CN105503565B - 一种间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法 - Google Patents

一种间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成方法，特别涉及一种间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法。一种间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法，该方法是一锅法合成方法，不需提纯中间产物，其反应方程式为：

Description

一种间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成方法，特别涉及一种间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法。
背景技术
间乙酰基苯甲酸是白色固体粉末，它是合成酮基布洛芬类药物的主要中间体[JP55007225]，后者是当今市场上主要的解热镇痛消炎药，具有高效低毒等显著优点。现今文献报道的间乙酰基苯甲酸的制备方法主要有两种：
方法一：日本专利JP2050072以间苯二甲酸二甲酯为原料在强碱NaH作用下与乙酸乙酯发生克莱森缩合反应生成酮酯，然后在盐酸作用下加热水解脱羧得到间乙酰基苯甲酸，但副产物较多，不易分离提纯，收率较低，仅20％左右。
方法二：专利WO2004014881,WO2001085723以间氰基苯乙酮为原料，在NaOH溶液或盐酸作用下加热水解直接得到间乙酰基苯甲酸。其缺点是间氰基苯乙酮价格昂贵难得，且在其制备过程中需要用到剧毒物质氰化亚铜和贵金属Pd催化剂。氰化亚铜一般又是由氰化钠(或钾)和亚铜盐反应制得的，性质也不稳定，在空气中吸收水分就能释放出剧毒气体，存在很大的安全隐患，难以适合工业化生产。
发明内容
本发明提供一种生产成本低，制备过程环保，设备要求低，收率高的间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法，该方法是一锅法合成方法，不需提纯中间产物，其反应方程式为：
其中R是甲基或乙基，R1是甲基、乙基或正丙基。
作为优选，所述的间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法，包括连续进行的下列步骤：
(1)间苯二甲酸在惰性溶剂中与氯化亚砜发生酰氯化反应生成间苯二甲酰氯，
(2)在步骤(1)得到的反应体系中加入适量的低级醇和缚酸剂，发生酯化反应以形成间苯甲酰氯单甲酯，
(3)步骤(2)得到的反应体系中依次加入缚酸剂、钙盐、丙二酸二酯，在碱性环境下进行缩合反应，生成间甲氧羰基苯甲酰丙二酸二酯；
(4)步骤(3)得到的反应体系在酸性条件下水解脱羧形成间乙酰基苯甲酸。
步骤(1)中，加入惰性溶剂甲苯的目的是便于除去间苯二甲酸中的水分和反应过程中产生的大部分HCl，特别是反应刚开始时由于固体较多，难以搅拌，加入惰性溶剂对传热传质非常有利。氯化剂氯化亚砜的量是间苯二甲酸摩尔量的2倍以上，以保证间苯二甲酸完全转化为双酰氯，过量的氯化亚砜最后可以回收循环套用。反应中加入DMF起催化剂作用，也可以是吡啶，三乙胺，N，N二甲基苯胺等，其加入量是原料的2-5％，过多的加入量会加大成本和废水的处理难度。
所述的惰性溶剂必须是非质子性溶剂，包括醚类，酯类，腈类，烃类，有机亚砜类，酮类，～酰胺类，或以上溶剂的组合。其中醚类包括：乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二氧六环；酯类包括：乙酸乙酯，乙酸丁酯，丙酸乙酯；腈类包括乙腈，丙腈，丁腈；烃类包括苯，甲苯，二甲苯，石油醚，正己烷，正庚烷；亚砜类包括二甲基亚砜，环丁砜。酮类包括丙酮，丁酮，环戊酮，环己酮；酰胺类包括，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮。本步骤优选的技术方案是选用甲苯做非质子性溶剂。所述的惰性溶剂优选为甲苯，苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，溴苯，氯代烷溶剂如二氯甲烷，三氯甲烷，沸点较高的烷烃，如石油醚。
在步骤(1)的反应过程中有SOCl2和HCl放出，注意用NaOH溶液吸收，反应结束后，蒸出过量的SOCl2，体系内残存的HCl经回流的甲苯赶出或用蒸馏出部分甲苯的方法以尽量带出。
