CN108658999A - 2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2‑苯基杂环并[2,3‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮类化合物的合成方法，其利用苯乙烯类化合物碳碳键断裂生成苯甲醛类化合物，生成的苯甲醛类化合物又与杂环类邻氨基甲酰胺类化合物进行分子间缩合偶联反应，从而制备得到2‑苯基杂环并[2,3‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮类化合物，其中，苯乙烯类化合物为：苯乙烯或2‑乙氧基苯乙烯，杂环类邻氨基甲酰胺类化合物为：3‑氨基噻吩‑2‑甲酰胺或4‑氨基‑1‑甲基‑3‑正丙基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺。本发明的有益之处在于：原料廉价易得，更经济；反应高效，收率高；不需要高温高压，反应条件温和；合成过程操作简便，所得产物易于后处理，适合大规模工业化生产。

Description

2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一类化合物的合成方法，具体涉及2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
取代嘧啶酮类化合物是一类小分子干扰素诱导剂，有抗病毒、抗肿瘤、杀菌抑菌、诱导干扰素和白介素、免疫调节等多种生物活性。目前该类药物ABPP已试用于临床治疗病毒性疾病，并获得了很高评价，取代嘧啶酮类干扰素诱导剂作为“内源性干扰素”，把抗病毒的化学治疗和免疫治疗有机地融为一体，开辟了抗病毒药物研究的领域。
正是由于嘧啶酮类化合物如此重要，所以嘧啶酮类药物的合成和临床试验已成为科学研究的热点，例如：
(1)2010年，Guillaumet等人以2-硫脲嘧啶与三丁基苯基锡为原料，在四三苯基膦钯和溴化亚铜的催化下，以二甲基硫为添加剂，在四氢呋喃溶剂中回流24h得到了化合物4(3H)-嘧啶酮类化合物；
(2)2014年，Gallagher等人报道了以2-甲氧基-6-苯基吡啶与三甲基氯硅烷为原料，以碘化钠为添加剂、在乙腈溶剂中，80℃下反应得到了4(3H)-嘧啶酮类化合物。
可见，设计合成含有嘧啶酮结构基元的新型分子，探究不同结构嘧啶酮衍生物的合成策略，无疑具有重要的理论创新意义，并为筛选活性优良的嘧啶酮衍生物奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以廉价易得的苯乙烯类化合物为原料、反应时间短、操作简单且易于后处理的合成2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，以苯乙烯类化合物和杂环类邻氨基甲酰胺类化合物为反应原料，利用苯乙烯类化合物碳碳键断裂生成苯甲醛类化合物，生成的苯甲醛类化合物又与杂环类邻氨基甲酰胺类化合物进行分子间缩合偶联反应，从而制备得到2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物，其中：
前述苯乙烯类化合物的结构式如下：
前述杂环类邻氨基甲酰胺类化合物的结构式如下：
前述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
Step1：将原料杂环类邻氨基甲酰胺类化合物、钯催化剂和配体加入到反应容器中；
Step2：对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作；
Step3：继续向反应容器中加入反应溶剂和原料苯乙烯类化合物；
Step4：在80-110℃反应温度下搅拌，直至反应结束；
Step5：对反应所得的混合物进行分离纯化。
前述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述杂环类邻氨基甲酰胺类化合物与苯乙烯类化合物的摩尔比为1:3。
前述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述钯催化剂为三氟乙酸钯或醋酸钯。
前述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔百分比计，前述钯催化剂的用量为杂环类邻氨基甲酰胺类化合物的10％。
前述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述配体为2,2’-联吡啶、4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶、5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶、1，10-菲啰啉或4，7-苯基-1，10-菲啰啉。
前述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔百分比计，前述配体的用量为杂环类邻氨基甲酰胺类化合物的20％。
前述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或3-二甲基-2-咪唑啉酮。
前述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述分离纯化的方法为：
旋掉反应溶剂，通过柱层析进行分离，柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂。
本发明的有益之处在于：
1、反应高效，收率高，反应放大后反应效率更高；
2、选用苯乙烯类化合物作为原料，廉价易得，更经济；
3、合成过程操作简便，所得产物易于后处理，适合大规模工业化生产；
4、不需要高温高压，反应条件温和；
5、反应时间短。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：合成2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将原料3-氨基噻吩-2-甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、钯催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂二甲基亚砜(DMSO，0.4mL)和原料苯乙烯(0.9mmol，3equiv)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)。
对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，例如：萃取、柱层析、蒸馏、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提、吸附，以得到较纯的最终产品。
当然，如果有需要，也可以对反应后所得的混合物进行预处理，例如：浓缩、萃取、减压蒸馏，然后引入到其他工序反应生产其他产品，或者不进行预处理直接引入到其他工序。
在本实施例中，我们使用的分离纯化的方法具体如下：
旋掉反应溶剂，通过柱层析进行分离，柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂。
经分离纯化后，得白色固体，收率为60％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.70(1H,s),8.22(1H,d),8.14(2H,d),7.60-7.53(3H,m),7.48(1H,d)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:158.5,157.9,154.3,135.3,132.5,131.3,128.6,127.8,125.4,121.2。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H8N2OS：C,63.14；H,3.53；N,12.27；O,7.01；S,14.04。
Found：C,63.13；H,3.52；N,12.26；O,7.00；S,14.03。
实施例2：合成5-苯基-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-7-酮
将原料4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂二甲亚砜(DMSO，0.4mL)和原料苯乙烯(0.9mmol，3equiv)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为70％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.39(1H,s),8.08(2H,d),7.54-7.50(3H,m),4.16(3H,s),2.81(2H,t),1.82-1.74(2H,m),0.96(3H,t)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:154.6,150.1,145.0,137.9,132.9,130.6,128.5,127.5,124.4,37.8,27.1,21.6,13.8。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C15H18N4O：C,66.64；H,6.71；N,20.73；O,5.92。
Found：C,66.63；H,6.70；N,20.72；O,5.91。
实施例3：合成5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-7-酮
将原料4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂二甲亚砜(DMSO，0.4mL)和原料2-乙氧基苯乙烯(0.9mmol，3equiv)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为64％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.96(s,1H),7.67(d,1H),7.48(1H,t),7.15(1H,d),7.07(1H,t),4.16-4.11(5H,m),2.78(2H,t),1.78-1.71(2H,m),1.34(3H,t),0.94(3H,t)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ：156.4,153.6,149.5,144.8,138.0,131.8,130.3,124.2,122.6,120.4,112.8,64.1,37.8,27.1,21.7,14.4,13.8.。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C17H20N4O2：C,65.37；H,6.45；N,17.94；O,10.24。
Found：C,65.36；H,6.44；N,17.93；O,10.23。
实施例4至实施例19：使用不同的反应溶剂
除了使用的反应溶剂不同以外，实施例4至实施例19与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的反应溶剂和相应产物的收率如下表所示：
编号 反应溶剂 产物产率
实施例4 3-二甲基-2-咪唑啉酮 11％
实施例5 N,N-二甲基甲酰胺 0
实施例6 甲苯 0
实施例7 四氢呋喃 0
实施例8 N,N-二甲基乙酰胺 27％
实施例9 1,4-二氧六烷 0
实施例10 二氯乙烷 0
实施例11 N-甲基吡咯烷酮 0
实施例12 叔丁醇 0
实施例13 N-甲基乙酰胺 0
实施例14 甲醇 0
实施例15 乙腈 0
实施例16 三氟甲苯 0
实施例17 氯苯 0
实施例18 水 0
实施例19 丙酮 0
由上表可以看出，当使用除二甲基亚砜以外的其他溶剂时，比如：极性溶剂3-二甲基-2-咪唑啉酮和N,N-二甲基乙酰胺，均能发生反应，但是产率与二甲基亚砜相比有明显的降低，当使用N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、叔丁醇、N-甲基乙酰胺、甲醇、乙腈、三氟甲苯、氯苯、丙酮、水这些溶剂时，反应不发生，这说明反应溶剂的合适选择对反应的产率以及反应是否发生有着显著的影响。
实施例20至实施例25：使用不同的钯催化剂
除了钯催化剂不同以外，实施例20至实施例25与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的钯催化剂和相应产物的收率如下表所示：
编号 钯催化剂 反应产率
实施例20 醋酸钯 44％
实施例21 氯化钯 0
实施例22 溴化钯 0
实施例23 烯丙基氯化钯 0
实施例24 乙酰丙酮钯 0
实施例25 双(二亚苄基丙酮)钯 0
由上表可以看出，当使用除三氟乙酸钯以外的其他钯催化剂时，比如：醋酸钯，也能发生反应，但是产率与三氟乙酸钯相比有明显的降低，当使用氯化钯、溴化钯、烯丙基氯化钯、乙酰丙酮钯、双(二亚苄基丙酮)钯这些钯催化剂时，反应不发生，这说明钯催化剂的合适选择对反应的产率以及反应是否发生有着显著的影响。
实施例26至实施例34：使用不同的配体
除了配体不同以外，实施例26至实施例34与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的配体和相应产物的收率如下表所示：
编号 配体 反应产率
实施例26 4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶 47％
实施例27 5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶 18％
实施例28 6，6’-二甲基-2，2’-联吡啶 0
实施例29 1，10-菲啰啉 28％
实施例30 4，7-苯基-1，10-菲啰啉 15％
实施例31 四甲基胍 0
实施例32 四甲基乙二胺 0
实施例33 二甲基乙二胺 0
实施例34 三苯基膦 0
由上表可以看出，当使用除2，2’-联吡啶以外的其他配体时，比如：双齿氮配体5，5’-联吡啶、6，6’-联吡啶、1，10-菲啰啉以及4，7-苯基-1，10-菲啰啉，均能发生反应，但是产率与2，2’-联吡啶相比有明显的降低，当使用6，6’-二甲基-2，2’-联吡啶、四甲基胍、四甲基乙二胺、二甲基乙二胺、三苯基膦这些配体时，反应不发生，这说明配体的合适选择对反应的产率以及反应是否发生有着显著的影响。
实施例35至实施例38：使用不同的反应温度
除了反应温度不同以外，实施例35至实施例38与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的反应温度和相应产物的收率如下表所示：
编号 反应温度 反应产率
实施例35 40℃ 0
实施例36 60℃ 0
实施例37 80℃ 40％
实施例38 110℃ 51％
由上表可以看出，当使用除100℃以外的反应温度时，比如：80℃和110℃，均能发生反应，但是产率与100℃相比有明显的降低，当温度降低至60℃时，反应不发生，这说明反应温度的合适选择对反应的产率以及反应是否发生有着显著的影响。
综上所述，本发明使用廉价易得的苯乙烯类化合物为原料，不仅操作简单、易于后处理，而且反应时间短，为2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的高效、快捷合成提供了全新的合成路线，具有重要的理论创新意义，为筛选活性优良的嘧啶酮衍生物奠定了基础。
需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，以苯乙烯类化合物和杂环类邻氨基甲酰胺类化合物为反应原料，利用苯乙烯类化合物碳碳键断裂生成苯甲醛类化合物，生成的苯甲醛类化合物又与杂环类邻氨基甲酰胺类化合物进行分子间缩合偶联反应，从而制备得到2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物，其中：
所述苯乙烯类化合物的结构式如下：
所述杂环类邻氨基甲酰胺类化合物的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
Step1：将原料杂环类邻氨基甲酰胺类化合物、钯催化剂和配体加入到反应容器中；
Step2：对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作；
Step3：继续向反应容器中加入反应溶剂和原料苯乙烯类化合物；
Step4：在80-110℃反应温度下搅拌，直至反应结束；
Step5：对反应所得的混合物进行分离纯化。
3.根据权利要求1或2所述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述杂环类邻氨基甲酰胺类化合物与苯乙烯类化合物的摩尔比为1:3。
4.根据权利要求2所述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为三氟乙酸钯或醋酸钯。
5.根据权利要求4所述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔百分比计，所述钯催化剂的用量为杂环类邻氨基甲酰胺类化合物的10％。
6.根据权利要求2所述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述配体为2,2’-联吡啶、4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶、5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶、1，10-菲啰啉或4，7-苯基-1，10-菲啰啉。
7.根据权利要求6所述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔百分比计，所述配体的用量为杂环类邻氨基甲酰胺类化合物的20％。
8.根据权利要求2所述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或3-二甲基-2-咪唑啉酮。
9.根据权利要求2所述的2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述分离纯化的方法为：
旋掉反应溶剂，通过柱层析进行分离，柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂。
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