CN103524433A - 一种吉非替尼及其中间体的合成方法 - Google Patents

一种吉非替尼及其中间体的合成方法 Download PDF

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何磊
田东奎
李国伟
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Abstract

一种吉非替尼及其中间体的合成方法，以化合物4为原料，在Cu（I）盐、L-脯氨酸及碱的催化下与甲脒或其盐在极性非质子溶剂中发生喹唑啉成环反应（iv）合成化合物5，并3-羟基-4甲氧基苯甲酸为起始原料，经过：i）酯化；ii）溴化；iii）缩合；iv）喹唑啉成环，v）取代等步骤得到吉非替尼。

Description

一种吉非替尼及其中间体的合成方法
发明领域
本发明一种喹唑啉衍生物的合成方法。
背景技术
吉非替尼，英文名为Gefitinib。化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，英文化学名为N-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine；CAS号为184475-35-2；分子式为C22H24ClFN4O3，分子量为446.90。化学结构式如下所示：
Figure BDA0000401202590000011
吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。现有的吉非替尼合成方法主要如对比文件1——中国文献“吉非替尼合成研究进展”（孙伟民等，精细与专用化学品，2011年5月；40-41）所述，该文献中记载的合成路线4中公开了采用3-羟基-4甲氧基苯甲酸酯经过硝化、还原、成环等反应合成喹唑啉环进而得到吉非替尼，该文献中记载的合成路线6也公开采用了采用3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先合成3-（3-吗啉丙氧基）苯甲酸甲酯，再经过硝化、还原、成环等反应合成喹唑啉环进而合成了吉非替尼。路线4与路线6的合成喹唑啉环的反应式如下：
Figure BDA0000401202590000012
路线4
Figure BDA0000401202590000013
路线6
根据对比文件1中所述，当采用3-羟基-4甲氧基苯甲醛或3-羟基-4甲氧基苯甲酸酯等成本较低的原料起始反应物合成吉非替尼时，均需要经过硝化还原反应，而该步骤在进行规模化生产时存在着较大的风险，影响了反应规模的放大。对比文件2——S.Biswas&S.Batra.One-StepSynthesis of2-Amino-5H-pyrimido[5,4-b]indoles,Substituted2-(1,3,5-triazin-2-yl)-1H-indoles,and1,3,5-Triazines from Aldehydes[J].European Jounal of Organic Chemstry,2012(11):3492-3499公开了如下式的反应（见对比文件2第2页scheme1）
Figure BDA0000401202590000021
与现有技术中的先硝化还原，再成环的反应相比，该反应以盐酸胍为反应物经过CuI，L-脯氨酸催化，在DMSO中进行了成环反应，但是在本发明中目标产物基团为
Figure BDA0000401202590000022
而非
Figure BDA0000401202590000023
对比文件2还指出，醋酸甲脒作为反应物代替盐酸胍时，反应得不到可分离的产物（对比文件2第2页scheme1（ii））。
发明内容
本发明提供了一种吉非替尼中间体化合物5的合成方法，其特征是以化合物4为原料，在Cu（I）盐、L-脯氨酸及碱的催化下与甲脒或其盐在极性非质子溶剂中发生喹唑啉成环反应（iv），反应式如下：
所述的合成方法，其特征是所述甲脒盐选自醋酸甲脒、盐酸甲脒中的一种或几种，优选醋酸甲脒。所述甲脒或其盐与化合物5的摩尔比优选为1:1-2。
所述Cu（I）盐选自CuI、CuBr、CuCl中的一种或几种，所述Cu（I）盐与化合物5的摩尔比优选为1:0.05-0.2（以Cu（I）离子计）。所述Cu（I）优选CuI。
所述L-脯氨酸与Cu（I）的摩尔比为2-3:1（以Cu（I）离子计），
所述碱选自碱金属的碳酸盐，所述碱金属碳酸盐与化合物5的摩尔比比优选为2-3:1，所述碱金属碳酸盐优选Cs2CO3、K2CO3中的一种或几种，
所述合成方法，其特征是所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPA）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）、N-乙烯吡咯烷酮（NVP）、二氧六环中的一种或几种，优选DMSO、DMF或HMPA中的一种或几种，进一步优选DMF、HMPA中的一种或几种，最优选HMPA。
所述合成方法，反应温度为60-90℃。优选60-75℃。
所述合成方法，优选工艺如下：将作为反应物的化合物5及甲脒或甲脒盐溶解到极性非质子溶剂中，加入L-脯氨酸和Cu（I）盐，在氮气保护下加热到反应温度直至反应完全。加入乙酸乙酯并用水洗分层，收集有机相过滤后减压浓缩后粗品经过精制得到化合物5。
本发明还提供一种吉非替尼的合成方法，其特征是以3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2为起始原料，经过：
ii）溴化，将化合物2与NBS反应得到化合物3；
iii）缩合，将N-（3-氯丙基）吗啉与化合物3反应得到化合物4；
iv）喹唑啉成环，采用前述化合物5的合成方法，以化合物4制备化合物5；
v）取代得到吉非替尼7，合成方法路线如下。
Figure BDA0000401202590000031
本发明还提供一种吉非替尼的合成方法，其特征是以3-羟基-4甲氧基苯甲酸1为原料，经过i）酯化，采用3-羟基-4甲氧基苯甲酸1与甲醇反应得到3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2；步骤ii）、iii）、iv）、v）分别如前述以3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2为原料制备吉非替尼7的合成方法中步骤ii）、iii）、iv）、v）所述，制备得到吉非替尼7，合成路线如下：
Figure BDA0000401202590000032
本发明提供的化合物5合成方法，采用了以甲脒及其盐与化合物4发生喹唑啉成环反应（iv），可以采用一步法得到实现喹唑啉环的合成，将现有技术中硝化、还原、成环的三步反应改进为一步合成，缩短了反应路线，克服了硝化反应需要使用硝酸等危险原料的缺陷。同时我们经过研究发现，将反应温度控制在60-75℃时，该步反应的选择性较高，收率明显高于其他温度下进行的反应，而经过进一步发现，不同的溶剂对反应液存在着影响，当采用DMF或HMPA为溶剂时反应收率明显提高，特别是采用HMPA时，反应的收率为最高。
根据上述合成方法，我们分别提供了一种以3-羟基-4甲氧基苯甲酸1为起始原料和一种以3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2为起始原料的吉非替尼合成路线路线。与现有的合成路线相比，新的路线应用原料简单易得，成本低廉，且缩短了合成路线，提高了反应安全性。产生了突出的技术效果。
具体实施方式
实施例1（按反应条件不同分为实施例1-1～1-12）
实验方法
将作为反应物的化合物5及醋酸甲脒到极性非质子溶剂中，加入L-脯氨酸和Cu（I）盐，在氮气保护下加热到反应温度直至反应完全。加入乙酸乙酯并用水洗分层，收集有机相过滤后减压浓缩后粗品经过精制得到化合物5。
以化合物4为原料制备化合物5，各组实验化合物4投料量统一为10mmol，甲脒盐均采用醋酸甲脒，Cu（I）盐均采用CuI，
实施例编号 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6
醋酸甲脒用量/mmol 15 15 15 15 15 15
L-脯氨酸用量/mmol 2 2 2 2 2 2
CuI/mmol 1 1 1 1 1 1
溶剂种类 DMF DMSO HMPA DMI NVP 二氧六环
反应温度℃ 60-75 60-75 60-75 60-75 60-75 60-75
化合物5产量/mmol 7.6 6.2 8.3 3.6 3.9 4.2
其他条件不变，仅改变反应温度进行实施例1-7～1-12，其中实施例1-7与实施例1-1其他条件一致，实施例1-8与实施例1-2其他条件一致，以此类推。
实施例编号 1-7 1-8 1-9 1-10 1-11 1-12
反应温度℃ 90 90 90 90 90 90
化合物5产量/mmol 5.2 3.7 6.1 2.5 2.0 2.3
实施例2：化合物2的制备
配比如下（化合物1即3-羟基-4-甲氧基苯甲酸）：
物料名称 投料量
化合物1 10克
甲醇 100mL
浓硫酸 20mL
操作过程
将化合物1、甲醇加入到反应瓶中，室温搅拌下,滴加浓硫酸,加热至回流，至反应完成后，将溶液冷却至室温，饱和碳酸氢钠水溶液中和，浓缩除去甲醇，过滤水洗得到化合物2（3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯）。
实施例3：化合物3的制备，
配比如下：
物料名称 投料量
NBS 8克
丙酮 70mL
化合物2 10g
将按实施例2方法得到的化合物2、丙酮加入到反应瓶中，室温搅拌下,分批NBS,加热至回流，约1h反应完成后，将溶液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，浓缩除去丙酮，过滤水洗得到化合物3。
实施例4：化合物4的制备
配比如下：
物料名称 投料量
化合物3 10g
N-（3-氯丙基）吗啉 13克
碳酸钾 18.5克
DMF（N,N-二甲基甲基甲酰胺） 60mL
乙酸乙酯 600mL
将取按实施例4方法得到的化合物3、碳酸钾加入到部分DMF中，加热至70℃，在70℃下，搅拌滴加N-（3-氯丙基）吗啉的DMF溶液。滴加完毕后，继续保持温度反应，反应完成后，将溶液冷却至室温，加2L水稀释，用600ml乙酸乙酯萃取（分三次），合并有机相，减压浓缩，过滤干燥得到化合物4。
实施例5化合物6的制备
物料名称 投料量
化合物5 10克
DMF 10mL
二氯甲烷 50ml
氯化亚砜 15mL
操作过程
将按实施例1方法制备得到的化合物5、DMF/二氯甲烷和氯化亚砜加入到反应瓶中，加热至回流，约1h反应完成后，将溶液冷却至室温，浓缩除去二氯甲烷，二氯甲烷浓缩将近时加入甲醇后继续浓缩，分次加入共30ml甲醇至浓缩出溶剂中基本无二氯甲烷，将浓缩液稀释于水中过滤，干燥得到化合物6。
实施例6吉非替尼7的制备
物料名称 投料量
化合物6 10克
3-氯-4-氟苯胺 6.2克
冰醋酸 30毫升
按实施例6方法得到的化合物6与3-氯-4-氟苯胺，冰醋酸混合，溶液为深棕色，搅拌下将反应体系加热至回流（140℃），TLC跟踪，反应结束后，冷却至室温，旋蒸浓缩尽量蒸除溶剂冰醋酸，残余物中加水稀释，然后在冰水浴作用下，用40％的氢氧化钠溶液中和反应至pH＝13，随着pH值的升高，逐渐析出大量深棕色粘稠物，此后缓慢加入5mL乙酸乙酯，随着乙酸乙酯的加入，逐渐析出灰白色固体，抽滤所得固体，并用20ml乙酸乙酯洗涤，固体60℃烘干。
纯化：所得固体用300ml乙酸乙酯加热回流溶解，加入1g活性碳脱色后过滤，滤液冷至室温后搅拌过夜，析出浅黄色固体，滤液浓缩约20ml是冷至室温搅拌1h后过滤，滤液弃去，滤饼60℃烘干。得到吉非替尼7。

Claims (10)

1.一种吉非替尼中间体化合物5的合成方法，其特征是以化合物4为原料，在Cu（I）盐、L-脯氨酸及碱的催化下与甲脒或其盐在极性非质子溶剂中发生喹唑啉成环反应（iv），反应式如下： 
Figure FDA0000401202580000011
2.如权利要求1所述的合成方法所述甲脒或其盐与化合物5的摩尔比优选为1:1-2。 
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述Cu（I）盐选自CuI、CuBr、CuCl中的一种或几种，所述Cu（I）盐与化合物5的摩尔比为1:0.05-0.2（以Cu（I）离子计）。 
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述L-脯氨酸与Cu（I）离子的摩尔比为2-3:1（以Cu（I）离子计）。 
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述碱选自碱金属的碳酸盐，所述碱金属碳酸盐与化合物5摩尔比优选为2-3:1。 
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPA）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）、N-乙烯吡咯烷酮（NVP）、二氧六环中的一种或几种。 
7.如权利要求1-13任一所述的合成方法，其特征是反应温度为60-90℃。 
8.如权利要求1-15任一所述所述合成方法，其特征是优选工艺如下：将作为反应物的化合物5及甲脒或甲脒盐溶解到极性非质子溶剂中，加入L-脯氨酸和Cu（I）盐，在氮气保护下加热到反应温度直至反应完全。加入乙酸乙酯并用水洗分层，收集有机相过滤后减压浓缩后粗品经过精制得到化合物5。 
9.一种吉非替尼的合成方法，其特征是以3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2为起始原料，经过： 
ii）溴化，将化合物2与NBS反应得到化合物3； 
iii）缩合，将N-（3-氯丙基）吗啉与化合物3反应得到化合物4； 
iv）喹唑啉成环，采用如权利要求1-16任一所述化合物5的合成方法，以化合物4制备化合物5； 
v）取代得到吉非替尼7； 
合成方法路线如下： 
Figure FDA0000401202580000021
10.一种吉非替尼的合成方法，其特征是以3-羟基-4甲氧基苯甲酸1为原料，经过i）酯化，采用3-羟基-4甲氧基苯甲酸1与甲醇反应得到3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2；步骤ii）、iii）、iv）、v）分别如权利要求16中步骤ii）、iii）、iv）、v）所述，制备得到吉非替尼7，合成路线如下： 
Figure FDA0000401202580000022
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