CN107473960B - 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置 - Google Patents

管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置 Download PDF

Info

Publication number
CN107473960B
CN107473960B CN201710612619.1A CN201710612619A CN107473960B CN 107473960 B CN107473960 B CN 107473960B CN 201710612619 A CN201710612619 A CN 201710612619A CN 107473960 B CN107473960 B CN 107473960B
Authority
CN
China
Prior art keywords
light source
pipeline
built
propionic acid
mixer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710612619.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107473960A (zh
Inventor
李坚军
孙坚
施阳
裴金凤
苏为科
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201710612619.1A priority Critical patent/CN107473960B/zh
Publication of CN107473960A publication Critical patent/CN107473960A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107473960B publication Critical patent/CN107473960B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

管道化制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置，属于制药技术领域。本发明一方面提供了一种管道化制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸的装置，该装置包括：两个带内置光源的管式光反应器、两个混合器、三个贮存器，三个计量泵、两个水循环泵、两个水浴锅、一个结晶釜。本发明另一方面提供了一种用所述装置制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸的方法，本发明方法操作简单，反应条件温和，后处理简单，三废少、原子利用率高，成本低，经济效益好，是一条适于工业化生产的绿色环保的工艺。

Description

管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置。
背景技术
洛索洛芬钠是由日本三共株式会社开发的芳基丙酸类前体型非甾体抗炎药。它的镇痛效果显著，比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生要强10～20倍，临床实验表现为口服后在人体内代谢成trans-OH型药物，在肝脏和血浆中的浓度分布较其他部位较高，之后迅速转变为葡萄糖类结合物，最后以尿液方式排出体外。
2-(4-溴甲基苯基) 丙酸作为合成洛索洛芬钠的关键中间体。国内外报道的合成路线较多，按照制备不同起始原料进行分类，主要有以下几条路线：
（1）以对甲苯乙烯为原料
以对甲苯乙烯为原料（JP62161740），与HCl氯代加成，再经过格氏反应、水解、溴代合成2-(4-溴甲基苯基）丙酸。本路线对甲苯乙烯加成过程中容易发生聚合，格氏反应制备条件苛刻，分离纯化复杂，采用CO2增碳水解对操作要求高，不适合产业化生产。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（2）以甲苯为原料
以甲苯为原料（中国医药工业杂志, 1998, 29(12): 531-533.），与α-氯代丙酰氯在三氯化铝催化下发生Friedel-Crafts酰化反应，再与新戊二醇发生缩合生成缩氯酮，然后在2-对甲苯基丙酸锌的催化下发生1,2-芳基重排反应，最后水解、酸化、溴代合成2-(4-溴甲基苯基）丙酸。但本路线步骤长，且操作繁琐，同时使用了较昂贵的金属催化剂，成本高，经济效益差。
Figure 952740DEST_PATH_IMAGE002
另有文献（精细化工中间体, 2008, 38(6): 32-34.）报道了以甲苯为原料经Friedel-Crafts酰化、Willgerodt-Kindler-水解“一锅法”，硫酸二甲酯单甲基化和溴代反应合成了2-(4-溴甲基苯基）丙酸。但是，本路线前2步均需在超声条件下进行，产业化难。同时使用有毒有害物质硫酸二甲酯作为甲基化试剂，硫污染严重。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（3）以氯化苄为原料
以氯化苄为起始原料（CN101062892A.），与乙酸钠发生酯化反应，再与2-氯丙酰氯酰化反应，再与新戊二醇缩合后，经过分子重排，水解、溴代合成2-(4-溴甲基苯基）丙酸。此路线虽然收率较高，但是路线长，步骤繁杂，分离纯化困难，但收率较高，产业化价值低。
Figure 745247DEST_PATH_IMAGE004
另有文献（广东化工，2009, 36(6): 76-77.）报道了以氯化苄为起始原料，经Friedel-Crafts烷基化反应制得2-(4-甲氧甲基苯基)丙酸甲酯，利用氢溴酸裂解醚键高选择性制备了2-(4-溴甲基苯基)丙酸，避免了苄位甲基直接溴化产生多溴物、苯环溴化等副产物，但是反应路线长，综合收率低，市场竞争力弱。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
（4）以对甲基苯乙酮为原料
以对甲苯乙酮为起始原料（中国药物化学杂志, 2010, 20(1): 25-28.），经还原、氯化、氰化，再水解、溴代得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。此路线原料价廉易得，操作较简便，但用到剧毒管制的氰化钠，不适合工业化生产。
Figure 403280DEST_PATH_IMAGE006
（5）以苯乙腈为原料
以苯乙腈为原料（中国医药工业杂志, 2015, 46(8): 806-808.），经过甲基化、水解、溴甲基化反应制得2-( 4-溴甲基苯基)丙酸。此路线虽然操作简便，但是其溴代步骤的收率较多仅为61%，竞争力弱。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
（6）以对甲苯乙腈为原料
以对甲苯乙腈为原料（化学试剂, 2011, 33(4): 356-358.），经过甲基化、水解、溴代3步反应合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。此路线步骤简短，操作简便，成本较低，具有较高的产业化价值。
Figure 673855DEST_PATH_IMAGE008
虽然对比以上其它合成路线，该工艺具有非常高的产业化价值和市场竞争力。然而，在该工艺路线中存在的问题是第三步溴代反应，虽然该溴代反应均得到了较高的收率，但是方法1中使用了石油醚作为溶剂，易燃易爆，危险性大，为产业化禁用溶剂；方法2中，使用NBS作为溴代试剂，BPO作为引发剂，使得工艺成本大大增加，关键是四氯化碳作为溶剂，具有剧毒，也为产业化禁用的溶剂。
综上可见，以上传统合成方法普遍存在的问题有：物料昂贵、操作复杂、副产物多，条件苛刻、分离提取困难，环保安全严重。因此，寻找一个收率较高、后处理简单、产品易于分离且环境相对友好的合成新工艺的研究意义较大。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置的技术方案。
所述的一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置，其特征在于包括依次管路连接的第一混合器、第一带内置光源的管式光反应器、第二混合器、第二带内置光源的管式光反应器和结晶釜，所述的第一带内置光源的管式光反应器和第二带内置光源的管式光反应器包括中空的玻璃体或石英体，所述的玻璃体或石英体的中空部设置光源，所述的玻璃体或石英体外壁缠绕管道，所述的玻璃体或石英体外部设置夹套，所述的第一带内置光源的管式光反应器的夹套管路循环连接第一水循环泵和第一水浴锅，所述第二带内置光源的管式光反应器的夹套d管路循环连接第二水循环泵和第二水浴锅。
所述的一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置，其特征在于第一贮存器、第二贮存器各自管路连接第一混合器，所述的第一混合器和第一贮存器之间的管路上设置第一计量泵，所述的第一混合器和第二贮存器之间的管路上设置第二计量泵，所述的第三贮存器管路连接第二混合器，所述的第二混合器与第三贮存器之间的管路上设置第三计量泵。
所述的一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置，其特征在于所述的玻璃体或石英体中由管道缠绕部分长度为10～25cm，内径为10cm；夹套d的内径为20cm；管道长度为1～50m，直径为0.5～3mm，管道为各种透明材质的耐酸性管材，优选为聚四氟乙烯管；光源为直径是1～3mm的各种灯，优选为250nm或365nm的UV灯、LED灯、汞灯、日光灯。
所述的一种制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）打开第一带内置光源的管式光反应器和第二带内置光源的管式光反应器的光源b，开启第一水循环泵和第二水循环泵，预热管道；
2）将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和引发剂溶于有机溶剂并贮存于第一贮存器中，将液溴溶于相同的有机溶剂中并贮存于第二贮存器中，并分别通过第一计量泵、第二计量泵连续输入第一混合器中进行混合；
3）在第一混合器内混合后进入第一带内置光源的管式光反应器，在第一带内置光源的管式光反应器内于5～80℃进行第一次溴代反应，经过1～60s的停留时间；
4）贮存于第三贮存器的30%双氧水溶液通过第三计量泵与第一带内置光源的管式光反应器内的溴代反应液同时输入第二混合器中进行混合；
5）在第二混合器内混合后进入第二带内置光源的管式光反应器在第二带内置光源的管式光反应器内于5～80℃经过1～3min的停留时间进行第二次溴代反应；
6）然后直接进入结晶釜，减压浓缩除去大部分溶剂后，-10℃搅拌析晶12h得粗品，粗品使用混合溶剂乙酸乙酯：石油醚=1:4重结晶，烘干后得到纯品的产物2-（4-溴甲基苯基）丙酸。
所述的制备方法，其特征在于所述的2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴、过氧化氢在溴代反应中的摩尔流量之比为1：0.5～0.55：1～1.5。
所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为氯代溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷。
所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰。
所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂用量以原料2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为1～10% g/g。
所述的制备方法，其特征在于所述的第一次溴代反应的反应温度优选为20～60℃，第二次溴代反应的反应温度优选为20～60℃。
本发明与现有技术相比，本发明的有益效果在于：所述的溴代反应为分步2次溴代反应，第一次溴代反应为以液溴为溴代试剂，引发剂为催化剂，在光照下进行苄基的溴代反应，生成一溴代产物的同时，副产物溴化氢可以作为溴代产物，在30%双氧水溶液的作用下，光照进行再次的苄基溴代反应，由于反应过程中，温度低，时间短，虽然液溴略有过量，但是副反应少，得到了高收率的一溴代产物。该反应过程连续化快速进行，并将溴原子达到了最大原子经济利用率。
本发明的所述的制备方法操作简单，反应条件温和，后处理简单，三废少、原子利用率高，成本低，经济效益好，是一条适于工业化生产的绿色环保的工艺。
附图说明
图1是本发明2-(4-溴甲基苯基)丙酸制备方法的装置及流程图；
图中，1-第一贮存器，2-第二贮存器，3-第三贮存器，4-第一计量泵，5-第二计量泵，6-第三计量泵，7-第一混合器，8-第二混合器，9-第一带内置光源的管式光反应器，10-第二带内置光源的管式光反应器，11-第一水循环泵，12-第二水循环泵，13-第一水浴锅，14-第二水浴锅，15-结晶釜。
图2是本发明中带内置光源的管式光反应器结构图；
图中a-玻璃体或石英体，b-光源，c-管道，d-夹套。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本发明的管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的专用装置（图1和2所示）结构依次管路连接的第一混合器7、第一带内置光源的管式光反应器9、第二混合器8、第二带内置光源的管式光反应器10和结晶釜15。
第一带内置光源的管式光反应器9和第二带内置光源的管式光反应器10包括中空的玻璃体或石英体a，所述的玻璃体或石英体a的中空部设置光源b，玻璃体或石英体a外壁缠绕管道c，玻璃体或石英体a外部设置夹套d。玻璃体或石英体a中由管道c缠绕部分长度为10～25cm，内径为10cm；夹套d的内径为20cm；管道c长度为1～50m，直径为0.5～3mm，管道c为各种透明材质的耐酸性管材，优选为聚四氟乙烯管；光源b为直径是1～3mm的各种灯，优选为250nm或365nm的UV灯、LED灯、汞灯、日光灯。
第一带内置光源的管式光反应器9的夹套d管路循环连接第一水循环泵11和第一水浴锅13，第二带内置光源的管式光反应器10的夹套d管路循环连接第二水循环泵12和第二水浴锅14。第一贮存器1、第二贮存器2各自管路连接第一混合器7，第一混合器7和第一贮存器1之间的管路上设置第一计量泵4，第一混合器7和第二贮存器2之间的管路上设置第二计量泵5，第三贮存器3管路连接第二混合器8，第二混合器8与第三贮存器3之间的管路上设置第三计量泵6。
实施例1：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：玻璃体管道缠绕部分长度为10cm，内径为10cm；夹套的内径为20cm；管道长度为1m，直径为0.5mm，管道材料为聚四氟乙烯管；光源为直径是2mm的250nm UV灯。第二带内置光源的管式光反应器10：玻璃体管道缠绕部分长度为20cm，内径为10cm；夹套的内径为20cm；管道长度为30m，直径为1mm，管道材料为聚四氟乙烯管；光源为直径是2mm的250nm UV灯。
操作步骤如下：
首先打开第一带内置光源的管式光反应器9和第二带内置光源的管式光反应器10的光源，开启第一水循环泵11和第二水循环泵12，预热管道在40℃；将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和偶氮二异丁腈（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为1%）溶解于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为4mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为1mL/g）中并贮存于第二贮存器2中，并分别通过第一计量泵4、第二计量泵5连续输入第一混合器7中；控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.5，在第一混合器7内混合后进入第一带内置光源的管式光反应器9，在管式反应器9内于40℃进行第一次溴代反应，经过1s的停留时间，然后贮存于第三贮存器3的30%双氧水溶液通过第三计量泵6与第一带内置光源的管式光反应器9内的溴代反应液同时输入第二混合器8，控制流速使得进入第二混合器8的30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1，在第二混合器8内混合后，进入第二带内置光源的管式光反应器10，在第二带内置光源的管式光反应器10内于40℃经过3min的停留时间进行第二次溴代反应，然后直接进入结晶釜15；减压浓缩除去大部分溶剂后，-10℃搅拌析晶12h得粗品，粗品使用混合溶剂乙酸乙酯：石油醚=1:4重结晶，烘干后得到纯品的产物2-（4-溴甲基苯基）丙酸，收率68%。
实施例2：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：玻璃体管道缠绕部分长度为25cm；管道长度为50m，直径为3mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。第二带内置光源的管式光反应器10：玻璃体管道缠绕部分长度为25cm；管道长度为50m，直径为2mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为60℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和过氧化苯甲酰（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为10%）溶解于氯仿（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为8mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于氯仿（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.55，反应停留时间为60s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为60℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.5，反应停留时间为2min。经后处理后得到产品，收率74%。
实施例3：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：玻璃体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。第二带内置光源的管式光反应器10：玻璃体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为80℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和过氧化苯甲酰（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为5%）溶解于1,2-二氯乙烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于1,2-二氯乙烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.53，反应停留时间为30s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为80℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.3，反应停留时间为1min。经后处理后得到产品，收率78%。
实施例4：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的250nm UV灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的250nm UV灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为20℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和偶氮二异丁腈（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为5%）溶解于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为4mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.51，反应停留时间为60s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.2，反应停留时间为2min。经后处理后得到产品，收率72%。
实施例5：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为0.5mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为0.5mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和偶氮二异丁腈（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3%）溶解于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2.5mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.52，反应停留时间为40s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.2，反应停留时间为1.5min。经后处理后得到产品，收率80%。
实施例6：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为25cm；管道长度为50m，直径为2mm；光源为直径是1mm的LED灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为25cm；管道长度为50m，直径为2mm；光源为直径是1mm的LED灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为60℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和偶氮二异丁腈（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为8%）溶解于氯仿（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于氯仿（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.53，反应停留时间为20s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为60℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.3，反应停留时间为2min。经后处理后得到产品，收率75%。
实施例7：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是3mm的LED灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是3mm的LED灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和过氧化苯甲酰（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为5%）溶解于1,2-二氯乙烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于1,2-二氯乙烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.53，反应停留时间为30s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.3，反应停留时间为2.5min。经后处理后得到产品，收率83%。
实施例8：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的日光灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的日光灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和过氧化苯甲酰（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为8%）溶解于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2.5mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.52，反应停留时间为50s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.2，反应停留时间为3min。经后处理后得到产品，收率70%。
实施例9：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的汞灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的汞灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和过氧化苯甲酰（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3%）溶解于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2.5mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.52，反应停留时间为20s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.2，反应停留时间为2min。经后处理后得到产品，收率76%。
实施例10：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为0.5mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为0.5mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和过氧化苯甲酰（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3%）溶解于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.53，反应停留时间为30s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.3，反应停留时间为2min。经后处理后得到产品，收率90%。
实施例11：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为50℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和过氧化苯甲酰（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3%）溶解于1,2-二氯乙烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于1,2-二氯乙烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.53，反应停留时间为30s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为50℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.2，反应停留时间为2min。经后处理后得到产品，收率87%。
实施例12：
反应装置结构如图1，第一带内置光源的管式光反应器9：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。第二带内置光源的管式光反应器10：石英体管道缠绕部分长度为20cm；管道长度为30m，直径为1mm；光源为直径是2mm的365nm UV灯。其他同实施例1。
第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为5℃，将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和过氧化苯甲酰（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为8%）溶解于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g）中并贮存于第一贮存器1中，将液溴溶于二氯甲烷（溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3mL/g）中并贮存于第二贮存器2中。第一次溴代反应，控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1：0.55，反应停留时间为60s。第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为5℃，第二次溴代反应，控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1：1.5，反应停留时间为3min。经后处理后得到产品，收率70%。

Claims (7)

1.一种利用管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于该方法由以下步骤构成：
1）打开第一带内置光源的管式光反应器（9）和第二带内置光源的管式光反应器（10）的光源b，开启第一水循环泵（11）和第二水循环泵（12），预热管道；
2）将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和引发剂溶于有机溶剂并贮存于第一贮存器（1）中，将液溴溶于相同的有机溶剂中并贮存于第二贮存器（2）中，并分别通过第一计量泵（4）、第二计量泵（5）连续输入第一混合器（7）中进行混合；
3）在第一混合器（7）内混合后进入第一带内置光源的管式光反应器（9），在第一带内置光源的管式光反应器（9）内于5～80℃进行第一次溴代反应，经过1～60s的停留时间；
4）贮存于第三贮存器（3）的30%双氧水溶液通过第三计量泵（6）与第一带内置光源的管式光反应器（9）内的溴代反应液同时输入第二混合器（8）中进行混合；
5）在第二混合器（8）内混合后进入第二带内置光源的管式光反应器（10）在第二带内置光源的管式光反应器（10）内于5～80℃经过1～3min的停留时间进行第二次溴代反应；
6）然后直接进入结晶釜（15），减压浓缩除去大部分溶剂后，-10℃搅拌析晶12h得粗品，粗品使用混合溶剂乙酸乙酯：石油醚=1:4重结晶，烘干后得到纯品的产物2-（4-溴甲基苯基）丙酸；
该方法所用的装置包括依次管路连接的第一混合器（7）、第一带内置光源的管式光反应器（9）、第二混合器（8）、第二带内置光源的管式光反应器（10）和结晶釜（15），所述的第一带内置光源的管式光反应器（9）和第二带内置光源的管式光反应器（10）包括中空的玻璃体或石英体a，所述的玻璃体或石英体a的中空部设置光源b，所述的玻璃体或石英体a外壁缠绕管道c，所述的玻璃体或石英体a外部设置夹套d，所述的第一带内置光源的管式光反应器（9）的夹套d管路循环连接第一水循环泵（11）和第一水浴锅（13），所述第二带内置光源的管式光反应器（10）的夹套d管路循环连接第二水循环泵（12）和第二水浴锅（14），第一贮存器（1）、第二贮存器（2）各自管路连接第一混合器（7），所述的第一混合器（7）和第一贮存器（1）之间的管路上设置第一计量泵（4），所述的第一混合器（7）和第二贮存器（2）之间的管路上设置第二计量泵（5），所述的第三贮存器（3）管路连接第二混合器（8），所述的第二混合器（8）与第三贮存器（3）之间的管路上设置第三计量泵（6）；所述的玻璃体或石英体a中由管道c缠绕部分长度为10～25cm，内径为10cm；夹套d的内径为20cm；管道c长度为1～50m，直径为0.5～3mm，管道c为各种透明材质的耐酸性管材；光源b为250nm或365nm的UV灯、LED灯、汞灯、日光灯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴、过氧化氢在溴代反应中的摩尔流量之比为1：0.5～0.55：1～1.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为氯代溶剂。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂用量以原料2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为1～10%。
7.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于所述的第一次溴代反应的反应温度为20～60℃，第二次溴代反应的反应温度为20～60℃。
CN201710612619.1A 2017-07-25 2017-07-25 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置 Active CN107473960B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710612619.1A CN107473960B (zh) 2017-07-25 2017-07-25 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710612619.1A CN107473960B (zh) 2017-07-25 2017-07-25 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107473960A CN107473960A (zh) 2017-12-15
CN107473960B true CN107473960B (zh) 2021-01-05

Family

ID=60595856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710612619.1A Active CN107473960B (zh) 2017-07-25 2017-07-25 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107473960B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109173966A (zh) * 2018-10-26 2019-01-11 浙江众成包装材料股份有限公司 以NaBrO3/Na2SO3为溴化剂的ɑ-烷基苯光催化溴代装置
CN109621863A (zh) * 2019-01-29 2019-04-16 临海市华南化工有限公司 一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置及溴化方法
CN111744440A (zh) * 2019-03-26 2020-10-09 上海合全药物研发有限公司 管道反应器，管道反应装置和制备一溴代物的方法
CN113019266B (zh) * 2019-12-09 2024-06-04 上海合全药业股份有限公司 连续光催化管道反应器和进行三氟甲基化反应的方法
CN113134330A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 上海合全药业股份有限公司 可调节光管道反应器，管道反应装置和制备苄溴的方法
CN111943963B (zh) * 2020-08-19 2022-01-04 杭州瑞思新材料有限公司 一种6-溴青霉烷酸的生产装置及方法
CN112275231A (zh) * 2020-10-13 2021-01-29 江苏阿尔法药业有限公司 一种微通道反应器进行光化学异构化合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103265426A (zh) * 2013-04-08 2013-08-28 福建三泰生物医药有限公司 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法
CN103342636A (zh) * 2013-06-27 2013-10-09 南通泰通化学科技有限公司 2-（4-溴甲基苯基）丙酸的制备方法
CN106800512A (zh) * 2017-01-06 2017-06-06 浙江荣耀生物科技有限公司 一种3,5‑二硝基邻甲基苯甲酸的制备方法及制备装置

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103265426A (zh) * 2013-04-08 2013-08-28 福建三泰生物医药有限公司 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法
CN103342636A (zh) * 2013-06-27 2013-10-09 南通泰通化学科技有限公司 2-（4-溴甲基苯基）丙酸的制备方法
CN106800512A (zh) * 2017-01-06 2017-06-06 浙江荣耀生物科技有限公司 一种3,5‑二硝基邻甲基苯甲酸的制备方法及制备装置

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Scalable Procedure for Light-Induced Benzylic Brominations in Continuous Flow;David Cantillo 等;《J. Org. Chem.》;20131121;第79卷;223-229 *
甲苯氧化溴化反应研究;居洁 等;《浙江工业大学学报》;20110831;第39卷(第4期);369-371 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107473960A (zh) 2017-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107473960B (zh) 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置
CN110563571B (zh) 一种苯甲酸类化合物的合成方法
CN104011000A (zh) 生产四氯甲烷的方法
CN105439867A (zh) 一种邻硝基苯甲醛的制备方法
CN106892813B (zh) 一种由气相光氧化反应制备二氟氯乙酰氯的方法
CN103265426A (zh) 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法
CN106278861A (zh) 一种制备取代苯乙酸的方法
JP5413844B2 (ja) 芳香族アルデヒド化合物の製造方法
CN114835563B (zh) 一种4,4`-二氟二苯甲酮的合成方法
CN105085202A (zh) 合成三氯甲氧基苯的方法
CN106928047A (zh) 一种降血脂药物环丙贝特的合成方法
CN114315749B (zh) 一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法
JP2011256150A (ja) ９−フルオレノン類の製造方法
CN108586258A (zh) 苄基卤代物的制备方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺
CN110437027B (zh) 一种利用微通道反应器制备四溴乙烷的生产工艺
Li et al. Green production of 9-aryl-fluoren-9-ols achieved through process intensification of the Grignard reaction using continuous flow at room temperature
CN101781217A (zh) 一种高选择性联产硝基环己烷和己二酸的方法
CN104058928A (zh) 一种含溴氟代烷烃合成中提高装置生产能力的方法
CN110713442A (zh) 一种邻硝基苯甲醛的制备方法
CN221619418U (zh) 一种用于制备3-卤代-4,5-二氢异噁唑衍生物的连续化生产系统
CN111004086A (zh) 一种1-氯-3-甲基-2-丁烯的连续化生产工艺
CN104387258A (zh) 一种氯乙酸生产方法及氯化反应器
CN115504859B (zh) 一种卤代烷烃的合成方法
CN106117048B (zh) 一种合成联苯-4-甲酸甲酯的方法
CN116283546B (zh) 一种采用微通道固载Lewis酸催化连续制备2-氯-5-溴苯甲酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant