JP3764832B2 - trans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法 - Google Patents
trans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
trans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類は、局所麻酔薬であるRopivacaine、トロンビン阻害系の血液凝固因子である1−(N2−アリール−スルホニル−L−アルギニル)−trans−4−置換−2−ピペリジンカルボン酸又はそのエステル類等の医薬分野における重要な合成中間体である。本発明は、4−置換ピペリジン−1−エン類に化学構造が最も単純で安価なニトリル化剤であるシアン化水素を作用して高収率でジアステレオマー純度の高いtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法としては4−メチルピペリジン−1−エンを原料としてハロゲン系鉱酸である塩酸を反応触媒に使用してシアン化水素を作用後、強塩基性下で溶剤抽出したものを蒸留精製する事で4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を取得する方法が特開昭53−73569号で知られている。
【0003】
上記公報では4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルの取得収率は66%と比較的良好に記載されている。しかし、上記公報では得られた4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルのtrans−体とcis−体の生成比率についての記載はなく、製品のジアステレオマー純度については不明であった。更に上記公報ではハロゲン系の塩酸触媒を使用している為、触媒による極度の材質腐食性から安価なSus製の反応装置を使用する事はできなかった。この為、建設コストが高いガラスライニング製の反応装置を必要とし、プラント製造コストを引き上げていた。
上記理由から上記公報は工業的に満足のできるジアステレオマー純度の高いtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法とは成り得なかった。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、非ハロゲン系の鉱酸類を反応触媒として4−置換ピペリジン−1−エン類に化学構造が最も単純で安価なニトリル化剤であるシアン化水素を作用する事で装置の材質腐蝕を殆ど伴わずに高収率でジアステレオマー純度の高いtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を製造する方法を提供する事にある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは工業的に有利なジアステレオマー純度の高いtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を製造する方法について鋭意検討を行った結果、驚くべき事に4−置換ピペリジン−1−エン類に非ハロゲン系鉱酸触媒下、シアン化水素を作用すれば極度の材質腐蝕を伴わずにジアステレオマー純度の高いtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を製造できる事を見出した。従来技術の特開昭53−73569号公報で得られる4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類についてジアステレオマー純度がどの程度のレベルであるかを明確にした後、ジアステレオマー純度を更に向上する為の改良検討を行った。結果、従来技術ではcis−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の著しい副生を回避出来なかったにもかかわらず、使用する鉱酸触媒の種類と精製工程における条件について適切な条件を選べば極度の材質腐蝕を伴わずにcis−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の副生を低減して効率的にジアステレオマー純度の高いtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を製造できることを見出し本発明に至った。
【0006】
即ち、本発明は、「下記一般式[I]
【化3】
(式中、R1は炭素数1〜4の直鎖又は分岐状の飽和アルキル基を表す。)
で示される4−置換ピペリジン−1−エン類に非ハロゲン系鉱酸触媒下、シアン化水素を作用して下記一般式[II]
【化4】
(式中、R1は上記と同じ。)
で示されるtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を生成することを特徴とするtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。」を要旨とする。
【0007】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
【0008】
本発明で使用する4−置換ピペリジン−1−エン類としては、具体的には、4−メチルピペリジン−1−エン、4−エチルピペリジン−1−エン、4−(1−プロピル)−ピペリジン−1−エン、4−(2−プロピル)−ピペリジン−1−エン、4−(n−ブチル)−ピペリジン−1−エン、4−(sec−ブチル)−ピペリジン−1−エン、4−(iso−ブチル)−ピペリジン−1−エン、4−(tert−ブチル)−ピペリジン−1−エン等が挙げられるがこれ等に限定されるものではない。
【0009】
本発明で使用する非ハロゲン系鉱酸触媒としては、具体的には、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。
【0010】
本発明の4−置換−ピペリジン−1−エン類に対するシアン化水素の使用量は4−置換−ピペリジン−1−エン類の種類によって異なるが、通常は0.5〜5当量であることが好ましく、より好ましくは1〜2.5当量である。4−置換−ピペリジン−1−エン類に対する非ハロゲン系鉱酸触媒の使用量は鉱酸触媒の種類によって異なるが、通常は0.5〜3当量であることが好ましく、より好ましくは1〜1.2当量である。反応温度としては、0〜50℃の範囲で適用されるが、10〜20℃が好ましい。反応時間は、反応温度によって変動するが、通常は4時間以内、0.2〜24時間の範囲で適用される。
【0011】
反応終了液からのtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の単離精製操作における処理液のpHは通常、pH10程度、pH9からpH13の範囲にする事でcis−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の副生量を低減する事ができる。以上のpH範囲の処理液であれば溶剤抽出、晶析、塩析、蒸留等の一般的な手法の組み合わせによってジアステレオマー純度が高いtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を単離精製する事ができる。
【0012】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【0013】
実施例1
trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルの合成
Sus316L製のセパラブルフラスコを使用して20.8wt%硫酸水溶液230.5gに内温を20℃にコントロールしながら95.5wt%4−メチルピペリジン−1−エン84.0gを滴下した。次いで内温を20℃にコントロールしながらシアン化水素54.6gを滴下した。その後、20℃にて5.0時間撹拌を行った。熟成終了液に9.3wt%苛性ソーダ水溶液789.1gを投入してpH10.0とした後、ジイソプロピルエーテル84.0gで2回の抽出操作を行った。得られた有機相全量を無水硫酸マグネシウム8.4gで乾燥後、有機相のろ液を減圧濃縮する事で油状物101.0gを得た。得られた油状物についてキャピラリーカラムを用いてガスクロ分析(カラム:TC−1 30m、カラム温度:70℃、Inj/Det:110℃、ヘリウム:100kPa、Air:51kPa、水素:51kPa)を行ったところ純度93.5wt%のtrans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルであり、原料4−メチルピペリジン−1−エン4.4wt%とcis−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル2.1wt%を含有していた。上記結果から製品trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は95.6%deであり、trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は92.1%であった。
【0014】
実施例2
trans−4−エチル−2−ピペリジンカルボニトリルの合成
20.8wt%硫酸水溶液230.5gに内温を20℃にコントロールしながら94.7wt%4−エチルピペリジン−1−エン96.9gを投入した。次いで内温を20℃にコントロールしながらシアン化水素55.0gを滴下した。その後、20℃にて6.0時間撹拌を行った。熟成終了液について実施例1と同様の操作を行ったところ、油状物110.5gを得た。得られた油状物について実施例1と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度92.4wt%のtrans−4−エチル−2−ピペリジンカルボニトリルであり、原料4−エチルピペリジン−1−エン5.4wt%とcis−4−エチル−2−ピペリジンカルボニトリル2.2wt%を含有していた。上記結果から製品trans−4−エチル−2−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は95.3%deであり、trans−4−エチル−2−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は89.5%であった。
【0015】
実施例3
trans−4−(iso−ブチル)−2−ピペリジンカルボニトリルの合成
20.8wt%硫酸水溶液230.5gに内温を20℃にコントロールしながら94.1wt%4−(iso−ブチル)−ピペリジン−1−エン122.1gを投入した。次いで内温を20℃にコントロールしながらシアン化水素54.7gを滴下した。その後、20℃にて6.5時間撹拌を行った。熟成終了液について実施例1と同様の操作を行ったところ、固形物129.4gを得た。得られた固形物について実施例1と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度93.2wt%のtrans−4−(iso−ブチル)−2−ピペリジンカルボニトリルであり、原料4−(iso−ブチル)−ピペリジン−1−エン3.8wt%とcis−4−(iso−ブチル)−2−ピペリジンカルボニトリル3.0wt%を含有していた。上記結果から製品trans−4−(iso−ブチル)−2−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は93.8%deであり、trans−4−(iso−ブチル)−2−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は87.9%であった。
【0016】
実施例4
trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルの合成
20.8wt%硫酸水溶液230.5gの代わりに26.8wt%硝酸水溶液230.5gを用いて実施例1と同様の操作を行い、油状物99.5gを得た。得られた油状物について実施例1と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度93.3wt%のtrans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルであり、原料4−メチルピペリジン−1−エン4.5wt%とcis−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル2.2wt%を含有していた。上記結果から製品trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は95.4%deであり、trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は90.5%であった。
【0017】
実施例5
trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルの合成
20.8wt%硫酸水溶液230.5gの代わりに31.2wt%リン酸水溶液230.5gを用いて実施例1と同様の操作を行い、油状物93.8gを得た。得られた油状物について実施例1と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度91.9wt%のtrans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルであり、原料4−メチルピペリジン−1−エン5.8%とcis−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル2.3wt%を含有していた。上記結果から製品trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は95.1%deであり、trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は84.1%であった。
【0018】
比較例1
trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルの合成
ガラス製のセパラブルフラスコを使用して20.8wt%硫酸水溶液230.5gの替わりに15.5wt%塩酸水溶液230.5gを用いて実施例1と同様の操作を行った。熟成終了液に11.0wt%苛性ソーダ水溶液789.1gを投入してpH13.1とした後、ジイソプロピルエーテル84.0gで2回の抽出操作を行った。その後、実施例1と同様の精製操作を行い、油状物100.3gを得た。得られた油状物について実施例1と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度82.2wt%のtrans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルであり、原料4−メチルピペリジン−1−エン1.8%とcis−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル16.0wt%を含有していた。上記結果から製品trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は67.4%deであり、trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は80.4%であった。
【0019】
比較例2
trans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリルの合成
Sus316L製のセパラブルフラスコを使用して20.8wt%硫酸水溶液230.5gの代わりに15.5wt%塩酸水溶液230.5gを用いて実施例1と同様の操作を行う為、95.5wt%4−メチルピペリジン−1−エンの滴下を開始した。滴下開始直後、セパラブルフラスコ底部に極度の材質腐蝕が黙視観察され、装置上の危険性を感じたので反応槽内の反応液の抜液を行い、滴下反応を中断した。
【0020】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、非ハロゲン系の鉱酸類を反応触媒として4−置換ピペリジン−1−エン類に化学構造が最も単純で安価なニトリル化剤であるシアン化水素を作用する事で高収率でジアステレオマー純度の高いtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を製造する事ができた。更に本発明では非ハロゲン系鉱酸類を反応触媒に使用している為、耐腐蝕性の低いSus製でtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類を製造する事ができた。
Claims (4)
- 一般式[I]及び[II]のR1がメチル基である請求項1記載のtrans−4−メチル−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。
- 非ハロゲン系鉱酸触媒が、硫酸、硝酸及びリン酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項1又は2記載のtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。
- pH9からpH13のpH範囲で精製操作を行うことを特徴とする請求項1乃至3いずれか1項記載のtrans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。
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JP25290199A JP3764832B2 (ja) | 1999-09-07 | 1999-09-07 | trans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法 |
Publications (2)
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JP25290199A Expired - Lifetime JP3764832B2 (ja) | 1999-09-07 | 1999-09-07 | trans−4−置換−2−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法 |
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- 1999-09-07 JP JP25290199A patent/JP3764832B2/ja not_active Expired - Lifetime
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