CN111533748A - 一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法 - Google Patents
一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111533748A CN111533748A CN202010489721.9A CN202010489721A CN111533748A CN 111533748 A CN111533748 A CN 111533748A CN 202010489721 A CN202010489721 A CN 202010489721A CN 111533748 A CN111533748 A CN 111533748A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyrimidine
- chloro
- preparing
- reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种非磷氯化试剂制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的方法，其技术要点为，包括以下步骤：1)，在非质子溶剂中，用非磷试剂和N,N‑二甲基甲酰(DMF)胺制备Vilsmeier试剂；2），向以上制备的Vilsmeier试剂中加入4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶进行氯化反应。生成4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。本发明旨在提供一种种非磷氯化试剂制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的方法；能够避免生产过程中大量的含磷废液。
Description
技术领域
本发明涉及一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，属于医药技术(有机合成)领域。
背景技术
现有技术中关于4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法较多。
国际上：US2010160356A1公开了一种合成类风湿关节炎JAK抑制剂—鲁索替尼，托法替尼的重要中间体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成工艺。该工艺以4-羟基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶为原料，三氯氧磷既做溶剂又提供氯源。反应结束将过量的三氯氧磷减压蒸除。釜料入冰水淬灭，再用碱进行调节。有机溶剂萃取干燥浓缩得产品。其中，产率93％。计算得每生产一公斤目标产品会生成0.69公斤磷酸(理论只消耗1当量三氯氧磷，实际用量更多)、 0.51公斤盐酸；尤其是其中的含磷废液有很大的环保压力。
国内，也有诸多文献进行了报道，如：
CN107011347A，其合成路线如下：
虽然该方案的合成路线较短；然而，其原料昂贵，没有工业化供应，另外生产这个原料也要用到三氯氧磷。此外臭氧氧化对设备要求高安全隐患大，总之这条路线不适合工业化生产。
CN107722012A，其合成路线如下：
该方案与US2010160356A1类似，氯化试剂用的是三氯氧磷，会产生大量的含磷废水。此外实施例中未见有草酰氯氯化案例；特别需要说明的是：申请人在研发时，实验证明：单独用草酰氯，原料不会转化成产品。
CN107827893A，其合成路线如下：
上述方案，申请人在研发时，试验证明：单独用双(三氯甲基)碳酸酯，并不会建令原料转化成产品。
CN108409745A，其合成路线如下：
与CN107011347A类似，该文献中采用的原料过于昂贵，没有工业化供应，另外生产这个原料也要用到三氯氧磷。此外臭氧氧化对设备要求高安全隐患大，总之这条路线不适合工业化生产。
CN109563098A，其合成路线如下：
该方案，氯化试剂用的是三氯氧磷，会产生大量的含磷废水。此外实施例中未见有草酰氯氯化案例，特别需要说明的是：申请人在研发时，实验证明：单独用草酰氯，原料不会转化成产品。
CN110343112A，其与CN107011347A、CN108409745A类似，生产用原料昂贵，成本高，不适用于工业化。更为特别的，其在氧化步骤采用贵金属锇，更不可能工业化
CN110386936A，其合成路线如下：
该方案的路线的起始原料II需要1，1-二氯丙酮和氰化钠制备，前者生产废水量极大，而且不易提纯，不容易找到大生产供应商，后者是剧毒管制品。此外起始原料II非常不稳定，也不适用工业化生产。同时，该路线至今未见工业化报道，除了总体成本居高之外，从化学原理上推测各步反应的副反应应该很多。
综上所述，对于4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法而言，虽然国内外诸多企业进行了研究，然而大多数工艺要么生产成本极高、要么过程中产生大量的有害物质(工艺的环保性较低)。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法。
本发明要避免4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶制备过程中产生的含磷废水。利用非磷原料制备Vislmeier试剂，在非质子溶剂中和底物4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶进行氯化反应。反应结束后，加水产物直接析出，非质子有机溶液和废水分层后回收纯化并套用。
一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，包括以下步骤：
1)，在非质子溶剂中，用非磷试剂和N,N-二甲基甲酰(DMF)胺制备Vilsmeier试剂；
2)，向以上制备的Vilsmeier试剂中加入4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶进行氯化反应。生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
进一步，还包括以下步骤：
3)，反应结束后，向反应体系加入冰水，产品析出过滤洗涤干燥；
4)，以上滤液分层，有机层回收后套用。
进一步，在步骤1)中，所使用的非质子溶剂为甲苯、二甲苯(邻，对，间位或者任意混合)、氯苯、二氯苯(邻，对，间位或者混合)、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯中任意一种。
进一步，非质子溶剂和4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(底物)的质量体积比是5-10v/g (质量体积比:底物即4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是固体一般称质量，溶剂一般是液体，一般称体积；质量体积比是5-10v/g，即底物是1g，那溶剂的量是5到10V)。
进一步，步骤1)中的用于制备Vilsmeier试剂的非磷试剂采用光气、三光气、二氯亚砜、草酰氯中的任意一种。
