BRPI0608383B1 - método para produzir um derivado de ácido nicotínico ou um seu sal - Google Patents
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Abstract
método para produzir um derivado de ácido nicotínico ou um seu sal. a presente invenção refere-se a um método para produzir um jerivado do ácido nicotínico específico ou um seu sal. um método para produzir um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (i): onde cada um entre x^ 1^ e x^ 2^, que são independentes entre si, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo halo-alquila, ou um grupo halo-alcóxi; r é um grupo alquila; e hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, método este que compreende reagir um composto representado pela fórmula (ii): onde x^ 1^, x^ 2^ e r são como definidos acima, ou um seu sal, com um agente halogenante.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA PRODUZIR UM DERIVADO DE ÁCIDO NICOTÍNICO OU UM SEU SAL".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método para produzir um derivado de ácido nicotínico ou um seu sal, que é útil como um intermediário para produtos farmacêuticos ou agroquímicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Alguns dos derivados do ácido nicotínico representados pela fórmula (I) mencionada abaixo e compostos representados pela fórmula (II) mencionados abaixo como matérias-primas para sua produção estão incluídos nos compostos representados pela fórmula (I) descritos no documento η- EP-494770A. Entretanto, nessa publicação, não há qualquer menção específica aos respectivos compostos ou um método para sua produção. Por outro lado, alguns dos compostos representados pela fórmula (III) mencionada abaixo estão descritos como compostos da fórmula (VI) no documento n£ JP-A-6-41116 nas páginas 41 e 58 a 69.
Documento de Patente 1: EP-494770A Documento de Patente 2: JP-A-6-41116 SUMÁRIO DA invenção PROBLEMA A SER SOLUCIONADO PELA INVENÇÃO
Até agora, são conhecidos vários métodos para produzir derivados do ácido nicotínico, mas eles não são necessariamente eficientes para produzir derivados do ácido nicotínico que têm padrões de substituição específicos. Além disso, tem sido desejado obter um método para produzir eficientemente um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I) mencionada abaixo ou um seu sal.
MEIO PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA
Os presentes inventores conduziram um estudo para solucionar o problema acima, e como resultado, descobriram um método para produzir um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula mencionada a-baixo ou um seu sal, no qual um composto representado pela fórmula (lll) mencionada abaixo ou um seu sal é usado como matéria-prima, e concretizaram a presente invenção. A saber, a presente invenção fornece um método ara produzir um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I): onde cada um entre X1 e X2, que são independentes entre si, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo halo-alquila, ou um grupo halo-alcóxi; R é um grupo alquila; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, método este que compreende reagir um composto representado pela fórmula (II): onde X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, com um agente halogenante.
Além disso, a presente invenção fornece o método para produzir o derivado do ácido nicotínico da fórmula (I) acima ou um seu sal, compreendendo (i) uma primeira etapa de reagir um composto representado pela fórmula (lll): onde cada um entre X1 e X2 , que são independentes entre si, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo aiquila, um grupo alcóxi, um grupo halo-alquila ou um grupo halo-alcóxi; R’ é um grupo alquita; e Hal’ é um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, com um alcóxido de metal alcalino representado pela fórmula (IV): RO-M onde R é um grupo aiquila, e M é um átomo de metal alcalino, para obter um composto representado pela fórmula (II): onde X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, e (ii) uma segunda etapa de reagir o composto da fórmula (II) ou um seu sal obtido na primeira etapa, com o agente halogenante, para obter um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I): onde X1, X2 e R são como definidos acima, e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, ou um seu sal.
Além disso, a presente invenção fornece um método para produzir um ácido nicotínico representado pela fórmula (V): onde X1, X2, R e Hal são como definidos abaixo, ou um seu sal, compreendendo hidrolisar um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I) : onde cada um entre X1 e X2, que são independentes entre si, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo halo-alquila ou um grupo halo-alcóxi; R é um grupo alquila; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal. O átomo de halogênio, ou o grupamento halogênio no grupo halo-alquila ou no grupo halo-alcóxi, representado por X1 ou X2 na fórmula (I), (II) , (III) ou (V) pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro ou bromo. O grupamento alquila contido nas fórmulas (I), (II), (III) ou (V) pode ser, por exemplo, uma alquila de Ci-e (tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila ou t-butila). O grupamento alcóxi contido nas fórmulas (I), (II), (III) ou (V) pode ser, por exemplo, um alcóxi de Ci-6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, isobutóxi ou t-butóxi). O composto da fórmula (I), (II), (III) ou (V) pode formar um sal junto com uma substância ácida e pode, por exemplo, formar um sal inorgânico tal como um cloridrato, um bromidrato, um fosfato, um sulfato ou um nitrato; ou um sat orgânico, tal como um acetato, um p-toluenossulfonato, um metanossulfonato ou um propanossulfonato. Além disso, o composto da fórmula (V) pode formar um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino-terroso e pode, por exemplo, formar um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio ou um sal de cálcio.
EFEITOS DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, torna-se possível produzir eficientemente um derivado do ácido nicotínico ou um seu sal útil como um intermediário para produtos farmacêuticos ou agroquímicos.
MELHOR MODO PARA CONDUZIR A INVENÇÃO
Agora, será descrito detalhadamente o método para produzir um derivado do ácido nicotínico ou um seu sal da presente invenção, fazendo referência ao fluxograma das reações. 0 derivado do ácido nicotínico da fórmula (I) ou seu sal é produzido reagindo um composto da fórmula (II) ou seu sal com um agente halogenante que contém um átomo de cloro ou um átomo de bromo. Entretanto, é eficiente produzi-lo por reações em duas etapas, como ilustrado no fluxograma que se segue. (i) Primeira etapa (ii) Segunda etapa RO-M Agente halogenante (HD ® (!) Nas fórmulas acima, X1, X2, Hal, Hal’, R, R’ e M são como definidos acima. A reação da primeira etapa de reagir um composto da fórmula (III) ou seu sal com um alcóxido de meta alcalino representado pela fórmula (IV) , para produzir um composto da fórmula (II) acima ou seu sal, é conduzí- da de preferência na presença de um sotvente em uma temperatura de reação entre 0 e 150°C por um tempo de reação entre 0,1 e 24 horas. Neste caso, o grupo alquila representado por R’ no composto da fórmula (III) e o grupo alquila representado por R no alcóxido de metal alcalino representado pela fórmula (IV) podem ser iguais ou diferentes. Esta reação pode ser conduzida também sob pressão reduzida. O alcóxido de metal alcalino da fórmula (IV), a ser usado na reação da primeira etapa, pode ser, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio ou metóxido de potássio. Dentre estes, prefere-se usar metóxido de sódio. O alcóxido de metal alcalino é usado, de preferência, em uma quantidade entre 1,0 e 5,0 rnols por mol do composto da fórmula (III) ou seu sal. O solvente a ser usado na reação da primeira etapa não é particularmente limitado, desde que ele não se envolva na reação. Por exemplo, pode-se mencionar um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno.um hidrocarboneto alifático tal como hexano ou ciclo-hexano, um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno ou 1,2-dicloro-etaano, um álcool tal como metanol ou etanol, um éter tal como tetraidrofu-rano ou 1,2-dimetóxi-etano, ou um solvente polar aprótico tal como N,N-dimetil-formamida ou sulfóxido de dimetila. Dentre estes, prefere-se usar um álcool. A reação da segunda etapa de reagir o composto da fórmula (II) ou seu sal com um agente halogenante que contém um átomo de cloro ou um átomo de bromo, para produzir um derivado do ácido nicotínico da fórmula (I) acima ou um seu sal, é conduzida de preferência na presença de uma base ou um solvente em uma temperatura de reação entre 0 e 150°C por um tempo de reação entre 0,1 e 24 horas. Esta reação pode ser conduzida sob pressão reduzida. O agente halogenante que contém um átomo de cloro ou um átomo de bromo, a ser usado na reação da segunda etapa, não é particu-iarmente limitado, desde que ele seja útil para uma cloração ou bromação usual. Por exemplo, cloro, bromo, cloreto de sulfurila, hipoclorito de sódio, N-cloro-succinimida, N-bromo-succinimida, 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína ou 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína podem ser mencionados. Dentre estes, prefere-se usar cloro ou bromo. Tal agente halogenante é usado, de preferência, em uma quantidade entre 1,0 e 5,0 rnols por mol do composto da fórmula (II).
Uma base a ser usada para a reação da segunda etapa pode ser, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um acetato de metal alcalino tal como acetato de sódio ou acetato de potássio; um bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; ou uma amina tal como piridina ou trietil-amina. Dentre estes, prefere-se usar acetato de sódio. Tal base é usada de preferência em uma quantidade entre 0,1 e 5,0 rnols por mol do composto da fórmula (II). O solvente a ser usado na reação da segunda etapa não é particularmente limitado, desde que ele não se envolva na reação. Por exemplo, pode-se mencionar um hidrocarboneto aromático tal como cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; um hidrocarboneto alifático tal como hexano ou ciclo-hexano; um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno ou 1,2-dicloro-etano; um éter tal como tetraidrofurano ou 1,2-dimetóxi-etano; um ácido carboxílico tal como ácido acético; um éster tal como acetato de metila ou acetato de etila; uma nitrila tal como as acetonitrila ou propionítrila; ou um solvente polar aprótico tal como Ν,Ν-dimetil-formamida ou sulfóxido de dime-tila. Dentre estes prefere-se usar um éster.
Uma reação para hidrolisar o composto da fórmula (I) supra- mencionado ou seu sal, para produzir um composto da fórmula (V) ou seu sal, é conduzida de preferência em água ou em um solvente que contém água, em uma temperatura de reação entre 0 e 150 °C por um tempo de reação entre 0,1 e 24 horas. Esta reação pode ser conduzida sob pressão reduzida. A base a ser usada na hidrólise pode ser, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um hidróxido de meta alcalinoterroso tal como hidróxido de magnésio ou hidróxido de cálcio; um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um carbonato de metal alcalinoteroso tal como carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio; ou um bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio. Dentre estes, prefere-se usar hidróxido de sódio. A base é usada de preferência em uma quantidade de pelo menos um mol por mol do composto da fórmula (I) ou seu sal. O solvente a ser usado para a hidrólise não é particularmente limitado, desde que ele não se enolva na reação. Por exemplo, pode-se mencionar um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xile-no; um hidrocarboneto alifático tal como hexano ou ciclo-hexano; um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno ou 1,2-dicloro-etano; um álcool tal como metanol ou etanol; um éter tal como tetraidrofurano ou 1,2-dimetóxi-etano; uma nitrila tal como acetonitrila ou propionitrila; ou um solvente polar aprótico tal como Ν,Ν-dimetil-formamida ou sulfóxido de dimetila. Entretanto, a hidrólise é conduzida de preferência em água ou em um solvente que contém água.
