PL210225B1 - Zastosowanie związku naśladującego dysmutazę ponadtlenkową jako środka do leczenia zaburzeń i chorób oczu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku naśladującego enzym dysmutazy ponadtlenkowej jako środka do leczenia zaburzeń i chorób oczu.

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest najpowszechniejszą przyczyną upośledzenia widzenia w populacji ludzi starszych. Wysiękowa lub „wilgotna” postać AMD charakteryzuje się nadmierną neowaskularyzacją naczyniówki, prowadząc do odwarstwienia siatkówki i utraty widzenia. Niewysiękowa lub „sucha” postać charakteryzuje się nagromadzeniem szczątków komórkowych nazwanych druzami w błonie Brucha pod nabłonkiem barwnikowym siatkówki (RPE). Wysiękowe AMD, które występuje u mniejszej części pacjentów z AMD, lecz jest bardziej agresywną postacią choroby, można leczyć z ograniczonym powodzeniem metodą laserowej fotokoagulacji lub metodą fotodynamiczną. Ta druga procedura wymaga podawania do zajętego obszaru związku, który gdy jest naświetlony światłem o odpowiedniej długości fali, wytwarza reaktywny związek pośredni, który niszczy otaczające naczynia krwionośne. Obecnie nie ma uzgodnionego leczenia nie wysiękowego AMD.

Cykl widzenia rozpoczyna się w fotoreceptorach absorpcją fotonu przez związaną z opsyną zasadę Schiffa 11-cis siatkówki, która izomeryzuje do odpowiedniej pochodnej retinalu all-trans. Po uwolnieniu retinalu all-trans z opsyny następuje kondensacja z fosfatydyloetanoloaminą z wytworzeniem nowej zasady Schiffa NRPE (czyli N-retinylofosfatydyloetanoloaminą). Utworzona w ten sposób NRPE jest transportowana przez błonę zewnętrzną fotoreceptora, w której jest hydrolizowana do retinalu all-trans. Po enzymatycznej redukcji do retinolu all-trans następuje transport do komórki RPE, gdzie związek jest enzymatycznie izomeryzowany do retinolu 11-cis i utleniany do retinalu 11-cis. Ten związek jest transportowany z powrotem do fotoreceptora, gdzie tworzy związaną z opsyną zasadę

Oprócz pomocy w dopełnieniu cyklu widzenia przez zwracanie retinalu do obiegu, ważną funkcją komórek RPE jest wspieranie ciągłej przebudowy fotoreceptorów siatkówki przez fagocytozę ich odrzuconych zewnętrznych segmentów i trawienie ich w lizosomach komórki RPE. Z wiekiem dochodzi do nagromadzenia w lizosomach nie strawionego pigmentu nazywanego lipofuscyną (uważa się, że pojawienie się druzów odpowiada nagromadzeniu lipofuscyny). Lipofuscyna pochłania światło w niebieskiej części widma i fluoryzuje w żółtej części widma. Ta fluorescencja przenosi energię do pobliskiego atomu tlenu, który zostaje przekształcony w reaktywne formy tlenu (ROS), takie jak jon ponadtlenkowy. Te formy ROS utleniają fosfolipidy błony lizosomów, niszcząc integralność błony. Przy przerwaniu integralności błony toksyczna zawartość lizosomu zostaje wypłukana do cytozolu, co prowadzi do śmierci komórki RPE. Bez ich wsparcia komórki RPE fotoreceptorów siatkówki mogą uczestniczyć w procesie widzenia, prowadząc w ten sposób do ślepoty (w celu dokonania przeglądu,

PL 210 225 B1 patrz Winkler i in., Mol. Vision, tom 5:32, 1999, magazyn online; http://www.molvis.org/molvis/v5/p32; CA 132:235390).

Nakanishi i współpracownicy ustalili budowę i chemicznie zsyntetyzowali główny składnik fluorescencyjny lipofuscyny, nazwany A2E (Nakanishi i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, tom 95:1460914613, 1998, i wskazane tam odsyłacze literaturowe). Uważa się, że ten związek powstaje w wyniku biosyntetycznej izomeryzacji elektrofilowej NRPE do nukleofilowej enaminy 1, po której następuje kondensacja z inną cząsteczką retinalu all-trans z wytworzeniem azatrienu 2, zamknięcie pierścienia elektrocyklicznego do dihydropirydyny 3, autooksydacja do N-(2-hydroksyetylo)pirydyniowej formy A2PE, i hydroliza enzymatyczna estru fosforanowego przez enzym fosfolipazę D z wytworzeniem A2E. Budowa chemiczna cząsteczki A2E-a z dwoma dużymi hydrofobowymi „ogonami” i naładowaną polarną „głową” - sugeruje podobną do detergentów skłonność do przerywania błon komórkowych. Wraz z jej zdolnościami fotoutleniającymi, może to tworzyć ważny składnik wpływów toksycznych związku na komórki RPE (w celu dokonania przeglądu, patrz: Nakanishi i in., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, tom 11:1533-1540, 2001).

Na kluczową rolę wadliwego transportu retinalu all-trans z fotoreceptora w procesie chorobowym AMD rzuciło światło stwierdzenie, że mutacja genetyczna, prowadzi do rzadko występującego szybkiego zwyrodnienia plamki żółtej zwana chorobą Stargardta, gdy występuje homozygotycznie, a gdy wystę puje heterozygotycznie moż e być zwią zana z nie wysię kowym AMD (Dean i in., Science, tom 277:1805-1807, 1997). Gen nazywa się genem ABCR (od ATP Binding Cassette Transporter Retina), którego produkt białkowy (także zwany białkiem rim) wykorzystuje energię uwalnianą podczas

PL 210 225 B1 hydrolizy ATP do transportu cząsteczki przez błony komórkowe. Uważa się, że substratem dla transportera jest zasada Schiffa NRPE wymieniona powyżej. Przy braku wystarczającej ilości funkcyjnego białka transporterowego, substrat NRPE gromadzi się w fotoreceptorze zamiast ulegać przemieszczeniu w celu redukcji do retinolu. Kondensacja z cząsteczką retinalu all-trans uwolnionego z opsyny i nastę pnie wymieniona powyż ej reakcja prowadzi do A2E. A2E jest pobierany przez komórki RPE z resztą zewnę trznego segmentu fotoreceptora, gdzie gromadzi się w lizosomie. Tę hipotezę wspiera ujawnienie przez Travis'a i in., że nagromadzenie A2E w komórkach RPE występuje dużo szybciej u myszy, które są homozygotycznymi mutantami w zakresie genu ABCR, w porównaniu z normalnymi zwierzętami kontrolnymi (Travis i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, tom 97:7154-7159, 2000).

Z kilku badań wyciągnię to wniosek, że wystawienie lipofuscyny na działanie światła i tlenu w warunkach naśladujących występujące w siatkówce, prowadzi do tworzenia grup nadtlenkowych w bł onie komórkowej i ś mierci komórki. Wihlmark i in. ujawnili, ż e napromienianie ś wiatł em niebieskim komórek RPE z lizosomami wypełnionymi lipofuscyną zwiększało tworzenie grup nadtlenkowych w błonie komórkowej i obniżało ż ywotność komórki, w porównaniu z kontrolami napromienianymi przy nieobecności lipofuscyny (Wihlmark i in., Free Radical Biol. Med. tom 22:1229-1234, 1997). Boulton i Shamsi ujawnili, ż e podawanie lipofuscyny do hodowanych komórek RPE i wystawienie ich na ś wiatło obniżało żywotność komórki o ponad 40% po upływie 24 godzin i obniżało aktywność enzymatyczną i przeciwutleniającą lizosomów, w tym aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) (Boulton i Shamsi, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., tom 42:3041-3046, 2001).

Z tego i innych dowodów wyraź nie widać , ż e pewne defekty mechanizmów naturalnej obrony organizmu, zajmujących się toksycznymi produktami ubocznymi metabolizmu utleniającego, mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju AMD. Jednym z ważnych składników tego systemu obrony jest rodzina enzymów SOD.

Te enzymy zawierają metal o niskiej wartościowości (wiązanie dwuwartościowe Mn'' lub Cu'//Zn'), który katalizuje dysmutację wysoce reaktywnego anionu rodnika ponadtlenkowego do mniej toksycznych jednostek O2 i H2O2. Jeśli tej reakcji nie zatrzyma się to anion ponadtlenkowy może (poprzez swoją formę protonowaną) usunąć atomy wodoru z miejsc allilowych kwasów tłuszczowych, prowadząc do uszkodzenia błony. Ponadto anion ponadtlenkowy może reagować z NO w celu wytworzenia nadoksyazotynu, silnego środka utleniającego, który jak się przyjmuje odgrywa ważną rolę w niekorzystnych biologicznie efektach nadmiernej produkcji NO.

H++ 2 · O2 ^SOD >H₂O₂ + O₂ O₂+ NO-> ONOO nadoksyazotyn

Potencjalne znaczenie SOD we wzmożeniu żywotności komórek RPE sugeruje ujawnienie Boultona i in., że szkodliwe efekty spowodowane przez napromienianie błon lipidowych, białek i enzymów w obecności lipofuscyny można znacznie zmniejszyć przez dodanie SOD (Boulton i in., J Biol. Chem., tom 274:23828-23832, 1999). Nawet w odniesieniu do wysiękowego AMD, ostatnie badanie na pacjentach japońskich ujawniło istotną korelację pomiędzy tą formą choroby a mutacją w genie SOD, odpowiadającą podstawieniu walina/alanina w docelowej sekwencji enzymu (Isashiki i in., Am. J. Ophthalmol., tom 130:769-773, 2000). Tak więc, wzmożenie funkcji SOD może być aktualnym celem w zapobieganiu rozwojowi zarówno wysiękowej jak i nie wysiękowej postaci AMD.

Stres oksydacyjny także przyczynia się do wywołanej przez cukrzycę dysfunkcji naczyniowej i nerwowej. Wynikiem wszystkich postaci cukrzycy jest rozwój specyficznej dla cukrzycy patologii mikronaczyniowej siatkówki, kłębuszków nerkowych i nerwów obwodowych (M. Brownlee, „Biochemistry and Molecular Cell Biology of Diabetic Complications”, Nature, tom 414:813-820, 2001). Zasadniczym źródłem urazu oksydacyjnego związanego z cukrzycą są podwyższone poziomy ponadtlenku. Uwalnianie ponadtlenku wykrywano we krwi z naczyń krwionośnych wyizolowanych od pacjentów z cukrzycą (Guzik, i in., „Mechanisms of Increased Vascular Superoxide Production in Human Diabetes Mellitus” Circulation, tom 105:1656-62, 2002). Źródła ponadtlenku obejmują tkanki naczyń i leukocyty segmentowane (Shurtz-Swirski i in., „Involvement of Peripheral Polymorphonuclear Leukocytes in Oxidative Stress and Inflammation in Type 2 Diabetic Patients,” Diabetes Care, tom 24:104-110, 2001). Wykazano, że środki naśladujące dysmutazę ponadtlenkową opóźniają początek cukrzycy (AEOL10113 - Piganelli, i in., „A Metalloporphyrin-Based Superoxide Dismutase Mimic Inhibits Adoptive Transfer of Autoimmune Diabetes by a Diabetogenic T-cell Clone,” Diabetes, tom 51:347-55, 2002.) w sklonowanej komórce i zapobiegają dysfunkcji naczyniowej i nerwowej u szczurów z cukrzycą (M40403 - Coppey, i in., „Effect of M40403 Treatment of Diabetic Rats on Endoneurial Blood

PL 210 225 B1

Flow, Motor Nerve Conduction Velocity and Vascular Function of Epineural Arterioles of the Siatic Nerve,” British Journal of Pharmacology, tom 134:21-9, 2001). U pacjentów z retinopatią cukrzycową poziom nadtlenków lipidów w osoczu jest większy niż u zdrowych osobników normalnych lub pacjentów z cukrzycą, którzy nie mają retinopatii cukrzycowej. Podczas gdy poziomy SOD pozostają takie same u cukrzyków i osobników zdrowych, poziomy kwasu askorbinowego, kluczowego przeciwutleniacza, są niższe u wszystkich cukrzyków (Curler, i in., „The Role of Oxidative Stress in Diabetic Retinopathy” Eye, tom 14:73035, 2000). Wyniki tych badań sugerują, że endogenne mechanizmy przeciwutleniające są przeciążone u pacjentów z retinopatią cukrzycową.

