RU2508089C2 - Долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление - Google Patents
Долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление Download PDFInfo
- Publication number
- RU2508089C2 RU2508089C2 RU2011117328/15A RU2011117328A RU2508089C2 RU 2508089 C2 RU2508089 C2 RU 2508089C2 RU 2011117328/15 A RU2011117328/15 A RU 2011117328/15A RU 2011117328 A RU2011117328 A RU 2011117328A RU 2508089 C2 RU2508089 C2 RU 2508089C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polyurethane
- polymer
- active component
- day
- drug
- Prior art date
Links
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 title claims abstract description 118
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 title claims abstract description 118
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 73
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 47
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 27
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 26
- -1 ether polyols Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 12
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 11
- 238000005452 bending Methods 0.000 claims description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 10
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 claims description 9
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 8
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims 6
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims 6
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 4
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 4
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims 4
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 51
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 27
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 17
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 15
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 14
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 10
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 10
- DSUFPYCILZXJFF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-(pentoxycarbonylamino)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]carbamoyloxy]butyl n-[4-[[4-(butoxycarbonylamino)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OCCCCC)CCC1CC1CCC(NC(=O)OCCCCOC(=O)NC2CCC(CC3CCC(CC3)NC(=O)OCCCC)CC2)CC1 DSUFPYCILZXJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 6
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 5
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N (4r,4as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(O)CCC(=O)C1OC=1C(O)=CC=C(C2=1)C[C@]31[H])CN1CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009750 centrifugal casting Methods 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 3
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N isophorone diisocyanate Chemical compound CC1(C)CC(N=C=O)CC(C)(CN=C=O)C1 NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010107 reaction injection moulding Methods 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005058 Isophorone diisocyanate Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 2
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 2
- 239000011527 polyurethane coating Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- IYETZZCWLLUHIJ-UTONKHPSSA-N selegiline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C#CC[NH+](C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 2
- 125000005373 siloxane group Chemical group [SiH2](O*)* 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229940008841 1,6-hexamethylene diisocyanate Drugs 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ORLQHILJRHBSAY-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CCCCC1 ORLQHILJRHBSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- ZZUFUNZTPNRBID-UHFFFAOYSA-K bismuth;octanoate Chemical compound [Bi+3].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O ZZUFUNZTPNRBID-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical group 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005495 investment casting Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940106885 marcaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 229920006306 polyurethane fiber Polymers 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006305 unsaturated polyester Polymers 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T29/00—Metal working
- Y10T29/49—Method of mechanical manufacture
- Y10T29/49826—Assembling or joining
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описано имплантируемое устройство на основе полиуретана для доставки лекарственного средства для доставки биологически активных соединений с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени и к способам его получения. Устройство высоко биосовместимо и биоустойчиво и применимо в качестве имплантата для пациентов (людей и животных) для доставки соответствующих биологически активных веществ к тканям или органам. Имплантируемое устройство обеспечивает доставку с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 5 табл., 14 ил., 8 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к применению полимера на основе полиуретана в качестве устройства для доставки лекарственных средств для доставки биологически активных соединений с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени и к способам его изготовления. Устройство высоко биосовместимо и биоустойчиво и применимо в качестве имплантата для пациентов (людей и животных) для доставки соответствующих биологически активных веществ к тканям или органам.
Благодаря отличной биологической совместимости, биологической устойчивости и физическим свойствам полиуретан или полиуретансодержащие полимеры используют для изготовления большого числа пригодных для применения в качестве имплантатов устройств, включая электроды кардиостимулятора, искусственные сердца, сердечные клапаны, покрытия стентов, искусственные сухожилия, артерии и вены. Однако композиции для доставки активных агентов с использованием полиуретановых имплантируемых устройств требуют жидкой среды или носителя для диффузии лекарственного средства по нулевому порядку.
Раскрытие изобретения
Описанные в данном документе способы и композиции основаны на том неожиданном открытии, что твердые композиции, включающие один или несколько активных агентов, могут быть применены в сердцевине (ядре) полиуретанового имплантируемого устройства так, что активный агент высвобождается из имплантируемого устройства с регулируемой постоянной во времени скоростью. Активные агенты и полиуретановое покрытие могут быть выбраны на основе различных физических параметров, и затем скорость высвобождения активного агента из имплантируемого устройства может быть оптимизирована до клинически релевантной скорости высвобождения на основе клинических испытаний и/или in vitro испытаний.
Одно из воплощений изобретения относится к способу доставки субъекту активного агента, включающему имплантацию устройства субъекту, при этом имплантируемое устройство содержит активный агент, окруженный полимером на основе полиуретана, который выбирают в соответствии с одним или более физическим свойством, позволяющим оптимизировать высвобождение активного агента из имплантируемого устройства после имплантации субъекту. В конкретном воплощении, имплантируемое устройство дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых носителей. В особом воплощении полимер на основе полиуретана выбирают на основе содержания в нем равновесной влаги или модуля упругости при изгибе. В особом воплощении полимер на основе полиуретана выбирают на основе молекулярной массы активного агента.
Одно из воплощений изобретения относится к устройству для доставки лекарственного средства для регулируемого высвобождения, по меньшей мере, одного активного агента в течение длительного периода времени для того, чтобы обеспечить местный или системный фармакологический эффект, включающему а) полимер на основе полиуретана, сформованный для образования полости, при этом полимер на основе полиуретана включает одну или несколько функциональных групп, которые выбирают из группы, состоящей из гидрофильных боковых групп, гидрофобных боковых групп и их смесей, и при этом функциональные группы обуславливают степень, в которой полимер является гидрофобным или гидрофильным; и b) твердую композицию лекарственного средства, включающую, по меньшей мере, один активный агент и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая композиция лекарственного средства находится в полости резервуара цилиндрической формы, и при этом свойства полимера и характеристики водорастворимости, по меньшей мере, одного активного агента выбирают так, чтобы обеспечить желательную скорость высвобождения активного агента из устройства после имплантации, В особом воплощении устройство для доставки лекарственного средства кондиционируют и primed в условиях, выбранных как соответствующие характеристикам водорастворимости, по меньшей мере, одного активного агента. В особом воплощении условия кондиционирования и priming включают использование водной среды (например, солевого раствора), когда, по меньшей мере, один активный агент является гидрофильным. В особом воплощении, условия кондиционирования и priming включают использование гидрофобной среды (например, среды на основе масла), когда, по меньшей мере, один активный агент является гидрофобным. В особом воплощении, по меньшей мере, один активный агент выбирают из группы, состоящей из лекарственных средств, которые могут воздействовать на центральную нервную систему, физических антидепрессантов, транквилизаторов, противосудорожных средств, мышечных релаксантов, средств против болезни Паркинсона, обезболивающих средств, противовоспалительных средств, анестезирующих средств, противоспастических средств, мышечных контрактантов, противомикробных средств, противомалярийных средств, гормональных средств, симпатомиметических средств, сердечнососудистых средств, мочегонных средств и антипаразитарных средств. В особом воплощении, гидрофильные боковые группы выбирают из группы, состоящей из ионных, карбоксильных, простых эфирных и гидроксильных групп. В особом воплощении гидрофобные боковые группы выбирают из группы, состоящей из алкильных и силоксановых групп. В особом воплощении твердая композиция лекарственного средства включает фармацевтически приемлемый носитель (например, стеариновую кислоту). В особом воплощении полимер на основе полиуретана представляет собой термопластичный полиуретан или термоотверждающийся полиуретан. В особом воплощении термопластичный полиуретан включает макродиолы, диизоцианаты, бифункциональные удлинители цепей или их смеси. В особом воплощении термоотверждающийся полиуретан включает многофункциональные полиолы, изоцианаты, удлинители цепей или их смеси. В особом воплощении термоотверждающийся полиуретан включает полимерную цепь, которая содержит ненасыщенные связи, при этом для поперечного сшивания субъединиц полимера применяют подходящие сшивающие агенты и/или инициаторы. В особом воплощении могут быть выбраны соответствующие параметры кондиционирования и priming для установления желательных скоростей доставки, по меньшей мере, одного активного агента, при этом параметры priming представляют собой время, температуру, среду для кондиционирования и среду для priming.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой вид сбоку имплантата с двумя открытыми концами.
Фиг.2 представляет собой вид сбоку готовых концевых заглушек, применяемых для закупоривания имплантатов.
Фиг.3 представляет собой вид сбоку имплантата с одним открытым концом.
Фиг.4 представляет собой график скорости элюции гистрелина при использовании имплантата.
Фиг.5 представляет собой график скорости элюции налтрексона из имплантата.
Фиг.6 представляет собой график скорости элюции налтрексона из полиуретановых имплантатов.
Фиг.7 представляет собой график скорости элюции агониста LHRH (гистрелина) из полиуретанового имплантата.
Фиг.8 представляет собой график скорости элюции клонидина из полиуретанового имплантата.
Фиг.9А и 9В представляют собой графики, демонстрирующие элюцию из Carbothane® PC-3575A. Фиг.9А показывает срезы начальной, серединной и конечной секций трубки. Элюцию проводят на водяной бане или в орбитальном шейкере. Фиг.9В представляет собой график скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)), полученных из срезов трубки, представляющих собой начало, середину и конец витка трубки, как часть оценки однородности материала в рамках определенной партии. Образцы оценивают на элюцию еженедельно в течение одного года с использованием водяной бани. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.
Фиг.10 представляет собой график скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)), как часть оценки эффекта использования солевого раствора против водного раствора гидроксипропилбетацеллюлозы (15% в солевом растворе, забуференном фосфатом) в качестве среды для элюции. Образцы оценивают еженедельно в течение 11 недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.
Фиг.11А и 11В представляют собой графики сравнения скоростей высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3595A (модуль упругости при изгибе ~31030 кПа (4500 ф/д2)) с полиуретановыми имплантатами Tecophilic® НР-60D-20 (EWC, 14,9%) как часть оценки высвобождения активного ингредиента из гидрофильных или из гидрофобных полиуретановых материалов. Образцы оценивают еженедельно в течение 22-х недель для имплантата Carbothane®. Образцы оценивают еженедельно в течение 15-ти недель для имплантата Tecophilic®. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством. Фиг.11В представляет собой график скорости высвобождения рисперидона только из полиуретановых имплантатов Tecophilic® HP-60D-20 (EWC, 14,9%), когда образцы берут еженедельно в течение 15-ти недель.
Фиг.12 представляет собой график сравнения скоростей высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Tecoflex® EG-80A (модуль упругости при изгибе ~6895 кПа (1000 ф/д2)) и двух марок полиуретановых имплантатов Tecophilic® НР-60D-35 и HP-60D-60 (EWC 23,6% и 30,8%, соответственно). Все образцы берут еженедельно в течение 10-ти недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.
Фиг.13 представляет собой график скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)), которые служат в качестве in vitro контролей для имплантатов, используемых в исследованиях на собаках породы бигль, описанных в примере 8. Исследование in vitro элюции из указанных имплантатов начинают в день имплантации субъекту имплантатов как часть оценки корреляции in vivo-in vitro.
Фиг.14 представляет собой график концентрации рисперидона в плазме in vivo в исследованиях на собаках породы бигль, описанных в примере 8. На нижней части графика представлена средняя концентрация в плазме, достигаемая у собак, которым имплантирован один полиуретановый имплантат Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)). На верхней части графика представлена средняя концентрация в плазме, достигаемая у собак, которым имплантированы два полиуретановых имплантата Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)).
Подробное описание
Для того, чтобы получать выгоду от отличных свойств полимеров на основе полиуретана, настоящее изобретение относится к применению полимеров на основе полиуретана в качестве устройств для доставки лекарственных средств для высвобождения лекарственных средств с регулируемыми скоростями в течение продолжительного периода времени для получения местного или системного фармакологического действия. Устройство для доставки лекарственного средства может включать резервуар цилиндрической формы, окруженный полимером на основе полиуретана, который регулирует скорость доставки лекарственного средства внутри резервуара. Резервуар содержит композицию, например, твердую композицию, включающую один или более активных ингредиентов и, необязательно, фармацевтически приемлемые носители. Носители включают для облегчения диффузии активных ингредиентов через полимер и гарантии устойчивости лекарственных средств внутри резервуара.
Полиуретан представляет собой любой полимер, состоящий из цепи органических звеньев, соединенных уретановыми связующими звеньями. Полиуретановые полимеры получают взаимодействием мономера, содержащего, по меньшей мере, две изоцианатные функциональные группы, с другим мономером, содержащим, по меньшей мере, две спиртовые группы, в присутствии катализатора. Характеристики жесткости, твердости и плотности полиуретановых композиций находятся в чрезвычайно широком диапазоне.
| Реакция получения полиуретана в общем виде | |
 |
Полиуретаны принадлежат к классу соединений, называемых «реакционноспособные полимеры», который включает эпоксидные смолы, ненасыщенные сложные полиэфиры и фенолоальдегидные смолы. Уретановую группу получают взаимодействием изоцианатной группы -N=C=O с гидроксильной (спиртовой) группой -ОН. Полиуретаны получают полиаддитивной реакцией полиизоцианата с многоатомным спиртом (полиолом) в присутствии катализатора и других добавок. В таком случае полиизоцианат представляет собой молекулу с двумя или большим числом изоцианатных функциональных групп R-(N=C=O)n≥2, и полиол представляет собой молекулу с двумя или большим числом гидроксильных функциональных групп R′-(OH)n≥2. Продукт реакции представляет собой полимер, содержащий уретановую группу -RNHCOOR′-. Изоцианаты реагируют с любой молекулой, которая содержит активный водород. Важно, что изоцианаты реагируют с водой с образованием мочевинной группы и углекислого газа; они также реагируют с полиэфираминами с образованием полимочевин.
Полиуретаны получают коммерчески взаимодействием жидкого изоцианата с жидкой смесью полиолов, катализатора и других добавок. Эти два компонента называют полиуретановой системой или просто системой. В Северной Америке изоцианат обычно обозначают как «А-сторона» или просто «изо», и он представляет собой жесткую основу (или «жесткий сегмент») системы. Смесь полиолов и других добавок обычно обозначают как «В-сторона» или как «поли», и она представляет собой функциональную часть (или «мягкий сегмент») системы. Такая смесь также может называться «смолой» или «смоляной смесью». Добавки смоляной смеси могут включать удлинители цепей, сшивающие агенты, поверхностно-активные вещества, антипрены, порообразователи, пигменты и наполнители. В применениях для доставки лекарственных средств «мягкие сегменты» представляют собой часть полимера, которая придает характеристики, которые определяют способность к диффузии активного фармацевтического ингредиента (API) через этот полимер.
Упругие свойства таких материалов определяются фазовым разделением жестких и мягких сополимерных сегментов полимера, так что домены жестких уретановых сегментов служат в качестве сшивок между доменами мягких сегментов аморфного простого полиэфира (или сложного полиэфира). Такое разделение фаз происходит потому, что в основном неполярные легкоплавкие мягкие сегменты являются несовместимыми с полярными высокоплавкими жесткими сегментами. Мягкие сегменты, которые образуются из высокомолекулярных полиолов, подвижны и в норме присутствуют в свернутой форме, в то время как жесткие сегменты, которые образуются из изоцианата и удлинителей цепей, жесткие и неподвижные. Поскольку жесткие сегменты ковалентно связаны с мягкими сегментами, они ингибируют пластическое течение цепей полимера, создавая, таким образом, эластомерную упругость. При механической деформации часть мягких сегментов подвергается напряжению за счет развертывания, и жесткие сегменты ориентируются в направлении нагрузки. Такая переориентация жестких сегментов и последующее образование многочисленных водородных связей вносят вклад в высокие величины прочности при растяжении, удлинения и сопротивления разрыву.
Реакцию полимеризации катализируют третичными аминами, такими как, например, диметилциклогексиламин, и металлоорганическими соединениями, такими как, например, дилаурат дибутилолова или октаноат висмута. Кроме того, катализаторы могут быть выбраны на основе того, способствуют ли они уретановой (гелевой) реакции, как, например, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (также называемый DABCO или TEDA), или мочевинной (выдувание) реакции, как, например, бис(2-диметиламиноэтиловый) эфир, или специфически способствуют реакции тримеризации изоцианата, как, например, октоат калия.
| Полиуретановый полимер, образованный взаимодействием диизоцианата с полиолом | |
 |
Для образования полиуретанов требуются изоцианата с двумя или большим числом функциональных групп; В разумных пределах ароматические изоцианаты определяют значительное большинство мирового производства диизоцианатов. Алифатические и циклоалифатические изоцианаты также представляют собой важные строительные блоки для полиуретановых материалов, но в значительно меньших объемах. Это объясняется рядом причин. Во-первых, изоцианатная группа, связанная с ароматической группой, значительно более реакционноспособна, чем алифатическая изоцианатная группа. Во-вторых, ароматические изоцианаты более экономичны в применении. Алифатические изоцианаты используют, если только для конечного продукта требуются специальные свойства. Например, светостойкие покрытия и эластомеры можно получить только с алифатическими изоцианатами. Алифатические изоцианаты также способствуют получению полиуретановых биоматериалов из-за присущей им устойчивости и упругих свойств.
Примеры алифатических и циклоалифатических изоцианатов включают, например, 1,6-гексаметилендиизоцианат (HDI), 1-изоцианато-3-изоцианатометил-3,5,5-триметилциклогексан (изофорондиизоцианат, IPDI), и 4,4'-диизоцианатодициклогексилметан (H12MDI). Их используют для получения светостойких, нежелтеющих полиуретановых покрытий и эластомеров. Преполимеры H12MDI используют для получения оптически прозрачных и устойчивых к гидролизу покрытий и эластомеров с высокими эксплуатационными качествами. Все полиуретаны Tecoflex®, Tecophilic® и Carbothane® получают из преполимеров H12MDI.
Полиолы представляют собой более высокомолекулярные материалы, производимые из инициатора и мономерных строительных блоков, и при включении в полиуретановые системы представляют собой «мягкие сегменты» полимера. Их наиболее легко классифицировать как простые полиэфиры полиолов, которые получают при взаимодействии эпоксидных полимеров (оксиранов) с исходными соединениями, содержащими активный водород, или как сложные полиэфиры полиолов, которые получают поликонденсацией полифункциональных карбоновых кислот и гидроксилсодержащих соединений.
Полиуретаны Tecoflex® и полиуретаны Tecophilic® представляют собой циклоалифатические полимеры и представляют собой соединения того типа, которые получают из полиолов на основе простых полиэфиров. Для полиуретанов Tecoflex® общая структура полиольного сегмента имеет вид
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-,
в соответствии с чем увеличение в «х» отражает возрастание в эластичности (пониженный «модуль упругости при изгибе»; «FM»), и приводит к FM, колеблющемуся в интервале примерно 6895-634330 кПа (1000-92000 ф/д2). С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофобного API снижается при увеличении FM.
Для полиуретанов Tecophilic® (гидрофильных) общая структура полиольного сегмента имеет вид
-[O-(CH2)n]x-O-,
в соответствии с чем увеличение в «n» и «х» отражает изменения в гидрофильности и приводит к содержанию равновесной влаги (%EWC), колеблющемуся в интервале примерно 5%-43%. С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофильного API увеличивается при возрастании %EWC.
Специальные полиолы включают, например, полиолы поликарбонаты, полиолы поликапролактоны, полиолы полибутадиены и полиолы полисульфиды.
Полиуретаны Carbothane® представляют собой циклоалифатические полимеры и представляют собой тип полимеров, полученных из полиолов на основе поликарбонатов. Общая структура полиольного сегмента имеет вид
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-,
в соответствии с чем увеличение в «n» представляет увеличение в эластичности (сниженный FM) и приводит к FM в диапазоне примерно 4275-634330 кПа (620-92000 ф/д2). С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофобного API будет снижаться при увеличении FM.
Удлинители цепей и сшивающие агенты представляют собой низкомолекулярные гидроксил- и аминоконцевые соединения, которые играют важную роль в полимерной морфологии полиуретановых волокон, эластомеров, клеев и некоторых цельных пленок и микропористых пенопластов. Примеры удлинителей цепей включают, например, этиленгликоль, 1,4-бутандиол (1,4-BDO или BDO), 1,6-гександиол, циклогександиметанол и бис(2-гидроксиэтиловый) эфир гидрохинона (HQEE). Все эти гликоли образуют полиуретаны, фазы которых хорошо разделяются, образуют четко определенные домены жестких сегментов и могут быть переработаны в расплаве. Они все подходят для термопластичных полиуретанов за исключением этиленгликоля, так как полученный из него бисфенилуретан претерпевает нежелательную деградацию при высоких уровнях жестких сегментов. Все полиуретаны Tecophilic®, Tecoflex® и Carbothane® включают использование 1,4-бутандиола в качестве удлинителя цепи.
Настоящее изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства, с помощью которого можно достигнуть следующих целей: регулируемая скорость высвобождения (например, скорость высвобождения нулевого порядка) для максимизации терапевтических действий и минимизации нежелательных побочных действий, легкий путь извлечения устройства, если необходимо закончить лечение, увеличение в биодоступности с меньшими вариациями в поглощении и отсутствие пресистемного метаболизма.
Скорость высвобождения лекарственного средства подчиняется закону диффузии Фика применительно к устройству в виде резервуара цилиндрической формы (картриджу). Следующее уравнение описывает соотношение между различными параметрами:
где
dM/dt: скорость высвобождения лекарственного средства;
h: длина заполненной части устройства;
ΔС: градиент концентрации через стенку резервуара;
ro/ri: отношение внешнего радиуса устройства к внутреннему; и
p: коэффициент проницаемости используемого полимера.
Коэффициент проницаемости в первую очередь регулируется гидрофильностью или гидрофобностью полимера, структурой полимера и взаимодействием лекарственного средства и полимера. После того, как полимер и активный ингредиент выбраны, p представляет собой постоянную величину, h, ro и ri фиксируют и сохраняют постоянными как только устройство цилиндрической формы получено. Величину ΔC поддерживают постоянной.
Для того, чтобы сохранить геометрию устройства настолько точно, насколько возможно, устройство, например устройство цилиндрической формы, можно получить прецизионной экструзией или прецизионным литьем в случае термопластичных полиуретанов и реакционным литьем под давлением или центробежным литьем в случае термоотверждающихся полиуретанов.
Картридж может быть изготовлен или с одним закрытым концом или с обоими открытыми концами. Открытый конец может быть закупорен, например, готовой концевой заглушкой (концевыми заглушками) для обеспечения гладкого конца и плотной изоляции, или, в случае термопластичных полиуретанов, с использованием методов термосваривания, известных специалистам в данной области техники. Твердые активные ингредиенты и носители могут быть спрессованы в форме гранул для максимизации нагрузки активными ингредиентами.
Для того, чтобы идентифицировать местоположение имплантата, в устройство для доставки может быть включен непроницаемый для лучей материал путем введения его в резервуар или включения его в концевую заглушку, которую используют для закупорки картриджа.
Как только картриджи закупорены по обоим концам заполненного резервуара, их, необязательно, кондиционируют и primed (грунтуют) в течение соответствующего периода времени для того, чтобы гарантировать постоянную скорость доставки.
Кондиционирование устройств для доставки лекарственных средств включает загрузку активных ингредиентов (лекарственного средства) в полимер на основе полиуретана, который окружает резервуар. Грунтование проводят для того, чтобы остановить нагрузку лекарственного средства в полимер на основе полиуретана и таким образом предотвратить потерю активного ингредиента до фактического использования имплантата. Условия, применяемые для стадии кондиционирования и грунтования, зависят от активного ингредиента, температуры и среды, в которой их осуществляют. Условия для кондиционирования и priming могут быть в некоторых случаях одинаковыми.
Стадию кондиционирования и priming в процессе получения устройств для доставки лекарственных средств выполняют для получения заданной скорости высвобождения конкретного лекарственного средства. Стадия кондиционирования и priming имплантата, содержащего гидрофильное лекарственное средство, может быть осуществлена в водной среде, например, в солевом растворе. Стадию кондиционирования и priming устройства для доставки лекарственного средства, включающего гидрофобное лекарственное средства, обычно проводят в гидрофобной среде, такой, например, как среда на основе масла. Стадии кондиционирования и priming могут быть выполнены путем регулирования трех специфических факторов, а именно, температуры, среды и временного интервала.
Специалисту в данной области техники понятно, что на стадию кондиционирования и priming устройства для доставки лекарственного средства влияет среда, в которую помещают устройство. Гидрофильное лекарственное средство может быть кондиционировано и primed, например, в водном растворе, например, в солевом растворе. Имплантаты с гистрелином и налтрексоном, например, кондиционируют и primed в солевом растворе, конкретнее, кондиционируют в солевом растворе с содержанием хлорида натрия 0,9% и primed в солевом растворе с содержанием хлорида натрия 1,8%.
Температура, применяемая для кондиционирования и prime устройства для доставки лекарственного средства, может изменяться в широком интервале температур, например, составлять примерно 37°C.
Временной интервал, используемый для кондиционирования и priming устройств для доставки лекарственных средств, может изменяться от примерно одних суток до нескольких недель, в зависимости от скорости высвобождения, нужной для конкретного имплантата или лекарственного средства. Желательную скорость высвобождения определяет специалист в данной области техники, принимая во внимание конкретное активное средство, используемое в композиции гранул.
Специалист в данной области техники будет осознавать, что стадии кондиционирования и priming имплантатов должны оптимизировать скорость высвобождения лекарственного средства, содержащегося в имплантате. А именно, более короткий период времени, затраченный на кондиционирование и priming устройства для доставки лекарственного средства, приводит к меньшей скорости высвобождения лекарственного средства по сравнению с таким же устройством для доставки лекарственного средства, которое претерпевает более длительную стадию кондиционирования и priming.
Температура на стадии кондиционирования и priming также будет влиять на скорость высвобождения таким образом, что более низкая температура приводит к меньшей скорости высвобождения лекарственного средства, содержащегося в устройстве для доставки лекарственного средства, по сравнению с таким же устройством для доставки лекарственного средства, которое подвергали обработке при более высокой температуре.
Так же, в случае водных растворов, например, солевых растворов, содержание хлорида натрия в растворе определяет, какой тип скорости высвобождения будет получен для устройства для доставки лекарственного средства. Конкретнее, более низкое содержание хлорида натрия приводит к более высокой скорости высвобождения лекарственного средства при сравнении с устройством для доставки лекарственного средства, которое претерпевает стадию кондиционирования и priming, когда содержание хлорида натрия более высокое.
Такие же условия применяют для гидрофобных лекарственных средств, где основное отличие на стадии кондиционирования и priming состоит в том, что средой для кондиционирования и priming является гидрофобная среда, конкретнее, среда на основе масла.
Лекарственное средство (активные ингредиенты), которое может быть доставлено, включает лекарственные средства, которые могут воздействовать на центральную нервную систему, антидепрессанты, транквилизаторы, противосудорожные средства, миорелаксанты, средства против болезни Паркинсона, обезболивающие средства, противовоспалительные средства, анестезирующие средства, противосудорожные средства, мышечные контрактанты, антиомикробные средства, противомалярийные средства, гормональные средства, симпатомиметики, сердечнососудистые средства, мочегонные средства, противопаразитарные средства и подобные средства. Лекарственные средства также включают лекарственные средства для применения в урологии, например, для лечения или предупреждения урологического расстройства, или для контрацепции, такие как, но, без ограничения, валрубицин, доксорубицин, цитотоксические средства против рака мочевого пузыря, 5-аминосалициловая кислота (5-ASA), гидрокортизон, дексаметазон, противовоспалительные средства, триспия хлорид, тамсулозин, оксибутинин и любые гормоны (такие как, например, этинилэстрадиол, левоноргестрел, эстрадиол, тестостерон и т.п.). Урологические применения включают, но не ограничиваются указанным, например, рак мочевого пузыря, интерстициальный цистит, воспаление мочевого пузыря, повышенную активность мочевого пузыря, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), контрацепцию, постклимактерические симптомы и гипогонадизм. Размеры имплантируемых устройств для применения в мочевом пузыре могут колебаться, например, от примерно 2 мм до примерно 10 мм, от примерно 3 мм до примерно 6 мм, или составлять примерно 2,7 мм в диаметре и до примерно 50 мм в длину.
Настоящее изобретение фокусируется на применении полимеров на основе полиуретана, термопластичных или термоотверждающихся, для создания имплантатируемых устройств для доставки лекарственных средств, доставляющих биологически активные соединения с регулируемыми скоростями в течение продолжительного времени. Полиуретаны можно переработать, например, в цилиндрические полые трубки с одним или двумя открытыми концами с помощью экструзии, (реакционного) инжекционного литья под давлением, прямого прессования или центробежного литья (см., например, пат. США №№5266325 и 5292515), в зависимости от типа используемого полиуретана.
Термопластичный полиуретан может быть переработан экструзией, инжекционным литьем под давлением или прямым прессованием. Термоотверждающийся полиуретан может быть переработан реакционным инжекционным литьем под давлением, прямым прессованием или центробежным литьем. Размеры цилиндрической полой трубки должны быть соблюдены насколько точно, насколько возможно.
Полимеры на основе полиуретана синтезируют из полифункциональных полиолов, изоцианатов и удлинителей цепей. Характеристики каждого полиуретана могут быть объяснены его структурой.
Термопластичные полиуретаны получают из макродиолов, диизоцианатов и бифункциональных удлинители цепей (например, пат. США №№4523005 и 5254662). Макродиолы создают мягкие домены. Диизоцианаты и удлинители цепей создают жесткие домены. Жесткие домены служат в качестве физических участков сшивки для полимеров. Изменяя отношение указанных двух доменов можно изменять физические характеристики полиуретанов, например, модуль упругости при изгибе.
Термоотверждающиеся полиуретаны могут быть получены из полифункциональных (выше, чем бифункциональных) полиолов и/или изоцианатов и/или удлинителей цепей (например, пат. США №№4386039 и 4131604). Термоотверждающиеся полиуретаны также можно получить введением в цепи полимеров ненасыщенных связей и соответствующих сшивающих агентов и/или инициаторов для химического сшивания (например, пат. США №4751133). Регулируя количества мест образования поперечных связей и то, как они распределены, можно регулировать скорости высвобождения активных ингредиентов.
В зависимости от желательных свойств, в цепи полиуретана посредством модификаций основных цепей полиолов могут быть введены различные функциональные группы. Когда устройство используют для доставки водорастворимых лекарственных средств, в полиолы включают гидрофильные боковые группы, такие как ионные, карбоксильные, простые эфирные и гидроксигруппы, для увеличения гидрофильности полимера (например, пат. США №№4743673 и 5354835). Когда устройство используют для доставки гидрофобных лекарственных средств, в полиолы включают гидрофобные боковые группы, такие как алкильные, силоксановые группы, для увеличения гидрофобности полимера (например, пат. США №6313254). Скорости высвобождения активных ингредиентов также можно регулировать соотношением гидрофильность/гидрофобность полимеров на основе полиуретана.
В случае термопластичных полиуретанов прецизионная экструзия и инжекционное литье под давлением являются предпочтительным выбором для получения полых трубок с двумя открытыми концами (фиг.1) и соответствующих физических размеров. Резервуар свободно может быть загружен соответствующими композициями, содержащими активные ингредиенты и носители, или заполнен заранее полученными гранулами для максимизации нагрузки активными ингредиентами. Необходимо, чтобы перед загрузкой композиции в полую трубку один из открытых концов сначала был закупорен. Для того, чтобы закупорить два открытых конца, можно использовать две готовые концевые заглушки (фиг.2). Стадия закупоривания может быть выполнена через применение нагревания или растворителя или любого другого способа закупоривания концов, предпочтительно, перманентно.
В. случае термоотверждающихся полиуретанов предпочтительным выбором является прецизионное реакционное инжекционное литье под давлением или центробежное литье, в зависимости от механизма отверждения. Реакционное инжекционное литье под давлением применяют, если механизм отверждения осуществляется через нагревание, и центробежное литье применяют, если механизм отверждения осуществляется за счет освещения и/или нагревания. Полые трубки с одним открытым концом (фиг.3) могут быть получены, например, с помощью центробежного литья. Полые трубки с двумя открытыми концами могут быть получены, например, с помощью реакционного инжекционного литья под давлением. Резервуар может быть загружен таким же путем, как термопластичные полиуретаны.
Для того, чтобы закупорить открытый конец, для его заполнения можно использовать соответствующую композицию термоотверждающегося полиуретана, отверждение которой инициируется светом и/или нагреванием, и отвердить ее с помощью света и/или тепла. Также, например, можно использовать готовые концевые заглушки для закупоривания открытого конца, применяя соответствующую композицию термоотверждающегося полиуретана, отверждение которой инициируется светом и/или нагреванием, в месте контакта между готовой концевой заглушкой и открытым концом, и отверждать ее с помощью света и/или тепла или любым другим способом для закупоривания концов, предпочтительно, перманентно.
Заключительный процесс включает кондиционирование и priming имплантатов для достижения скоростей доставки, требуемых для активных ингредиентов. В зависимости от типов активного ингредиента - гидрофильного или гидрофобного выбирают соответствующие среды для кондиционирования и priming. Водные среды предпочтительны для гидрофильных активных ингредиентов, и среды на основе масла предпочтительны для гидрофобных активных ингредиентов.
Как легко может выяснить специалист в данной области техники, можно осуществить многие изменения предпочтительных воплощений изобретения без отступления от его объема. Предполагается, что все примеры, содержащиеся в данном документе, рассматриваются как иллюстрации изобретения, а не в смысле его ограничения.
Пояснения на примерах
Пример 1
Трубки из полиуретана Tecophilic® предоставлены Thermedics Polymer Products и изготовлены прецизионной экструзией. Полиуретаны Tecophilic® представляют собой семейство алифатических термопластичных полиуретанов на основе простых полиэфиров, которые могут быть составлены для различного содержания равновесной влаги (EWC) - до 150% от массы сухой смолы. Созданы экструзионные композиции различных марок для обеспечения максимальных физических свойств термоформованных трубок или других компонентов. Пример устройства трубки и концевой заглушки показан на фиг.1-3.
Ниже приводятся физические характеристики полимеров, предоставленные Thermedics Polymer Products (испытания проводили в соответствии с рекомендациями Американского общества по испытанию материалов (ASTM), таблица 1).
| Таблица 1 | |||||
| Типичные результаты физико-механических испытаний для Tecophilic® | |||||
| ASTM | HP-60D-20 | HP-60D-35 | HP-60D-60 | HF-93A-100 | |
| Дюрометр (твердость по Шору) | D2240 | 43D | 42D | 41D | 83А |
| Относительная плотность | D792 | 1,12 | 1,12 | 1,15 | 1,13 |
| Модуль упругости при изгибе (кПа/ф/д2) | D790 | ~29650/4300 | ~27580/4000 | ~27580/4000 | ~19995/2900 |
| Предел прочности при растяжении для сухого вещества (кПа/ф/д2) | D412 | ~61360/8900 | ~53780/7800 | ~57230/8300 | ~15170/2200 |
| Предел прочности при растяжении для влажного вещества (кПа/ф/д2) | D412 | ~35160/5100 | ~33780/4900 | ~21375/3100 | ~9655/1400 |
| Удлинение для сухого вещества (%) | D412 | 430 | 450 | 500 | 1040 |
| Удлинение для влажного вещества (%) | D412 | 390 | 390 | 300 | 620 |
HP-60D-20 экструдируют в трубки с толщиной стенки 0,30 мм, с внутренним диаметром 1,75 мм. Затем трубки нарезают на куски длиной 25 мм. Одну сторону трубки закупоривают термическим способом с использованием машины для термосварки. Время герметизации составляет менее одной минуты. Четыре гранулы ацетата гистрелина загружают в трубку. Каждая гранула весит приблизительно 13,5 мг при общей массе гранул 54 мг. Каждая гранула включает смесь 98% гистрелина и 2% стеариновой кислоты. Второй открытый конец трубки подвергают термической сварке таким же способом, как первый конец. Затем загруженный имплантат кондиционируют и primed. Кондиционирование проводят при комнатной температуре в 0,9% солевом растворе в течение одних суток. После завершения кондиционирования имплантат подвергают priming. Priming проводят при комнатной температуре в 1,8%-ном солевой растворе в течение одних суток. Каждый имплантат испытывают in vitro в среде, выбранной как имитирующая рН, обнаруживаемый в организме человека. Температуру выбранной среды во время испытания поддерживают приблизительно 37°С. Скорости высвобождения приводятся на фиг.4 и в таблице 2.
| Таблица 2 | |
| Скорости элюции гистрелина | |
| Неделя элюции | HP-60D-20 (мкг/сутки) |
| 1 | 451,733 |
| 2 | 582,666 |
| 3 | 395,9 |
| 4 | 310,29 |
| 5 | 264,92 |
| 6 | 247,17 |
| 7 | 215,93 |
| 8 | 201,78 |
| 9 | 183,22 |
| 10 | 174,99 |
| 11 | 167,72 |
| 12 | 158,37 |
| 13 | 153,95 |
| 14 | 146,46 |
| 15 | 139,83 |
| 16 | 129,6 |
| 17 | 124,46 |
| 18 | 118,12 |
| 19 | 120,35 |
Пример 2
HP-60D-20 экструдируют в трубки с толщиной стенки 0,30 мм, с внутренним диаметром 1,75 мм. Затем трубки нарезают на куски длиной 32 мм. Одну сторону трубки закупоривают термическим способом с использованием машины для термосварки. Время герметизации занимает менее одной минуты. Шесть гранул налтрексона загружают в трубку, и оба открытых конца трубки закупоривают термическим способом. Каждая гранула весит приблизительно 15,0 мг при общей массе гранул 91 мг. Второй открытый конец трубки подвергают термосварке таким же способом, как первый конец. Затем загруженный имплантат кондиционируют и primed. Кондиционирование проводят при комнатной температуре в 0,9% солевом растворе в течение одной недели. После завершения кондиционирования имплантат подвергают priming. Priming проводят при комнатной температуре в 1,8% солевом растворе в течение одной недели. Каждый имплантат испытывают in vitro в среде, выбранной как имитирующая рН, обнаруживаемый в организме человека. Температуру выбранной среды во время испытания поддерживают приблизительно 37°С. Скорости высвобождения приводятся на фиг.5 и в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Скорости элюции налтрексона | |||
| Недели высвобождения | HP-60D-35-1 | HP-60D-35-2 | HP-60D-35-3 |
| 0 | (мкг/сутки) | (мкг/сутки) | (мкг/сутки) |
| 1 | 1529,26 | 767,38 | 1400,95 |
| 2 | 1511,77 | 1280,03 | 1498,86 |
| 3 | 1456,01 | 1635,97 | 1449,49 |
| 4 | 1378,27 | 1607,13 | 1500,42 |
| 5 | 1393,05 | 1614,52 | 1558,37 |
| 6 | 1321,71 | 1550,39 | 1436,03 |
| 7 | 1273,07 | 1424,24 | 1300,73 |
| 8 | 1172,82 | 1246,48 | 1221,57 |
Пример 3
На фиг.6 приводится сравнение скоростей высвобождения налтрексона in vitro при использовании двух марок полимера с двумя различными содержаниями воды. Проводят три испытания и анализа, когда содержание воды в полимере имплантата составляет 24%, и проводят три испытания, когда содержание воды в полимере имплантата составляет 30%. Строят графики зависимости скорости высвобождения от времени. Испытываемый полимер с содержанием воды 24% представляет собой Tecophilic® HP-60-D35 от Thermedics. Испытываемый полимер с содержанием воды 30% представляет собой Tecophilic® HP-60-D60 от Thermedics. Данные, полученные в этом примере, демонстрируют хорошую воспроизводимость для имплантатов, полученных в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 4
Фиг.7 показывает график зависимости скорости высвобождения гистрелина (агониста LHRH) от времени. В этом примере содержание воды в полимере 15%. Используемый полимер представляет собой Tecophilic® HP-60-D20 от Thermedics. Экспериментальные точки получают еженедельно.
Пример 5
Фиг.8 показывает график скорости высвобождения клонидина от времени. В этом примере содержание воды в полимере 15%. Используемый полимер представляет собой Tecophilic® HP-60-D20 от Thermedics. Экспериментальные точки получают еженедельно.
Пример 6
Таблицы 4А-С демонстрируют скорости высвобождения активных агентов из полиуретанов трех различных классов (Tecophilic®, Tecoflex® и Carbothane®). Скорости высвобождения нормализуют к площади поверхности имплантата, причем посредством этого корректируют незначительные различия в размере разных имплантируемых устройств. Активные агенты выбирают так, чтобы охватить диапазон растворимости (как указывают изменяющиеся величины Log P; для целей предоставляемых данных величину Log P, превышающую примерно 2,0, рассматривают как низкую растворимость в водном растворе) и молекулярной массы. Полиуретаны выбирают так, чтобы получить изменяющееся сродство к водорастворимым активным агентам и изменяющуюся упругость (как указывает изменение модуля упругости при изгибе).
Для применений полиуретанов, применимых для устройств и способов, описанных в данном документе, полиуретан обнаруживает физические свойства, подходящие для доставки конкретного активного агента. Полиуретаны доступны или могут быть получены, например, с интервалом величин EWC или модулей упругости при изгибе (таблица 4). Таблицы 4A-C показывают нормализованные скорости высвобождения для различных активных ингредиентов из полиуретановых соединений. Таблицы 4D-F показывают ненормализованные скорости высвобождения для тех же активных ингредиентов, вместе с композицией имплантата.
(В приведенных далее таблицах n/а означает «не оценивали»)
| Таблица 4А | ||||||
| Тип полиуретана | Tecophilic | |||||
| Марка полиуретана | HP-60D-60 | HP-60D-35 | HP-60D-20 | HP-60D-10 | HP-60D-05 | |
| %EWC/Модуль упругости при изгибе | 31% EWC | 24% EWC | 15% EWC | 8,7% EWC | 5,5% EWC | |
| Активный ингредиент | Относительная растворимость вводе | |||||
| Окреотида ацетат (M.W. 1019) | Хорошо растворимый, Log P=0,43 | - | 2022 мкг/сутки/см2 2% SA 50 мг API | 758 мкг/сутки/см2 5% HPC, 2% SA; 50 мг API | 11 мкг/сутки/см2 10% HPC, 2% SA, 50 мг API | 0 10% HPC, 2% SA, 50 мг API |
| Гистрелина ацетат (M.W. 1323) | Хорошо растворимый, Log Р=(n/а) | 309 мкг/сутки/см2 2% SA 50 мг API | 248 мкг/сутки/см2 2% SA 50 мг API | 93 мкг/сутки/см2 2% SA 50 мг API | - | - |
| Селегилин HCl (M.W. 224) | Легко растворимый Log Р=(n/а) | - | - | 294 мкг/сутки/см2 2% SA 66,8 мг API | - | - |
| Дексаметазон (M.W. 392) | Log Р=1,93 | - | - | 85 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 47,5 мг API | - | - |
| Налтрексон основание (M.W. 285) |
Log P=2,07 | 883 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA+PEG 400, 79,2 мг API | 704 мкг/сутки/см2 2% SA 91,3 мг API | 263 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 193,6 мг API | 127 мкг/сутки/см2 10% СС,2% SA+PEG 400, 197,1 мг API | 12,7 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 144,6 мг API |
| Метолазон (M.W. 366) | Log P=2,50 | - | - | 50 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 82,7 мг API | - | - |
| Клонидин, основание (M.W. 230) | Log Р=2,56 | - | - | 1011 мкг/сутки/см2 2% SA ~50 мг API | - | - |
| Респеридон (M.W. 410) | Log P=3,28 | - | - | 149 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 28,5 мг API | - | - |
| Таблица 4B | ||||
| Тип полиуретана | Tecoflex | |||
| Марка полиуретана | EG-85A | EG 100A | EG-65D | |
| %EWC/Модуль упругости при изгибе | P.M.: 2300 (≈15860 кПа) | P.M.: 10000 (≈68950 кПа) | P.M.: 37000 (≈255110 кПа) | |
| Активный ингредиент | Относительная растворимость в воде | |||
| Окреотида ацетат (M.W. 1019) | Хорошо растворимый, Log P=0,43 | 16 мкг/сутки/см2 10% HPC, 2% SA, 50 мг API | - | - |
| Гистрелина ацетат (M.W. 1323) | Хорошо растворимый Log P=(n/а) | - | 0,3 мкг/сутки/см2 2% SA, 50 мг API | - |
| Селегилин HCl (M.W. 224) | Легко растворимый Log P=(n/а) | 1518 мкг/сутки/см2' 2% SA, 67,2 мг API | 7,2 мкг/сутки/см2 2% SA, 63,5 мг API | 4,1 мкг/сутки/см2 2% SA, 63,1 мг API |
| Дексаметазон (M.W. 392) | Log Р=1,93 | 40 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 47,3 мг API | 2,6 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 54,5 мг API | 0,5 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 53,1 мг API |
| Налтрексон, основание (M.W. 285) | Log P=2,07 | - | 23 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 75,5 мг API | - |
| Метолазон (M.W. 366) | Log P=2,50 | 32 мкг/сутки/см2 10%CC, 2%SA, 82,7 мг API | 2,3 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 82,0 мг API | - |
| Клонидин, основание (M.W. 230) | Log P=2,56 | 1053 мкг/сутки/см2 20% CC, 2% SA, 80,3 мг API | 88 мкг/сутки/см2 20% CC, 2% SA, 65,7 мг API | 25 мкг/сутки/см2 20% CC, 2% SA, 66,3 мг API |
| Респеридон (M.W. 410) | Log Р=3,28 | 146 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 27,9 мг API | 7,6 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 29,8 мг API | 1,9 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 29,7 мг API |
| Таблица 4С | |||
| Тип полиуретана | Carbothane | ||
| Марка полиуретана | PC-3575A | РС-3595А | |
| %EWC/Модуль упругости при изгибе | P.M.: 620 (≈4275 кПа) | P.M.: 4500 (≈31030 кПа) | |
| Активный ингредиент | Относительная растворимость в воде | ||
| Окреотида ацетат (M.W. 1019) | Хорошо растворимый, Log P=0,43 | - | - |
| Гистрелина ацетат (M.W. 1323) | Хорошо растворимый Log Р=(n/а) | - | 0,2 мкг/сутки/см2 2% SA, 50 мг API |
| Селегилин HCl (M.W. 224) | Легко растворимый Log Р=(n/а) | 36 мкг/сутки/см2 2% SA, 65,3 мг API | 15 мкг/сутки/см2 2% SA, 66,8 мг API |
| Дексаметазон (M.W. 392) | Log Р=1,93 | 6,2 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 47,1 мг API | 2,3 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 53,2 мг API |
| Налтрексон, основание (M.W. 285) | Log P=2,07 | - | 5,5 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 189,2 мг API |
| Метолазон (M.W. 366) | Log P=2,50 | 8,4 мкг/сутки/см2 10%CC, 2% SA, 82,7 мг API | 2,6 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 81,6 мг API |
| Клонидин, основание (M.W, 230) | Log P=2,56 | 202 мкг/сутки/см2 20% СС, 2% SA, 66,5 мг API | 136 мкг/сутки/см2 20% СС, 2% SA, 64,6 мг API |
| Респеридон (M.W. 410) | Log P=3,28 | 40 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 27,8 мг API | 11 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 29,7 мг API |
| Таблица 4Е | ||||
| Тип полиуретана | Tecoflex | |||
| Марка полиуретана | EG-85A | EG 100А | EG-65D | |
| Модуль упругости при изгибе | F.M.: 2300 (≈15860 кПа) | F.M.: 10000 (≈68950 кПа) | F.M.: 37000 (≈255110 кПа) | |
| Активный ингредиент | Относительная растворимость в воде | |||
| Окреотида ацетат (M.W. 1019) | Хорошо растворимый, Log P=0,43 | 30 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30 мм, 1,931 см2 | - | - |
| Гистрелина ацетат (M.W. 1323) | Хорошо растворимый Log Р=(n/а) | - | 0,5 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 25,56 мм, 1,645 см2 | - |
| Селегилин HCl (M.W. 224) | Легко растворимый Log Р=(n/а) | 3000 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,7 мм, 1,976 см2 | 14 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,2 мм, L 30,2 мм, 1,944 см2 | 8 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,4 мм, 1,957 см2 |
| Дексаметазон (M.W. 392) | Log Р=1,93 | 80 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,9 мм, 1,989 см2 | 5 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,0 мм, 1,931 см2 | 1,0 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,7 мм, 1,976 см2 |
| Налтрексон, основание (M.W. 285) | Log P=2,07 | - | 55 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 37,49 мм, 2,413 см2 | - |
| Метолазон (M.W. 366) | Log P=2,50 | 77 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 37,7 мм 2,427 см2 | 5,5 мкг/сутки, ID: 1,85 мм, стенка: 0,20 мм, L 37,15 мм 2,391 см2 | |
| Клонидин, основание (M.W. 230) | Log P=2,56 | 2000 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 29,5 мм, 1,899 см2 | 175 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,8 мм, 1,983 см2 | 50 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,8 мм, 1,983 см2 |
| Респеридон (M.W. 410) | Log P=3,28 | 150 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L: 16,0 мм 1,030 см2 | 8 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L: 16,4 мм 1,056 см2 | 2 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L: 16,2 мм 1,043 см2 |
| Таблица 4F | |||
| Тип полиуретана | Carbothane | ||
| Марка полиуретана | PC-3575A | РС-3595А | |
| Модуль упругости при изгибе | P.M.: 620 (≈4275 кПа) | P.M.: 4500 (≈31030 кПа) | |
| Активный ингредиент | Относительная растворимость в воде | ||
| Окреотида ацетат (M.W. 1019) | Хорошо растворимый, Log P=0,43 | - | - |
| Гистрелина ацетат (M.W. 1323) | Хорошо растворимый Log P=(n/а) | - | 0,4 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 25,25 мм, 1,625 см2 |
| Селегилин HCl (M.W. 224) | Легко растворимый Log P=(n/а) | 70 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 29,9 мм, 1,925 см2 | 30 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,6 мм, 1,970 см2 |
| Дексаметазон (M.W. 392) | Log Р=1,93 | 12 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,0 мм, 1,931 см2 | 4,5 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,7 мм, 1,976 см2 |
| Налтрексон, основание (M.W, 285) | Log P=2,07 | - | 25 мкг/сутки, ID 3,63 мм, стенка 0,18 мм, L 38,19 мм, 4,569 см2 |
| Метолазон (M.W. 366) | Log P=2,50 | 20 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 37,0 мм, 2,382 см2 | 6,1 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L: 37,02 мм, 2,383 см2 |
| Клонидин, основание (M.W. 230) | Log P=2,56 | 400 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,8 мм, 1,983 см2 | 270 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,8 мм, 1,983 см2 |
| Респеридон (M.W. 410) | Log P=3,28 | 40 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 15,6 мм, 1,004 см2 | 11 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 16,2 мм, 1,043 см2 |
Растворимость активного агента в водном окружении можно измерить и предсказать на основе его коэффициента распределения (определяемого как отношение концентрации соединения в водной фазе к концентрации в несмешивающемся растворителе). Коэффициент распределения (P) является мерой того, насколько хорошо вещество распределяется между липидом (маслом) и водой. Меру растворимости на основе Р часто выражают как Log P. Вообще, растворимость определяют через Log P и температуру плавления (на которую влияет размер и структура соединений). Обычно чем ниже величина Log P, тем более растворимо соединение в воде. Однако возможно получить соединения с высокими величинами Log P, которые все еще растворимы, например, по причине их низкой температуры плавления. Подобным образом, возможно иметь соединение с низким Log P с высокой температурой плавления, которое является весьма нерастворимым.
Модуль упругости при изгибе для данного полиуретана представляет собой отношение напряжения к деформации. Он представляет собой меру «жесткости» соединения. Эту жесткость обычно выражают в паскалях (Па) или в фунтах на квадратный дюйм (ф/д2).
Скорость элюции активного агента из полиуретана может изменяться в зависимости от множества факторов, включая, например, относительную гидрофобность/гидрофильность полиуретана (указывается, например, logP), относительную «жесткость» полиуретана (указывается, например, модулем упругости при изгибе) и/или молекулярную массу активного агента, который высвобождается.
Пример 7. Элюции рисперидона из полиуретановых имплантируемых устройств
Фиг.9-14 представляют собой графики, показывающие профили элюции рисперидона из различных имплантируемых устройств в течение различных периодов времени.
Получают скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (P.M. ~42750 кПа (620 ф/д2)), полученных из срезов трубки, представляющих собой начало, середину и конец витка трубки, как часть оценки однородности материала в рамках определенной партии (фиг.9). Образцы оценивают еженедельно в течение одного года. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.
Получают скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (P.M. ~4275 кПа (620 ф/д2)) как часть оценки влияния применения в качестве среды элюции солевого раствора против водного раствора гидроксипропилбетацеллюлозы (15% солевой раствор, забуференный фосфатом) (фиг.10). Образцы оценивают еженедельно в течение 11-ти недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.
Сравнивают скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3595A (P.M. ~31030 кПа (4500 ф/д2)) и полиуретановых имплантатов Tecophilic® HP-60D-20 (EWC 14,9%) как часть оценки высвобождения активного ингредиента или из гидрофильных или из гидрофобных полиуретановых материалов (фиг.11А и 11В). В случае имплантата Carbothane® образцы оценивают еженедельно в течение 22-х недель. В случае имплантата Tecophilic® образцы оценивают еженедельно в течение 15-ти недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.
Сравнивают скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Tecoflex® EG-80A (F.M. ~6895 кПа (1000 ф/д2)) и двух марок полиуретановых имплантатов Tecophilic®; HP-60D-35 и HP-60D-60 (EWC, 23,6% и 30,8%, соответственно) (фиг.12). Все образцы отбирают еженедельно в течение 10-ти недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.
Определяют скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (P.M. ~42750 кПа (620 ф/д2)), которые служат в качестве in vitro контролей для имплантатов, используемых в исследованиях на собаках породы бигль, описанных в примере 8. Исследование in vitro элюции указанных имплантатов как часть оценки корреляции in vivo-in vitro начинают в день имплантации имплантатов субъекту.
Пример 8. Оценка полиуретановых подкожных имплантируемых устройств, содержащих рисперидон, на собаках породы бигль
Целями данного исследования являются определение уровней в крови рисперидона из одного или двух имплантатов и длительности периода, когда имплантаты будут высвобождать лекарственное средство. Имплантируемые устройства на основе полиуретана, включающие гранулы, включающие рисперидон, имплантируют собакам породы бигль для определения скоростей высвобождения рисперидона in vivo. Результаты анализа образцов суммируют в таблице 5 и на фиг.14. Рисперидон все еще присутствует на высоком уровне в плазме собак в конце третьего месяца. Исследование проводят в соответствии с протоколом стандартных операционных процедур (SOP) WCFP и любыми поправками к протоколу. Всю процедуру проводят в соответствии с Руководством по уходу и применению лабораторных животных (National Research Center, National Academy Press, Washington, DC, 1996) и с одобрения Комитета по институциональному уходу за животными и их использованию в WCFP.
Имплантаты исходно содержат примерно 80 мг рисперидона и сконструированы для доставки приблизительно 1.30 мкг/сутки в течение 3 месяцев. Испытываемое изделие до применения хранят при температуре 2-8°С.
Животные следующие:
род: собаки,
порода: собаки бигль,
источник: Фармакологический производственно-исследовательский институт, Гуанчжоу,
свидетельство № SCXK(YUE) 2003-0007,
возраст в начале обработки: 6-9 месяцев,
масса: 8-10 кг,
количество и пол: 6 самцов.
Перед началом исследования животным присваивают предмедикационный идентификационный номер. Всех животных взвешивают перед введением имплантата один раз в неделю, и во время адаптационного периода их ежедневно в клетках осматривает квалифицированный ветеринар. Для всех животных проводят клиническое обследование перед отбором для участия в исследовании. Животных с любыми признаками заболевания или физических отклонений для исследования не отбирают. Образцы крови для исходного уровня берут за 3 и 2 дня перед имплантацией. Затем животных случайным образом распределяют на 2 группы с программой дозирования, указанной ниже.
| Группа | Путь введения | № животного | Скорость доставки | Суммарная доза (мг) |
| Самец | (мкг/день) | |||
| 1 | Подкожный имплантат | 3 | 130 | 23 (один имплантат) |
| 2 | Подкожный имплантат | 3 | 260 | 46 (два имплантата) |
Каждое животное для имплантации устройства анестезируют с помощью общей анестезии путем введения пентобарбитала натрия в дозе 30 мг/кг. Лекарственное средство высвобождается с постоянной скоростью в течение нескольких месяцев. Половина животных получает один имплантат (группа 1) и остальные получают два имплантата (группа 2). Бреют участок плеча площадью 5 см2, и вводят ин фузией 2 мл маркаина под кожу для онемения участка. Выполняют небольшой разрез на плече, и вводят устройство под кожу. Указанный небольшой разрез закрывают, и животному дают восстановиться и вернуться к обычному образу жизни. В течение последующих пяти-семи дней участок имплантации, контролируют для выявления признаков инфекции или реакции. Хирургические скобки удаляют, когда кожа достаточно зажила. По окончании трех месяцев устройства извлекают точно так же, как если бы их применяли в клинических условиях.
Животным не дают корм, по меньшей мере, в течение четырех часов перед отбором крови. Так как отбор крови проводят утром, в корме отказывают в течение ночи. Образцы крови отбирают с использованием иглы 20G и собирают непосредственно в 5 мл пробирки, содержащие натрийгепарин, и хранят охлажденными до центрифугирования. Затем образцы центрифугируют при 5000 об/мин в течение 5 минут при 4°С. Затем отделившуюся плазму переносят в две 3-мл криопробирки. На образцах отмечают фактическую дату отбора образца, соответствующий день исследования, идентификационный номер собаки и знак, указывающий на повторный образец (или A или B). Образцы хранят при ~20°C до проведения анализа.
Два дня подряд перед имплантацией устройства для доставки берут образцы крови для получения исходных значений. Кроме того, ежедневно отбирают образцы крови в течение первой недели и еженедельно отбирают образцы крови в течение трех месяцев после имплантации. В каждый момент времени у каждой собаки берут два 5-мл образца крови. Образцы крови берут, главным образом, из головной вены; подкожную или яремную вену используют в качестве запасного варианта. В обеих группах с одним и двумя имплантатами образцы крови отбирают в соответствующие моменты времени, перечисленные ниже в таблице 5. Для анализа требуется, по меньшей мере, 2 мл плазмы, что требует взятия не менее 10 мл крови для каждого образца. Анализ концентраций рисперидона в плазме проводят с использованием ЖХ/МС-анализа, разработанного для данного соединения. Один анализ проводят для каждого образца. Образцы собирают, держат в подходящих условиях и анализируют в партиях.
Фиг.14 представляет собой график концентрации рисперидона в плазме in vivo в исследовании на собаках породы бигль. На нижней части графика представлена средняя концентрация в плазме, достигаемая у собак с одним полиуретановым имплантатом Carbothane® PC-3575A (P.M. ~4275 кПа (620 ф/д2)). На верхней части графика представлена средняя концентрация в плазме, достигаемая у собак с двумя полиуретановыми имплантатами Carbothane® PC-3575A (P.M. ~4275 кПа (620 ф/д2)).
Эквиваленты
Настоящее раскрытие не ограничивается с точки зрения определенных воплощений, описанных в данной заявке, которые предназначены для иллюстрации различных аспектов. Может быть выполнено множество модификаций и вариаций без отклонения от сущности и объема раскрытия, как будет ясно специалистам в данной области техники. Функционально эквивалентные способы, системы и приборы в рамках объема раскрытия, кроме тех, что перечислены в данном документе, будут ясны для специалистов в данной области техники из приведенных выше описаний. Предполагается, что такие модификации и вариации входят в рамки объема прилагаемой формулы изобретения. Настоящее раскрытие должно быть ограничено только условиями прилагаемой формулы изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, для которых такая формула изобретения правомочна. Следует понимать, что данное раскрытие не ограничивается определенными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые могут, конечно, изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для описания определенных воплощений и не предназначена для ограничения. Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любых и всех целей, таких как в терминах обеспечения письменного описания, все диапазоны, раскрытые в данном документе, также охватывают любые и все их возможные поддиапазоны и комбинации поддиапазонов.
Хотя в данном документе раскрыты различные аспекты и воплощения, другие аспекты и воплощения будут очевидны для специалистов в данной области техники. Все ссылки, цитированные в данном документе, включены в него в качестве ссылок.
Claims (26)
1. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства, содержащее полимер на основе полиуретана, полученный из полиолов на основе простых эфиров с общей структурой полиольного сегмента формулы O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-, в соответствии с которой увеличение «х» отражает уменьшение модуля упругости на изгиб (FM), где полимер, основанный на полиуретане, формуют так, чтобы обеспечить резервуар цилиндрической формы, который запечатывают после его нагрузки твердой рецептуры лекарственного средства, включающего активный компонент и один или более фармацевтически приемлемых носителей так, что высвобождение указанного активного компонента с регулируемой постоянной во времени скоростью in vitro при его диффузии через полимер на основе полиуретана увеличивается с выбором полимеров на основе полиуретана с уменьшающимся FM, причем активный компонент представляет собой рисперидон, дексаметазон, налтрексон, метолазон, клонидин или селегилин.
2. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой рисперидон.
3. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой дексаметазон.
4. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой налтрексон.
5. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой метолазон.
6. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой клонидин.
7. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой селегилин.
8. Устройство по п.1, в котором полимер на основе полиуретана полимера имеет FM, колеблющийся в интервале между 6895 и 634330 кПа.
9. Устройство по п.1, в котором полимер на основе полиуретана полимера имеет FM около 6895 кПа.
10. Устройство по п.1, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель выбраны из группы, состоящей из кроскармелозы, стеариновой кислоты, и их комбинации.
11. Устройство по п.10, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель представляет собой кроскармелозу и стеариновую кислоту.
12. Устройство по п.11, в котором кроскармелоза составляет 10% твердой рецептуры лекарственного средства, а стеариновая кислота составляет 2% твердой рецептуры лекарственного средства.
13. Устройство по п.1, в котором резервуар имеет толщину стенок 0,2 мм.
14. Способ доставки активного агента субъекту, включающий имплантацию имплантируемого устройства субъекту, причем имплантируемое устройство содержат полимер на основе полиуретана, полученный из полиолов на основе простых эфиров с общей структурой полиольного сегмента формулы O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-, в соответствии с которой увеличение «х» отражает уменьшение модуля упругости на изгиб (FM), где полимер, основанный на полиуретане, формуют так, чтобы обеспечить резервуар цилиндрической формы, который запечатывают после его нагрузки твердой рецептуры лекарственного средства, включающего активный компонент и один или более фармацевтически приемлемых носителей так, что высвобождение указанного активного компонента с регулируемой постоянной во времени скоростью in vitro при его диффузии через полимер на основе полиуретана увеличивается с выбором полимеров на основе полиуретана с уменьшающимся FM, причем активный компонент представляет собой рисперидон, дексаметазон, налтрексон, метолазон, клонидин или селегилин.
15. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой рисперидон.
16. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой дексаметазон.
17. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой налтрексон.
18. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой метолазон.
19. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой клонидин.
20. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой селегилин.
21. Способ по п.14, в котором полимер на основе полиуретана полимера имеет FM, колеблющийся в интервале между 6895 и 634330 кПа.
22. Способ по п.14, в котором полимер на основе полиуретана полимера имеет FM около 6895.
23. Способ по п.14, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из кроскармелозы, стеариновой кислоты и их комбинации.
24. Способ по п.23, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель представляет собой кроскармелозу и стеариновую кислоту.
25. Способ по п.24, в котором кроскармелоза составляет 10% твердой рецептуры лекарственного средства, а стеариновая кислота составляет 2% твердой рецептуры лекарственного средства.
26. Способ по п.14, в котором резервуар имеет толщину стенок 0,2 мм.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/242,497 | 2008-09-30 | ||
| US12/242,497 US7858110B2 (en) | 2003-08-11 | 2008-09-30 | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
| PCT/US2009/058571 WO2010039641A2 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-28 | Long term drug delivery devices with polyurethane-based polymers and their manufacture |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011117328A RU2011117328A (ru) | 2012-11-10 |
| RU2508089C2 true RU2508089C2 (ru) | 2014-02-27 |
Family
ID=41594397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011117328/15A RU2508089C2 (ru) | 2008-09-30 | 2009-09-28 | Долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7858110B2 (ru) |
| EP (1) | EP2344123A2 (ru) |
| JP (2) | JP5677962B2 (ru) |
| KR (1) | KR20110063536A (ru) |
| CN (1) | CN102202647B (ru) |
| AU (1) | AU2009298720C1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0920824A2 (ru) |
| CA (1) | CA2739178C (ru) |
| HK (1) | HK1157646A1 (ru) |
| IL (1) | IL211954A0 (ru) |
| MX (1) | MX2011003299A (ru) |
| RU (1) | RU2508089C2 (ru) |
| UA (1) | UA106593C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010039641A2 (ru) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090208540A1 (en) * | 2003-08-11 | 2009-08-20 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Implantable device for the delivery of naltrexone and methods of use thereof |
| CA2437639C (en) | 2003-08-11 | 2016-07-05 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
| US7858110B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-12-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
| USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
| WO2010039643A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Implantable device for the delivery of histrelin and methods of use thereof |
| MX2011003301A (es) * | 2008-09-30 | 2011-06-09 | Endo Pharmaceuticals Solutions | Dispositivo implantable para el suministro de risperidona y metodos de uso del mismo. |
| EP2600761A4 (en) * | 2010-08-06 | 2014-08-13 | Microchips Inc | MEMBRANE COMPOSITION FOR BIOSENSOR, BIOSENSOR AND METHODS OF MAKING THE SAME |
| US9155873B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-10-13 | Reprotect, Inc. | Reusable intravaginal delivery device, system, and method |
| EP2723357A4 (en) | 2011-06-21 | 2015-04-01 | Bvw Holding Ag | MEDICAL DEVICE COMPRISING BOSWELLIC ACID |
| WO2013013172A1 (en) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | The University Of Utah Research Foundation | Intravaginal devices for drug delivery |
| ES2632420T3 (es) * | 2011-10-24 | 2017-09-13 | Braeburn Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones implantables de administración de fármacos y procedimientos de tratamiento de las mismas |
| TW201323011A (zh) * | 2011-10-24 | 2013-06-16 | Endo Pharmaceuticals Solutions | 可植入雷沙吉蘭組合物及其治療方法 |
| DK2771320T3 (en) | 2011-10-24 | 2016-10-03 | Endo Pharmaceuticals Inc | Cyclohexylamines |
| TWI583401B (zh) * | 2011-10-24 | 2017-05-21 | 布雷本製藥股份有限公司 | 可植入替紮尼定組合物及其治療方法 |
| CA2885941A1 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Delpor, Inc. | Device and method for sustained release of antipsychotic medications |
| KR20150119839A (ko) * | 2012-11-19 | 2015-10-26 | 브래번 파마슈티컬즈 비브이비에이 에스피알엘 | 삽입형 약물 전달 조성물들 및 이의 치료 방법들 |
| US20160022571A1 (en) * | 2013-03-14 | 2016-01-28 | Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl | Implantable drug delivery compositions comprising non-polymeric sorption enhancers and methods of treatment thereof |
| WO2014145638A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Taris Biomedical, Inc | Drug delivery devices with drug-permeable component and methods |
| EP3052084A1 (en) * | 2013-09-30 | 2016-08-10 | Universiteit Gent | Polyurethanes as oral drug delivery platform |
| CN106029660B (zh) | 2013-12-16 | 2019-11-15 | 阿萨纳生物科技有限责任公司 | P2x3和/或p2x2/3化合物和方法 |
| EP3169175B1 (en) | 2014-08-27 | 2020-06-17 | NIKE Innovate C.V. | Articles of footwear, apparel, and sports equipment with water absorbtion properties |
| US10076159B2 (en) | 2014-08-27 | 2018-09-18 | Nike, Inc. | Soil-shedding article of footwear, and method of using the same |
| US10076155B2 (en) | 2014-08-27 | 2018-09-18 | Nike, Inc. | Article of footwear with soil-shedding performance |
| GB2532837B (en) | 2014-08-27 | 2017-10-25 | Nike Innovate Cv | Article of footwear with soil-shedding performance |
| US10314364B2 (en) | 2014-08-27 | 2019-06-11 | Nike, Inc. | Soil-shedding article of footwear, and method of using the same |
| US10339559B2 (en) * | 2014-12-04 | 2019-07-02 | Adobe Inc. | Associating social comments with individual assets used in a campaign |
| WO2016172704A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery devices with drug-permeable component and methods |
| US10531705B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-01-14 | Nike, Inc. | Hydrogel tie layer |
| US10455893B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-10-29 | Nike, Inc. | Hydrogel with mesh for soil deflection |
| US10362834B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-07-30 | Nike, Inc. | Hydrogel connection |
| US10675609B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-06-09 | Nike, Inc. | Articles with soil-shedding performance |
| KR20190053963A (ko) | 2016-09-30 | 2019-05-20 | 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 | P2x3 및/또는 p2x2/3 화합물 및 방법 |
| TWI700175B (zh) | 2017-08-01 | 2020-08-01 | 荷蘭商耐基創新公司 | 製造用於鞋類物品之外底的組件之方法 |
| WO2019079715A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Nike Innovate C.V. | OUTSOLE AND MANUFACTURING METHOD THEREOF |
| AU2020363705A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-04-28 | Oak Crest Institute Of Science | Orally implantable drug delivery device |
| EP4051238A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-09-07 | Oak Crest Institute of Science | Sustained release drug delivery device |
| WO2023133517A1 (en) | 2022-01-06 | 2023-07-13 | Oak Crest Institute Of Science | Subdermal implant for sustained drug delivery |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005013936A2 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Manufacture of long term drug delivery devices with polyurethane based polymers |
| US20060204540A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Petr Kuzma | Controlled release formulations of octreotide |
| EA010045B1 (ru) * | 2004-07-30 | 2008-06-30 | Ангиомед Гмбх Унд Ко. Медицинтехник Кг | Гибкий внутрисосудистый имплантат |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3993073A (en) | 1969-04-01 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
| US3948254A (en) | 1971-11-08 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
| US3975350A (en) | 1972-08-02 | 1976-08-17 | Princeton Polymer Laboratories, Incorporated | Hydrophilic or hydrogel carrier systems such as coatings, body implants and other articles |
| US4136145A (en) | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
| US4207890A (en) | 1977-01-04 | 1980-06-17 | Mcneilab, Inc. | Drug-dispensing device and method |
| US4131604A (en) | 1977-11-23 | 1978-12-26 | Thermo Electron Corporation | Polyurethane elastomer for heart assist devices |
| US4207809A (en) | 1978-03-20 | 1980-06-17 | Restaurant Technology, Inc. | Dual reservoir coffee urn |
| US4386039A (en) | 1980-02-11 | 1983-05-31 | Thermo Electron Corporation | Process for forming an optically clear polyurethane lens or cornea |
| US4523005A (en) | 1981-10-30 | 1985-06-11 | Thermedics, Inc. | Extrudable polyurethane for prosthetic devices prepared from a diisocyanate, a polytetramethylene ether polyol, and 1,4-butane diol |
| US4469671A (en) | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Eli Lilly And Company | Contraceptive device |
| US4751133A (en) | 1984-11-13 | 1988-06-14 | Thermedics, Inc. | Medical patches and processes for producing same |
| US4673565A (en) | 1985-05-03 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Pharmaceutical compositions containing hollow fine tubular drug delivery systems |
| JPS62223112A (ja) | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
| US4743673A (en) | 1986-12-19 | 1988-05-10 | Tyndale Plains-Hunter, Ltd. | Hydrophilic carboxy polyurethanes |
| US5035891A (en) | 1987-10-05 | 1991-07-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release subcutaneous implant |
| US5207705A (en) | 1988-12-08 | 1993-05-04 | Brigham And Women's Hospital | Prosthesis of foam polyurethane and collagen and uses thereof |
| US5254662A (en) | 1990-09-12 | 1993-10-19 | Polymedia Industries, Inc. | Biostable polyurethane products |
| US5266325A (en) | 1990-09-28 | 1993-11-30 | Hydro Med Science Division Of National Patent Development Corp. | Preparation of homogeneous hydrogel copolymers |
| AU651654B2 (en) | 1992-01-14 | 1994-07-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Manufacture of water-swellable hydrophilic articles and drug delivery devices |
| WO1993022360A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | The Polymer Technology Group, Inc. | Copolymers and non-porous, semi-permeable membrane thereof and its use for permeating molecules of predetermined molecular weight range |
| US5629008A (en) | 1992-06-02 | 1997-05-13 | C.R. Bard, Inc. | Method and device for long-term delivery of drugs |
| US5354835A (en) | 1993-07-23 | 1994-10-11 | Saudi Basic Industries Corporation | Desalination process |
| US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| CA2212165A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-08-15 | Matthew A. Bergan | Method and device for administering analgesics |
| US5789411A (en) | 1995-09-11 | 1998-08-04 | Lance L. Gooberman P. C. | Improvements to rapid opioid detoxification |
| DE69734168T2 (de) | 1996-02-02 | 2006-01-19 | Alza Corp., Mountain View | Implantierbares System mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| FR2752380B1 (fr) | 1996-08-14 | 1998-10-30 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un dispositif a liberation controlee |
| AUPO251096A0 (en) | 1996-09-23 | 1996-10-17 | Cardiac Crc Nominees Pty Limited | Polysiloxane-containing polyurethane elastomeric compositions |
| US7728049B2 (en) | 1996-10-08 | 2010-06-01 | Zamore Alan M | Irradiation conversion of thermoplastic to thermoset polymers |
| US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
| MY125849A (en) * | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems |
| JP4215188B2 (ja) | 1997-12-22 | 2009-01-28 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜 |
| CA2316886C (en) | 1997-12-30 | 2007-09-25 | Alza Corporation | Beneficial agent delivery system with membrane plug |
| US6706283B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| CA2394077A1 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Trident Technologies, Llc | System and method for extended delivery of a therapeutic agent with its receptor loading dose |
| US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
| WO2001074555A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Holy Norman L | Compostable, degradable plastic compositions and articles thereof |
| AU2001287349B2 (en) | 2000-09-01 | 2006-03-02 | Palmaya Pty Ltd | Slow release pharmaceutical preparation and method of administering same |
| US6887270B2 (en) | 2002-02-08 | 2005-05-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation |
| AU2003228083A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Discure, Ltd. | Joint and dental implants |
| US20090208540A1 (en) | 2003-08-11 | 2009-08-20 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Implantable device for the delivery of naltrexone and methods of use thereof |
| US7858110B2 (en) | 2003-08-11 | 2010-12-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
| WO2006014484A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Surmodics, Inc. | Methods and devices for the treatment of ocular conditions |
| WO2006078320A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-07-27 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| US20060257355A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Abiomed, Inc. | Impregnated polymer compositions and devices using them |
| US20080004260A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions |
| EP2094270A1 (en) | 2006-11-22 | 2009-09-02 | N.V. Organon | Delivery system for risperidone |
| US20100210792A1 (en) | 2006-12-05 | 2010-08-19 | David Taft | Drug delivery |
| AU2009262263B2 (en) | 2008-06-25 | 2014-08-14 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Octreotide implant having a release agent |
| MX2011003301A (es) | 2008-09-30 | 2011-06-09 | Endo Pharmaceuticals Solutions | Dispositivo implantable para el suministro de risperidona y metodos de uso del mismo. |
| WO2010039717A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Implantable device for the delivery of octreotide and methods of use thereof |
-
2008
- 2008-09-30 US US12/242,497 patent/US7858110B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-28 BR BRPI0920824A patent/BRPI0920824A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-09-28 CN CN200980142350.9A patent/CN102202647B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-28 EP EP09737493A patent/EP2344123A2/en not_active Withdrawn
- 2009-09-28 KR KR1020117008350A patent/KR20110063536A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-28 CA CA2739178A patent/CA2739178C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-28 RU RU2011117328/15A patent/RU2508089C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-28 UA UAA201105432A patent/UA106593C2/uk unknown
- 2009-09-28 JP JP2011529306A patent/JP5677962B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-28 WO PCT/US2009/058571 patent/WO2010039641A2/en active Application Filing
- 2009-09-28 AU AU2009298720A patent/AU2009298720C1/en not_active Ceased
- 2009-09-28 MX MX2011003299A patent/MX2011003299A/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-10-26 US US12/912,655 patent/US8303977B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-03-27 IL IL211954A patent/IL211954A0/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-08 HK HK11112036.8A patent/HK1157646A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-09 US US13/416,999 patent/US8460274B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-13 US US13/892,946 patent/US8784865B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-06-17 US US14/306,954 patent/US20150105746A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-01 JP JP2014157923A patent/JP5897077B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005013936A2 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Manufacture of long term drug delivery devices with polyurethane based polymers |
| EA010045B1 (ru) * | 2004-07-30 | 2008-06-30 | Ангиомед Гмбх Унд Ко. Медицинтехник Кг | Гибкий внутрисосудистый имплантат |
| US20060204540A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Petr Kuzma | Controlled release formulations of octreotide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7858110B2 (en) | 2010-12-28 |
| UA106593C2 (uk) | 2014-09-25 |
| EP2344123A2 (en) | 2011-07-20 |
| US20150105746A1 (en) | 2015-04-16 |
| US8303977B2 (en) | 2012-11-06 |
| JP2014224137A (ja) | 2014-12-04 |
| HK1157646A1 (zh) | 2012-07-06 |
| CN102202647A (zh) | 2011-09-28 |
| AU2009298720B2 (en) | 2015-07-16 |
| MX2011003299A (es) | 2011-06-09 |
| RU2011117328A (ru) | 2012-11-10 |
| JP2012504138A (ja) | 2012-02-16 |
| IL211954A0 (en) | 2011-06-30 |
| US20120231061A1 (en) | 2012-09-13 |
| AU2009298720A1 (en) | 2010-04-08 |
| US20140012222A1 (en) | 2014-01-09 |
| AU2009298720C1 (en) | 2015-12-17 |
| JP5897077B2 (ja) | 2016-03-30 |
| CN102202647B (zh) | 2015-11-25 |
| KR20110063536A (ko) | 2011-06-10 |
| WO2010039641A2 (en) | 2010-04-08 |
| US20090098182A1 (en) | 2009-04-16 |
| JP5677962B2 (ja) | 2015-02-25 |
| WO2010039641A3 (en) | 2010-07-29 |
| US20110184376A1 (en) | 2011-07-28 |
| US8460274B2 (en) | 2013-06-11 |
| BRPI0920824A2 (pt) | 2018-05-29 |
| CA2739178C (en) | 2016-09-06 |
| CA2739178A1 (en) | 2010-04-08 |
| US8784865B2 (en) | 2014-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2508089C2 (ru) | Долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление | |
| RU2510266C2 (ru) | Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения | |
| JP2014224137A5 (ru) | ||
| RU2549473C2 (ru) | Имплантируемое устройство для доставки октреотида и способы его применения | |
| US20130302397A1 (en) | Implantable device for the delivery of histrelin and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180929 |