Depois de completada a hidrólise, o composto da fórmula (V) é tratado para neutralização com um ácido mineral tal como ácido clorídrico o ácido sulfúrico, para formar um sal de metal alcalino ou um sal de metal alca- linoterroso, com o que será obtido um composto da fórmula (V). Alternativamente, sem esse tratamento de neutralização, pode ser isolado um sal de metal alcalino ou um sal de meta alcalinoterroso do composto da fórmula (V). O método acima para produzir o composto da fórmula (V) ou seu sal pode ser combinado opcionalmente com o método supramencionado para produzir o derivado do ácido nicotínico da fórmula (I) ou seu sal. Estas modalidades serão descritas abaixo. (1) Um método que compreende reagir um composto representado pela fórmula (II): onde X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, com um agente halogenante para obter um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I): onde X1, X2 e R são como definidos acima, e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, ou um se sal, e hidrolisá-lo para obter um ácido nicotínico representado pela fórmula (V): onde X1, X2, R e Hal são como definidos acima, ou um seu sal. (2) Um método para produzir um ácido nicotínico representado pela fórmula (V) acima ou seu sal, que compreende (i) uma primeira etapa de reagir um composto representado pela fórmula (III): onde cada um entre X1 e X2, que são independentes entre si, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo halo-alquila ou um grupo halo-alcóxi; R’ é um grupo alquila; e Hal’ é um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, com um alcóxido de metal alcalino representado pela fórmula (IV): RO-M onde R é um grupo alquila, e M é um átomo de metal alcalino, par obter um composto representado pela fórmula (II): onde X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, (ii) uma segunda etapa de reagir o composto da fórmula (II) ou um seu sal obtido na primeira etapa, com o agente halogenante, para obter um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I): onde X1, X2 e R são como definidos acima, e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, ou um seu sal, e (iii) uma terceira etapa de hidrolisar o composto da fórmula (I) ou um seu sal obtido na segunda etapa, para obter um ácido nicotínico representado pela fórmula (V): onde X1, X2, R e Hal são como definidos acima, ou um seu sal. (3) O método de acordo com (1) ou (2), onde o composto da fórmula (I) is 5-cloro-2-metóxi-4-metil-nicotinato de metila, o composto da fórmula (II) is 2-metóxi-4-metil-nicotinato de metila, e o composto da fórmula (V) é ácido 5-cloro-2-metóxi-4-metil-nicotínico. (4) O método de acordo com (2), onde o composto da fórmula (III) é 2-cioro-4-metil-nicotinato de etila ou 2-cloro-4-metil-nicotinato de metila.
EXEMPLOS
Agora, a presente invenção será descrita fazendo referência a exemplos, mas deve-se entender que a presente invenção não está de forma alguma restrita a esses exemplos.
Exemplo de Preparação 1 Carregou-se para dentro de um frasco de 300 mL com quatro gargalos, equipado com um agitador, um condensador e um termômetro, 137,8 g (714 mmol) de uma solução de metilato de sódio a 28% em metanol, e eenquanto a temperatura interna era mantida em 50 °C, foram adicionados, sob a forma de gotas, 48 mL de uma solução em metanol contendo 47,5 g (238 mmol) de 2-cloro-4-metil-nicotinato de etila, e em seguida, agitou-se por 1 hora. A solução da reação foi colocada dentro de 500 mL de água e extraída com etóxi-etano, e em seguida destilada sob pressão reduzida, para obter 27 g (rendimento: 63%) de 2-metóxi-4-metil-nicotinato de metila (ponto de ebulição: 95°C/7 mm de Hg).
Exemplo de Preparação 2 Carregou-se para dentro de um frasco de 500 mL com quatro gargalos, equipado com um agitador, um condensador um termômetro, e um tubo de alimentação de gás N2, 203 g (1,05 mol) de uma solução de metí lato de sódio a 28% em metanol, em uma atmosfera de N2. Enquanto a temperatura interna era mantida em não mais do que 40°C, foram adicionados, sob a forma de gotas, 92,8 g (0,5 mol) de 2-cloro-4-metil-nícotinato de metila, durante um período de cerca de 30 minutos. Depois de completada a adição em forma de gotas, enquanto a temperatura interna era mantida entre 45 e 50°C, a reação foi conduzida por cerca de 4 horas até o desaparecimento dos materiais de partida. Depois de completada a reação, cerca de 100 mL de metanol no sistema foram removidos por destilação sob pressão reduzida, e depois a solução reativa foi colocada dentro de uma solução mista de 390 g de uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 7% e 300 mL de tolueno, sob agitação. Depois da extração e separação de líquidos, a camada em tolueno foi lavada com 150 mL de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 0,5%. Depois de remover o tolueno por destilação, foi obtida uma fração de 85 a 92°C/5 mm de Hg, isto é, 83,3 g (rendimento: 92%) de 2-metóxi-4-metil-nicotinato de metila por destilação sob pressão reduzida.
Exemplo de Preparação 3 Carregou-se para dentro de um frasco de 500 mL com quatro gargalos, equipado com um agitador, um condensador, um termômetro, e um tubo alimentador de gás Cl2, 90,6 g (0,5 mol) de 2-metóxi-4-metil-nicotinato de metila, 300 mL de acetato de etila e 49,2 g (0,6 mol) de acetato de sódio.
Enquanto a temperatura interna era mantida em 70°C, gás cloro (vazão de alimentação: 10 g/h) foi introduzido por cerca de 4 horas, e depois de confirmar o desaparecimento dos materiais de partida, a reação foi terminada. A mistura reativa foi colocada dentro de 700 mL de água fria, e 200 ml_ de acetato de etila foram adicionados, e em seguida, efetuou-se extração e separação de líquidos. Depois, a camada em acetato de etila foi lavada com 150 mL de uma solução aqosa de bicarbonato de sódio a 1%, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, após o que o acetato de etila foi removido por destilação, para obter 105,6 g (rendimento bruto: 98%) de cristais brutos do 5-cloro-2-metóxi-4-metil-nicotinato de metila desejado. Este produto foi recris-talizado em metanol para obter 91,8 g (ponto de fusão: 43-44°C) de um produto recristalizado.
Exemplo de Preparação 4 Carregou-se para dentro de um frasco de 1.000 mL com quatro gargalos, equipado com um agitador, um condensador e um termômetro, 107,8 g (0,5 mol) 5-cloro-2-metóxi-4-metil-nicotinato de metila e 210 g (0,525 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, e em seguida, agitou-se por 2 horas em uma temperatura interna de 90°C. A solção reativa foi deixada resfriar e depois foi adicionada, sob a forma de gotas, uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 15%, para neutralização e cristalização. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e depois secados, para obter 99,3 g (rendimento: 98%) de ácido 5-cloro-2-metóxi-4-metil-nicotínico (ponto de fusão: 127-129°C).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O método da presente invenção é útil como um método eficiente para produzir um derivado do ácido nicotínico ou um seu sal que é útil como um intermediário para produtos farmacêuticos ou agroquímicos. O teor inteiro do pedido de patente japonês ne 2005-123899, de- positado em 21 de abril de 2005, incluindo relatório descritivo, as reivindicações, desenhos e sumário, é aqui incorporado como referência em sua totalidade.
Claims (6)
1. Método para produzir um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I): onde cada um entre X1 e X2, que são independentes entre si, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 halo-alquila, ou um grupo C1-6 halo-alcóxi; R é um grupo C1-6 alquila; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, sendo o referido método caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto representado pela fórmula (II): onde X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, com um agente halogenante.
2. Método para produzir um derivado do ácido nicotínico ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende (i) uma primeira etapa de reagir um composto representado pela fórmula (III): onde cada um entre X1 e X2, que são independentes entre si, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 halo-alquila ou um grupo C1-6 halo-alcóxi; R’ é um grupo C1-6 alquila; e Hal’ é um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, com um C1-6 alcóxido de metal alcalino representado pela fórmula (IV): RO-M onde R é um grupo C1-6 alquila, e M é um átomo de metal alcalino, para obter um composto representado pela fórmula (II): onde X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, e (ii) uma segunda etapa de reagir o composto da fórmula (II) ou um seu sal obtido na primeira etapa, com o agente halogenante, para obter um derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I): onde X1, X2 e R são como definidos acima, e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, ou um seu sal.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o C1-6 alcóxido de metal alcalino da fórmula (IV) é um metóxido de metal alcalino.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é cloro ou bromo.
5.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa para produzir um ácido nicotínico representado pela fórmula (V): onde X1, X2, R e Hal são como definidos abaixo, ou um seu sal, compreendendo hidrolisar o derivado do ácido nicotínico representado pela fórmula (I): onde cada um entre X1 e X2, que são independentes entre si, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 halo-alquila ou um grupo C1-6 halo-alcóxi; R é um grupo C1-6 alquila; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal.
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