CN103265426B - 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法 - Google Patents
一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103265426B CN103265426B CN201310120520.1A CN201310120520A CN103265426B CN 103265426 B CN103265426 B CN 103265426B CN 201310120520 A CN201310120520 A CN 201310120520A CN 103265426 B CN103265426 B CN 103265426B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- propionic acid
- bromine
- bromomethylphenyl
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，以2-(4-甲基苯基)丙酸为起始原料，采用单质溴素，用水相和有机溶剂两相混合体系代替其他单一有机溶剂的反应体系；以该两相体系中自由基引发反应，或光照引发反应，或采用自由基引发剂引发反应；继而在借助双氧水的清洁氧化作用氢溴酸氧化回收得到溴素，进一步参与溴化反应，可以较好的收率和溴素利用率得到产物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。本发明克服了现有溴化方法的诸多缺点，成本低廉，对环境非常友好，实现了生产过程的工艺零污染，因而显著改进了2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成工艺和产率，非常适合大规模工业化绿色生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体的制备技术领域，涉及一种基于水相和有机溶剂两相体系中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色制备方法。
背景技术
洛索洛芬钠(Loxoprofen sodium)是日本三共株式会社开发的一种苯丙酸类非甾体抗炎药，具有较强的解热抗炎镇痛作用，口服吸收快，对胃肠道消化系统耐受性较好，毒副作用较小(Yamakawa N,Suemasu S,Kimoto A,etal.Low direct cytotoxicity of loxoprofen on gastric mucosal cells[J].Biol.Pharm.Bull.,2010,33(3),398-403.)。该药广泛用于关节炎、肩周炎、术后的消炎镇痛，其解热镇痛强，疗效明显优于萘普生、布洛芬、酮基布洛芬等其它芳基异丙酸类药物(Lederman R,Guimaraes S,Verztman JF.Clinical efficacy and safetyof loxoprofen sodium in the treatment of gonarthrosis[J].Rev.Brasil.Med,2001,58(4),263-271.)。该药现列入国家95规划和2010年重点开发项目。
自上市以来洛索洛芬钠一直成为制药行业关注的焦点之一，合成工艺有诸多文献[(a)Terada A,Naruto S,Wachi K,et al.Synthesis andanti-inflammatory activity of[(cycloalkylmethyl)phenyl]acetic acids and relatedcompounds[J].J.Med.Chem.,1984,27(1),212-215.(b)刘安昌,陈洪,户业丽.非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成工艺研究[J].中国新药杂志,2000,9(11),765-767.(c)唐文生,潘丽坤,孙平华,等.非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成改进[J].中国药物化学杂志,2002,12(5),292-294.(d)陈芬儿,刘安昌,户业丽,等.洛索洛芬钠的重排合成工艺研究[J].中国医药工业杂志,1998,29(12),531-533.(e)张兴贤,胡克斌,周敦峰,等.洛索洛芬钠的合成新方法研究[J].2010,中国药物化学杂志,2010,20(1),25-28.等]。洛索洛芬钠相关专利陆续也有报道：[(a)张兴贤,胡克斌,周敦峰,等.洛索洛芬钠的合成方法[P].CN101412670,22Apr,2009,(b)印春华，陈芬儿.氯索洛芬钠的制备方法[P].CN1294115,09May2001]。
在上述诸多洛索洛芬钠的合成路线中，几乎都用到2-(4-溴甲基苯基)丙酸或其等价替代物作为主要中间体，且其相关合成工艺都比较简单，该溴代中间体比较其相应的碘代和氯代中间体来讲，分别具有价廉，反应活性较好的特点，因此2-(4-溴甲基苯基)丙酸在国外内都具有较大的市场开发前景，该中间体的合成收率、生产成本、工艺难易及产品纯度将直接影响到洛索洛芬钠的生产成本和产品质量以及该药的市场销售价格，从而影响到相关生产企业在本行业市场竞争力。因此，围绕该化合物的合成方法人们一直进行着不断的研究改进，下文对该化合物主要合成方法做以总结概述和分析。
采用1,2-芳基重排反应的合成工艺是合成2-芳基丙酸及其酯类化合物的重要传统方法(Usui S,Matsumoto T,Ohkubo K.Stereo selectivities in AgBF4-catalyzed and photoinduced phenyl-rearrangement of2-chloropropiophenone[J].Tetrahedron Lett,1998,39(52)，9755-9758)。这些方法均需要使一些昂贵的试剂，如AgBF4,Ti(NO3)3等(Walker J A,White D R,Salmond W G,et al.Process of preparing arylakanoic acid derivatives[P].US4107439.1978-08-15.)，而且会产生高毒性的副产物(Attilio C,Laura T,Lucio F,et al.Process for thepreparation of arylakanoic acid by oxidative rearrangement of arylalkanones[P].EP071840,1986-02-19.)，国内学者尝试使用其他价廉物美的催化剂，如碘催化重排，虽可在一定程度上避免贵重试剂和有毒副产物的生成，如采用甲苯和原甲酸三乙酯为原料经傅克、碘催化重排，继而结合水解，溴化可得2-(4-甲基苯基)丙酸；但总体来讲，使用催化重排反应的方法仍然使具有一定的局限性，从而限制了该法的进一步推广应用(李爱军，周雪琴，刘东志．碘催化芳基重排法合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸[J].精细化工,2006,23(6),613-614.)。
有国内专利报道以卤化苄为原料，经酯化反应得到乙酸苄酯、经酰化反应生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮，再经缩合反应、分子重排得2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸丙酸，在氢溴酸存在下，经水解反应得2-(4-羟基甲基基苯基)，再经溴代反应得2-(4-溴甲基苯基)丙酸(胡晓,王玉成,王友志,等.2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成[P].CN101062892A,31Oct,2007)，但是该工艺整体步骤较多，操作比较繁琐。为改善工艺，国内学者还尝试以甲苯和乙酐为起始原料，经傅克反应，Willgerodt-Kindler-水解，甲基化和溴代反应也可得2-(4-溴甲基苯基)丙酸(刘志雄，程清蓉，章爱华.2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成[J].精细化工中间体，2008,38(6),32-34.)。
在前人研究基础上(Oreste Piccolo,Ugo Azzena,Giovanni Melloni,et al.Stereospecific Friedel-Crafts alkylation of aromatic compounds:synthesis ofoptically active2-and3-arylalkanoic esters[J].J.Org.Chem.,1991,56,183-187.)，国内学者以廉价易得的乳酸甲酯为起始原料，依次通过对甲基苯磺酰氯，用三乙胺作溶剂，缩合制得2-对甲基苯磺酰氧基丙酸甲酯，再与预先经氯苄在甲醇钠-甲醇溶液制得苄甲醚，经威廉姆森(Williamson)反应，制得2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯，最后采用氢溴(47.0%)对化合物进行去甲氧基反应，高收率得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。该法虽然克服了1,2-芳基重排法制备中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸的诸多缺点。但是工艺路线涉及的步骤较多，后处理较为繁琐(周淑琴,张道明,熊野娟.2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成[J].广东化工,2009,36(6),76-77.)。
有关采用自由基反应合成该中间体的工艺已有日本专利报道，该法采用NBS的Wohl-Ziegler溴化方法在溶剂苯中以较高收率制得2-(4-溴甲基苯基)丙酸(佐々木博明，矢嶋邦彦，磯村廣光，春日成暉．2-置換フエニルプロピオン酸またはそのエステルの製造方法[P].昭62-129250.)。该法虽易于操作,且可避免使用单质溴素，并防止产生溴化氢气体，但从原子经济性角度看该法溴原子利用效率依然很低，还会生成琥珀酰亚胺的副产物，该副产物尽管没有毒性，但也须经过处理后除去或再回收为NBS而循环利用，该副产物常会使主产物的分离纯化以及重结晶变得更为复杂，在后处理过程中需多次分离重结晶才能得到较纯的产物。总之，以NBS为代表的这些不含单质溴的溴化试剂虽改善了反应条件和易操作性，并适当提高了反应选择性，但其制备过程相对复杂且也会产生废液，造成环境污染，仍然不符合现代有机合成绿色化学的发展总趋势(Mestres,R.;Palenzuela,J.,High atomic yieldbromine-less benzylic bromination[J].Green Chem.,2002,4(4),314-316.)。另外由于NBS原料市场价格较溴素贵很多，溴化选择性和收率的提高不足于弥补采用NBS带来的原料成本的上升，上述这些诸多缺陷从经济成本上更加限制了NBS的工业化应用。
在采用廉价的单质溴素经光照或自由基引发剂诱导条件下的自由基反应机理制备该中间体的工艺研究方面，日本学者和国内学者曾先后报道了2-(4-甲基苯基)丙酸在光照和过氧化苯甲酰催化下光照下与溴素在有机溶剂(如环己烷、石油醚、四氯化碳等)中反应得2-(4-溴甲基苯基)丙酸[(a)Sasaki H,Yajima K,Isomura H,et al.Production of phenylpropionic derivative[P].JP62161740,1987-07-17.(b)陈芬儿，刘安昌，户业丽，等.洛索洛芬钠的重排合成工艺研究[J].中国医药工业杂志,1998,29(12),531-533.(c)刘安昌,陈洪,户业丽.非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成工艺研究[J].中国新药杂志,2000,9(11),765-767.]。其中，上述溴代反应中的自由基引发剂过氧化苯甲酰还可以由偶氮二异丁氰(AIBN)替代，在苯溶剂中回流反应7.0小时，产率可达70.0%(Sasaki H,Yajima K,Isomura H,et al.Preparation of2-(p-halomethylphenyl)propionic acids and their esters as intermediates forinflammation inhibitors[P].JP62129250A1987-06-11.)。国内有关洛索洛芬钠合成专利中用于合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法也都是采用Br2和自由基引发剂(如AIBN，BPO等)，在单一有机溶剂(如三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、石油醚、等)中进行有机相自由基溴化反应[(a)张兴贤,胡克斌,周敦峰,等.洛索洛芬钠的合成方法[P].CN101412670,22Apr,2009,(b)印春华，陈芬儿.氯索洛芬钠的制备方法[P].CN1294115,09May2001]。上述这些利用溴素的自由基溴代反应中，在这些溴代反应中，分子溴具有强腐蚀性和强毒性，溴原子的利用率最多只有50.0%，原子经济性较低，因为反应中仅只有一半溴元素被利用，而另一半生成溴化氢，在排放前必须做中和处理(Clark J.Green chemistry:challenges and opportunities[J].Green Chem.,1999,1(1),1-8).，由于这些反应中均使用单一有机溶剂作为反应体系，对反应过程中释放的HBr废气不能及时有效地吸收，可能会造成酸性气体的大量溢出，从而污染到环境。不仅如此其使用单质溴进行溴代反应的反应选择性也较差。
总之，采用上述诸多方法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸各有其优点，同时又存在自身固有的难以解决的缺点。相比之下，使用单质溴素进行溴代反应反应成本低廉，仍然受到一定关注，但由于该反应一般需要在加热或光照条件下完成，而且为使获得满意产率，须在卤代溶剂中进行，如CCl4,CHCl3和CH2ClCH2Cl等，且在这些单一有机溶剂中采用溴素进行溴化反应中释放大量的溴化氢酸性气体，会对外界环境造成污染和危害，废气HBr须经过中和处理后才可排放，造成溴素的浪费，上述诸多特点使传统的单一有机溶剂的溴素溴化的方法对环境非常不友好。
为顺应绿色化学的发展要求，化工中间体合成工艺一直朝着对环境友好的方向进行不断设计和改进。水作为一种独特的优良溶剂，水物美廉价、安全无毒、绿色环保、环境友好、不可燃烧，在相当宽的温度范围内为液体，安全热容量较高而受到青睐。但由于多数有机化合物在水中溶解性差，反应速度和产率都较低，且许多试剂在水中会分解，使水作为有机反应介质的使用受到限制(Lindstrom UM.Stereoselective organic reactions in water[J].Chem.Rev.,2002,102,2751-2771.)。传统的自由基反应需要在惰性有机溶剂(如：氯代烷烃类，如四氯化碳等；二硫化碳、苯、氯苯等)中进行，而水相中的自由基反应的报道非常少见(樊红莉,李红英,孟德素.水介质中有机合成反应的研究进展[J].山东化工2010,39(4),26-30.)。采用水相/有机相两相反应体系中进行自由基溴代反应制备该中间体的研究目前仍是空白。
若借助水作为辅助溶剂的溶解作用则可暂时吸收溴代反应过程中形成的HBr酸性气体，但还不能从根本上有效解决酸性HBr废气的回收问题，难以完全顺应绿色化学发展的需要，为此还可参考氧化还原试剂对儿在离子型和自由基型氧化溴化过程的应用，特别是以溴化氢和无机溴盐的溴负离子作为溴源借助氧化剂现场生成溴素的氧化溴化法已获成功，但上述氧化溴化体系用于对甲苯溴化除生成苄溴外还生成少量二溴代物及苯环上的溴化产物，使产物分离提纯困难，且反应持续时间一般较长，生产工艺较冗长复杂，用作溴源的试剂相对溴素成本较昂贵，使生产成本较高，这些诸多缺陷仍有待进一步解决(居洁;高建荣;李郁锦,有机化合物的氧化溴化研究进展[J].应用化学，2010,27(6),621-625.)。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，该方法是一种绿色制备方法，解决了传统单一有机溶剂中自由基溴代反应中故有缺陷，避免了环境的污染。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，包括以下步骤：
1)在反应容器中，将2-(4-甲基苯基)丙酸与能够溶解2-(4-甲基苯基)丙酸的有机溶剂、水充分搅拌后降温到10～20℃；
然后在光照条件下，在搅拌下，滴加溴素反应液；或者加热至回流，在搅拌下，滴加溴素反应液；
所述的溴素反应液是由自由基引发剂、有机溶剂和溴素组成的混合液；
2)当溴素反应液加入过半之后，向反应液中加入过氧化氢溶液，调节两者的加入速度，使两者接近同时加完；然后在原有光照或加热条件不变的情况下再继续反应，取样监控，待2-(4-甲基苯基)丙酸反应基本完全后，停止搅拌，分离去除水相层；
3)收集合并所有有机相层，从中分离纯化得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
所述的2-(4-甲基苯基)丙酸与溴素、自由基引发剂、水、过氧化氢、有机溶剂的用料比例如下：
2-(4-甲基苯基)丙酸与溴素的摩尔比范围为1.0:0.56～0.62；
2-(4-甲基苯基)丙酸与自由基引发剂的摩尔比范围为1.0:0.32～0.36；
2-(4-甲基苯基)丙酸与过氧化氢的摩尔比范围为1.0:1.1～1.2；
2-(4-甲基苯基)丙酸与水的1.0:1.6～2.0；
2-(4-甲基苯基)丙酸与有机溶剂的质量体积比(g/mL)范围为1.0:7.9～8.3，所述的有机溶剂为加入到初始反应容器中的有机溶剂与溴素反应液中的有机溶剂之和。
所述加入溴素反应液时，控制反应液颜色处于淡黄色到微红色。
所述将收集的有机层分别依次用水、1.0%亚硫酸氢钠洗液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，常压蒸馏回收有机溶剂，当固体开始析出时，停止蒸馏，冰浴降温到0～-5℃，保温1.0～2.0小时后，过滤，真空干燥后得对溴甲基苯异丙酸粗品，并对该粗品用乙酸乙酯：石油醚的体积比为1.0:4.0的混合溶液重结晶。
所述的过氧化氢溶液中过氧化氢的体积浓度为20.0～30.0%，待反应溴素溶液滴加超过三分之二之后，开始滴加，并调整二者的滴加速度，使溴素溶液和双氧水溶液的同时滴完。
所述的取样监控是采用HPLC检测对甲基苯丙酸的含量进行监测，当其质量浓度小于1.0%时，停止光照或停止加热。
所述的光照为80～100w的节能灯管光；
所述的加热是以让反应体系保持回流为准。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、环己烷或氯苯。
所述的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
1、一种基于水相和有机相(二氯甲烷、二氯乙烷、环己烷、氯苯等)两相中的自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保制备方法，以2-(4-甲基苯基)丙酸为起始原料，使用廉价溴素作为溴源，基于互不相容的水油两相反应体系，使反应底物在水-油两相间达到一定的分配平衡而得到较好分散，提高了反应的选择性，并减少了反应体积，特别是可减少有机溶剂的用量；巧妙利用水的诸多优点：如“水上反应”催化效应可提高反应速度，缩短反应时间，有效提高反应产率，降低了合成成本，简化生产工艺；由于水对HBr的较好溶解性，使得溴化反应过程所产生的HBr酸性废气，可通过机械搅拌作用直接进入反应水相生成氢溴酸，而不会直接排放到外界空气中，从而有效避免HBr气体的大量逸出对环境造成的危害，继而再利用洁净氧化剂双氧水的氧化作用，将水相中吸收的HBr及时现场氧化回收再利用，HBr氧化生成的初生态单质溴能以较高的活性继续参与溴代反应，由此循环往复可成倍提高溴素的利用率，从而成功解决了传统单一有机溶剂中自由基溴代反应中故有缺陷，避免大量酸性气体的逸出对环境的污染，克服了现有溴化方法的诸多缺点。
2、本发明在众多氧化剂中之所以选择过氧化氢，是因其独特优势，如成本低廉、来源方便、作用温和、使用安全、环境友好、后处理简单方便、单溴化产物收率较高、适合大规模生产，产物单一纯度较高，分离提纯较容易，后处理非常简单方便，生产成本低廉，反应转化率高，反应速度较快，生产过程简单安全。
尤其是由于过氧化氢的氧化反应回收的过程中产生的唯一副产物是水，达到了对环境友好的绿色清洁生产的目的，非常适合大规模的工业生产。双氧水的使用使该合成方法对单质溴的理论利用率由传统合成工艺的50.0%提高至100.0%，充分提高了原子经济性，比较传统的溴化方法，本方法具有创新性的显著改进。
3、与现有采用NBS制备对溴甲基苯异丙酸的传统制备工艺相比，本发明所用试剂价格低廉，产物纯度较高，分离提纯容易。由于传统工艺的NBS价格较贵，导致原料成本较高，产品该传统工艺没有市场竞争力，同时反应后处理困难，产品难以分离提纯。
4、与采用溴素在四氯化碳中光照的工艺相比，由于四氯化碳能破坏臭氧层，中国环境保护部公告2009年第68号《关于严格限制四氯化碳生产、购买和使用的公告》，因此四氯化碳属于限制和禁止使用溶剂。而本发明避免使用这些禁用溶剂，并利用水的助溶解作用，部分减少了有机溶剂的用量，并使反应过程中生成的HBr能够及时进入水相，被吸收生成氢溴酸，避免了酸性气体的大量逸出，对环境比较友好。
5、与用溴素在石油醚中，光照下低温进行溴化的工艺相比，由于其产品不溶于石油醚在反应过程中析出固体，影响光照效果，导致反应不完全，难以进行工业化生产。而本发明则克服了这些缺点，使产物彻底分散在有机溶剂和水相之间，光照效果好，完全适用于工业化生产。
6、目前国内生产对溴甲基苯异丙酸的方法主要是高温溴化方法，即2-(4-甲基苯基)丙酸在四氯化碳溶液中，回流下滴加溴素，通过间歇式加入引发剂过氧苯甲酰，在反应体系中产生溴自由基，从而完成2-(4-甲基苯基)丙酸的变为溴化。该法缺点是，a)由于反应温度高，加入引发剂是间歇性加入，反应速度不一致，导致二溴物较多，产品纯化较难，收率低。b)四氯化碳属于环保部限制和禁止使用溶剂，市场难以得到。c)反应产生大量溴化氢气体具有较强的腐蚀性，需要良好的尾气吸收装置，吸收的强酸性氢溴酸废水增加了三废处理成本。而本发明成功解决了酸性气体HBr的回收利用问题，避免了用于回收HBr的相关后处理程序和由此对环境造成的污染，减化了副产物后处理的繁琐步骤，提高了溴元素的利用率和原子经济性，实现了对环境非常友好的零污染合成。
7、比较仅采用40.0%HBr-30.0%H2O2光照体系的溴化方法，由于氢溴酸中的水分和氧化后产生的副产物水，导致反应体系反应浓度降低，反应速度减慢，同时产品对溴甲基苯异丙酸难溶于水，随着反应进行，产品析出过多，影响光照效果。而本发明同时兼容其优点，不仅采用溴素进一步降低了生产成本，又利用水相和有机相两相之间的分配平衡提高了反应物和产物的溶解性，使产物得以在有机相中充分溶解，由此提高并稳定了光照强度和效果。
8、传统方法中使用的溴素与反应底物的物质的量基本相当，如：2-(4-甲基苯基)丙酸和溴素的摩尔比约为1.0:1.2；而本发明反应底物和溴素的摩尔比可约为1.0:0.6，这主要得益于后期溴化作用大多借助于回收的氢溴酸经双氧水氧化所得的溴素，大大减小了溴素的实际消耗量，与传统单一有机相自由基反应体系相比，显著改进了2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成工艺和产率，产率可高达86.0%。
具体实施方式
本发明提供的基于水相中/有机相的两相体系的自由基反应的2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备方法，以2-(4-甲基苯基)丙酸和溴素为起始原料，通过在有机相、水相中的自由基反应引发2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成，并加入双氧水做为洁净的氧化剂，回收反应过程中释放的HBr，并提高溴素利用率。下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
所述的基于水相/有机相的两相反应体系中的自由基反应包括两种反应条件，可在光照条件下进行反应，也可不光照直接加热回流进行反应。其中有机相可用多种有机溶剂，如二氯乙烷、氯苯、环己烷等，自由基引发剂为过氧化苯甲酰。
基于水相/有机相的两相体系中的2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保制备方法，其合成路线和反应机理分别分析如下：
合成路线
进一步的，其反应机理分析分析如下：
更进一步的，下面给出具体的配料比：
表1.2-(4-溴甲基苯基)丙酸合成工艺的配料比
其中，部分1为初始添加，部分2为与溴素同时添加。
实施例1采用光照法结合自由基引发剂的两相反应体系的绿色合成如下：
预先配置如下的溴素溶液：向恒压滴液漏斗中加入过氧化苯甲酰(BPO，0.82g，3.39mmol，作为自由基引发剂)，二氯甲烷(45.0g，36.0mL)，溴素(9.50g，3.05mL，0.059mol)，摇晃动使混合均匀。
取2-(4-甲基苯基)丙酸(16.4g，0.10mol)放入装有温度剂、回流冷凝器和搅拌器的三口烧瓶中，向其中加入二氯甲烷(125.3g，97.4mL)，水(32.8g，32.8mL)，搅拌下降温到10～20℃，然后打开80W的节能灯照射反应液；
在10～20℃条件下，缓慢滴加预先配好的溴素溶液，滴加速度以反应液颜色处于淡黄色到微红色为宜。当溴素溶液滴加量过半之后，开始从另一个滴液漏斗中向反应液中同时滴加双氧水(30.0%，12.5g，11.3mL，1.10mol)，调节滴加速度，使二者几乎同时滴完，之后再继续反应1.0小时；
在反应过程中，取样采用薄层层析(TLC)进行监控，TLC检测原料基本消失，高效液相色谱(HPLC)检测原料（2-(4-甲基苯基)丙酸）含量少于1.0%后，停止搅拌，分出水层，有机层分别依次用水(30.0mL)、亚硫酸氢钠水溶液(1.0%,30.0mL)、水(30.0mL)各洗涤1次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，常压蒸馏回收大部分二氯甲烷，当母液中有固体开始析出时，停止蒸馏，冰浴降温到0～-5℃，保温2.0小时后，过滤，真空干燥后得对溴甲基苯异丙酸粗品，对该粗品用乙酸乙酯：石油醚(1.0:4.0，v/v)重结晶，则得对溴甲基苯异丙酸纯品，纯度99.0%，收率86.0%，mp=128.0～130.5℃，1H NMR(CDCl3)δ1.51(d,3H),3.74(q,1H)，4.53(s,2H)，6.84-7.33(m,1H)，11.8(bs,1H)，MS(m/Z):243(M)。
实施例2采用二氯乙烷替代二氯甲烷，进行光照法结合自由基引发剂的合成
基本操作过程、涉及的原料用量、光照引发反应和后处理方式与实例1相同，不同之处在于两部分用作有机相的有机溶剂不同，采用二氯乙烷替代二氯甲烷，二氯乙烷的用量为：用于溶解2-(4-甲基苯基)丙酸的二氯乙烷用量为(130.0g，100.0mL)，用于稀释溴素的二氯乙烷用量为(43.5g，32.6mL)。mp=128.0～130.5℃，产率82.0%，纯度98.8%，波谱鉴定数据同上。
实施例3采用直接加热法结合自由基引发剂的两相反应体系的绿色合成如下：
预先配置如下的溴素溶液：向恒压滴液漏斗中加入过氧化苯甲酰(BPO，0.82g，3.39mmol，作为自由基引发剂)，二氯乙烷(43.5g，32.6mL)，溴素(9.50g，3.05mL，0.059mol)，摇晃动使混合均匀。
取2-(4-甲基苯基)丙酸(16.4g，0.10mol)放入装有温度剂、回流冷凝器和搅拌器的三口烧瓶中，向其中加入二氯乙烷(130.0g，100.0mL)，水(32.8g，32.8mL)，适量双氧水，充分搅拌，使产物完全溶解后，加热至回流；与此同时将预先配好的溴素溶液注入恒压滴液漏斗中，边回流，边慢慢滴加，滴加速度以反应液颜色处于淡黄色到微红色为宜；
当溴素溶液滴加量过半之后，开始从另一个滴液漏斗中同时滴加双氧水(30.0%，12.5g，11.3mL，1.104mol)，调节滴加速度，使二者几乎同时滴完，之后再继续反应1.0小时，继续加热回流反应2.0小时；
反应液颜色变为浅红色后，取样采用TLC)进行监控，待检测原料基本消失，采用HPLC检测原料含量少于1.0%后，停止搅拌，分出水层，有机层分别依次用水(30.0mL)、亚硫酸氢钠水溶液(1.0%,30.0mL)、水(30.0mL)各洗涤1次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，常压蒸馏回收大部分二氯乙烷，当母液中有固体开始析出时，停止蒸馏，冰浴降温到0～-5℃，保温2.0小时后，过滤，真空干燥后得对溴甲基苯异丙酸粗品。
HPLC检测主要杂质为二溴甲基化的产物，若有必要，可多次用乙酸乙酯：石油醚(1.0:4.0，v/v)重结晶得产物纯品，纯度98.5%，收率78.0%，mp=128.0～130.5℃,波谱鉴定数据同实例1。
实施例4采用非氯代烷烃作为有机相的反应步骤：
基本操作步骤、涉及的原料用量、光照引发反应和后处理方式与实施例3相同，不同之处在于两部分用作有机相的有机溶剂不同：
采用环己烷作为有机溶剂，用于溶解2-(4-甲基苯基)丙酸的环己烷用量为(77.0g，100.0mL)，用于稀释溴素的环己烷用量为(27.7g，36.0mL)。mp=128.0～130.5℃，产率75.0%，纯度98.8%，波谱鉴定数据同实施例1。
实施例5采用高沸点有机溶剂作为有机相的反应步骤：
基本操作步骤、涉及的原料用量、光照引发反应和后处理方式与实施例1相同，不同之处在于两部分用作有机相的有机溶剂不同：
采用氯苯作为有机溶剂，用于溶解2-(4-甲基苯基)丙酸的氯苯用量为(110.8g，100.0mL)，用于稀释溴素的二氯乙烷用量为(39.9g，36.0mL)，mp=128.0～130.5℃，产率82.0%，纯度98.8%，波谱鉴定数据同实施例1。
进一步，在上述制备过程中还有如下一些特别需要注意的操作：
1)反应温度控制一定要严格，温度过高，苯环上的甲基被二溴化生成的副产物杂质增多，温度过低，反应速度则较慢。
2)溶剂的用量要适当，以二氯甲烷为例，主原料与溶剂的重量比范围为1.0:10.0～1.0:11.1为好，太多则造成生产成本提高，太少则会造成反应浓度较高，二溴化副产物也将增加。
3)水量要适当量，由于反应过程中双氧水氧化HBr会产生水，水量太多会导致双氧水浓度变稀，双氧水氧化HBr能力下降，反应速度降低；水量太少，反应过程中产生HBr浓度过高，反应剧烈，杂质增加。
4)有机溶剂可以替换为其他溶剂，如换为二氯乙烷，反应可进行，但是由于二氯乙烷是一类溶剂，限制了其使用；若换为氯苯，收率下降；换为环己烷，产物不溶于环己烷，光照效率下降，难以完全反应，则需要加热完成反应。使用二氯甲烷-水的混合体系在光照条件下的产率为86.0%，而使用二氯乙烷-水的混合体系时在光照条件下的产率仅为82.0%。
5)采用加热条件反应，不用光照，在二氯甲烷溶液中反应较慢，可改用二氯乙烷或氯苯，由于反应温度较高，反应加快，但是二溴化物较多，纯化困难。
6)溴素用量要适当，太多则二溴化副产物增加，太少则反应不完全。
7)开始滴加双氧水的时刻非常关键，一定要控制在溴素滴加过半以后进行，否则会导致收率下降。
Claims (6)
1.一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，其特征在于，包括以下步骤：
1) 在反应容器中，将2-(4-甲基苯基)丙酸与能够溶解2-(4-甲基苯基)丙酸的有机溶剂、水充分搅拌后降温到10 ～ 20℃；其中，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、环己烷或氯苯；
然后在光照条件下，在搅拌下，滴加溴素反应液；或者加热至回流，在搅拌下，滴加溴素反应液；
所述的溴素反应液是由自由基引发剂、有机溶剂和溴素组成的混合液；
其中，2-(4-甲基苯基)丙酸与溴素、自由基引发剂、水、有机溶剂的用料比例如下：
2-(4-甲基苯基)丙酸与溴素的摩尔比范围为1.0 : 0.56～0.62；
2-(4-甲基苯基)丙酸与自由基引发剂的摩尔比范围为1.0 : 0.32～0.36；
2-(4-甲基苯基)丙酸与水的质量体积比(g/mL)为1.0 : 1.6～2.0；
2-(4-甲基苯基)丙酸与有机溶剂的质量体积比 (g/mL) 范围为1.0 : 7.9～8.3，所述的有机溶剂为加入到初始反应容器中的有机溶剂与溴素反应液中的有机溶剂之和；
2) 当溴素反应液加入过半之后，向反应液中加入过氧化氢溶液，调节两者的加入速度，使两者接近同时加完；然后在原有光照或加热条件不变的情况下再继续反应，取样监控，待2-(4-甲基苯基)丙酸反应基本完全后，停止搅拌，分离去除水相层；其中，过氧化氢溶液中过氧化氢的体积浓度为 20.0 ～ 30.0 %，待反应溴素溶液滴加超过三分之二之后，开始滴加，并调整二者的滴加速度，使溴素溶液和双氧水溶液的同时滴完；其中，步骤1）中的2-(4-甲基苯基)丙酸与步骤2）中的过氧化氢的摩尔比范围为1.0 : 1.1～1.2；
3) 收集合并所有有机相层，从中分离纯化得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
2.如权利要求1所述的基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，其特征在于，所述加入溴素反应液时，控制反应液颜色处于淡黄色到微红色。
3.如权利要求1所述的基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，其特征在于，将收集的有机层分别依次用水、1.0 %亚硫酸氢钠洗液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，常压蒸馏回收有机溶剂，当固体开始析出时，停止蒸馏，冰浴降温到0 ～ -5℃，保温1.0 ～ 2.0 小时后，过滤，真空干燥后得对溴甲基苯异丙酸粗品，并对该粗品用乙酸乙酯：石油醚的体积比为1.0 : 4.0的混合溶液重结晶。
4.如权利要求1所述的基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，其特征在于，采用HPLC检测对2-(4-甲基苯基)丙酸的含量进行监测，当其质量浓度小于1.0%时，停止光照或停止加热。
5.如权利要求1所述的基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，其特征在于，所述的光照为80 ～ 100 w的节能灯管光；
所述的加热是以让反应体系保持回流为准。
6.如权利要求1所述的基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法，其特征在于，所述的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310120520.1A CN103265426B (zh) | 2013-04-08 | 2013-04-08 | 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310120520.1A CN103265426B (zh) | 2013-04-08 | 2013-04-08 | 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103265426A CN103265426A (zh) | 2013-08-28 |
| CN103265426B true CN103265426B (zh) | 2015-07-01 |
Family
ID=49009105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310120520.1A Expired - Fee Related CN103265426B (zh) | 2013-04-08 | 2013-04-08 | 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103265426B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103787915B (zh) * | 2014-01-15 | 2015-10-07 | 京博农化科技股份有限公司 | 一种肟菌酯中间体(e)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的制备方法 |
| CN104355988B (zh) * | 2014-11-11 | 2016-01-13 | 山东国润精细化工有限公司 | 一种2-（4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法 |
| CN104829404A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-08-12 | 巨化集团技术中心 | 一种溴化试剂的配方及配制方法 |
| CN104829450B (zh) * | 2015-04-16 | 2018-08-03 | 巨化集团技术中心 | 一种含溴酯的制备方法 |
| TWI634101B (zh) * | 2016-08-24 | 2018-09-01 | 李長榮化學工業股份有限公司 | 芳香衍生物的製備系統及製備方法 |
| CN107473960B (zh) * | 2017-07-25 | 2021-01-05 | 浙江工业大学 | 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置 |
| CN109776355A (zh) * | 2018-09-28 | 2019-05-21 | 浙江工业大学 | 一种沙坦类降压药重要中间体2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法 |
| CN114213229A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-22 | 苏州久显新材料有限公司 | 一种2-溴芴酮的制备方法 |
-
2013
- 2013-04-08 CN CN201310120520.1A patent/CN103265426B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 林峰 等.卤化技术.《精细有机合成技术》.2009,第35页第3段. * |
| 洛索洛芬钠中间体合成工艺的优化;刘俊;《万方数据知识服务平台》;20110928;第39页第1段、第48页第2段、第49页第2段、具体参见第49页最后1段至第50页最后1段 * |
| 洛索洛芬钠的合成新方法研究;张兴贤 等;《中国药物化学杂志》;20100228;第20卷(第1期 总93期);第25-28页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103265426A (zh) | 2013-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103265426B (zh) | 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法 | |
| CN101412670B (zh) | 洛索洛芬钠的合成方法 | |
| CN104402698B (zh) | 2-（4-甲基苯基）丙酸的合成方法 | |
| CN102786448A (zh) | 一种合成belinostat的方法 | |
| CN104744303A (zh) | 2-r-4`-溴甲基联苯及其制备方法 | |
| CN113735791A (zh) | 一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成方法 | |
| WO2021114460A1 (zh) | 基于连续流反应的双温区两段法生产对乙酰胺基苯磺酰氯的方法 | |
| CN104513223B (zh) | 芴乙酮衍生物的制备方法 | |
| CN103724258A (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN105111103B (zh) | 邻羟基苯甲腈及其衍生物的制备方法 | |
| CN107556155B (zh) | 一种合成α,β-双溴化合物的方法 | |
| CN102775290B (zh) | 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法 | |
| CN101973932A (zh) | 一种比沙可啶的制备方法 | |
| CN106928047A (zh) | 一种降血脂药物环丙贝特的合成方法 | |
| CN102786405B (zh) | 一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法 | |
| CN111943874B (zh) | 一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114315575A (zh) | 一种光引发剂中间体的制备方法及其应用 | |
| CN107021968B (zh) | 多取代bodipy有机光催化剂催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法 | |
| CN103408542B (zh) | 一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法 | |
| CN105384715A (zh) | 一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制备方法 | |
| CN102199154A (zh) | 吡咯衍生物的合成新方法 | |
| CN101619021A (zh) | 卤代对乙酰基苯酚类化合物合成新工艺 | |
| CN101417929B (zh) | 一种羟基苯甲醛的合成方法 | |
| CN115073350B (zh) | 一种艾瑞昔布的制备方法 | |
| CN105859620B (zh) | 一类6-三氯甲基菲啶类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Meng Ge Inventor after: Yu Fating Inventor after: Zhu Haiyan Inventor after: Shi Jianhua Inventor after: Zheng Dazhi Inventor after: Zhang Daoming Inventor after: Wang Lei Inventor after: Fan Weichao Inventor before: Meng Ge Inventor before: Zheng Dazhi Inventor before: Zhang Daoming Inventor before: Wang Lei Inventor before: Fan Weichao |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: MENG GE ZHENG DAZHI ZHANG DAOMING WANG LEI FAN WEICHAO TO: MENG GE YU FATING ZHU HAIYAN SHI JIANHUA ZHENG DAZHI ZHANG DAOMING WANG LEI FAN WEICHAO |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150701 Termination date: 20170408 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |