WO2013060023A1 - 喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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WO2013060023A1
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group
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unsubstituted
acid
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Inventor
应律
杨崇仁
王喆
Original Assignee
云南维和控股有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of a class of quinazoline derivatives and intermediates thereof. Background technique
  • Overexpression of the epidermal growth factor receptor is present in certain types of cancer cells in humans, such as lung cancer and breast cancer. This leads to inappropriate activation of the anti-apoptotic signal cascade Ras, which ultimately leads to uncontrolled cell proliferation.
  • Studies of gefitinib-sensitive non-small cell lung cancer have shown that mutations in the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase domain are the main cause of activation of the anti-apoptotic pathway.
  • Gefitinib inhibits this enzyme by binding to adenosine triuretic acid (ATP) at the binding site of EGFR tyrosine kinase.
  • ATP adenosine triuretic acid
  • Gefitinib was first developed by the British company AstraZeneca. In 2002, it was approved by the Japanese Ministry of Health and Welfare for the treatment of advanced non-small cell lung cancer. In 2003, it was approved by the US FDA as a third-line drug for the treatment of advanced non-small cell lung cancer. It was approved by the China National Food and Drug Administration in 2005.
  • the key steps mostly involve the chlorination of the intermediate la (see EP566226, WO96/33980, W097/42187, CN1733738A, CN101148439A, CN1681796A, CN101348471A, CN102030722A, WO2004/024703 and Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 4102), the reagents used are mainly chlorinated, triclosan, chlorosulfoxide, oxalyl chloride, etc. The conditions are harsh and the yield is low, and the pollution to the environment is also large.
  • the product lb obtained after chlorination of the intermediate la is reacted with 3-chloro-4-fluoroaniline under basic conditions to give the desired product Ic. The reaction takes a long time, has many by-products, and has a low yield.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the prior art synthesis method of gefitinib
  • the invention provides a preparation method of a quinazoline derivative, which has the disadvantages of harsh reaction conditions, low yield and large environmental pollution, and has the advantages of low cost and easy availability, mild reaction conditions, few side reactions, high yield, and Low environmental pollution, suitable for industrial production.
  • One aspect of the present invention relates to a process for the preparation of a quinazoline derivative of the formula Ic which comprises the steps of: reacting a compound hydrazine with a compound III under the action of a strong oxidizing agent:
  • R 1 is R a or C(0)R a ;
  • R a represents a substituted or unsubstituted fluorenyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cyclodecyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted An aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • Another aspect of the invention relates to intermediate compounds II, IV or V for the preparation of quinazoline derivatives of formula Ic:
  • C Cu fluorenyl refers to a fluorenyl group as defined below having a total of 1 to 12 carbon atoms
  • C 3 -C 12 cyclodecyl refers to a ring as defined below having a total of 3 to 12 carbon atoms ⁇ .
  • the total number of carbon atoms in the simplified symbol does not include the possible presence of the group The carbon in the substituent.
  • the term "mercapto" as a group or part of another group means a straight chain consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, free of unsaturated bonds and attached to the rest of the molecule by a single bond. Or branched monovalent hydrocarbon chain groups.
  • the fluorenyl group may have 1 to 12 (e.g., 1 to 8, for example, 1 to 6) carbon atoms.
  • sulfhydryl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, hexyl, heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl , octyl, sulfhydryl and sulfhydryl.
  • alkenyl means a straight consisting only of a carbon atom and a hydrogen atom, containing at least one carbon-carbon double bond and being bonded to the rest of the molecule by a single bond.
  • the alkenyl group may have 2 to 12 (e.g., 2 to 8) carbon atoms.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, pent-1,4-dienyl and the like.
  • alkenyl includes any combination of cis and trans isomers resulting from unsaturated bonds, unless otherwise specifically indicated.
  • alkynyl means a straight consisting only of a carbon atom and a hydrogen atom, containing at least one carbon-carbon triple bond and being bonded to the rest of the molecule by a single bond.
  • the alkynyl group may have 2 to 12 (e.g., 2 to 8) carbon atoms.
  • Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. Up to three carbon-carbon triple bonds can be present in the alkynyl group.
  • cycloalkyl as a group or part of another group means a stable monovalent non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon group consisting solely of carbon atoms and hydrogen atoms, which may include A fused ring system or a bridged ring system, and which is saturated or unsaturated and can be attached to the remainder of the molecule via a single bond via any suitable carbon atom.
  • the cycloalkyl group may have 3 to 15 carbon atoms, for example 3 to 10 carbon atoms, for example 3 to 8 carbon atoms, for example 3 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 1H-indenyl, indanyl, 1,2, 3,4-tetrahydro-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl, 8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-yl, 6,7,8,9 -tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctenyl, indenyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, 7, 7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.1]heptenyl, bicyclo[2.2.2]octyl, bicyclo[3.
  • heterocyclyl as a group or part of another group means a stable consisting of 2 to 12 carbon atoms and 1 to 6 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a heterocyclic group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system, which may include a fused ring system or a bridged ring system.
  • the heterocyclic group may be a stable 4- to 11-membered monovalent non-aromatic cyclic group composed of 3 to 8 carbon atoms and 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heterocyclic group may be optionally oxidized; the nitrogen atom may optionally be quaternized; and the heterocyclic group may be partially or fully saturated.
  • the heterocyclic group may be bonded to the remainder of the molecule via a carbon atom or a hetero atom and through a single bond.
  • one or more of the rings may be an aryl group or a heteroaryl group, provided that the point of attachment to the rest of the molecule is a non-aromatic ring atom.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, azetidinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, Oxazinyl, dioxocyclopentyl, tetrahydroisoquinolyl, decahydroisoquinolinyl, imidazolinyl, imidazolium, quinazolinyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl , indoline, octahydroindenyl, octahydroisodecyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, phthalimido, and the like.
  • aryl as a group or part of another group means a monovalent hydrocarbon ring system having, for example, 6 to 18 (e.g., 6 to 10) carbon atoms and at least one aromatic ring.
  • the aryl group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system which may comprise a fused ring or a bridged ring system.
  • the aryl group is bonded to the remainder of the molecule via a single bond via an aromatic ring atom.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, anthracenyl, 2-benzoxazolinone, 2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one- 7-based and so on.
  • heteroaryl as a group or part of another group means a hetero atom having from 1 to 15 carbon atoms and from 1 to 4 selected from nitrogen, oxygen and sulfur in the ring, and at least An aromatic ring of 5 to 16 membered monovalent ring system groups.
  • the aromatic ring of the heteroaryl group need not contain a hetero atom as long as one ring of the heteroaryl group contains a hetero atom.
  • a heteroaryl group can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system which can include a fused ring system or a bridged ring system, provided that the point of attachment is an aromatic ring atom.
  • the heteroaryl group may be a stable 4- to 11-membered monovalent aromatic monocyclic group containing 3 to 8 carbon atoms and 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a heteroaryl group can be from 3 to 6
  • the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heteroaryl group can be optionally oxidized; the nitrogen atom can optionally be quaternized.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrimidine Base, pyridazinyl, pyridazinyl, fluorenyl, isodecyl, oxazolyl, isoxazolyl, fluorenyl, quinolyl, isoquinolyl, diazaphthyl, naphthyridyl, quin Multinyl, pteridinyl, oxazolyl, porphyrin, phenanthryl, phenanthroline, acridinyl, phenazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, Oxazolyl, isoxazo
  • a group as defined above when a group as defined above is modified by the term "substituted”, it means that one or more hydrogen atoms in the group are independently substituted by a group such as, but not limited to, the following: halogen ( Including fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl group, protected hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, protected amino group, carbonyl group, thiocarbonyl group, c r c 12 decylamino group, c 2 -c 8 alkenylamino group , c 2 -c alkynylamino, C 3 -C 12 cyclodecylamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, di(C r C 12 )yl radical?
  • halogen Including fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the atmospheric pressure described in the present invention means 1.01 X 10 5 Pa.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a class of quinazoline derivatives of the formula Ic which comprises the steps of: hydrating a compound ⁇ with a compound III in a strong oxidizing agent
  • R 1 is R a or C(0)R a ;
  • R a represents a substituted or unsubstituted fluorenyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cyclodecyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted An aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • R 1 is a ( 2- ( 8- heterocyclic-substituted C r C 8 fluorenyl) group containing 1 to 3 hetero atoms selected from 0, S, N; more preferably, R 1 is contained 1 ⁇ 3 C 3 -C 5 saturated heterocyclic group-substituted C 2 -C 4 linear fluorenyl group selected from hetero atoms of 0, S, N; most preferably, R 1 is 3-(morpholin-4-yl) Propyl
  • the process of the invention is preferably carried out in an organic solvent.
  • the organic solvent used in the method of the present invention can be selected from conventional solvents according to the knowledge of those skilled in the art as long as the solvent is capable of dissolving the reactants and has a certain solubility to the strong oxidizing agent.
  • the organic solvent is preferably one or more of ethanol, pyridine and dimethyl sulfoxide.
  • the volume-mass ratio of the organic solvent to the compound II can be conventionally selected according to knowledge possessed by those skilled in the art, but is preferably from 1 to 100 ml/g, more preferably from 5 to 50 ml/g, still more preferably from 10 to 30 ml/g.
  • the strong oxidizing agent is preferably one or more of potassium permanganate, silver (I) permanganate, dichlorodicyanobenzoquinone and ammonium cerium nitrate, more preferably It is a silver (I) permanganate.
  • the amount of the strong oxidizing agent is preferably from 1 to 100 times, more preferably from 1 to 10 times, still more preferably from 1.5 to 2.5 times the molar amount of the compound.
  • the amount of the compound ruthenium is preferably from 1 to 100 times, more preferably from 1 to 20 times, still more preferably from 5 to 15 times the molar amount of the compound II.
  • the reaction temperature is preferably -78 to 180 ° C, more preferably -30 to 20 ° C, for example, about 0 ° C ; and the reaction time until the completion of the detection reaction.
  • the method of the invention further comprises the step of preparing Compound II from Compound IV:
  • the preparation of the compound ⁇ ⁇ can be carried out by one of the following methods:
  • Compound IV is reacted with an inorganic acid salt of formamidine and/or an organic acid salt of formamidine.
  • the reactant formamide can be used as a reaction solvent at the same time. Therefore, the amount of the formamide may be 1 to 500 times, preferably 100 to 400 times, more preferably 200 to 300 times the molar amount of the compound.
  • the reaction temperature is preferably -20 to 180 ° C, more preferably 60 to 180 ° C; the reaction time is until the detection reaction;
  • the reaction is preferably carried out under the catalysis of an organic acid, preferably formic acid and/or acetic acid; the amount of the organic acid used is preferably from 0.1 to 100 times, more preferably from 10, moles of the compound IV. ⁇ 50 times.
  • an organic acid preferably formic acid and/or acetic acid
  • the amount of the organic acid used is preferably from 0.1 to 100 times, more preferably from 10, moles of the compound IV. ⁇ 50 times.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent.
  • the organic solvent is preferably an aprotic solvent, more preferably one or more of toluene, benzene and chloroform; the volume-to-mass ratio of the organic solvent to the compound IV is preferably from 1 to 100 ml/g, more Preferably 10 ml/go
  • reaction can be carried out in the absence of a solvent.
  • the inorganic acid salt of the formazan is preferably formamidine hydrochloride and/or formamidine sulfate; the organic acid salt of the formamidine is preferably formamidine acetate; the inorganic matter of the formamidine
  • the organic acid salt of the acid salt and/or formazan is preferably used in an amount of from 1 to 100 times, more preferably from 1 to 20 times, the mole of the compound IV.
  • the reaction temperature is preferably -20 to 180 ° C, more preferably 60 to 180 ° C; and the reaction time is until the completion of the detection reaction.
  • the reaction is preferably carried out under the catalysis of an organic acid, preferably formic acid and/or acetic acid; the organic acid is preferably used in an amount of from 1 to 100 times, more preferably 10, moles of the compound IV. ⁇ 50 times.
  • the method of the invention further comprises preparing compound IV from compound V.
  • the method and conditions for the reduction of the nitro group may be conventional methods and conditions for such reactions in the art.
  • the present invention particularly preferably one of the following methods and conditions:
  • IVA reacting compound V with sodium hyposulfite
  • IVB reacts compound V with iron powder and/or zinc powder in the presence of an acid
  • IVC reacts compound V with hydrogen under the catalysis of palladium on carbon.
  • the solvent usable for the reaction is preferably one or more of water, ethanol, methanol, isopropanol and n-butanol, more preferably water and/or ethanol; the volume of the solvent and the compound V
  • the mass ratio is preferably from 1 to 100 ml/g, more preferably from 5 to 20 ml/g; the amount of the sodium hyposulfite is preferably from 1 to 100 times, more preferably from 3 to 10 times the molar amount of the compound V; preferably, the reaction is carried out.
  • the acid is preferably one or more of hydrochloric acid, sulfuric acid and acetic acid, and the acid is preferably used in an amount of from 1 to 100 times, more preferably from 5 to 50 times the molar amount of the compound V;
  • the temperature is preferably -20 to 180 ° C, more preferably 20 to 100 ° C; and the reaction time until the completion of the detection reaction.
  • the solvent usable in the reaction is preferably one or more of water, ethanol, methanol, isopropanol and n-butanol, more preferably one or more of water, ethanol and methanol;
  • the volume-to-mass ratio of the solvent to the compound V can be conventionally selected by those skilled in the art based on its own knowledge, but is preferably from 1 to 100 ml/g, more preferably from 5 to 50 ml/g; iron powder and/or zinc.
  • the amount of the powder is preferably from 1 to 100 times, more preferably from 1 to 30 times the molar amount of the compound V;
  • the acid is preferably a non-reducing acid, more preferably one or more of hydrochloric acid, sulfuric acid and acetic acid;
  • the molar ratio of the acid to the compound V is preferably from 1 to 300, more preferably from 5 to 200;
  • the reaction temperature is preferably from -20 to 180 ° C; and the reaction time is until the completion of the detection reaction.
  • the solvent usable for the reaction is preferably one or more of water, ethanol, methanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran and ethyl acetate, more preferably water, ethanol and methanol.
  • the volume to mass ratio of the solvent to the compound V is preferably from 1 to 100 Mol/g, more preferably 5 ⁇ 30 ml/g
  • the palladium carbon is preferably 0.01 to 20% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass of palladium carbon, and the palladium carbon is preferably used.
  • the compound V is 0.01 to 100% by mass, more preferably 0.1 to 5%; the pressure of hydrogen is preferably 0.1 to 20 atm, more preferably 0.5 to 5 atm; and the reaction temperature is preferably -20 to 180 ° C. More preferably 0 ⁇ 120
  • reaction time until the completion of the detection reaction preferably, the reaction is carried out under acid catalysis, preferably the acid is one or more of hydrochloric acid, sulfuric acid and acetic acid, and the acid is preferably used in an amount of M mole of the compound The amount is 0.01 to 100 times, more preferably 0.1 to 10 times.
  • the method of the invention further comprises the step of preparing said compound V from compound VI:
  • the method and conditions of the nitration reaction may be conventional methods and conditions for such reactions in the art.
  • the present invention particularly preferably one of the following methods and conditions:
  • VA reacting compound VI with nitric acid
  • VC reacts compound VI with nitric acid in the presence of acetic acid and sulfuric acid.
  • the concentration of nitric acid is preferably 30 to 100% by mass, preferably fuming nitric acid; the amount of nitric acid is preferably 1 to 100 times, more preferably 1 to 10 times the molar amount of the compound VI; and the reaction temperature is preferably - 20 to 180 ° C, more preferably 0 to 60 ° C; reaction time until the completion of the detection reaction.
  • the concentration of nitric acid is preferably 20% to 100% by mass, preferably fuming nitric acid; the amount of nitric acid is preferably 1 to 100 times, more preferably 1 to 20 times, the molar amount of the compound VI; The molar amount of the compound VI is 5 to 1000 times, more preferably 10 to 100 times; the reaction temperature is preferably -20 to 180 ° C, more preferably 0 to 120 ° C; and the reaction time until the completion of the detection reaction.
  • the concentration of nitric acid is preferably 20% to 100% by mass, preferably fuming nitric acid; the amount of nitric acid is preferably 1 to 100 times, more preferably 3 to 10 times, the molar amount of the compound VI;
  • the amount of acetic acid used is preferably from 1 to 1000 times, more preferably from 10 to 100 times, the molar amount of the compound VI;
  • the concentration of sulfuric acid is preferably from 20 to 98% by mass, more preferably from 50 to 75%, and the amount of sulfuric acid is preferably compound VI.
  • the molar amount is from 1 to 100 times, more preferably from 3 to 10 times; the reaction temperature is preferably from -20 to 180 ° C, more preferably from -20 to 80 ° C; and the reaction time is until the completion of the detection reaction.
  • the invention further relates to the preparation of intermediate compounds II, IV or V of the quinazoline derivative Ic:
  • the preparation method of the invention has the advantages that: the raw material is cheap and easy to obtain, the reaction condition is mild, the side reaction is small, the yield is high, the environmental pollution is small, and the product is suitable for industrial production, which provides a new way for the preparation of gefitinib.

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Abstract

本发明公开了一类喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法原料易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小、适合工业化生产。

Description

喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一类喹唑啉衍生 制备方法及其中间体。 背景技术
吉非替尼 （化合
酶域选择性抑制剂。
Figure imgf000002_0001
表皮生长因子受体的过度表达存在于人类某些类型的癌细胞中，例如 肺癌和乳腺癌中。这导致了抗凋亡的信号级联 Ras的不适当的激活， 最终 导致细胞增殖失控。对吉非替尼敏感的非小细胞肺癌的研究表明， 表皮生 长因子受体酪氨酸激酶域基因突变是激活抗凋亡通路的主要原因。
吉非替尼通过结合腺苷三憐酸 （ATP) 在 EGFR酪氨酸激酶的结合点 来抑制该酶。从而抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶活化的 Ras信号转导 级联功能， 并由此抑制肿瘤细胞的过度表达。
吉非替尼最早由英国的阿斯利康（AstraZeneca)公司研制成功。 2002 年被日本厚生省批准用于治疗晚期非小细胞肺癌， 2003年被美国 FDA批 准作为治疗晚期非小细胞肺癌的三线药物， 并于 2005年被中国国家药品 食品监督管理局批准上市。
现有的吉非替尼的合成方法中， 关键步骤大都涉及中间体 la 的氯化 ( 参见 EP566226 、 WO96/33980 、 W097/42187 、 CN1733738A 、 CN101148439A、 CN1681796A、 CN101348471A、 CN102030722A、 WO2004/024703以及 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 4102)， 所用试剂主要有五氯化憐、 三氯氧憐、 二氯亚砜、 草酰氯等， 反 应条件苛刻且产率较低， 同时对环境的污染也很大。 中间体 la氯化后得 到的产物 lb在碱性条件下与 3-氯 -4-氟苯胺反应， 得到所需产物 Ic。 该反 应所需时间长， 副产物多， 产率不高。
Figure imgf000003_0001
另一类合成万法以专利 CN101402610A、 WO2005/237833A1 和 CN101638398A为代表， 利用预先制备的前体， 如下图所示的 Idl及其互 变异构体 Id2、 化合物 Ie或者化合物 If， 来制备所需的产物 Ic。 但是在制 备诸如 Idl、 Id2、 Ie和 If时， 需要用到三氯化铝等较强的 Lewis酸， 后处 一定的难度， 不适于工业化生产。
Figure imgf000003_0002
I f
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中吉非替尼的合成方法 反应条件苛刻、 收率不高、 对环境污染较大的缺陷， 而提供一类喹唑啉衍 生物的制备方法， 该方法原料廉价易得、 反应条件温和、 副反应少、 收率 高、 对环境污染小， 适于工业化生产。
本发明一方面涉及如式 Ic所示的喹唑啉衍生物的制备方法， 其包含 下列步骤： 使化合物 Π与化合物 III在强氧化剂的作用下反应：
Figure imgf000004_0001
其中， R1为 Ra或 C(0)Ra;
Ra表示取代或未取代的垸基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的 炔基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的杂环基、 取代或未取代的 芳基、 或者取代或未取代的杂芳基。
本发明另一方面涉及用于制备式 Ic所示的喹唑啉衍生物的中间体化 合物 II、 IV或 V：
Figure imgf000004_0002
Π IV V 其中， 基团 R1的定义同前所述。 具体实施方式
定义
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存 在的碳原子总数。 例如， C Cu垸基是指具有总共 1至 12个碳原子的如 下文所定义的垸基； C3-C12环垸基是指具有总共 3至 12个碳原子的如下 文所定义的环垸基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团 的取代基中的碳。
除前述以外， 当用于本申请的说明书及权利要求书中时， 除非另外特 别指明， 否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中， 作为基团或是其它基团的一部分， 术语"垸基"意指仅由 碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的 直链或支链的一价烃链基团。 垸基可具有 1至 12个 （例如 1至 8个， 例 如 1至 6个）碳原子。 垸基的实例包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 正丁基、 叔丁基、 正戊基、 己基、 庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 辛基、 壬基和癸基等。
在本申请中， 作为基团或是其它基团的一部分， "烯基"意指仅由碳原 子与氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且通过单键与分子的其余部分连 接的直链或支链的一价烃链基团。烯基可具有 2至 12个（例如 2至 8个) 碳原子。 烯基的实例包括但不限于乙烯基、 丙 -1-烯基、 丁 -1-烯基、 戊 -1- 烯基、 戊 -1,4-二烯基等。 烯基中可以存在高达四个非芳香碳碳双键， 优选 存在一个碳碳双键。 在本申请中， 除非另外特别指明， 术语"烯基"包括由 不饱和键造成的顺式和反式异构体的任意组合。
在本申请中， 作为基团或是其它基团的一部分， "炔基"意指仅由碳原 子与氢原子组成、含有至少一个碳碳叁键且通过单键与分子的其余部分连 接的直链或支链的一价烃链基团。炔基可具有 2至 12个（例如 2至 8个) 碳原子。 炔基的实例包括但不限于乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、 戊炔基、 己 炔基等。 炔基中可以存在高达三个碳碳叁键。
在本申请中， 作为基团或是其它基团的一部分， 术语"环垸基"意指仅 由碳原子和氢原子组成的稳定的一价非芳香族单环或多环烃基，其可包括 稠合环体系或桥环体系，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子 通过单键与分子的其余部分连接。 环垸基可具有 3至 15个碳原子， 例如 3至 10个碳原子， 例如 3至 8个碳原子， 例如 3至 6个碳原子。 环垸基 的实例包括但不限于环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、 1H-茚基、 2,3-二氢化茚基、 1,2,3,4-四氢-萘基、 5,6,7,8-四氢-萘基、 8,9-二 氢 -7H-苯并环庚烯 -6-基、 6,7,8,9-四氢 -5H-苯并环庚烯基、 5,6,7,8,9,10-六 氢-苯并环辛烯基、 芴基、 二环 [2.2.1]庚基、 7,7-二甲基 -二环 [2.2.1]庚基、 二环 [2.2.1]庚烯基、 二环 [2.2.2]辛基、 二环 [3.1.1]庚基、 二环 [3.2.1]辛基、 二环 [2.2.2]辛烯基、 二环 [3.2.1]辛烯基、 金刚垸基、 八氢 -4,7-亚甲基 -1H- 茚基和八氢 -2,5-亚甲基 -并环戊二烯基等。
在本申请中， 作为基团或是其它基团的一部分， 术语"杂环基"意指由 2 至 12个碳原子以及 1至 6个选自氮、 氧和硫的杂原子组成的稳定的 3元 至 18元一价非芳香族环状基团。 除非本说明书中另外特别指明， 否则杂 环基可以为单环、 双环、 三环或更多环的环体系， 其可包括稠合环体系或 桥环体系。 例如， 杂环基可以是由 3至 8个碳原子以及 1至 3个选自氮、 氧和硫的杂原子组成的稳定的 4元至 11元一价非芳香性环状基团。 杂环 基中的氮、 碳或硫原子可任选地被氧化； 氮原子可任选地被季铵化； 且杂 环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键 与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中， 一个或多个环可以是芳基 或杂芳基， 条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。杂环基的 实例包括但不限于： 氮杂环丁垸基、 吡喃基、 四氢吡喃基、 噻喃基、 四氢 呋喃基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 噁嗪基、 二氧环戊基、 四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、 咪唑啉基、 咪唑垸基、 喹嗪基、 噻唑垸基、 异噻唑垸基、 异噁唑垸基、 二氢吲哚基、 八氢吲哚基、 八氢异吲哚基、 吡 咯垸基、 吡唑垸基、 邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中， 作为基团或是其它基团的一部分， 术语"芳基"意指具有 例如 6至 18个（例如 6至 10个）碳原子及至少一个芳香环的一价烃环体 系。 就本发明的目的而言， 芳基可以为单环、 双环、 三环或更多环的环体 系， 其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分 子的其余部分连接。 芳基的实例包括但不限于苯基、 萘基、 蒽基、 菲基、 芴基、 2-苯并噁唑啉酮、 2H-1,4-苯并噁嗪 -3(4H)-酮 -7-基等。
在本申请中， 作为基团或是其它基团的一部分， 术语"杂芳基"意指环 内具有 1至 15个碳原子和 1至 4个选自氮、 氧及硫的杂原子， 以及至少 一个芳香环的 5元至 16元一价环体系基团。 就本发明的目的而言， 杂芳 基的芳香环无需含有杂原子， 只要杂芳基的一个环含有杂原子即可。就本 发明的目的而言， 杂芳基可为单环、 双环、 三环或更多环的环体系， 其可 包括稠合环体系或桥环体系， 条件是连接点为芳香族环原子。 例如， 杂芳 基可以是包含 3至 8个碳原子以及 1至 3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳 定的 4元至 11元一价芳香性单环基团。 例如， 杂芳基可以是包含 3至 6 个碳原子以及 1至 2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的 4元至 8元一价 芳香性单环基团。 杂芳基中的氮、 碳或硫原子可任选地被氧化； 氮原子可 任选地被季铵化。 杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 咪唑基、 苯并咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 四唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 三嗪 基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吲嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 吲唑基、 异吲唑基、 嘌呤基、 喹啉基、 异喹啉基、 二氮萘基、 萘啶基、 喹噁啉基、 蝶啶基、 咔 唑基、 咔啉基、 菲啶基、 菲咯啉基、 吖啶基、 吩嗪基、 噻唑基、 异噻唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻吩基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噁三唑基、 噌 啉基、 喹唑啉基、 苯硫基、 中氮茚基、 邻二氮杂菲基、 异噁唑基、 吩噁嗪 基、 吩噻嗪基、 4,5,6,7-四氢苯并 [b]噻吩基、 萘并吡啶基等。
在本申请中， 当上文所定义的基团被术语 "取代的"修饰时， 意为所述 基团中一个或多个氢原子独立地被例如但不限于以下的基团取代： 卤素 (包括氟、 氯、 溴、 碘)， 羟基， 保护的羟基， 硝基， 氰基， 氨基， 保护的 氨基， 羰基， 硫代羰基， crc12垸基氨基， c2-c8烯基氨基， c2-c 炔基氨 基， C3-C12环垸基氨基， 芳基氨基， 杂芳基氨基， 杂环基氨基， 二 (CrC12 基)氣基？ ~ "方基氣基？ ~ "杂方基氣基？ Ci"Ci2 基氧基？ C2"Cg録基氧 基， c2-c8炔基氧基， c3-c12环垸基氧基， 芳基氧基， 杂芳基氧基， 杂环 基氧基， -C C -d-Cu垸基， -c(o)-c2-c8 烯基， -c(o)-c2-c8 炔基，
-C(0)-C3-C12环垸基， -C(O)-芳基， -C(O)-杂芳基， -C(O)-杂环基， -CONH2， -CONH-d-Cu垸基， -CONH-C2-C8烯基， -CONH-C2-C8炔基， -CONH-C3-C12 环垸基， -CONH-芳基， -CONH-杂芳基， -CONH-杂环基， -OCOrd-dz 垸基， -OC02-C2-C8烯基， -OC02-C2-C8炔基， -OC02-C3-C12环垸基， -OC02- 芳基， -OC02-杂芳基， -OC02-杂环基， -OCONH2， -OCONH-CrC12垸基， -OCONH-C2-C8烯基， -OCONH-C2-C8炔基， -OCONH-C3-C12环烧基， -OCONH-芳基， -OCONH-杂芳基， -OCONH-杂环基， -NHC(0)-C!-C12 基， -NHC(0)-C2-C8烯基， -NHC(0)-C2-C8炔基， -NHC(0)-C3-C12环垸基， -NHC(O)-芳基， -NHC(O)-杂芳基， -NHC(O)-杂环基， -NHC02-CrC12烧基， -NHC02-C2-C8烯基， -NHC02-C2-C8炔基， -NHC02-C3-C12环垸基， -NHC02- 芳基， -NHC02-杂芳基， -NHC02-杂环基， -NHC(0)NH2， -NHC(0)NH-C C12 垸 基 ， -NHC(0)NH-C2-C8 烯 基 ， -NHC(0)NH-C2-C8 炔 基 ， -NHC(0)NH-C3-C12环垸基， -NHC(0)NH-芳基， -NHC(0)NH-杂芳基， -NHC(0)NH- 杂环 基 ， -NHC(S)NH2 ， -NHC(S)NH-d-C12 垸 基 ， -NHC(S)NH-C2-C8烯基， -NHC(S)NH-C2-C8炔基， -NHC(S)NH-C3-C12环垸 基， -NHC(S)NH-芳基， -NHC(S)NH-杂芳基， -NHC(S)丽-杂环基， -NHC(NH)NH2, -NHO NH-d-dz垸基， -NHC(NH)NH-C2-C8烯基， -NHC(NH)NH-C2-C8炔基， -NHC(NH)NH-C3-C12环垸基， -NHC(NH)NH- 芳基， -NHC(NH)NH-杂芳基， -NHC(NH)NH-杂环基， -NHC(NH)-C!-C12 垸基， -NHC(NH)-C2-C8烯基， -NHC(NH)-C2-C8炔基， -NHC(NH)-C3-C12 环垸基， -NHC(NH)-芳基， -NHC(NH)-杂芳基， -NHC(NH)-杂环基， -C(NH)NH-CrC12垸基， -C(NH)NH-C2-C8烯基， -C(NH)NH-C2-C8炔基， -C(NH)NH-C3-C12 环垸基， -C(NH)NH-芳基， -C(NH)NH-杂芳基， -C(NH)NH-杂环基， -S(0)-CrC12垸基， -S(0)-C2-C8烯基， -S(0)-C2-C8炔 基， -S(0)-C3-C12环垸基， -S(0)-芳基， -S(0)-杂芳基， -S(0)-杂环基、 -S02NH2， -SOzNH-d-Cu垸基， -S02NH-C2-C8烯基， -S02NH-C2-C8炔基， -S02NH-C3-C12环垸基， -S02NH-芳基， -S02NH-杂芳基， -S02NH-杂环基， -NHS02-C C12 垸基， -NHS02-C2-C8 烯基， -NHS02-C2-C8 炔基， -NHS02-C3-C12环垸基， -NHS02-芳基， -NHS02-杂芳基， -NHS02-杂环基， -CH2NH2， -CH2S02CH3， -芳基， -芳基垸基， -杂芳基， -杂芳基垸基， - 杂环基， 3 12环垸基， 多垸氧基取代的垸基， 垸氧基， 甲氧基甲氧基， 甲氧基乙氧基，巯基， -S-d-C^垸基， -S-C2-C8烯基， -S-C2-C8炔基， -S-C3-C12 环垸基， -S-芳基， -S-杂芳基， -S-杂环基或甲硫基甲基， 其中所说的芳基、 杂芳基、 垸基等可以被进一步取代。
本发明中所述的大气压是指 1.01 X 105 Pa。 本发明涉及一类如式 Ic所示的喹唑啉衍生物的制备方法， 其包含下 列步骤： 使化合物 Π与化合物 III在强氧化剂的
Figure imgf000008_0001
其中， R1为 Ra或 C(0)Ra;
Ra表示取代或未取代的垸基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的 炔基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的杂环基、 取代或未取代的 芳基、 或者取代或未取代的杂芳基。
优选地， R1为含有 1~3个选自 0、 S、 N的杂原子的（ 2-( 8杂环基取 代的 CrC8垸基； 更优选地， R1为被含有 1~3个选自 0、 S、 N的杂原子 的 C3-C5饱和杂环基取代的 C2-C4直链垸基； 最优选地， R1为 3- (吗啉 -4- 基)丙基
Figure imgf000009_0001
本发明的方法优选在有机溶剂中进行。本发明的方法中所用的有机溶 剂可以根据本领域技术人员具有的知识从常规溶剂中选择，只要该溶剂能 够溶解反应物并对强氧化剂也有一定溶解度即可。所述有机溶剂优选为乙 醇、 吡啶和二甲基亚砜中的一种或多种。 所述有机溶剂与化合物 II 的体 积质量比可根据本领域技术人员具有的知识进行常规的选择， 但优选为 1-100 ml/g , 更优选为 5~50 ml/g， 更优选为 10~30 ml/g。
在本发明的方法中， 所述强氧化剂优选为高锰酸钾、 二吡啶银 （I ) 高锰酸盐、 二氯二氰基苯醌和硝酸铈铵中的一种或多种， 更优选为二吡啶 银 （I ) 高锰酸盐。
在本发明的方法中， 所述强氧化剂的用量优选为化合物 Π 摩尔量的 1~100倍， 更优选为 1~10倍， 更优选为 1.5~2.5倍。
在本发明的方法中，化合物 ΠΙ的用量优选为化合物 II摩尔量的 1~100 倍， 更优选为 1~20倍， 再优选为 5~15倍。
在本发明的方法中， 反应温度优选为 -78~180°C， 更优选为 -30~20°C， 例如约 0°C ; 反应时间至检测反应完成为止。
在一个实施方式中， 本发明的方法还包括由化合物 IV制备化合物 II 的步骤：
Figure imgf000010_0001
IV Π
其中， 基团 R1的定义同前所述。
所述化合物 Π Ϊ勺制备可通过下述方法之一进行：
ΠΑ: 使化合物 IV与甲酰胺反应； 或者
ΠΒ : 使化合物 IV与甲脒的无机酸盐和 /或甲脒的有机酸盐反应。 在方法 ΠΑ中， 反应物甲酰胺可同时作为反应溶剂使用。 因此， 甲酰 胺的用量可为化合 ί IV摩尔量的 1~500倍， 优选为 100~400倍， 更优选 为 200~300倍。
在方法 ΠΑ中， 反应温度优选为 -20~180°C， 更优选为 60~180°C ; 反 应时间至检测反应; 成为止。
在方法 ΠΑ中， 优选地使反应在有机酸催化下进行， 所述有机酸优选 为甲酸和 /或乙酸； 斤述有机酸的用量优选为化合物 IV摩尔量的 0.1~100 倍， 更优选为 10~50倍。
在方法 ΠΒ中， 反应可在有机溶剂中进行。 所述有机溶剂优选为非质 子溶剂， 更优选为甲苯、 苯和二氯甲垸中的一种或多种； 所述有机溶剂与 化合物 IV的体积质量比优选为 1~100 ml/g， 更优选为 10 ml/go
在方法 ΠΒ中， 反应可在无溶剂条件下进行。
在方法 ΠΒ中，所述甲脒的无机酸盐优选为甲脒盐酸盐和 /或甲脒硫酸 盐； 所述甲脒的有机酸盐优选为甲脒醋酸盐； 所述甲脒的无机酸盐和 /或 甲脒的有机酸盐的用量优选为化合物 IV 摩尔量的 1~100 倍， 更优选为 1~20倍。
在方法 ΠΒ中， 反应温度优选为 -20~180°C， 更优选为 60~180°C ; 反 应时间至检测反应完成为止。
在方法 ΠΒ中， 优选地使反应在有机酸催化下进行， 所述有机酸优选 为甲酸和 /或乙酸；所述有机酸的用量优选为化合物 IV摩尔量的 1~100倍， 更优选为 10~50倍。
在一个实施方式中， 本发明的方法还包括由化合物 V制备化合物 IV
Figure imgf000011_0001
V IV
其中， 基团 R1的定义同前所述。
在制备化合物 IV的步骤中， 硝基还原的方法和条件可以是本领域此 类反应的常规方法和条件。 本发明特别优选下述方法和条件之一：
IVA: 使化合物 V与低亚硫酸钠反应；
IVB 在酸的存在下， 使化合物 V与铁粉和 /或锌粉反应； 或者
IVC 在钯碳的催化下， 使化合物 V与氢气反应。
在方法 IVA中， 可用于该反应的溶剂优选为水、 乙醇、 甲醇、 异丙醇 和正丁醇中的一种或多种， 更优选为水和 /或乙醇； 所述溶剂与化合物 V 的体积质量比优选为 1~100 ml/g， 更优选为 5~20 ml/g ; 低亚硫酸钠的用 量优选为化合物 V摩尔量的 1~100倍， 更优选为 3~10倍； 优选地， 使反 应在酸催化下进行， 所述酸优选为盐酸、 硫酸和乙酸中的一种或多种， 所 述酸的用量优选为化合物 V摩尔量的 1~100倍， 更优选为 5~50倍； 反应 温度优选为 -20~180°C， 更优选为 20~100°C ; 反应时间至检测反应完成为 止。
在方法 IVB 中， 可用于该反应的溶剂优选为水、 乙醇、 甲醇、 异丙 醇和正丁醇中的一种或多种， 更优选为水、 乙醇和甲醇中的一种或多种； 所述溶剂与化合物 V 的体积质量比可由本领域技术人员根据其自身的知 识进行常规的选择， 但优选为 l~100 ml/g， 更优选为 5~50 ml/g ; 铁粉和 / 或锌粉的用量优选为化合物 V摩尔量的 1~100倍， 更优选为 1~30倍； 所 述酸优选为非还原性酸， 更优选为盐酸、 硫酸和乙酸中的一种或多种； 所 述酸与化合物 V的摩尔比优选为 1~300， 更优选为 5~200； 反应温度优选 为 -20~180°C ; 反应时间至检测反应完成为止。
在方法 IVC 中， 可用于该反应的溶剂优选为水、 乙醇、 甲醇、 异丙 醇、 正丁醇、 四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种， 更优选为水、 乙醇和 甲醇中的一种或多种； 所述溶剂与化合物 V 的体积质量比优选为 1~100 ml/g, 更优选为 5~30 ml/g; 所述钯碳的规格优选为钯碳中钯的质量百分 比为 0.01~20%， 更优选为 0.1~10%， 所述钯碳的用量优选为化合物 V质 量的 0.01~100%， 更优选为 0.1~5%； 氢气的压力优选为 0.1~20 大气压 (atm), 更优选为 0.5~5 atm; 反应温度优选为 -20~180°C， 更优选为 0~120
°C ; 反应时间至检测反应完成为止； 优选地， 使反应在酸催化下进行， 所 述酸优选为盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种， 所述酸的用量优选为化合 物 V摩尔量的 0.01~100倍， 更优选为 0.1~10倍。
在一个实施方式中， 本发明的方法还包括由化合 VI制备所述化合 物 V的步骤：
Figure imgf000012_0001
VI V
其中， 基团 R1的定义同前所述。
在制备化合物 V 的步骤中， 硝化反应的方法和条件可以是本领域此 类反应的常规方法和条件。 本发明特别优选下述方法和条件之一：
VA: 使化合物 VI与硝酸反应；
VB 在乙酸存在下， 使化合物 VI与硝酸反应； 或者
VC 在乙酸和硫酸存在下， 使化合物 VI与硝酸反应。
在方法 VA中， 硝酸的浓度优选为质量百分比 30~100%， 优选发烟硝 酸； 硝酸的用量优选为化合物 VI摩尔量的 1~100倍， 更优选为 1~10倍； 反应温度优选为 -20~180°C， 更优选为 0~60°C ; 反应时间至检测反应完成 为止。
在方法 VB中， 硝酸的浓度优选为质量百分比 20~100%， 优选发烟硝 酸； 硝酸的用量优选为化合物 VI摩尔量的 1~100倍， 更优选为 1~20倍； 乙酸的用量优选为化合物 VI摩尔量的 5~1000倍， 更优选为 10~100倍； 反应温度优选为 -20~180°C， 更优选为 0~120°C ; 反应时间至检测反应完 成为止。
在方法 VC中， 硝酸的浓度优选为质量百分比 20~100%， 优选发烟硝 酸； 硝酸的用量优选为化合物 VI摩尔量的 1~100倍， 更优选为 3~10倍； 乙酸的用量优选为化合物 VI摩尔量的 1~1000倍， 更优选为 10~100倍； 硫酸的浓度优选为质量百分比 20~98%， 更优选为 50~75%， 硫酸的用量 优选为化合物 VI摩尔量的 1~100倍，更优选为 3~10倍； 反应温度优选为 -20~180°C， 更优选为 -20~80°C ; 反应时间至检测反应完成为止。
本发明进一步涉及制备喹唑啉衍生物 Ic的中间体化合物 II、 IV或 V：
Figure imgf000013_0001
其中， 基团 R1的定义同前所述。
在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意 组合。
本发明的制备方法的优点在于： 原料廉价易得、 反应条件温和、 副反 应少、 收率高、 对环境污染小、 适于工业化生产， 为吉非替尼的制备提供 了一条新的途径。 实施例
下面参照实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外， 均市售可得。 实 1为 3- (吗啉 -4-基)丙基） 的合成
Figure imgf000013_0002
Via Va 化合物 Via (化合物 VI： R1为 3- (吗啉 -4-基)丙基） 的合成可参考 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 4102。
冰水浴下，将 3 mL发烟硝酸和 12 mL乙酸配成的混酸缓慢滴加到 1.18 g ( 4.23 mmol )化合物 Via中， 滴完后， 自然升至室温， 6小时反应完全。 在冰水浴中， 将反应液缓慢滴入等量的 50% NaOH溶液中， 调节 pH=ll。 二氯甲垸萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。 过 滤， 减压除去溶剂， 得到淡黄油状物 1.2 g， 产率 87.6%。
¾ NMR纯度 > 95%；
¾ NMR (d6-DMSO): 10.18 (s, 1H)， 7.68 (s, 1H)， 7.35 (s, 1H)， 4.21 (t,
2H)， 3.95 (s, 3H) , 3.57 (m, 4H) , 2.40-2.50 (br, 6H) , 1.90 (m, 2H) 0 实 1为 3- (吗啉 -4-基)丙基） 的合成
Figure imgf000014_0001
Va IVa 氮气保护下，将 3.4 g ( 10.4 mmol )化合物 Va溶于 88.4 mL乙酸、 88.4 mL乙醇及 44.2 mL水的混合液中， 依次加入 7.48 g还原铁粉和 3.74 mL 37%的盐酸， 升温至 100°C， 回流 15分钟。 反应结束， 在冰水浴下， 向反 应液中加入 50%NaOH溶液调节 pH=ll。用硅藻土过滤，用二氯甲垸萃取。 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压除去溶 剂， 得到橙黄色油状物 2.2 g， 产率 72%。
¾ NMR纯度 > 95%；
¾ NMR (d6-DMSO): 9.59 (s, 1H)， 7.01 (s, 1H)， 6.94 (br, 2H)， 6.30 (s, 1H)， 3.87 (t, 2H)， 3.75 (s, 3H)， 3.54 (t, 4H)， 2.30-2.36 (br, 6H)， 1.81 (m, 2H)。 实 Π: R1为 3- ( -4-基)丙基） 的合成
Figure imgf000014_0002
IVa Ila 将 13.4 mL乙酸、 66.8 mL甲酰胺加入到 2.2 g ( 7.5 mmol )化合物 IVa 中， 升温至 100°C， 反应过夜。 减压除去乙酸。 在冰水浴下， 向残液中加 入 50% NaOH溶液， 调节 pH=ll。 用二氯甲垸萃取， 合并有机相， 用饱 和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压除去溶剂， 得到产物 0.79 g， 产率 35%。
¾ NMR纯度 >95%；
¾ NMR (d6-DMSO): 9.38 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H)， 7.44 (s,
1H)， 4.29 (t, 2H)， 4.09 (s, 3H)， 3.68 (t, 4H)， 2.45-2.60 (br, 6H)， 2.08 (m, 2H)。
Figure imgf000015_0001
Ha m I 将 1.05 g (3.4 mmol) 化合物 Ila溶于 25mL乙醇， 0°C下， 依次加入
5 g (34 mmol) 化合物 III和 2.5 g (6.5 mmol) 二吡啶银 (I) 高锰酸盐，
0°C下搅拌 30分钟。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。用二氯甲垸萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压除去溶 剂。 通过硅胶柱层析纯化， 得到产物 620mg， 产率 41%。
NMR纯度 >95%；
ESI-MS [M+H]+: 447.1；
¾ NMR (d6-DMSO): 9.62 (s, 1H)， 8.49 (s, 1H)， 8.14 (dd, 1H)， 7.84 (s, 1H)， 7.82 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H)， 3.92 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 2.40 (br, 6H), 2.00 (m, 2H)0
Figure imgf000015_0002
Ha m j 将 20 mg (0.066 mmol)化合物 Ila溶于 0.5 mL吡啶。 0°C下， 依次加 入 96mg (0.66 mmol) 化合物 III和 51 mg (0.13 mmol) 二吡啶银 (I) 高 锰酸盐， 0°C下搅拌 30分钟。 加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应， 用二氯 甲垸萃取。 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压除去溶剂。 通过硅胶柱层析纯化， 得到产物 10mg， 产率 34%。
iHNMR纯度 >95%， 结构鉴定数据同实施例 4。

Claims

权利要求：
1、 制备式 Ic所示的喹唑啉衍生物的方法， 其特征在于， 其包含下列 步骤： 使化合物 Π与化合物 III在强氧化剂的作用下反应：
Figure imgf000017_0001
其中， R1为 Ra或 C(0)Ra;
Ra表示取代或未取代的垸基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的 炔基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的杂环基、 取代或未取代的 芳基、 或者取代或未取代的杂芳基。
2、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于， R1优选为含有 1~3个选 自 0、 S、 N的杂原子的 C2-C8杂环基取代的 d-C8垸基； 更优选为被含有 1-3个选自 0、 S、 N的杂原子的 C3-C5饱和杂环基取代的 C2-C4直链垸基； 最优选为 3- (吗啉 -4-基)丙基
Figure imgf000017_0002
3、 如权利要求 1或 2所述的方法， 其特征在于， 所述强氧化剂为高 锰酸钾、 二吡啶银 （I) 高锰酸盐、 二氯二氰基苯醌和硝酸铈铵中的一种 或多种。
4、 如权利要求 1~3中任一项所述的方法， 其特征在于， 所述强氧化 剂的用量为化合物 Π摩尔量的 1~100倍，优选为 1~10倍，更优选为 1.5~2.5 倍。
5、 如权利要求 1~4中任一项所述的方法， 其特征在于， 其还包括由
Figure imgf000018_0001
IV π
6. 如权利要求 5所述的方法， 其特征在于， 所述化合物 II的制备可 通过下述方法之一进行：
ΠΑ: 使所述化合物 IV与甲酰胺反应； 或者
ΠΒ : 使所述化合物 IV与甲脒的无机酸盐和 /或甲脒的有机酸盐反应。
7、 如权利要求 5或 6所述的方法， 其特征在于， 其还包括由化合物 V制备所述 IV的步骤：
Figure imgf000018_0002
V IV
8、 如权利要求 7所述的方法， 其特征在于， 所述化合 IV的制备可 通过下述方法之一进行：
IVA: 使所述化合物 V与低亚硫酸钠反应；
IVB 在酸的存在下， 使所述化合物 V与铁粉和 /或锌粉反应； 或者 IVC 在钯碳的催化下， 使所述化合物 V与氢气反应。
9、 如权利要求 7或 8所述的方法， 其特征在于， 其还包括由化合 VI制备所述化合物 V的步骤：
Figure imgf000018_0003
VI V
10、 如权利要求 9所述的方法， 其特征在于， 所述化合 ^ V的制备 可通过下述方法之一进行：
VA: 使化合物 VI与硝酸反应； VB : 在乙酸存在下， 使化合物 VI与硝酸反应； 或者 VC: 在乙酸和硫酸存在下， 使化合物 VI与硝酸反应。
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