JPH05507925A - ポリウレタン―生体高分子複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物活性試薬の放出用の、特に抗菌剤放出用の重合体製放出ビヒクルに 関するものである。本発明は、また−要素として身体内のカテーテル装入部位に 抗菌剤および／または他の創傷治癒ファクタを放出する材料を含む、カテーテル を固定し、かつ薬物を放出する装置にも関連する。

発明の背景 皮膚を通しての吸収により医薬を投与する技術が開発されつつある。この種の技 術は、典型的には制御された速度にて薬物の拡散を可能とする合成膜に封入され た薬物含有リザーバまたは制御された速度にて薬物の拡散を可能とする合成ポリ マーマトリックス中に該薬物を分散した分散体を含む装置により達成される。

このような放出装置は幾つかの薬剤に対しては十分に機能するが、合成ポリマー を介しての他の薬剤の放出速度は不十分である。放出速度が過度に低くて該当す る放出表面の所定の領域に有効な投与量を与えることができないか、あるいは長 時間に渡る該薬物の放出が必要とされる幾つかの場合においては、放出が早すぎ て該装置を短時間の内に交換しなければならない。該放出装置を取り外すことな く長時間に渡り薬物を放出することが望ましい一つの状況は、経皮医療装置の創 傷部位近傍に薬物を放出する場合である。

更に、特に天然物としての生物活性薬剤、例えば成長因子の放出を扱う場合には 、該薬物を放出する該ポリマーマトリックスは最適薬物放出速度を与えるように 工夫されていることが望ましい。該放出すべき薬物が生体巨大分子、例えば酵素 または表面レセプタである場合にはその実施は困難である。というのは、適当な 電荷密度、配向、疎水性領域等と共に特異化された結合機能をもつ合成ポリマー を合成し、該生体巨大分子を所定の制御された速度で放出することは容易でない からである。

従って、本発明の目的は生体高分子と合成ポリマーとの発泡性複合体から生成し た、生物活性薬剤、特に生体巨大分子の制御された放出を可能とする重合体製放 出ビヒクルを提供することにある。

本発明の他の目的は、創傷治癒過程を補助するために、抗菌剤および／または創 傷治療剤を制御解放する上記の如き重合体製放出ビヒクルを含む薬物放出装置、 特に創傷手当用品を提供することにある。

本発明の更に別の目的は、容易に利用でき、カテーテル創傷部位に生物活性薬剤 を制御された速度で解放するための放出用ビヒクルとして機能する生体高分子を 含むパッドを備えた、カテーテルを固定しかつ薬物を放出する装置を提供するこ とにある。

上記の並びにその他の本発明の目的は以下の記述、添付した特許請求の範囲およ び本発明の実施例により明らかとなろう。

する方法を提供する。この方法は、架橋剤と反応する化学的に反応性の多官能性 （ｃｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）をもつ生体高分子を架橋して該生物 活性薬剤に対して有効なアフィニティーをもつ架橋された生体高分子を形成する 工程、ここで該架橋剤はイソシアネート側基および／または末端基を有するポリ ウレタンまたはポリウレタン尿素である、場合により該架橋された生体高分子を 所定の形状に成形する生体高分子と生物活性薬物とを結合して、該重合体製放出 ビヒクルを生成する工程を含む。また、該生物活性薬物は、該架橋剤で処理する 前に該生体高分子と結合してもよい。ここで、用語「有効結合アフィニティー（ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｂｉｎｄｉｎｇａＨｉｎｉｔｙ）」とは該生物活性薬物が 該生体高分子の部位に徘共有結合的に）結合し、次いでその使用に際して皮膚お よび／または体液または他の流体と接触した際に実質的な量の該生物活性薬物が 該生体高分子から解放され、長時間に渡り該解放が持続されることを意味する。

