KR20150119839A - 삽입형 약물 전달 조성물들 및 이의 치료 방법들 - Google Patents
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Abstract
API(예, 랄록시펜, 프라미펙솔, 또는 리도카인)을 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물, 피험체에게 치료 유효량으로 이식 가능한 조성물로부터 API를 전달하는 방법, 치료 방법, 피하 전달 시스템 및 이와 관련된 키트가 개시되어 있다. 저장소-기반 약물 전달 조성물은 장기간 동안(예, 1 개월 이상, 6 개월 이상, 1 년 이상, 18 개월 이상, 2 년 이상, 30 개월 이상 등) 피험체에게 치료 유효량의 API를 전달하기 위해서 이식될 수 있다. 치료 유효량의 API는 유사-0차 속도(예, 0 차 속도)로 전달될 수 있다.
Description
관련 출원들에 대한 교차 참조
본 출원은 2012. 11. 19.자 출원된 U.S. 출원 번호 61/727,998을 우선권으로 청구하며, 이 출원들은 본원에 이들의 전문들이 모든 목적들을 위해 참조로 도입된다.
발명의 분야
본 발명은, 예를 들어 유사-0차 속도로, 연장된 시기들(예로, 적어도 1개월, 1년 등) 동안 치료 유효량들의 약물을 전달하기 위한 피험체 내로 삽입 가능한 저장소-기반 약물 전달 조성물들에 관한 것이다.
약물 조성물들은 여러 상이한 형태들로 얻어지며 여러 상이한 경로들, 예컨대 경구, 비경구, 국소, 정맥내, 피하, 비강내 등을 통해 환자에게 투여될 수 있다. 원하는 활성제 및 치료에 따라, 상이한 투여 경로들이 바람직할 수 있다.
일부 질환들 및 상태들은 장기 지속되어 여러 주들, 여러 개월들, 또는 심지어 여러 해들 동안의 치료를 필요로 할 수 있다. 전형적으로 전통적 경구 투여형(예로, 정제들 또는 캡슐들)을 복용하는 환자는 치료 기간 동안 매일 적어도 1회 경구 용량을 복용하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 환자는 1년 이상 1일 2회 경구 용량을 복용해야 할 수 있다. 장시간에 걸친 연속 투여량을 필요로 하는 치료들의 문제는 환자가 종종 약제들의 복용에 순응할 수 없다는 것이다. 다시 말하면, 환자가 잊거나, 치료가 불필요하다고 믿거나, 또는 극히 장시간에 걸쳐 여러 알약들을 복용하는데 점점 지쳐갈 수 있다. 따라서 이러한 순응도 문제들을 완화할 수 있지만 여전히 환자에게 효과적이고 효율적인 치료를 제공하는 치료들이 필요하다.
랄록시펜(Raloxifene)은 일반적으로 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator)(SERM)로서 일컬어지는, 에스트로겐 작용제/길항제이다. 랄록시펜의 에스트로겐 수용체들로의 결합은 특정 에스테르겐 경로의 활성화 및 다른 경로의 차단을 초래한다. 랄록시펜은 뼈에 대한 에스트로겐 작용 및 자궁 및 유방과 같은 인체의 다른 영역에 대한 항-에스트로겐 작용을 갖는다.
랄록시펜은 폐경후 여성에게서 뼈가 약해지고, 쉽게 부러지게 되는 상태인, 골다공증의 예방 및 치료를 위해 처방된다. 폐경 후 에스트로겐 수준의 감소는 종종 골흡수 및 가속화된 골손실의 증가를 초래한다. 일부 여성에게서, 이들 변화는 결국에는 골량 감소, 골다공증, 및 특히 척추, 고관절, 또는 손목에서의 증가된 골절 위험을 초래한다. 랄록시펜은 골 밀도(두께)를 증가시키는 에스트로겐의 효과를 모방함으로써 골다공증을 예방하고 치료하는 것으로 여겨진다. 약 천만명의 미국인들이 골다공증을 갖고 있으며, 약 3천 4백만명이 그러한 질병의 위험에 처해있는 것으로 추정된다. 또한, 50세 이상 전체 여성의 대략 절반, 그리고 4명의 남성 중 한명까지로 골다공증으로 인해 뼈가 골절되는 것으로 추정된다. 골다공증과 관련된 골절의 결과로서 응급실 방문, 입원, 및 요양소 입소는 건강관리 시스템에 상당한 부담을 주고, 환자의 삶의 질을 크게 저하시킨다.
또한, 랄록시펜은 침습성 유방암이 발병될 위험이 큰 폐경후 여성, 또는 골다공증이 있는 폐경후 여성에게서 침습성 유방암이 발병될 위험을 감소시키기 위해 처방된다. 랄록시펜은 성장하는데 에스트로겐이 필요한 종양의 진행을 중단시킬 수 있는, 유방 조직에 대한 에스트로겐의 영향을 차단시킴으로써 침습성 유방암의 발병 위험을 감소시키는 것으로 여겨진다.
현재, 랄록시펜 하이드로클로라이드는 엘리 릴리 앤 컴패니(Eli Lilly and Company)에 의해 EVISTA®로서 판매된다. EVISTA®는 일일-1회 경구 투여용으로 정제 투여형으로 공급된다. 골다공증의 치료 및 예방, 침습성 유방암의 위험을 감소시키는 치료는, 전형적으로 오랜 세월 지속된다. 따라서, 오랜 기간에 걸쳐 비교적 일정한 비율로 치료 유효량의 랄록시펜을 제공하는 효과적인 투여형이 필요한 실정이다.
프라미펙솔(pramipexole)은 파킨슨병 및 하지 불안증후군과 같은 신경 장애의 증상을 치료하는데 효능있는 것으로 나타난 도파민 수용체 작용제이다. 파킨슨병은 55세 이상 인구의 1%를 포함하는, 미국에서 백만명 이상에 영향을 미치는 진행성 신경퇴행성 장애(progressive neurodegenerative disorder)이다. 파킨슨병은 운동 손상, 예컨대 운동완서(bradykinesia)(즉, 움직임 느림), 떨림, 근경직, 및 자세 불안정을 초래하는, 환자의 도파민성 신경세포의 선택적 소실에 의해 특징화된다. 파킨슨병의 증상에 대한 치료는 전형적으로 도파민 대체 또는 증강에 초점을 마추고 있다. 이는 종종 도파민 수용체 작용제 및/또는 도파민 전구체 레보도파(levodopa)의 투여를 통해 달성된다. 도파민 수용체 작용제, 예컨대 프라미펙솔은 파킨슨병의 증상에 대한 단일요법(예를 들어, 1차 치료)으로서 작용하거나, 레보도파와 같은 다른 약물 이외에 보조 치료제로서 작용한다. 도파민 수용체 작용제는 전형적으로 레보도파에 비해 선조체 도파민성 신경세포의 직접적인 자극, 도파민 수용체에서 보다 연속적인 자극을 제공하는 보다 긴 반감기, 산화적 대사물질의 결여, 및 보다 신뢰성있는 흡수 및 전달과 같은 여러 이점을 제공한다. 파킨슨병 증상의 치료는 전형적으로 오랫 동안 지속되며, 종종 환자의 여생 동안 지속된다.
하지 불안증후군(RLS)은 하지에 영향을 미치고(때로는 인체 팔 또는 다른 부분), 특히 밤에, 그리고 앉아있거나 누워있는 경우에 그것들을 움직이게 하는 억제할 수 없는 충동을 일으키는 신경 장애이고, 보통 하지에 불편하고, 때로는 고통스러운 느낌을 동반한다. 또한 윌리스-에크봄병(Willis-Ekbom disease)으로서 알려져 있는 RLS는 수백만명의 삶에 영향을 미치는 대단히 보편적인 만성 신경 장애이다. RLS이 있는 다수의 개인들은 심각한 수면 방해를 경험하며, 이는 주간 졸음과 삶의 질에서 상당한 손상을 유발한다. RLS은 일반적으로 수면을 방해하기 때문에, 또한 수면 장애인 것으로 간주된다.
현재, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드는 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)에 의해 MIRAPEX®로서 판매된다. MIRAPEX®는 특발성 파킨슨병 및 경증 내지 중증 원발성 하지 불안증후군의 징후 및 증상에 처방된다. MIRAPEX®는 경구 투여용 정제로서 공급된다. MIRAPEX®가 파킨슨병을 치료하기 위해 사용되는 경우, 그것은 전형적으로 하루에 3회 섭취된다. MIRAPEX®가 하지 불안증후군을 치료하기 위해 사용되는 경우, 그것은 전형적으로 하루에 1회, 취침전 2 내지 3시간 전에 섭취된다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드는 또한, 파킨슨병의 징후 및 증상에 처방된 MIRAPEXER®로서 서방형 제형으로 판매되고, 일일 1회 경구 투여용으로 정제 투여형으로서 공급된다. 오랜 기간에 걸쳐 비교적 일정한 비율로 치료 유효량의 프라미펙솔을 제공하는 효과적인 투여형이 필요한 실정이다.
리도카인(lidocaine)은 그것의 진정, 진통 및 심억제 성질로 널리 알려져 있는 합성 아미드이고, 일반적으로 국소 마취제로서 주사되거나 국소적으로 도포된다. 급성 및 만성 통증을 완화시킴에 있어 전신 리도카인의 효능은 오랫 동안 인지되어 왔다. 리도카인은 다수의 상태들로부터 초래될 수 있는, 통증, 가려움, 사이질 방광염, 및 과민성 방광과 같은 질환을 치료하는데 효과적이었다. 리도카인은 신경이 통증 신호를 보내지 않도록 막는 작용을 하며, 치료는 종종 오랜 기간이 요구된다. 따라서, 오랜 기간에 걸쳐 비교적 일정한 비율로 다양한 상태들을 치료하기 위해 국소적으로 또는 전신적으로 치료 유효량의 리도카인을 제공하는 효과적인 투여형이 필요한 실정이다.
본 발명의 요약
본 발명의 측면들에는 저장소-기반 약물 전달 조성물들이 포함되며, 이는 긴 시기들(예로, 적어도 1개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 30개월 등) 동안 피험체에 치료 유효량의 활성 약제 성분(API)를 전달하기 위해 피험체 내로 삽입될 수 있다. 치료 유효량의 약물은 유사-0차 속도(예를 들어, 0차 속도)로 전달될 수 있다. 특정 구체예에 따르면, API는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 및 리도카인 유리 염기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서 본 발명에 따른 구체예는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 및 리도카인 유리 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 API를 포함하는 조성물들, 및 치료 방법들, 약물 전달 방법들, 피하 전달 시스템들, 및 이에 관한 키트들에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 함유하고, 저장소는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 및 리도카인 유리 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는 API를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다. 약물 전달 조성물은 삽입형 투여형으로 존재한다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-100 중량% API, 하나 이상의 이산 고체 투여형을 기준으로 0-25 중량%의 흡수 증진제, 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량%의 윤활제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 피하 전달 시스템은 폴리머성 속도-조절 부형제에 의해 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 및 리도카인 유리 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 API를 포함할 수 있다. 피하 전달 시스템은 적어도 1 개월의 시기 동안 0차 또는 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 API를 제공하기에 적합한 용출 속도로 API의 방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물의 피하 배치를 위한 키트는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 및 리도카인 유리 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 API를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 규정하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및 피부 아래로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하기 위한 삽입장치, 및 선택적으로 약물 전달 조성물의 삽입 및 체외 삽입을 수행하기 위한 지침들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하고, 저장소는 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다. 약물 전달 조성물은 삽입 가능한 투여형으로 존재한다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 유리 염기 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-97 중량% (예로, 약 88 중량%)의 랄록시펜 유리 염기, 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 1-25 중량% (예로, 약 10 중량%)의 적어도 하나의 흡수 증진제, 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량%의 윤활제(예로, 약 2 중량%)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 에스트로겐-관련 질병을 치료하거나 예방하는 (즉, 골다공증이 있는 폐경후 여성 또는 침습성 유방암의 높은 발병 위험이 있는 폐경후 여성과 같은, 폐경후 여성의 골다공증을 치료하거나 예방하는, 또는 폐경후 여성에서 발병하는 것으로부터 침습성 유방암의 위험을 감소시키는) 방법은 적어도 1개월의 시기 동안 피험체에 치료 유효량의 랄록시펜을 전신 전달하기 위해 피험체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함할 수 있다. 랄록시펜의 치료 유효량은 유사-0차 속도 (예로, 0차 속도)로 전달될 수 있다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-97 중량% (예로, 약 88 중량%)의 랄록시펜 유리 염기, 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 1-25 중량% (예로, 약 10 중량%)의 적어도 하나의 흡수 증진제, 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량% 윤활제 (예로, 약 2 중량%)를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 랄록시펜을 전신 전달하는 방법은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 용출 속도(예로, 0차 속도)를 제공하기 위해 피험체에 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는, 저장소를 규정하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 조성물로부터 치료 유효량의 랄록시펜을 방출하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하고, 저장소는 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 피하 전달 시스템은 폴리머성 속도-조절 부형제에 의해 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 랄록시펜 유리 염기를 포함할 수 있다. 피하 전달 시스템은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 랄록시펜을 제공하기에 적합한 용출 속도로 랄록시펜의 방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물의 피하 배치를 위한 키트는 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 규정하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및 피부 아래로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하기 위한 삽입장치, 및 선택적으로 약물 전달 조성물의 삽입 및 체외 삽입을 수행하기 위한 지침들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물로부터의 치료 유효량의 랄록시펜의 전달 방법은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 랄록시펜을 전신 전달하기 위해 피험체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하고, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 랄록시펜 유리 염기를 포함할 수 있다. 폴리머는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함하며, 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량은 랄록시펜에 대한 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 규정하는 속도-조절 부형제를 포함한다. 속도-조절 부형제는 랄록시펜에 대한 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 얻기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량에 근거하여 선택되는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 적어도 1개월의 시기 동안 치료 유효량으로 목표 범위 내에서 유사-0차로 랄록시펜의 방출을 제공하기 위해 랄록시펜의 평균 1일 용출 속도를 조정하기 효과적인 양으로 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함한다. 흡수 증진제의 양은 바람직하게는 평균 1일 용출 속도와 정비례한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 유사-0차로 랄록시펜을 방출하는 피하 전달 시스템은 저장소를 규정하는 속도-조절 부형제를 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 속도-조절 부형제는 랄록시펜에 대한 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 얻기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량에 근거하여 선택되는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함한다. 저장소는 랄록시펜 유리 염기, 및 적어도 1개월의 시기 동안 목표 범위 내에서 유사-0차로 치료 유효량의 랄록시펜의 방출을 제공하기 위해 랄록시펜의 용출 속도를 조절하는데 효과적인 양의 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다. 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도와 정비례할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물의 선택 방법은 랄록시펜에 대해 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내에서 용출 속도를 조정하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량을 기준으로 저장소를 규정하기 위한 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함하는 속도-조절 부형제를 선택하고; 적어도 1개월의 시기 동안 유사-0차로 치료 유효량의 랄록시펜으로 용출 속도를 조절하기 위해 적어도 하나의 흡수 증진제 및 랄록시펜 유리 염기를 선택하고 제형화하는 것을 포함하며, 여기서 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 정비례한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물의 제조 방법에는 하기가 포함된다: (a) 랄록시펜에 대해 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 제공하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량 및 분자량들을 기준으로 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 선택하고; (b) 탄성 폴리머로부터 중공 튜브를 형성하고(예로, 도 2 참고);(c) 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차로 치료 유효량의 랄록시펜으로 용출 속도를 생성하기 위해 적어도 하나의 흡수 증진제 및 랄록시펜 유리 염기를 선택하고 제형화하며(여기서, 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 정비례한다); (d) 랄록시펜 유리 염기 및 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 튜브 내로 로딩하고; (e) 튜브의 양단들을 밀봉하여 밀봉된 실린더형 저장소-기반 약물 전달 조성물을 형성함.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하고, 저장소는 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다. 약물 전달 조성물은 삽입 가능한 투여형으로 존재한다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-97 중량% (예로, 약 89 중량%)의 프라미펙솔 유리 염기, 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 1-25 중량% (예로, 약 10 중량%)의 적어도 하나의 흡수 증진제, 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량%의 윤활제 (예로, 약 1 중량%)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 파킨슨병 또는 하지 불안증후군의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법은 적어도 1개월의 시기 동안 피험체에 치료 유효량의 프라미펙솔을 전신 전달하기 위해 피험체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함할 수 있다. 프라미펙솔의 치료 유효량은 유사-0차 속도 (예로, 0차 속도)로 전달될 수 있다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-97 중량% (예로, 약 89 중량%)의 프라미펙솔 유리 염기, 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 1-25 중량% (예로, 약 10 중량%)의 적어도 하나의 흡수 증진제, 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량% 윤활제 (예로, 약 1 중량%)를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 프라미펙솔을 전신 전달하는 방법은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 용출 속도(예로, 0차 속도)를 제공하기 위해 피험체에 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는, 저장소를 규정하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 조성물로부터 치료 유효량의 프라미펙솔을 방출하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하고, 저장소는 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 피하 전달 시스템은 폴리머성 속도-조절 부형제에 의해 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 프라미펙솔 유리 염기를 포함할 수 있다. 피하 전달 시스템은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 프라미펙솔을 제공하기에 적합한 용출 속도로 프라미펙솔의 방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물의 피하 배치를 위한 키트는 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 규정하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및 피부 아래로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하기 위한 삽입장치, 및 선택적으로 약물 전달 조성물의 삽입 및 체외 삽입을 수행하기 위한 지침들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물로부터의 치료 유효량의 프라미펙솔의 전달 방법은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 프라미펙솔을 전신 전달하기 위해 피험체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하고, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 프라미펙솔 유리 염기를 포함할 수 있다. 폴리머는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함하며, 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량은 프라미펙솔에 대한 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 규정하는 속도-조절 부형제를 포함한다. 속도-조절 부형제는 프라미펙솔에 대한 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 얻기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량에 근거하여 선택되는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 적어도 1개월의 시기 동안 치료 유효량으로 목표 범위 내에서 유사-0차로 프라미펙솔의 방출을 제공하기 위해 프라미펙솔의 평균 1일 용출 속도를 조정하기에 효과적인 양으로 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함한다. 흡수 증진제의 양은 바람직하게는 평균 1일 용출 속도와 정비례한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 유사-0차로 프라미펙솔을 방출하는 피하 전달 시스템은 저장소를 규정하는 속도-조절 부형제를 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 속도-조절 부형제는 프라미펙솔에 대한 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 얻기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량에 근거하여 선택되는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함한다. 저장소는 프라미펙솔 유리 염기,및 적어도 1개월의 시기 동안 목표 범위 내에서 유사-0차로 치료 유효량의 프라미펙솔의 방출을 제공하기 위해 프라미펙솔의 용출 속도를 조절하는데 효과적인 양의 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다. 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도와 정비례할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물의 선택 방법은 프라미펙솔에 대해 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내에서 용출 속도를 조정하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량을 기준으로 저장소를 규정하기 위한 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함하는 속도-조절 부형제를 선택하고; 적어도 1개월의 시기 동안 유사-0차로 치료 유효량의 프라미펙솔로 용출 속도를 조절하기 위해 적어도 하나의 흡수 증진제 및 프라미펙솔 유리 염기를 선택하고 제형화하는 것을 포함하며, 여기서 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 정비례한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물의 제조 방법에는 하기가 포함된다: (a) 프라미펙솔에 대해 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 제공하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량 및 분자량들을 기준으로 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 선택하고; (b) 탄성 폴리머로부터 중공 튜브를 형성하고(예로, 도 2 참고);(c) 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차로 치료 유효량의 프라미펙솔로 용출 속도를 생성하기 위해 적어도 하나의 흡수 증진제 및 프라미펙솔 유리 염기를 선택하고 제형화하며(여기서, 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 정비례한다); (d) 프라미펙솔 유리 염기 및 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 튜브 내로 로딩하고; (e) 튜브의 양단들을 밀봉하여 밀봉된 실린더형 저장소-기반 약물 전달 조성물을 형성함.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하고, 저장소는 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다. 약물 전달 조성물은 삽입 가능한 투여형으로 존재한다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-100 중량% (예로, 100 중량%)의 리도카인 유리 염기, 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-25 중량% (예로, 0 중량%)의 적어도 하나의 흡수 증진제, 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량%의 윤활제 (예로, 0 중량%)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 통증, 가려움, 사이질 방광염, 또는 과민성 방광을 치료하는 방법은 적어도 1개월의 시기 동안 피험체에 치료 유효량의 리도카인을 국소 또는 전신 전달하기 위해 피험체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함할 수 있다. 리도카인의 치료 유효량은 유사-0차 속도 (예로, 0차 속도)로 전달될 수 있다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-100 중량% (예로, 약 100 중량%)의 리도카인 유리 염기, 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 1-25 중량% (예로, 약 0 중량%)의 적어도 하나의 흡수 증진제, 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량% 윤활제 (예로, 0 중량%)를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 리도카인을 국소 또는 전신 전달하는 방법은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 용출 속도(예로, 0차 속도)를 제공하기 위해 피험체에 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는, 저장소를 규정하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 조성물로부터 치료 유효량의 리도카인을 방출하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하고, 저장소는 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 피하 전달 시스템은 폴리머성 속도-조절 부형제에 의해 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 리도카인 유리 염기를 포함할 수 있다. 피하 전달 시스템은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 리도카인을 제공하기에 적합한 용출 속도로 리도카인의 방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물의 피하 배치를 위한 키트는 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 정의하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및 피부 아래로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하기 위한 삽입장치, 및 선택적으로 약물 전달 조성물의 삽입 및 체외 삽입을 수행하기 위한 지침들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물로부터의 치료 유효량의 리도카인의 전달 방법은 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 리도카인을 국소 또는 전신 전달하기 위해 피험체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제로 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하며, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 리도카인 유리 염기를 포함할 수 있다. 폴리머는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함하며, 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량은 리도카인에 대한 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물에는 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 정의하는 속도-조절 부형제가 포함된다. 속도-조절 부형제는 리도카인에 대한 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 수득하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량에 근거하여 선택되는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 적어도 1개월의 시기 동안 치료 유효량으로 목표 범위 내에서 유사-0차 로 리도카인의 방출을 제공하기 위해 리도카인의 평균 1일 용출 속도를 조정하는데 효과적인 양으로 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함한다. 흡수 증진제의 양은 바람직하게는 평균 1일 용출 속도와 직접 비례한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 유사-0차로 리도카인을 방출하기 위한 피하 전달 시스템은 저장소를 정의하는 속도-조절 부형제를 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 속도-조절 부형제는 리도카인에 대해 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 제공하기 위한 경질 세그먼트들 및 연질 세그먼트들의 상대 함량을 갖는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함한다. 저장소는 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차로 목표 범위 내에서 치료 유효량의 리도카인을 방출하도록 리도카인의 용출 속도를 조절하는 유효량의 적어도 하나의 흡수 증진제 및 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다. 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 직접 비례할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물의 선택 방법은 리도카인에 대해 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내에서 용출 속도를 조정하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량을 기준으로 저장소를 정의하기 위한 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함하는 속도-조절 부형제를 선택하고; 적어도 1개월의 시기 동안 유사-0차로 치료 유효량의 리도카인으로 용출 속도를 조절하기 위해 적어도 하나의 흡수 증진제 및 리도카인 유리 염기를 선택하고 제형화하는 것을 포함하며, 여기서 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 직접 비례한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물의 제조 방법에는 하기가 포함된다: (a) 리도카인에 대해 평균 1일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 제공하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대 함량 및 분자량들을 기준으로 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 선택하고; (b) 탄성 폴리머로부터 중공 튜브를 형성하고(예로, 도 2 참고); (c) 적어도 1 개월의 시기 동안 유사-0차로 치료 유효량의 리도카인으로 용출 속도를 생성하기 위해 적어도 하나의 흡수 증진제 및 리도카인 유리 염기를 선택하고 제형화하며(여기서, 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 직접 비례한다); (d) 리도카인 유리 염기 및 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 튜브 내로 로딩하고; (e) 튜브의 양단들을 밀봉하여 밀봉된 실린더형 저장소-기반 약물 전달 조성물을 형성함.
도면들의 간단한 설명
본 발명은 하기 도면들을 참조하여 추가로 이해될 수 있다:
도 1은 본 발명의 한 측면에 따른 저장소-기반 약물 전달 조성물 중 부형제의 역할을 나타내며;
도 2는 본 발명의 한 구체예에 따른 저장소-기반 약물 전달 조성물의 실린더 형태를 나타내며;
도 3은 약물 저장소 및 매트릭스-기반 삽입물 간의 차이를 나타내며;
도 4는 실시예 2에 기재된 구체예에 따른, 랄록시펜 하이드로클로라이드 또는 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 본 발명의 삽입물로부터 랄록시펜의 시험관내 용출 속도 (㎍/일)를 나타내는 그래프이며;
도 5는 실시예 3에 기재된 구체예에 따른, 본 발명의 PEBAX® 삽입물로부터 랄록시펜 유리 염기의 시험관내 용출 속도 (㎍/일)를 나타내는 그래프이며;
도 6은 실시예 4에 기재된 구체예에 따른, 프라미펙솔 하이드로클로라이드 또는 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 본 발명의 삽입물로부터 프라미펙솔의 시험관내 용출 속도 (㎍/일)를 나타내는 그래프이며;
도 7은 실시예 5에 기재된 구체예에 따른, 리도카인 하이드로클로라이드 또는 리도카인 유리 염기를 포함하는 본 발명의 삽입물로부터 리도카인의 시험관내 용출 속도 (㎍/일)를 나타내는 그래프이며;
도 8은 본 발명의 구체예들에 따른 피험체에 약물-용출 삽입물을 피하 배치하기 위한 키트의 투영도이며;
도 9a는 도 8의 키트에 사용되는 삽입 기구의 투영도이며;
도 9b는 도 9a에서 구분선 A-A에 대한 단면도이며;
도 10은 도 8의 삽입 기구의 또 다른 투영도이며;
도 11은 도 8의 삽입 기구의 원위 말단도이며;
도 12는 도 8의 삽입 기구의 근위 말단도이며;
도 13은 도 8의 삽입 기구의 측면 상승도이며;
도 14는 도 8의 삽입 기구의 또 다른 측면 상승도이며;
도 15는 도 8의 삽입 기구의 상면 계획도이며;
도 16은 도 8의 삽입 기구의 하면 계획도이며;
도 17은 도 8의 삽입 기구의 도들 10 및 15에서 구분선 B-B에 대한 단면도이고;
도 18은 본 발명의 또 다른 측면에 따른, 피험체에 약물-용출 삽입물을 피하 배치하기 위한 또 다른 키트의 투영도이며;
도 19는 도 18의 키트에 사용되는 관통 기구의 측면 상승도이며;
도 20은 도 18의 관통 기구의 또 다른 측면 상승도이며;
도 21은 도 18의 관통 기구의 투영도이며;
도 22는 도 18의 관통 기구의 또 다른 투영도이며
도 23은 도 18의 관통 기구의 상면 계획도이며;
도 24는 도 18의 관통 기구의 하면도이며;
도 25는 도 18의 관통 기구의 도들 22 및 23에서 구분선 C-C에 대한 단면도이며;
도 26은 도 18의 관통 기구의 원위 말단도이며;
도 27은 도 18의 관통 기구의 근위 말단도이다.
본 발명은 하기 도면들을 참조하여 추가로 이해될 수 있다:
도 1은 본 발명의 한 측면에 따른 저장소-기반 약물 전달 조성물 중 부형제의 역할을 나타내며;
도 2는 본 발명의 한 구체예에 따른 저장소-기반 약물 전달 조성물의 실린더 형태를 나타내며;
도 3은 약물 저장소 및 매트릭스-기반 삽입물 간의 차이를 나타내며;
도 4는 실시예 2에 기재된 구체예에 따른, 랄록시펜 하이드로클로라이드 또는 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 본 발명의 삽입물로부터 랄록시펜의 시험관내 용출 속도 (㎍/일)를 나타내는 그래프이며;
도 5는 실시예 3에 기재된 구체예에 따른, 본 발명의 PEBAX® 삽입물로부터 랄록시펜 유리 염기의 시험관내 용출 속도 (㎍/일)를 나타내는 그래프이며;
도 6은 실시예 4에 기재된 구체예에 따른, 프라미펙솔 하이드로클로라이드 또는 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 본 발명의 삽입물로부터 프라미펙솔의 시험관내 용출 속도 (㎍/일)를 나타내는 그래프이며;
도 7은 실시예 5에 기재된 구체예에 따른, 리도카인 하이드로클로라이드 또는 리도카인 유리 염기를 포함하는 본 발명의 삽입물로부터 리도카인의 시험관내 용출 속도 (㎍/일)를 나타내는 그래프이며;
도 8은 본 발명의 구체예들에 따른 피험체에 약물-용출 삽입물을 피하 배치하기 위한 키트의 투영도이며;
도 9a는 도 8의 키트에 사용되는 삽입 기구의 투영도이며;
도 9b는 도 9a에서 구분선 A-A에 대한 단면도이며;
도 10은 도 8의 삽입 기구의 또 다른 투영도이며;
도 11은 도 8의 삽입 기구의 원위 말단도이며;
도 12는 도 8의 삽입 기구의 근위 말단도이며;
도 13은 도 8의 삽입 기구의 측면 상승도이며;
도 14는 도 8의 삽입 기구의 또 다른 측면 상승도이며;
도 15는 도 8의 삽입 기구의 상면 계획도이며;
도 16은 도 8의 삽입 기구의 하면 계획도이며;
도 17은 도 8의 삽입 기구의 도들 10 및 15에서 구분선 B-B에 대한 단면도이고;
도 18은 본 발명의 또 다른 측면에 따른, 피험체에 약물-용출 삽입물을 피하 배치하기 위한 또 다른 키트의 투영도이며;
도 19는 도 18의 키트에 사용되는 관통 기구의 측면 상승도이며;
도 20은 도 18의 관통 기구의 또 다른 측면 상승도이며;
도 21은 도 18의 관통 기구의 투영도이며;
도 22는 도 18의 관통 기구의 또 다른 투영도이며
도 23은 도 18의 관통 기구의 상면 계획도이며;
도 24는 도 18의 관통 기구의 하면도이며;
도 25는 도 18의 관통 기구의 도들 22 및 23에서 구분선 C-C에 대한 단면도이며;
도 26은 도 18의 관통 기구의 원위 말단도이며;
도 27은 도 18의 관통 기구의 근위 말단도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 측면들에는 활성 약학 성분 (API)을 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물, 피험체에 치료 유효량으로 삽입형 조성물로부터 API를 전달하는 방법, 치료 방법, 피하 전달 시스템, 및 이에 관한 키트가 포함된다. 저장소-기반 약물 전달 조성물은 치료 유효량의 API를 장시간 (예컨대, 적어도 1개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 30개월 등) 동안 피험체에 전달하기 위해 삽입될 수 있다. 치료 유효량의 API는 유사-0차 속도로 전달될 수 있다 (예컨대, 0차 속도). 특정 구체예에 따르면, API는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 및 리도카인 유리 염기로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 "치료 유효량"이라는 용어는 특정 피험체에 투여되는 경우 피험체의 질환 또는 상태의 성질 및 중증도의 관점에서 원하는 치료 효과를 가질 양들, 예로 목표 질환 또는 상태 또는 이들의 하나 이상의 증상들을 치유하거나 방지하거나 저해하거나 또는 적어도 부분적으로 그 개시를 정지시키거나 지연시키거나 또는 부분적으로 방지할 양을 나타낸다.
"활성 약학 성분", "API", "약물", 또는 "활성제"라는 용어들은 본원에서 약물 전달 조성물 중 약학 활성 화합물(들)을 나타내기 위해 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 이는 실질적으로 또는 완전히 약학적으로 불활성인 약물 전달 조성물 중 다른 성분들, 예컨대 부형제들과는 대조적이다. 본 발명의 예시적인 구체예에서 API는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 또는 리도카인 유리 염기이다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 규제 기관, 예로 U.S. 연방 또는 주 정부에 의해 승인되거나 또는 동물들, 특히 인간들에서의 사용이 U.S. 약전 또는 다른 일반적으로 인지되는 약전에 등재된 것을 의미한다.
"피험체" 및 "환자"라는 용어들은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 포유류 개체, 예컨대 인간을 나타낸다.
본원에서 사용되는 각각의 화합물은 그 화학식, 화학명, 약어 등에 대해 상호 교환적으로 논의될 수 있다. 예를 들어, PTMO는 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 또한 달리 지정되지 않는 한, 본원에 기재되는 각각의 폴리머에는 동종폴리머들, 공폴리머들, 삼원폴리머들 등이 포함된다.
본원에서 그리고 특허청구범위에서 사용되는 "포함하는" 및 "포함되는"이라는 용어들은 포괄적이며 제한이 없고, 언급되지 않은 추가 요소들, 조성 성분들 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다. 따라서 "포함하는" 및 "포함되는"이라는 용어들은 보다 제한적인 "~로 본질적으로 구성된" 및 "~로 구성된"이라는 용어들을 포괄한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공되는 모든 값들에는 주어진 말단점들까지가 포함되며, 조성물들의 요소들 또는 성분들의 값들은 조성물 중 각 성분의 중량 백분율로 표시된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 정의하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하고, 저장소는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 및 리도카인 유리 염기로 구성된 군으로부터 선택되는 API를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유한다. 약물 전달 조성물은 삽입 가능한 투여형이다. 본 발명의 한 측면에 따르면, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-100 중량%의 API, 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제, 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량%의 윤활제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 피하 전달 시스템은 폴리머성 속도-조절 부형제에 의해 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 및 리도카인 유리 염기로 구성된 군으로부터 선택되는 API를 포함할 수 있다. 피하 전달 시스템은 적어도 1 개월의 시기 동안 0차 또는 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 API를 제공하기에 적합한 용출 속도로 API의 방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물의 피하 배치를 위한 키트는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 및 리도카인 유리 염기로 구성된 군으로부터 선택되는 API를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 정의하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및 피부 아래로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하기 위한 삽입장치, 및 선택적으로 약물 전달 조성물의 삽입 및 체외 삽입을 수행하기 위한 지침들을 포함한다.
에스트로겐-관련 질병의 치료 및 예방
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방에는 당업자에게 공지된 임의의 에스트로겐-관련 질병, 질환 또는 상태의 치료 또는 예방이 포함될 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 에스트로겐-관련 질병은 골다공증(osteoporosis) 또는 유방암(breast cancer), 특히 침습성 유방암을 포함한다. 한 구체예에서, 피험체에서 에스트로겐-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법은 피험체 (예로, 폐경후 여성)에서 골다공증을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 피험체에서 에스트로겐-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법은 피험체 (예로, 폐경후 여성, 예컨대 골다공증이 있는 폐경후 여성 또는 침습성 유방암이 발생할 위험이 높은 폐경후 여성)에서 침습성 유방암이 발생할 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
흔히 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)로서 지칭되는 에스트로겐 효능제/길항제인 랄록시펜은 또한 [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]-메타논으로서 알려져 있고, 하기 일반식을 갖는다:
에스트로겐 수용체에 대한 랄록시펜의 결합은 특정의 에스트로겐 경로의 활성화 및 나머지의 차단을 야기시킨다. 이에 따라, 랄록시펜은 에스트로겐 효능제/길항제이다. 랄록시펜은 뼈에서 에스트로겐 작용 및 자궁 및 유방과 같은, 신체의 다른 구역 상에서 항-에스트로겐 작용(anti-estrogenic action)을 갖는다. 현재, 랄록시펜 하이드로클로라이드는 Eli Lilly 및 회사에 의해 EVISTA®로서 시판되고 있다. EVISTA®는 경구 투여용 정제 투약 형태로 공급되고, 하루에 한번씩 섭취되어야 한다. 각 EVISTA® 정제는 60 mg의 랄록시펜 HCl을 함유하는데, 이는 약 55.71 mg의 몰 당량의 유리 염기이다.
랄록시펜은 현재 폐경후 여성에서 골다공증의 예방 및 치료를 위해 권고되고 있다. 골다공증은 뼈가 얇아지고 약해지고 용이하게 골절되는 증상이다. 골다공증에서의 기저 메카니즘은 골 흡수 (파골 세포가 뼈를 파괴시키고 미네랄을 방출시켜, 골 유체(bone fluid)에서 혈액으로 칼슘을 이동시키는 공정)와 골 형성 간의 불균형이다. 폐경기 후 에스트로겐 수준의 감소는 종종 골 흡수 및 가속화된 골 손실을 증가시킨다. 일부 여성에서, 이러한 변화는 결국 골 질량의 감소, 골다공증, 및 골절, 특히 척추, 고관절, 또는 손목의 골절 위험성의 증가를 야기시킨다. 랄롤시펜이 골 밀도(두께)를 증가시키기 위한 에스트로겐의 효과를 모방함으로써 골다공증을 예방하고 치료하는 것으로 사료된다.
골다공증의 진단은 예를 들어, 일반적인 방사선촬영을 이용하여 및/또는 피검체의 골 미네랄 밀도(BMD)를 측정함으로써 이루어질 수 있다. BMD를 측정하는 하나의 방법은 이중-에너지 X-선 흡수계측법이다. 비정상적인 BMD의 검출 이외에, 골다공증의 진단은 잠재적으로 변형 가능한 근본 원인의 조사를 필요로 하는데, 이는 골 퇴화의 화학적 바이오마커를 검출하는 혈액 시험으로 수행될 수 있다.
랄록시펜이 골의 흡수를 감소시키고 폐경전 범위대한 여러 경우에서, 골 교체(bone turnover)의 생화학적 마커를 감소시키는 것으로 사료된다. 이에 따라, 일반적인 폐경후 골-얇아짐(bone-thinning)을 늦추고 골 미네랄 밀도(BMD)를 증가시키는데 효과적이다. 골에 대한 이러한 효과는 통상적으로 혈청 및 소변에서 골 교체 마커 수준의 감소, 방서성 칼슘 동력학 연구를 기반으로 한 골흡수의 감소, 골 미네랄 밀도(BMD)의 증가, 및 골절 발생률의 감소로서 나타난다. 골다공증 치료 및 예방을 위한 임상 시험에서 입증된 바와 같이, 랄록시펜 치료법은 골 교체의 혈청 및 소변 마커 (예를 들어, 골-특이적 알칼리성 포스파타제, 오스테오칼신, 및 콜라겐 분해 산물)의 변화에 의해 반영되는 바와 같이, 골흡수를 억제하는데 효과적이다. 장시간 동안 비교적 일정한 속도로 치료학적 유효량의 랄록시펜을 제공함으로써 순응도를 개선시키고 골절율을 감소시킬 수 있는 랄록시펜의 효과적인 투약 형태에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 피검체에서 에스트로겐-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법은 피검체에서 골다공증을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 피검체는 폐경후 여성이다. "치료"는 약제학적 유효량의 랄록시펜이 본 발명의 약물 전달 조성물을 통해 투여되어 골다공증의 진행을 역전시키거나 정지시키거나, 억제하거나, 골다공증의 진행을 적어도 일부 저지하거나 일부 예방하거나 억제하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 치료는 골의 흡수를 억제시키고/거나 정상적인 폐경후 골-얇아짐을 늦추고/거나 골 미네랄 밀도(BMD)를 증가시키고/거나 골절의 발생률을 감소시킬 수 있는 치료를 포함할 수 있다. "예방"은 약제학적 유효량의 랄록시펜이 본 발명의 약물 전달 조성물을 통해 투여되어 골다공증이 아직 발달하지 않거나 이의 증상을 나타내지 않은 피검체에서 골다공증의 발달을 예방, 억제하거나, 적어도 일부 저지하거나 일부 예방하거나 억제하는 것으로 의도된다.
골다공증의 치료 또는 예방은 환자에게 임플란트가 투여된 직후에, 환자가 임플란트의 의도된 기간 (예를 들어, 1개월, 3개월, 6달, 1년, 18개월, 2년, 30개월, 또는 그 이상) 동안 치료학적 유효 용량의 랄록시펜을 계속 수용할 것이라는 점에서 특히 효과적이다. 환자는 또한, 랄록시펜이 본 발명의 구체예에 따른 약물 전달 조성물을 통해 투여될 때에 부작용의 보다 낮은 및/또는 감소된 중증도를 경험할 수 있다. 이는 경구 투여와는 대비되는 것으로서, 경구 투여는 환자에 의한 순응도를 요구하고, 동일한 시간에 걸쳐 지속적으로 경구 투여가 이어져야 하며, 원치않는 부작용을 형성시킬 수 있다.
본 발명에 따른 골다공증의 치료 또는 예방은 단일요법 (즉, 피검체의 유일한 골다공증 약제로서) 또는 보조 요법 (즉, 하나 이상의 다른 골다공증 약제로의 치료에 추가하여 (이러한 치료와 함께 또는 이러한 치료 후에) 사용됨)으로 유도된다. 이러한 치료가 단일요법으로서 사용될 때에, 이러한 치료는 환자의 초기 또는 "제1선" 골다공증 치료법을 포함할 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 환자는 골다공증을 치료하거나 예방하기 위해 추가 요법으로서 칼슘 및/또는 비타민 D를 섭취한다.
랄록시펜은 또한, 침습성 유방암이 발달할 위험성이 높은 폐경후 여성 또는 골다공증에 걸린 폐경후 여성에서 침습성 유방암 (즉, 유관(milk duct) 또는 소엽(lobule) 외측에서 주변 유방 조직으로 분포된 유방암)이 발달한 위험을 감소시키기 위해 권고된다. 환자는 적어도 하나의 비정상적인 유방 생검(예를 들어, 인시튜 소엽암종 또는 비정형 이상증식을 나타내는 생검), 유방암에 걸린 1명 이상의 일차 친척(first-degree relatives)(예를 들어, 어머니, 여동생, 또는 딸), 또는 (변형된 게일 모델을 기준으로 하여) 유방암 > 1.66%의 5년 예측 위험성을 갖는 경우에 높은 유방암 위험성을 가질 수 있다. 변형된 게일 모델에서 몇몇 인자들은 현재 나이, 유방암에 걸린 일차 친척의 수, 유방 생검의 수, 초경 나이, 미경산(nulliparity), 또는 최초 정상 출산 나이를 포함한다. 랄록시펜이 유방 조직에 대한 에스트로겐의 효과를 차단함으로써 침습성 유방암을 발달시킬 위험성을 감소시킬 것으로 여겨지는데, 이는 에스트로겐을 필요로 하는 종양의 발달의 성장을 멈추게 할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 피검체에서 에스트로겐-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법은 유방암 (예를 들어, 침습성 유방암)이 피검체에서 발달할 위험성을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 피검체는 폐경후 여성, 예를 들어 골다공증에 걸린 폐경후 여성, 또는 침습성 유방암이 발달할 위험성이 높은 폐경후 여성이다. 피검체에서 침습성 유방암이 발달할 "위험성을 감소시키는"은 약제학적 유효량의 랄록시펜이 본 발명의 약물 전달 조성물을 통해 투여되어, 침습성 유방암이 발달하지 않은 피검체에서 침습성 유방암의 발달을 예방하거나, 억제하거나, 또는 적어도 일부 저지하거나 일부 예방하거나 억제하는 것으로 의도된다.
침습성 유방암의 위험성을 감소시키는 것은 임플란트가 환자에게 투여된 직후에, 환자가 임플란트의 의도된 기간 (예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 18개월, 2년, 30개월, 또는 그 이상) 동안 치료학적 유효 용량의 랄록시펜을 계속 수용할 것이다. 본 발명에 따라 침습성 유방암의 위험성을 감소시키는 것은 단일요법 (즉, 유방암에 대한 피검체의 유일한 예방 약제로서) 또는 보조 요법 (즉, 유방암에 대한 하나 이상의 다른 예방 약제와 함께 치료(와 함께 또는 후에)에 추가하여 사용됨)로 유도된다. 상기에서 논의된 바와 같이, 환자는 랄록시펜이 본 발명의 구체예에 따른 약물 전달 조성물을 통해 투여될 때에 부작용의 보다 낮은 및/또는 감소된 중증도를 경험할 수 있다. 이는 경구 투여와는 대비되는 것으로서, 경구 투여는 환자에 의한 순응도를 요구하고, 동일한 시간에 걸쳐 지속적으로 경구 투여가 이어져야 하며, 원치않는 부작용을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 피검체에서 에스트로겐-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법은 (예를 들어, 골다공증을 치료하거나 예방하거나 침습성 유방암의 위험성을 감소시키는 방법)은 피검체에 치료학적 유효량의 랄록시펜을 적어도 1달의 시간 동안 전신으로 전달하기 위하여 피검체 (예를 들어, 폐경후 여성)에 저장소-기반 약물 전달 조성물을 이식하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸여진 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 피검체에 랄록시펜을 전신으로 전달하는 방법은 피검체에 적어도 1달의 시간 동안 유사 0차 용출 속도(예를 들어, 0차 속도)를 제공하기 위해 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태를 함유하는 저장소를 한정하는 폴리머 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 조성물로부터 치료학적 유효량의 랄록시펜을 방출시키는 것을 포함한다.
다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 한정하는 엘라스토머 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함한다. 저장소는 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태를 함유하며, 약물 전달 조성물은 이식 가능한 투약 형태이다. 저장소는 바람직하게, 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하여 75 내지 97 중량% 랄록시펜 유리 염기; 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하여 1 내지 25 중량%의 적어도 하나의 흡수 인헨서; 및 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0 내지 5 중량% 윤활제를 포함하는 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태를 함유한다.
에스트로겐-관련 질병에 대한 치료 효능
본원에 기술된 치료 방법은 특히 폐경후 여성에서, 에스트로겐-관련 질병, 예를 들어 골다공증 또는 침습성 유방암을 치료, 발병 지연, 저해 또는 억제할 수 있다. 약제학적 유효량 또는 치료량의 랄록시펜은 요망되는 치료법을 달성하거나 나타내기에 충분히 투여될 것이다. 예를 들어, 골다공증 및/또는 침습성 유방암을 치료하거나 예방하기에 효과적인 랄록시펜의 양을 방출시키는 것이 요망된다. 의사는 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 치료 효능 (즉, 요망되는 치료법을 나타내기 위해 랄록시펜이 작용하는 것으로 알려짐)을 결정할 수 있을 것이다.
예를 들어, 골다공증을 치료하기 위해 피검체에서 랄록시펜의 용법을 시작한 후에, 임상의는 피검체에서 골 교체 마커 중의 혈청 또는 소변 수준 (예를 들어, 골-특이적 알칼리 포스파타제, 오스테오칼신, 또는 콜라겐 분해 산물)의 감소, 방사성 칼슘 동력학 연구를 기반으로 한 골흡수의 감소, 골 미네랄 밀도(BMD)의 증가, 및/또는 골절 발생률의 감소를 평가하기 위해 임상 시험을 수행할 수 있다. 임상의는 대안적으로 골 밀도를 평가하기 위해 통상적인 방사선촬영을 이용할 수 있다. 피검체의 증상의 개선은 임상의에 의해 상술된 평가 또는 골다공증을 평가하기 위해 당해 분야에서 사용되는 다른 평가에 따라 측정되는 경우에, 사용되는 랄록시펜의 양이 효과적인지의 여부를 지시하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 당업자에 의해, 골다공증을 치료하거나 예방하고/거나 침습성 유방암의 위험성을 감소시키기 위한 랄록시펜으로의 치료 요법이 피검체의 타입, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 의학적 상태를 포함하는 다양한 인자에 따를 수 있다. 이에 따라, 실제로 사용되는 치료 요법은 피검체에 따라 매우 다양할 수 있다.
랄록시펜의 염기 및 염 형태
랄록시펜 하이드로클로라이드 (HCl)는 현재 경구 사용을 위한 정제 (EVISTA®) 형태로 시판되고 있고, 하루에 한번 섭취되어야 한다. 본 발명의 개발 동안에, 랄록시펜 HCl이 이식 가능한 약물 전달 조성물 중의 API 염으로서 사용되었을 때, 임플란트로부터 어떠한 약물도 방출되지 않는다는 것이 발견되었다. 이에 따라, 랄록시펜 HCl이 랄록시펜의 경구 투약 형태에 대한 바람직한 염 형태이지만, 본 발명의 이식 가능한 약물 전달 조성물에 배치될 대에 적합한 염 형태인 것으로는 입증되지 않았다. 그러나, 본 출원인은 랄록시펜 유리 염기가 랄록시펜 HCl 대신에 이식 가능한 약물 전달 조성물에서 API로서 사용되었을 때, 약물이 임플란트로부터 용이하게 방출되었음을 발견하였다 [예를 들어, 도 4 참조]. 이에 따라, 본 출원인은, 랄록시펜 유리 염기가 새로운 투여 경로, 즉 치료학적 유효량의 랄록시펜을 전달할 수 있는 이식 가능한 약물 전달 조성물에서 사용될 수 있는 랄록시펜의 일 형태로서, 특히 랄록시펜 HCl과 비교하여, 예상치 못하게 유리한 성질을 갖는다는 것을 발견하였다.
신경 질환의 치료
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 신경 질환의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 신경 질환의 하나 이상의 증상의 치료는 당업자에게 공지된 임의의 신경 질환, 질병, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료를 포함할 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 신경 질환의 하나 이상의 증상의 치료는 파킨슨 질환 또는 하지 불안 증후군(RLS)의 하나 이상의 증상의 치료를 포함한다. 일 구체예에서, 피검체에서 신경 질환의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법은 피검체에서 파킨슨 질환 (예를 들어, 특발성 파킨슨 질환)의 하나 이상의 증상을 치료하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 피검체에서 신경 질환의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법은 피검체에서 RLS (예를 들어, 중간 정도 내지 심각한 일차 하지 불안 증후군)의 하나 이상의 증상을 치료하는 것을 포함한다.
도파민 수용체 효능제인 프라미펙솔은 또한 (S)-N6-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2,6-디아민이고 하기 일반식을 갖는다:
프라미펙솔은 D2 또는 D4 수용체 서브타입에 비해 D3에 대해 더욱 높은 친화력으로 결합하여, 도파민 수용체의 D2 서브패밀리에서 높은 상대적 시험관내 특이성 및 전 고유 활성을 갖는 비-맥각 도파민 효능제이다. 현재, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드는 Boehringer Ingelheim에 의해 MIRAPEX®로서 시판되고 있다. MIRAPEX®는 경구 투여를 위한 정제로서 공급된다. MIRAPEX®가 파킨슨 질환을 치료하는데 사용될 때에, 이는 통상적으로 하루에 3회, 0.125 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 또는 1.5 mg 프라미펙솔 디하이드로클로라이드를 함유한 정제로 섭취된다. 용량은 통상적으로 0.375 mg/day의 초기 용량에서 최대 4.5 mg/day로 점진적으로 증가된다. MIRAPEX®가 하지 불안 증후군을 치료하기 위해 사용될 때에, 이는 통상적으로 하루에 한번, 취침하기 2 내지 3시간 전에 0.125 mg, 0.25 mg, 또는 0.5 mg 프라미펙솔 디하이드로클로라이드를 함유한 정제로 섭취된다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드는 또한, MIRAPEX ER®로서 연장된 방출 제형으로 세판되고, 1일 1회 경구 투여를 위해 0.375 mg, 0.75 mg, 1.5 mg, 2.25 mg, 3 mg, 3.75 mg, 또는 4.5 mg을 함유한 정제로서 공급된다.
프라미펙솔은 현재 파킨슨 질환 (예를 들어, 특발성 파킨슨 질환)의 징후 및 증상을 치료하기 위해 지시된다. 파킨슨 질환의 치료로서의 프라미펙솔의 작용 메카니즘은 선조체에서 도파민 수용체를 자극하는 이의 능력과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 파킨슨 질환은 환자의 도파민성 뉴런의 손실에 의해 특징되는 진행형 퇴행성 신경질환으로, 이는 운동 완서(즉, 느린 움직임), 떨림, 근성방어 및 자세 불안정과 같은 거동장애를 야기시킨다. 파킨슨 질환의 증상 관리를 위해 사용되는 대부분의 약물 치료는 도파민 전구체 레보도파를 투여하거나, 도파민 수용체 효능제를 투여함으로써 뇌의 선조 영역에 도파민을 저장하는 것에 초점이 맞추어져 있다.
본 발명의 구체예에 따른 파킨슨 질환의 하나 이상의 증상의 치료는 당업자에게 공지된 하나 이상의 증상의 치료를 포함한다. 파킨슨 질환의 증상은 거동 장애, 예를 들어 온동완서(즉, 느린 움직임), 균형의 문제, 근성방어, 자세 불안정, 및/또는 떨림을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 파킨슨 질환의 증상은 또한 비-운동 증상, 예를 들어 방광 및 장 기능이상, 체위성 저혈압, 불안, 무감동, 치매, 우울증, 정신병, 통증 및/또는 수면 장애를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
파킨슨 질환의 하나 이상의 증상의 치료는 장기 치료, 흔히 수년 정도의 치료를 요구할 수 있다. 본 발명에 따른 파킨슨 질환의 증상(들)의 치료는 초기 또는 발달된 파킨슨 질환, 및 단일 요법 (즉, 피검체의 유일한 도파민 약제) 또는 보조 요법 (즉, 하나 이상의 다른 도파민 약제, 통상적으로 레보도파로의 치료에 추가하여 (이와 함께 또는 이후에) 사용됨)에 관한 것이다. 치료가 단일 요법으로서 사용될 때, 치료는 환자의 초기 또는 "제1선" 도파민 요법을 포함할 수 있다.
"치료"는 약제학적 유효량의 프라미펙솔이 약물 전달 조성물을 통해 투여되어, 파킨슨 질환의 하나 이상의 증상을 억제하거나, 적어도 일부 저지하거나 일부 예방하거나 저해하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료는 하나 이상의 거동 장애, 예를 들어 운동완서, 근성방어, 자세 불안정 및/또는 떨림을 억제할 수 있는 치료를 포함할 수 있다. 치료는 환자에게 임플란트가 투여된 직후에 특히 효과적이며, 환자는 임프란트의 의도된 기간 (예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 18개월, 2년, 30개월, 또는 그 이상) 동안 치료학적 유효 용량을 계속 수용할 것이다. 이는 경구 투여와는 대비되는 것으로서, 경구 투여는 환자에 의한 순응도를 요구하고, 동일한 시간에 걸쳐 지속적으로 경구 투여가 이어져야 하며, 원치않는 부작용을 형성시킬 수 있다.
프라미펙솔은 또한, 하지 불안 증후군(RLS) (예를 들어, 중간 정도 내지 심각한 1차 하지 불안 증후군)을 치료하기 위해 권고된다. RLS는 하지 (그리고, 때때로 상지 또는 신체의 다른 부분)에 영향을 미치고 특히 밤에 그리고 앉거나 누워 있을 때에 이들이 움직이려는 제어되지 않는 충동을 야기시키는 신경 질환으로서, 이는 대개 하지에 불편하고 때때로 통증을 나타내는 감각이 동반된다. 하지 및 신체의 다른 부분에서 일어나는 불편한 느낌은 종종 환자가 나타내기 어렵다. 예를 들어, 이러한 것은 하지의 불편한, "가려운" 또는 "핀 및 바늘" 느낌으로서 기술된다. RLS에 걸린 다수의 개인들은 수면의 주요 방해를 경험하여, 주간 졸림을 초래하고, 삶의 질을 크게 손상시킨다. RLS가 대개 수면을 방해하기 때문에, 이는 또한 수면 장애로 여겨진다.
본 발명의 구체예에 따라 RLS의 하나 이상의 증상의 치료는 당업자에게 공지된 하나 이상의 증상의 치료를 포함한다. RLS의 증상은 하지 또는 신체의 다른 부분에서 움직이려는 조절되지 않은 충동 (예를 들어, 밤에 또는 앉아있거나 누워있을 때), 하지 또는 신체의 다른 부분에서의 불편함, 및/또는 하지 또는 신체의 다른 부분에서의 통증 감각을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 RLS의 증상(들)의 치료는 단일 요법 (즉, 피검체의 유일한 RLS 약제로서) 또는 보조 요법 (즉, 이 외에 (이와 함께 또는 후에) 하나 이상의 다른 RLS 약제로의 처리를 사용)에 관한 것이다.
"치료"는 약제학적 유효량의 프라미펙솔이 약물 전달 조성물을 통해 투여되어, RLS의 하나 이상의 증상을 억제하거나, 적어도 일부 저지하거나 일부 예방하거나 저해하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료는 하지 또는 신체의 다른 부분에서 움직이려는 조절되지 않은 충동 (예를 들어, 밤에 또는 앉아있거나 누워있을 때), 하지 또는 신체의 다른 부분에서의 불편함, 및/또는 하지 또는 신체의 다른 부분에서의 통증 감각의 치료를 포함할 수 있다. 치료는 환자에게 임플란트가 투여된 직후에 특히 효과적이며, 환자는 임프란트의 의도된 기간 (예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 18개월, 2년, 30개월, 또는 그 이상) 동안 치료학적 유효 용량을 계속 수용할 것이다. 이는 경구 투여와는 대비되는 것으로서, 경구 투여는 환자에 의한 순응도를 요구하고, 동일한 시간에 걸쳐 지속적으로 경구 투여가 이어져야 하며, 원치않는 부작용을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 피검체에서 신경 질환의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법 (예를 들어, 파킨슨 질환 또는 하지 불안 증후근의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법)은 치료학적 유효량의 프라미펙솔을 피검체에 적어도 1달의 시간 동안 전신으로 전달하기 위해 저장소-기반 약물 전달 조성물을 피검체에 이식하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸여진 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 피검체에 프라미펙솔을 전신으로 전달하는 방법은 피검체에 적어도 1달의 시간 동안 유사 0차 용출 속도(예를 들어, 0차 속도)를 제공하기 위해 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태를 함유하는 저장소를 한정하는 폴리머 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 조성물로부터 치료학적 유효량의 프라미펙솔을 방출시키는 것을 포함한다.
다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 한정하는 엘라스토머 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함한다. 저장소는 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태를 함유하며, 약물 전달 조성물은 이식 가능한 투약 형태이다. 저장소는 바람직하게, 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하여 75 내지 97 중량% 프라미펙솔 유리 염기; 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하여 1 내지 25 중량%의 적어도 하나의 흡수 인헨서; 및 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0 내지 5 중량% 윤활제를 포함하는 적어도 하나의 별개의 고형 투약 형태를 함유한다.
신경 질환에 대한 치료 효능
본원에 기술된 치료 방법은 파킨슨 질환 또는 하지 불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료, 발병 지연, 저해 또는 억제할 수 있다. 약제학적으료 유효량 또는 치료양의 프라미펙솔은 요망되는 치료법을 달성하거나 나타내기에 충분히 투여될 것이다. 예를 들어, 파킨슨 질환의 하나 이상의 증상 (예를 들어, 운동완서, 떨림, 근성방어, 및/또는 자세 불안정)을 억제하거나 저해하기에 효과적인 프라미펙솔의 양을 방출시키는 것이 요망될 수 있다. 대안적으로, RLS의 하나 이상의 증상 (예를 들어, 하지 또는 신체의 다른 부분에서 움직이려는 조절되지 않은 충동, 하지 또는 신체의 다른 부분에서의 불편함, 및/또는 하지 또는 신체의 다른 부분에서의 통증 감각)을 억제하거나 저해하기에 효과적인 프라미펙솔의 양을 방출시키는 것이 요망될 수 있다. 의사는 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 치료 효능 (즉, 파킨슨 질환 또는 RLS의 증상을 치료하기 위해 프라미펙솔이 작용하는 것으로 알려짐)을 결정할 수 있을 것이다.
예를 들어, 피검체에서 프라미펙솔의 요법이 시작한 후에, 임상의는 시간에 따라 증상기 개선되는 지의 여부를 결정하기 위해 파킨슨 질환의 증상을 평가하는 등급 스케일을 사용할 수 있다. 하나의 효능 측정은 단일화된 파킨슨 질환 등급 스케일(RPDRS)이다. UPDRS는 4개의 섹션을 갖는 널리 사용되는 스케일이다. 파트 I은 정신 작용, 거동, 및 기분 (예를 들어, 지적 손상)을 평가한다. 파트 II는 일상 생활의 활동 (예를 들어, 말하기, 쓰기, 기구 사용, 강하, 화장, 걷기, 등)을 평가한다. 파트 III은 운동 시험이다 (예를 들어, 말하기, 안면 표현, 휴식시 떨림, 경축, 자세 안정성, 운동완서, 등). 파트 IV는 치료법의 합병증을 평가한다. 전체 스케일은 199 포인트를 포함하며, 운동 시험은 108 포인트를 차지한다. 스코어의 감소는 개선을 나타내며, 기준선으로부터의 유익한 변화는 음수로서 나타난다.
피검체의 증상 개선은 임상의에 의해 상술된 평가, 또는 파킨슨 질환의 증상을 평가하기 위해 당해 분야에서 사용되는 다른 평가에 따라 측정하는 경우에, 사용되는 프라미펙솔의 양이 효과적인 지의 여부를 지시하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 파킨슨 질환의 피검체의 증상(들)을 치료하는데 있어서 프라미펙솔의 효능은 프라미펙솔 요법의 개시 후(예를 들어, 이식 후) 소정 시간 (예를 들어, 약 1개월, 약 3개월, 약 6개월, 또는 약 1년)에 걸쳐 환자의 UPDRS 스코어의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%의 개선을 포함할 수 있다.
다른 예로서, 피검체에 프라미펙솔의 요법이 시작된 후에, 임상의는 국제 RLS 등급 스케일 (IRLS 스케일)을 사용할 수 있는데, 이는 시간에 따른 증상의 개선이 존재하는 지의 여부를 결정하기 위해 RLS의 증상을 평가하는 것이다. IRLS 스케일은 하지 또는 상지에서의 불편함, RLS 증상으로 인한 움직임에 대한 요구, RLS 증상으로부터의 수면 장애의 중증도, RLS 중증도로부터의 피곤함 또는 졸림의 중증도, 및 일상의 문제를 수행하는 환자의 능력에 대한 RLS 증상의 영향의 중증도와 같은 기준에 대한 점수식 등급 스케일을 제공한다.
피검체의 증상의 개선은, 임상의에 의해 상술된 평가, 또는 RLS의 증상을 평가하기 위해 당해 분야에서 사용되는 다른 평가에 따라 측정하는 경우에, 사용되는 프라미펙솔의 양이 효과적인 지의 여부를 지시하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 당업자에 의해, 파킨슨 질환 또는 하지 불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 프라미펙솔로의 치료 요법이 피검체의 타입, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 의학적 상태를 포함하는 다양한 인자에 따를 수 있다. 이에 따라, 실제로 사용되는 치료 요법은 피검체에 따라 매우 다양할 수 있다.
프라미펙솔의 염기 및 염 형태
프라미펙솔 디하이드로클로라이드는 현재 경구 사용을 위한 정제 형태로 시판되고 있고(MIRAPEX® 및 MIRAPEX ER®), 매일 섭취되어야 한다. MIRAPEX®의 경우에, 정제는 하루에 3회 섭취되어야 한다. 본 발명의 개발 동안에, 프라미펙솔 하이드로클로라이드가 이식 가능한 약물 전달 조성물 중의 API 염으로서 사용되었을 때, 임플란트로부터 어떠한 약물도 방출되지 않는다는 것이 발견되었다. 이에 따라, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드가 프라미펙솔의 경구 투약 형태에 대한 바람직한 염 형태이지만, 본 발명의 이식 가능한 약물 전달 조성물에 배치될 대에 적합한 염 형태인 것으로는 입증되지 않았다. 그러나, 본 출원인은 프라미펙솔 유리 염기가 프라미펙솔 하이드로클로라이드 대신에 이식 가능한 약물 전달 조성물에서 API로서 사용되었을 때, 약물이 임플란트로부터 용이하게 방출되었음을 발견하였다 [예를 들어, 도 6 참조]. 이에 따라, 본 출원인은, 프라미펙솔 유리 염기가 새로운 투여 경로, 즉 치료학적 유효량의 프라미펙솔을 전달할 수 있는 이식 가능한 약물 전달 조성물에서 사용될 수 있는 프라미펙솔의 일 형태로서, 특히 프라미펙솔 HCl과 비교하여, 예상치 못하게 유리한 성질을 갖는다는 것을 발견하였다.
통증, 가려움증, 사이질 방광염 및 과민성 방광의 치료
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 또한, 여러 증상으로부터 발생하는 통증, 가려움증, 사이질 방광염 및/또는 과민성 방광을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 리도카인은 이의 진정제, 진통제, 및 심장 억제제 성질에 대해 널리 공지된 합성 아미드이다. 급성 및 만성 통증을 완화시키는데 있어서 전신 리도카인의 효능은 수년 동안 인지되었다. 이는 일반적으로 국소 마취제로서 주사되거나 국소적으로 적용된다. 리도카인은 하기 일반식을 갖는다:
일부 경우에, 통증은 손상된 신경 또는 올바르게 작동하지 않는 신경 중 어느 하나에 의해 야기된다 (예를 들어, 신경성 통증). 리도카인은 신호 전파의 원인이 되는 신경 세포막에서 빠른 전압 게이트 나트륨 (Na+) 채널을 차단함으로써 뉴런에서의 신호 전달을 변경시킨다. 충분한 차단과 함께, 시냅스후 뉴런의 막은 감극하지 않고 활동 전위를 전달하지 못한다. 이는 통증 신호가 일어나는 것을 방해하고, 이에 따라 통증 신호를 뇌로 전파시키는 것을 방해함으로써 마취 효과를 생성시킨다.
나트륨 채널은 또한, 방광의 병태, 예를 들어 배뇨 빈도 증가와 함께 방광 통증과 같은 증상을 나타내는 사이질 방광염 (또한 고통스러운 방광 증후군으로서 공지됨); 및 절박(urgency), 빈도 및 야뇨증과 같은 방광 저장 문제를 나타내는 과민성 방광과 관련이 있다. 과민성 방광은 방광 조직 자체에 대한 감염 또는 손상, 예를 들어 사이질 방광염의 결과일 수 있거나, 다른 병태 중에서, 스트레스, 불안 장애, 자궁내막증, 여성외음부통, 만성 피로 증후군, 또는 섬유근통과 같은 병태와 함께 발생할 수 있다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 다수의 질환으로부터 초래되는 통증, 가려움, 사이질 방광염 및/또는 과민성 방광을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "통증"은 모든 유형의 통증을 포함한다. 일 구체예에서, 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 통증은 통각수용성, 기능이상성, 특발성, 신경병성, 체성, 장기 (visceral), 염증성 및/또는 시술적일 수 있다. 예를 들어, 통증은 편두통, 요통, 경부통, 부인과적 통증, 분만전 또는 분만통, 정형외과적, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 또는 시술적 통증, 대상포진후 신경통, 겸상적혈구 빈혈증, 사이질 방광염, 비뇨기과 통증(예컨대 요도염), 치통, 두통, 상처로부터의 또는 수술(예컨대 건막류절제 또는 엉덩이, 무릎 또는 다른 관절 대체)과 같은 의학적 시술로부터의 통증, 봉합, 골절의 치료, 생검 등으로부터 유래될 수 있다. 통증은 또한 암이 있는 환자에서 일어날 수 있는데, 이는 다수의 원인, 예컨대 염증, 신경 압박 및 뼈 또는 다른 조직 내로 종양에 의한 침범 및 종양 전이에 의한 결과로서 조직 팽창으로부터 초래되는 기계적 힘에 기인할 수 있다.
일 구체예에서, 통증은 신경병적 통증, 예컨대 대상포진후 신경통이다. 또 다른 구체예에서, 통증은 염증성 통증이다. 추가 구체예에서, 통증은 통각수용성 통증이다. 또 다른 구체예에서, 통증은 시술상 통증이다. 또한 추가 구체예에서, 통증은 식도 암, 대장염, 방광염, 과민성 대장 증후군, 대장염 또는 특발성 신경병증에 의해 야기된다.
"체성통 (somatic pain)"은 뼈, 관절, 근육, 피부 또는 연결 조직으로부터의 통증을 포함한다.
"중추성 통증"은 뇌 외상, 뇌졸중 또는 척수 손상의 결과로서 일어나는 통증을 포함한다.
"장기 통각 (visceral pain)"은 호흡관 또는 위장관 및 췌장, 요로 및 생식 기관과 같은 내장 기관으로부터의 통증을 포함한다. 일 구체예에서, 장기 통각은 기관 캡슐의 종양 연루로부터 초래된다. 또 다른 구체예에서, 장기 통각은 유강 장기의 폐색으로부터 초래된다. 추가 구체예에서, 장기 통각은 방광염 또는 역류성 식도염의 경우와 같은 염증으로부터 초래된다.
"특발성 통증"은 근본적인 원인이 없는 통증을 지칭하거나 진단되지 않은 채로 남아있는 상태에 의해 야기되는 통증을 지칭한다.
"기능이상 통증"은 유해한 자극, 조직 손상 또는 신경계에 대한 병변의 부재에서 일어나는 통증을 지칭한다. 일 구체예에서, 기능이상 통증은 관절염 및 섬유근육통, 긴장형 두통, 과민성 대장 장애 및 지단홍통증과 같은 류마티스 질환으로부터 초래된다.
"통각수용성 통증"은 신체 조직에 위협이 되거나 실제로 손상하는 유해한 자극에 의해 야기된 통증을 포함한다. 일 구체예에서, 통각수용성 통증은 자상, 타박상, 골절, 좌상, 화상, 외상, 수술, 분만통, 염좌, 혹, 주사, 치과적 시술, 피부 생검 또는 폐색으로부터 초래된다. 또 다른 구체예에서, 통각수용성 통증은 피부, 근골격계 또는 내부 기관에 위치된다.
"신경병증성 통증"은 말초 또는 중추 신경계에 의한 이들 신경계에 대한 병변의 결과로 일어나는 감각 입력의 비정상적 처리에 기인하는 통증이다. 일 구체예에서, 신경병증성 통증은 만성 및 비-악성이다. 일 구체예에서, 신경병증성 통증은 외상, 수술, 추간판의 헤르니아 형성, 척수 손상, 당뇨병, 헤르페스 조스터(대상포진)에 의한 감염, HIV/AIDS, 말기암, 절단(예컨대 유방절제술), 수근관 증후군, 만성적인 알코올 사용, 방사선에 노출, 및 신경독성 치료제, 예컨대 특정 항-HIV 및 화학치료 약물의 의도하지 않은 부작용에 기인한다. 또 다른 구체예에서, 신경통증성 통증은 "화끈거림", "찌릿함", "얼얼함" 또는 "욱신거림"으로서 기재될 수 있다.
어구 "염증성 통증"은 임의의 수의 요인에 의해 야기되는 염증으로부터 초래되는 통증을 포함한다. 일 구체예에서, 염증성 통증은 조직 손상 또는 염증에 기인하여 발생한다. 또 다른 구체예에서, 염증성 통증은 손상(관절, 근육 및 힘줄 손상을 포함), 수술적 시술, 감염 및/또는 관절염에 기인한다.
"시술 통증"은 의학적 절차로부터 생기는 통증을 지칭한다. 의학적 절차는 임의의 유형의 의학적, 치과적 또는 수술적 절차를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 절차상 통증은 수술후 통증이다. 다른 구체예에서, 통증은 주사, 농양 제거, 수술, 피부과, 치과 절차, 안과적 절차, 관절경검사 및 다른 의학적 기기의 사용 및/또는 성형 수술과 관련된다.
용어 "가려움"은 국소화되거나 일반화될 수 있는 모든 유형의 가려움 및 통렬한 감각을 지칭하며, 급성, 간헐적 또는 지속적일 수 있다. 가려움은 특발성, 알레르기성, 대사성, 감염성, 약물-유발성이거나 간 또는 신장 질병 또는 암에 기인하는 특정 질병 상태에 기인할 수 있다. "소양증"은 중증의 가려움이지만, 본 명세서에서 사용될 때 상기 정의한 "가려움"을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 가려움은 스트레스, 불안, UV 방사, 대사 및 내분비 장애(예를 들어, 간 또는 신장 질병, 갑상선 기능 항진), 암, 약물 반응, 식품에 대한 반응, 기생충 감염, 진균 감염, 알레르기 반응, 혈액의 질병(예를 들어, 진성 적혈구 증가), 곤충에 물림, 임신, 대사 장애, 간 또는 신부전, 습진 및 피부 질환, 예컨대 피부염, 습진 또는 건선으로부터 초래될 수 있다.
"치료"에 있어서, 이는 약제학적 유효량의 리도카인이 본 발명의 약물 전달 조성물을 통해 투여될 것이며, 이는 통증, 가려움, 사이질 방광염 및/또는 과민성 방광을 부분적으로 또는 전체적으로 억압하거나 지연시키거나 억제하거나 예방할 것으로 의도된다. 일 구체예에서, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광은 영구적으로 또는 단기간 동안 제거될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광의 중증도는 영구적으로 또는 단기간 동안 약화될 수 있다.
통증, 가려움, 사이질 방광염 및/또는 과민성 방광의 치료는 일단 이식체가 환자에 투여되면, 환자는 의도된 이식 기간 (예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 18개월, 2년, 30개월 또는 그 초과) 동안 계속적으로 치료학적 유효량의 리도카인을 투여받을 수 있을 것이라는 점에서 특히 유효하다. 환자는 또한 리도카인이 본 발명의 구체예에 따른 약물 전달 조성물을 통해 투여되는 경우 부작용의 약화되고/거나 감소된 중증도를 경험할 수 있다. 이는 원치않는 부작용을 초래할 수 있는, 동일한 기간에 걸친 지속적으로 계속된 주입 또는 국소 투여에 반한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 통증, 가려움, 사이질 방광염 및/또는 과민성 방광의 치료 방법은 피험체에 저장소-기반 약물 전달 조성물을 이식하여 치료학적 유효량의 리도카인을 적어도 1개월의 기간 동안 피험체에 전신적으로 전달하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 중합체를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 리도카인 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 피험체에 국소적으로 또는 전신적으로 리도카인을 전달하는 방법은 피험체에 적어도 1개월의 기간 동안 유사-0차 용출 속도 (예를 들어, 0차 속도)로 제공하기 위해 리도카인 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 규정하는 중합체성 속도-조정 부형제를 포함하는 저장소-기반 조성물로부터 치료학적 유효량의 리도카인을 방출시키는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 중합체를 포함하는 약물 용출 속도-조정 부형제를 포함한다. 저장소는 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 함유하며, 약물 전달 조성물은 삽입형 투여형 내에 있다. 저장소는 바람직하게는, 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 75-100 중량% 리도카인 유리 염기; 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제; 및 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 0-5 중량%의 윤활제를 포함하는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 함유한다.
통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광
에 대한 치료 효능
본원에 기술된 치료 방법은 통증, 가려움, 사이질 방광염 및/또는 과민성 방광을 치료하거나, 발병을 지연시키거나 억압하거나 억제할 수 있다. 약제학적 유효량 또는 치료량의 리도카인은 요망되는 요법을 발휘하거나 유도하기 충분하게 투여되어야 한다. 예를 들어, 통증, 가려움, 사이질 방광염 및/또는 과민성 방광을 치료하기에 효과적인 양의 리도카인을 방출시키는 것이 요망된다. 의사는 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 치료 효능을 결정할 수 있을 것이다 (즉, 리도카인이 작용하여 요망되는 요법을 유도하는지를 알 수 있을 것이다).
통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광의 치료 유효성은 본원에 기술된 것과 같은 임의의 표준 통증 또는 가려움 지수를 사용하여 결정될 수 있거나, 사이질 방광염 또는 과민성 방광과 관련된 절박한 느낌을 포함하는, 사이질 방광염 또는 과민성 방광과 관련된 환자 주관적인 통증, 가려움 평가 또는 감각 증상을 기반으로 측정될 수 있다. 사이질 방광염 또는 과민성 방광과 연관된 감각 신경 증상에서의 감소, 통증, 가려움의 감소, 또는 통증 또는 가려움을 초래하는 자극에 대한 감소된 반응이 보고되는 경우, 환자는 "치료"된 것으로 간주된다.
예를 들어, 근골격계, 면역염증 및 신경병증성 장애와 관련된 통증의 측정에 유용한 지수는 시각적 아날로그 척도(visual analog scale: VAS), 리커트(Likert) 척도, 카테고리 통증 척도, 기술어, 리퀘스네(Lequesne) 지수, WOMAC 지수, 및 AUSCAN 지수를 포함하며, 이들 각각은 당업계에 잘 공지되어 있다. 이러한 지수는 통증, 가려움, 기능, 강직 또는 다른 변수를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 과민성 방광의 측정에 유용한 지수는 당 기술분야에 공지되어 있으며, 콘돔 카테터 및 그 밖의 물리적 수집 장치를 이용한 배뇨 용적의 측정과 같은 요역동학 측정 및 요실금의 환자-보고형 결과 장치 또는 노트북을 포함한다.
사이질 방광염과 연관된 통증 측정에 유용한 지수는 사이질 방광염 증상 지수 (ICSI), 사이질 방광염 문제 지수 (ICPI), 통증-절박성-빈도 스코어 (pain-urgency-frequency score) (PUF), 위스콘신 증상 도구 (Wisconsin Symptom Instrument (UWI)) 및 시각적 아날로그 척도 (VAS) 예컨대, 리커트 척도 및 그 밖의 카테고리 통증 척도를 포함한다.
시각적 아날로그 척도(VAS)는 1-차원적 양의 측정을 제공한다. VAS는 일반적으로 거리의 표시, 예컨대 일정한 간격, 예를 들어 10개의 1-cm 간격을 두고 회수된 해시 마크(hash mark)를 갖는 라인의 사진을 이용한다. 예를 들어, 환자는 통증 또는 가려움의 감각에 최고로 대응되는 라인 상의 지점을 선택함으로써 통증 또는 가려움의 감각에 순위를 매기도록 요청될 수 있으며, 라인의 한 단부는 "통증 없음"(스코어 0 cm) 또는 "가려움 없음"에 대응되고, 라인의 다른 단부는 "참을 수 없는 통증" 또는 "참을 수 없는 가려움"(스코어 10 cm)에 대응된다. 이 절차는 환자가 어떻게 통증 또는 가려움을 경험하는지에 관한 정량적 정보를 획득하기 위한 단순하고 빠른 접근을 제공한다.
리커트 척도는 유사하게 1-차원적 양의 측정을 제공한다. 일반적으로, 리커트 척도는 낮은 수치(예를 들어, 0, 통증 없음을 의미) 내지 높은 수치(예를 들어, 7, 극심한 통증을 의미)의 범위에 있는 개별적 정수 값을 가진다. 통증을 경험하는 환자는 경험하는 통증의 정도를 나타내기 위해 낮은 수치 내지 높은 수치 사이의 숫자를 선택하도록 요청된다.
리퀘스네 지수 및 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 유니버시티(Western Ontario and McMaster Universities:WOMAC) 골관절염(osteoarthritis: OA) 지수는 자기-기입식 질문지를 사용하여 OA 환자의 무릎과 엉덩이에서 통증, 기능 및 강직을 평가한다. 무릎과 엉덩이 둘다 WOMAC에 의해 포함되는 반면, 무릎에 대해 하나 및 엉덩이에 대해 별도의 하나의 리퀘스네 질문지가 있다. 이들 질문지는 VAS 또는 리커트 척도에 비해 더 많은 정보 내용을 포함하기 때문에 유용하다. WOMAC 지수 및 리퀘스네 지수 질문지는 둘 다 수술 설정(예를 들어, 무릎 및 엉덩이 관절형성술)을 포함하여, OA에서 광범위하게 입증되었다. 이들의 미터 특징은 유의하게 다르지 않다.
AUSCAN(오스트레일리아인-캐나다인 손 관절염(Australian-Canadian hand arthritis)) 지수는 유효하고, 신뢰가능하며, 반응성인 환자 자기-보고 질문지를 사용한다. 일 예에서, 이 질문지는 3가지 관점에서 15개의 질문(통증, 5개 질문; 강직, 1개 질문; 및 생리적 기능, 9개 질문)을 포함한다. AUSCAN 지수는, 예를 들어 리커트 또는 VAS 척도를 이용할 수 있다.
통증-절박성-빈도 증상 척도는 방광내 염화칼륨 투여와 함께 빈번하게 이용되는 성교 관련 증상 배뇨 기능장애, 및 골반 통증의 균형 잡힌 평가이다.
통증의 측정에 유용한 다른 적합한 지수는 통증 기술 척도(Pain Descriptor Scale: PDS), 언어 기술 척도(Verbal Descriptor Scales: VDS), 수치적 통증 강도 척도(Numeric Pain Intensity Scale: NPIS), 신경병증적 통증 척도(Neuropathic Pain Scale: NPS), 신경병증적 통증 증상 척도(Neuropathic Pain Symptom Inventory: NPSI), 현재 통증 척도(Present Pain Inventory: PPI), 노인병 통증 측정(Geriatric Pain Measure: GPM), 맥길 통증 질문지(McGill Pain Questionnaire: MPQ), 평균 통증 강도(기술어 차별 척도), 수치적 통증 척도(NPS) 전반적 평가 스코어(global evaluation score: GES), 약식 맥길(McGill) 질문지, 미네소타 다면 성격검사 (Minnesota Multiphasic Personality Inventory), 통증 프로파일 및 다차원 통증 척도, 소아 건강 질문지 및 소아 평가 질문지를 포함한다.
가려움은 또한 당업자에게 공지된 주관적 측정에 의해 측정될 수 있다(VAS, 리커트, 기술어 등). 다른 접근은 진동 변환기 또는 이동-민감성 계량기를 사용하여 가려움과 객관적 상관관계가 있는 스크래치를 측정하는 것이다.
리도카인을 이용한 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광의 치료를 위한 치료 방식은 피험체의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함하는 다양한 요인들에 근거할 수 있음이 당업자에게 또한 이해될 것이다. 따라서 실제로 채용되는 치료 방식은 피험체에 따라 크게 다를 수 있다.
리도카인의
염기 및 염 형태
리도카인의 많은 주입형 및 국소 제형은 리도카인 하이드로클로라이드 (HCI)로서 이용가능하다. 본 발명의 개발 동안, 리도카인 HCI가 삽입형 약물 전달 조성물중의 API 염으로서 사용되는 경우, 어떠한 약물도 이식체로부터 방출되지 않았음이 밝혀졌다. 따라서, 리도카인 HCI가 리도카인의 많은 주입형 및 국소 제형에 대한 바람직한 염 형태이지만, 본 발명의 삽입형 약물 전달 조성물에 위치하는 경우 적합한 염 형태인 것으로 입증되지 않았다. 그러나, 본 출원인은 리도카인 유리 염기가 리도카인 HCI 대신 삽입형 약물 전달 조성물중 API로서 사용되는 경우, 약물이 이식체로부터 용이하게 방출되었음을 발견하였다 (예를 들어, 도 7 참조). 이와 같이, 본 출원인은 리도카인 유리 염기가 치료학적 유효량의 리도카인을 전달할 수 있는 새로운 투여 경로 즉, 삽입형 약물 전달 조성물에 사용될 수 있는 리도카인의 형태로서, 특히 리도카인 HCI와 비교하여 예상치못한 유리한 특성을 가짐을 발견하였다.
저장소-기반 약물 전달 조성물
본 발명의 약물 전달 조성물은 저장소-기반 약물 전달 조성물이다. 본원에서 사용되는 "저장소-기반 조성물"은 실질적으로 또는 완전히 폐쇄되거나 둘러싸이거나 케이스화된 중공 공간 또는 저장소를 갖는 조성물을 포괄하는 것을 의미하며, 여기서 중공 공간 또는 저장소는 적어도 부분적으로 적어도 하나의 이산 고체 투여형으로 충전된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 약물 전달 조성물은 저장소를 규정하는 탄성 중합체를 포함하는 약물 용출 속도-조정 부형제를 포함하며, 저장소는 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 또는 리도카인 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 함유한다. 저장소를 규정하는 탄성 중합체는 적어도 하나의 이산 고체 투여형과는 별도로 형성된다 (즉, 저장소를 규정하는 탄성 중합체 및 적어도 하나의 이산 고체 투여형은 서로 결합되는 2개의 "층"이 아니며; 그보다는 저장소를 규정하는 탄성 중합체는 별도로 형성되며, 적어도 하나의 이산 고체 투여형은 저장소에 로딩될 때 탄성 중합체와 접촉되어 위치한다).
본원에서 사용되는 저장소-기반 조성물은 매트릭스-기반 조성물과 대비된다. 도 3에 도시된 바와 같이, 약물 저장소에는 저장소 부분 (120) 및 속도-조정 부분 (부형제 110)이 포함되는 반면 매트릭스-기반 이식체는 약물이 내부에 도입된 매트릭스 물질 (130)로만 구성된다. 다시 말하면, 저장소 시스템에서 약물은 일부 유형의 속도-조정 물질(예로, 벽, 막, 또는 케이스) 내에 함유되거나 이에 의해 둘러싸인다. 매트릭스 시스템에서 약물은 종종 중합체성인 일부 유형의 매트릭스 내에 조합되며, 이는 종종 피험체에 활성제를 방출하기 위해 부식되거나 분해된다.
따라서 두 유형의 시스템들 사이에는 일부 주요 차이들이 존재한다. 저장소-기반 시스템은 훨씬 더 많은 약물 로딩(예로 대략 최대 98% 수준)을 허용하는 반면, 매트릭스-기반 시스템은 훨씬 더 적은 양(예로 대략 최대 25% 수준)을 함유한다. 더 많은 약물 로딩이 유익할 수 있지만, 주변 물질이 파괴되거나 파열된 경우 약물 과용량 또는 피험체 내로의 내쏟음의 위험 증가로 인해 또한 위험할 수도 있다. 추가적으로 본 발명의 저장소-기반 조성물은 활성제 방출의 유사-0차 속도 (예를 들어, 0차 속도)를 허용한다. 반대로 매트릭스-기반 시스템은 1차 방출 속도를 제공한다. 1차 속도는 경시적으로 신속하게 감소되거나 감퇴되는 높은 초기 방출 속도를 특징으로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 "유사-0차" 또는 "유사-0차 속도"라는 용어는 API의 0차, 거의 0차, 실질적으로 0차, 또는 제어되거나 지속되는 방출을 나타낸다. 0차 방출 프로필은 단위 시간 당 일정량의 API 방출을 특징으로 할 수 있다. 유사-0차 방출 프로필은 단위 시간 당 상대적으로 일정량의(예로 평균값의 40%, 30%, 20% 또는 10% 이내의) API 방출에 의해 0차 방출에 근사하는 것을 특징으로 할 수 있다. 유사-0차 속도 하에서, 조성물은 초기에 원하는 치료 효과를 생성하는 양의 API를 방출할 수 있고, 연장된 기간(예로 적어도 1개월, 6개월 또는 1년 초과)에 걸쳐 치료 효과 수준을 유지하기 위해 다른 양의 API를 점차적으로 그리고 연속적으로 방출할 수 있다. 체내에서 거의 일정한 수준의 API를 유지하기 위해, API는 대사되고/되거나 신체에서 배출되는 API의 양을 대체할 속도로 조성물에서 방출될 수 있다. 당분야 숙련자에게는 항정 상태에 도달하기 전에 일부 초기 시기(예를 들어, 도 4-7에 도시된 바와 같이, 예를 들어, 목표 범위에 도달하기 전의 증가 또는 초기 스파이크)가 존재할 수 있으며, 이것은 여전히 "유사-0차"의 본 정의에 부합함이 이해될 것이다.
특정 이론에 구애받고자 하지 않고, 저장소 내의 API 농도가 "무한한"(예로, 저장소가 무한 공급으로 작용하지만 농도는 실제적으로 주어진 방출 기간 동안 활성제의 양에 의해 제한됨) 그리고 약물 전달 조성물 밖의 농도가 0인(예로 피험체는 활성제가 피험체의 신체, 예컨대 순환계, 림프계 등에 의해 조성물로부터 계속해서 인출되는 무한한 싱크로서 작용함) 농도 구배가 일어나는 것으로 여겨진다. 추가적으로 부형제 (110)(예로, 활성제가 통과하는 벽)은 항정 상태에서 활성 성분으로 완전 포화된다. 따라서 상기 구배는 API의 "무한한" 공급이 부형제 내로 흡수되고, 중합체 벽에서 용해되고 이를 통과하여 확산된 뒤 피험체 내로 방출을 위해 분리흡수 (desorb)될 수 있도록 한다. 부형제 (110)의 선택은 약물의 유사-0차 방출의 제공을 도울 수 있다. 제한되고자 하지 않고, 약물 방출은 부형제로부터의 분리흡수에 의존하지 않는 것으로 여겨진다.
투여형(들)
약물 전달 조성물은 적어도 하나의 API를 포함하는 적어도 하나의 투여형을 포함한다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 중합체를 포함하는 부형제로 둘러싸인 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 또는 리도카인 유리 염기를 포함하는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 포함한다.
본원에서 사용되는 "이산 고체 투여형"이라는 용어는 고체 형태인 임의의 투여형을 포괄하는 것으로 의도된다. 고체 투여형에는 임의의 응집성 고체형(예로, 압축 제형물들, 펠렛들, 정제들 등)이 포함될 수 있다. 고체 투여형에는 API를 포함하는 고체 본체 또는 물질이 포함될 수 있으며, 이는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방식으로(예로 압축, 펠렛화, 압출) 제조될 수 있다.
고체 투여형들은 저장소 내에 하나 이상의 투여형들이 함유되는 "개별적"인 것이다. 다시 말하면, 이산 고체 투여형에는 중합체성 속도-조정 부형제와 분리되고 구분되는 하나 이상의 고체 제형물들이 포함된다. 예시적 구체예에서, 이산 고체 투여형(들)은 전체 저장소 또는 강을 충전하지 않는다(예로, 고체 투여형들은 실질적으로 실린더형이며 저장소는 실질적으로 실린더형임). 예를 들어, 고체 투여형은 고체 투여형이 전체 강을 충전하도록 주변 부형제와 공압출될 필요가 없다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물 중 이산 고체 투여형(들) (즉, 이산 고체 투여형 모두 함께)은 총 약 75 mg 내지 약 600 mg의 랄록시펜 유리 염기를 포함한다. 예를 들어, 이산 고체 투여형(들)은 약 150 mg 내지 약 400 mg 랄록시펜 유리 염기, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg 랄록시펜 유리 염기를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물 중 이산 고체 투여형(들) (즉, 이산 고체 투여형 모두 함께)은 총 약 75 mg 내지 약 600 mg의 프라미펙솔 유리 염기를 포함한다. 예를 들어, 이산 고체 투여형(들)은 약 125 mg 내지 약 400 mg 프라미펙솔 유리 염기, 또는 약 250 mg 내지 약 350 mg 프라미펙솔 유리 염기를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물 중 이산 고체 투여형(들) (즉, 이산 고체 투여형 모두 함께)은 총 약 75 mg 내지 약 600 mg의 리도카인 유리 염기를 포함한다. 예를 들어, 이산 고체 투여형(들)은 약 100 mg 내지 약 400 mg 리도카인 유리 염기, 또는 약 125 mg 내지 약 250 mg 리도카인 유리 염기를 포함할 수 있다.
이산 고체 투여형들은 임의의 적합한 형상 및 임의의 적합한 양일 수 있다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 이산 고체 투여형들은 실질적으로 실린더형이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 이산 고체 투여형들은 실질적으로 구형이다. 이산 고체 투여형(들)은 고체 투여형들이 구형이거나 투여형의 장반경의 길이가 단반경과 거의 동일한 거의 구형이라는 점에서 "실질적으로 구형"일 수 있다. 예를 들어, 투여형의 형상은 완벽한 구에서 약 10% 초과 만큼 일탈하지 않을 수 있다. 또 다른 구체예에서, 이산 고체 투여형들은 하나 초과의 펠렛(예로, 2-12개 펠렛들)을 포함한다. 이산 고체 투여형들의 수는 용출 속도에 비례할 수 있다. 다시 말하면, 더 많은 수의 투여형들은 더 적은 수의 투여형들에 비해 더 높은 평균 용출 속도를 일으킬 수 있다. 따라서 더 높은 용출 속도를 제공하기 위해 더 많은 이산 고체 투여형들(예로, 7-12개 펠렛들)을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
이산 고체 투여형 (예를 들어, 펠렛들)의 수는 각 고체 투여형에 포함된 API의 양에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 각 펠렛은 약 10 mg 내지 약 60 mg API, 또는 약 20 mg 내지 약 50 mg API, 또는 약 30 mg 내지 약 40 mg API를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 이산 고체 투여형(들)은 랄록시펜 유리 염기 및 선택적으로 하나 이상의 그 밖의 활성 약제 성분(들)을 포함한다. 이식체로부터 랄록시펜의 전달, 방출 또는 용출에 대한 본원의 언급은 랄록시펜 유리 염기 및/또는 이의 활성 대사물의 전달, 방출 또는 용출을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 중에서 랄록시펜 유리 염기의 양은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 고체 투여형의 약 75-97 중량% 또는 고체 투여형의 85-95 중량% (예를 들어, 약 88 중량%)일 수 있다. 랄록시펜을 포함하는 이산 고체 투여형은 선택적으로 적어도 하나의 또 다른 활성 약제 성분(들)을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 이산 고체 투여형(들)은 프라미펙솔 유리 염기 및 선택적으로 하나 이상의 그 밖의 활성 약제 성분(들)을 포함한다. 이식체로부터 프라미펙솔의 전달, 방출 또는 용출에 대한 본원의 언급은 프라미펙솔 유리 염기 및/또는 이의 활성 대사물의 전달, 방출 또는 용출을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 중에서 프라미펙솔 유리 염기의 양은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 고체 투여형의 약 75-97 중량% 또는 고체 투여형의 85-95 중량% (예를 들어, 약 89 중량%)일 수 있다. 프라미펙솔을 포함하는 이산 고체 투여형은 선택적으로 적어도 하나의 또 다른 활성 약제 성분(들)을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 이산 고체 투여형(들)은 리도카인 유리 염기 및 선택적으로 하나 이상의 그 밖의 활성 약제 성분(들)을 포함한다. 이식체로부터 리도카인의 전달, 방출 또는 용출에 대한 본원의 언급은 리도카인 유리 염기 및/또는 이의 활성 대사물의 전달, 방출 또는 용출을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 중에서 리도카인 유리 염기의 양은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 고체 투여형의 약 75-100 중량% 또는 고체 투여형의 85-100 중량% (예를 들어, 약 100 중량%)일 수 있다. 리도카인을 포함하는 이산 고체 투여형은 선택적으로 적어도 하나의 또 다른 활성 약제 성분(들)을 포함할 수 있다.
이산 고체 투여형은 또한 흡수 증진제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "흡수 증진제"라는 용어는 약물 전달 조성물로부터 API의 방출을 개선하는 화합물들을 포괄하려는 것이다. 특정 이론에 구애받고자 하지 않고, 흡수 증진제들은 피험체로부터 저장소 내로 물 또는 다른 유체들을 인취하고/거나, 이산 고체 투여형(들)을 붕해하거나 파괴하고/하거나 API가 부형제의 내벽들과 접촉하게 하거나 접촉 상태로 유지되도록 함으로써 약물 전달 조성물로부터 API의 방출을 개선할 수 있다. 이러한 기전은, 예를 들어 도 1에 도시될 수 있다. 도 1은 속도-조정 부형제 110을 나타낸다. 도면에서 왼쪽에 있는 저장소에 배치된 API는 저장소로부터 부형제로 흡수된다(112). 이어서 API는 부형제 (110)을 가로질러 통과한다. 그 뒤 API는 부형체로부터 피험체 내로 분리흡수된다(114).
임의의 적합한 흡수 증진제(들)는 당업자에 의해 선택될 수 있다. 특히 적합한 흡수 증진제(들)에는, 예를 들어 음으로 하전된 중합체들, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 아크릴산 유도체들 (예를 들어, 나트륨 폴리아크릴레이트), 가교된 폴리아크릴산 (예를 들어, CARBOPOL®), 콘드로이틴 설페이트, 폴리-글루탐산, 폴리-아스파르트산, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 중성 중합체 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합들이 포함될 수 있다. 예시적 구체예에서, 흡수 증진제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 흡수 증진제의 양은 고체 투여형의 약 0-25 중량%, 고체 투여형의 약 1-25 중량%, 고체 투여형의 약 2-20 중량%, 고체 투여형의 약 2-12 중량%, 고체 투여형의 약 5-10 중량%(예로, 고체 투여형의 약 5 중량% 또는 약 10 중량%) 수준으로 존재할 수 있다.
흡수 증진제의 양은 용출 속도에 비례할 수 있다. 다시 말하면, 약물 조성물 중 더 높은 중량%의 흡수 증진제는 더 적은 중량%에서보다 더 높은 평균 용출 속도를 일으킬 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, API 및 요망되는 용출 속도에 따라, 더 높은 용출 속도를 제공하기 위해 더 높은 중량%(예로 8-25 중량%)의 흡수 증진제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다.
이산 고체 투여형은 이들이 용출 속도에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한 다른 성분들을 또한 포함할 수 있다. 다른 적합한 성분들에는, 예를 들어 윤활제들, 부형제들, 보존제들 등이 포함될 수 있다. 윤활제는 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 이산 고체 투여형(들)을 형성하기 위해 펠렛화 또는 정제화 공정에서 사용될 수 있다. 적합한 윤활제들에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜 등이 비제한적으로 포함될 수 있다. 임의의 추가 성분들의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 고체 투여형의 약 5 중량% 미만, 및 가장 바람직하게는 고체 투여형의 약 3 중량% 미만, 특히 바람직하게는 고체 투여형의 약 2% 이하 (예를 들어, 약 2%, 약 1% 또는 0%)의 수준이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 이산 고체 투여형은 하기를 포함하거나 하기로 필수적으로 구성되거나 하기로 구성된다: 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 75-97 중량%의 랄록시펜 유리 염기; 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 1-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제; 및 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 0-5 중량%의 윤활제. 예를 들어, 적어도 하나의 이산 고체 투여형은 하기를 포함하거나 하기로 필수적으로 구성되거나 하기로 구성된다: 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 85-95 중량% (예를 들어, 88 중량%)의 랄록시펜 유리 염기; 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 5-20 중량% (예를 들어, 10 중량%)의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 적어도 하나의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 0-5 중량% (예를 들어, 2 중량%)의 스테아르산. 바람직하게는, 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 약물 전달 조성물의 각 성분은 하나 이상의 에스트로겐-관련 장애 (예컨대 골다공증 또는 유방암)의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하기를 포함하거나, 하기로 본질적으로 구성되거나, 하기로 구성된다: 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 75-97 중량%의 프라미펙솔 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 1-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제; 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 0-5 중량%의 윤활제. 예를 들어, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하기를 포함하거나, 하기로 본질적으로 구성되거나, 하기로 구성된다: 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 85-95 중량%(예를 들어, 89 중량%)의 프라미펙솔 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 5-20 중량%(예를 들어, 10 중량%)의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 0-5 중량%(예를 들어, 1 중량%)의 스테아르산. 바람직하게는, 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 약물 전달 조성물의 각각의 성분은 신경계 질병(예를 들어, 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군)의 하나 이상의 증상의 치료에 효과적인 양으로 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하기를 포함하거나, 하기로 본질적으로 구성되거나, 하기로 구성된다: 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 75-100 중량%의 리도카인 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 0-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제; 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 0-5 중량%의 윤활제. 예를 들어, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하기를 포함하거나, 하기로 본질적으로 구성되거나, 하기로 구성된다: 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 85-100 중량%(예를 들어, 100 중량%)의 리도카인 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 0-20 중량%(예를 들어, 0 중량%)의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 약 0-5 중량%(예를 들어, 0 중량%)의 스테아르산. 바람직하게는, 리도카인 유리 염기를 포함하는 약물 전달 조성물의 각각의 성분은 동통, 가려움증, 사이질 방광염, 또는 과민성 방광의 치료에 효과적인 양으로 제공된다.
부형제
이산 고체 투여형(들)은 부형제에 의해 둘러싸인다. 다시 말하면, 이산 고체 투여형(들)은 부형제에 의해 실질적으로 또는 완전히 둘러싸이거나 케이스화되거나 봉입된다. 본 발명에서는 API의 방출을 허용하기 위한 구멍을 필요로 하는 삼투 시스템과는 달리 API의 퇴출이나 체액들의 진입을 허용하기 위해 부형제에 구멍들이나 개구들이 없다. 또한, 장치 밖으로 API를 밀어내는 압력을 필요로 하는 삼투 시스템과는 달리, 본 발명에 따른 약물 전달 조성물 내에는 압력의 축적이 없다(또는 무시할 만하다).
본 발명의 하나의 구체예에서, 부형제는 실질적으로 또는 완전히 비다공성이다. "실질적으로 비다공성"이란, 예를 들어 약 10%, 약 5%, 또는 약 1% 미만의 다공성 또는 공극 백분율을 갖는 재료를 나타낼 수 있다. 특히, 부형제는 약물 전달 조성물로부터 API의 퇴출을 허용할 물리적 개구들 또는 거대개구들이 없다는 점에서 실질적으로 비다공성이다. 또 다른 구체예에서, 부형제는 수중에서 실제적으로 불용성이다. 용해도는 용매가 주어진 온도에서 가능한 모든 용질을 용해시켰을 때의 용질의 농도(예로, 평형 시 포화 용액 중 용질의 농도)이다. 본원에서 사용되는 "수중에서 실제적으로 불용성"이라는 용어는 미국 약전에 있는 정의-용질 1부에 대해 10,000부들 초과 용매(예로, 10,000mL 초과의 수중 1g의 부형제)를 제공하는 국립 제형(USP-NF) 정의와 일치한다.
특정 이론에 구애받고자 하지 않고, 부형제(예로 벽, 막, 층)을 거치는 농도 구배가 API의 연속 방출을 허용하는 것으로 여겨진다. 도 1에 도시된 바와 같이, API의 흡수 112는 속도-조절 부형제 110 상에서 저장소로부터 일어난다. 이어서 API는 부형제 110 내로 용해되고 이를 완전 포화시켜 이를 통해 확산한 뒤 API가 부형제로부터 피험체로 탈착된다(114). 따라서 상기 구배는 API의 "무한한" 공급이 부형제 상에 흡수되고 이를 통해 확산하여 피험체 내로 탈착되도록 허용하며, 이는 선택된 부형제에 근거하여 약물의 유사-0차 방출의 제공을 도울 수 있다. 따라서 부형제는 또한 본원에서 약물 용출 속도-조절 또는 속도-조절 부형제로 부를 수 있다. "속도-조절 부형제"는 API의 용출 속도를 제어하는 재료들을 포괄하기 위한 것이다. 다시 말하면, 약물 전달 조성물을 담는 경우 폴리머성 부형제는 속도-조절 부형제가 없는 동일 조성물로부터의 API의 방출에 비해 상이한 방출 속도, 즉 제어되는 방출 속도(예로 위-0차)를 제공한다.
부형제는 저장소의 형태를 정의한다. 저장소는 임의의 적합한 크기 및 형태일 수 있다. 예시적 구체예에서, 부형제는 실질적으로 실린더형으로 형성된다. 본원에서 사용되는 "실린더형" 또는 "실린더형으로 형성된"이라는 용어들은 적어도 실질적으로 실린더 형태를 갖는 것을 의미하기 위해 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 "실린더"라는 용어에는 하기가 포함되며 이를 나타내지만 여기에 제한되는 것은 아니다: 원형 단면을 갖는 원형 실린더들; 타원형 단면을 갖는 타원형 실린더들; 임의 형태의 단면을 갖는 일반화된 실린더들; 말단 표면들이 서로 평행하지 않고/않거나 실린더의 축과 수직이 아닌 비스듬한 실린더들; 및 이들의 원뿔형 및 주동-원뿔형 유사체들. 본 발명의 한 측면에 따르면, 중공 튜브에는 실질적으로 일관된 단면 영역 및 2개의 실질적으로 동일한 크기의 원형 말단들이 포함될 수 있다. 실린더형 형태는 저장소를 정의하는 부형제의 형태(예로, 약물 전달 조성물의 외부 부분)를 정의한다. 실린더형으로 형성된 부형제의 하나의 구체예가, 예를 들어 도 2에 도시된다. 바람직하게는 실린더형 중공 튜브의 치수들은 가능한 한 정밀해야 한다(예로 튜브의 길이에 걸쳐 일관된 형태 및 치수, 특히 일관된 원형 단면). 저장소는 활성제 및 전달 위치에 따라 임의의 적합한 크기일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 지름이 약 2mm 내지 약 5mm(예로, 지름이 약 2.7 mm 또는 약 4mm) 및 길이가 약 6mm 내지 약 70mm, 예를 들어 길이가 약 20mm 내지 약 50mm, 하나의 구체예에서 길이가 약 45mm인 크기 범위일 수 있다.
부형제는 적어도 하나의 폴리머를 포함한다. 폴리머가, 예를 들어 유사-0차 속도로 환자에서 삽입물이 체류하는 목적 시기 동안 피험체에 치료 유효량의 API 전달을 허용하는 한, 임의의 적합한 폴리머가 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 폴리머는 열가소성 탄성폴리머를 포함한다. 본원에서 사용되는 "열가소제", "열가소성 탄성폴리머들(TPE)" 또는 "열가소성 고무들"은 공폴리머들의 한 클래스 또는 폴리머들의 물리적 혼합물(예로 플라스틱 및 고무)을 나타내기 위해 사용될 수 있으며, 이는 열가소제 및 탄성 특성들을 모두 갖는 재료들로 구성된다. 열가소성 탄성 폴리머들에서의 가교에 더 약한 쌍극자 또는 수소 결합이 포함될 수 있거나 가교가 재료의 상들 중 하나에서 일어난다. 공폴리머의 클래스에는, 예를 들어 스티렌계 블록 공폴리머들, 폴리올레핀 배합물들, 탄성 합금들, 열가소성 폴리우레탄들, 열가소성 코폴리에스테르, 및 열가소성 폴리아미드들이 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 "탄성폴리머" 또는 "탄성폴리머성 폴리머"는 탄성 특성들(예로, 연신 후 그 원래 형태로 돌아가려는 경향)을 갖는 폴리머들(단독폴리머들, 공폴리머들, 삼원폴리머들, 올리고머들 및 이들의 혼합물들)을 포괄하려는 것이다. 다시 말하면, 폴리머성 골격은 하나 이상의 탄성 서브유닛들(예로, 탄성 연질 세그먼트 또는 블록)을 함유할 수 있다. 하나의 구체예에서, 탄성 폴리머는 폴리우레탄, 폴리에테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리실리콘, 또는 이들의 공폴리머들을 포함한다. 따라서 탄성 폴리머에는 폴리우레탄계 폴리머들, 폴리에테르계 폴리머들, 폴리실리콘계 폴리머들, 폴리카르보네이트계 폴리머들, 또는 이들의 조합들이 포함될 수 있다.
폴리머는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 수단들 또는 기법들에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 폴리머는 단량체들, 폴리머 전구체들, 예비폴리머들, 폴리머들 등으로부터 형성될 수 있다. 폴리머 전구체들에는 반응하거나 경화되어 폴리머들을 형성할 수 있는 단량체성뿐만 아니라 올리고머성 물질들이 포함될 수 있다. 폴리머들은 임의의 적합한 성분들을 이용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 폴리머는 폴리우레탄들(예로, 우레탄 결합, -RNHCOOR'-을 포함함)을 포함한다. 폴리우레탄들에는 폴리에테르계 폴리우레탄들, 폴리카르보네이트계 폴리우레탄들, 폴리아미드계 폴리우레탄들, 폴리실리콘계 폴리우레탄들 등이 포함될 수 있다. 폴리우레탄들은, 예를 들어 폴리올들(예로, 둘 이상의 히드록실 또는 알코올 작용기들, -OH를 포함함), 이소시아네이트들(예로, 이소시아네이트기, -N=C=O를 포함함), 및 선택적인 사슬 연장제들, 촉매들, 및 다른 첨가제들로부터 형성될 수 있다.
적합한 폴리올들에는, 예를 들어 폴리에테르 폴리올들, 폴리카르보네이트계 폴리올들 등이 포함될 수 있고, 여기에는 디올들, 트리올들 등이 포함될 수 있다. 폴리에테르 폴리올들에는, 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜들(예로, 폴리에틸렌 글리콜들, 폴리프로필렌 글리콜들, 폴리부틸렌 글리콜들), 폴리(에틸렌 옥시드) 폴리올들(예로, 폴리옥시에틸렌 디올들 및 트리올들), 폴리옥시프로필렌 디올들 및 트리올들 등이 포함될 수 있다. 대안적인 폴리올들에는, 예를 들어 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 1,12-도데칸디올 등이 포함될 수 있다.
예를 들어, 폴리올 세그먼트 또는 세그먼트들은 하나 이상의 하기 화학식들로 나타낼 수 있다:
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-
(화학식 1)
-[O-(CH2)n]x-O-
(화학식 2)
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-
(화학식 3)
화학식 (1)은 TECOFLEX® 폴리우레탄들을 생성하기 위한 폴리올을 대표할 수 있는 적합한 폴리에테르계 폴리올을 도시할 수 있다. 화학식 (2)는 TECOPHILIC® 폴리우레탄들을 생성하기 위한 폴리올을 대표할 수 있는 적합한 폴리에테르계 폴리올을 도시할 수 있다. 화학식 (3)은 CARBOTHANE® 폴리우레탄들을 생성하기 위한 폴리올을 대표할 수 있는 적합한 폴리카르보네이트계 폴리올을 도시할 수 있다(모두 Lubrizol Corporation의 Wickliffe, Ohio 사무소들에서 입수할 수 있음). 폴리올들에는 또한 하나 이상의 유형들의 폴리올 세그먼트들의 혼합물들이 포함될 수 있다.
적합한 이소시아네이트들에는, 예를 들어 지방족 및 시클로지방족 이소시아네이트들, 뿐만 아니라 방향족 이소시아네이트들, 예컨대 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI), 1-이소시아네이토-3-이소시아네이토메틸-3,5,5-트리메틸-시클로헥산(이소포론 디이소시아네이트, IPDI), 및 4,4'-디이소시아네이토 디시클로헥실메탄(H12MDI), 뿐만 아니라 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트(MDI) 및 톨루엔 디이소시아네이트(TDI)가 포함될 수 있다.
적합한 사슬 연장제들에는, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 1,4-부탄디올(1,4-BDO 또는 BDO), 1,6-헥산디올, 시클로헥산 디메탄올, 및 히드로퀴논 비스(2-히드록시에틸)에테르(HQEE)가 포함될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 폴리머는 폴리에테르계 폴리우레탄을 포함한다. 예를 들어, 폴리머는 폴리(테트라메틸렌 옥시드) 및 중합된 4,4'-디이소시아네이토 디시클로헥실메탄(H12MDI) 및 1,4-부탄디올을 포함하는 지방족 폴리에테르계 폴리우레탄일 수 있다. 예시적 유형의 적합한 폴리에테르계 폴리우레탄들에는 Lubrizol Corporation에서 시판되는 TECOFLEX® 폴리머들이 포함된다. 예를 들어, TECOFLEX® 폴리머들에는 중합된 4,4'-디이소시아네이토 디시클로헥실메탄(H12MDI) 및 1,4-부탄디올로 구성된 경질 세그먼트 및 매크로디올 폴리(테트라메틸렌 옥시드)로 구성된 연질 세그먼트을 갖는 지방족 블록 공폴리머가 포함된다. 하나의 구체예에서, TECOFLEX® 폴리머는 TECOFLEX® EG-93A 폴리우레탄을 포함한다. 또 다른 구체예에서, TECOFLEX® 폴리머는 TECOFLEX® EG-80A 폴리우레탄을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 폴리머는 폴리에테르-아미드들(예로, 열가소성 폴리(에테르-블록-아미드)들, 예로, PEBA, PEB, TPE-A, 및 King of Prussia, PA에 본사가 있는 Arkema Chemicals Inc.에서 시판되는 PEBAX® 폴리에테르-아미드들로 상업적으로 공지됨)을 포함한다. 합성은, 예를 들어 폴리에테르 블록들(예로, 디올, 예컨대 폴리옥시알킬렌 글리콜들) 및 폴리아미드 블록들(예로, 카르복실산 말단 아미드 블록들, 예컨대 디카르복실산 블록들) 간의 중축합에 의해 용융 상태에서 수행될 수 있고, 열가소성 공폴리머가 생성된다. 장쇄 분자들은 폴리아미드가 강성을 제공하고 폴리에테르가 폴리머에 가요성을 제공하는 여러 블록들로 구성될 수 있다. 따라서 폴리에테르-아미드들은 에스테르기들을 통해 연질 폴리에테르(PE) 블록들에 공유 결합된 경질 폴리아미드(PA) 블록들의 선형 사슬들로 구성될 수 있다. 폴리에테르-아미드들은 또한 촉매(예로, 금속성 Ti(OR)4)를 통해 합성될 수 있으며, 이는 폴리에테르 및 폴리아미드 블록들의 용융 중축합을 촉진한다. 이들 블록 공폴리머들의 일반 구조식은 다음과 같이 도시될 수 있다:
폴리아미드 블록에는 나일론들(예컨대 나일론 6, 나일론 11, 나일론 12 등)을 포함하는 다양한 아미드들이 포함될 수 있다. 폴리에테르 블록에는 또한 다양한 폴리에테르들, 예컨대 폴리테트라메틸렌 옥시드(PTMO), 폴리프로필렌 옥시드(PPO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(헥사메틸렌 옥시드), 폴리에틸렌 옥시드(PEO) 등이 포함될 수 있다. 폴리에테르 대 폴리아미드 블록들의 비는 80:20 내지 20:80(PE:PA)으로 변할 수 있다. 폴리에테르의 양이 증가할수록, 더 가요성이 높고 부드러운 재료가 생성될 수 있다.
예를 들어, 열가소성 탄성폴리머는 TECOFLEX® 폴리우레탄들, CARBOTHANE® 폴리우레탄들, PEBAX® 폴리에테르-아미드들, 및 이들의 조합들로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 탄성폴리머에는 TECOFLEX® EG-93A 폴리우레탄, TECOFLEX® EG-80A 폴리우레탄, TECOFLEX® EG-85A 폴리우레탄, PEBAX® 2533 폴리에테르-아미드, PEBAX® 3533 폴리에테르-아미드, CARBOTHANE® PC-3585A 폴리우레탄, 및 이들의 조합들이 포함될 수 있다.
TECOFLEX® 폴리우레탄들 및 CARBOTHANE® 폴리우레탄들은, 예를 들어, Lubrizol의 2011년도 의학 및 헬쓰케어용 가공 폴리머들에 대한 브로슈어에 기재되며, 그 개시는 본원에 모든 목적들을 위해 그 전문이 참조로 도입된다. 예를 들어, TECOFLEX® 지방족 폴리에테르 폴리우레탄들은 하기 특징들을 가질 수 있다:
표 1
CARBOTHANE® 지방족 폴리카르보네이트 폴리우레탄들은, 예를 들어 하기 특징들을 가질 수 있다:
표 2
폴리머들은 임의의 적합한 기법들, 예컨대 압출, 사출 성형, 압축 성형, 스핀-캐스팅을 이용하여 가공될 수 있다. 예를 들어, 폴리머는 2개의 개방 말단들(예로, 도 2 참고)을 갖는 중공 튜브들을 생성하기 위해 압출되거나 사출 성형될 수 있다. 중공 튜브에는 이산 고체 투여형(들)이 로딩될 수 있다. 개방 말단들은 저장소-기반 약물 전달 조성물을 형성하기 위해 밀봉된다. 첫 번째 개방 말단은 튜브에 이산 고체 투여형(들)을 충전하기 전에 밀봉될 수 있고, 두 번째 개방 말단은 튜브에 모든 이산 고체 투여형(들)을 충전한 뒤 밀봉될 수 있다. 튜브는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 수단들 또는 기법들을 이용하여 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 말단들은 마개로 막히거나, 추가 폴리머들로 충전되거나, 가열 밀봉되는 등일 수 있다. 튜브들은 이산 고체 투여형(들)이 제거되지 않을 수 있도록 영구 밀봉되어야 한다. 또한, 말단들은 일단 삽입된 활성제의 퇴출을 허용할 구멍들 또는 개구들이 없도록 적합하게 밀봉되어야 한다.
부형제의 벽 두께는 원하는 용출 속도를 제공하도록 선택될 수 있다. 벽 두께는 용출 속도에 반비례할 수 있다. 따라서 더 큰 벽 두께는 더 낮은 용출 속도를 일으킬 수 있다. 부형제는 약 0.05 내지 약 0.5mm, 또는 약 0.1mm 내지 약 0.3mm(예로, 약 0.1mm, 약 0.2mm, 또는 약 0.3mm)의 평균 두께를 갖는 벽을 형성할 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 약물 전달 조성물은 API를 치료 유효량으로 방출하기 위해 생체 내 부형제의 부식 또는 분해를 필요로 하지 않는다. 대안적으로 부형제는 삽입형 조성물의 목적 수명 동안 생체 내에서 실질적으로 침식 가능하지 않고/않거나 실질적으로 분해 가능하지 않다. 본원에서 사용되는 "침식" 또는 "침식 가능한"은, 예로 생물학적 환경의 작용에 의해 분해, 해체, 및/또는 소화될 수 있음을 의미하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. "실질적으로 침식 가능하지 않은" 화합물은 경시적으로(예로 삽입물의 수명 동안) 실질적으로 분해, 해체, 및/또는 소화되지 않는다. 대안적으로, 재료는 API의 방출을 제공하기 위해 생체 내에서 "실질적으로 침식 가능하지 않은" 또는 "침식을 필요로 하지 않는" 것일 수 있다. 다시 말하면, 화합물은 경시적으로 침식될 수 있지만, API는 재료의 침식으로 인해 실질적으로 방출되지 않는다. "침식" 또는 "침식 가능한"에 대해 이들은, 예로 생체 조직, 예컨대 인간 조직을 부분적으로 또는 완전히 용해 또는 분해할 수 있는 것을 의미한다. 분해 가능한 화합물들은 임의 기전, 예컨대 가수분해, 촉매 작용 및 효소 작용에 의해 분해될 수 있다. 따라서 "실질적으로 분해 가능하지 않은" 화합물은 생체 내에서 경시적으로(예로 삽입물의 수명 동안) 실질적으로 용해 또는 분해되지 않는다. 대안적으로 재료는 API의 방출을 제공하기 위해 "실질적으로 분해 가능하지 않은" 또는 "분해를 필요로 하지 않는" 것일 수 있다. 다시 말하면, 화합물은 경시적으로 분해될 수 있지만, API는 재료의 분해로 인해 실질적으로 방출되지 않는다.
삽입
본 발명의 방법은 저장소-기반 약물 전달 조성물을 피험체에 삽입하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "피험체" 또는 "환자"라는 용어는 포유류 개체, 예컨대 인간을 나타낸다. 하나의 구체예에 따르면, 피험체는 골다공증으로 진단된 적이 있거나, 골다공증의 증상을 나타내고/내거나, 침습성 유방암이 발생할 위험이 높은 폐경 후 여성이다. 또 다른 구체예에 따르면, 피험체는 신경계 질병, 예를 들어, 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군으로 진단된 적이 있는 인간이다. 또 다른 구체예에 따르면, 피험체는 동통 또는 가려움증에 걸렸거나, 사이질 방광염 또는 과민성 방광으로 진단된 적이 있는 인간이다.
약물 전달 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 수단들 및 기법들을 이용하여 피험체의 임의의 적합한 영역으로 피험체 내로 삽입될 수 있다. 예를 들어, 조성물은, 예로 상완 뒷부분 또는 등 상부(예로 어깨 영역)에서 피하 삽입될 수 있다. 본원에서 사용되는 "피하" 또는 "피하로" 또는 "피하 전달"이라는 용어들은 피부, 피하 지방층 중이나 아래에, 또는 근육 내로 직접 침적하는 것을 의미한다. 약물 전달 조성물은 임의의 적합한 장비 또는 기법들을 이용하여 피하 전달될 수 있다. 하나의 구체예에서, 약물 전달 조성물은 피험체의 팔에 피하 배치된다. 약학적으로 허용가능한 양의 API가 본 발명에 따라 피험체 내로 방출되는 한, 대안적인 피하 투여 부위들도 이용될 수 있다. 바람직하게는 약물 전달 조성물은 삽입 부위에서 크게 이동하지 않아야 한다. 조성물들의 체내 삽입 또는 다른 방식의 배치를 위한 방법들은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 제거 및/또는 교체도 당 분야에 공지된 적합한 도구들 및 방법들을 이용하여 달성될 수 있다.
일단 이식되면, 저장소-기반 약물 전달 조성물은 장기간(예로 적어도 1개월의 시기) 동안 유사-0차 속도(예를 들어, 0차 속도)로 치료 유효량의 API(예를 들어, 랄록시펜, 프라미펙솔, 또는 리도카인)를 피험체에 전신 전달할 수 있다. 본원에서 사용되는 "전신" 또는 "전신적으로"라는 용어는 순환계, 혈관계 및/또는 림프계(예로 전체 신체) 내로의 API의 도입을 나타낸다. 이는 치료가 체내에서 특정한 제한된 국소 영역으로만 제공될 국소 치료와는 대조적이다. 따라서, 특정 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물을 피험체 내로 피하 삽입하여 API가 피험체에 전신 전달된다.
저장소-기반 약물 전달 조성물이 API로서 리도카인 유리 염기를 포함하는 본 발명의 구체예에 따르면, 리도카인은 신체 내의 특정하거나, 제한되거나, 국소 영역으로 국소적으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 조성물은 국소화된 동통 또는 가려움증이 존재하는 피험체의 신체 부위 내 또는 부위 근처, 또는 사이질 방광염 또는 과민성 방광에 걸린 피험체의 방광 내 또는 방광 근처에 피하 삽입될 수 있다. 약물 전달 조성물은 동통, 가려움증, 사이질 방광염, 또는 과민성 방광 부위에 리도카인을 국소적으로 전달할 수 있는 한편, 또한 리도카인을 전신 전달할 수 있다.
치료 유효량의 API(예를 들어, 랄록시펜, 프라미펙솔, 또는 리도카인)는 유사-0차 속도로 피험체에 바람직하게 전달된다. 유사-0차는 API의 0차 , 거의-0차, 실질적으로 0차, 또는 제어되거나 지속되는 방출을 나타낸다. 유사-0차 방출 프로필은 단위 시간 당 상대적으로 일정량의 API(예로 평균 값의 약 30% 이내)의 방출에 의해 0차 방출을 근사하는 것을 특징으로 할 수 있다. 따라서 조성물은 원하는 치료 효과를 생성하는 양의 API를 초기 방출하고 목적 기간(예로 약 1년)에 걸쳐 치료 효과 수준을 유지하도록 다른 양의 API를 점차적으로 그리고 연속적으로 방출할 수 있다. 체내에서 거의 일정한 수준의 API를 유지하기 위해, 신체에서 대사되고/되거나 배출되는 API의 양을 대체할 속도로 API가 조성물로부터 방출될 수 있다.
특정 이론에 구애받고자 하지 않고, 저장소-기반 약물 조성물은 부형제 막 또는 벽을 통한 API(예를 들어, 랄록시펜, 프라미펙솔, 또는 리도카인)의 방출에 의해 작용하는 것으로 여겨진다. 다시 말하면, API는, 예로 도 1에 도시한 바와 같이 부형제를 거쳐 확산한다. 따라서 API의 흡수 112는 저장소로부터 속도-조절 부형제 110 상에서 일어난다. API는 항정 상태에서 부형제 110을 완전 포화시키며, API는 부형제를 통해 확산한 후 부형제로부터 피험체 내로 유사-0차 속도로 탈착된다(114).
특정 구체예에 따르면, 치료 유효량의 API는 API에 대한 평균 1일 용출 속도의 최대값 및 최소값 사이의 목표 범위에서 피험체로 전달될 수 있다. 본원에서 사용되는 "용출 속도"라는 용어는 API의 전달 속도를 나타내며, 다음과 같이 도시될 수 있는 경구 용량 속도에 분할 경구 생체이용률을 곱한 것에 근거한다:
경구 용량 X 분할 경구 생체이용률% = 목표 용출 속도(mg/일)
용출 속도는 평균 속도, 예로 주어진 시기, 예컨대 1일 동안의 평균값(즉, 평균 1일 용출 속도)에 근거할 수 있다. 따라서 1일 용출 속도 또는 평균 1일 용출 속도는 목표 1일 경구 투여량을 경구 생체이용률로 곱해서 표시될 수 있다. 예를 들어, 대략 2%의 경구 생체이용률 및 약 60 mg의 목표 경구 1일 용량을 갖는 랄록시펜 HCI의 경구 투여형의 경우에서, 랄록시펜에 대한 목표 1일 용출 속도는 특정 구체예에 따라 약 1,200㎍/일, 또는 약 500㎍/일 내지 약 2,000㎍/일이다.
최대값 및 최소값은 각각 최대 평균 1일 용출 속도 및 최소 평균 1일 용출 속도를 나타낸다. 약학적 유효 용량에 필요한 최소값은 API의 경구 투여 버전에 대한 값을 통해(예로, 경구 제형물들에 대한 혈액/혈장 농도들에 근거하여) 결정되거나 연관될 수 있다. 유사하게 최대값은 API의 경구 투여 버전에 대한 최고치를 통해(예로, 경구 투여형이 먼저 투여되거나 약학적 독성량인 경우 최대 혈액/혈장 농도) 결정되거나 연관될 수 있다. 다시 말하면, 특정 구체예에 따르면, 목표 범위는 동일 활성제를 함유하는 동등한 경구 투여형들의 혈액/혈장 농도들에 근거하여 결정될 수 있는 각각의 최대 및 최소 평균 1일 용출 속도들 간의 범위이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 랄록시펜은 약 100㎍/일 내지 약 10,000㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달된다. 예를 들어, 랄록시펜은 약 100 내지 약 5,000㎍/일, 또는 약 200 내지 약 4,000㎍/일, 또는 약 300 내지 약 3,000㎍/일 또는 약 400 내지 약 2,000㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달될 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 랄록시펜은 약 100 내지 약 1,000㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달될 수 있다. 랄록시펜을 포함하는 조성물들에 대한 용출 속도들을 결정하기 위해 실시예들에 나타낸 평가 방법에는 37℃에서 0.9% 식염수로 구성된 용출조 중 삽입물들을 배치하는 것이 포함된다. 용출 배지들의 주별 교환들이 주어진 기간들 동안 HPLC로 분석된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프라미펙솔은 약 100㎍/일 내지 약 10,000 ㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달될 수 있다. 예를 들어, 프라미펙솔은 약 100 내지 약 5,000㎍/일, 또는 약 200 내지 약 4,000㎍/일, 또는 약 300 내지 약 3,000㎍/일 또는 약 400 내지 약 2,000㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달될 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 프라미펙솔은 약 500 내지 약 2,000㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달될 수 있다. 프라미펙솔을 포함하는 조성물들에 대한 용출 속도들을 결정하기 위해 실시예들에 나타낸 평가 방법에는 37℃에서 0.9% 식염수로 구성된 용출조 중 삽입물들을 배치하는 것이 포함된다. 용출 배지들의 주별 교환들이 이후 주어진 기간들 동안 HPLC로 분석된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리도카인은 약 100㎍/일 내지 약 20,000㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달된다. 예를 들어, 리도카인은 약 200 내지 약 15,000㎍/일, 또는 약 300 내지 약 10,000㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달될 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 리도카인은 약 5,000 내지 약 25,000㎍/일, 또는 약 7,500㎍/일 내지 약 20,000㎍/일의 목표 범위로 피험체에 전달될 수 있다. 리도카인을 포함하는 조성물들에 대한 용출 속도들을 결정하기 위해 실시예들에 나타낸 평가 방법에는 37℃에서 0.9% 식염수로 구성된 용출조 중 삽입물들을 배치하는 것이 포함된다. 용출 배지들의 주별 교환들이 주어진 기간들 동안 HPLC로 분석된다.
본 발명의 약물 전달 조성물은 장기 지속된다. 다시 말하면, API는 연장된 시기 동안 피험체로(예로, 유사-0차 속도로) 전달된다. 예를 들어, API는 피험체에 적어도 약 1개월(약 1개월 이상), 적어도 약 3개월(약 3개월 이상), 적어도 약 6개월(약 6개월 이상), 적어도 약 1년(약 1년 이상), 적어도 약 18개월(약 18개월 이상), 적어도 약 2년(약 2년 이상), 적어도 약 30개월(약 30개월 이상), 또는 이들 범위들 내의 임의 시기 동안 전달된다. 예를 들어, 도 4-7은 수주에 걸친 랄록시펜, 프라미펙솔, 및 리도카인의 시험관내 용출 속도들을 도시한다.
한 가지 구체예에 따르면, 에스트로겐-관련 질환을 치료하거나 예방하기 위한(예를 들어, 폐경후 여성에게서 골다공증을 치료하거나 예방하기 위한, 또는 폐경후 여성에게서 침윤성 유방암이 발달할 위험성을 감소시키기 위한) 방법은 약 1개월 내지 약 30개월의 기간 동안 피검체에 치료 유효량의 랄록시펜을 전신 전달하기 위해 피검체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함하며, 여기서 상기 약물 전달 조성물은 약 100 마이크로그램/일 내지 약 10,000 마이크로그램/일의 평균 일일 용출 속도로, 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하고, 상기 하나 이상의 이산 고체 투여형은, 모두 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 75-97 중량%의 랄록시펜 유리 염기 (예, 약 88%의 랄록시펜 유리 염기), 1-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제 (예, 약 10%의 크로스카멜로스 나트륨), 및 0-5 중량%의 윤활제 (예, 약 2%의 스테아르산)를 포함하거나, 이를 필수로 포함하여 구성되거나, 이로 구성된다.
또 다른 구체예에 따르면, 파킨슨 병 또는 하지불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법은 약 1개월 내지 약 30개월의 기간 동안 피검체에 치료 유효량의 프라미펙솔을 전신 전달하기 위해 피검체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함하며, 여기서 상기 약물 전달 조성물은 약 100 마이크로그램/일 내지 약 10,000 마이크로그램/일의 평균 일일 용출 속도로, 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하고, 상기 하나 이상의 이산 고체 투여형은, 모두 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 75-97 중량%의 프라미펙솔 유리 염기 (예, 약 89%의 랄록시펜 유리 염기), 1-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제 (예, 약 10%의 크로스카멜로스 나트륨), 및 0-5 중량%의 윤활제 (예, 약 1% 스테아르산)를 포함하거나, 이를 필수로 포함하여 구성되거나, 이로 구성된다.
또 다른 구체예에 따르면, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광을 치료하기 위한 방법은 약 1개월 내지 약 30개월의 기간 동안 피검체에 치료 유효량의 리도카인을 국소 또는 전신 전달하기 위해 피검체 내로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함하며, 여기서 상기 약물 전달 조성물은 약 100 마이크로그램/일 내지 약 20,000 마이크로그램/일의 평균 일일 용출 속도로, 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해 둘러싸인 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하고, 상기 하나 이상의 이산 고체 투여형은, 모두 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 75-100 중량%의 리도카인 유리 염기 (예, 약 100%의 랄록시펜 유리 염기), 0-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제 (예, 약 0%의 크로스카멜로스 나트륨), 및 0-5 중량%의 윤활제 (예, 약 0% 스테아르산)를 포함하거나, 이를 필수로 포함하여 구성되거나, 이로 구성된다.
삽입 전에, 약물 전달 조성물은 임의의 적합한 가공, 예컨대 멸균화(예컨대 감마 방사선에 의해), 열 처리, 성형 등을 거칠 수 있다. 추가적으로 약물 전달 조성물은 당 분야에 공지된 기법들로 컨디셔닝되거나 프라이밍될 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 조성물은 배지(예, 수성 배지, 예컨대 식염수) 중에 배치될 수 있다. 배지, 프라이밍 온도, 및 프라이밍 시기는 삽입 시 활성제의 방출을 최적화하도록 제어될 수 있다.
피하 전달 시스템들 및
키트들
본 발명의 한 가지 양태에서, 피하 전달 시스템은 폴리머성 속도-조절 부형제에 의해 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는 탄성 저장소 삽입물을 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 API (예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 또는 리도카인 유리 염기)를 포함한다. 피하 전달 시스템은 피검체에 유사-0차 속도로 적어도 1개월의 기간 동안 치료 유효량의 API를 제공하기 위해 적합한 용출 속도로 API의 방출을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 약물 전달 조성물을 피하 배치하기 위한 키트는 API (예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 또는 리도카인 유리 염기)를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 지정하는 폴리머성 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및 피부 아래로 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하기 위한 삽입장치를 포함한다.
약물 전달 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 수단들 및 기법들을 이용하여 피검체의 임의의 적합한 영역에 피검체 내로 삽입될 수 있다. 예를 들어, 조성물은, 예를 들어, 피부, 피하 지방층 중이나 아래에, 또는 근육내로 직접 침적하여 상완의 뒷부분으로 피하 삽입될 수 있다.
약물 전달 조성물은 임의의 적합한 장비 또는 기법들, 예를 들어, 당업자에게 공지된 삽입장치를 이용하여 피하 전달될 수 있다. 키트들은 삽입장치 내로 사전 투입된 약물 전달 조성물을 포함할 수 있고 또는 약물 전달 조성물이 의사 또는 다른 사용자에 의해 투입될 수 있다. 삽입장치는 피검체의 전달 부위에 제조된 절개 내로 삽입될 수 있는 삽입 장치, 예컨대 주사기, 캐뉼라, 투관침 또는 카테터일 수 있다. 적합한 삽입 장치들 및 삽입 방법들에는 US 7,214,206 및 US 7,510,549에 개시된 투관침 및 방법들이 포함되며, 그 개시들은 본원에 이들의 전문이 모든 목적들을 위한 참조로 도입된다. 예를 들어, 의사에 의해 조성물들을 체내로 삽입하거나 다른 방식으로 배치하기 위한 다른 적합한 방법들은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 제거 및/또는 교체는 또한 당 분야에 공지된 적합한 도구들 및 방법들을 이용하여 달성될 수 있다. 키트들은 또한 당 분야에 널리 공지된 다른 장비, 예컨대 메스, 클램프들, 봉합 도구들, 수화 유체 등을 포함할 수 있다.
폴리머 부형제(들)를 포함하는 삽입형 약물 전달 조성물들
특정 이론으로 국한시키려 하는 것은 아니지만, 경질 대 연질 세그먼트들의 특정 함량들 또는 비들을 갖는 특정 폴리머들을 선택함으로써 일정한 요망되는 용출 속도들이 달성될 수 있다고 여겨진다. 또한, 저장소 내의 이산 고체 투여 제형들에 API와 일정량의 특정 흡수 증진제들을 첨가함으로써, 약물 전달 조성물로부터 요망되는 약학적 유효 값들로의 용출 속도들이 추가로 변경되거나 조정(예를 들어, "튜닝" 또는 "다이알 조정)될 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물로부터 치료 유효량의 API (예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 또는 리도카인 유리 염기)의 전달 방법은 피검체에 유사-0차 속도로 적어도 1개월의 기간 동안 치료 유효량의 API를 국소 또는 전신 전달하기 위해 피검체에 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 부형제로 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하며, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 또는 리도카인 유리 염기를 포함한다. 폴리머는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함하며, 연질 및 경질 세그먼트들의 상대적인 함량은 API에 대해 요망되는 평균 1일 용출 속도의 최대값 및 최소값 간의 표적 범위 내에서 용출 속도를 제공한다.
본 발명의 한 가지 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물에는 API (예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 또는 리도카인 유리 염기)를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 지정하는 속도-조절 부형제가 포함된다. 속도-조절 부형제는 API에 대한 평균 1일 용출 속도의 표적 범위 내의 용출 속도를 수득하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대적인 함량에 기초로 하여 선택되는 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함한다. 하나 이상의 이산 고체 투여형은 적어도 1개월의 기간 동안 치료 유효량으로 표적 범위 내에서 유사-0차 로 활성 약학 성분의 방출을 제공하기 위해 API의 평균 1일 용출 속도를 조정하는데 효과적인 양으로 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함한다. 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 정비례할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 삽입형 약물 전달 조성물의 선택 방법은 API (예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 또는 리도카인 유리 염기)의 평균 1일 용출 속도의 표적 범위 내에서 용출 속도를 조정하기 위해 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트들의 상대적인 함량에 기초하여 저장소를 지정하기 위한 연질 및 경질 세그먼트들을 포함하는 실질적으로 비다공성의 탄성 폴리머를 포함하는 속도-조절 부형제를 선택하고; 적어도 1개월의 기간 동안 유사-0차 에서 치료 유효량의 활성 약학 성분을 달성하기 위한 용출 속도를 조정하기 위해 API 및 적어도 하나의 흡수 증진제를 선택하고 제형화하는 것을 포함하며, 여기서 흡수 증진제의 양은 평균 1일 용출 속도에 정비례할 수 있다.
폴리머 선택
부형제는 연질 및 경질 세그먼트들을 갖는 적어도 하나의 폴리머를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "세그먼트"는 폴리머의 단량체 단위 또는 블록 또는 폴리머의 서열을 포함하는 폴리머의 임의 부분을 나타낼 수 있다. "연질 세그먼트들"에는 폴리머의 연질 상이 포함될 수 있으며, 이는 사용 용도 미만의 유리 전이 온도를 가지는 무정형(예를 들어, 고무질)이다. "경질 세그먼트들"에는 사용 온도에서 결정질이거나 사용 온도 초과의 유리 전이 온도를 갖는 무정형(예를 들어, 유리질)인 폴리머의 경질 상이 포함될 수 있다. 사용 온도에는 실온(약 20-25℃) 및 체온(약 37℃)을 포함하는 온도들의 범위가 포함될 수 있다. 특정 이론으로 국한시키려 하는 것은 아니지만, 연질 세그먼트는 부형제 상에서의 흡수에 가장 큰 영향을 제공할 수 있고, 경질 세그먼트는 부형제에 걸친 또는 통한 확산에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 저장소로부터 부형제 (110) 내로의 API의 흡수 (112) 및 부형제로부터 피검체 내로의 API의 탈착 (114)를 나타내는 도 1을 참조하라. 폴리머가 삽입물의 의도된 기간 동안 유사-0차 속도에서 피검체로 치료 유효량의 API의 전달을 허용하는 한, 경질 및 연질 세그먼트들을 포함하는 임의의 적합한 폴리머가 당업자에 의해 선택될 수 있다. 본 발명의 한 가지 구체예에서, 선택된 폴리머 부형제는 소수성이다.
한 가지 구체예에서, 폴리머는 열가소성 탄성폴리머 또는 탄성 폴리머이며, 이는 탄성 특성들을 갖고 하나 이상의 탄성 서브유닛들(예를 들어, 탄성 연질 세그먼트 또는 블록)을 함유하는 폴리머들(단독폴리머들, 공폴리머들, 삼원폴리머들, 올리고머들, 및 이들의 혼합물들)을 포괄한다. 열가소성 탄성폴리머들에는 공폴리머들(예를 들어, 스티렌계 블록 공폴리머들, 폴리올레핀 배합물들, 탄성 합금들, 열가소성 폴리우레탄들, 열가소성 코폴리에스테르, 및 열가소성 폴리아미드들) 또는 폴리머들의 물리적 혼합물(예를 들어, 플라스틱 및 고무)이 포함될 수 있으며, 이는 예를 들어 재료의 상들 중 하나에 더 약한 쌍극자 또는 수소 결합 또는 가교를 포함하는, 열가소성 및 탄성 특성들을 모두 갖는 재료들로 구성된다. 탄성 폴리머는 폴리우레탄들, 폴리에테르들, 폴리아미드들, 폴리카보네이트들, 폴리실리콘들, 또는 이들의 공폴리머들을 포함할 수 있다. 따라서 폴리머에는 폴리우레탄계 폴리머들, 폴리에테르계 폴리머들, 폴리실리콘계 폴리머들, 폴리카보네이트계 폴리머들, 또는 이들의 조합들을 포함하는 탄성 폴리머들이 포함될 수 있다. 예시적 구체예에서, 폴리머는 폴리우레탄계 폴리머 또는 폴리에테르-블록-폴리아미드 폴리머를 포함한다.
폴리머의 적합한 경질 및 연질 세그먼트들은 당업자에 의해 선택될 수 있다. 특정 유형들의 폴리머들이 본원에 기재되었으나, 경질 및 연질 세그먼트들은 단량체들, 폴리머들, 폴리머들의 부분 등에서 유래될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 다시 말하면, 기재된 폴리머들은 중합 동안 변경되거나 개질될 수 있지만, 중합된 형태의 폴리머들 또는 폴리머들의 부분들은 최종 폴리머의 경질 및 연질 세그먼트들을 구성한다.
적합한 연질 세그먼트들의 예들에는 (폴리)에테르들, (폴리)카보네이트들, (폴리)실리콘들 등에서 유래된 것들이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 연질 세그먼트들은 폴리(테트라메틸렌 옥시드)(PTMO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(프로필렌 옥시드)(PPO), 폴리(헥사메틸렌 옥시드), 및 이들의 조합들로 구성된 군으로부터 선택되는 알킬렌 옥시드 폴리머들에서 유래될 수 있다. 연질 세그먼트는 또한 폴리카보네이트 연질 세그먼트들(Lubrizol에서 입수 가능) 또는 실리콘 연질 세그먼트들(Aortech에서 입수 가능)에서 유래될 수 있다.
적합한 경질 세그먼트들의 예들에는 폴리우레탄들 또는 폴리아미드들에서 유래된 것들이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 경질 세그먼트들은 이소시아네이트들 및 아미드들, 예컨대 나일론들, 나일론 유도체들(예컨대 나일론 6, 나일론 11, 나일론 12 등), 카르복실산 말단 아미드 블록들 등에서 유래될 수 있다.
폴리머는 당업자들에게 공지된 어떠한 적합한 수단 또는 기술에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 폴리머는 모노머, 폴리머 전구체, 프리-폴리머, 폴리머, 등으로부터 형성될 수 있다. 폴리머 전구체는 반응하거나 경화하여 폴리머를 형성할 수 있는 모노머성 물질 및 올리고머성 물질을 포함할 수 있다. 폴리머는 어떠한 적합한 성분들을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 폴리머는 폴리우레탄 (예컨대, 우레탄 연결기, -RNHCOOR'-를 포함함)을 포함한다. 폴리우레탄은 상기에서 상세히 논의된 바와 같이, 폴리에테르-기반 폴리우레탄, 폴리카보네이트-기반 폴리우레탄, 폴리아미드-기반 폴리우레탄, 또는 폴리실리콘-기반 폴리우레탄 등을 포함할 수 있다.
폴리우레탄은 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트 둘 모두를 함유할 수 있다. 연질 세그먼트는 폴리에테르 폴리올, 폴리카보네이트-기반 폴리올, 등을 포함하는 폴리올로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 연질 세그먼트는 폴리에테르 폴리올, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 디올 및 트리올), 및 폴리옥시프로필렌 디올 및 트리올 등으로부터 유래될 수 있다. 연질 세그먼트는 폴리올, 예컨대 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 1,12-도데칸디올 등으로부터 유래될 수 있다. 폴리카보네이트 연질 세그먼트 폴리우레탄을 포함하는 조성물에 대한 용출 속도가 도 12에 제시된다. 폴리올로부터 유래된 연질 세그먼트는 예를 들어, 하기 화학식 또는 이들의 혼합물에 의해 표현될 수 있다:
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-
(화학식 1)
-[O-(CH2)n]x-O-
(화학식 2)
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-
(화학식 3)
경질 세그먼트는 이소시아네이트, 예컨대 지방족 및 지환족 이소시아네이트, 예컨대 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI), 1-이소시아네이토-3-이소시아네이토메틸-3,5,5-트리메틸-사이클로헥산 (이소포론 디이소시아네이트, IPDI), 및 4,4'-디이소시아네이토 디사이클로헥실메탄 (H12MDI)뿐만 아니라, 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트 (MDI) 및 톨루엔 디이소시아네이트 (TDI)로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 폴리머는 폴리에테르-기반 폴리우레탄을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리머는 연질 세그먼트로서 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)를 포함하고 경질 세그먼트로서 중합되는 4,4'-디이소시아네이토 디사이클로헥실메탄 (H12MDI) 및 1,4-부탄디올을 포함하는 지방족 폴리에테르-기반 폴리우레탄일 수 있다. 적합한 폴리머는 중합되는 4,4'-디이소시아네이토 디사이클로헥실메탄 (H12MDI) 및 1,4-부탄디올로 이루어진 경질 세그먼트 및 마크로디올 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)로 이루어진 연질 세그먼트를 지닌 지방족 블록 코폴리머인, TECOFLEX® 패밀리로부터의 폴리머를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 폴리머는 폴리에테르-아미드 (예컨대, 열가소성 폴리(에테르-블록-아미드), 예컨대, PEBA, PEB, TPE-A, 및 PEBAX®로서 상업적으로 공지된 폴리에테르-아미드)를 포함한다. 경질 세그먼트는 폴리아미드 블록 (예를 들어, 카복실산 종결된 아미드 블록, 예컨대, 디카복실릭 블록)을 포함할 수 있고, 연질 세그먼트는 폴리에테르 블록 (예를 들어, 디올, 예컨대, 폴리옥시알킬렌 글리콜)을 포함할 수 있다. 이들 블록 코폴리머의 일반적인 구조식은 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
상기 식에서, PA는 경질 세그먼트를 나타내고, PE는 연질 세그먼트를 나타낸다. 폴리아미드 블록은 나일론(예컨대, 나일론 6, 나일론 11, 나일론 12, 등)을 포함하여 다양한 아미드를 포함할 수 있다. 또한, 폴리에테르 블록은 다양한 폴리에테르, 예컨대, 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) (PTMO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리(프로필렌 옥사이드) (PPO), 폴리(헥사메틸렌 옥사이드), 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 등을 포함할 수 있다. 폴리에테르 대 폴리아미드 블록의 비는 80:20 내지 20:80 (PE:PA)로 다양할 수 있다. 폴리에테르의 양이 증가함에 따라, 보다 가요성이고, 보다 연질인 물질이 형성될 수 있다.
한 가지 구체예에서, 탄성 폴리머는 TECOFLEX® 폴리우레탄, CARBOTHANE® 폴리우레탄, PEBAX® 폴리에테르-아미드, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 탄성 폴리머는 TECOFLEX® EG-93A 폴리우레탄, TECOFLEX® EG-80A 폴리우레탄, TECOFLEX® EG-85A 폴리우레탄, PEBAX® 2533 폴리에테르-아미드, PEBAX® 3533 폴리에테르-아미드, CARBOTHANE® PC-3585A 폴리우레탄, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
연질 세그먼트 및 경질 세그먼트의 상대적인 함량은 활성 약제 성분에 대한 평균 일일 용출 속도의 표적 범위 내의 용출 속도를 제공할 수 있다. 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트의 상대적인 함량은 폴리머 중 연질 세그먼트 대 경질 세그먼트의 양 또는 함량을 나타낸다. 또한, 상대적인 함량은 연질 세그먼트 대 경질 세그먼트의 비(예컨대, 적어도 약 2:1 또는 적어도 약 4:1의 연질 세그먼트 대 경질 세그먼트)로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 연질 함량은 경질 함량에 대해 50% 또는 그 초과, 60% 또는 그 초과, 70% 또는 그 초과, 또는 80% 또는 그 초과일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 상대적인 함량은 약 70% 연질 세그먼트 및 약 30% 경질 세그먼트 또는 적어도 약 2.3:1의 연질:경질 (예컨대, PEBAX® 2533 폴리에테르-아미드)이다. 또 다른 구체예에서, 상대적인 함량은 약 80% 연질 세그먼트 및 약 20% 경질 세그먼트 또는 적어도 약 4:1의 연질:경질 (예컨대, PEBAX® 3533 폴리에테르-아미드)이다.
연질 세그먼트 대 경질 세그먼트의 비는 요망되는 용출 속도에 좌우하여 달라질 수 있다. 특정 이론으로 국한시키려 하는 것은 아니지만, 연질 세그먼트는 API의 부형제로의 흡착에 기여할 수 있고/거나 경질 세그먼트는 확산 속도에 기여할 수 있다(예컨대, 얼마나 빨리 활성 성분이 부형제를 통해 확산되는 지). 그러나, 삽입물이 정상 상태(예컨대, 일정하거나 거의 일정한 용출 속도)에 도달한다면, 부형제를 통한 확산 속도는 아마도 그다지 문제되지 않을 것이다. 따라서, 경질 세그먼트에 대한 연질 세그먼트의 비가 보다 높은 것이 바람직할 수 있다(예컨대, 적어도 약 2:1, 적어도 약 3:1, 또는 적어도 약 4:1). 또한, 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트의 상대적인 함량은 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트 둘 모두의 분자량에 대해 정비례하는 것으로 간주될 수 있다. 다시 말해, 주어진 비에 대해, 연질 세그먼트에 대한 보다 높은 분자량의 폴리머가 경질 세그먼트에 대한 연질 세그먼트의 보다 높은 상대적인 함량을 초래한다.
연질 세그먼트 및 경질 세그먼트 각각의 분자량은 선택된 특정 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트에 좌우하여 선택될 수 있다. 특히, 연질 세그먼트의 크기(예컨대, 분자량)은 용출 속리에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 연질 블록 (예컨대, 폴리에테르) 분자량의 범위는 약 1000-12,000 달톤일 수 있다(달톤은 분자량에 대해 g/mol와 상호교환가능하게 사용될 수 있음). 연질 세그먼트로서 PTMO의 경우에 대해, 분자량은 약 500-3000 달톤의 범위일 수 있다. 몇몇 경우에, 약 1000 달톤 미만인 경우와 비교하여, 용출 속도를 상승시키기 위해 보다 높은 분자량(예컨대, 약 2000-3000 달톤)이 바람직할 수 있다. 연질 세그먼트로서 PPO의 경우에, 분자량은 약 2000-12,0000 달톤의 범위일 수 있고, 또한 용출 속도를 상승시키기 위해 보다 높은 분자량이 바람직할 수 있다. 폴리에테르-블록 아미드의 경우에 대해, 폴리에테르 블록의 분자량은 약 400 내지 약 3000 달톤으로 다양할 수 있고, 폴리아미드 블록의 분자량은 약 500 내지 약 5000 달톤으로 다양할 수 있다. 특정 이론으로 국한시키려 하는 것은 아니지만, 폴리머 중 연질 세그먼트의 분자량을 증가시킴으로써 경질 세그먼트의 함량이 감소되어 부형제를 통한 API의 해리 및 확산을 보다 우수하게 하는 것으로 여겨진다.
또한, 폴리머 세그먼트의 Shore D 경도 또는 Shore 경도가 용출 속도에 영향을 미칠 수 있다. 몇몇 경우에, Shore 경도는 용출 속도에 반비례할 수 있다(예컨대, Shore 경도가 높을수록 용출 속도가 낮아진다). 예를 들어, 폴리에테르-블록 아미드의 경우, Shore 경도 35는 Shore 경도 25와 비교하여 보다 낮은 용출 속도를 제공한다. 본 발명의 한 가지 구체예에서, 부형제는 폴리머가 예를 들어, 약 10%, 약 5%, 또는 약 1% 미만의 다공도 또는 공극율을 갖는다는 점에서 실질적으로 또는 완전히 비다공성이다. 특히, 부형제는 약물 전달 조성물로부터 API가 배출되게 하는 물리적 기공 또는 마크로 기공이 존재하지 않는다는 점에서 실질적으로 비다공성이다. 또 다른 구체예에서, 부형제는 실제로 수중 불용성인데, 이는 10,000 mL 초과의 물 중의 1 그램과 같다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 약물 전달 조성물은 API를 치료 유효량으로 방출시키기 위해 생체내 부형제의 침식 또는 분해를 필요로 하지 않는다. 대안적으로, 부형제는 삽입 가능한 조성물의 의도된 수명을 위해 생체내 실질적으로 침식가능하지 않고/거나 실질적으로 분해가능하지 않다(예컨대, API는 생체내 물질의 침식 또는 분해로 인해 방출되지 않음).
속도-조절 부형제는 활성 약제 성분에 대한 평균 일일 용출 속도의 표적 범위 내에서 용출 속도를 얻기 위해 폴리머의 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트의 상대적인 함량에 기초하여 선택된 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트를 포함하는 실질적으로 비다공성인, 탄성 폴리머를 포함할 수 있다. API의 치료 유효량은 API는 활성 약제 성분에 대한 요망하는 평균 일일 용출 속도의 최대 값과 최소 값 사이의 표적 범위 내에서 유사-0차 속도로 피검체에 전달된다. 유사-0차는 API의 영차, 거의-영차, 실질적으로 영차 또는 조절 또는 지속 방출을 나타낸다. 조성물은 초기에 요망되는 치료적 효과가 나게 하는 소정량의 API를 방출할 수 있고, 의도된 치료 기간(예컨대, 약 일년)에 걸쳐 치료 효과 수준을 유지하기 위해 다른 양의 API를 방출시킬 수 있다.
앞서 기재된 바와 같이, 부형제는 어떠한 적합한 크기 및 모양일 수 있는 저장소의 모양을 한정할 수 있다. 예시적 구체예에서, 부형제는 실질적으로 실린더 모양이다. 실린더 모양 부형제의 구체예가 예를 들어 도 2에 도시되어 있다. 저장소는 활성 및 전달 위치에 좌우하여 예를 들어, 약 1:1.5 내지 1:15, 예를 들어, 약 1:5 또는 약 1:10의 직경 대 길이 비의 어떠한 적합한 크기일 수 있다.
또한, 요망되는 용출 속도를 제공하기 위해 부형제의 벽 두께가 선택될 수 있다. 벽 두께는 용출 속도에 반비례할 수 있다. 따라서, 보다 큰 벽 두께는 보다 낮은 용출 속도를 초래할 수 있다. 부형제는 약 0.05 내지 약 0.5 mm, 또는 약 0.1 mm 내지 약 0.3 mm (예컨대, 약 0.1 mm, 약 0.2 mm, 또는 약 0.3 mm)의 평균 두께를 지닌 벽을 형성할 수 있다.
폴리머는 어떠한 적합한 기술, 예컨대, 압출, 사출성형, 압축 성형, 스핀-캐스팅을 사용하여 가공될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 삽입형 약물 전달 조성물을 제조하는 방법은 (a) API (예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기, 또는 리도카인 유리 염기)에 대한 평균 일일 용출 속도의 표적 범위 내의 용출 속도를 제공하기 위해 폴리머의 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트의 상대적인 함량 및 분자량에 기초하여 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트를 포함하는 실질적으로 비다공성인 탄성 폴리머를 선택하고; (b) 탄성 폴리머로부터 중공 튜브를 형성시키고(참조예, 도 2); (c) 한달 이상의 기간 동안 치료 유효량의 API에서 용출 속도가 유사-0차가 되도록 흡수 증진제의 양이 평균 일일 용출 속도에 정비례하게 하여 API 및 하나 이상의 흡수 증진제를 선택하고 제형화하고; (d) API 및 하나 이상의 흡수 증진제를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 상기 튜브에 투입하고; (e) 튜브의 양 단부를 밀봉하여 밀봉된 실린더형 저장소-기반 약물 전달 조성물을 형성시키는 것을 포함한다. 튜브는 당해 공지된 어떠한 적합한 수단 또는 기술을 사용하여 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 말단이 플러깅되거나, 추가의 폴리머로 채워지거나 열 밀봉되는 것 등 일 수 있다. 튜브는 이산 고체 투여형이 빠져나오지 않을 수 있도록 영구적으로 밀봉되어야 한다. 또한, 말단은 일단 삽입된 활성 성분이 배출되게 하는 홀 또는 개구가 없도록 적합하게 밀봉되어야 한다.
흡수 증진제(들) 및 개별 투여형
본 발명의 또 다른 양태에서, 저장소 내에 있는 하나 이상의 이산 고체 투여형은 또한 적어도 한달의 기간 동안 치료 유효량으로 표적 범위 내에서 유사-0차로 활성 약제 성분을 방출하기 위해 활성 약제 성분의 평균 일일 용출 속도를 조절하는데 효과적인 양으로 하나 이상의 흡수 증진제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "조절하다" 또는 "조절"은 약물 전달 조성물의 활성에서의 변화를 기술하기 위해 사용될 수 있다. 이는 용출 속도에서의 변화(예컨대,제시된 용출 속도 또는 범위에서의 증가 또는 감소)와 같을 수 있다
흡수 증진제는 약물 전달 조성물로부터 API의 방출을 개선시키는 화합물을 포함할 수 있다. 특정 이론으로 국한시키려 하는 것은 아니지만, 흡수 증진제는 피검체로서 물 또는 그 밖의 유체를 저장소로 끌여들이고, 이산 고체 투여형(들)을 분해 또는 쪼개고/거나 API가 부형제의 내벽과 접촉되게 하거나 접촉된 채로 유지되게 함으로써, 약물 전달 조성물로부터 API의 방출을 개선시킬 수 있다. 이러한 메커니즘이 예를 들어 도 1에 도시될 수 있다.
흡수 증진제의 양이 특별히 제한되지 않지만, 존재하는 경우, 바람직하게는 고체 투여형의 약 0-25 중량%, 더욱 바람직하게는 고체 투여형의 약 5-20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 정도이다. 흡수 증진제의 양은 용출 속도에 정비례할 수 있다. 다시 말해, 조성물 중 흡수 증진제의 보다 높은 중량%는 보다 낮은 중량%보다 보다 높은 평균 용출 속도를 초래할 수 있다. 따라서, API 및 API의 요망되는 용출 속도에 좌우하여, 더 높은 용출 속도를 제공하기 위해 더 높은 분자량(예컨대, 약 8-25 중량% 또는 약 10-20 중량%)의 흡수 증진제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
어떠한 적합한 흡수 증진제(들)은 당업자들에 의해 선택될 수 있다. 특히 적합한 흡수 증진제(들)은 예를 들어, 음 하전된 폴리머, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 카복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 아크릴산 유도체 (예컨대, 나트륨 폴리아크릴레이트), 가교된 폴리아크릴산 (예컨대, CARBOPOL®), 콘드로이틴 설페이트, 폴리-글루탐산, 폴리-아스파르트산, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 천연 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 예시적인 구체예에서, 흡수 증진제는 크로스카멜로스 나트륨이다. 흡수 증진제의 양이 특별히 제한되는 것은 아니지만, 존재하는 경우, 바람직하게는 고체 투여형의 약 1-25 중량%, 고체 투여형의 약 2-20 중량%, 고체 투여형의 약 2-12 중량%, 고체 투여형의 약 5-10 중량%(예컨대, 고체 투여형의 약 5 중량% 또는 약 10 중량%) 정도이다. 대안적으로, 고체 투여형은 0%의 흡수 증진제를 함유할 수 있다. 특정 흡수 증진제의 선택이 용출 속도에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 75-97 중량%의 랄록시펜 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 1-25 중량%의 적어도 하나의 흡수 증진제; 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0-5 중량%의 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 85-95 중량% (예, 약 88 중량%)의 랄록시펜 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 5-20 중량% (예, 약 10 중량%)의 적어도 하나의 흡수 증진제 (예, 크로스카멜로스 나트륨); 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0-5 중량% (예, 약 2%)의 윤활제 (예, 스테아르산)를 포함한다. 약물 전달 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 API를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 약물 전달 조성물 중의 각각의 성분은 치료되는 질병 또는 질환의 치료에 효과적인 양으로 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-97 중량%의 프라미펙솔 유리 염기(pramipexole free base); 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 1 내지 25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5 중량%의 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 85-95 중량%(예, 약 89 중량%)의 프라미펙솔 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 20 중량%(예, 약 10 중량%)의 하나 이상의 흡수 증진제(예, 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)); 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5 중량%(예, 약 1 중량%)의 윤활제(예, 스테아르산)를 포함한다. 약물 전달 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 API's를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 약물 전달 조성물의 각각의 성분은 치료되는 질환 또는 병태의 치료에 효과적인 양으로 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-100 중량%의 리도카인 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5 중량%의 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 이산 고체 투여형은 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 80-100 중량%(예, 100 중량%)의 리도카인 유리 염기; 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 20 중량%(예, 0 중량%)의 하나 이상의 흡수 증진제(예, 크로스카르멜로스 나트륨); 및 하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5 중량%(예, 0 중량%)의 윤활제(예, 스테아르산)를 포함한다. 약물 전달 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 API's를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 약물 전달 조성물의 각각의 성분은 치료되는 질환 또는 병태의 치료에 효과적인 양으로 제공된다.
상기 논의된 바와 같이, 치료 유효량의 API는 API에 대한 평균 일일 용출 속도의 목표 범위로 피험체에게 전달될 수 있다. 목표 용출 속도(mg/일)는 분별 경구 생체이용률(fractional oral bioavailability)을 곱한 경구 투여 속도를 기반으로 한다. 용출 속도는 평균 속도, 예를 들어, 주어진 시간 동안, 예컨대, 일일(즉, 평균 일일 용출 속도) 동안의 평균을 기반으로 한 평균 속도일 수 있다. 활성 약체 성분의 평균 일일 용출 속도는 약물 전달 조성물 중의 흡수 증진제의 양에 직접 비례하여 변할 수 있다(예를 들어, 더 많은 흡수 증진제가 더 높은 평균 일일 용출 속도를 제공할 수 있다).
앞서 논의된 바와 같이, 평균 일일 용출 속도에 대한 최소 값(들)은 API의 경구 투여형에 대한 최저혈중 농도(trough value)(예, 경구 제형에 대한 혈액/혈장 농도를 기초로 함)와 상호 관련될 수 있다. 유사하게 최대 값(들)은 API의 경구 투여형에 대한 최고혈중 농도(peak value)(예, 경구 투여형이 먼저 약제학적 독성 양으로 투여되는 때의 최대 혈액/혈장 농도)와 상호 관련될 수 있다. 달리 설명하면, 목표 범위는 동일한 활성을 함유하는 균등한 경구 투여형에 대한 혈액/혈장 농도을 기반으로 하여 각각 결정될 수 있는 최대 용출 속도와 최소 용출 속도 사이이다. 이산 투여형(들)의 수 및 모양은 요망되는 용출 속도를 제공하기에 최적화될 수 있다. 예를 들어, 이산 투여형은 저장소의 전체 공동을 충진시키기 않기에 적합한 모양일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 하나 이상의 이산 투여형은 모양이 실린더형이다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 이산 투여형은 고체 투여형이 구형시거나 거의 구형인 점에서 모양이 실질적으로 구형이다. 예를 들어, 투여형의 모양은 약 10% 이상이 완전한 구체를 벗어나지 않을 수 있다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 이산 투여형은 실질적으로 실린더형이다.
어떠한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 하나 이상의 이산 투여형의 표면적은 용출 속도에 기여하는 것으로 여겨진다. 한 가지 구체예에서, 하나 이상의 이산 투여형의 전체 표면적은 용출 속도에 직접적으로 비례한다. 따라서, 이산 투여형의 수는 주어진 용출 속도를 제공하도록 선택될 수 있으며, 여기서, 증가된 수의 투여형은 증가된 전체 표면적을 제공한다. 이산 고체 투여형은 하나 이상의 펠릿(예, 2-9 개의 펠릿)을 포함할 수 있다. 달리 설명하면, 더 많은 수의 투여형은 더 적은 수의 투여형에 비해서 더 높은 평균 용출 속도를 발생시킬 수 있다. 따라서, 더 높은 용출 속도를 얻기 위해서 더 많은 이상 고체 투여형(예, 7-9 개의 펠릿)을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 추가의 구체예에서, 이식 가능한 약물 전달 조성물에 사용되는 펠릿의 전체 표면적은, 예를 들어, 펠릿의 모양을 변화시킴으로써, 이들의 표면 주름(convolution)을 증가시킴으로써 등등에 의해서 증가될 수 있다.
약물 전달 조성물, 피하 전달 시스템 및
키트
앞서 주지된 바와 같이, 약물 전달 조성물은 오래 지속되며, API(예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 또는 리도카인 유리 염기)는 연장된 기간 동안(예, 적어도 약 1 개월(약 1 개월 또는 그 초과), 적어도 약 3 개월(약 3개월 또는 그 초과), 적어도 약 6개월(약 6개월 또는 그 초과), 적어도 약 1년(약 1년 또는 그 초과), 적어도 약 2년(약 2년 또는 그 초과), 적어도 30 개월(약 30 개월 또는 그 초과) 또는 이러한 기간 내의 어떠한 기간) 유사-0차 속도(pseudo-zero order rate)로 피험체에게 전달될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에 따르면, 유사-0차 (pseudo-zero order)로 API(예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 또는 리도카인 유리 염기)을 방출시키기 위한 피하 전달 시스템은 저장소를 규정하는 속도-조절 부형제를 포함하는 탄성체 저장소 이식체를 포함한다. 속도-조절 부형제는 API에 대한 평균 일일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 제공하기 위해 경질 세그먼트 및 연질 세그먼트의 상대적 함량을 갖는 실질적으로 비-다공성 탄성 폴리머를 포함한다. 저장소는 API 및 적어도 1개월의 기간 동안 유사-0차로 목표 범위 내에서의 API의 치료 유효량의 방출을 위해 API의 용출 속도를 조정하기 위한 유효량의 하나 이상의 흡수 증진제를 포함하는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 함유한다. 흡수 증진제의 양은 평균 일일 용출 속도와 직접적으로 비례할 수 있다.
약물 전달 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 수단 및 기술을 이용하여 피험체의 임의의 적합한 부위로 피험체에 이식될 수 있다. 예를 들어, 조성물은, 예를 들어, 피부, 피하 지방층 내 또는 피부, 피하 지방층 아래에 직접적으로 배치함으로써 상완의 뒷면 또는 윗등(upper back)(예를 들어, 어깨뼈부위)에 피하 이식될 수 있거나, 근내 이식될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 약물 전달 조성물을 피하 배치하기 위한 키트는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 규정하는 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물 및 피부 아래에 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입하기 위한 이식 장치(implanter), 및 임의로 약물 전달 조성물의 이식 및 외식(explantation)을 위한 설명서를 포함한다. 속도-조절 부형제는 연질 및 경질 세그먼트를 포함하는 실질적으로 비-다공성의 탄성 폴리머를 포함하며, 폴리머의 연질 및 경질 세그먼트의 상대적 함량은 API에 대한 평균 일일 용출 속도의 목표 범위 내의 용출 속도를 획득하도록 선택된다. 적어도 하나의 이산 고체 투여형은 API(예, 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 또는 리도카인 유리 염기), 및 적어도 1개월의 기간 동안 치료 유효량으로 목표 범위 내에서의 유사-0차로 API의 방출을 제공하기 위해 API의 용출 속도를 조정하는데 효과적인 양의 적어도 하나의 흡수 증진제를 포함하며, 흡수 증진제의 양은 평균 일일 용출 속도와 직접적으로 비례할 수 있다.
약물 전달 조성물은 임의의 적합한 장비 또는 기술, 예를 들어, 당업자에게 공지된 이식 장치를 이용하여 피하 전달될 수 있다. 키트는 이식 장치에 미리 로딩된 약물 전달 조성물을 포함할 수 있거나, 약물 전달 조성물은 의사 또는 기타 사용자에 의해 로딩될 수 있다. 이식 장치는 피험체의 전달 부위에서 만들어진 절개부로 삽입될 수 있는 이식 장치, 예를 들어, 주사기, 캐뉼라, 트로카(trocar) 또는 카테터일 수 있다. 적합한 이식 장치 및 이식 방법은 모든 목적상 전체 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 US 7,214,206호 및 US 7,510,549호에 개시된 트로카 및 방법을 포함한다. 예를 들어, 의사에 의해 신체 내로 조성물을 이식하거나 달리 배치하는 다른 적합한 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 제거 및/또는 대체는 또한 당 분야에 공지된 적합한 도구 및 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 키트는 또한 당 분야에 널리 공지된 다른 장비, 예를 들어, 스캘펠(scalpel), 클램프, 봉합 도구, 및 수화 유체 등을 포함할 수 있다.
키트의
구체예
및 이의 사용 방법
본원에서 사용되는 용어 "근위" 및 "원위"는 약물-용출 이식물을 이식하는 외과의로부터 가깝고 더 먼 방향을 각각 나타낸다. 명료함의 목적상, 삽입 기계의 원위 부분은 피험체로 삽입되고, 기계의 근위 부분은 피험체의 외부에 남아 있다. 도면을 참조하는 경우에, "P"로 표시된 화살표는 일반적으로 근위 방향을 나타내고, "D"로 표시된 화살표는 일반적으로 도면에 기재된 항목의 배향에 상대적인 원위 방향을 나타낸다.
도 8을 참조하여, 피험체 내에 약물-용출 이식물을 피하 배치하기 위한 키트(10)가 본 발명의 한 예시적 구체예에 따라 제시된다. 키트(10)는 약물-용출 이식물(100) 및 피험체에 약물-용출 이식물을 피하 배치하기 위한 삽입 기계(200)를 포함한다. 삽입 기계(200)는 삽입 기계(200)로 미리 로딩된 이식물(100)과 함께 패키징된다. 비록, 삽입 기계(200)는 단일 약물-용출 이식물(100)과 함께 제시되나, 그러한 기계는 피험체로 이식되는 2개 이상의 약물-용출 이식물로 미리 로딩될 수 있다. 또한, 하나 이상의 약물-용출 이식물(100)이 삽입 기계(200)와 별개로 패키징되는 키트(10)에 제공될 수 있다.
도 9-17을 참조하여, 삽입 기계(200)는 중공 샤프트(230)를 갖는 캐뉼라(210)를 포함하며, 캐뉼라(210)는 삽입 기계(200)의 핸들 부분(224)의 전방 허브 부분(223)에 연결된다. 캐뉼라 및 그에 따른 중공 샤프트(230)는 세로축(240)을 갖고, 중공 샤프트를 통해 연장되는 내부 구멍 또는 루멘(232)을 형성한다. 캐뉼라(210)는 삽입 기계(200)가 사용 중이 아닌 경우에 도 9a에 제시된 보호 덮개(231)에 의해 덮여질 수 있는 날카로운 원위 말단(234)을 갖는다.
삽입 기계(200)는 또한 (i) 핸들 부분(224)의 후방 허브 부분(220), (ii) 핸들 부분(224), (iii) 핸들 부분(224)의 전방 허브 부분(223)을 통해 (iv) 중공 샤프트(230)로 연장될 수 있는 정지 막대(250)를 포함한다. 캐뉼라(210)는 정지 막대(250) 상을 활주가능하게 치환될 수 있으며, 이는 하기에 더욱 상세히 기재될 것이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 핸들 부분(224)은 다수의 다양한 작제물과 함께 형성될 수 있다. 예를 들어, 핸들 부분(224)은 2개의 주입 성형된 부분(220a 및 220b)으로부터 작제될 수 있다. 부분(220a 및 220b)은, 예를 들어, 상응하는 복수의 소켓(228)(도 17에 제시됨)과 짝을 이루는 복수의 핀(도시되지 않음)에 의해서 서로 연결될 수 있다. 부분(220a 및 220b)이 서로 연결되는 경우, 이들은 집합적으로 핸들 부분(224)의 후방 허브 부분(220) 및 전방 허브 부분(223), 및 핸들 부분(224)을 형성한다. 당업자에게 용이하게 명백할 바와 같이, 핸들 부분(224)에 대해 다른 구성이 가능하다. 전방 허브 부분(223)은 캐뉼라(210) 및 그 안의 정지 막대(250)를 수용하도록 적합화된다. 핸들 부분(224)은 중공 샤프트(230)의 세로축(240)의 한쪽과 오프셋되어, 사용자에 의해 쥐어질 수 있는 측면 연장부를 형성한다. 한 쌍의 플랜지(221)가 사용자의 손가락과의 연동을 위해 핸들 부분(224)으로부터 외부로 돌출된다.
중공 통로(230)의 원위 말단(234)은 루멘(232)으로의 통로를 제공한다. 루멘(232)은 중공 샤프트(230) 내부에 약물-용출 이식물(100)을 수용하고 이를 저장하도록 적합화된다. 약물-용출 이식물(100)은 개방 원위 말단(234)을 통해 중공 샤프트(230)로 이식물을 삽입함으로써 루멘(232)으로 로딩될 수 있다. 이러한 배열에서, 약물-용출 이식물(100)은 삽입 기계(200)가 어셈블리된 후 제조업자에 의해 삽입 기계(200)로 미리 로딩될 수 있다. 대안적으로, 약물-용출 이식물(100)은 사용자에 의해 삽입 기계(200)로 로딩될 수 있다.
도 17을 참조하여, 삽입 기계(200)는 캐뉼라(210)의 중공 샤프트(230)로 미리 로딩된 약물-용출 이식물(100)과 함께 즉시 사용가능(ready-to-use)한 상태로 제시된다. 정지 막대(250)는 근위 말단(252) 및 원위 말단(254)을 포함한다. 정지 막대(250)의 근위 말단(252)은 노브(knob) 또는 핸들 부분(256)을 포함한다. 정지 막대(250)의 원위 말단(254)은 접합면(abutment face)(259)을 포함한다. 접합면(259)은 약물-용출 이식물(100)에 근접하여 중공 샤프트(230) 내에 배치된다.
캐뉼라(210)는 상기 기재된 바와 같이 정지 막대(250) 상에서 활주가능하게 치환될 수 있다. 삽입 기계(200)는 2 가지 설정을 가지는데, 하나는 정지 막대(250) 상의 캐뉼라(210)의 축 치환을 가능케 하고, 하나는 축 치환을 방지한다. 상기 설정은 캐뉼라(210)와 관련하여 정지 막대(250)의 상대적 배향에 의해 조절된다. 정지 막대(250)는 비잠금 배향 및 잠금 배향 사이에서 중공 샤프트(230)의 세로축(240)과 관련하여 축 방향으로 회전 가능하다. 비잠금 배향에서, 캐뉼라(210), 전방 허브(223), 및 후방 허브(220)는 정지 막대(250) 상을 활주하는 것이 허용된다. 잠금 배향에서, 캐뉼라(210), 전방 허브(223) 및 후방 허브(220)는 정지 막대(250) 상의 활주가 방지된다.
정지 막대(250)는 도 9b에서 최적으로 관찰되는 바와 같이 2개의 세로 그루브(236)에 의해 규정된 제 1 잠금 특징부를 포함한다. 그루브(236)는 정지 막대(250)의 길이의 일부를 따라 연장된다. 핸들 부분(224)은 도 17에서 최적으로 관찰되는 바와 같이 후방 허브(220) 상에 위치된 한 쌍의 돌출부(216)에 의해 규정된 제 2 잠금 특징부를 포함한다. 각각의 돌출부(216)는 중공 샤프트(230)의 수평축(240)을 향해 내부로 방사상으로 연장된다. 정지 막대(250)가 잠금 배향으로 회전되는 경우, 그루브(236)는 돌출부(216)와 방사상 정렬되지 않는다. 이와 같이, 돌출부(216)는 정지 막대(250)와 연동되어, 캐뉼라(210)가 정지 막대의 근위 말단(252)을 향해 정지 막대 상을 활주하는 것을 방지한다. 정지 막대(250)가 비잠금 배향으로 회전되는 경우, 그루브(236)는 돌출부(216)와 방사상 정렬로 위치된다. 각각의 그루브(236)는 돌출부(216) 중 하나를 수용하도록 크기 조절된다. 따라서, 비잠금 위치에서, 각각의 돌출부(216)는 그루브(236) 내에 수용됨으로써, 캐뉼라(210)가 정지 막대(250)의 근위 말단(252)을 향해 정지 막대(250) 상을 활주하는 것을 허용한다. 정지 막대(250)는 캐뉼라(210)가 정지 막대(250)의 근위 말단(252)과 관련하여 인접하여 이동된 거리를 나타내기 위해 정지 막대 상에 이격된 마킹을 포함할 수 있다.
삽입 기계(200)는 캐뉼라(210)로 미리 로딩된 약물-용출 이식물(100)과 함께 키트(10)에 패키징된다. 대안적 구체예에서, 키트에는 삽입 기계와 별개로 패키징된 이식물과 함께 삽입 기계(200) 및 약물-용출 이식물(100)이 제공될 수 있다(즉, 기계가 키트 내의 한 패키지 내에 함유되고, 이식물은 기계 함유 패키지의 외부에 키트 내의 별개의 패키지 내에 함유된다). 이러한 패키징 옵션은 사용자가 패키징으로부터 약물-용출 이식물을 제거하고, 이식물을 검사하고, 이식물을 환자에게 삽입하기 직전에 기계로 이식물을 로딩하는 것을 가능케 한다. 이러한 옵션은 또한 더욱 적합할 수 있는 또 다른 이식물을 갖는 키트에 제공된 이식물을 대체하는 유연성을 사용자에게 제공한다. 별개의 패키징이 다양한 특성을 갖는 다수의 이식물을 함유하는 키트와 함께 사용될 수 있다. 이러한 키트에서, 다양한 이식물이 개별적으로 패키징될 수 있고, 사용자는 적절한 이식물을 선택하고 개방할 수 있으며, 상기 이식물을 기계에 로딩할 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 이들이 함유하는 약물 조성물과 관련하여 서로 상이한 하나 이상의 이식물, 또는 다른 특징을 함유할 수 있다. 예를 들어, 키트(10)에는 단일 약물-용출 이식물(100)이 제공된다. 이식물(100)은 폴리머 속도-조절 부형제로 구성되며, 이러한 부형제는 적어도 하나의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 규정한다. 다른 키트 구체예에는 폴리머 속도-조절 부형제로 구성되는 2개 이상의 이식물이 제공될 수 있다. 비록, 도면은 삽입 기계(200) 내에 미리 로딩된 단일 이식물(100)을 개략적으로 나타내지만, 본 발명에 따른 다른 구체예는 2개 이상의 이식물(100)이 미리 로딩된 삽입 기계를 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 구체예에 따른 키트에는 하나 이상의 이식물이 미리 로딩된 삽입 기계, 및 삽입 기계 내에 미리 로딩되지 않은 하나 이상의 별개로 패키징된 이식물이 제공될 수 있다. 함께 패키징되거나 별개로 패키징되건 간에 임의의 수, 유형 또는 조합의 이식물 및 기계가 본 발명의 구체예에 따라 키트에 제공될 수 있다. 따라서, 다양한 치료 효과를 갖는 다수의 이식물이 단일 전달 절차로 이식될 수 있다.
삽입 기계(200)를 피험체에 삽입하기 전에 피부 아래에 피하 공동(cavity)을 형성시키는 것이 일부 예에서 바람직하다. 피하 공동은 캐뉼라의 중공 샤프트의 전장을 수용하기에 충분히 큰 포켓을 제공하여, 적절한 위치에 이식물을 배치하는 것을 더 용이하게 한다. 이러한 이유로, 본 발명의 구체예에 따른 키트는 임의로 피험체의 피하 공동을 형성시키기 위한 별개의 기계를 포함할 수 있다. 도 18을 참조하여, 본 발명의 구체예에 따른 대안적 키트(10')가 제시된다. 키트(10')는 이전 도면에 제시된 바와 같이 약물-용출 이식물(100)이 미리 로딩된 동일 삽입 기계(200)를 포함한다. 키트(10')는 또한 피험체에서 피하 공동을 형성시키기 위한 터널링(tunneling) 기계(300)로 언급되는 제 2 기계를 포함한다. 또한, 키트(10')는 그러한 기계와 별개로 패키징되는 또 다른 약물-용출 이식물(100')을 포함한다.
도 19-27을 참조하여, 터널링 기계(300)는 삽입 방향 I에 평행한 수평축 H, 및 수평축에 직각인 수직축 V을 특징으로 하는 신장된 프로파일을 갖는다. 터널링 기계(300)는 블레이드(310) 및 블레이드에 부착된 핸들(350)을 포함한다. 블레이드(310)는 근위 말단(312) 및 원위 말단(314)을 갖는다. 핸들(350)이 또한 근위 말단(352) 및 원위 말단(354)을 갖는다. 본 발명의 구체예에서, 핸들(350)의 원위 말단(354)은 한 쌍의 스크류(311)에 의해 블레이드(310)의 근위 말단(312)에 부착된다. 당업자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 블레이드(310)는 당 분야에 공지된 임의의 다른 수단에 의해 핸들(350)에 부착될 수 있다. 블레이드(310)가 도 19에 제시된 바와 같이 측면으로부터 관찰되는 경우, 수직축 V와 관련하여 블레이드(310)의 수직 높이 또는 치수가 원위 말단(314)으로부터 근위 말단(312)을 향해 점진적으로 증가한다. 블레이드(310)는 상부 표면(316) 및 상부 표면과 마주하는 하부 표면(318)을 포함한다. 하부 표면(318)은 블레이드(310)의 근위 및 원위 말단(312 및 314) 사이에서 연장되며, 수평축 H와 평행하게 연장되는 실질적으로 편평한 부분(322)을 포함한다. 블레이드(310)의 상부 표면(316)은 기울어진 표면(324)을 형성한다. 기울어진 표면(324)은 제 1 부분(322)과 관련하여 예각 θ(도 20에서 최적으로 관찰됨)로 연장된다. 도 23을 참조하여, 블레이드(310)는 근위 말단(312)에서 최대 폭을 갖는 점점 가늘어지는 프로파일을 갖는다. 블레이드(310)의 폭은 원위 말단(314)에서 최소 폭으로 가늘어진다. 블레이드(310)의 각각의 면은 완곡선(gradual curve)을 따른다. 블레이드(310)는 터널링 기계(300)가 사용 중이 아닌 경우에 도 22에 제시된 바와 같이 보호 덮개(315)에 의해 덮여질 수 있다.
핸들(350)은 기부 부분((base portion: 356) 및 기부 부분으로부터 연장되는 신장된 손잡이 부분(358)을 포함한다. 기부 부분(356)은 상부 표면(362) 및 상부 표면에 마주하는 하부 표면(364)을 갖는다. 하부 표면(364)은 블레이드(310)의 편평한 부분(322)과 실질적으로 동일 평면상으로 연장되어, 블레이드(310)와 기부 부분(356) 사이에 실질적으로 연속적인 표면을 형성한다. 손잡이 부분(358)은 수직축 V와 관련하여 기부 부분(356)으로부터 위쪽으로 연장되고, 상부 표면(366) 및 하부 표면(368)을 특징으로 한다. 오버몰딩된 손잡이(372)는 손잡이 부분(358)의 상부 표면(366) 및 기부 부분(362)의 상부 표면(362) 상에서 연장된다. 오버몰딩된 손잡이(372)는 기계를 쥘 수 있게 연질의 쿠션을 댄 영역을 제공하는 고무 또는 기타 물질로 형성될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따라 피험체에서 약물-용출 이식물을 피하 배치하기 위한 방법은 이제 키트(10') 내의 기계를 참조로 하여 기재될 것이다. 이러한 예에서, 상기 방법은 인간 피험체의 팔 내에 이식물을 피하 배치시키기 위해 사용된다. 상기 방법은 외과의가 이식물이 배치되는 위치에 접근하도록 환자를 위치시킴으로써 시작된다. 예를 들어, 환자는 한쪽 팔을 구부리면서 환자의 등을 대고 눕도록 위치될 수 있고, 상완의 내부 양상에 대한 접근을 외과의에게 제공하기 위해 돌아누울 수 있다. 삽입 부위는 이후 상완에 위치된다. 한 가능한 삽입 부위는 환자의 어깨와 팔꿈치 사이에 대략 중간, 및 이두근과 삼두근 사이의 주름에 위치된다. 삽입 부위가 선택된 후, 상기 부위 주위의 영역이 스왑(swab)되고, 국소 마취제가 투여된다. 멸균 메스를 이용하여, 외과의는 상완의 긴 축에 가로축 방향으로 삽입 부위에 절개를 만든다. 절개 길이는 가능한 짧아야 하나, 피부 아래 및 절개부로의 터널링 기계(300)의 블레이드(310)의 삽입을 가능케 하기에 충분히 길어야 한다. 대안적 구체예에서, 약물-용출 이식물은 터널링 기계의 도움 없이 배치될 수 있다. 상기 경우, 절개 길이는 가능한 한 짧아야 하나, 피부 아래 및 절개부로의 삽입 기계(200)의 캐뉼라(210)의 삽입을 가능케 하기에 충분히 길어야 한다.
터널링 기계(300)가 사용되는 경우, 터널링 기계(300)는 이의 패키징(이미 수행되지 않은 경우)으로부터 제거되고, 절개부에 근접하여 배치되고, 블레이드(310)의 편평한 부분(322)은 피부 바로 위에 놓이거나 위치되고, 블레이드의 원위 말단(314)은 절개부와 정렬된다. 핸들(350)의 기부 부분(356)의 하부 표면(364)은 또한 피부 바로 위에 놓이거나 위치되어, 블레이드(310)의 편평 부분(322)이 환자의 팔의 긴 축과 실질적으로 평행해야 한다. 이후, 블레이드(310)의 원위 말단(314)이 절개부를 통해 삽입되어, 팔의 긴 축과 실질적으로 평행한 방향으로 환자의 팔로 전진되고, 상기 블레이드는 피부 바로 아래에서 피하 조직으로 전진된다. 블레이드(310)가 팔로 전진됨에 따라, 팔로 진입하는 블레이드의 부분은 상기 논의된 블레이드(310)의 기하구조로 인해 수평 및 수직 방향에서 점진적으로 더 넓어져 블레이드에 의해 생성된 공동이 확장되고, 비절개박리(blunt dissection)에 의해 포켓 또는 터널이 형성된다. 삽입 동안, 외과의는 바람직하게는 피부 바로 아래에서 삽입 경로를 유지시키고, 충분한 길이 및 폭의 피하 터널이 생성될 때까지 블레이드(310)를 이용하여 피부를 뚜렷이 상승시킨다. 이후, 블레이드(310)가 환자의 팔로부터 제거된다. 단일-사용 키트의 경우에, 터널링 기계(300)가 폐기될 수 있다.
이후, 삽입 기계(200)는 이의 패키징(이미 수행되지 않은 경우)으로부터 제거된다. 상기 기재된 바와 같이, 삽입 기계(200)는 캐뉼라(210)로 미리 로딩된 약물-용출 이식물(100)과 함께 키트(10')에 패키징된다. 삽입 기계(200)는 바람직하게는 도 8에 제시된 바와 같이 잠금 위치에서 핸들 부분(224)으로부터 회수된 정지 막대(250)와 함께 패키징된다. 사용 전에, 외과의는 삽입 기계(200)가 잠금 위치로 회전된 정지 막대(250)와 함께 배치되어, 캐뉼라(210)가 정지 막대(250) 상에서 부주의하게 전진되는 것이 방지되는 것을 확인하길 원할 수 있다. 외과의는 정지 막대(250)가 다수의 방식으로 잠겨 있는지는 확인할 수 있다. 예를 들어, 외과의는 정지 막대가 잠겨 있거나 잠겨 있지 않은 것을 확인하기 위해 정지 막대(250) 상에서 캐뉼라(210)를 활주시켜 볼 수 있다. 추가로 또는 대안으로서, 외과의는 정지 막대(250)가 잠겨 있거나 잠겨 있지 않은 것을 확인하기 위해 삽입 기계(200) 상의 눈에 보이는 마킹을 확인할 수 있다. 예시된 예에서, 후방 허브 부분(220)은 작은 수평선 형태의 제 1 표시(indicia: 222))를 갖는다(도 13 및 14에서 최적으로 관찰됨). 정지 막대(250)는 정지 막대의 시야측정계(perimeter) 상에 서로 방사상으로 대조되는 2개의 수평선 형태의 제 2 표시(251) 및 제 3 표시(253)를 갖는다(도 13에서 최적으로 관찰됨). 정지 막대(250)는 제 2 표시(251)를 제 1 표시(222)와 정렬시키는 제 1 배향으로 허브(220)와 관련하여 회전 가능하다. 이러한 제 1 배향은 잠김 위치에 해당한다. 정지 막대(250)는 또한 제 3 표시(253)를 제 1 표시(222)와 정렬시키는 제 2 배향으로 허브(220)와 관련하여 회전 가능하다. 이러한 제 2 배향은 비잠김 위치에 해당한다. 바람직한 구체예에서, 기계는 정지 막대(250)가 잠김 및 비잠김 위치로 회전되는 때에 외과의에게 촉각의 피드백을 제공하는 메커니즘을 포함한다. 예를 들어, 기계는 정지 막대가 잠김 위치 및/또는 비잠김 위치로 회전된 후에 청취 가능한 째깍하는 소리(click)를 만드는 허브 내의 멈춤쇠(detent)와 연동되는 내부 스프링 걸쇠(latch)를 포함할 수 있다. 제 2 및 제 3 표시는 또한 배향이 비잠김 위치인지 배향이 잠김 위치인지를 나타내기 위해 색상으로 암호화(예를 들어, 녹색선 및 적색선)될 수 있다.
잠김 위치가 확인된 후, 캐뉼라(210)의 원위 말단(234)이 절개부에 삽입되고, 피하 조직으로 전진된다. 캐뉼라(210)는 허브(220)의 원위 말단(229)이 절개부에 도달할 때까지 터널로 전진된다. 이러한 단계에서, 중공 샤프트(230) 및 이에 따른 이식물(100)이 터널에 위치된다. 이후, 정지 막대(250)는 절개부로부터 캐뉼라(210)를 회수하기 위한 준비로 비잠금 위치로 회전된다. 비잠금 위치는 청취 가능한 째깍하는 소리(click), 또는 제 1 표시(222) 및 제 3 표시(253)를 이용하여 시각적 참조에 의해 확인될 수 있다. 외과의는 정지 막대(250)의 상부, 바람직하게는, 근위 말단(252)에 또는 근위 말단 근처에 가벼운 아래를 향한 압력을 적용하여, 환자의 팔과 관련하여 정지 막대의 위치를 고정시킨다. 정지 막대(250)가 고정된 후, 외과의는 한 손으로 고정된 위치에서 정지 막대(250)를 고정시키고, 다른 손으로 삽입 기계(200)의 핸들 부분(224)을 움켜쥔다. 이후, 외과의는 절개부 외부로 캐뉼라(210)를 회수하기 위해 절개부로부터 멀어지는 방향으로 핸들 부분(224) 상에 당기는 힘을 적용시킨다. 이는 이식물을 터널 내에 적소에 남겨두면서 터널로부터 캐뉼라(210)를 회수하기 위해 한 번의 신속한 동작으로 수행될 수 있다. 캐뉼라(210)의 길이 및 다른 요인과 관련하여 이식물(100)의 길이에 따라, 캐뉼라(210)가 절개부로부터 부분적으로 제거되는 때에(즉, 캐뉼라(210)의 일부가 터널로부터 회수되면서, 캐뉼라(210)의 나머지 부분이 여전히 터널에 남아 있음), 이식물이 중공 샤프트(230)로부터 완전히 방출될 수 있다. 다른 방식으로, 전체 캐뉼라(210)가 절개부로부터 완전히 제거된(즉, 캐뉼라(210)의 부분이 터널에 남아있지 않음) 후에만 이식물(100)이 중공 샤프트(230)로부터 완전히 방출될 수 있다.
마찰과 같은 요인에 따라, 이식물(100)은 캐뉼라가 터널로부터 회수됨에 따라 캐뉼라(210)와 함께 작은 거리를 움직일 수 있다. 이식물(100)이 캐뉼라(210)와 함께 움직이는 경우, 이식물은 정지 막대(250)의 접촉 접합면(259)과 접촉하기에 충분히 멀리 이동할 수 있다. 접합면(259)은 캐뉼라(210)가 회수됨에 따라 터널 내부에 고정된 채로 남아있어, 캐뉼라(210)가 절개부로부터 회수되고 제거됨에 따라 이식물이 터널의 외부로 당겨지는 것을 방지한다.
또 다른 구체예에서, 이식물(100)은 하기와 같이 전달될 수 있다. 잠김 위치가 확인된 후, 캐뉼라(210)의 원위 말단(234)이 절개부로 삽입되고, 피하 조직으로 전진된다. 캐뉼라(210)는 캐뉼라(210)의 원위 말단(234)이 터널 내의 이식물 전달의 요망되는 위치에 위치할 때까지 터널로 전진된다. 이 단계에서, 이후 정지 막대(250)는 캐뉼라(210)의 원위 말단(234)을 향해 이식물(100)을 전진시키기 위한 준비로 비잠김 위치로 회전된다. 이전 구체예와 유사하게, 비잠김 위치는 청취가능한 째깍하는 소리(click), 또는 제 1 표시(222) 및 제 3 표시(253)를 이용하여 시각적 참조에 의해 확인될 수 있다. 외과의는 다음으로 정지 막대(250)를 원위로 밀음으로써, 캐뉼라(210)의 원위 말단(234)을 향해 중공 샤프트(230) 내의 이식물(100)을 전진시킨다. 이식물이 원위 말단(234)에 위치한 후, 외과의는 정지 막대(250)의 상부, 바람직하게는 근위 말단(252)에 또는 근위 말단 근처에 가벼운 아래를 향한 압력을 적용하여, 환자의 팔과 관련하여 정지 막대의 위치를 고정시킨다. 정지 막대(250)가 고정된 후, 외과의는 한 손으로 고정된 위치에서 정지 막대(250)를 고정시키고, 다른 손으로 삽입 기계(200)의 핸들 부분(224)을 움켜쥔다. 이후, 외과의는 절개부 외부로 캐뉼라(210)를 회수하기 위해 절개부로부터 멀어지는 방향으로 핸들 부분(224) 상에 당기는 힘을 적용시킨다. 핸들 부분(224)을 이동시키고, 이에 따라 정지 막대(250)를 고정시키면서 상기 방식으로 캐뉼라(210)를 이동시키고, 이에 따라 이식물(100)을 정지시키는 것은 이식물(100)이 중공 샤프트(230) 외부 및 피험체 내로 전달되도록 한다.
캐눌라(210)가 터널로부터 회수되면, 외과의는 터널 내부의 이식물(100)의 위치를 확인할 수 있다. 외과의는 절개부의 촉진(palpation) 및 검안에 의해 이식물(100)의 적합한 위치를 확인할 수 있다. 정확한 위치가 확인된 후, 외과의 또는 다른 전문 의료인이 삽입 부위를 멸균 거즈로 덮고, 삽입 부위에 압력을 가하고, 필요한 임의의 다른 후속-작업 조치를 따라야 한다.
이식물(100)을 제거하기 위해, 절개는 이식물의 한쪽 말단에 인접한 상박의 장축에 대해 가로로 이루어진다. 절개부는 지혈기의 끝이 터널로 들어가게 허용하도록 적당한 크기여야 한다. 지혈기의 끝이 절개부로 삽입되고, 이식물을 잡을 수 있도록 이식물(100)의 양 측 위치에 위치한다. 그 후, 이식물(100)이 잡혀지고, 조심스럽게 포켓 밖으로 잡아당겨 진다. 이식물 (100) 제거 후, 외과의 또는 다른 전문 의료인이 삽입 부위를 멸균 거즈로 덮고, 삽입 부위에 압력을 가하고, 필요한 임의의 다른 후속-작업 조치를 따라야 한다.
예시된 구체예에 나타낸 많은 요소는 장식 요소이다. 각 장식 요소의 외형은 특징부가 수행할 수 있는 임의의 기능에 의해 좌우되지 않는다. 그보다는, 각 장식 특징부의 외형은 심미적 배려를 기준으로 하여 선택된다. 이러한 장식 요소는 광범위하게 다양한 형상, 색상, 크기 및 표면 질감을 가질 수 있으며, 이들은 요망되는 제품 외형을 달성하기 위해 개별적으로 또는 조합되어 선택된다. 예를 들어, 삽입 장치(200) 상의 플랜지(221)의 모양, 색상 및 상대적 크기는, 플랜지를 초승달 모양 요소로서 나타낸 도 8-16에 도시된 것과 같을 필요는 없다. 플랜지(221)는 삽입 장치(200)의 임의의 기능적 측면을 변화시키지 않으면서, 더 크거나 작을 수 있고/거나 삼각형 또는 직사각형과 같은 다른 모양을 지닐 수 있다. 삽입 장치(200)의 기타 장식 측면은 핸들 부분(224)(이는 어떠한 형상도 취할 수 있음)의 원형 둘레, 핸들 부분의 원형 둘레와 각 플랜지의 둘레 사이의 공통된 경계, 핸들 부분과 전방 허브(223) 사이의 둥근 전이부(transition), 전방 허브(223)와 관련하여 핸들 부분의 중심을 벗어난 축 위치, 및 허브와 정지 막대의 다양한 부분들 간의 길이 및 크기 차이를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 터널링 도구(300)가 또한 손잡이 부분(358)의 상부 표면(366) 상의 복합 굴곡, 손잡이 부분의 하부 표면(368)상의 복합 굴곡, 손잡이 부분의 모래시계 모양 윤곽(도 23), 오버몰딩된 손잡이(372)의 만곡 측면 및 둥근 코너(도 19 및 20), 기본 섹션(356)의 U-자형(도 21-23), 및 오버몰딩된 손잡이(372)와 손잡이 부분(358) 사이의 상반되는 표면 질감을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 장식적 특징을 가질 수 있다. 구체예에 나타낸 장식적 측면의 단지 일부에 해당하는 구체예의 이러한 장식적 측면은 임의의 부분의 기능적 목적 또는 장치의 실용적 측면에는 영향을 끼치지 않으며, 따라서, 무한수의 다른 장식적 디자인에 의해 대체될 수 있다.
실시예
본 발명의 구체예는 하기 제공된 실시예를 참조로 하여 추가로 이해될 수 있다.
실시예
1: API 함유
이식물의
제작
API 함유 이식물의 제작을 위해 하기 일반적인 공정을 따랐다. 튜빙을 연속 길이 롤 (continuous length roll)에 넣고, 단일-엣지 레이저 블레이드(razor blade)(또는 적합한 크기의 메스)를 사용하여 적당한 출발 길이로 절단하였다. 각 튜빙 섹션의 한쪽 말단을 열 밀봉시켜서, 튜빙 섹션의 끝에 반-구형 마개를 제공하였다.
흡수 증진제 및 윤활제를 포함하는 API 배합물의 경우에, API 및 흡수 증진제, 크로스카르멜로스 나트륨을 Turbula 블렌더에서 사전 혼합하였다. 윤활제, 스테아르산을 첨가하고, 혼합물을 다시 Turbula 블렌더에서 혼합하였다.
API 배합물을 단일 펀치 타정 장치를 이용하여 압축시켰다. 약물 펠릿을 튜빙의 각각의 밀봉된 섹션 내부에 수작업으로 넣었다. 이어서, 각각의 펠릿-함유 튜빙 섹션의 개구 섹션을 반-구형 밀봉재로 밀봉하였다. 이식물의 감마선 조사에 의해 멸균을 달성하였다.
실시예
2: 폴리우레탄
이식물로부터의
랄록시펜
방출
약물 이식물을 튜빙 물질로서 TECOFLEX® EG-80A 및 API로서 랄록시펜 하이드로클로라이드 또는 랄록시펜 유리 염기를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제작하였다. 약물 배합물은 88%의 API, 10%의 흡수 증진제, 및 2%의 윤활제였다. 이식물 치수는 약 40mm의 이식물 전체 길이, 4.0 mm의 OD, 3.6 mm의 ID 및 0.2 mm의 벽 두께였다. 전체 약 250 mg의 랄록시펜을 10%의 크로스카르멜로스 나트륨 및 2%의 스테아르산과 함께 로딩시켰다. 이식물을 감마선 조사로 멸균시키고, 37℃의 800 mL의 0.9% 염수로 이루어진 용출 배치에 넣었다. 용출 매질의 주 단위 교체물을 최대 20주 동안 HPLC에 의해서 분석하였다. 그래프를 도 4에 도시하고 있다. 랄록시펜 하이드로클로라이드로부터는 약물이 방출되지 않은 반면, 랄록시펜 유리 염기가 이식물로부터 용이하게 방출되었다.
실시예
3:
PEBAX
®
이식물로부터의
랄록시펜
방출
약물 이식물을 튜빙 물질로서 PEBAX® 3533 또는 PEBAX® 2533 및 API로서 랄록시펜 유리 염기를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제작하였다. 약물 배합물은 88%의 API, 10%의 흡수 증진제, 및 2%의 윤활제였다. 이식물 치수는 약 40mm의 이식물 전체 길이, 4.0 mm의 OD, 3.6 mm의 ID 및 0.2 mm의 벽 두께였다. 전체 약 250 mg의 랄록시펜을 10%의 크로스카르멜로스 나트륨 및 2%의 스테아르산과 함께 로딩시켰다. 이식물을 감마선 조사로 멸균시키고, 37℃의 800 mL의 0.9% 염수로 이루어진 용출 배치에 넣었다. 용출 매질의 주 단위 교체물을 100일 초과 동안 HPLC에 의해서 분석하였다. 그래프를 도 5에 도시하고 있다.
실시예
4: 폴리우레탄
이식물로부터의
프라미펙솔
방출
약물 이식물을 MW 1,000의 폴리에테르 연질 세그먼드를 지닌 폴리우레탄인 TECOFLEX® EG-93A를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제작하였다. 이식물 치수는 약 35mm의 이식물 전체 길이, 4.0 mm의 OD, 3.6 mm의 ID 및 0.2 mm의 벽 두께였다. 프라미펙솔 하이드로클로라이드 염 또는 프라미펙솔 유리 염기를 흡수 증진제로서 크로스카르멜로스 나트륨 및 윤활제로서 스테아르산과 혼합하였다. 약물 배합물은 89%의 API, 10%의 흡수 증진제, 및 1%의 윤활제였다. 배합물을 단일 펀치 타정 장치에서 압축하였으며, 전체 약 200 mg의 프라미펙솔 하이드로클로라이드 염 또는 200 mg 프라미펙솔 유리 염기가 이식물에 로딩되었다. 이식물을 감마선 조사로 멸균시키고, 37℃의 50 mL의 0.9% 염수로 이루어진 용출 배치에 넣었다. 용출 매질의 주 단위 교체물을 각각 4 및 9 주 동안 HPLC에 의해서 분석하였다. 도 6에 도시된 그래프는 유리 염기는 이식물로부터 용이하게 방출되는 반면에 하이드로클로라이드 염은 4 주의 관찰 기간 동안 전혀 방출되지 않았음을 예시하고 있다.
실시예
5: 폴리우레탄
이식물로부터의
리도카인
방출
약물 이식물을 튜빙 물질로서 TECOFLEX® EG-93A 및 API로서 리도카인 하이드로클로라이드 또는 리도카인 유리 염기를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제작하였다. 이식물 치수는 약 40mm의 이식물 전체 길이, 4.0 mm의 OD, 3.6 mm의 ID 및 0.2 mm의 벽 두께였다. 전체 약 180 mg의 순수한(100%) 리도카인이 어떠한 부형제 없이(어떠한 흡수 증진제 또는 윤활제 없이) 이식물에 로딩되었다. 이식물을 감마선 조사로 멸균시키고, 37℃의 300 mL의 0.9% 염수로 이루어진 용출 배치에 넣었다. 용출 매질의 일일 단위 교체물을 최대 8일 동안 HPLC에 의해서 분석하였다. 그래프를 도 7에 도시하고 있다. 리도카인 하이드로클로라이드 이식물로부터는 약물이 방출되지 않은 반면, 리도카인 유리 염기가 이식물로부터 10 mg/일 초과로 용이하게 방출되었다.
비록, 본 발명이 특정 구체예들을 참조로 하여 본원에 예시되고 기술되어 있지만, 본 발명은 기술된 세부사항으로 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 그 보다는, 다양한 변형예들이 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서, 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내의 세부사항들에서 이루어질 수 있다.
Claims (62)
- 저장소를 한정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하는 이식 가능한 투여형으로 존재하는 약물 전달 조성물로서,
상기 저장소가 랄록시펜 유리 염기(raloxifene free base), 프라미펙솔 유리 염기(pramipexole free base) 및 리도카인 유리 염기(lidocaine free base)로 이루어진 군으로부터 선택된 API를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 약물 전달 조성물. - 제 1항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리우레탄-기반 폴리머, 폴리에테르-기반 폴리머, 폴리실리콘-기반 폴리머, 폴리카르보네이트-기반 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 열가소성 엘라스토머(thermoplastic elastomer)인 약물 전달 조성물.
- 제 1항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리에테르-기반 폴리우레탄을 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 1항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리에테르 아미드를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 1항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이 실린더형인 약물 전달 조성물.
- 제 1항에 있어서, 약물 용출 속도-조절 부형제가 실린더 모양인 약물 전달 조성물.
- 제 1항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 나트륨 카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch), 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 아크릴산 유도체, 가교된 폴리아크릴산, 콘드로이틴 설페이트, 폴리-글루탐산, 폴리-아스파르트산, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 흡수 증진제를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 1항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-100 중량%의 API;
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-5 중량%의 윤활제를 포함하는 약물 전달 조성물. - 폴리머 속도-조절 부형제에 의해서 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함한 탄성 저장소 이식물을 포함하는 피하 전달 시스템으로서,
하나 이상의 이산 고체 투여형이 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 및 리도카인 유리 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 API를 포함하고,
피하 전달 시스템이 1 개월 이상의 기간 동안 0 차 또는 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 API를 제공하기에 적합한 용출 속도로 API의 방출을 위해서 제공되는 피하 전달 시스템. - 랄록시펜 유리 염기, 프라미펙솔 유리 염기 및 리도카인 유리 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 API를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 한정하는 폴리머 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및
피부 아래에 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입시키기 위한 이식장치를 포함하는,
약물 전달 조성물을 피하에 넣기 위한 키트. - 저장소를 한정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하는 이식 가능한 투여형으로 존재하는 약물 전달 조성물로서,
저장소가 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 약물 전달 조성물. - 제 11항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리우레탄-기반 폴리머, 폴리에테르-기반 폴리머, 폴리실리콘-기반 폴리머, 폴리카르보네이트-기반 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 열가소성 엘라스토머인 약물 전달 조성물.
- 제 11항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리에테르-기반 폴리우레탄을 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 11항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리에테르 아미드를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 11항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이 실린더형인 약물 전달 조성물.
- 제 11항에 있어서, 이산 고체 투여형이 약 75 mg 내지 약 600 mg의 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 11항에 있어서, 약물 용출 속도-조절 부형제가 실린더 모양인 약물 전달 조성물.
- 제 11항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 나트륨 카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch), 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 아크릴산 유도체, 가교된 폴리아크릴산, 콘드로이틴 설페이트, 폴리-글루탐산, 폴리-아스파르트산, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 흡수 증진제를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 11항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-97 중량%의 랄록시펜 유리 염기;
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 1-25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-5 중량%의 윤활제를 포함하는 약물 전달 조성물. - 1 개월 이상의 기간 동안 피험체에게 치료 유효량의 랄록시펜을 전신 전달하기 위해서 저장소-기반 약물 전달 조성물을 피험체에 이식함을 포함하여 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
약물 전달 조성물이 하나 이상의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해서 둘러싸인 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는, 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법. - 제 20항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-97 중량%의 랄록시펜 유리 염기;
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 1-25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-5 중량%의 윤활제를 포함하는,
에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법. - 제 20항에 있어서, 치료 유효량의 랄록시펜이 유사-0차 속도로 전달되는, 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 약물 전달 조성물이 치료 유효량으로 랄록시펜을 방출시키기 위한 생체내 부형제의 침식 또는 분해를 필요로 하지 않는, 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 것이 골다공증을 치료 또는 예방하는 것을 포함하고, 피험체가 폐경후 여성인, 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 것이 피험체에서 침습성 유방암의 발병 위험을 감소시키는 것을 포함하고, 피험체가 폐경후 여성인, 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 하나 이상의 폴리머가 폴리에테르-기반 폴리우레탄 또는 폴리에테르-아미드를 포함하는, 에스트로겐-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
- 폴리머 속도-조절 부형제에 의해서 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함한 탄성 저장소 이식물을 포함하는 피하 전달 시스템으로서,
하나 이상의 이산 고체 투여형이 랄록시펜 유리 염기를 포함하고,
피하 전달 시스템이 1 개월 이상의 기간 동안 0 차 또는 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 랄록시펜을 제공하기에 적합한 용출 속도로 랄록시펜의 방출을 위해서 제공되는 피하 전달 시스템. - 랄록시펜 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 한정하는 폴리머 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및
피부 아래에 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입시키기 위한 이식장치를 포함하는,
약물 전달 조성물을 피하에 넣기 위한 키트. - 저장소를 한정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하는 이식 가능한 투여형으로 존재하는 약물 전달 조성물로서,
저장소가 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 약물 전달 조성물. - 제 29항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리우레탄-기반 폴리머, 폴리에테르-기반 폴리머, 폴리실리콘-기반 폴리머, 폴리카르보네이트-기반 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 열가소성 엘라스토머인 약물 전달 조성물.
- 제 29항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리에테르-기반 폴리우레탄을 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 29항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리에테르 아미드를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 29항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이 실린더형인 약물 전달 조성물.
- 제 29항에 있어서, 이산 고체 투여형이 약 75 mg 내지 약 600 mg의 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 29항에 있어서, 약물 용출 속도-조절 부형제가 실린더 모양인 약물 전달 조성물.
- 제 29항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 아크릴산 유도체, 가교된 폴리아크릴산, 콘드로이틴 설페이트, 폴리-글루탐산, 폴리-아스파르트산, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 흡수 증진제를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 29항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-97 중량%의 프라미펙솔 유리 염기;
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 1-25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-5 중량%의 윤활제를 포함하는 약물 전달 조성물. - 1 개월 이상의 기간 동안 피험체에게 치료 유효량의 프라미펙솔을 전신 전달하기 위해서 저장소-기반 약물 전달 조성물을 피험체에 이식함을 포함하여 파킨슨병(Parkinson's disease) 또는 하지불안 증후군(restless legs syndrome)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법으로서,
약물 전달 조성물이 하나 이상의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해서 둘러싸인 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는, 파킨슨병 또는 하지불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법. - 제 38항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-97 중량%의 프라미펙솔 유리 염기;
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 1-25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-5 중량%의 윤활제를 포함하는,
파킨슨병 또는 하지불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법. - 제 38항에 있어서, 치료 유효량의 프라미펙솔이 유사-0차 속도로 전달되는, 파킨슨병 또는 하지불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
- 제 38항에 있어서, 약물 전달 조성물이 치료 유효량으로 프라미펙솔을 방출시키기 위한 생체내 부형제의 침식 또는 분해를 필요로 하지 않는, 파킨슨병 또는 하지불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
- 제 38항에 있어서, 하나 이상의 폴리머가 폴리우레탄-기반 폴리머, 폴리에테르-기반 폴리머, 폴리실리콘-기반 폴리머, 폴리카르보네이트-기반 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 열가소성 엘라스토머인, 파킨슨병 또는 하지불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
- 제 38항에 있어서, 하나 이상의 폴리머가 폴리에테르-기반 폴리우레탄 또는 폴리에테르-아미드를 포함하는, 파킨슨병 또는 하지불안 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
- 폴리머 속도-조절 부형제에 의해서 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함한 탄성 저장소 이식물을 포함하는 피하 전달 시스템으로서,
하나 이상의 이산 고체 투여형이 프라미펙솔 유리 염기를 포함하고,
피하 전달 시스템이 1 개월 이상의 기간 동안 0 차 또는 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 프라미펙솔을 제공하기에 적합한 용출 속도로 프라미펙솔의 방출을 위해서 제공되는 피하 전달 시스템. - 프라미펙솔 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 한정하는 폴리머 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및
피부 아래에 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입시키기 위한 이식장치를 포함하는,
약물 전달 조성물을 피하에 넣기 위한 키트. - 저장소를 한정하는 탄성 폴리머를 포함하는 약물 용출 속도-조절 부형제를 포함하는 이식 가능한 투여형으로 존재하는 약물 전달 조성물로서,
저장소가 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 약물 전달 조성물. - 제 46항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리우레탄-기반 폴리머, 폴리에테르-기반 폴리머, 폴리실리콘-기반 폴리머, 폴리카르보네이트-기반 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 열가소성 엘라스토머인 약물 전달 조성물.
- 제 46항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리에테르-기반 폴리우레탄을 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 46항에 있어서, 탄성 폴리머가 폴리에테르 아미드를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 46항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이 실린더형인 약물 전달 조성물.
- 제 46항에 있어서, 이산 고체 투여형이 약 75 mg 내지 약 600 mg의 리도카인 유리 염기를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 46항에 있어서, 약물 용출 속도-조절 부형제가 실린더 모양인 약물 전달 조성물.
- 제 46항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 아크릴산 유도체, 가교된 폴리아크릴산, 콘드로이틴 설페이트, 폴리-글루탐산, 폴리-아스파르트산, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 흡수 증진제를 포함하는 약물 전달 조성물.
- 제 46항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-100 중량%의 리도카인 유리 염기;
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-5 중량%의 윤활제를 포함하는 약물 전달 조성물. - 1 개월 이상의 기간 동안 피험체에게 치료 유효량의 리도카인을 전신 전달하기 위해서 저장소-기반 약물 전달 조성물을 피험체에 이식함을 포함하여 통증(pain), 가려움(itch), 사이질 방광염(interstitial cystitis) 또는 과민성 방광(overactive bladder)을 치료하는 방법으로서,
약물 전달 조성물이 하나 이상의 폴리머를 포함하는 부형제에 의해서 둘러싸인 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함하는, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광을 치료하는 방법. - 제 55항에 있어서, 하나 이상의 이산 고체 투여형이
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 75-100 중량%의 리도카인 유리 염기;
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-25 중량%의 하나 이상의 흡수 증진제; 및
하나 이상의 이산 고체 투여형의 전체 중량을 기준으로 하여 0-5 중량%의 윤활제를 포함하는, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광을 치료하는 방법. - 제 55항에 있어서, 치료 유효량의 리도카인이 유사-0차 속도로 전달되는, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광을 치료하는 방법.
- 제 55항에 있어서, 약물 전달 조성물이 치료 유효량으로 리도카인을 방출시키기 위한 생체내 부형제의 침식 또는 분해를 필요로 하지 않는, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광을 치료하는 방법.
- 제 55항에 있어서, 하나 이상의 폴리머가 폴리우레탄-기반 폴리머, 폴리에테르-기반 폴리머, 폴리실리콘-기반 폴리머, 폴리카르보네이트-기반 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 열가소성 엘라스토머인, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광을 치료하는 방법.
- 제 55항에 있어서, 하나 이상의 폴리머가 폴리에테르-기반 폴리우레탄 또는 폴리에테르-아미드를 포함하는, 통증, 가려움, 사이질 방광염 또는 과민성 방광을 치료하는 방법.
- 폴리머 속도-조절 부형제에 의해서 둘러싸인 하나 이상의 이산 고체 투여형을 포함한 탄성 저장소 이식물을 포함하는 피하 전달 시스템으로서,
하나 이상의 이산 고체 투여형이 리도카인 유리 염기를 포함하고,
피하 전달 시스템이 1 개월 이상의 기간 동안 0 차 또는 유사-0차 속도로 피험체에 치료 유효량의 리도카인을 제공하기에 적합한 용출 속도로 리도카인의 방출을 위해서 제공되는 피하 전달 시스템. - 리도카인 유리 염기를 포함하는 하나 이상의 이산 고체 투여형을 함유하는 저장소를 한정하는 폴리머 속도-조절 부형제를 포함하는 저장소-기반 약물 전달 조성물; 및
피부 아래에 저장소-기반 약물 전달 조성물을 삽입시키기 위한 이식장치를 포함하는,
약물 전달 조성물을 피하에 넣기 위한 키트.
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