步骤(2)中加入缚酸剂(优选为三乙胺)的目的是为了吸收反应中放出的一当量的HCl，缚酸剂的加入量为间苯二甲酰氯摩尔量的1.2-1.5倍，稍过量的缚酸剂，可用来吸收步骤一中未除尽的HCl。该反应的缚酸剂可以是三乙胺、N，N-二甲基苯胺，二异丙基乙胺等叔胺，也可以是吡啶，甲基吡啶等，还可以是Na2CO3，K2CO3等无机碱。甲醇的加入量为间苯二甲酰氯的等摩尔量，更多的加入量会增加副产物间苯二甲酸二甲酯的量，少于间苯二甲酰氯的摩尔量会降低将苯二甲酰氯的利用率，反应温度可以是常温，为使反应快，也可稍稍加热。甲醇也可替换成乙醇，正丙醇也不太影响反应。
步骤(3)中加入碱的目的是提供碱性环境便于丙二酸二酯的活泼氢离去，另外在反应过程中会释放出一分子的HCl，碱的存在能促使反应完全。所用的碱除三乙胺外还可以是二正丙胺，二异丙胺，或者是其他有机碱如甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾；也可以是无机碱，包括碳酸钾，碳酸钠，磷酸钙。
步骤(3)中加入氯化钙的目的是促进反应朝希望的产物进行，其化学原理可能是诱导酰氯官能团的羰基碳的电子云，使其碳正性更大以便于反应。氯化钙可以被替换成其他的钙盐如溴化钙，碘化钙。但硫酸钙，氟化钙反应效果很差。反应没有上述钙盐一般难以进行，其加入量为底物间苯甲酰氯单甲酯摩尔量的1.0～1.5倍，更多的量不影响反应但增大了制备成本。
本步骤中丙二酸二酯的加入量应为间苯二甲酸摩尔量的1.1-1.3倍，以保证间苯甲酰氯单甲酯反应完全。丙二酸二酯加入量过多会增加工艺成本，加入量过少则会导致间苯甲酰氯单甲酯利用率降低。
步骤(4)水解中所用的酸可以是有机酸、无机酸，也可以是它们之间的混合酸，其中有机酸在常温下为液体的优选，包括磺酸或羧酸，如甲酸乙酸，丙酸，丙二酸，甲磺酸，无机酸包括硫酸，盐酸磷酸，高氯酸。中间体若直接用无机酸水解溶解度很不好，导致反应速率很低，因此在此步反应中需要加入与水能互溶的有机溶剂。经过优化发现有机酸是非常好的有机溶剂，既增加了原料的溶解度，又提高了反应速率。
作为优选，步骤(1)中所用的惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，溴苯，氯代烷溶剂或石油醚。
作为优选，氯化亚砜与间苯二甲酸的摩尔比为2-5:1。
作为优选，步骤(2)中的缚酸剂选自叔胺，吡啶，甲基吡啶或无机碱；所述的低级醇为甲醇，乙醇或丙醇。
作为优选，步骤(3)中的钙盐为氯化钙，溴化钙或碘化钙，钙盐的加入量为底物间苯甲酰氯单甲酯摩尔量的1.0～1.5倍。丙二酸二酯的加入量为间苯二甲酸摩尔量的1.1-1.3倍。
作为优选，步骤(1)中，加入催化剂DMF、吡啶、三乙胺或N，N二甲基苯胺，催化剂的加入量是间苯二甲酸质量的2-5％。
本发明的有益效果是：本发明的合成方法相对于现有技术中的合成方法而言，原料廉价易得，反应条件温和，所得中间产物不需分离提纯直接用于下步反应，大大降低了工艺成本。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
向500ml三口反应瓶中依次加入20g间苯二甲酸、3滴DMF和300ml甲苯，升温至60℃左右，滴加22ml氯化亚砜，升温回流1小时至无气泡冒出，常压蒸出过量的SOCl2及部分甲苯(回收套用)，然后冷却至室温，向反应瓶中加入16.6ml三乙胺，搅拌均匀后向瓶中滴加4.8ml甲醇，滴加完毕搅拌1h，TLC检测反应完毕，得到间苯甲酰氯单甲酯的溶液。在搅拌下再依次加入33.4ml三乙胺、14.4gCaCl2粉末和22ml丙二酸二乙酯，加料完毕后常温下搅拌1h，TLC检测反应完毕，然后向反应瓶中加入50ml 3mol/L的盐酸调节pH至1左右，分出有机相，浓缩，再加入40ml质量分数30％的H2SO4溶液和100ml乙酸，搅拌下加热回流4h，TLC检测反应完毕，浓缩，使溶剂大部分蒸出，加60ml H2O，用乙酸乙酯萃取三次(3×80ml)，浓缩，用乙醇/水重结晶得产品14.8g，总收率75.3％。
实施例2
向500ml三口反应瓶中依次加40g间苯二甲酸、3滴DMF和300ml甲苯，升温至60℃左右，滴加44ml氯化亚砜，升温回流1小时至无气泡冒出，常压蒸出过量的SOCl2及部分甲苯(回收套用)，然后冷却至室温，向反应瓶中加入33.4ml三乙胺，搅拌均匀后向瓶中滴加9.5ml正丙醇，滴加完毕搅拌1h，TLC检测反应完毕，得到间苯甲酰氯单正丙酯的溶液。在搅拌下再依次加入66.8ml三乙胺、28.8g CaCl2粉末和44ml丙二酸二甲酯，加料完毕后常温下搅拌1h，TLC检测反应完毕，然后向反应瓶中加入80ml 3mol/L的盐酸调节pH至1左右，分出有机相，浓缩，再加入80ml质量分数30％的H2SO4溶液和150ml乙酸，搅拌下加热回流4h，TLC检测反应完毕，浓缩，使溶剂大部分蒸出，加100ml H2O，用乙酸乙酯萃取三次(3×120ml)，浓缩，用乙醇/水重结晶得产品21g，总收率53.3％。
实施例3
向1000ml三口反应瓶中依次加入60g间苯二甲酸、6滴DMF和400ml甲苯，升温至60℃左右，滴加66ml氯化亚砜，升温回流1小时至无气泡冒出，常压蒸出过量的SOCl2及部分甲苯(回收套用)，然后冷却至室温，向反应瓶中加入50ml三乙胺，搅拌均匀后向瓶中滴加14.4ml甲醇，滴加完毕搅拌1h，TLC检测反应完毕，得到间苯甲酰氯单甲酯的溶液。在搅拌下再依次加入90ml三乙胺、90g CaBr2粉末和22ml丙二酸二乙酯，加料完毕后常温下搅拌1h，TLC检测反应完毕，然后向反应瓶中加入150ml3mol/L的盐酸调节pH至1左右，分出有机相，浓缩，再加入120ml质量分数30％的H2SO4溶液和300ml乙酸，搅拌下加热回流4h，TLC检测反应完毕，浓缩，使溶剂大部分蒸出，加150ml H2O，用乙酸乙酯萃取五次(5×100ml)，浓缩，用乙醇/水重结晶得产品43g，总收率72.8％。
实施例4
向500ml三口反应瓶中依次加入20g间苯二甲酸、3滴DMF和300ml甲苯，升温至60℃左右，滴加22ml氯化亚砜，升温回流1小时至无气泡冒出，常压蒸出过量的SOCl2及部分甲苯(回收套用)，然后冷却至室温，向反应瓶中加入16.6ml三乙胺，搅拌均匀后向瓶中滴加7.2ml甲醇，滴加完毕搅拌1h，TLC检测反应完毕，得到间苯甲酰氯单甲酯的溶液。在搅拌下再依次加入33.4ml三乙胺、14.4gCaCl2粉末和22ml丙二酸二乙酯，加料完毕后常温下搅拌1h，TLC检测反应完毕，然后向反应瓶中加入50ml3mol/L的盐酸调节pH至1左右，分出有机相，浓缩，再加入80ml质量分数30％的H2SO4溶液，搅拌下加热回流10h，TLC检测反应完毕，用乙酸乙酯萃取三次(3×80ml)，浓缩，用乙醇/水重结晶得产品6.5g，总收率33.2％。
实施例5
向500ml三口反应瓶中依次加40g间苯二甲酸、3滴DMF和300ml甲苯，升温至60℃左右，滴加44ml氯化亚砜，升温回流1小时至无气泡冒出，常压蒸出过量的SOCl2及部分甲苯(回收套用)，然后冷却至室温，向反应瓶中加入25ml吡啶，搅拌均匀后向瓶中滴加9.6ml甲醇，滴加完毕搅拌1h，TLC检测反应完毕，得到间苯甲酰氯单甲酯的溶液。在搅拌下再依次加入50ml吡啶、28.8g CaCl2粉末和44ml丙二酸二甲酯，加料完毕后常温下搅拌1h，TLC检测反应完毕，然后向反应瓶中加入80ml3mol/L的盐酸调节pH至1左右，分出有机相，浓缩，再加入80ml质量分数30％的H2SO4溶液和150ml乙酸，搅拌下加热回流4h，TLC检测反应完毕，浓缩，使溶剂大部分蒸出，加100ml H2O，用乙酸乙酯萃取三次(3×120ml)，浓缩，用乙醇/水重结晶得产品16g，总收率41％。
实施例6
向500ml三口反应瓶中依次加40g间苯二甲酸、3滴DMF和300ml甲苯，升温至60℃左右，滴加44ml氯化亚砜，升温回流1小时至无气泡冒出，常压蒸出过量的SOCl2及部分甲苯(回收套用)，然后冷却至室温，向反应瓶中加入33.4ml二异丙基乙胺，搅拌均匀后向瓶中滴加9.6ml乙醇，滴加完毕搅拌1h，TLC检测反应完毕，得到间苯甲酰氯单乙酯的溶液。在搅拌下再依次加入66.8ml二异丙基乙胺、28.8g CaCl2粉末和44ml丙二酸二乙酯，加料完毕后常温下搅拌1h，TLC检测反应完毕，然后向反应瓶中加入80ml 3mol/L的盐酸调节pH至1左右，分出有机相，浓缩，再加入80ml质量分数30％的H2SO4溶液和150ml乙酸，搅拌下加热回流4h，TLC检测反应完毕，浓缩，使溶剂大部分蒸出，加100ml H2O，用乙酸乙酯萃取三次(3×120ml)，浓缩，用乙醇/水重结晶得产品27g，总收率69％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (6)

1.一种间乙酰基苯甲酸的一锅法合成方法，其特征在于该方法不需提纯中间产物，其反应方程式为：
其中R是甲基或乙基，R1是甲基、乙基或正丙基；
所述合成方法包括连续进行的下列步骤：
(1)间苯二甲酸在惰性溶剂中与氯化亚砜发生酰氯化反应生成间苯二甲酰氯；
(2)在步骤(1)得到的反应体系中加入适量的R1OH和缚酸剂，发生酯化反应以形成间苯甲酰氯单甲酯；
(3)步骤(2)得到的反应体系中依次加入缚酸剂、钙盐、丙二酸二酯，在碱性环境下进行缩合反应，生成化合物D；
(4)步骤(3)得到的反应体系在酸性条件下水解脱羧形成间乙酰基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所用的惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，溴苯，氯代烷溶剂或石油醚。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：氯化亚砜与间苯二甲酸的摩尔比为2-5:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的缚酸剂选自叔胺，吡啶，甲基吡啶或无机碱。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中的钙盐为氯化钙，溴化钙或碘化钙，钙盐的加入量为底物间苯甲酰氯单甲酯摩尔量的1.0～1.5倍；丙二酸二酯的加入量为间苯二甲酸摩尔量的1.1-1.3倍。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，加入催化剂DMF、吡啶、三乙胺或N，N二甲基苯胺，催化剂的加入量是间苯二甲酸质量的2-5％。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2050072B1 (es) * 1992-07-28 1994-12-16 Menarini Lab "procedimiento para obtener acidos meta- y para-acilbenzoicos"
JPH0931022A (ja) * 1995-07-20 1997-02-04 Ihara Chem Ind Co Ltd ベンゾイルマロネート類の製造方法
WO2008054454A2 (en) * 2006-02-10 2008-05-08 Transtech Pharma, Inc. Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
CN102249921A (zh) * 2010-05-17 2011-11-23 上海升华医药科技有限公司 2-(2,3-二甲基苯基)丙二酸二酯,其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2050072B1 (es) * 1992-07-28 1994-12-16 Menarini Lab "procedimiento para obtener acidos meta- y para-acilbenzoicos"
JPH0931022A (ja) * 1995-07-20 1997-02-04 Ihara Chem Ind Co Ltd ベンゾイルマロネート類の製造方法
WO2008054454A2 (en) * 2006-02-10 2008-05-08 Transtech Pharma, Inc. Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
CN102249921A (zh) * 2010-05-17 2011-11-23 上海升华医药科技有限公司 2-(2,3-二甲基苯基)丙二酸二酯,其制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Improved syntheses of meso-tetraarylbenziporphyrins and observations of substituent effects on the diatropic characteristics of these formally nonaromatic carbaporphyrinoids;Timothy D. Lash等;《Tetrahedron》;20090918;第65卷;第9527-9535页 *
盐酸金刚乙胺的合成;蔡小华等;《化学研究与应用》;20030228;第15卷(第01期);第125-126页 *
盐酸金刚乙胺的合成;黄生建等;《中国医药工业杂志》;20081231;第39卷(第10期);第725-726页 *

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