其中，草酰氯针对4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学当量范围是2.0-4.0当量；
其中，N,N-二甲基甲酰胺针对底物4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学当量范围是 1-1.2当量；
制备Vislmeier试剂的温度范围在-10-40℃。
进一步，其中，DMF针对4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学当量比例是1-1.2当量；其中，草酰氯或者三光气针对4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学当量比例是1.2-1.4当量。
进一步，在步骤2)中的氯化反应的温度在50-100℃之间。
进一步，步骤2)中的氯化反应中，反应温度为60-80℃。
进一步，步骤3)中，反应结束后加入冰水的体积是反应总体积的1.0-1.2倍，加入冰水时反应体系的温度是20-30℃。
进一步，在步骤3)中，反应结束时加入冰水时控制体系的温度在0-30℃，加入冰水的体积是非质子溶剂的1-1.5倍。
进一步，步骤4)后得到的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度为不小于95面积％。
进一步，步骤4)后得到的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度为不小于99面积％。
本发明的有益效果：
第一、申请人的目的是要避免4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶制备过程中产生的含磷废水；因此，含磷废液有很大的环保压力。
与CN107722012A、CN107827893A的想法相同，申请人也是想到了采用氯化试剂将三氯氧磷换成：双(三氯甲基)碳酸酯、草酰氯；然而，令人沮丧的是，申请人经过多次试验发现： 4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与双(三氯甲基)碳酸酯、草酰氯，并没有发生预期的反应(即按照CN107722012A、CN107827893A公开的内容，无法生产4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)。
类似的，申请人采用二氯亚砜作为氯化试剂，4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与二氯亚砜，也没有发生预期的反应。
一系列的试验表明，似乎表明：US2010160356A1(2010年)提及的三氯氧磷作为氯化试剂，才能达到预期的化学反应如期生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
但是，申请人经过发明团队的不断研究，终于发现：Vilsmeier试剂(其作为氯化试剂) 与4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，也能生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；并且，用三氯氧磷做出的产品颜色较深，需用活性炭进行脱色；而用Vilsmeier试剂做出来的产品，不需要再进行脱色(减少了一次工序)。
而在Vilsmeier试剂的生产中，经过发明团队的不懈努力与研究，非磷试剂必须要与N,N- 二甲基甲酰(DMF)才可以，也即，N,N-二甲基甲酰是不可替代的，而这一研究在其他文献中(EPO 数据库、Soopat数据库、Elesiver数据库)中均没有查到相关报道。
第二、反应的物的温度也是本申请的新构思：制备Vislmeier试剂的温度范围在 -10-40℃，特别的，制备Vislmeier试剂在低温条件(-10-10℃)下较佳，而若在制备出的低温Vislmeier试剂中直接加入4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，会发生“结团”现象；因此，进行氯化反应时，必须要将反应温度调高，特别的，调高到60-80℃为宜。上述温度的选择，也是发明人团队在试验中经过多次摸索，逐渐发现的；在此前的研究中也没有见报道。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于本领域技术人员理解本发明的制备技术要点，但是不能限制本发明的内容。
本申请的合成路线为：
其中，到化合物III的过程如下：
500mL四口瓶中加入100g氰乙酸乙酯，50g碳酸钾和250gDMF中，控温50-55℃滴加45g 溴乙醛缩二乙醇。加毕，保温至溴乙醛缩二乙醇耗尽。滴加稀盐酸至反应液PH＝6-7，保温30min 至PH不变后。旋去DMF后，加入50ml*3甲苯萃取至水层无产品后。合并有机层干燥浓缩得粗品。对粗品进行蒸馏提纯，得42g化合物Ⅰ，收率72％。
500mL四口瓶中加入150g 31％甲醇钠溶液和25.0g醋酸甲脒，搅拌下控温50℃左右滴加 42g化合物Ⅰ。加毕，升温回流至化合物Ⅰ耗尽。减压浓缩旋去甲醇后得110g化合物II粗品，收率超百。
500mL四口瓶中加入上述化合物II粗品，控温0-5℃向其中加入150g水稀释后。继续控温0-5℃，向其中滴加55g浓盐酸。保温反应至化合物II耗尽。控温0-5℃滴加30％NaOH，调节pH＝3.5-4.0后，保温30min至pH不变后，过滤的滤饼烘干后得17.3g化合物Ⅲ，收率70％。
本申请重点研究的内容是：化合物III到化合物IV的过程，下面给出5个实施例来说明。
实施例1：
氮气氛围下，向1000mL四口瓶中投入氯苯280mL和N,N-二甲基甲酰胺45.7g，然后分批加入三光气87.2g。滴加完毕，一次性加入4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶45g，加热升温至 90-100℃，取样HPLC监控原料转化完全后停止反应。用水淬灭反应，大量固体析出，过滤湿品，水洗涤三次，干燥得到产品4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶42g,产率82.3％HPLC纯度99.3％。
实施例2：
氮气氛围下，向1000mL四口瓶中投入氯苯360mL和N,N-二甲基甲酰胺29.21g，然后滴加草酰氯126.77g。滴加完毕，一次性加入4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶45g，加热升温至 60-70℃，取样HPLC监控原料转化完全后停止反应。用水淬灭反应，大量固体析出，过滤湿品，水洗涤三次，干燥得到产品4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶46g产率90％HPLC纯度99.7％
实施例3：
氮气氛围下，向1000mL四口瓶中投入氯苯320mL和N,N-二甲基甲酰胺60.85g。然后滴加二氯亚砜118.4g。滴加完毕，一次性加入4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶45g，加热升温至90-100℃，取样HPLC监控原料转化完全后停止反应。用水淬灭反应，大量固体析出，过滤湿品，水洗涤三次，干燥得到产品4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶43.47g产率85％HPLC纯度99.4％
实施例4：
氮气氛围下，向1000mL四口瓶中投入4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶45g,氯化亚砜 180mL和4-二甲氨基吡啶(DMAP)2.25g。混合后加热回流(油浴90℃)。将三光气90g用氯化亚砜180mL溶清后滴加进反应体系中。取样HPLC监控原料转化完全后停止反应。减压旋去SOCl2。得到亮黄色固体(产品和DMAP盐酸盐)。用水打浆洗涤三遍后，干燥浓缩得45g 产率88％，纯度95％。
对比例1：
氮气氛围下，向1000mL四口瓶中投入4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶45g和三氯氧磷 255.33g。加热升温至80～85℃，取样HPLC监控原料转化完全后停止反应。脱溶除去大部分的三氯氧磷，降温并控温20～30℃，将反应液缓慢倒入900g冰水混合物中。加毕，滴加氢氧化钠溶液，调节PH值7左右。随后向反应液中加入2250g乙酸异丙酯和9g纤维素，搅拌30min，有大量乳化，将反应液过滤。静置分层后，有机层加入9g*3活性炭进行脱色处理。最后滤液浓缩至6v/w后降温析晶。过滤干燥得4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶38.41g。产率75.1％纯度99.7％。由于用三氯氧磷做出的产品颜色较深，需用活性炭进行脱色。
以上所举实施例为本发明的较佳实施方式，仅用来方便说明本发明，并非对本发明作任何形式上的限制，任何所属技术领域中具有通常知识者，若在不脱离本发明所提技术特征的范围内，利用本发明所揭示技术内容所作出局部更动或修饰的等效实施例，并且未脱离本发明的技术特征内容，均仍属于本发明技术特征的范围内。
Claims (10)
1.一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)，在非质子溶剂中，用非磷试剂和N,N-二甲基甲酰(DMF)胺制备Vilsmeier试剂；
2），向以上制备的Vilsmeier试剂中加入4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶进行氯化反应，
生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
2.如权利要求1所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
3），反应结束后，向反应体系加入冰水，产品析出过滤洗涤干燥；
4），以上滤液分层，有机层回收后套用。
3.如权利要求1所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，在步骤1)中，所使用的非质子溶剂为甲苯、二甲苯（邻，对，间位或者任意混合）、氯苯、二氯苯（邻，对，间位或者混合）、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯中任意一种。
4.如权利要求1所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，非质子溶剂和4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（底物）的质量体积比是5-10v/g。
5.如权利要求1所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，步骤1）中的用于制备Vilsmeier试剂的非磷试剂采用光气、三光气、二氯亚砜、草酰氯中的任意一种。
6.如权利要求5所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，草酰氯针对4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学当量范围是2.0-4.0当量；
其中，N,N-二甲基甲酰胺针对4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学当量范围是1-1.2当量；
制备Vislmeier试剂的温度范围在-10-40℃。
7.如权利要求1至6任意一项所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，其中，DMF针对4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学当量比例是1-1.2当量；其中，草酰氯或者三光气针对4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学当量比例是1.2-1.4当量。
8.如权利要求7所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，在步骤2)中的氯化反应的温度在50-100℃之间。
9.如权利要求8所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，步骤2）中的氯化反应中，反应温度为60-80℃。
10.如权利要求2所述的一种非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于，步骤3）中，反应结束后加入冰水的体积是反应总体积的1.0-1.2倍，加入冰水时反应体系的温度是20-30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010489721.9A CN111533748A (zh) | 2020-06-02 | 2020-06-02 | 一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010489721.9A CN111533748A (zh) | 2020-06-02 | 2020-06-02 | 一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111533748A true CN111533748A (zh) | 2020-08-14 |
Family
ID=71976135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010489721.9A Pending CN111533748A (zh) | 2020-06-02 | 2020-06-02 | 一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111533748A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115286636A (zh) * | 2022-10-08 | 2022-11-04 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 烟酰胺晶型及其制备方法和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860950A (zh) * | 2014-02-24 | 2015-08-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法 |
| CN107827893A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-23 | 常州齐晖药业有限公司 | 一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的制备方法 |
| CN108440407A (zh) * | 2017-08-11 | 2018-08-24 | 郭丽 | 一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法 |
| CN111087398A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-05-01 | 上海万巷制药有限公司 | 一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺 |
-
2020
- 2020-06-02 CN CN202010489721.9A patent/CN111533748A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860950A (zh) * | 2014-02-24 | 2015-08-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法 |
| CN108440407A (zh) * | 2017-08-11 | 2018-08-24 | 郭丽 | 一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法 |
| CN107827893A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-23 | 常州齐晖药业有限公司 | 一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的制备方法 |
| CN111087398A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-05-01 | 上海万巷制药有限公司 | 一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 郝宝玉等: "4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成研究", 《有机化学》 * |
| 钱定权等: "Vilsmeier试剂近年来在有机合成中的应用", 《有机化学》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115286636A (zh) * | 2022-10-08 | 2022-11-04 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 烟酰胺晶型及其制备方法和用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3381888A1 (en) | Method of co-producing long chain amino acid and dibasic acid | |
| CN102336654A (zh) | 苯氧乙酸及其衍生物的氯化方法 | |
| CN108947884A (zh) | 一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体 | |
| US11981616B2 (en) | Method for preparing 3,3′-diaminobenzidine | |
| CN111533748A (zh) | 一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法 | |
| CN113698315A (zh) | 一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法 | |
| CN115286514B (zh) | 一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法 | |
| CN114920699B (zh) | 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法 | |
| CN114790151B (zh) | 一种2-氰基-2-丙戊酸甲酯的复合催化制备方法 | |
| CN115417816A (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| CN109836383B (zh) | 一种制备3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮类化合物的方法 | |
| Kim et al. | A Facile Synthetic Method of Herbicidal 2, 3-Dihydro-3-methylene-2-substituted-phenyl-1 H-isoindol-1-one Derivatives | |
| CN117700344A (zh) | 一种左乙拉西坦的制备方法 | |
| CN114591225B (zh) | 一种可规模化生产2,6-二溴-4-甲基吡啶的方法 | |
| CN115124430B (zh) | 一种2,2'-二(三氟甲基)二氨基联苯的合成工艺 | |
| CN115784856B (zh) | 一种合成4,4′-二卤代二苯酮的方法 | |
| CN112479863B (zh) | 一种催化氯化2-甲基苯氧乙酸制备2-甲-4-氯苯氧乙酸的方法 | |
| CN114920635B (zh) | 4-羟基-1-茚酮的制备方法 | |
| CH700067B1 (de) | Tertiäre Alkylester der (E,Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure und Verfahren zu Ihrer Herstellung. | |
| CN108503583B (zh) | 一种含氮氢类化合物的烷基化方法及其应用 | |
| KR100654923B1 (ko) | 고순도의 광학활성아미드를 연속적으로 제조하는 방법 | |
| CN109721529B (zh) | 一种2,5-二氯吡啶的简便制备方法 | |
| CN115974834A (zh) | 一种连续反应制备硫杂䓬类化合物的方法 | |
| CN116924936A (zh) | 一种达比加群中间体化合物对氨基苯腈的制备方法 | |
| CN117105974A (zh) | 一种噻唑膦中间体s-仲丁基硫代磷酰二氯的制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200814 |