PT1873145E - Método de produção de um derivado do ácido nicotínico ou de um seu sal - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 873 145/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Método de produção de vim derivado do ácido nicotinico ou de um seu sal"
Campo técnico 0 presente invento refere-se a um método para a produção de um derivado do ácido nicotinico ou de um seu sal, o qual é útil como um intermediário para produtos farmacêuticos ou para produtos químicos para a agricultura.
Antecedentes da técnica
Alguns dos derivados do ácido nicotinico representados através da fórmula (I) atrás mencionada e os compostos representados através da fórmula (II) atrás mencionada como materiais de partida para a sua produção, incluem-se nos compostos representados através da fórmula (I) revelados na Patente EP-494770A. Todavia, na referida publicação, não há nenhuma descrição específica dos compostos respectivos ou de um método para a sua produção. Por outro lado, revelam-se alguns dos compostos representados através da fórmula (III) atrás referida como compostos de fórmula (VI) na Patente JP-A-6-41116 nas páginas 41 e da 58 à 69. Conhece-se um outro método para a preparação de um derivado de ácido nicotinico de fórmula (I) a partir de Sarges A., et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 1859-1865.
Documento de Patente 1: EP-494770A Documento de Patente 2: JP-A-6-41116
Descrição do invento
Problema a resolver através do invento
Até agora, conhecem-se vários métodos para a produção de derivados de ácido nicotinico, mas eles não são necessariamente eficazes para a produção de derivados do ácido nicotinico possuindo padrões específicos de substituintes. Além disso, tem se desejado um método para se produzir de um modo eficiente um derivado de ácido nicotinico, representado através da fórmula (I) atrás mencionada ou um seu sal. 2 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ
Meios para se resolver o problema
Os presentes inventores realizaram um estudo para resolver o problema acima mencionado e, como resultado, encontraram um método para se produzir um derivado de ácido nicotinico, representado através da fórmula (I) atrás mencionada ou um seu sal, em que se usa um composto representado através da fórmula (III) atrás mencionada ou um seu sal, como um material de partida, e realizaram o presente invento.
Nomeadamente, o presente invento proporciona um método para se produzir um derivado de ácido nicotinico, representado através da fórmula (I):
em que cada X1 e X2, os quais são independentes um do outro, é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo haloalquilo ou um grupo haloalcoxi; R é um grupo alquilo; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, o qual compreende a reacção de um composto representado através da fórmula (II): x1
em que X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, com um agente de halogenação.
Além disso, o presente invento proporciona o método para se produzir o derivado de ácido nicotinico de fórmula (I) acima mencionada ou um seu sal, que compreende (i) um primeiro passo de fazer reagir um composto representado através da fórmula (III): X1 co2r·
N (III) X2· 3 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ em que cada X1 e X2, os quais são independentes um do outro, é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo haloalquilo ou um grupo haloalcoxi; R' é um grupo alquilo; e Hal' é um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, com um alcóxido de metal alcalino representado através da fórmula (IV): (IV)
RO-M em que R é um grupo alquilo, e M é um átomo de metal alcalino, para se obter um composto representado através da fórmula (II): X1 X2
(II) em que X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, e (ii) um segundo passo para fazer reagir o composto de fórmula (II) ou um seu sal obtido no primeiro passo, com o agente de halogenação, para se obter um derivado de ácido nicotinico representado através da fórmula (I):
Hal
X2
(I) em que X1, X2 e R sao como definidos acima, e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal.
Além disso, o método do presente invento pode incluir um método para se produzir um ácido nicotinico representado através da fórmula (V):
em que X1, X2, R e Hal são como definidos abaixo, ou um seu sal, o qual compreende a hidrólise de um derivado de ácido nicotinico representado através da fórmula (I): (I) X* 4 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ Hal
^.COjR x2· em que cada X1 e X2, os quais são independentes um do outro, é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo haloalquilo ou um grupo haloalcoxi; R é um grupo alquilo; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal. 0 átomo de halogéneo, ou a porção de halogéneo no grupo haloalquilo ou no grupo haloalcoxi, representado através de X1 ou X2 na fórmula (I), (II), (III) ou (V) pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro ou bromo. A porção alquilo contida na fórmula (I), (II), (III) ou (V) pode ser, por exemplo, um alquilo Ci_6 (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou t-butilo). A porção alcoxi contida na fórmula (I), (II), (III) ou (V) pode ser, por exemplo, um alcoxi Ci-6 (tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi ou t-butoxi). 0 composto da fórmula (I), (II), (III) ou (V) pode formar um sal em conjunto com uma substância ácida e pode, por exemplo, formar um sal inorgânico tal como um cloridrato, um bromidrato, um fosfato, um sulfato ou um nitrato; ou um sal orgânico tal como um acetato, um p-toluenossulfonato, um metanossulfonato ou um propanossulfonato. Além disso, o composto da fórmula (V) podem formar um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino-terroso e pode, por exemplo, formar um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio ou um sal de cálcio.
Efeitos do invento
De acordo com o presente invento, torna-se possível produzir de um modo eficiente um derivado do ácido nicotinico ou um seu sal útil como um intermediário para produtos farmacêuticos ou para produtos químicos para a agricultura. 5 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ
Melhor modo de se realizar o invento
Agora, irá se descrever em detalhe o método para se produzir um derivado do ácido nicotínico ou um seu sal do presente invento com referência ao fluxo da reacção. Produz— se o derivado de ácido nicotínico de fórmula (I) ou o seu sal através da reacção de um composto de fórmula (II) ou de um seu sal com um agente de halogenação contendo um átomo de cloro ou um átomo de bromo. Todavia, é eficiente produzir este derivado através de dois passos reaccionais mostrados pelo seguinte fluxo reaccional. (i) Primeiro passo (ii) Segundo passo
(III) (II) (I)
Nas fórmulas acima, X1, X2, Hal, Hal', R, R' e M são como definidos acima. A reacção do primeiro passo de reacção de um composto da fórmula (III) ou do seu sal com um alcóxido de metal alcalino representado através da fórmula (IV) para se produzir um composto da fórmula (II) acima mencionada ou o seu sal, realiza-se de preferência na presença de um solvente a uma temperatura de reacção de 0 a 150°C durante um tempo de reacção de 0,1 a 24 horas. Aqui, o grupo alquilo representado por R' no composto da fórmula (III) e o grupo alquilo representado por R no alcóxido de metal alcalino representado através da fórmula (IV) podem ser os mesmos ou diferentes. Esta reacção pode realizar-se também sob pressão reduzida. O alcóxido de metal alcalino da fórmula (IV) a ser usado para a reacção do primeiro passo pode ser, por exemplo, o metóxido de sódio, etóxido de sódio ou metóxido de potássio. Entre eles, prefere-se o uso do metóxido de sódio. Usa-se de preferência o alcóxido de metal alcalino numa quantidade 6 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ desde 1,0 a 5,0 moles por cada mole do composto de fórmula (III) ou do seu sal. 0 solvente a se usar para a reacção do primeiro passo não é particularmente limitado, desde que não esteja envolvido na reacção. Por exemplo, pode-se mencionar um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno, um hidrocarboneto alifático tal como hexano ou ciclo-hexano, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano, um álcool tal como metanol ou etanol, um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, ou um solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida ou dimetilssulfóxido. Entre eles, prefere-se usar um álcool. A reacção do segundo passo da reacção do composto de fórmula (II) ou do seu sal com um agente de halogenação que contém um átomo de cloro ou um átomo de bromo para se produzir um derivado de ácido nicotinico de fórmula (I) acima mencionado ou um seu sal, realiza-se de preferência na presença de uma base ou de um solvente a uma temperatura de reacção de 0 a 150°C durante um tempo de reacção de 0,1 a 24 horas. Pode-se realizar esta reacção sob pressão reduzida. O agente de halogenação que contém um átomo de cloro ou um átomo de bromo a se usar na reacção do segundo passo não está particularmente limitado desde que seja útil para a cloração ou a bromação usual. Por exemplo, podem-se mencionar cloro, bromo, cloreto de sulfurilo, hipoclorito de sódio, N-cloro-succinimida, N-bromo-succinimida, 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoina, ou 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina. Entre eles, prefere-se o uso de cloro ou de bromo. Usa-se de preferência um tal agente de halogenação numa quantidade desde 1,0 a 5,0 moles por cada mole do composto de fórmula (II) .
Uma base a se utilizar para a reacção do segundo passo pode ser, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um acetato de metal alcalino tal como acetato de sódio ou acetato de potássio; um hidrogenocarbonato de um metal alcalino tal como 7 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio; ou uma amina tal como piridina ou trietilamina. Entre eles, prefere-se o uso de acetato de sódio. Usa-se de preferência tal base numa quantidade de 0,1 a 5,0 moles por mole do composto da fórmula (II). O solvente a se usar para a reacção do segundo passo não está particularmente limitado, desde que ele não esteja envolvido na reacção. Por exemplo, podem-se mencionar hidrocarbonetos aromáticos tais como clorobenzeno ou diclorobenzeno; um hidrocarboneto alifático tal como hexano ou ciclo-hexano; um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano; um ácido carboxilico tal como o ácido acético; um éster tal como acetato de metilo ou acetato de etilo; um nitrilo tal como acetonitrilo ou propionitrilo; ou um solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Entre eles, prefere-se usar um éster.
Realiza-se a reacção de hidrólise do composto acima referido de fórmula (I) ou de um seu sal para se produzir um composto de fórmula (V) ou um seu sal de preferência em água ou num solvente contendo água a uma temperatura de reacção desde 0 a 150°C durante um tempo de reacção de 0,1 a 24 horas. Pode-se realizar esta reacção sob pressão reduzida. A base a se usar para a hidrólise pode ser, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um hidróxido de metal alcalino-terroso tal como o hidróxido de magnésio ou hidróxido de cálcio; um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um carbonato de metal alcalino-terroso tal como o carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio; ou um hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio. Entre eles, prefere-se usar o hidróxido de sódio. Usa-se de preferência a base numa quantidade de pelo menos uma mole por mole do composto da fórmula (I) ou do seu sal. O solvente a usar para a hidrólise não está particularmente limitado desde que não esteja envolvido na 8 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ reacção. Por exemplo, pode-se mencionar um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; um hidrocarboneto alifático tal como hexano ou ciclo-hexano; um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano; um álcool tal como metanol ou etanol; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano; um nitrilo tal como acetonitrilo ou propionitrilo; ou um solvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Todavia, realiza-se a hidrólise de preferência em água ou num álcool contendo água.
Após a conclusão da hidrólise, trata-se o composto de fórmula (V) por neutralização com um ácido mineral tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, para se formar um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino-terroso, em gue se obtém um composto da fórmula (V) . Caso contrário, sem o tal tratamento de neutralização, pode-se isolar um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino-terroso do composto de fórmula (V).
Exemplos
Agora, irá descrever-se o presente invento com referência a Exemplos, mas deve ser entendido que o presente invento não é de modo algum restringido a tais Exemplos.
Exemplo de Preparação 1
Num balão de 300 mL de quatro tubuladuras equipado com um agitador, um condensador e um termómetro, carregou-se com 137,8 g (714 mmole) de uma solução em metanol de metilato de sódio a 28% e, enquanto a temperatura interna se manteve a 50°C, adicionou-se gota a gota 48 mL de uma solução de metanol contendo 47,5 g (238 mmole) de 2-cloro-4-metilnicotinato de etilo, seguido de agitação durante 1 hora. Colocou-se a solução reaccional em 500 mL de água e extraiu-se com éter dietílico, seguido de destilação sob pressão reduzida para se obter 27 g (rendimento: 63%) de 2-metoxi-4-metilnicotinato de metilo (ponto de ebulição: 95°C a 7 mmHg). 9 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ
Exemplo de Preparaçao 2
Num balão de 500 mL de quatro tubuladuras equipado com um agitador, um termómetro, um condensador e um tubo de alimentação de N2 gasoso, carregou-se 203 g (1,05 mole) de uma solução em metanol de metilato de sódio a 28% sob uma atmosfera de N2. Enquanto a temperatura interna se manteve abaixo de 40°C, adicionou-se gota a gota 92,8 g (0,5 mole) de 2-cloro-4-metilnicotinato de metilo durante um periodo de cerca de 30 minutos. Depois de completada a adição gota a gota, enquanto a temperatura interna se manteve entre 45 e 50°C, levou-se a cabo a reacção durante cerca de 4 horas até o desaparecimento dos materiais de partida. Depois de completada a reacção, removeu-se do sistema por destilação sob pressão reduzida cerca de 100 mL de metanol, e então colocou-se a solução reaccional numa solução de mistura de 390 g de uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 7% e 300 ml de tolueno, com agitação. Após a extracção e a separação de líquidos, lavou-se a camada de tolueno com 150 mL de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 0,5%. Depois de se remover o tolueno por destilação, obteve-se uma fracção desde 85 a 92°C a 5 mmHg, ou seja, 83,3 g (rendimento: 92%) de 2-metoxi-4-metilnicotinato de metilo através de destilação sob pressão reduzida.
Exemplo de Preparação 3
Num balão de 500 mL de quatro tubuladuras equipado com um agitador, um termómetro, um condensador e um tubo de alimentação de Cl2 gasoso, carregou-se 90,6 g (0,5 mole) de 2-metoxi-4-metilnicotinato de metilo, 300 mL de acetato de etilo e 49,2 g (0,6 mole) de acetato de sódio. Enquanto a temperatura interna se manteve a 70°C, introduziu-se o gás de cloro (caudal de alimentação: 10 g/h) durante cerca de 4 horas, e após confirmação do desaparecimento dos materiais de partida, terminou-se a reacção. Colocou-se a mistura reaccional em 700 mL de água fria e adicionou-se 200 mL de acetato de etilo, seguido de extracção e separação de líquidos. Então, lavou-se a camada de acetato de etilo com 150 mL de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1% e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, após o que se removeu por destilação o acetato de etilo para se obter 105,6 10 ΕΡ 1 873 145/ΡΤ g (rendimento bruto: 98%) de cristais em bruto do desejado 5-cloro-2-metoxi-4-metil nicotinato de metilo. Recristalizou-se este produto a partir de metanol para se obter 91,8 g (ponto de fusão: 43-44°C) de um produto recristalizado.
Exemplo de Preparação 4
Num balão de 1000 mL de quatro tubuladuras equipado com um agitador, um condensador e um termómetro, carregou-se 107,8 g (0,5 mole) de 5-cloro-2-metoxi-4-metilnicotinato de metilo e 210 g (0,525 mole) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, seguido por agitação durante 2 horas a uma temperatura interna de 90°C. Deixou-se a solução reaccional a arrefecer e então adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 15% para a neutralização e a cristalização. Recolheram-se os cristais precipitados através de filtração e então secaram-se para se obter 99,3 g (rendimento: 98%) de ácido 5-cloro-2-metoxi-4-metilnicotínico (ponto de fusão: 127-129°C).
Aplicabilidade industrial O método do presente invento é útil como um método eficiente para se produzir um derivado do ácido nicotinico ou um seu sal o qual é útil como um intermediário para produtos farmacêuticos ou para produtos químicos para a agricultura.
Lisboa, 2012-11-16
Claims (5)
- ΕΡ 1 873 145/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Método para se produzir um derivado de ácido nicotinico representado através da fórmula (I): x‘em que cada X1 e X2, os quais são independentes um do outro, é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo haloalquilo ou um grupo haloalcoxi; R é um grupo alquilo; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, o qual compreende a reacção de um composto representado através da fórmula (II): x1em que X1, X2 e R sao como definidos acima, ou um seu sal, com um agente de halogenação.
- 2. Método para se produzir um derivado do ácido nicotinico ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende (i) um primeiro passo de fazer reagir um composto representado através da fórmula (III): X1 C02R’ x2· Ν' Hal’ em que cada X1 e X2, os quais são independentes um do outro, é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo haloalquilo ou um grupo haloalcoxi; R' é um grupo alquilo; e Hal' é um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal, com um alcóxido de metal alcalino representado através da fórmula (IV): RO-M ΕΡ 1 873 145/ΡΤ 2/3 em que R é um grupo alquilo, e M é um átomo de metal alcalino, para se obter um composto representado através da fórmula (II):em que X1, X2 e R são como definidos acima, ou um seu sal, e (ii) um segundo passo para fazer reagir o composto de fórmula (II) ou um seu sal obtido no primeiro passo, com o agente de halogenação, para se obter um derivado de ácido nicotinico representado através da fórmula (I):em que cada X1 e X2, são como definidos acima, e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, ou um seu sal.
- 3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o alcóxido de metal alcalino da fórmula (IV) é um metóxido de metal alcalino.
- 4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de halogenação é cloro ou bromo.
- 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores ainda compreendendo um passo para se produzir um ácido nicotinico representado através da fórmula (V):em que X1, X2, R e Hal são como definidos abaixo, ou um seu sal, o qual compreende a hidrólise do derivado de ácido nicotinico representado através da fórmula (I):ΕΡ 1 873 145/ΡΤ 3/3 em que cada X1 e X2, os quais são independentes um do outro, é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo haloalquilo ou um grupo haloalcoxi; R é um grupo alquilo; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; ou um seu sal. Lisboa, 2012-11-16
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