CN108440407A - 一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法 - Google Patents

一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Vilsmeier试剂参与的4‑氯‑6‑硝基‑7‑氟喹啉的制备方法，以7‑氟‑4‑喹啉酮为起始化合物，通过硝化反应制备7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹啉酮，以双‑(三氯甲基)碳酸酯BTC和DMF反应制备Vilsmeier试剂，以7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹啉酮与Vilsmeier试剂反应制备4‑氯‑6‑硝基‑7‑氟喹啉。本发明具有反应时间短，操作简单，氯代反应革除了以往技术中的三氯氧磷带来的磷污染，二氯亚砜带来的空气污染等环境不友好的试剂，工艺具有污染小，成本低等优点。具有很好的推广应用性。

Description

一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备 方法
技术领域
本发明涉及医药、化工技术领域，具体是一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法。
背景技术
4-氯-6-硝基-7-氟喹啉是一种替尼类抗癌药物合成的重要中间体，用于合成卡奈替尼、阿法替尼等EGFR受体抑制剂，很大一部分的EGFR受体类药物都是以喹啉或者喹唑啉的衍生物作为药物母核，一般的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉可以通过官能团的置换等得到相关替尼类药物，一般对于该化合物的合成可以通过喹唑啉的环化构建，也可以通过喹啉酮的官能团置换而成，CN102311438通过7-氟喹啉-4-酮经硝化、氯代合成，但是此类氯代化反应条件较苛刻，氯代试剂常用三氯氧磷，二氯亚砜，五氯化磷或者草酰氯，这类试剂会造成环境的磷污染，空气污染，且二氯亚砜毒性大，不稳定，其中还需要用大大量的胺类化合物作为缚酸剂，增加了成本和后处理的难度以及环境的污染，不利用工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，以7-氟-4-喹啉酮为起始化合物，通过硝化反应制备7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，以双-(三氯甲基)碳酸酯BTC和DMF反应制备Vilsmeier试剂，以7-氟-6-硝基-4-喹唑酮与Vilsmeier试剂反应制备4-氯-6-硝基-7-氟喹啉；具体步骤如下：以结构式I的7-氟-4-喹啉酮在浓硝酸/浓盐酸条件下制备7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，以结构式a的双-(三氯甲基)碳酸酯和结构式b所示的DMF反应生成结构式II的Vilsmeier试剂，再与7-氟-6-硝基-4-喹啉酮反应生成结构式III的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉。
作为本发明进一步的方案：具体包括如下步骤：
(1)以结构式I的7-氟-4-喹啉酮与浓硝酸/浓盐酸体系进行硝化反应生成7-氟-6-硝基-4-喹啉酮；
(2)以结构式a和结构式b反应制备结构式II的Vilsmeier试剂，其中结构式b所示的DMF所用为催化量，7-氟-6-硝基-4-喹啉酮与结构式II的Vilsmeier试剂反应生成结构式III4-氯-6-硝基-7-氟喹啉。
作为本发明再进一步的方案：步骤(1)中所述硝化反应以浓硝酸/浓盐酸体系为反应溶剂，所述反应溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、苯甲腈或苯乙腈中的一种。
作为本发明再进一步的方案：所述反应溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷或乙苯。
作为本发明再进一步的方案：步骤(1)中所述的浓硝酸和浓硫酸体积比为1∶1-2，步骤(2)中所述7-氟-6-硝基-4-喹啉酮与BTC的投料比为1∶0.33-0.8，BTC和DMF投料比为1∶0.1-1。
作为本发明再进一步的方案：步骤(2)中所述7-氟-6-硝基-4-喹啉酮与BTC的投料比为1∶0.33-0.66，BTC和DMF投料比为1∶0.1-0.5。
作为本发明再进一步的方案：步骤(1)中所述的硝化反应的温度为-10-20℃，硝化反应的时间为1-6h。
作为本发明再进一步的方案：步骤(2)中反应温度为50-100℃，反应时间为2-8h。
作为本发明再进一步的方案：步骤(1)具体操作为：将浓硝酸和浓硫酸在0℃以下配置好，调整温度为-10-20℃，投入7-氟-4-喹啉酮，搅拌反应，全程控制温度，TLC监测，展开剂为乙酸乙酯：环己烷＝1∶20，反应完成后加入5-10倍体积的水，搅拌析出淡黄色固体，抽滤后甲醇打浆洗2-3次，烘干。
作为本发明再进一步的方案：步骤(2)中具体操作为：将7-氟-6-硝基-4-喹啉酮和DMF用溶剂溶解，搅拌下递加BTC体系，1h内滴完，保温反应，TLC监测，展开剂为乙醇∶石油醚＝1∶30，反应完成后浓缩，有机相用水-饱和食盐水洗2-3次，减压蒸馏得到淡黄色固体，固体用石油醚打浆洗2次后烘干得到淡黄色固体。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明具有反应时间短，操作简单，氯代反应革除了以往技术中的三氯氧磷带来的磷污染，二氯亚砜带来的空气污染等环境不友好的试剂，污染小，成本低。具有很好的推广应用性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
10ml的浓硝酸预冷至0℃，缓慢加入15ml的浓硫酸，控制温度在0℃，搅拌混合均匀，加入16.4g(0.1mol)的7-氟-4-喹啉酮，0℃搅拌反应3h，反应完成后，将体系倒入150ml的水中，搅拌，析出黄色固体，抽滤后用甲醇打浆洗2次，抽滤得到黄色固体为7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，烘干后为17.8g，产率85％。
1HNMR：(DMSO)δ4.7(s，H，NH)，7.42-7.5(m，2H，Ph-H)，7.84(m，H，CH)，7.67(m，H，CH)m/z：209[M+H+]
实施例2
10ml的浓硝酸预冷至0℃，缓慢加入20ml的浓硫酸，控制温度在-5℃，搅拌混合均匀，加入16.4g(0.1mol)的7-氟-4-喹啉酮，-5℃搅拌反应4h，反应完成后，将体系倒入200ml的水中，搅拌，析出黄色固体，抽滤后用甲醇打浆洗2次，抽滤得到黄色固体7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，烘干后为16.3g，产率78％，表征如实施例1。
实施例3
15ml的浓硝酸预冷至0℃，缓慢加入20ml的浓硫酸，控制温度在0℃，搅拌混合均匀，加入16.4g(0.1mol)的7-氟-4-喹啉酮，10℃搅拌反应2h，反应完成后，将体系倒入200ml的水中，搅拌，析出黄色固体，抽滤后用甲醇打浆洗2次，抽滤得到黄色固体7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，烘干后为18.4g，产率88％，表征如实施例1。
实施例4
15ml的浓硝酸预冷至0℃，缓慢加入30ml的浓硫酸，控制温度在0℃，搅拌混合均匀，加入16.4g(0.1mol)的7-氟-4-喹啉酮，15℃搅拌反应2.5h，反应完成后，将体系倒入250ml的水中，搅拌，析出黄色固体，抽滤后用甲醇打浆洗2次，抽滤得到黄色固体7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，烘干后为17.7g，产率85％，表征如实施例1。
实施例5
6-硝基-7-氟-4-喹啉酮20.9g(0.1mol)和BTC9.9g(0.033mol)，分别溶于15ml的二氯乙烷，DMF2.4g(0.0033mol)加入6-硝基-7-氟喹唑啉酮体系，升温至80℃，滴加BTC体系，滴加完毕后保温反应5h，反应完成后浓缩体系，分别用水-食盐水洗2-3次，减压蒸馏得到黄色固体为4-氯-6-硝基-7-氟喹啉，石油醚打浆洗2次后烘干得19.8g，产率86％。
1HNMR：(DMSO)67.51-7.75(m，2H，Ph-H)，7.87(m，H，CH)，8.06(m，H，CH)m/z：227.6[M+H+]
实施例6
6-硝基-7-氟-4-喹啉酮20.9g(0.1mol)和BTC11.84g(0.04mol)，分别溶于15ml的甲苯，DMF2.9g(0.004mol)加入6-硝基-7-氟喹唑啉酮体系，升温至100℃，滴加BTC体系，滴加完毕后保温反应5h，反应完成后浓缩体系，分别用水-食盐水洗2-3次，减压蒸馏得到黄色固体4-氯-6-硝基-7-氟喹啉，石油醚打浆洗2次后烘干得18.2g，产率80％表征如实施例5。
实施例7
6-硝基-7-氟-4-喹啉酮20.9g(0.1mol)和BTC23.68g(0.08mol)，分别溶于15ml的二氯乙烷，DMF2.9g(0.004mol)加入6-硝基-7-氟喹唑啉酮体系，升温至80℃，滴加BTC体系，滴加完毕后保温反应6h，反应完成后浓缩体系，分别用水-食盐水洗2-3次，减压蒸馏得到黄色固体4-氯-6-硝基-7-氟喹啉，石油醚打浆洗2次后烘干得19.98g，产率86％表征如实施例5。
Vilsmeier试剂在有机合成化学中应用已十分广泛，是一种较好的氯代试剂。本发明应用双-(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和DMF制备而成的一种Vilsmeier试剂进行4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的合成，该合成方法在反应过程中理论上只使用的1/3当量的BTC和催化量的DMF即可进行氯代反应，DMF与BTC相对来说用量少，降低了成本同时又减少对环境的污染，同时后处理简单，革除了磷试剂的污染，二氯亚砜的毒性，是环境友好化的合成方式。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，以7-氟-4-喹啉酮为起始化合物，通过硝化反应制备7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，以双-(三氯甲基)碳酸酯BTC和DMF反应制备Vilsmeier试剂，以7-氟-6-硝基-4-喹啉酮与Vilsmeier试剂反应制备4-氯-6-硝基-7-氟喹啉；具体步骤如下：以结构式I的7-氟-4-喹唑酮在浓硝酸/浓盐酸条件下制备7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，以结构式a的双-(三氯甲基)碳酸酯和结构式b所示的DMF反应生成结构式II的Vilsmeier试剂，再与7-氟-6-硝基-4-喹啉酮反应生成结构式III的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉。
2.根据权利要求1所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)以结构式I的7-氟-4-喹啉酮与浓硝酸/浓盐酸体系进行硝化反应生成7-氟-6-硝基-4-喹啉酮；
(2)以结构式a和结构式b反应制备结构式II的Vilsmeier试剂，其中结构式b所示的DMF所用为催化量，7-氟-6-硝基-4-喹啉酮与结构式II的Vilsmeier试剂反应生成结构式III4-氯-6-硝基-7-氟喹啉。
3.根据权利要求2所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述硝化反应以浓硝酸/浓盐酸体系为反应溶剂，所述反应溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、苯甲腈或苯乙腈中的一种。
4.根据权利要求3所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷或乙苯。
5.根据权利要求2所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的浓硝酸和浓硫酸体积比为1∶1-2，步骤(2)中所述7-氟-6-硝基喹啉酮与BTC的投料比为1∶0.33-0.8，BTC和DMF投料比为1∶0.1-1。
6.根据权利要求5所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述7-氟-6-硝基喹啉酮与BTC的投料比为1∶0.33-0.66，BTC和DMF投料比为1∶0.1-0.5。
7.根据权利要求2所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的硝化反应的温度为-10-20℃，硝化反应的时间为1-6h。
8.根据权利要求2所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为50-100℃，反应时间为2-8h。
9.根据权利要求2所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体操作为：将浓硝酸和浓硫酸在0℃以下配置好，调整温度为-10-20℃，投入7-氟-4-喹啉酮，搅拌反应，全程控制温度，TLC监测，展开剂为乙酸乙酯∶环己烷＝1∶20，反应完成后加入5-10倍体积的水，搅拌析出淡黄色固体，抽滤后甲醇打浆洗2-3次，烘干。
10.根据权利要求2所述的Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(2)中具体操作为：将7-氟-6-硝基-4-喹啉酮和DMF用溶剂溶解，搅拌下递加BTC体系，1h内滴完，保温反应，TLC监测，展开剂为乙醇∶石油醚＝1∶30，反应完成后浓缩，有机相用水-饱和食盐水洗2-3次，减压蒸馏得到淡黄色固体，固体用石油醚打浆洗2次后烘干得到淡黄色固体。
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