本発明の好ましい一態様においては、該重合体製放出ビヒクルを、カテーテルを 固定し、かつ薬物を放出する装置において利用する。この装置は弾性パッドを含 み、該パッドはその端部からその中心に近接する中心点まで拡がった半径方向の スリットを有する。このパッドは架橋ポリマーと該ポリマーと可逆的に結合した 生物活性薬物とを含み、ここで該生物活性薬物は傷または皮膚に制御された様式 で該架橋ポリマーから解放され得る。この装置は、更に該パッドに接着され、強 化された、可撓性で水蒸気透過性の膜を含み、該層は該パッド全ての端部を越え て拡がり、該パッドを包囲するフランジを形成する。この膜の露出底面の少な（ とも端部は該手段を皮膚に固定するように接着性物質で被覆されている。この膜 は該層を介して、その端部から該パッドの中心点にまで延びたもう一つの半径方 向のスリットを有する。このスリットは該パッド中のスリットと共直線的に整合 している。最後に、この手段は場合により強化された、可撓性で水蒸気透過性の タブを含み、該タブは該層の上部面に固定され、かつ該パッドの→り面に近接し て配置されており、該タブの一面は接着剤で被覆され、またこのタブは該パッド の上部面に接着固定するために、折り畳んだ場合に該パッドを覆うのに十分な寸 法を有する。

もう一つの好ましい態様においては、弾性パッド形状の該重合体製放出ビヒクル は創傷手当用品として使用される。このパッドは、その上の接着性の水蒸気透過 性のフィルムにより傷の上に固定され、該フィルムは該膜を取り巻く皮膚領域に 接着される。

図面の簡単な説明 第１図は、２種の型のポリウレタン−変性生体高分子およびポリウレタンコント ロールポリマー両者から解放されるクロルヘキシデングルコネートの重量を時間 に対してプロットしたグラフである。

第２図は、ゼラチン−ポリウレタン複合体スポンジ中の生体高分子（ゼラチン） の量の関数として、薬物の量（銀イオン）をプロットしたグラフである。

第３図は、ポリウレタン−２２％ゼラチン複合体からの典型的な薬物（銀イオン ）の解放速度をプロットしたグラフである。

第４図は、本発明のカテーテルを固定し、かつ薬物を放出する装置の好ましい態 様の斜視図である。

第５図は第４図に示した装置の側面図である。

第６図はカテーテルを収容した状態にある、カテーテルを固定する装置の斜視図 である。

第７図は本発明の創傷手当用品の平面図である。

発明の詳細な説明 生物活性薬剤を制御解放するための、本発明の重合体製放出ビヒクルは、生体高 分子を架橋剤で処理することにより製造できる。ここで、該架橋剤は同時に該生 体高分子と共に重合され、かつ架橋部分として形成される。好ましい架橋剤は当 分野で公知のポリイソシアネート−末端をもつポリウレタンまたはポリウレタン 尿素ブレーポリマーである。水を溶媒として使用する場合、該ポリウレタンまた はポリウレタン尿素架橋剤のイソシアネート側基および／または末端基を介して の該反応は二酸化炭素を生成し、発泡性の材料を与える。非極性溶媒を使用する 場合には、固体俳発泡性）の重合体複合物を与える。材料はフィルム、スラブに 鋳型し、もしくは所定の形状に成形することができる。

本発明に従って架橋剤で処理される生体高分子は、例えば以下に例示するような タンパク、ペプチドおよび多糖を包含するが、これらに制限されない。

生体高分子　生物学的起源 ■、　ポリガラクツロン酸　柑橘類皮 ２、　ヒドロキシプロピルセルロース　木材３、　ヒドロキシエチルセルロース 　木材４、〜５リン　豚の腸 ５、　コラーゲン　動物の腿、皮膚 ６、　ゼラチン　動物の鍵 ７、　カルボキシメチルセルロース　木材８、　ペクチン　柑橘類皮 ９、　アルギン　ケルプ １０、エチルセルロース　木材 １１、グリコサミノグリカン　動物組織１２、キチン　節足動物 １３、他の多糖類 好ましい生体高分子はゼラチン、コラーゲンおよび多糖類、例えばヒドロキシエ チルセルロース等の変性セルロースである。

このポリマーマトリックスの厚みは、所定の薬物の投与量およびその放出時間に 応じて任意に変えることができる。通常、適当なマトリックスの厚みは約０．１ 〜１．０ＣＥＤの範囲内であろう。

能であるものと理解すべきである。しかし、一般に約２０：１〜約ｌ：１の架橋 剤対生体高分子の重量比を使用することが有利である。適当な重合開始剤を使用 して該重合反応を開始してもよく、このような重合開始剤はアゾビスイソブチロ ニトリル、ペルオキシド開始剤、例えばベンゾイルペルオキシド、イソプロピル ペルオキシド等を含むがこれらに限定されない。ポリウレタンおよびポリウレタ ン尿素が好ましい架橋剤であるが、他の架橋剤、例えばブチレンジアクリレート 、エチレンジメタクリレート、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタク リレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、メチルビスアクリラメ ート（ｍｅｔｈｙｌｂｉｓａｃｒｙｌａｎｍｔｅ）並びに反応性のプロトン性基 （ｐｒｏｔｉｃ　ｇｒｏｕｐｓ）をもつ分子を架橋する他の架橋剤も適している 。

本発明の教示から、該架橋された生体高分子の架橋度、厚みおよび／または形状 、並びに（存在する場合には）多孔度が、該架橋された生体高分子からの該生物 活性薬物の所定の解放プロフィールを達成するために調節できるパラメータの全 てである。更に、選択された生物活性薬物に対するその結合アフィニティーを変 えるために、この生体高分子を化学的に修飾することが可能である。例えば、ヒ ドロキシエチルセルロースを部分的にメチル化して、該生物活性薬物で該生体高 分子を含浸する前に該架橋を実施するかまたはその後に実施するかに応じて、架 橋部位の数および／または潜在的なキレート形成部位の数を減することができる 。

該架橋された生体高分子の形状は、架橋中に成形することにより得ることができ 、あるいは架橋後に鋳型または裁断により所定の形状に形成できる。この架橋さ れた生体高分子に、次いで所定の生物活性薬物を担持させる。この担持は該生体 高分子上に含まれるイオン性部位と該所定の生物活性薬物とのイオン結合により 生ずるものと考えられる。該生物活性薬物は抗菌性薬物または巨大分子、例えば 成長因子、抗菌剤、鎮痙薬または任意の他の生物学的に活性な生物活性薬剤、例 えばエフェドリン、デスオキシエフェドリン、フェニルエフェドリン、エピネフ リン等のアドレナリン作動薬；フィゾスチグミン、ネオスチグミン等のコリン作 用薬；アトロピン、メタンテリン、パパベリン等の鎮痙薬；トランキライザー； フルフェナジン、クロルプロマジン、トリフルプロマシン、メフエネシン、タブ ロバメート等の筋弛緩薬；アミトリブチリン、ノルトリブチリン等の抗うつ剤； ジフェンヒドラミン、シメンヒドリナート、トリペレナミン、ベルフェナジン、 クロルプロフェナジン、クロルブロフエンピラジミン等の抗ヒスタミン剤；ラウ オルフィア、レセルピン等の血圧降下剤；ベンドロフルメチアジド、フルメチア ジド、クロロチアジド、アミノトレード、プロプラノロール、ナドロール、プロ 力インアミド等の心臓作用薬；カプトプリルおよびエナラプリル等のアンギオテ ンシン転化酵素阻害剤；テオフィリン等の気管支拡張剤；テストステロン、プレ ドニソロン等のステロイド；例えば、スルファジアジン等のスルホンアミド類、 スルファメタシン、スルファメタシン、スルフイソキサゾール等の抗菌剤；クロ ロキン等の抗マラリア薬；テトラサイクリン、ナイスクチン、ストレプトマイシ ン、セフラジンおよび他のセファロスポリン類、ペニシリン、半一合成ペニシリ ン、グリセオフルビン等の抗生物質；抱水クロラール、フェニルブタシンおよび 他のバルビッル酸塩、グルテチミド等の鎮静剤；イソニアシト等の抗結核薬；ア スピリン、アセタミノフエン、フェニルブタシン、プロポキシフェン、メタトン 、メペリジン等の鎮痛剤等であり得る。これらの物質はしばしば遊離化合物また は塩の形状、例えば酸付加塩、アルカリ金属塩等の塩基との塩などの何れかとし て使用される。同様なまたは異なる生理活性をもつ他の治療薬を、本発明の範囲 内に入る薬理処方物中で使用することもできる。典型的には、適当な溶媒中に溶 解した該生物活性薬物を、浸漬により該架橋した生体高分子と接触させる。該生 体高分子の量は、この生体高分子の該生物活性薬剤の取り込み量に基づいて容易 に決定することができる。

該担持架橋生体高分子の好ましい製造法において、該生物活性薬剤は適当な濃度 、典型的には約１〜２重量％の範囲内の濃度で水に溶解し、該架橋した生体高分 子を該溶液に薬２０分間浸漬する。次いで、周囲温度（約２０〜２５℃）におい て、この生体高分子を該溶媒から取り出し、風乾し、もしくは凍結乾燥して、使 用できる状態にする。

また、この架橋した生体高分子を該生物活性薬剤と混合し、次いで乾燥し、適当 な使用形態に裁断してもよい。

もう一つの好ましい方法においては、該生物活性薬剤および生体高分子を架橋前 に水性溶媒中に溶解し、該生物活性薬剤を該生体高分子に結合する。典型的な試 薬対生体高分子の重量比は溶液中で約１：１００〜５：１００である。次いで、 該生体高分子を架橋剤で処理することにより架橋する。

該生体高分子材料を、例えばより疎水性または親水性となるように変性して、該 生物活性薬剤に対して適した結合特性をもつように調節することができる。この ような変性は、例えば架橋前に該生体高分子の酸基をエステル化することにより 達成でき、かくして該生体高分子をより疎水性のものとすることができる。

ポリイソシアネートによる、プロトン性基（−ＨＸ）をもつ生体高分子の典型的 な処理のための反応を以下の第１表に示した。

第１表 酸性基とポリイソシアネートとの一般的な反応０＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ＋　 −）ＩＸ　−＞　−Ｘ−ＣＯ−＋１ＪＨ−Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−（ココテ、Ｘ　 ＝−ＣＯ，、−Ｓ、−０１−Ｎ）ポリウレタンプレポリマー 発泡： ・ＲＮＣＯ＋　ＨｔＯ−＞記−ＣＤ−ＯＨ不安定なカルバミン酸１冊−ＣＯ−Ｏ Ｈ−＞剤、十叩、↑　アミン形成、ガス発生・ＲＮＨｔ　＋　ＲＮｃＯ−＞胴− ω−岨　尿素鎖伸長、架橋形成添付図を参照すると、第１図は、２種の生体高分 子から解放されるクロルヘキシデングルコネートの解放量を、コントロールポリ マーと比較してプロットしたグラフである。このコントロール生体高分子はポリ ウレタン（ＰＵ）である。テストした発泡体の一つはポリウレタン架橋（１０ｗ ｔ％）したコラーゲンであり、他方はポリウレタン架橋（１０ｗｔ％）したヒド ロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である。これらの発泡体およびコントロール をクロルヘキシデングルコネート（ＣＨＸＧ　）の２ｘ溶液中に同一時間浸した 。該生体高分子の各々からの流出量を測定するために、各生体高分子を生理塩水 の大きなリザーバ内に入れ、この浴媒体を毎日代えてシンク条件を維持した。第 １図に示した如く、該薬物は迅速に解放され、５日目に該コントロール発泡体か ら完全に解放された。より制御された解放が該架橋したヒドロキシエチルセルロ ースで達成され、１３日後にも依然として徐々に該薬物を解放し続けた。囲Ｃか らの解放は１３日を越えて続いたが、このテストにおいて該実験は１３日後に終 了した。より長期に渡る解放プロフィールは該架橋コラーゲンにおいて見られ、 この実験を終了した１７日後においてさえ薬物の解放は継続された。更に、該グ ラフからは、コントロールと比較してより多量のＣＨＸＧが２つのテスト試料か ら解放されることを理解することができる。該）［ＥＣテストは１３日で終了し たが、その時点のＣＨＸＧ解放曲線は依然として上向きの勾配を示し、この時点 で既に該コントロールと同量のＣＨＸＧを解放していた。

第２図は、ゼラチン−ポリウレタン複合体スポンジ中の生体高分子（ゼラチン） の量の関数として、薬物（ここで、該薬物は銀イオンである）の添加量をプロッ トしたグラフである。該生体高分子が存在しない場合（ＯＸゼラチン）、本質的 に結合は起こらず、一方で該複合体中に存在する生体高分子の量が増大するのに 応じて薬物結合量が増大することが分かる。

第３図を参照すると、ポリウレタン−２２％ゼラチン複合体からの化学薬品（銀 イオン）の解放速度をプロットしたグラフが示されている。本図から、第１日日 に薬物解放の急激な立ち上がりがあり、次いで第２８目から１００日目このテス トの終了時点）まで、該複合体からの比較的一定の速度での該薬物の解放が見ら れる。

第４図を見ると、本発明のカテーテルを固定し、カリ薬物を放出する装置の好ま しい態様の一つが示されている。この装置は強化された、可撓性の水蒸気透過性 膜ＩＯを含み、その一部はフラップ１１として上向きになっている。この膜ＩＯ は任意の水蒸気透過性の合成ポリマー、例えば糸で強化されたポリウレタンまた はポリエステル製であり得る。この膜１０の底面（フラップ１１を含む）の少な くとも端部部分は接着剤（図示せず）で被覆されている。また、この膜１０の全 底面（フラップ１１を含む）も接着剤で被覆してもよい。この膜ｌＯの底面上に は、その下部のほぼ中央部に配置された弾性パッド１６が固定されている。この 弾性パッド１６は、本発明により変性し、生物活性薬剤を担持し、架橋した生体 高分子であり得る。

好ましくは、該生体高分子は架橋したヒドロキシエチルセルロースを含み、かつ 該生物活性薬剤は抗菌剤、例えばクロルヘキシデングルコネートである。該Ｍ１ ０および該パッド１６両者はスリット１８に適合され、該パッド１６中のスリッ トは該膜ｌＯ中のスリットと共直線的関係にある。これら両スリットは該パッド １６の中心近傍に位置する点１９で終端している。この点１９において、該パッ ド１６および該層１０はカテーテル（図示せず）を包囲し、ここで該パッド１６ および膜１０はカテーテルの固定手段として機能する。該パッド１Ｇは、また該 カテーテルにより生じた傷まで抗菌剤または他の薬物を送出する薬物放出手段と しても機能する。かくして、パッド１６は少なくともその底面の端部部分に接着 性材料が被覆、含浸等により塗布されておりもしくは他の方法で適用されている 別の態様においては、膜ＩＯなしに利用できる。

第４図を参照すると、該層ＩＯの上部表面および中心点１９の近傍には、ピロー １７が示され、これも同様に本発明に従って抗菌剤を担持した、架橋された生体 高分子であり得る。該ピロー１７を設ける目的は、該カテーテル（図示せず）の 側部を受理し、かつ支持することである。というのは、カテーテルはある傾斜し た角度で皮膚表面から延びている可能性があるからである。皮膚からの該カテー テルの延長部分を該ピロー１７上に静止させることができる。該スリット１８に 近接してフラップ１４があり、該フラップは膜１０と同一の強化された、可撓性 の水蒸気透過性材料で作られたものであり得、かつ該層１０に固定されている。

このフラップ１４は開放位置で図示されており、従って該強化された、可撓性の 水蒸気透過性の膜は裏側にあり、図では見えない。このフラップ１４には接着剤 （図示せず）が塗布されており、該接着剤は除去可能な保護層（例えば、紙また はプラスチック）１５で保護されている。一旦該カテーテルを所定の中心部分１ ９に配置したら、該フラップ１４を該カテーテル上に折り曲げ、該層Ｉ５を除去 することにより、該フラップ１４を該スリット１８の一部、該ピロー１７、該カ テーテルの一部（図示せず）並びに該層１０の上部表面の一部上に接着固定する 。これは、該カテーテルを固定するばかりでな（、該スリット１８を閉鎖位置に 維持するのに役立つ。

更に第４図を参照して、別の態様においては、この装置はフラップ１４（および 保護層１５）の該カテーテル支持特性を利用せずに、これらの要素なしに該装置 を組み立てることにより、経皮カテーテルと共に使用するための創傷手当用品と して利用することも可能である。フラップ１４を使用せず、該ピロー１７も場合 によって省略することができる。

使用前に、膜１０（フラップ１１を含む）の底部の接着剤を塗布した表面は図示 した如く除去可能な３種の層１２．１３ａおよび１３ｂ（例えば、紙またはプラ スチック製）により保護されている。先ず、層１２を除去し、スリットＩ８を介 して、該カテーテルが中心点１９と嵌合するまでこれを引き出す。次いで、フラ ップ１１の該接着剤部分を皮膚に固定する。次に、層１３＆および１３ｂを除去 し、該層ＩＯの残りの部分を皮膚に固定する。最後に、該カテーテルを（存在す る場合には）ピロー１７上にしっかりと配置させ、フラップ１４をその上に折り 曲げて、層１５を除去した後フラツプ１４を該カテーテルおよび膜■０上に固定 する。

