JP2007513948A

JP2007513948A - 視神経損傷および網膜損傷の処置のためのスーパーオキシドジスムターゼ模倣物

Info

Publication number: JP2007513948A
Application number: JP2006543859A
Authority: JP
Inventors: ピータージー．クリムコ，
Original assignee: アルコン，インコーポレイテッド
Priority date: 2003-12-11
Filing date: 2004-11-30
Publication date: 2007-05-31
Also published as: BRPI0417549A; US20050130951A1; KR20060101501A; AU2004305531B2; RU2006124746A; CN1889961A; MXPA06006187A; ZA200603347B; AU2004305531A1; US20110105453A1; EP1691815A1; US20070060557A1; CA2545762A1; WO2005060974A1; EP1691815A4

Abstract

ＳＯＤ模倣物、特にペンタアザサイクルＭｎ^（ＩＩ）錯体ＳＯＤ模倣物を使用して、視神経および／または網膜に対する損傷を予防および処置するための方法が開示される。本発明は、慢性または急性の、視神経損傷および／または網膜損傷を罹患しているヒトを処置する方法を提供することによって、先行技術のこれらの欠点および他の欠点を克服する。この適用は、慢性または急性の、視神経損傷および／または網膜損傷を罹患しているヒトを処置する酵素スーパーオキシドジスムターゼの特定の模倣物の使用に関する。

Description

本出願は、米国特許出願第６０／５２８，８３０号（２００３年１２月１１日出願）からの優先権を主張する。

（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、酵素スーパーオキシドジスムターゼの模倣物である化合物を用いて、虚血および低酸素症から生じる視神経損傷および網膜損傷の処置に関する。

（２．関連技術の記述）
失明を生じ得る網膜損傷または視神経乳頭損傷は、虚血、低酸素症、または水腫を含む外傷および種々の病理学的事象によって引き起こされ得る。虚血−再灌流障害から生じる神経興奮毒性または不適切な酸素消費のような疾患過程の煽動物を処理する因子を使用する薬理学的介入に興味が増している（Ｃｌａｒｋ１９９９；Ｄａｖｉｄ１９９８；Ｄａｖｉｄ１９９７を参照のこと）。

多くの疾患状態は、例えば、虚血−再灌流障害の間に起こる酸化的ストレス期間によって促進される。これらの期間の間、酸化代謝の毒性副産物を処理するための身体の天然防衛機序は、圧倒され得、反応性酸素種からの組織損傷をもたらす。この防衛系の一つの重要な構成要素は、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）酵素ファミリーである。これらの酵素は、高反応性スーパーオキシドラジカルアニオンの、毒性がより低い実体であるＯ_２およびＨ_２Ｏ_２への不均化を触媒する価数の低い金属（Ｍｎ^ＩＩまたはＣｕ^Ｉ／Ｚｎ^Ｉ二核性結合のいずれか）を含む。クエンチングされない場合、スーパーオキシドアニオンは、（そのプロトン付加した形態を介して）脂肪酸のアリル部位から水素を引き抜いて、膜損傷をもたらし得る。さらにスーパーオキシドアニオンは、示されるように、ＮＯと反応して、ペルオキシ亜硝酸塩を生成し得る。このペルオキシ亜硝酸塩は、強力な酸化剤であり、過度のＮＯ生成の有害な生物学的作用において重要なプレイヤーであると考えられる。

眼分野からの文献により、ＳＯＤ欠損は視神経損傷を生じ得ることが示され、この損傷は、ＳＯＤタンパク質の投与によって救出され得る。ＳＯＤ−２ｍＲＮＡを選択的に分解するリボザイムを眼内に注入したマウスでは、視神経乳頭細胞および網膜神経節細胞における軸索およびミエリンの減少が観察された（Ｑｉら、２００３）；ＳＯＤ−２は、Ｍｎ含有スーパーオキシドジスムターゼであり、そして主にミトコンドリアで発現される。ＳＯＤ−２^−／−マウスでは、野生型マウスと比較して、視神経線維層の薄化および視神経断面積の減少が注目された（Ｓａｎｄｂａｃｈら、２００１）。ＳＯＤタンパク質の硝子体内注入によって、ラット眼球虚血−再灌流モデルにおける機能的かつ組織学的保護が与えられた；ＳＯＤは、機能的保護の点でジメチルチオ尿素より効果があった（９９％対４０％）（Ｒｉｏｓら、１９９９）。

神経毒トリプタミン４，５−ジオン（Ｔ−４，５−Ｄ）へのセロトニンのスーパーオキシド酸化は、虚血−再灌流およびアンフェタミン暴露に起因する重要な脳神経細胞損傷であると仮定されている（ＪｉａｎｇおよびＤｒｙｈｕｒｓｔ２００２；ＷｒｏｎａおよびＤｒｙｈｕｒｓｔ２００１；Ｊｉａｎｇら、１９９９；ＷｒｏｎａおよびＤｒｙｈｕｒｓｔ１９９８）。Ｔ−４，５−Ｄは、ＮＡＤＨ−補酵素Ｑ１レダクターゼおよびシトクロームｃオシシダーゼの不可逆的な阻害を介してミトコンドリアの呼吸を分断し、そしてまた不可逆的にトリプトファンヒドロキシラーゼを不活性化する。

ヒトにおける酸化ストレス関連組織傷害（例えば、大脳虚血再灌流傷害または心筋虚血再灌流傷害による組織損傷）を処置するかまたは防ぐための、静脈内に投与されるＭｎＳＯＤ自体の使用は、バイオアベイラビリティおよび免疫原性の問題によって不成功に終わっている。これらの問題は、ＭｎＳＯＤが高分子量種であるという事実に起因すると考えられる。内因性ＭｎＳＯＤと匹敵し得る効率でスーパーオキシド不均化を触媒する低分子量化合物は、上述の副作用を最小化させるための良い候補であり得る。Ｓａｌｖｅｍｉｎｉらは、Ｍｎ（ＩＩ）−ペンタアザ大環状錯体の１つのクラスを低分子量ＳＯＤ模倣物として開示している。例えば、腸管虚血再灌流のラットモデルにおいて、未処置動物についての０％の生存率と比較して、１ｍｇ／ｋｇの化合物１が投与された９０％の動物は、４時間後生存した（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉら、１９９９；特許文献１；Ｓａｌｖｅｍｉｎｉら、２０００）。化合物１はまた、混合神経細胞／グリア前脳細胞培養においてＮＭＤＡ誘導細胞死を阻害し（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉら、２００２ａ）、そして生存期間を改善し、組織損傷を減少し、そして心筋虚血−再灌流障害のラットモデルにおいて、炎症マーカーＩＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、およびニトロチロシンの産生を減少する（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉら、２００２）。これらの化合物はまた、移植されたバイオポリマー性プロテーゼデバイス（眼の移植物を含む；特許文献２）の安定性を高めることに関して、および疼痛の処置（特許文献３および特許文献４）に関して開示されている。

治療活性を有するＳＯＤ模倣物およびカタラーゼ模倣物としての特定のＭｎ−サレン錯体の使用もまた、開示されている。例えば、化合物２は、ラット脳卒中モデルにおいて神経保護作用があることが示されており（Ｂａｋｅｒら、１９９８；Ｄｏｃｔｒｏｗら、２００２）、一方、化合物３は、ＳＯＤ−２の内因性発現が欠損しているマウスの寿命を上昇させることが見出された（Ｍｅｌｏｖら、２００１）。

他の研究者らは、眼の疾患を処置するための抗酸化化合物の使用を報告している。Ｃｒａｐｏらは、緑内障および黄斑変性を処置するためのポルフィリン含有ＳＯＤ模倣物の使用を開示している（特許文献５および特許文献６）。Ｃａｍｐｂｅｌｌらは、遊離のラジカル関連疾患を処置するための、特定のビピリジルＭｎ（ＩＩまたはＩＩＩ）フェノレート錯体の使用を開示している（特許文献７）。Ｌｅｖｉｎは、網膜神経節細胞死を減少させるためのＲＯＳのスカベンジャーとしてのカルベジロールならびにその誘導体および代謝産物の使用を開示している（特許文献８）。Ｂｒｏｗｎｌｅｅは、糖尿病性網膜症を処置するための、高グルコース条件下でＲＯＳ蓄積を減少させるためのマンガンテトラキス（安息香酸）ポルフィリンの使用を開示している（特許文献９）。金属を含まないＳＯＤ模倣物である、安定な遊離のラジカル４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルは、シロネズミにおいて光誘発性網膜損傷を阻害すると報告されている（Ｗａｎｇら、１９９５）。しかし、これらの報告の中には、視神経損傷および網膜損傷の処置に関して本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
国際公開第９８／５８６３６号パンフレット国際公開第００／７２８９３Ａ２号パンフレット米国特許第６，１８０，６２０Ｂ１号明細書米国特許第６，２１４，８１７Ｂ１号明細書米国特許第５，９９４，３３９号明細書米国特許第６，１２７，３５６号明細書米国特許第６，１７７，４１９Ｂ１号明細書国際公開第００／０７５８４Ａ２号パンフレット国際公開第００／１９９９３Ａ２号パンフレット

（発明の要旨）
本発明は、慢性または急性の、視神経損傷および／または網膜損傷を罹患しているヒトを処置する方法を提供することによって、先行技術のこれらの欠点および他の欠点を克服する。この適用は、慢性または急性の、視神経損傷および／または網膜損傷を罹患しているヒトを処置する酵素スーパーオキシドジスムターゼの特定の模倣物の使用に関する。本発明は、網膜損傷および／または視神経乳頭組織損傷を予防または処置するのに有効量で、少なくとも１種のＳＯＤ模倣物の全身投与、局部投与、および眼内投与のための組成物および方法を開示する。

（発明の詳細な説明）
特定のＳＯＤ模倣物は、慢性または急性の、視神経損傷および／または網膜損傷を罹患している患者の処置に有用であることが現在発見されている。これらの化合物は式Ｉである：

ここで、Ｒ^１−２０は、独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルケニル基であり、これらの各々は必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基であり；
または、同じ部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^２、もしくはＲ^３およびＲ^４、もしくはＲ^５およびＲ^６など）または隣接部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^３、もしくはＲ^３およびＲ^５、もしくはＲ^６およびＲ^７など）上のＲ基の２個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のＣ_３−２０炭素環を形成し、この炭素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
または同じ部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^２、もしくはＲ^３およびＲ^４、もしくはＲ^５およびＲ^６など）または隣接部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^３、もしくはＲ^３およびＲ^５、もしくはＲ^６およびＲ^７など）上のＲ基の２個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のＣ_２−２０窒素含有複素環を形成し、この複素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
全ての場合において、窒素が既に三置換されている場合（例えば、当該窒素がピリジン環の一部である場合）、Ｉに関する図におけるＭｎ中心と結合している上記窒素は、水素を欠いていることが理解され；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、薬学的に受容可能なアニオンであり；そして
ｎは、０〜３である。

本発明の化合物Ｉは公知であり、そしてそれらの合成は、米国特許第６，２１４，８１７Ｂ１に開示されており、これは本明細書において参考として援用される。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なアニオン」は、大きな有害な健康の結末を有さない任意の従来の手段による患者への治療的投与に適切である、任意のアニオンを意味する。好ましい薬学的に受容可能なアニオンの例としては、塩化物、臭化物、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸およびコハク酸塩が挙げられる。

用語「遊離のヒドロキシ基」は、ＯＨを意味する。用語「官能基で修飾されたヒドロキシ基」は、官能基化されて以下を形成しているＯＨを意味する：アルキル基で水素が置換されている、エーテル；アシル基で水素が置換されている、エステル；アミノカルボニル基で水素が置換されている、カーバメート；または、アルコキシカルボニル基で水素が置換されている、カルボネート。好ましい基の例としては、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＰｈ、ＯＣＨ_２Ｐｈ、およびＯＣ（Ｏ）Ｐｈが挙げられる。

用語「遊離のアミノ基」は、Ｎ_２を意味する。用語「官能基で修飾されたアミノ基」は、官能基化されて以下を形成しているＮＨ_２を意味する：アルコキシ基またはヒドロキシ基で水素のうちの１つが置換されている、アルコキシアミノ基またはヒドロキシアミノ基；アルキル基で水素のうちの１つまたは両方が置換されている、アルキルアミノ基；アシル基で水素のうちの１つが置換されている、アミド；アルコキシカルボニル基で水素のうちの１つが置換されている、カルバメート；または、アミノカルボニル基で水素のうちの１つが置換されている、尿素。これらの置換パターンの組み合わせ（例えば、水素のうちの１つがアルキル基で置換され、そしてもう１つの水素がアルコキシカルボニル基で置換されている、ＮＨ_２）もまた、官能基で修飾されたアミノ基の定義に入り、そして、本発明の範囲内に含まれる。好ましい基の例としては、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＰｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。

用語「遊離のチオール基」は、ＳＨを意味する。用語「官能基で修飾されたチオール基」は、官能基化されて以下を形成しているＳＨを意味する：アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキニル基、またはヘテロアリール基で水素が置換されているチオエーテル基；または、アシル基で水素が置換されている、チオエステル基。好ましい部分の例としては、ＳＨ、ＳＰｈ、ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＳＣ（ＣＨ_３）_３、Ｓ−シクロヘキシル、ＳＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５、ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_２Ｈ_５、およびＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３が挙げられる。

用語「アシル」は、酸素原子への二重結合および別の炭素原子への単結合を有する炭素原子によって結合された基を表す。

用語「アルキル」は、飽和であり、かつ１〜１５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を含む。このアルキル基は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルコキシ）で置換され得る。好ましい直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。

用語「シクロアルキル」は、連結して１つ以上の環を形成している、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であって、縮合され得るか、または孤立し得る、脂肪族炭化水素基を含む。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を含む。鎖水素は、他の基、例えば、ハロゲンで置換され得る。好ましい直鎖または分枝鎖のアルケニル基としては、アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−ペンテニルが挙げられる。

用語「シクロアルケニル」は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を含み、この基は結合して、炭素−炭素二重結合を含む１つ以上の非芳香族環を形成し、この環は縮合され得るか、または孤立し得る。

上記環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルのような他の基で置換され得る。好ましいシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合されているアルキル基を表す。

用語「カルボニル基」は、酸素原子へ二重結合されている炭素原子であって、この炭素原子が、２つの遊離の原子価を有する、炭素原子を表す。

用語「アルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニルの酸素原子からカルボニル基の炭素に結合したアルコキシ基を表し、このカルボニル基自体は、その炭素原子を介して別の原子に結合している。

用語「アミノカルボニル」は、アミノカルボニルの窒素原子からカルボニル基の炭素に結合したアミノ基を表し、このカルボニル基自体は、その炭素原子を介して別の原子に結合している。

用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素（Ｃ_１〜Ｃ_６）を含むアルキル基を表す。

用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。

用語「アリール」とは、芳香族である、炭素が基本の環をいう。この環は、フェニルのように孤立し得るか、または、ナフチルのように縮合され得る。この環水素は、他の基（例えば、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。

用語「ヘテロアリール」とは、環の中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭化水素環をいう。ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を有して孤立し得るか、または、８〜１０個の原子を有して縮合され得る。ヘテロアリール環の水素または開放原子価を有するヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドールが挙げられる。

本発明の好ましい化合物としては、式Ｉの化合物が挙げられ、
ここで
Ｒ^７Ｒ^８Ｃ−Ｎ−ＣＲ^９Ｒ^１０は、飽和または不飽和の５〜８員環（芳香環を含む）を形成し、この環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９および、Ｒ^２０は同じであるか、または異なり、そしてＨもしくはアルキルであり；
Ｒ^１Ｒ^２Ｃ−ＣＲ^３Ｒ^４およびＲ^１３Ｒ^１４Ｃ−ＣＲ^１５Ｒ^１６は、同じであるか、または異なり、飽和もしくは不飽和の５〜８員環（芳香環を含む）を形成し、この環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
ＸおよびＹは、塩化物であり；そして
ｎは０である。

本発明の最も好ましい化合物は、次のものを含む：

これらの化合物の合成は、米国特許第６，２１４，８１７Ｂ１に開示されている。

ＳＯＤ模倣物は、当業者に公知の処方技術に従って、種々の型の薬学的組成物に含まれ得る。例えば、上記化合物は、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、および他の経口投与に適合した投薬形態；非経口使用に適合した溶液および懸濁液；ならびに局部注射、眼の注射、蓄積注射、または眼内注射に適合した溶液および懸濁液に含まれ得る。蓄積注射、口腔注射、眼内注射、および局部的眼投与、例えば点眼、または組織灌注溶液に適用される溶液、懸濁液、および他の投薬形態は、急性、または慢性の、網膜損傷または視神経乳頭損傷の予防または処置に特に好ましい。組成物はまた、本明細書において参考として援用される米国特許第５，９５２，３７８号での教示に従って、眼に局部的に送達され得る。

式Ｉの化合物は、網膜および視神経に対する損傷、特に虚血または低酸素ストレスから生じる損傷を予防または処置するのに有効であると考えられている。これらの化合物はまた、細胞毒性実体の存在または神経毒性実体の存在から生じる損傷を処置するのに有用である。これらの実体には、例えば、グルタメートおよび他の興奮性のアミノ酸またはペプチド、過剰細胞内カルシウム、および遊離ラジカルがある。特に、上記化合物は、分枝静脈／動脈閉塞および中央静脈／動脈閉塞、前虚血性視神経障害、外傷、水腫、閉塞隅角緑内障、開放隅角緑内障、色素性網膜炎（ＲＰ）、網膜剥離に関連する損傷、光力学的治療（ＰＤＴ）および外科的光誘導医原性網膜症を含むレーザー治療に関連する損傷を処置するのに有用であり得る。上記化合物はまた、例えば、術後の硝子体注入または結膜下注入による眼科手術に対する補助剤として使用され得る。上記化合物はまた、急性状態を処理するために、または予防的に、特に手術前に、もしくは非侵襲的な手順の前に、使用され得る。

本発明はまた、網膜組織および視神経乳頭組織の処置のために適合される組成物の提供にも関する。本発明の眼用組成物は、１以上のＳＯＤ模倣物および薬学的に受容可能なビヒクルを含有する。種々の型のビヒクルが、使用され得る。このビヒクルは、自然状態では一般的に水溶性である。水溶液は、処方の容易さに基づいて、および、罹患した眼に１〜２滴の溶液を滴下することによってこのような組成物を容易に投与するという患者の能力に基づいて、一般的に好まれる。しかし、本発明のＳＯＤ模倣物はまた、他の型の組成物（例えば、懸濁液、粘液もしくは半粘性ゲル、または、他の型の固体組成物もしくは半固体組成物）の中へ容易に組み入れられ得る。懸濁液は、水に比較的不溶であるＳＯＤ模倣物に対して好まれ得る。本発明の眼用組成物はまた、種々の他の成分（例えば、緩衝剤、保存剤、共溶媒、および増粘剤）を含み得る。

適切な緩衝剤系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはホウ酸ナトリウム）が、保存条件下のｐＨ変動を防ぐために添加され得る。

眼用製品は、代表的に、複数用量形態で包装される。従って、使用中の微生物夾雑を防ぐために保存剤が必要とされる。適切な保存剤としては、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知の他の薬剤。このような保存剤は、代表的に、０．００１〜１．０重量／体積％（「ｗ／ｖ％」）のレベルで使用される。

投与の経路（例えば、局所的、点眼、非経口的、または経口的）および投与レジメンは、因子（例えば、処置される状態の正確な性質、状態の重症度、ならびに、患者の年齢および全体的体調）に基づいて、熟練の臨床医によって決定される。

概して、上記の目的のために使用される用量は、変化するが、上記列挙した条件のいずれかから生じる網膜組織または視神経乳頭組織の損傷を防ぐか、減少させるか、または改善するのに有効な量のうちである。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に有効な量」とは、ヒトの患者において、虚血または低酸素状態から生じる慢性または急性の、網膜損傷または視神経乳頭損傷を防ぐか、減少させるか、または改善する本発明の１つ以上のＳＯＤ模倣物の量をいう。上記の目的のうちの任意のものに使用される用量は、一般的に、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）であり、１日につき１〜４回投与される。この組成物が局所的に投与されるとき、この組成物は、一般的に、０．００１〜約５ｗ／ｖ％の濃度範囲にあり、１〜２滴が１日につき１〜４回投与される。

本発明のＳＯＤ模倣物は、例えば眼球後注入または眼周囲注入および眼内の灌流または注入を介して眼内の手術手順の間に投与されるとき、平衡塩灌注溶液のビヒクルとしての使用が最も好ましい。ＢＳＳ（登録商標）滅菌灌注溶液およびＢＳＳＰｌｕｓ（登録商標）滅菌眼内灌注溶液（ＡｌｃｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ＦｏｒｔＷｏｒｔｈ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）は、生理学的に平衡した眼内灌注溶液の例である。後者の溶液型は、米国特許第４，５５０，０２２号に記載され、その全内容が、本明細書において参考として援用される。眼球後注入または眼周囲注入は、当業者には公知であり、そして多くの出版物、例えば、ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＳｕｒｇｅｒｙ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｒａｃｔｉｃｅ（１９９０）に記載されている。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、安全であり、かつ、本発明の少なくとも１つの化合物の有効な量の所望の投与経路に適切な送達を提供する、任意の処方物をいう。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を説明するために含まれる。以下の実施例中に開示された技術は、当該発明者によって発見され、本発明の実施において良好に機能する技術を表すことが当業者に理解されるべきであり、従ってその実施のための好ましい様式を構成することが考慮され得る。しかし、当業者は、本発明の開示に照らして、多くの変更が開示された特定の実施形態においてなされ、そして本発明の精神および範囲を逸脱することなく同様または類似の結果をさらに得られることを理解すべきである。

以下の実施例１および実施例２は、眼内、眼周囲、または眼球後の注入または灌流に有用な処方物である。

（実施例１）

（実施例２）

（実施例３）
以下の錠剤処方物は、本明細書中で参考として援用される、米国特許第５，０４９，５８６号に従って作製され得る。

本発明のＳＯＤ模倣物は、傷害に起因して外傷から生じる網膜損傷または視神経乳頭損傷を処置するか、または外科手術の侵襲性質から生じる損傷を予防する眼科手術の間に使用される眼球灌注溶液に処方され得る。上記灌注溶液中のＳＯＤ模倣物の濃度は、０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲である。

本明細書で開示および特許請求した組成物および／または方法はすべて、本開示に鑑みて、過度の実験をせずになされ、実施され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態によって記載されるが、変形が、本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく、本明細書で記載される、組成物および／または方法ならびに工程または方法の一連の工程に適用され得ることは、当業者にとって明らかである。より具体的には、化学的にも構造的にも関係している特定の薬剤が同様の結果を達成するために、本明細書中で記載される薬剤と置換され得ることが明らかである。当業者にとって明らかである全てのそのような置換および変更は、添付の特許請求の範囲によって定義される発明の精神、範囲および概念の内にあると判断される。

（参考文献）
以下の参考文献（それらは、本明細書で示されたものに補足的な、例示的詳細、手順的詳細、または他の詳細を提供する程度まで）は、特に本明細書において参考として援用される。

（米国特許）
第４，５５０，０２２号
第５，０４９，５８６号
第５，９５２，３７８号
第５，９９４，３３９号
第６，１２７，３５６号
第６，１７７，４１９Ｂ１号
第６，１８０，６２０Ｂ１号
第６，２１４，８１７Ｂ１号
ＷＯ９８／５８６３６号
ＷＯ００／０７５８４号
ＷＯ００／１９９９３Ａ２号
ＷＯ００／７２８９３号。

（書籍）
ＯＰＨＴＨＡＬＭＩＣＳＵＲＧＥＲＹ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳＯＦＰＲＡＣＴＩＣＥ、（編）、Ｇ．Ｌ．Ｓｐａｅｔｈ、Ｗ．Ｂ．ＳａｎｄｅｒｓＣｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、ｐｐ．８５−８７（１９９０）。

（他の出版物）
Ｂａｋｅｒら，Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＥＸＰ．ＴＨＥＲ．２８４：２１５−２２１（１９９８）．
Ｃｌａｒｋ，ＡＦ、「Ｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅｎｄｓｉｎａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａｔｈｅｒａｐｙ」、ＥＭＥＲＧＩＮＧＤＲＵＧＳ４：３３３（１９９９）．
Ｄａｖｉｄ，Ｒ、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｐｔｉｃｎｅｒｖｅｉｎｇｌａｕｃｏｍａ」、ＡＣＴＡＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ．ＳＣＡＮＤ．７５：３６４（１９９７）．
Ｄａｖｉｄ，Ｒ、「Ｃｈａｎｇｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐａｒａｄｉｇｍｓｉｎｇｌａｕｃｏｍａｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、ＥＸＰＥＲＴＯＰＩＮ．ＩＮＶＥＳＴ．ＤＲＵＧＳ７：１０６３（１９９８）．
Ｄｏｃｔｒｏｗら、Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．４５：４５４９−４５５８（２００２）．
Ｊｉａｎｇら、ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．ＴＯＸＩＣＯＬ．１２：４２９−４３６（１９９９）．
ＪｉａｎｇおよびＤｒｙｈｕｒｓｔ、ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．ＴＯＸＩＣＯＬ．１５：１２４２−１２４７（２００２）．
Ｍｅｌｏｖら、Ｊ．ＮＥＵＲＯＳＣＩ．、２１：８３４８−８３５３（２００１）．
Ｑｉら、ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ．ＶＩＳ．ＳＣＩ．４４：１０８８（２００３）．
Ｒｉｏｓら、Ｊ．ＯＣＵＬ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＴＨＥＲ．１５（６）：５４７（１９９９）．
Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ，Ｄら、ＳＣＩＥＮＣＥ２８６：３０４−３０６（１９９９）．
Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ，Ｄら、ＤＲＵＧＳＦＵＴＵＲＥ２５（１０）：１０２７（２０００）．
Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ，Ｄら、Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＥＸＰ．ＴＨＥＲ．３０１：４７８（２００２ａ）．
Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ，Ｄら、ＢＲ．Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．１３６（６）：９０５（２００２ｂ）．
Ｓａｎｄｂａｃｈら、ＩＮＶＥＳＴ．ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ．ＶＩＳ．ＳＣＩ．４２：２１７３（２００１）．
Ｗａｎｇら、ＲＥＳ．ＣＯＭＭＵＮ．ＭＯＬ．ＰＡＴＨＯＬ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．８９：２９１−３０５（１９９５）．
ＷｒｏｎａおよびＤｒｙｈｕｒｓｔ、ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．ＴＯＸＩＣＯＬ．１１：６３９−６５０（１９９８）．
ＷｒｏｎａおよびＤｒｙｈｕｒｓｔ、ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．ＴＯＸＩＣＯＬ．１４：１１８４−１１９２（２００１）。

Claims

式Ｉ：

のスーパーオキシドジスムターゼ模倣物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、視神経乳頭または網膜に対する損傷を予防するための方法であって、
ここで、
Ｒ^１−２０は、独立して、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルケニル基であり、これらの各々は必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換されるか；
あるいは、同じ部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^２、もしくはＲ^３およびＲ^４、もしくはＲ^５およびＲ^６など）または隣接部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^３、もしくはＲ^３およびＲ^５、もしくはＲ^６およびＲ^７など）上の該Ｒ基の２個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のＣ_３−２０炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換されるか；
あるいは同じ部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^２、もしくはＲ^３およびＲ^４、もしくはＲ^５およびＲ^６など）または隣接部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^３、もしくはＲ^３およびＲ^５、もしくはＲ^６およびＲ^７など）上のＲ基の２個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のＣ_２−２０窒素含有複素環を形成し、該複素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
全ての場合で、該窒素が既に三置換されている場合（例えば、該窒素がピリジン環の一部である場合）、Ｉに関する図における該Ｍｎ中心と結合している該窒素は、水素を欠いていることが理解され；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、薬学的に受容可能なアニオンであり；そして
ｎは、０〜３である、
方法。
前記損傷が虚血および／または低酸素症の結果である、請求項１に記載の方法。
前記損傷が、分枝静脈／動脈閉塞および中央静脈／動脈閉塞、閉塞隅角緑内障、開放隅角緑内障、前虚血性視神経障害、ＲＰ、網膜剥離、レーザー治療、および外科的光誘導医原性網膜症からなる群より選択される状態に関連する、請求項２に記載の方法。
請求項１の方法であって、式Ｉの化合物について；
Ｒ^７Ｒ^８Ｃ−Ｎ−ＣＲ^９Ｒ^１０は、飽和または不飽和の５〜８員環（芳香環を含む）を形成し、該環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９および、Ｒ^２０は、同じであるか、もしくは異なり、そしてＨもしくはアルキルであり；
Ｒ^１Ｒ^２Ｃ−ＣＲ^３Ｒ^４およびＲ^１３Ｒ^１４Ｃ−ＣＲ^１５Ｒ^１６は、同じであるか、または異なり、そして飽和または不飽和の５〜８員環（芳香環を含む）を形成し、該環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
ＸおよびＹは、塩化物であり；そして
ｎは０である、
方法。
前記化合物が、

からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
式Ｉ：

のスーパーオキシドジスムターゼ模倣物の薬学的に有効な量および薬学的に受容可能な賦形剤を投与する工程を包含する、視神経乳頭または網膜の損傷を予防するための組成物であって、
ここで、
Ｒ^１−２０は、独立して、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルケニル基であり、これらの各々は必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換されるか；
あるいは、同じ部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^２、またはＲ^３およびＲ^４、もしくはＲ^５およびＲ^６など）または隣接部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^３、もしくはＲ^３およびＲ^５、もしくはＲ^６およびＲ^７など）上の該Ｒ基の２個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のＣ_３−２０炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換されるか；
あるいは同じ部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^２、もしくはＲ^３およびＲ^４、もしくはＲ^５およびＲ^６など）または隣接部位（例えば、Ｒ^１およびＲ^３、もしくはＲ^３およびＲ^５、もしくはＲ^６およびＲ^７など）上のＲ基の２個が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて不飽和または芳香族のＣ_２−２０窒素含有複素環を形成し、該複素環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離のもしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
全ての場合で、該窒素が既に三置換されている場合（例えば、該窒素がピリジン環の一部である場合）、Ｉに関する図における該Ｍｎ中心と結合している該窒素は、水素を欠いていることが理解され；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、薬学的に受容可能なアニオンであり；そして
ｎは、０〜３である、
組成物。
請求項６に記載の組成物であって、ここで、式Ｉの化合物について：
Ｒ^７Ｒ^８Ｃ−Ｎ−ＣＲ^９Ｒ^１０は、飽和または不飽和の５〜８員環（芳香環を含む）を形成し、該環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９および、Ｒ^２０は、同じであるか、もしくは異なり、そしてＨもしくはアルキルであり；
Ｒ^１Ｒ^２Ｃ−ＣＲ^３Ｒ^４およびＲ^１３Ｒ^１４Ｃ−ＣＲ^１５Ｒ^１６は、同じであるか、または異なり、そして飽和または不飽和の５〜８員環（芳香環を含む）を形成し、該環は、必要に応じてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、もしくはアリールスルホニル基、または遊離もしくは官能基で修飾されたヒドロキシル基、アミノ基、もしくはチオール基で置換され；
ＸおよびＹは、塩化物であり；そして
ｎは０である、
組成物。
前記化合物は

からなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
前記組成物が、局所的眼投与用、蓄積投与用、または眼内注入用の溶液または懸濁液である、請求項６に記載の組成物。
前記組成物中の前記化合物の濃度が、０．００１〜約５ｗ／ｖ％である、請求項９に記載の組成物。