JP2003160560A - トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボ
ン酸塩を高選択性、高収率で製造する方法を提供する。 【解決手段】 ４−置換−３，４，５，６−テトラヒド
ロピリジン類に鉱酸触媒下、アルカリ金属シアン化物を
作用するニトリル化反応により、トランス−４−置換ピ
ペリジン−２−カルボニトリル類を生成するニトリル化
工程、および、該ニトリル化工程で得られたニトリル化
反応終了液からトランス−４−置換ピペリジン−２−カ
ルボニトリル類を単離することなく、トランス−４−置
換ピペリジン−２−カルボニトリル類に鉱酸を作用する
加水分解反応によりトランス−４−置換ピペリジン−２
−カルボン酸塩類を生成する加水分解工程を有すること
を特徴とするトランス−４−置換ピペリジン−２−カル
ボン酸塩類の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】トランス−４−置換ピペリジ
ン−２−カルボニトリル類及びトランス−４−置換ピペ
リジン−２−カルボン酸塩類は、局所麻酔薬であるロピ
バカイン（Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、トロンビン阻害
剤である１−（Ｎ²−アリールスルホニル−Ｌ−アルギ
ニル）−トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン
酸塩又はそのエステル類等の医薬分野における重要な合
成中間体である。

【０００２】本発明は、このように合成中間体として有
用なトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩
類の製造方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】トランス−４−置換ピペリジン−２−カ
ルボニトリル類とトランス−４−置換ピペリジン−２−
カルボン酸塩の製造方法については４−置換−３，４，
５，６−テトラヒドロピリジン類を原料としてハロゲン
系鉱酸である塩酸を反応触媒に使用してシアン化水素を
作用後、強塩基性下で溶剤抽出したものを蒸留精製する
事でトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリ
ル類を取得する方法と該精製操作で得られたトランス−
４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類に塩酸を作
用後、溶媒を留去してから再結晶を行う事でトランス−
４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩を取得する
方法が特開昭５３−７３５６９号公報で知られている。
また、トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニト
リル類の製造方法としては４−置換−３，４，５，６−
テトラヒドロピリジン類を原料として非ハロゲン系鉱酸
である硫酸等を反応触媒に使用してシアン化水素を作用
後、溶剤抽出を行う事でトランス−４−置換ピペリジン
−２−カルボニトリル類を取得する方法が特開２００１
−０７２６６４号公報として本発明者らによって出願さ
れている。

【０００４】特開昭５３−７３５６９号公報では４−メ
チルピペリジン−２−カルボニトリルの取得収率は６６
％と比較的良好に記載されている。しかし、上記公報で
は得られた４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル
のトランス体とシス体の生成比率についての記載はな
く、トランス体とシス体の生成比率については不明であ
った。

【０００５】特開２００１−０７２６６４号公報では特
開昭５３−７３５６９号公報の追試試験を行い、４−メ
チルピペリジン−２−カルボニトリルのトランス体−シ
ス体生成比が８４：１６程度である事を明確にした上で
製法の改良を行い、４−メチルピペリジン−２−カルボ
ニトリルのトランス体−シス体生成比を９８：２程度ま
で向上させた。更に特開昭５３−７３５６９号公報では
４−メチルピペリジン−２−カルボニトリルから４−メ
チルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩への取得収率は
５６％程度の記載はあるが、製品のトランス体とシス体
の生成比率については不明であった。

【０００６】上記理由から上記公報記載の技術はいずれ
もトランス体の選択性が十分に高いトランス−４−置換
ピペリジン−２−カルボン酸塩の製造方法とは言えず、
このトランス体を従来以上に収率良く得ることのできる
方法が工業的見地から求められていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、トラ
ンス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩類を高選
択性かつ高収率で製造する方法を提供する事にある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは従来技術の
特開昭５３−７３５６９号公報で得られる４−置換ピペ
リジン−２−カルボン酸塩についてトランス体−シス体
生成比がどの程度のレベルであるかを明確にした後、工
業的に有利なトランス体の選択性が高いトランス−４−
置換ピペリジン−２−カルボン酸塩を製造する方法につ
いて鋭意検討を行った結果、従来技術ではシス−４−置
換ピペリジン−２−カルボン酸塩の著しい副生を回避出
来なかったにもかかわらず、驚くべき事に４−置換−
３，４，５，６−テトラヒドロピリジン類に鉱酸触媒
下、アルカリ金属シアン化物を作用するニトリル化反応
で生成したトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボ
ニトリル類を該ニトリル化反応終了液から単離する事な
く鉱酸を作用する加水分解反応を行えば、シス−４−置
換ピペリジン−２−カルボン酸塩の副生を殆ど伴わずに
トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩を製
造できる事を見出し本発明に至った。

【０００９】即ち、本発明は、下記式［Ｉ］

【００１０】

【化４】

【００１１】（式［Ｉ］中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖状
又は分岐状の飽和アルキル基を示す。）で表される４−
置換−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン類に鉱酸
触媒下、アルカリ金属シアン化物を作用するニトリル化
反応により、下記式［ＩＩ］

【００１２】

【化５】

【００１３】（式［ＩＩ］中、Ｒは上記と同じで、・Ａ
は式［ＩＩ］全体として鉱酸塩であることを示す。）で
表されるトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニ
トリル類を生成するニトリル化工程、および、該ニトリ
ル化工程で得られたニトリル化反応終了液からトランス
−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を単離す
ることなく、トランス−４−置換ピペリジン−２−カル
ボニトリル類に鉱酸を作用する加水分解反応により下記
式［ＩＩＩ］

【００１４】

【化６】

【００１５】（式［ＩＩＩ］中、Ｒは上記と同じで、・
Ａは式［ＩＩＩ］全体として鉱酸塩であることを示
す。）で表されるトランス−４−置換ピペリジン−２−
カルボン酸塩類を生成する加水分解工程を有することを
特徴とするトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボ
ン酸塩類の製造方法である。

【００１６】上記製造方法において、前記式［Ｉ］、
［ＩＩ］及び［ＩＩＩ］中のＲがメチル基であることが
好ましい。

【００１７】前記ニトリル化工程で使用するアルカリ金
属シアン化物が、シアン化ナトリウム又はシアン化カリ
ウムであることも好ましい。

【００１８】前記ニトリル化工程で使用する鉱酸触媒お
よび加水分解工程で使用する鉱酸が、塩酸、硫酸、硝酸
及びリン酸よりなる群から選ばれた少なくとも１種であ
ることも好ましい。

【００１９】上記製造方法が、さらに、前記加水分解工
程で得られた加水分解反応終了液からトランス−４−置
換ピペリジン−２−カルボン酸塩を精製する精製工程を
有することも好ましい。

【００２０】前記精製工程において、アセトン、アセト
ニトリル、エタノールおよびメタノールよりなる群から
選ばれた少なくとも１種の晶析溶媒を用いて晶析を行う
ことも好ましい。

【００２１】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳しく説明する。

【００２２】ニトリル化工程で使用する式［Ｉ］で表さ
れる４−置換−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン
類としては、具体的には、４−メチル−３，４，５，６
−テトラヒドロピリジン、４−エチル−３，４，５，６
−テトラヒドロピリジン、４−（１−プロピル）−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジン、４−（２−プロピ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン、４−
（１−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジ
ン、４−セカンダリーブチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロピリジン、４−イソブチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロピリジン、４−ターシャリーブチル−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジン等が挙げられるが、
これ等以外でも式［Ｉ］で表されるものであれば使用で
きる。中でも、鉱酸水溶液に対する溶解性と反応性の観
点から４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリ
ジンが好ましい。

【００２３】ニトリル化工程で使用するアルカリ金属シ
アン化物としては、アルカリ金属シアン化物であれば使
用できるが、溶解性と反応性の観点からシアン化ナトリ
ウム又はシアン化カリウムが好ましい。

【００２４】ニトリル化工程で使用する鉱酸触媒として
は、無機鉱酸であれば使用できるが、反応性の観点から
塩酸、硫酸、硝酸及びリン酸よりなる群から選ばれた少
なくとも１種が好ましい。

【００２５】ニトリル化工程において、４−置換−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジン類に対するアルカリ
金属シアン化物の使用量は４−置換−３，４，５，６−
テトラヒドロピリジン類の種類によって異なるが、通常
は１．０〜５．０当量であることが好ましく、より好ま
しくは１．０〜１．３当量である。

【００２６】ニトリル化工程において、４−置換−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジン類に対する鉱酸触媒
の使用量は通常、２．０〜５．０当量であることが好ま
しく、より好ましくは２．１〜３．５当量である。

【００２７】ニトリル化反応の反応温度としては、０〜
５０℃の範囲が好ましく、２０〜３０℃がより好まし
い。反応時間は、反応温度によって変動するが、通常は
２４時間以内が好ましく、０．２〜７時間の範囲がより
好ましい。

【００２８】ニトリル化工程で得られたニトリル化反応
終了液、すなわち、ニトリル化反応を終えた反応液から
トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類
を単離することなく、トランス−４−置換ピペリジン−
２−カルボニトリル類に鉱酸を作用させる。

【００２９】ここでいう単離とは、トランス−４−置換
ピペリジン−２−カルボニトリル類を分離する操作およ
び精製する操作を含み、トランス−４−置換ピペリジン
−２−カルボニトリル類の純物質を得ることのみを意味
するものではない。

【００３０】このために、最も簡易な方法としては、ニ
トリル化反応終了液に加水分解反応のための鉱酸を混合
することである。

【００３１】加水分解工程で使用する鉱酸としては、無
機鉱酸であれば使用できるが、反応性の観点から塩酸、
硫酸、硝酸及びリン酸よりなる群から選ばれた少なくと
も１種が好ましい。

【００３２】加水分解工程において、４−置換−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジン類に対する鉱酸の使
用量は通常、２．０〜５．０当量であることが好まし
く、より好ましくは３．０〜４．０当量である。

【００３３】加水分解反応の反応温度としては、４０〜
１３０℃の範囲が好ましく、９０〜１００℃がより好ま
しい。反応時間は、反応温度によって変動するが、通常
は２４時間以内が好ましく、０．２〜７時間の範囲がよ
り好ましい。

【００３４】以上の加水分解反応終了液について濃縮、
晶析、塩析等の一般的な手法の組み合わせによって精製
することにより、トランス体の選択性が高いトランス−
４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩を高純度で取得
する事ができる。この精製を行う精製工程において、少
なくとも、アセトン、アセトニトリル、エタノールおよ
びメタノールよりなる群から選ばれた少なくとも１種の
晶析溶媒を用いて晶析を行うことが製品純度と製品の純
分換算取得収率の観点から好ましい。

【００３５】

【実施例】次に、実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもの
ではない。

【００３６】〔実施例１〕 （トランス−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩
酸塩の合成）３６．０％塩酸２８５．１ｇに内温を２０
〜３０℃に制御しながら９５．５％４−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジン８４．０ｇを滴下し
た。次いで内温を３０℃に制御しながら３２．０％シア
ン化ソーダ水溶液１５８．２ｇを滴下した。その後、３
０℃にて３．０時間撹拌する事でニトリル化反応を行っ
た。ニトリル化反応終了液についてＴＬＣ分析（Ａｌｕ
ｍｉｎｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ ６０ Ｆ２５４、呈色剤：
ヨウ素、展開溶媒：クロロホルム）を行ったところＲｆ
値０．７３の４−メチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロピリジンが消失しており、Ｒｆ値０．６３のトランス
−４−メチルピペリジン−２−カルボニトリルが生成し
ていた。

【００３７】ニトリル化反応終了液に３６％塩酸３２
１．１ｇを滴下した。その後、９０℃にて５．０時間加
熱撹拌する事で加水分解反応を行った。加水分解反応終
了液についてＴＬＣ分析（Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｏｘｉ
ｄｅ ６０ Ｆ２５４、呈色剤：ヨウ素、展開溶媒：ク
ロロホルム）を行ったところＲｆ値０．６３のトランス
−４−メチルピペリジン−２−カルボニトリルが消失し
ており、Ｒｆ値０．１のトランス−４−メチルピペリジ
ン−２−カルボン酸が生成していた。

【００３８】加水分解反応終了液について吸引ろ過を行
い、無機塩をろ別した。分離液にトルエン９８．０ｇを
共沸剤として分割添加しながら内温５３℃で減圧濃縮を
行った。溶媒留去後の濃縮物に晶析溶媒としてアセトニ
トリル８７９．３ｇを添加後、５℃以下に冷却し吸引ろ
過する事で湿結晶を取得した。湿結晶について６０℃で
４．０時間の減圧乾燥を行う事で乾燥結晶１８５．９ｇ
を取得した。

【００３９】得られた乾燥結晶についてＩＲ分析、酸度
滴定法純度分析、ガスクロマトグラフィー法トランス体
−シス体生成比分析（乾燥結晶０．８ｇに乾燥エタノー
ル１０ｍｌ、塩化チオニル１．０ｍｌを作用する事でエ
チルエステル誘導体とした後に炭酸ソーダでｐＨ９とし
てからジイソプロピルエーテルで抽出したものをガスク
ロマトグラフィーで分析する方法。カラム：ＴＣ−１
３０ｍ、カラム温度：８０℃、Ｉｎｊ／Ｄｅｔ：１２０
℃、ヘリウム：１００ｋＰａ、ＡｉＲ：５１ｋＰａ、水
素：５１ｋＰａ。）を行ったところ、純度４９．５％の
トランス−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸
塩であり、シス−４−メチルピペリジン−２−カルボン
酸塩酸０．１質量％、無機塩５０．４質量％を含有して
いた。上記結果から原料４−メチル−３，４，５，６−
テトラヒドロピリジンから製品トランス−４−メチルピ
ペリジン−２−カルボン酸塩酸塩迄の純分換算取得収率
は６２．０％であった。

【００４０】〔実施例２〕 （トランス−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩
酸塩の合成）アセトニトリル８７９．３ｇの代わりにア
セトン８２２．９ｇを用いて実施例１と同様の操作を行
う事で乾燥結晶１７４．０ｇを取得した。得られた乾燥
結晶について実施例１と同様の分析を行ったところ、純
度５２．０％のトランス−４−メチルピペリジン−２−
カルボン酸塩酸塩であり、シス−４−メチルピペリジン
−２−カルボン酸塩酸０．２％、無機塩４７．８％を含
有していた。上記結果から原料４−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロピリジンから製品トランス−４−
メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩迄の純分換算
取得収率は６１．０％であった。

【００４１】〔実施例３〕 （トランス−４−エチルピペリジン−２−カルボン酸塩
酸塩の合成）９５．５％４−メチル−３，４，５，６−
テトラヒドロピリジン８４．０ｇの代わりに９８％４−
エチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン９３．
７ｇを用いて実施例１と同様の操作を行う事で乾燥結晶
２０３．９ｇを取得した。得られた乾燥結晶について実
施例１と同様の分析を行ったところ、純度５１．０％の
トランス−４−エチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸
塩であり、シス−４−エチルピペリジン−２−カルボン
酸塩酸０．７％、無機塩４８．３％を含有していた。上
記結果から原料４−エチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロピリジンから製品トランス−４−エチルピペリジン
−２−カルボン酸塩酸塩迄の純分換算取得収率は６５．
０％であった。

【００４２】〔実施例４〕 （トランス−４−イソブチルピペリジン−２−カルボン
酸塩酸塩の合成）９５．５％４−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロピリジン８４．０ｇの代わりに９７％
４−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジ
ン１１８．５ｇを用いて実施例１と同様の操作を行う事
で乾燥結晶１９９．７ｇを取得した。得られた乾燥結晶
について実施例１と同様の分析を行ったところ、純度５
５．０％のトランス−４−イソブチルピペリジン−２−
カルボン酸塩酸塩であり、シス−４−イソブチルピペリ
ジン−２−カルボン酸塩酸０．５％、無機塩４４．５％
を含有していた。上記結果から原料４−イソブチル−
３，４，５，６−テトラヒドロピリジンから製品トラン
ス−４−イソブチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩
迄の純分換算取得収率は６０．０％であった。

【００４３】〔実施例５〕 （トランス−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸硫
酸塩の合成）ニトリル化工程で３６．０％塩酸２８５．
１ｇの代わりに４８．４％硫酸水溶液２８５．１ｇを用
いたこと以外は実施例１と同様の操作を行う事で加水分
解反応まで行った。加水分解反応終了液についてＴＬＣ
分析（ＡｌｕｍｉｎｉｕｍＯｘｉｄｅ ６０ Ｆ２５
４、呈色剤：ヨウ素、展開溶媒：クロロホルム）を行っ
たところＲｆ値０．６３のトランス−４−メチルピペリ
ジン−２−カルボニトリルが消失しており、Ｒｆ値０．
１のトランス−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸
が生成していた。

【００４４】加水分解反応終了液にトルエン９８．０ｇ
を共沸剤として分割添加しながら内温５３℃で減圧濃縮
を行った。出発の４０％量程度まで濃縮した残渣に晶析
溶媒としてアセトニトリル８８０．０ｇを添加後、５℃
以下に冷却し吸引ろ過する事で湿結晶を取得した。湿結
晶について６０℃で４．０時間の減圧乾燥を行う事で乾
燥結晶１３２．３ｇを取得した。

【００４５】得られた乾燥結晶について実施例１と同様
の製品分析を行ったところ、純度６３．０％のトランス
−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸１／２硫酸塩
であり、シス−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸
１／２硫酸塩０．４％、無機塩３６．６％を含有してい
た。上記結果から原料４−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロピリジンから製品トランス−４−メチルピペ
リジン−２−カルボン酸１／２硫酸塩迄の純分換算取得
収率は５２．５％であった。

【００４６】〔比較例１〕 （トランス−４−メチルピペリジン−２−カルボニトリ
ルの合成）特開昭５３−７３５６９号公報記載法による
トランス−４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル
の合成を行った。１５．５％塩酸水溶液２３０．５ｇに
内温を２０〜３０℃に制御しながら９５．５％４−メチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン８４．０ｇ
を滴下した。次いで内温を３０℃に制御しながらシアン
化水素２８．０ｇを滴下した。その後、３０℃にて４．
０時間撹拌する事でニトリル化反応を行った。

【００４７】ニトリル化反応終了液に１１．０％苛性ソ
ーダ水溶液７８９．１ｇを投入してｐＨ１３．１とした
後、ジイソプロピルエーテル８４．０ｇで２回の抽出操
作を行った。得られた有機相全量を無水硫酸マグネシウ
ム８．４ｇで乾燥後、有機相のろ液を減圧濃縮する事で
油状物１０１．０ｇを得た。

【００４８】得られた油状物についてキャピラリーカラ
ムを用いてガスクロ分析（カラム：ＴＣ−１ ３０ｍ、
カラム温度：８０℃、Ｉｎｊ／Ｄｅｔ：１２０℃、ヘリ
ウム：１００ｋＰａ、ＡｉＲ：５１ｋＰａ、水素：５１
ｋＰａ）を行ったところ純度８２．２％のトランス−４
−メチルピペリジン−２−カルボニトリルであり、シス
−４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル１６．０
％、原料４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピ
リジン１．８％を含有していた。上記結果から原料４−
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンからト
ランス−４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル迄
の純分換算取得収率は８１．０％であった。

【００４９】（トランス−４−メチルピペリジン−２−
カルボン酸塩酸塩の合成）特開昭５３−７３５６９号公
報記載の方法によるトランス−４−メチルピペリジン−
２−カルボン酸塩酸塩の合成を行った。上記で取得した
トランス−４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル
（純度８２．２％、シス体１６．０％、４−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロピリジン１．８％）１０
１．０ｇを１５８０ｍｌの６Ｎ塩酸に溶解後、６．０時
間還流撹拌する事で加水分解反応を行った。

【００５０】加水分解反応終了液について実施例１と同
様のＴＬＣ分析を行ったところトランス−４−メチルピ
ペリジン−２−カルボニトリルが消失しており、トラン
ス−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸が生成して
いた。

【００５１】加水分解反応終了液について減圧濃縮で溶
媒留去後、水から再結晶する事で湿結晶を取得した。湿
結晶について６０℃で４．０時間の減圧乾燥を行う事で
乾燥結晶８１．８ｇを取得した。

【００５２】得られた乾燥結晶について実施例１と同様
の製品分析を行ったところ、純度８２．５％のトランス
−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩であ
り、シス−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸
塩７．３％、無機塩１１．０％を含有していた。上記結
果からトランス−４−メチルピペリジン−２−カルボニ
トリルからトランス−４−メチルピペリジン−２−カル
ボン酸塩酸塩迄の純分換算取得収率は５６．２％であっ
た。

【００５３】また、上記夫々の工程の製品取得結果から
出発原料の４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
ピリジンから最終製品のトランス−４−メチルピペリジ
ン−２−カルボン酸塩酸塩迄の全工程の純分換算取得収
率は４５．５％であった。

【００５４】

【発明の効果】本発明の方法によれば、鉱酸類を反応触
媒として４−置換−３，４，５，６−テトラヒドロピリ
ジン類にアルカリ金属シアン化物を作用する事でトラン
ス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を生成
した後に該ニトリル化反応終了液から生成物を単離する
事なく鉱酸を作用する加水分解反応を行う事でトランス
体の選択性が高いトランス−４−置換ピペリジン−２−
カルボン酸塩を高収率で製造する方法を提供する事がで
きた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 英樹 広島県大竹市御幸町20番１号 三菱レイヨ ン株式会社中央技術研究所内 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD32 EE01 FF04 FF08

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 （式［Ｉ］中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状の
   飽和アルキル基を示す。）で表される４−置換−３，
   ４，５，６−テトラヒドロピリジン類に鉱酸触媒下、ア
   ルカリ金属シアン化物を作用するニトリル化反応によ
   り、下記式［ＩＩ］ 【化２】 （式［ＩＩ］中、Ｒは上記と同じで、・Ａは式［ＩＩ］
   全体として鉱酸塩であることを示す。）で表されるトラ
   ンス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を生
   成するニトリル化工程、および、該ニトリル化工程で得
   られたニトリル化反応終了液からトランス−４−置換ピ
   ペリジン−２−カルボニトリル類を単離することなく、
   トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類
   に鉱酸を作用する加水分解反応により下記式［ＩＩＩ］ 【化３】 （式［ＩＩＩ］中、Ｒは上記と同じで、・Ａは式［ＩＩ
   Ｉ］全体として鉱酸塩であることを示す。）で表される
   トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩類を
   生成する加水分解工程を有することを特徴とするトラン
   ス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩類の製造方
   法。
2. 【請求項２】 前記式［Ｉ］、［ＩＩ］及び［ＩＩＩ］
   中のＲがメチル基である請求項１記載のトランス−４−
   置換ピペリジン−２−カルボン酸塩類の製造方法。
3. 【請求項３】 前記ニトリル化工程で使用するアルカリ
   金属シアン化物が、シアン化ナトリウム又はシアン化カ
   リウムである請求項１又は２記載のトランス−４−置換
   ピペリジン−２−カルボン酸塩類の製造方法。
4. 【請求項４】 前記ニトリル化工程で使用する鉱酸触媒
   および加水分解工程で使用する鉱酸が、塩酸、硫酸、硝
   酸及びリン酸よりなる群から選ばれた少なくとも１種で
   ある請求項１乃至３いずれか１項記載のトランス−４−
   置換ピペリジン−２−カルボン酸塩類の製造方法。
5. 【請求項５】 さらに、前記加水分解工程で得られた加
   水分解反応終了液からトランス−４−置換ピペリジン−
   ２−カルボン酸塩を精製する精製工程を有する請求項１
   乃至４いずれか１項記載のトランス−４−置換ピペリジ
   ン−２−カルボン酸塩類の製造方法。
6. 【請求項６】 前記精製工程において、アセトン、アセ
   トニトリル、エタノールおよびメタノールよりなる群か
   ら選ばれた少なくとも１種の晶析溶媒を用いて晶析を行
   う請求項５記載のトランス−４−置換ピペリジン−２−
   カルボン酸塩類の製造方法。