第４図に示した本発明の装置の特別な利点は、軽量で、使用が容易で、かつ使い 捨て可能なことにあり、この点において他のカテーテル固定装置とは異なる。

他のカテーテル固定装置は複雑な機械的部材を内蔵し、その幾つかは再利用の前 に滅菌する必要がある。第４図に示した本発明の装置の他の利点は、特に本発明 による架橋生体高分子と組み合わせで使用した場合に見られるように、該カテー テルの創傷部位において、抗菌剤のみならず、感染を防止するのに役立つばかり か該創傷の治癒にも役立つ成長因子または他の望ましい生物活性薬剤をも投与し 得ることにある。必要ならば、該生物活性薬剤に対してアレルギー反応を示す恐 れのある患者に対しては、免疫−調節因子をもこの装置に配合することができる 。

第５図を参照すると、第４図に示した装置の側面図が示されている。第５図から 理解されるように、該除去可能な層１３ａ（並びに１３ｂ）は、実際にそれ自体 の上に折り曲げられ、これが下方に引っ張られた場合（第５図に示したように） 、該装置の配置を変えずに引き抜（ことができる。

第６図を参照すると、カテーテル２０を収容した第４図のカテーテル−固定装置 が示されている。ここで該カテーテル２０はスリット１８を介して滑動させるこ とにより中心点１９に装入される。

第７図を参照すると、本発明の創傷手当用品が図示され、これは可撓性の湿分透 過性の膜３０を含み、該層は除去可能な層３１により保護された接着性表面を有 し、該層の一部３２は便宜的に該層３０を越えて延びている。該層３０の裏側の ほぼ中心部分には、創傷と直接液した状態で配置される本発明に従う材料（好ま しくは、抗菌剤含有生体高分子−ポリウレタン）で作成された弾性パッド３３が 配置されている。この手当用品は薬物放出装置、特に抗菌剤および創傷治療薬を 放出するための装置として使用することもできる。該抗菌剤に対して患者がアレ ルギー反応を示す場合には、免疫調節因子を使用することも可能である。

以下の実施例は例示の目的で与えられるものであり、本発明を回答制限するもの ではない。

実施例１ ヒドロキシエチルセルロースの２．５％（ｗ／ｖ）溶液に、（１：１の重量比） で無水ポリイソシアネート末端をもつウレタンプレポリマーを添加した。この混 合複合体を開放型容器に入れ、約３０分間室温にて硬化して、「パン（ｂｕｎ） 　Ｊを形成した。このパンを所定の形状に裁断し、２２％のクロルヘキシジング ルコネートの２．５％溶液（水酸化アンモニウム〕Ｈを８．０に調節した）中に 入れた。４時間のインキュベートの後、このスポンジを取り出し、凍結し、凍結 乾燥した。

実施例２ ｐＨを７．６に調節したゼラチンの水性溶液（１２０ｇ／１００　ｍｌ水）に、 所定の銀イオン濃度となるまで硝酸銀を添加し、得られる混合物を褐色のガラス ビン内で少な（とも４時間攪拌した。ｐＨを７．２に調節し、更に２時間攪拌を 続けた。３６部の無水ポリイソシアネート末端をもつウレタンプレポリマーを該 ゼラチンー銀溶液６４部当て添加した。この混合物を開放型の容器に入れ、３０ −４５分間室温で硬化し、パンを形成した。このパンを所定の形状に裁断し、脱 イオン水で洗浄した。

上記の記載並びに実施例は本発明の例示のためにのみ与えられたものであり、回 答本発明を限定するものではない。本発明の精神並びに趣旨に包含される上記態 様の種々の改良は当業者には明らかであるので、本発明の範囲は添付の特許請求 の範囲およびその等価なものによってのみ制限される。

解放されたＣＨＸＧの全μ９／ｍ９ Ａｇ（ＩＪｆ／ｌ’ｎｆスポンジ） 全解放量（μ９／９スポンジ）　（単位　１０００）要約書 が記載され、そこでは該薬物放出材料はカテーテル固定、薬物放出装置、創傷手 当用品および経皮カテーテル用の傷手当用品で使用される。

国際調査報告

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. １．生物活性薬剤の制御された放出のための重合体製の放出ビヒクルの調製方法 であって、 架橋剤で、該架橋剤と反応する化学的に反応性の官能基を含む生体高分子を処理 して、該生物活性薬剤に対して有効な結合アフィニティーをもつ架橋された生体 高分子を形成する工程と、ここで該架橋剤はイソシアネート側基および／または 末端基を有するポリウレタンおよびポリウレタン尿素からなる群から選はれ、 場合により、該架橋された生体高分子を所定の形状に成形する工程と、該架橋さ れた生体高分子と該生物活性薬剤とを、該生物活性薬剤の少なくとも一部を該架 橋された生体高分子に可逆的に結合するのに十分な条件下で接触させて、該重合 体製放出ビヒクルを形成する工程と、を含む上記方法。
2. ２．生物活性薬剤の制御された解放のための重合体製放出ビヒクルの調製方法で あって、 架橋剤と反応する化学的に反応性の官能基を含む生体高分子と生物活性薬剤とを 、該生物活性薬剤の少なくとも一部を該生体高分子に可逆的に結合するのに十分 な条件下で接触させる工程と、 場合により、該生体高分子を所定の形状に成形する工程と、該生体高分子をイソ シアネート側基および／または末端基を有するポリウレタンおよびポリウレタン 尿素からなる群から選ばれる架橋剤で処理して、該重合体製放出ビヒクルを形成 する工程と、を含む上記方法。
3. ３．該生体高分子を架橋する工程を、プロトン系溶媒の存在下で実施してガス状 副生成物を生成し、かつ該架橋された生体高分子を発泡体として形成する請求の 範囲第１または２項に記載の方法。
4. ４．該架橋工程を、非プロトン系の溶媒の存在下で実施して該架橋された生体高 分子を本質的に非ー有孔性の固体として形成する請求の範囲第１または２項に記 載の方法。
5. ５．該架橋された生体高分子を所定の形状に成形する工程を、該架橋された生体 高分子を適当な溶媒中でフィルムとして鋳型し、該溶媒を蒸発させることにより 実施する請求の範囲第１または２項に記載の方法。
6. ６．該架橋された生体高分子を所定の形状に成形する工程を成形により実施する 請求の範囲第１または２項に記載の方法。
7. ７．該架橋された生体高分子を該生物活性薬剤を含有する溶液と接触させる請求 の範囲第１または２項に記載の方法。
8. ８．該生体高分子がゼラチン、コラーゲンおよび多糖類からなる群から選はれる 請求の範囲第１または２項に記載の方法。
9. ９．該生物活性薬剤かクロルヘキシジンである請求の範囲第１または２項に記載 の方法。
10. １０．該多糖が変性セルロースまたはグリコサミノグリカンである請求の範囲第 ８項記載の方法。
11. １１．該生体高分子がタンパクおよび／またはペプチドからなる群から選ばれる 請求の範囲第１または２項に記載の方法。
12. １２．該生体高分子が、更に該タンパクおよび／またはペプチドとキレート化し た銀イオンをも含む請求の範囲第１１項記載の方法。
13. １３．該生体高分子を化学的に修飾して、該生物活性薬剤に対するその結合アフ ィニティーを所定の制御された解放プロフィールに適合するものとする請求の範 囲第１または２項に記載の方法。
14. １４．該生物活性薬剤が抗菌剤である請求の範囲第１または２項に記載の方法。
15. １５．該生物活性薬剤が薬理学的な薬剤である請求の範囲第１または２項に記載 の方法。
16. １６．該生物活性薬剤が成長因子である請求の範囲第１または２項に記載の方法 。
17. １７．弾性パッドを含み、該パッドはその端部からその中心に近接する中心点ま で延びている第一の半径方向のスリットを有し、該パッドは架橋された生体高分 子と、該生体高分子に可逆的に結合した少なくとも１種の生物活性薬剤とを含み 、該パッドを傷または皮膚と接して配置した場合に、該傷または皮膚に制御され た様式で該架橋された生体高分子から該生物活性薬剤を解放することを可能とす る経皮カテーテルの創傷を手当し、かつ薬物を放出する装置。
18. １８．更に、該パッドに接着固定された、可撓性で水蒸気透過性の強化された膜 を含み、該膜は該パッドの全側部を越えて延びていて、該パッドを包囲するフラ ンジを形成し、該膜の露出した底面の少なくとも端部は皮膚への固定のために接 着性材料で被覆されており、該膜はその端部から該膜を介して該パッドの該中心 点に向かって延びる第二の半径方向のスリットを有し、該第二のスリットは該パ ッド中の該第一のスリットに対して共直線的に整合されている、請求の範囲第１ ７項に記載の装置。
19. １９．該膜の上面に固定された、可撓性で水蒸気透過性の強化されたタブを更に 含み、該パッドの一方の側に近接して配置された該タブが接着剤で被覆された表 面を有し、該タブが該パッドの上面に接着により付着するために折り曲げられた 場合に、該クブが該パッドを覆うのに十分な寸法を有する請求の範囲第１８項記 載の装置。
20. ２０．更に、該パッドの該上面上の該中心点に近接して配置され、かつ該パッド に固定されている緩衝手段をも有し、該緩衝手段が該架橋された生体高分子を含 み、かつ該生物活性薬剤を含み、該タブが該パッドおよび該カテーテルとの接着 的接触状態で折り曲げられた場合に、該緩衝手段が該パッドと該中心点を通して 装入されたカテーテルとの間に形成される空間を満たすように機能する請求の範 囲第１９項記載の装置。
21. ２１．更に、該膜上で露出した該接着材料を保護する除去可能なプルタブをも含 む請求の範囲第１８項記載の装置。
22. ２２．更に、該膜の上面に固定された該クプの露出した接着剤表面を保護する除 去可能なプルタブをも含む請求の範囲第１９項記載の装置。
23. ２３．該膜の全底部表面が該接着性材料で被覆されている請求の範囲第１８項記 載の装置。
24. ２４．該生体高分子がゼラチン、コラーゲンおよび多糖類からなる群から選ばれ る請求の範囲第１８、１９または２０項に記載の装置。
25. ２５．該生物活性薬剤がクロルヘキシジンを含む請求の範囲第１８、１９または ２０項に記載の装置。
26. ２６．該生体高分子が変性されたセルロースまたはグリコサミノグリカンを含む 請求の範囲第１８、１９または２０項に記載の装置。
27. ２７．該生体高分子がタンパクおよび／またはペプチドからなる群から選ばれる 請求の範囲第１８、１９または２０項に記載の装置。
28. ２８．該生体高分子が、その該生物活性薬剤に対する結合アフィニティーを所定 の制御された解放プロフィールに適合するように、化学的に変性されている請求 の範囲第１８、１９または２０項に記載の装置。
29. ２９．該生物活性薬剤が抗菌剤である請求の範囲第１８、１９または２０項のい ずれかに記載の装置。
30. ３０．該生物活性薬剤が薬理学的な薬物である請求の範囲第１８、１９または２ ０項のいずれかに記載の装置。
31. ３１．該生物活性薬剤が成長因子である請求の範囲第１８、１９または２０項の いずれかに記載の装置。
32. ３２．架橋された生体高分子とこれと可逆的に結合した生物活性薬剤とを含む、 生物活性薬剤を制御放出するための、創傷を手当てし、かつ薬物を放出する装置 。
33. ３３．該生体高分子がコラーゲンまたはゼラチンを含み、かつ該生物活性薬剤が 銀イオンを含む請求の範囲第３２項記載の創傷手当用品。
34. ３４．更に、可撓性で水蒸気透過性のフィルムを含み、該フィルムが該創傷手当 用品を皮膚に固定するための、皮膚に対して接着性の接触面を有する請求の範囲 第３２項記載の創傷手当用品。
35. ３５．該生物活性薬剤がタンパクおよび／またはペプチドを含む請求の範囲第３ ２項記載の創傷手当用品。
36. ３６．該タンパクが成長因子である請求の範囲第３２項記載の創傷手当用品。
37. ３７．該生物活性薬剤が免疫−調節因子を包含する請求の範囲第３２項記載の創 傷手当用品。