Zastosowanie samego podanego dożylnie Mn SOD do leczenia lub zapobiegania związanemu ze stresem oksydacyjnym uszkodzeniu tkanek u ludzi, takiemu jak uszkodzenie tkanki spowodowane uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym mózgu lub mięśnia sercowego, było nieudane z uwagi na biodostępność i zagadnienia immunogenności. Uważa się, że te problemy są spowodowane faktem, że Mn SOD jest cząstką o dużej masie cząsteczkowej. Związek o niskiej masie cząsteczkowej, który katalizuje dysmutację ponadtlenku ze skutecznością porównywalną do endogennego Mn SOD byłby dobrym kandydatem do minimalizowania wcześniej wymienionych efektów ubocznych. Salvemini i in. ujawnili klasę kompleksów makrocyklicznych Mn(II)-pentaaza jako środki naśladujące SOD o małej masie cząsteczkowej. Np. w modelu szczurzym niedokrwienia-reperfuzji jelita, 90% zwierząt, którym podawano 1 mg/kg związku 4 przeżyły po 4 godz., w porównaniu z 0% przeżyciem w przypadku zwierząt nie leczonych [Salvemini, i in., Science, tom 286:304, 1999; międzynarodowe zgłoszenie patentowe 98/58636; Salvemini, i in., Drugs Future, tom 25(10): 1027, 2000]. Ujawniono także, że te związki wzmagają trwałość implantowanych protez biopolimerycznych (w tym implantów ocznych; Ornberg i in., międzynarodowe zgłoszenie patentowe 00/72893 A2) i mogą być stosowane do leczenia bólu (Salvemini i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 6180620 B1 i 621481761).

Ujawniono także zastosowanie pewnych kompleksów Mn-salen jako SOD i środków naśladujących katalazę posiadających aktywność terapeutyczną. Wykazano np., że związek 5 ma działanie neuroprotekcyjne w szczurzym modelu udaru (Baker i in., J. Pharmacol. Exp. Ther, tom 284:215-221, 1998; Doctrow i in., J. Med. Chem., tom 45:4549-4558, 2002), podczas gdy związek 6 jak stwierdzono zwiększa długość życia myszy, u których brakowało endogennej ekspresji enzymu dysmutazy ponadtlenkowej 2 (Melov i in., J. Neurosci., tom 21:8348-8353, 2001).

Inni badacze opisali zastosowanie związków przeciwutleniających w leczeniu chorób oka. Crapo i in., ujawnili zastosowanie zawierających porfirynę środków naśladujących SOD do leczenia jaskry i zwyrodnienia plamki ż ó ł tej (Crapo i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5994339 i 6127356). Campbell i in. ujawnili zastosowanie pewnych kompleksów bipirydyl-fenolan Mn(II lub III) do leczenia chorób związanych z wolnymi rodnikami (Campbell i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 6177419 B1). Levin ujawnił zastosowanie karwedylolu i jego pochodnych i metabolitów jako zmiataczy ROS w celu zredukowania ryzyka śmierci komórek zwoju siatkówki (międzynarodowe zgłoszenie patentowe 00/07584 A2). Brownlee ujawnił zastosowanie układu mangan tetrakis(kwas benzoesowy) porfiryna do zmniejszania nagromadzenia ROS w warunkach wysokiego stężenia glukozy do leczenia retinopatii cukrzycowej (Brownlee, międzynarodowe zgłoszenie patentowe 00/19993 A2). Opisano, że trwały wolny rodnik 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylowy, nie zawierający metalu

PL 210 225 B1 środek naśladujący SOD, hamował wywołane światłem uszkodzenie siatkówki u szczurów albino (Wang i in., Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol., tom 89:291-305, 1995). Jednakże, w żadnym spośród tych raportów nie ujawniono ani nie sugerowano wykorzystania związków według wynalazku do leczenia AMD.

Niniejsze zgłoszenie jest ukierunkowane na zastosowanie środków naśladujących enzym, dysmutazę ponadtlenkową do leczenia osób cierpiących na wysiękową i nie wysiękową postać AMD, retinopatię cukrzycową, która obejmuje przedproliferacyjną retinopatię cukrzycową (wspólnie DR) i obrzę k siatkówki.

Neowaskularyzacja segmentu tylnego jest zagrażającą widzeniu patologią odpowiedzialną za dwie najpowszechniejsze przyczyny nabytej ślepoty w krajach rozwiniętych: wysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) i proliferacyjna retinopatia cukrzycowa (PDR). Obecnie jedynymi zatwierdzonymi metodami leczenia NV tylnego segmentu, która występuje podczas wysiękowego AMD są fotokoagulacja laserowa lub leczenie fotodynamiczne z zastosowaniem Visudyne®; obie terapie obejmują okluzję dotkniętych naczyń, czego wynikiem jest zlokalizowane wywołane laserem uszkodzenie siatkówki. Interwencje chirurgiczne w postaci witrektomii i usunięcia błony są jedyną opcją obecnie dostępną dla pacjentów z proliferacyjną retinopatią cukrzycową. Nie zatwierdzono żadnego ściśle farmakologicznego leczenia do zastosowania w NV tylnego segmentu, chociaż kilka różnych związków jest w trakcie oceny klinicznej, w tym np. anecortave acetate (Alcon, Inc.), EYE 001 (Eyetech), i rhuFabV2 (Genentech) do leczenia AMD i LY333531 (Lilly) i fluocynolon (Bausch & Lomb) do leczenia cukrzycowego obrzęku plamki.

Oprócz zmian w układzie drobnych naczyń krwionośnych siatkówki wywołanych przez hiperglikemię u pacjentów z cukrzycą prowadzących do obrzęku plamki, proliferacja błony neowaskularnej jest także związana z przeciekiem naczyniowym i obrzękiem siatkówki. Jeśli obrzęk obejmuje plamkę, ostrość wzroku pogarsza się. W retinopatii cukrzycowej, obrzęk plamki jest główną przyczyną utraty widzenia. Tak jak w przypadku zaburzeń naczyniowych, fotokoagulację laserową stosuje się do stabilizowania lub zlikwidowania stanu obrzęku. Fotokoagulacja laserowa, chociaż zmniejsza dalszy rozwój obrzęku, to jest zabiegiem niszczącym komórki, który niestety zmieni pole widzenia zajętego oka.

Skuteczne leczenie farmakologiczne NV oka i obrzęku zapewniłoby prawdopodobnie konkretną efektywność dla pacjenta, pozwalając tym samym na uniknięcie w wielu chorobach inwazyjnych metod chirurgicznych lub szkodliwych metod laserowych. Skuteczne leczenie NV i obrzęku poprawiłoby jakość życia pacjenta i jego zdolność produkcyjną w społeczeństwie. Ponadto można by znacznie zmniejszyć koszty społeczne związane z zapewnieniem pomocy i opieki zdrowotnej osobom niewidomym.

Obecnie stwierdzono, że pewne związki naśladujące SOD są przydatne w zastosowaniu do leczenia niektórych szczególnych schorzeń i chorób oczu.

Zastosowanie według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze I:

w którym:

ugrupowanie R¹C-CR³ stanowi pierścień cykloheksylowy;

ugrupowanie R¹³C-CR¹⁵ stanowi pierścień cykloheksylowy;

wszystkie R², R⁴, R⁵, R⁶, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ i R²⁰ oznaczają H;

ugrupowanie R⁷R⁸C-N-CR⁹R¹⁰ stanowi pierścień pirydynowy, który jest ewentualnie podstawiony przez alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkil, heterocykloalkenyl, atom fluorowca trifluorowcometyl, acyl, alkoksykarbonyl, alkilosulfonyl lub arylosulfonyl, albo wolną lub sfunkcjonalizowaną grupę hydroksy, amino lub tiolową;

X i Y oznaczają chlor;

PL 210 225 B1 n oznacza 0, jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), retinopatii cukrzycowej (DR), i/lub obrzęku siatkówki, u pacjenta potrzebującego takiego leczenia.

Zastosowanie według wynalazku jest korzystne, gdy związek jest wybrany z grupy obejmującej związki o wzorach:

Związki o wzorze ogólnym (I) według wynalazku są znane, i ich syntezę ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 6214817 B1.

Termin „wolna grupa hydroksylowa” oznacza OH. Termin „sfunkcjonalizowana grupa hydroksylowa” oznacza grupę OH którą funkcjonalnie zmodyfikowano z wytworzeniem: eteru, w którym grupa alkilowa zastąpiła atom wodoru; estru, w którym grupa acylowa zastąpiła atom wodoru; karbaminianu, w którym aminokarbonyl zastą pił atom wodoru; lub w ę glanu, w którym alkoksykarbonyl zastą pił atom wodoru. Przykłady korzystnych grup obejmują OH, OC(O)CH3, OCH3, OPh, OCH2Ph i OC(O)Ph.

Termin „wolna grupa aminowa” oznacza N2. Termin „sfunkcjonalizowana grupa aminowa” oznacza grupę NH2, którą funkcjonalnie zmodyfikowano z wytworzeniem: grupy alkoksyaminowej lub hydroksyaminowej, w której alkoksy lub hydroksyl zastępuje jeden spośród atomów wodoru; grupy alkiloaminowej, w której grupa alkilowa zastępuje jeden lub oba atomy wodoru; amidu, w którym grupa acylowa zastępuje jeden spośród atomów wodoru; karbaminianu, w którym alkoksykarbonyl zastępuje jeden spośród atomów wodoru; lub mocznika, w którym aminokarbonyl zastępuje jeden spośród atomów wodoru.

Kombinacje tych wzorców podstawienia, np. NH2, w której jeden spośród atomów wodoru jest zastąpiony przez grupę alkilową i drugi wodór jest zastąpiony przez alkoksykarbonyl, także mieszczą się w definicji funkcjonalnie zmodyfikowanej grupy aminowej i objęte są zakresem wynalazku. Przykłady korzystnych grup obejmują NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHPh, NHC(O)Ph, NHC(O)CH3, NHC-(O)OCH3, i NHC(O)OPh.

Termin „wolna grupa tiolowa” oznacza SH. Termin „sfunkcjonalizowana grupa tiolowa” oznacza grupę SH, którą funkcjonalnie zmodyfikowano z wytworzeniem: tioeteru, w którym alkil, aryl, cykloalkil, heterocykloalkil, alkenyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, alkinyl lub heteroaryl zastępuje atom wodoru; lub tioestru, w którym grupa acylowa zastępuje atom wodoru. Przykłady korzystnych grup obejmują SH, SPh, SC(O)CH3, SCH3, SC2H5, SC(CH3)3, S-cykloheksyl, SCH2CO2CH3, SCH2CO2C2H5, SCH2C(O)C2H5, i SCH2C(O)CH3.

Termin „acyl” oznacza grupę, która jest związana przez atom węgla, który ma wiązanie podwójne z atomem tlenu i wiązanie pojedyncze z innym atomem węgla.

Termin „alkil” obejmuje węglowodorowe grupy alifatyczne o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, które są nasycone i mają 1 do 15 atomów węgla. Grupy alkilowe mogą być podstawione przez inne grupy, takie jak atom fluorowca, hydroksyl lub alkoksyl. Korzystne prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilowe obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i t-butyl.

Termin „cykloalkil” obejmuje nasycone lub nienasycone, prostołańcuchowe lub rozgałęzione węglowodorowe grupy alifatyczne, które są połączone z wytworzeniem jednego lub więcej pierścieni,

PL 210 225 B1 które mogą być skondensowane lub mogą występować oddzielnie. Pierścienie mogą być podstawione przez inne grupy, takie jak atom fluorowca, hydroksyl, alkoksyl lub niższy alkil. Korzystne grupy cykloalkilowe obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.

Termin „alkenyl” obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy węglowodorowe mające 1 do 15 atomów węgla z co najmniej jednym wiązaniem podwójnym węgiel-węgiel. Atomy wodoru łańcucha mogą być zastąpione przez inne grupy, takie jak atom fluorowca. Korzystne prostołańcuchowe lub rozgałęzione alkenyle obejmują, allil, 1-butenyl, 1-metylo-2-propenyl i 4-pentenyl.

Termin „cykloalkenyl” obejmuje nasycone lub nienasycone, prostołańcuchowe lub rozgałęzione alifatyczne grupy węglowodorowe, które są połączone z wytworzeniem jednego lub więcej niearomatycznych pierścieni zawierających wiązanie podwójne węgiel-węgiel, które mogą być skondensowane lub mogą występować oddzielnie. Pierścienie mogą być podstawione przez inne grupy, takie jak atom fluorowca, hydroksyl, alkoksyl lub niższy alkil. Korzystne grupy cykloalkenylowe obejmują cyklopentenyl i cykloheksenyl.

Termin „alkoksy” oznacza grupę alkilową przyłączoną poprzez wiązanie tlenowe.

Termin „alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkoksylową związaną poprzez jej atom tlenu z atomem węgla grupy karbonylowej, przy czym sama grupa karbonylowa jest związana z innym atomem poprzez jej atom węgla.

Termin „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Termin „aryl” odnosi się do aromatycznych pierścieni węglowych. Pierścienie mogą występować oddzielnie, tak jak fenyl, lub mogą być skondensowane, tak jak naftyl. Atomy wodoru pierścienia mogą być zastąpione przez inne grupy, takie jak niższy alkil lub atom fluorowca.

Termin „heteroaryl” odnosi się do aromatycznych pierścieni węglowodorowych, które zawierają w pierścieniu co najmniej jeden heteroatom taki jak O, S lub N. Pierścienie heteroarylowe mogą występować oddzielnie gdy mają 5 do 6 atomów w pierścieniu, lub mogą być skondensowane gdy mają 8 do 10 atomów. Atomy wodoru lub heteroatomy pierścienia (pierścieni) heteroarylowego z wolną wartościowością, mogą być zastąpione przez inne grupy, takie jak niższy alkil lub atom fluorowca. Przykłady grup heteroarylowych obejmują imidazol, pirydynę, indol, chinolinę, furan, tiofen, pirol, tetrahydrochinolinę, dihydrobenzofuran i dihydrobenzoindol.

Związki naśladujące SOD mogą występować w różnych typach kompozycji farmaceutycznych, zgodnie z technikami formulacji znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Np. związki te mogą występować w tabletkach, kapsułkach, roztworach, zawiesinach i innych postaciach dawkowania przystosowanych do podawania doustnego; roztworach i zawiesinach przystosowanych do stosowania pozajelitowego i roztworach i zawiesinach przystosowanych do podawania miejscowego do oka, depot lub iniekcji śródocznych. Roztwory, zawiesiny i inne postacie dawkowania przystosowane do iniekcji depot, śródocznej, do podawania doustnie i miejscowo do oka, takie jak krople do oczu lub roztwory do przepłukiwania tkanek, są szczególnie korzystne w zapobieganiu lub leczeniu ostrego lub przewlekłego uszkodzenia siatkówki lub uszkodzenia głowy nerwu wzrokowego. Kompozycje można także stosować miejscowo do oka według wskazań zawartych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 96/05840, które załącza się tu na zasadzie odsyłacza.

Niniejszy wynalazek może być także wykorzystany dla dostarczenia kompozycji przystosowanych do leczenia tkanek siatkówki i głowy nerwu wzrokowego. Kompozycje dooczne według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej środków naśladujących SOD i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik. Można stosować różne typy rozczynników. Rozczynniki na ogół będą miały własności wodne. Na ogół korzystne są roztwory wodne, ponieważ umożliwiają łatwe sporządzanie formulacji, jak również dają możliwość łatwego stosowania takich kompozycji przez pacjenta poprzez zakropienie jednej do dwóch kropli roztworów do zajętego oka. Jednakże, środki naśladujące SOD według wynalazku można także łatwo wprowadzać do innych typów kompozycji, takich jak zawiesiny, żele lepkie lub półlepkie lub inne typy stałych lub półstałych kompozycji. Dla środków naśladujących SOD mogą być korzystne zawiesiny, które są względnie nierozpuszczalne w wodzie. Kompozycje dooczne według wynalazku mogą także zawierać różne inne składniki, takie jak bufory, środki konserwujące, współrozpuszczalniki i środki nadające lepkość.

W celu zapobiegania zmianie pH w warunkach przechowywania, moż na dodawać odpowiedni układ buforowy (np. fosforan sodu, octan sodu lub boran sodu).

Produkty dooczne są typowo pakowane w postaci wielodawkowej. Wymagane są więc środki konserwujące aby zapobiegać zanieczyszczeniu mikroorganizmami podczas stosowania. Odpowiednie środki konserwujące obejmują: chlorek benzalkoniowy, timerosal, chlorobutanol, metyloparaben,

PL 210 225 B1 propyloparaben, alkohol fenyloetylowy, sól disodowa kwasu edetowego, kwas sorbinowy, poliquaternium-1 lub inne środki znane specjalistom w tej dziedzinie. Takie środki konserwujące typowo stosuje się w zakresie od 0,001 do 1,0% wagowy/objętość („% wagowy/objętość”).

Sposób podawania (np. miejscowo, w iniekcji doocznej, pozajelitowo lub doustnie) i reżim dawkowania określą wykwalifikowani klinicyści, na podstawie wskaźników takich jak dokładny stan pacjenta, ciężkość przebiegu, wiek oraz ogólny stan fizyczny pacjenta.

Na ogół, dawki stosowane do powyżej opisanych celów będą się zmieniać, lecz będą obejmowały ilość skuteczną w zapobieganiu lub leczeniu AMD, DR i obrzęku siatkówki. Stosowany tu termin „farmaceutycznie skuteczna ilość” odnosi się do ilości jednego lub więcej środków naśladujących SOD, która będzie skutecznie leczyć AMD, DR i/lub obrzęk siatkówki u pacjentów. Dawki stosowane dla dowolnego z powyżej opisanych celów będą na ogół wynosić od około 0,01 do około 100 miligramów na kilogram wagi ciała (mg/kg), podawane jeden do sześciu razy dziennie. Gdy kompozycje podaje się miejscowo, będą one na ogół mieściły się w zakresie stężenia od 0,001 do około 5% wagowych/objętość, przy podawaniu 1 do 2 kropli 1-4 razy dziennie.

Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” odnosi się do dowolnego preparatu, który jest bezpieczny i zapewnia uwalnianie, odpowiednie dla pożądanej drogi podawania, skutecznej ilości co najmniej jednego związku według wynalazku.

Poniższe Przykłady 1 i 2 przedstawiają przykładowe preparaty przydatne do iniekcji śródocznej, okołoocznej, lub pozagałkowej, lub do przepłukiwania.

P r z y k ł a d 1

Składnik	% wagowo/objętość
Związek o wzorze I	0,1
Dwuzasadowy fosforan sodu	0,2
HPMC	0,5
Polisorbate 80	0,05
Chlorek benzalkoniowy	0,01
Chlorek sodu	0,75
Sól disodowa kwasu edetowego	0,01
NaOH/HCl	q. s. do pH 7,4
Woda oczyszczona	q. s. do 100%

P r z y k ł a d 2

Składnik	% wagowo/objętość
Związek o wzorze I	0,1
Cremophor EL	10
Trometamina	0,12
Kwas borowy	0,3
Mannitol	4,6
Sól disodowa kwasu edetowego	0,1
Chlorek benzalkoniowy	0,1
NaOH/HCl	q. s. do pH 7,4
Woda oczyszczona	q. s. do 100%

P r z y k ł a d 3

Można przygotować tabletkę o następującym składzie według opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 5049586, wprowadzonego tu na zasadzie odsyłacza.

Składnik	% wagowo/objętość
Związek o wzorze I	60
Tlenek magnezu	20
Skrobia kukurydziana	15
Poliwinylopirolidon	3
Sól sodowa karboksymetylocelulozy	1
Stearynian magnezu	0,8

Wynalazek opisano w odniesieniu do pewnych korzystnych rozwiązań; jednakże powinno być zrozumiałe, że może on być zrealizowany w innych specyficznych formach lub odmianach, bez odchodzenia od jego myśli przewodniej lub zasadniczych cech charakterystycznych. Opisane powyżej

PL 210 225 B1 przykłady uważa się zatem pod każdym względem jako rozwiązania ilustrujące, a nie ograniczające wynalazek, przy czym zakres wynalazku wskazują raczej załączone zastrzeżenia patentowe niż powyższy opis.

Claims (2)

1. Zastosowanie związku o wzorze I:

w którym:

ugrupowanie R¹C-CR³ stanowi pierścień cykloheksylowy;

ugrupowanie R¹³C-CR¹⁵ stanowi pierścień cykloheksylowy;

wszystkie R², R⁴, R⁵, R⁶, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ i R²⁰ oznaczają H;

ugrupowanie R⁷R⁸C-N-CR⁹R¹⁰ stanowi pierścień pirydynowy, który jest ewentualnie podstawiony przez alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkil, heterocykloalkenyl, atom fluorowca trifluorowcometyl, acyl, alkoksykarbonyl, alkilosulfonyl lub arylosulfonyl, albo wolną lub sfunkcjonalizowaną grupę hydroksy, amino lub tiolową;

X i Y oznaczają chlor; n oznacza 0.

do wytwarzania leku do leczenia zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), retynopatii cukrzycowej (DR), i/lub obrzęku siatkówki, u pacjenta potrzebującego takiego leczenia.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek jest wybrany z grupy obejmującej: