CN106588786A - 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 - Google Patents

一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106588786A
CN106588786A CN201510662277.5A CN201510662277A CN106588786A CN 106588786 A CN106588786 A CN 106588786A CN 201510662277 A CN201510662277 A CN 201510662277A CN 106588786 A CN106588786 A CN 106588786A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
hydroxypyrazine
reaction
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510662277.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106588786B (zh
Inventor
邓玉晓
刘葵葵
孙晋瑞
封静
李丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Original Assignee
Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences filed Critical Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority to CN201510662277.5A priority Critical patent/CN106588786B/zh
Publication of CN106588786A publication Critical patent/CN106588786A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106588786B publication Critical patent/CN106588786B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式（1）法匹拉韦杂质6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法。通过对法匹拉韦杂质的制备，为法匹拉韦杂质的定性和定量分析提供对照品，从而提高法匹拉韦的质量标准，为法匹拉韦的安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种法匹拉韦制备过程中的杂质6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法。
背景技术
法匹拉韦（Favipiravir，T-705）是日本富山化学开发的新型RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂类广谱抗病毒药，商品名为“Avigan”，2014年3月获日本政府批准上市。其适应症为A型流感（包括禽流感和甲型H1N1流感感染）的治疗，主要用于新的或重新出现的流感病毒感染。2015年2月24日，法国国家卫生和医学研究所宣布，对几内亚进行的临床试验初步结果显示，法匹拉韦对于降低埃博拉病毒早期感染者死亡率有积极作用。
目前，国内外法匹拉韦质量杂质的研究报道文献较少，通过对法匹拉韦的合成文献CN200880109041，CN102307865，CN1418220，CN1313768研究，不管采用哪种路线，最终产品法匹拉韦中都可能含有6位氯原子未被氟原子取代的工艺杂质式（1）化合物，所以，对式（1）化合物杂质的研究是十分必要的。结构如下所示：
发明内容
为了提高法匹拉韦的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法。快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法（杂质对照品法）来严格控制法匹拉韦的质量做出贡献。
本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法，其优势在于，该方法采用的原料及试剂均廉价易得，而且，步骤简短，操作简便，制得法匹拉韦杂质的纯度达到99.5%以上，适于规模化生产。
本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
第一步：式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与三氯氧磷在缚酸剂的存在下反应，得到式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈；
第二步：以四丁基溴化铵为催化剂，式（3）化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲腈与氢氧化钠反应，3位氯原子被羟基取代，得到式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈；
第三步：式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈在浓硫酸中水解，得到式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品；
第四步：式（1）法匹拉韦杂质粗品采用重结晶溶剂，回流条件下溶液澄清，降温至10℃，搅拌析晶2h，得到式（1）法匹拉韦杂质的纯品。
进一步地，第一步中所述的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，苯胺中的一种，优选吡啶。
进一步地，第四步中采用的重结晶溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇等醇类溶剂或它们与水的混合溶剂，乙醚，丙醚，叔丁基甲基醚等醚类溶剂，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯等酯类溶剂。
进一步地，本发明人对重结晶溶剂进行了系统的考察，考察结果表明，醇类溶剂对式（1）法匹拉韦杂质粗品的精制效果较好，精制得到式（1）法匹拉韦杂质的纯度较高。优选乙醇与水的混合溶剂。
进一步地，乙醇与水的比例对重结晶的效果有较大影响，考察结果表明，当乙醇与水的比例为75:25时，精制得到的式（1）法匹拉韦杂质的纯度达到99.8%以上，收率为90%以上。
附图说明
图1是法匹拉韦的HPLC图谱。
图2是式（1）化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的HPLC图谱。
图3是式（1）化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的质谱图。
图4是式（1）化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的核磁共振氢谱。
图5是式（1）化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
将式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中，加入三氯氧磷75ml，滴加吡啶50ml，滴毕，室温反应1h；升温至80℃，反应2h；升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入150g冰水，200ml甲苯，室温搅拌0.5h，分出甲苯层，甲苯层用150ml水洗涤，150ml饱和食盐水洗涤，蒸干，得到31.5g黄色粉末式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈，收率90%，HPLC纯度98.5%；
实施例2
将式（3）化合物31.5g加入500ml反应瓶中，加入二氯甲烷125ml，室温搅拌溶解，加入四丁基溴化铵5.8g，加入28%的氢氧化钠60ml，室温搅拌3h，TLC监控原料反应完全，分取有机层，有机层用水100ml洗涤，饱和食盐水100ml洗涤，蒸干，得到23.8g黄色油状物式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈，收率85%，HPLC纯度98.9%；
实施例3
取式（4）化合物23.8g加入100ml的反应瓶中，加入40ml浓硫酸，升温至50℃，反应2h，降温至5℃，搅拌0.5h，析出黄色固体，抽滤，滤饼用20ml水洗涤，干燥，得到19.1g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品，收率70%，HPLC纯度98.5%；
实施例4
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于75%乙醇160ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到17.6g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率92%，HPLC纯度99.8%。
实施例5
将式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中，加入三氯氧磷75ml，滴加三乙胺85ml，滴毕，室温反应1h；升温至80℃，反应2h；升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入150g冰水，200ml甲苯，室温搅拌0.5h，分出甲苯层，甲苯层用150ml水洗涤，150ml饱和食盐水洗涤，蒸干，得到29.8g黄色粉末式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈，收率85%，HPLC纯度95.8%；
实施例6
将式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中，加入三氯氧磷75ml，滴加N,N-二异丙基乙胺105ml，滴毕，室温反应1h；升温至80℃，反应2h；升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入150g冰水，200ml甲苯，室温搅拌0.5h，分出甲苯层，甲苯层用150ml水洗涤，150ml饱和食盐水洗涤，蒸干，得到29.8g黄色粉末式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈，收率89%，HPLC纯度96.5%；
实施例7
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于无水乙醇130ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到16.2g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率85%，HPLC纯度99.8%。
实施例8
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于异丙醇100ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到12.4g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率65%，HPLC纯度98.6%。
实施例9
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于95%乙醇145ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到16.8g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率88%，HPLC纯度99.1%。
实施例10
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于85%乙醇150ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到17.2g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率90%，HPLC纯度99.4%。
实施例11
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于65%乙醇170ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到17.8g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率93%，HPLC纯度98.9%。
实施例12
HPLC纯度测定方法：取法匹拉韦式（1）杂质适量，加缓冲溶液（配制方法：0.5g磷酸二氢钾，1.0g磷酸二氢钠，加水1000ml溶解，摇匀即得）制得供试品液。采用Agilent C18柱（3um，4.6*150mm），调整流动相比例为缓冲溶液-甲醇（45:55），控制流速1.0ml/min，检测波长为238nm，柱温为30℃，分别精密量取10ul的供试品溶液注入液相色谱仪（岛津LC-20A高效液相色谱仪），记录色谱图和结果。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种式（1）所示化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
第一步：式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与三氯氧磷在缚酸剂存在下发生反应，得到式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈；
第二步：以四丁基溴化铵为催化剂，式（3）化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲腈与氢氧化钠反应，3位氯原子被羟基取代，得到式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈；
第三步：式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈在浓硫酸中水解，得到式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品；
第四步：式（1）法匹拉韦杂质粗品采用甲醇、乙醇、异丙醇或者它们和水的混合溶剂作为重结晶溶剂，回流条件下溶液澄清，降温至10℃，搅拌析晶2h，得到式（1）法匹拉韦杂质的纯品。
2.根据权利要求1所述式（1）化合物的制备方法，其特征在于经过以下步骤：
第一步：取代反应和脱水反应，式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与三氯氧磷反应，以吡啶为缚酸剂，先在室温条件下反应1h，然后升温至80℃，保温反应2h，最后升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入冰水水和甲苯，分取有机层，蒸干，得到黄色粉末式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈；
第二步：取代反应，式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈，溶于二氯甲烷，加入四丁基溴化铵，滴加28%的氢氧化钠溶液，室温搅拌3h，TLC监控原料反应完全，分取有机层，有机层用水洗涤，饱和食盐水洗涤，蒸干，得到黄色油状物式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈；
第三步：水解反应，式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈，加入浓硫酸，50℃反应2h，降温至5℃，搅拌0.5h，析出黄色固体，抽滤，得到式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品；
第四步：重结晶，式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品，回流条件下，溶于75%乙醇，降温至10℃，搅拌2h，析出类白色固体（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺纯品。
3.根据权利要求1所述的式（1）化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
以式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺为起始原料，取该化合物36.8g加入250ml反应瓶中，加入三氯氧磷75ml，滴加吡啶50ml，滴毕，室温反应1h；升温至80℃，反应2h；升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入150g冰水，200ml甲苯，室温搅拌0.5h，分出甲苯层，甲苯层用150ml水洗涤，150ml饱和食盐水洗涤，蒸干，得到31.5g黄色粉末式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈；
将上步得到的黄色粉末式（3）化合物加入500ml反应瓶中，加入二氯甲烷125ml，室温搅拌溶解，加入四丁基溴化铵5.8g，加入28%的氢氧化钠60ml，室温搅拌3h，TLC监控原料反应完全，分取有机层，有机层用水100ml洗涤，饱和食盐水100ml洗涤，蒸干，得到23.8g黄色油状物式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈；
取上步得到的黄色油状物式（4）化合物加入100ml的反应瓶中，加入40ml浓硫酸，升温至50℃，反应2h，降温至5℃，搅拌0.5h，析出黄色固体，抽滤，滤饼用20ml水洗涤，干燥，得到19.1g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品；
将上述式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品在回流条件下溶于75%乙醇160ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到17.2g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品。
CN201510662277.5A 2015-10-14 2015-10-14 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 Active CN106588786B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510662277.5A CN106588786B (zh) 2015-10-14 2015-10-14 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510662277.5A CN106588786B (zh) 2015-10-14 2015-10-14 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106588786A true CN106588786A (zh) 2017-04-26
CN106588786B CN106588786B (zh) 2019-03-08

Family

ID=58552970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510662277.5A Active CN106588786B (zh) 2015-10-14 2015-10-14 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106588786B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113155985A (zh) * 2020-12-19 2021-07-23 浙江华海药业股份有限公司 一种法匹拉韦光降解产物的分析检测方法
CN113252800A (zh) * 2020-02-07 2021-08-13 北京四环制药有限公司 一种hplc检测法匹拉韦及其有关物质的方法和其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1539828A (zh) * 1998-08-20 2004-10-27 ��ɽ��ѧ��ҵ��ʽ���� 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐
CN102307865A (zh) * 2009-01-28 2012-01-04 日本曹达株式会社 二氯吡嗪衍生物的制备方法
CN102603658A (zh) * 2011-10-18 2012-07-25 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN104914185A (zh) * 2015-06-10 2015-09-16 山东省药学科学院 一种法匹拉韦中有关物质的hplc测定方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1539828A (zh) * 1998-08-20 2004-10-27 ��ɽ��ѧ��ҵ��ʽ���� 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐
CN102307865A (zh) * 2009-01-28 2012-01-04 日本曹达株式会社 二氯吡嗪衍生物的制备方法
CN102603658A (zh) * 2011-10-18 2012-07-25 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN104914185A (zh) * 2015-06-10 2015-09-16 山东省药学科学院 一种法匹拉韦中有关物质的hplc测定方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王皖等: "法匹拉韦的合成", 《国际药学研究杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113252800A (zh) * 2020-02-07 2021-08-13 北京四环制药有限公司 一种hplc检测法匹拉韦及其有关物质的方法和其应用
CN113252800B (zh) * 2020-02-07 2024-01-02 北京四环制药有限公司 一种hplc检测法匹拉韦及其有关物质的方法和其应用
CN113155985A (zh) * 2020-12-19 2021-07-23 浙江华海药业股份有限公司 一种法匹拉韦光降解产物的分析检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106588786B (zh) 2019-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104292158B (zh) 一种盐酸莫西沙星杂质的制备方法、检测方法和用途
CN105503739A (zh) 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法
CN104250232A (zh) 一种帕瑞昔布钠的制备方法
CN102348706B (zh) 生产啶南平衍生物的方法
CN106256824A (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN104447934A (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN102351778A (zh) 一种盐酸阿比朵尔的制备方法
CN105061405A (zh) 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法
CN106588786A (zh) 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN103319548B (zh) 一种蔗糖-6-乙酸酯的提纯方法
CN112300083B (zh) 一种法匹拉韦的制备方法
CN103788010B (zh) 非布索坦中间体及其制备方法
CN102199180A (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CN104016949A (zh) 4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法
CN111018678A (zh) 一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN105367508A (zh) 一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法
CN105566260A (zh) 一种呋塞米的制备方法
CN103374049B (zh) 一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法
CN103351346A (zh) 盐酸苯达莫司汀杂质hp1的制备方法
CN106478624A (zh) 一种盐酸莫西沙星的纯化方法
CN109776409B (zh) 一种利用微通道反应装置合成c-2位多氟官能基团取代喹啉的方法
CN111635358A (zh) 一种羟氯喹的制备方法
CN105732547A (zh) 一种脱水穿心莲内酯二酸半酯碱式盐的制备方法
CN106749038A (zh) 一种氟班色林的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant