JP4563997B2 - 9−シスレチノイン酸の調製方法 - Google Patents
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Description
で表される3−メチル−4−オキソクロトン酸のアルカリ金属塩を塩基の存在下で式:
で表されるC15−トリフェニルホスホニウム塩の(Z)−異性体と反応させることを特徴とする本発明の調製方法により達成された。
(a)塩化メチレンで母液濃厚物を抽出する工程、
(b)有機相を酢酸エチル/n−ブタノールに入れる工程、
(c)酢酸エチル/塩化メチレンを留去する工程、
(d)留去された量を酢酸エチルで補う工程、
(e)(Z)−異性体を結晶化させる工程、及び
(f)濾過及び乾燥させる工程。
(a)有機溶媒、好ましくは塩化メチレンで抽出する工程、
(b)適切な鉱酸、例えばリン酸を用いて水相のpHを約3〜4にする工程、
(c)塩化メチレンで抽出する工程、
(d)塩化メチレンを留去し、好ましくは同時に連続的にメタノールを導入することにより、溶媒をメタノールに代える工程、
(e)前記混合物から結晶化している9−(Z)−RAを分離する工程。
実施例1
(a)9−(Z)−C 15 −トリフェニルホスホニウムクロリドの単離
9−(Z)−C15−トリフェニルホスホニウムクロリドと9−(E)−C15−トリフェニルホスホニウムクロリドの異性体混合物を含有する油性濃厚物(200.0g)(E含有量 18%,Z含有量 36%)を、アルゴン雰囲気下、20〜25℃で、塩化メチレン(400mL)と混合した。水相を分離し、次いで、15〜25℃で、5〜10分間かけて酢酸エチル(1000mL)を添加した。得られた透明な橙色−褐色の溶液に、n−ブタノール(35mL)を添加した。28〜33℃/180〜200mbarで、酢酸エチル及び塩化メチレンを留去した。留去された量を、酢酸エチル(1600mL)で補った。30〜35℃で、9−(Z)−C15−トリフェニルホスホニウムクロリドの懸濁液(0.2mL)を用いて、9−(Z)−C15−トリフェニルホスホニウムクロリドの結晶化を開始させた。次いで、この懸濁液を、30〜35℃でさらに2〜3時間撹拌した。次いで、結晶を濾過し、酢酸エチル(400mL)で洗浄した後、40℃/25mbarの減圧下で乾燥させた。白色の結晶形態にある62.06g(油性濃厚物に基づいて31.0%)の9−(Z)−C15−トリフェニルホスホニウムクロリド(含有量 93.6%Z−異性体(HPLC))を得た。
アルゴン雰囲気下、エチル−3−メチル−4−オキソクロトネート(40.4g,278.5mmol)をエタノール(80mL)中に入れた。次いで、水酸化カリウムの50%水溶液(30.6g,272.7mmol)を、反応温度が0〜5℃に維持されるように、20分間かけて注意深く添加した。得られた混合物を、次いで、該エステルがHPLCクロマトグラフ中で消失するまで同温度で撹拌した。次いで、9−(Z)−C15−トリフェニルホスホニウムクロリドのエタノール溶液(258.0g)(含有量 38.8%,199.5mmol)を20分間かけて注意深く添加した。この添加の間、反応温度は、0〜5℃に維持した。次いで、水酸化カリウムの50%水溶液(29.8g,265.6mmol)を、反応温度が0〜5℃に維持されるように、20分間かけて注意深く添加した。次いで、この混合物を、該ホスホニウム塩がHPLCクロマトグラフ中で消失するまで同温度で撹拌した。形成された橙色の懸濁液に脱イオン水(900mL)を添加した。それにより、透明な橙色の溶液が形成された。この混合物をさらに10分間撹拌し、次いで、脱イオン水(400mL)及び塩化メチレン(260mL)を添加し、さらに10分間撹拌した。有機相を分離し、次いで、水相を塩化メチレン(総容積540mL)で3回抽出した。有機相を分離した。水相を85%リン酸(21mL)でpH3.5〜4.0に調節し、アルゴン雰囲気下、20〜30℃で20分間撹拌した。次いで、水相を塩化メチレン(200mL)で抽出した。水相を塩化メチレン(総容積160mL)でさらに2回抽出した。有機相を合して濾過した。塩化メチレンを留去(開始時30℃/250mbar,終了時40℃/700mbar)すると同時にメタノール(800mL)を添加することにより、溶媒をメタノールに代えた。蒸留している間に、9−(Z)−レチノイン酸が晶出し始めた。次いで、得られた懸濁液を0〜5℃に冷却し、2時間撹拌した。この黄色−橙色の懸濁液を、濾過し、0〜5℃のメタノール(総量170mL)で洗浄し、得られた結晶を、40〜50℃/30mbarの減圧下で一晩乾燥させた。黄色の結晶形態にある10.6g(17.7%)の生成物(含有量98.5%)を得た。
アルゴン雰囲気下、9−(Z)−レチノイン酸(28.0g)を、約20℃で、イソプロパノール(1120mL)に入れた。得られた懸濁液を60〜70℃に加熱した。それにより、透明な黄色の溶液が形成された。0〜5℃に徐々に冷却することにより、結晶化した。次いで、その懸濁液を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。得られた結晶を、40〜50℃/30mbarの減圧下で一晩乾燥させた。黄色の結晶形態にある24.4g(87.3%)の分析的に純粋な9−(Z)−レチノイン酸が得られた。
Claims (9)
- アルキル−3−メチル−4−オキソクロトネートがエチル−3−メチル−オキソクロトネートであり、水酸化アルカリが水酸化カリウムであり、そしてMがカリウムを表すことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 式(II)のXが塩素を表すことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- β−カロテンの合成で使用した(E)−異性体と(Z)−異性体の異性体混合物を含有している母液からC15−トリフェニルホスホニウム塩の前記(Z)−異性体を、単離する、下記(a)〜(f)の工程:
(a)塩化メチレンで母液濃厚物を抽出する工程;
(b)酢酸エチル/n−ブタノールを塩化メチレン相に加える工程;
(c)酢酸エチル/塩化メチレンを留去する工程;
(d)留去された量を酢酸エチルで補う工程;
(e)(Z)−異性体を結晶化させる工程;
(f)濾過及び乾燥させる工程;
を含んでいることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - −15℃〜15℃の温度で反応を行わせることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 低級アルコールの存在下で反応を行わせることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記塩基が水酸化アルカリであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記塩基が水酸化カリウムであることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 反応混合物の後処理を、
(a)塩化メチレンで反応混合物を抽出する工程;
(b)塩化メチレン相を分離し、鉱酸を水相に加えてpHを3〜4にする工程;
(c)工程(b)で得られた水相を塩化メチレンで抽出する工程;
(d)塩化メチレンを留去し、連続的にメタノールを導入することにより、溶媒をメタノールに代える工程;
(e)工程(d)で得られた混合物から結晶化している9−(Z)−レチノイン酸を分離する工程;
に従って行うことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
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