JP2007513948A - 視神経損傷および網膜損傷の処置のためのスーパーオキシドジスムターゼ模倣物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1.発明の分野)
本発明は、酵素スーパーオキシドジスムターゼの模倣物である化合物を用いて、虚血および低酸素症から生じる視神経損傷および網膜損傷の処置に関する。
失明を生じ得る網膜損傷または視神経乳頭損傷は、虚血、低酸素症、または水腫を含む外傷および種々の病理学的事象によって引き起こされ得る。虚血−再灌流障害から生じる神経興奮毒性または不適切な酸素消費のような疾患過程の煽動物を処理する因子を使用する薬理学的介入に興味が増している(Clark 1999;David 1998;David 1997を参照のこと)。
本発明は、慢性または急性の、視神経損傷および/または網膜損傷を罹患しているヒトを処置する方法を提供することによって、先行技術のこれらの欠点および他の欠点を克服する。この適用は、慢性または急性の、視神経損傷および/または網膜損傷を罹患しているヒトを処置する酵素スーパーオキシドジスムターゼの特定の模倣物の使用に関する。本発明は、網膜損傷および/または視神経乳頭組織損傷を予防または処置するのに有効量で、少なくとも1種のSOD模倣物の全身投与、局部投与、および眼内投与のための組成物および方法を開示する。
特定のSOD模倣物は、慢性または急性の、視神経損傷および/または網膜損傷を罹患している患者の処置に有用であることが現在発見されている。これらの化合物は式Iである:
または、同じ部位(例えば、R1およびR2、もしくはR3およびR4、もしくはR5およびR6など)または隣接部位(例えば、R1およびR3、もしくはR3およびR5、もしくはR6およびR7など)上のR基の2個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のC3−20炭素環を形成し、この炭素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
または同じ部位(例えば、R1およびR2、もしくはR3およびR4、もしくはR5およびR6など)または隣接部位(例えば、R1およびR3、もしくはR3およびR5、もしくはR6およびR7など)上のR基の2個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のC2−20窒素含有複素環を形成し、この複素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
全ての場合において、窒素が既に三置換されている場合(例えば、当該窒素がピリジン環の一部である場合)、Iに関する図におけるMn中心と結合している上記窒素は、水素を欠いていることが理解され;
X、Y、およびZは、薬学的に受容可能なアニオンであり;そして
nは、0〜3である。
ここで
R7R8C−N−CR9R10は、飽和または不飽和の5〜8員環(芳香環を含む)を形成し、この環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19および、R20は同じであるか、または異なり、そしてHもしくはアルキルであり;
R1R2C−CR3R4およびR13R14C−CR15R16は、同じであるか、または異なり、飽和もしくは不飽和の5〜8員環(芳香環を含む)を形成し、この環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
XおよびYは、塩化物であり;そして
nは0である。
以下の錠剤処方物は、本明細書中で参考として援用される、米国特許第5,049,586号に従って作製され得る。
以下の参考文献(それらは、本明細書で示されたものに補足的な、例示的詳細、手順的詳細、または他の詳細を提供する程度まで)は、特に本明細書において参考として援用される。
第4,550,022号
第5,049,586号
第5,952,378号
第5,994,339号
第6,127,356号
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Claims (10)
- 式I:
ここで、
R1−20は、独立して、H、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルケニル基であり、これらの各々は必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換されるか;
あるいは、同じ部位(例えば、R1およびR2、もしくはR3およびR4、もしくはR5およびR6など)または隣接部位(例えば、R1およびR3、もしくはR3およびR5、もしくはR6およびR7など)上の該R基の2個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のC3−20炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換されるか;
あるいは同じ部位(例えば、R1およびR2、もしくはR3およびR4、もしくはR5およびR6など)または隣接部位(例えば、R1およびR3、もしくはR3およびR5、もしくはR6およびR7など)上のR基の2個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のC2−20窒素含有複素環を形成し、該複素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
全ての場合で、該窒素が既に三置換されている場合(例えば、該窒素がピリジン環の一部である場合)、Iに関する図における該Mn中心と結合している該窒素は、水素を欠いていることが理解され;
X、Y、およびZは、薬学的に受容可能なアニオンであり;そして
nは、0〜3である、
方法。 - 前記損傷が虚血および/または低酸素症の結果である、請求項1に記載の方法。
- 前記損傷が、分枝静脈/動脈閉塞および中央静脈/動脈閉塞、閉塞隅角緑内障、開放隅角緑内障、前虚血性視神経障害、RP、網膜剥離、レーザー治療、および外科的光誘導医原性網膜症からなる群より選択される状態に関連する、請求項2に記載の方法。
- 請求項1の方法であって、式Iの化合物について;
R7R8C−N−CR9R10は、飽和または不飽和の5〜8員環(芳香環を含む)を形成し、該環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19および、R20は、同じであるか、もしくは異なり、そしてHもしくはアルキルであり;
R1R2C−CR3R4およびR13R14C−CR15R16は、同じであるか、または異なり、そして飽和または不飽和の5〜8員環(芳香環を含む)を形成し、該環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
XおよびYは、塩化物であり;そして
nは0である、
方法。 - 式I:
ここで、
R1−20は、独立して、H、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルケニル基であり、これらの各々は必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換されるか;
あるいは、同じ部位(例えば、R1およびR2、またはR3およびR4、もしくはR5およびR6など)または隣接部位(例えば、R1およびR3、もしくはR3およびR5、もしくはR6およびR7など)上の該R基の2個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のC3−20炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換されるか;
あるいは同じ部位(例えば、R1およびR2、もしくはR3およびR4、もしくはR5およびR6など)または隣接部位(例えば、R1およびR3、もしくはR3およびR5、もしくはR6およびR7など)上のR基の2個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のC2−20窒素含有複素環を形成し、該複素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
全ての場合で、該窒素が既に三置換されている場合(例えば、該窒素がピリジン環の一部である場合)、Iに関する図における該Mn中心と結合している該窒素は、水素を欠いていることが理解され;
X、Y、およびZは、薬学的に受容可能なアニオンであり;そして
nは、0〜3である、
組成物。 - 請求項6に記載の組成物であって、ここで、式Iの化合物について:
R7R8C−N−CR9R10は、飽和または不飽和の5〜8員環(芳香環を含む)を形成し、該環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19および、R20は、同じであるか、もしくは異なり、そしてHもしくはアルキルであり;
R1R2C−CR3R4およびR13R14C−CR15R16は、同じであるか、または異なり、そして飽和または不飽和の5〜8員環(芳香環を含む)を形成し、該環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され;
XおよびYは、塩化物であり;そして
nは0である、
組成物。 - 前記組成物が、局所的眼投与用、蓄積投与用、または眼内注入用の溶液または懸濁液である、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記化合物の濃度が、0.001〜約5w/v%である、請求項9に記載の組成物。
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