CN108586258A - 苄基卤代物的制备方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种苄基卤代物的制备方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺。苄基卤代物的制备方法，包括以下步骤：按照下式的合成路线进行反应：

Description

苄基卤代物的制备方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种苄基卤代物的制备方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺。

背景技术

邻硝基苄基溴是一种重要的有机合成中间体，尤其是一种合成吡唑醚菌酯的关键中间体，其合成方法较多，但这些方法存在反应时间长、转化率不高、操作繁琐、废水量大或原材料昂贵等缺点。因此，选择操作过程简单、工艺过程环保、成本低的合成方法，具有十分重要的实用价值。

国际专利(WO9906339)揭示了邻硝基苄基溴的合成方法，即将偶氮二异丁腈、氢溴酸、氯苯的混合液加热至75℃，然后同时向该混合液中滴加偶氮二异丁腈的邻硝基甲苯溶液和15％的双氧水，滴加完毕后继续搅拌反应2h，停止搅拌，分离得有机相。该方法采用同时滴加两种物料的形式，操作繁琐，用15％双氧水，废水量大，特别是该方法选择性及收率都较低。另外，该专利同时揭示了其他不同合成方法，但都存在反应时间长、转化率不高等缺点。

国际专利(WO9906373)揭示了一些不同于WO9906339的合成方法，但该专利中的合成方法或存在反应时间长，或以溴素为溴源对环境不利，或溶剂用量相对较大设备利用率低等缺点，且收率不高(最高收率仅达63％)。

有文献(Solar Energy,113(2015)332-339)报道，以N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂，在聚光后的阳光照射下反应10min，收率89％。该方法虽然反应快、收率高，但以N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂产生大量丁二酰亚胺杂质，且用阳光照射，使用不方便。

另有文献(农药科学与管理,2015,36(8)28-30)报道，在引发剂 +高压汞灯照射下合成邻硝基苄基溴，该方法转化率较低。另外，利用LED节能灯作为光源进行光催化合成的方法未见报道。

发明内容

本发明提供了一种苄基卤代物的制备方法，其操作过程简单、工艺过程环保、成本低、合成过程中产生的杂质较少，能够满足绿色化学的要求。

本发明还提供一种制备吡唑醚菌酯的工艺，其能够缩短合成时间，快速合成吡唑醚菌酯，且减少吡唑醚菌酯中的杂质含量。

本发明是这样实现的：

一种苄基卤代物的制备方法，包括以下步骤：

按照下式的合成路线进行反应：

其中，R 选自硝基、羟基、氨基或者烷氧基中的任意一种，X为卤素，光照采用LED灯进行光照。

一种制备吡唑醚菌酯的工艺，其包括上述苄基卤代物的制备方法。

本发明的有益效果是：本发明通过设计合理的化学反应路线，更改溴源、反应条件等，使得该反应更加环保，降低化学反应对环境的危害。同时，该反应采用LED光照，不需要额外采用引发剂，避免引发剂分解而引入杂质，保证产物的纯度，且进一步保证该反应对环境的友好性。同时，光源采用一般的LED灯既可有效促发反应的进行，而不采用辐射光源(例如强紫外光)，避免了辐射光源对人体的危害，使用方便。同时，LED灯廉价易得，不仅降低成本，节能，而且能够保证采用邻硝基甲苯、氢溴酸和双氧水作为原料制备邻硝基苄基溴的收率。而该反应的转化率高达82.7％，收率74％。转化率明显比其他光源照射时高。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例的苄基卤代物的制备方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺进行具体说明。

苄基卤代物是合成吡唑醚菌酯的中间体，例如邻硝基苄基溴，但是合成邻硝基苄基溴的过程中，其使用的溴源不环保，会对环境产生极大的影响，或者在制备过程中需要引发剂，而引发剂极容易污染产物，同时容易造成环境污染，或者制备过程中使用的溶剂量大或者溶剂种类差，容易造成污染，且操作条件较难实现。因此，本发明实施例为了解决这一技术问题，提供了一种绿色环保且操作方便，合成条件易于实现的合成方法。

具体的，发明实施例提供一种苄基卤代物的制备方法，包括以下步骤：

按照下式的合成路线进行反应：

其中，R选自硝基、羟基、氨基或者烷氧基中的任意一种，X为卤素，光照采用 LED灯进行光照。

采用上式中的合成路线进行反应，整个反应不会产生过多的杂质，能够充分做到绿色化学中的绿色原子利用，例如溴源不会产生丁二酰亚胺杂质。同时该反应不需要额外添加引发剂，便可促进反应的进行，简化反应操作，避免引发剂分解而引入杂质，进一步保证该反应对环境的友好。且该反应中利用LED灯作为反应条件不仅成本低，节能，而且能够保证采用邻硝基甲苯、氢溴酸和双氧水作为原料制备邻硝基苄基溴的收率。同时，使用LED灯作为光照装置，避免了辐射灯，例如，强紫外光对人体的危害，使用方便。

例如

采用上式制备邻硝基苄基溴时，仅会产生生产物和水，不会产生过多杂质，能够进一步简化制备工艺，便于后续纯化。

进一步地，具体操作是：将邻取代甲苯、氢卤酸混合后再与过氧化物混合后光照进行反应；而后去除上层溶液。具体地，将邻取代甲苯、氢卤酸和有机溶剂混合后再滴加过氧化物，先将邻取代甲苯、氢卤酸和有机溶剂混合，使得邻取代甲苯和氢卤酸分散均匀，而过氧化物采用滴加的方式能够在过氧化物添加完成后立刻进行反应，继而保证邻取代甲苯反应完全，且保证溴源能够与原料充分反应，保证反应转化率。

进一步地，过氧化物为过氧化氢，优选，过氧化氢的质量百分数为25-30％。采用过氧化氢为反应原料，保证生成物中仅有水，且水与生产物不能相溶，后续直接进行液液分离便可得到产物，进一步简化了制备程序，且能够保证不会有杂质产生，同时保证该反应对环境的友好性。

进一步地，滴加过氧化物的时间为1-10小时。滴加过氧化物的速度不宜过快，防止反应不充分，或者防止过氧化物滴加过快而导致，溶液内过氧化物局部含量过高，继而导致溴源挥发，降低溴源与原料的反应，降低反应的转化率。滴加过氧化物的速度也不易过慢，滴加速度过慢，导致反应时间过长，不利于操作。

进一步地，上述有机溶剂为卤代苯，优选为氯苯。采用氯苯能够进一步优化本发明实施例提供的合成路线，防止污染环境的物质生成，且能够促进反应进行。

进一步地，邻取代甲苯、氢卤酸和过氧化物的摩尔比为1： 0.6-1.5:0.6-2。采用上述比例进行反应，能够保证反应原料充分反应，减少反应原料的残留，继而保证生成物中杂质含量尽可能的低。

进一步地，反应的温度为15-70℃，优选为25-60℃。反应时间为1-10小时。采用上述的反应条件可以保证上述反应可以完全进行，防止副产物的产生，保证产物的产率以及纯度，且保证该反应不会产生对环境不利的有害物质。

进一步地，采用LED灯不仅仅可以在无引发剂的条件下促使反应进行，同时，不采用辐射灯源，能够减少辐射对产品质量以及产率的影响，且LED灯易得，能够简化生产成本，简化反应操作条件。具体地，LED灯的瓦数为5-500瓦。LED灯的瓦数过低不能促进反应进行，瓦数过高容易导致副产物的产生。同时，本发明实施例的LED灯采用市面可购买的即可。

本发明实施例还提供一种制备吡唑醚菌酯的工艺，其包括上述苄基卤代物的制备方法。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供一种苄基卤代物的制备方法，包括以下步骤：

向在5W-LED灯照射下的四口烧瓶中依次加入邻硝基甲苯34.2g，质量浓度为48％的氢溴酸33.8g，氯苯100g。25℃下，用蠕动泵开始缓慢滴加质量浓度为30％的双氧水25.5g，控制反应温度在25℃± 2℃。8h左右滴加完毕，此时体系呈橙色。继续保温反应5h，邻硝基甲苯不再转化，停止加热，分离得有机相。反应转化率41％，邻硝基苄基溴收率37％(以邻硝基甲苯总量计，下同)。

实施例2

向在5W-LED灯照射下的四口烧瓶中依次加入邻硝基甲苯34.2g，质量浓度为48％的氢溴酸33.8g，氯苯100g。加热升温至45℃，用蠕动泵开始缓慢滴加质量浓度为30％的双氧水25.5g，控制反应温度在 45℃±2℃。6h左右滴加完毕，此时体系呈橙色。继续保温反应3h，邻硝基甲苯不再转化，停止加热，分离得有机相。反应转化率53％，邻硝基苄基溴收率47.1％。

实施例3

向在100W-LED灯照射下的四口烧瓶中依次加入邻硝基甲苯 34.2g，质量浓度为48％的氢溴酸50.6g，氯苯100g。加热升温至30℃，用蠕动泵开始缓慢滴加质量浓度为30％的双氧水36.8g，控制反应温度在30℃±2℃。4h左右滴加完毕，此时体系呈橙色。继续保温反应 3h，邻硝基甲苯不再转化，停止加热，分离得有机相。反应转化率 70％，邻硝基苄基溴收率66％。

实施例4

向在300W-LED灯照射下的四口烧瓶中依次加入邻硝基甲苯 34.2g，质量浓度为48％的氢溴酸33.8g，氯苯100g。加热升温至60℃，用蠕动泵开始缓慢滴加质量浓度为30％的双氧水25.5g，控制反应温度在60℃±2℃。3h左右滴加完毕，此时体系呈橙色。继续保温反应 2h，邻硝基甲苯不再转化，停止加热，分离得有机相。反应转化率60％，邻硝基苄基溴收率54％。

实施例5

向在300W-LED灯照射下的四口烧瓶中依次加入邻硝基甲苯 34.2g，质量浓度为48％的氢溴酸33.8g，氯苯100g。加热升温至60℃，用蠕动泵开始缓慢滴加质量浓度为30％的双氧水25.5g，控制反应温度在60℃±2℃。3h左右滴加完毕，此时体系呈橙色。继续保温反应 2h，邻硝基甲苯不再转化，停止加热，分离得有机相。反应转化率 82.7％，邻硝基苄基溴收率74％。

实施例6-7

实施例6-7提供的苄基卤代物的制备方法，与实施例1提供的苄基卤代物的制备方法的步骤一致，区别在于操作条件发生变化。

实施例6：

加热温度为70℃，双氧水的质量百分数为25％，滴加双氧水的时间为1小时，反应时间为1小时。反应转化率45％，邻硝基苄基溴收率43％。

实施例7

加热温度为15℃，双氧水的质量百分数为28％，滴加双氧水的时间为10小时，反应时间为10小时。反应转化率39％，邻硝基苄基溴收率36％。

对比例1：按照实施例1提供的制备方法制备苄基卤代物，区别在于光照为聚光后的阳光，此时邻硝基甲苯转化率35％，邻硝基苄基溴收率33％。

对比例2：按照实施例1提供的制备方法制备苄基卤代物，区别在于光照为高压汞灯，此时邻硝基甲苯转化率29％，邻硝基苄基溴收率28％。

对比例3：按照实施例1提供的制备方法制备苄基卤代物，区别在于溴源为溴素，此时邻硝基甲苯转化率27％，邻硝基苄基溴收率 25％。

对比例4：按照实施例1提供的制备方法制备苄基卤代物，区别在于溴源为N-溴代丁二酰亚胺，此时邻硝基甲苯转化率30％，邻硝基苄基溴收率28％。

同样对实施例2-5中的反应条件分别换成对比例1-对比例4中的条件，邻硝基甲苯转化率和邻硝基苄基溴收率均会明显降低，或者有大量杂质的生成，或者产生对环境有害的物质。

综上所述，本发明通过设计合理的化学反应路线，更改溴源、反应条件等，使得该反应更加环保，降低化学反应对环境的危害。同时，该反应采用LED光照，不需要额外采用引发剂，避免引发剂分解而引入杂质，保证产物的纯度，且进一步保证该反应对环境的友好性。同时，光源采用一般的LED灯既可有效促发反应的进行，而不采用辐射光源(例如强紫外光)，避免了辐射光源对人体的危害，使用方便。同时，LED灯廉价易得，不仅降低成本，节能，而且能够保证采用邻硝基甲苯、氢溴酸和双氧水作为原料制备邻硝基苄基溴的收率。而该反应的转化率高达82.7％，收率74％。转化率明显比其他光源照射时高。

以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种苄基卤代物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

按照下式的合成路线进行反应：

其中，R选自硝基、羟基、氨基或者烷氧基中的任意一种，X为卤素，光照采用LED灯进行光照。

2.根据权利要求1所述的苄基卤代物的制备方法，其特征在于，将邻取代甲苯、氢卤酸混合后再与过氧化物混合后光照进行反应；而后去除上层溶液。

3.根据权利要求2所述的苄基卤代物的制备方法，其特征在于，所述过氧化物为过氧化氢，优选，所述过氧化氢的质量百分数为25-30％。

4.根据权利要求2所述的苄基卤代物的制备方法，其特征在于，所述邻取代甲苯、所述氢卤酸和所述过氧化物的摩尔比为1：0.6-1.5:0.6-2。

5.根据权利要求2所述的苄基卤代物的制备方法，其特征在于，所述邻取代甲苯、所述氢卤酸以及所述过氧化物混合是将所述邻取代甲苯、所述氢卤酸和有机溶剂混合后再滴加所述过氧化物，滴加所述过氧化物的时间为1-10小时。

6.根据权利要求5所述的苄基卤代物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为卤代苯，优选为氯苯。

7.根据权利要求2所述的苄基卤代物的制备方法，其特征在于，所述邻取代甲苯、所述氢卤酸以及所述过氧化物混合反应是将所述邻取代甲苯、所述氢卤酸以及所述过氧化物混合后在15-70℃的温度下反应，优选，温度为25-60℃。

8.根据权利要求7所述的苄基卤代物的制备方法，其特征在于，反应时间为1-10小时。

9.根据权利要求1所述的苄基卤代物的制备方法，其特征在于，所述LED灯的瓦数为5-500瓦。

10.一种制备吡唑醚菌酯的工艺，其特征在于，其包括权利要求1-9任意一项所述的苄基卤代物的制备方法。