CN102321033B

CN102321033B - 一种它塞瓦的制备方法

Info

Publication number: CN102321033B
Application number: CN 201110241523
Authority: CN
Inventors: 仲汉根; 宋芳
Original assignee: Jiangsu Huifeng Agrochemical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Huifeng Agrochemical Co Ltd
Priority date: 2011-08-22
Filing date: 2011-08-22
Publication date: 2013-10-09
Anticipated expiration: 2031-08-22
Also published as: CN102321033A

Abstract

本发明提供了一种它塞瓦(Tarceva)的制备方法，该方法以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料为起始原料，经过与乙二醇单甲醚酯化反应、然后进行硝化、还原、缩合成环，卤化后与间氨基苯乙炔反应，再通入干燥的氯化氢气体后生成它塞瓦。本发明的工艺路线：反应条件温和，整条路线收率较高，反应条件温和，后处理非常简便，易于进行工业化生产。

Description

一种它塞瓦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种它塞瓦(Tarceva)的制备方法。

背景技术

它塞瓦由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，由Roche(罗氏公司)生产，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。于2004年11月获得美国FDA批准，并于2005年9月获欧盟批准上市，已于2006年4月在中国上市。FDA2005年也批准了它塞瓦与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。

它塞瓦为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。

作为作用选择性强，毒副作用小的分子靶向制剂，仅仅上市3年，它塞瓦(商品名：特罗凯)2008年的全球销售额就达到了11.2亿美元，销售额同比上升23％。

它塞瓦的结构式

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美国专利US5747498公开了它塞瓦的合成中，作为中间体的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备它塞瓦的合成方法。专利CN1860105A公开了一种上述中间体6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。目前，它塞瓦的合成路线主要采用上述两篇专利中所报道方法。

上述路线中用硝化反应引入N，反应易产生多硝化，定位性差，杂质较多。

专利CN1860105A中，硝化步骤采用浓硫酸与浓硝酸混酸进行硝化。经实验研究发现，该方法放热剧烈，放大后温度无法控制；反应极易产生不完全或多硝化现象，且浓硫酸会导致部分反应物炭化变质；反应产物为深棕色油状液体，含量低，且不宜纯化。

发明内容

本发明的目的是提供一条全新的N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐(它塞瓦)的合成路线及制备方法，用更经济、更安全、更环保的方法实现该产品的生产制备，以克服现有技术存在的不足。

本发明采用以下技术方案来解决上述技术问题：

本发明一方面提供了一种制备它塞瓦的方法，包括以下步骤：

A. 乙二醇单甲醚和甲磺酰氯反应制得中间体1 甲磺酸(2-甲氧基乙酯)；

B. 3,4-二羟基苯甲酸乙酯与甲磺酸(2-甲氧基乙酯)生成中间体2 3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；

C. 3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯硝化、还原后生成中间体3 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯；

D. 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯环化后得到中间体4 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮；

E. 将6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮与卤化剂反应得到中间体5 4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；

F. 4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到中间体6 [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；

G. [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺酸化得到产品它塞瓦(TARCEVA)。其合成路线如下：

上述反应方程式中X为卤素，优选F、Cl、Br、I，最优选为Cl。

(1) 步骤A中，乙二醇单甲醚与甲磺酰氯在缚酸剂存在下反应生产中间体1 甲磺酸(2-甲氧基乙酯)，其中缚酸剂为有机碱类溶剂，优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；乙二醇单甲醚与甲磺酰氯体积比为2-1∶1，优选1.5-1∶1。缚酸剂与甲磺酰氯体积比为2-1∶1，优选1.5-0.9∶1。

(2) 步骤B中，将3,4-二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温至一定的温度滴加入甲磺酸(2-甲氧基乙酯)反应得到中间体2 3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，步骤一定的温度为40-160℃，优选90-100℃，中间体1与3,4-二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为4-2：1，优选2.5-2：1；所述偶极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。

(3) 步骤C中，将3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却至一定温度下滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C₁-C₅的醇中，加入氢化催化剂，一定的温度下，通入氢气还原得到中间体3 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、酯类溶剂、C₁-C₁₀的有机酸，在硝化过程中冰盐浴冷却至一定温度为-10-20℃，优选-5-5℃；在催化氢化过程中一定的温度是指0-50℃，优选20-30℃；卤代烃优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；醚类优选C₄-C₁₀的醚，最优选四氢呋喃，乙醚；酯类优选C₃-C₁₀的酯，优选乙酸乙酯；C₁-C₁₀的有机酸，优选甲酸，乙酸，丙酸；C₁-C₅的脂肪醇为无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；氢化催化剂为钯碳，优选5％钯碳，催化剂用量为中间体2重量的1％-10％。

(4) 步骤D中，4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯在甲酸铵和甲酰胺存在下，于一定温度下反应得到中间体4 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮；反应温度为40-160℃，优选80-100℃；

(5) 步骤E中， 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮与卤化剂反应得到中间体5 4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。

反应步骤E中，卤化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，三溴化磷、五溴化磷或三溴氧磷，最优选为草酰氯。所述卤化试剂与中间体4体积重量比为2～20ml/g。

中间体4与卤化试剂卤化反应过程中任选加入溶剂，即可加或也可以不加入溶剂；可将所述原料加入卤化试剂中直接进行反应，也可以滴入催化量的DMF作为催化剂。根据反应活性不同，反应温度从0℃至卤化试剂回流温度均可，优选为卤化试剂回流温度下进行反应。如果需要加入溶剂，溶剂为卤代烃、醚类、苯类溶剂、酯类溶剂，卤代烃优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；醚类优选C₄-C₁₀的醚，优选四氢呋喃，乙醚；酯类优选C₃-C₁₀的酯，优选乙酸乙酯；苯类溶剂优选苯、甲苯、二甲苯。

(6) 步骤F中，将4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔在溶剂中，在有机碱的存在下，一定的温度条件下反应得到中间体6 [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应时的溶剂为：偶极性溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺；C₅以下的脂肪醇，优选无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇等，最优选为无水乙醇。所述的有机碱优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；其反应于室温至溶剂回流温度下进行，优选于溶剂回流温度下反应，以提高反应速度。

(7) 步骤G中，将[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有机溶剂中，通入经过干燥剂干燥的氯化氢反应得到得到它塞瓦，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、苯类溶剂、酯类溶剂以及C₅以下的脂肪醇，其中卤代烃优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；醚类优选C₄-C₁₀的醚，优选四氢呋喃，乙醚；酯类优选C₃-C₁₀的酯，优选乙酸乙酯；C₅以下的脂肪醇优选无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇等，最优选为无水乙醇；苯类溶剂优选苯、甲苯、二甲苯。反应温度控制在10-100℃，优选20-40℃；干燥剂优选浓硫酸。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：条件温和，选择性高，收率高，产品纯度高，工业化条件简单，易于大规模的工业化生产。

具体实施方式

实施例1、中间体1 甲磺酸(2-甲氧基乙酯)的制备

将0.25L乙二醇单甲醚和0.25L三乙胺加入反应瓶中，冰盐浴冷却下，分批加入0.20L对甲磺酰氯，保持内温不超过5℃。加完后在5-10℃保温5小时，过滤，将反应液慢慢倾入2.5L冰水中稀释，以乙酸乙酯萃取3次(1.0L×3)，合并有机相，以3％稀盐酸(v/v)洗涤3次(0.3L×3)，水洗1次(0.3L)，饱和氯化钠溶液洗涤1次(0.3L)，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，浓缩蒸除溶剂，得白色透明油状液，经核磁共振H谱鉴定为甲磺酸(2-甲氧基乙酯)(中间体1)，收率：98％，HPLC检测，纯度99.4％。

实施例2、中间体2 3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备

在带机械搅拌的三口烧瓶中，分别加入18.2g 3，4-二羟基苯甲酸乙酯(0.1mol)、110ml水、100mlDMF和30g碳酸钾，加热至90-95℃，搅拌下滴加38g中间体1甲磺酸(2-甲氧基乙酯)(0.25mol)，加毕，再搅拌4小时30分钟，停止。搅拌下将反应液慢慢滴加到800ml水中，得到较分散的固体，干燥得中间体228.4g，收率95％，HPLC检测，纯度99.2％。

实施例3、中间体3 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯的制备

在反应瓶中加入25.7g(86mmol)中间体2 3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，乙酸乙酯100ml，冰盐浴冷却至0℃下慢慢滴加200ml含有34ml发烟硝酸的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，继续搅拌反应约1小时。反应完毕后加入400ml水稀释，分液，下层再用50ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机层。水洗两次(50ml×2)，无水硫酸镁干燥后。旋蒸除溶剂，得油状物。将所得的油状物加入到在反应釜中，再加入250ml无水乙醇和0.5g 5％Pd/C催化剂，在氮气保护下，通入氢气于室温反应2小时，停止。滤出催化剂，滤液旋蒸除溶剂，得淡黄色固体产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯24.3g，收率90％，HPLC检测，纯度99.1％。

实施例4、中间体4 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮的制备

在100ml圆底烧瓶中分别加入6g中间体3 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯，1g甲酸铵和8ml甲酰胺，在氮气保护下于140℃磁力搅拌反应4小时，冷却后加入50ml水，用100ml氯仿分五次萃取，合并氯仿，无水硫酸镁干燥，旋干，得黄色固体产物，加入乙醚加热搅拌20min，冷却过滤，得白色固体中间体4 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮5.3g，收率95％，HPLC检测，产品纯度99.3％。

实施例5、中间体5 4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备

在100ml三口瓶中，分别加入6ml草酰氯，3.0g中间体4 6,7-二(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉酮和1ml DMF，氮气保护下加热至回流，反应小时后停止。反应后加入20ml二氯乙烷溶解，用60ml饱和碳酸钠溶液分三次洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，旋干，得中间体5 4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉3.1g，收率98％，HPLC检测，产品纯度99.1％。

实施例6中间体6 [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺的合成

分别加入9g(29mmol)中间体5 4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、4.2g乙炔苯胺(36mmol)、2.5ml吡啶和150mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌加热，回流约4小时，停止反应，向反应液中加入300ml的水，过滤固体，真空干燥得中间体6 [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺11.2g，收率为98％，HPLC检测，纯度99.5％。

实施例7它塞瓦的合成

将196.5g中间体6 [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺的固体溶于1000ml乙醇，搅拌下缓慢通入干燥的氯化氢气体，通完继续搅拌4小时，析出白色固体。加热反应液至回流0.5小时后停止加热，自然冷却至室温，过滤，滤饼以100ml乙醇洗涤，70℃真空干燥8小时，得白色结晶性粉末204g，收率95％。HPLC检测，产品纯度99.6％，最大单一杂质0.05％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为它塞瓦。其核磁数据为：1H-NMR：δ(d6-DMSO)8.91(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，7.84(s，1H，Ar)，7.69-7.74(d，1H，Ar)，7.40-7.44(t，1H，Ar)，7.38-7.41(d，1H，Ar)，7.30(s，1H，NCHN)，4.32-4.36(m，4H，2*CH2)，4.29(s，1H，CH)，3.76-3.77(m，4H，2*CH2)，3.22-3.28(d，6H，2*CH3)。

Claims

1.一种它塞瓦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1) 步骤A：乙二醇单甲醚与甲磺酰氯在缚酸剂存在下反应生产中间体1 甲磺酸(2-甲氧基乙酯)；乙二醇单甲醚与甲磺酰氯体积比为2-1∶1；缚酸剂与甲磺酰氯体积比为2-1∶1；

(2) 步骤B：将3,4-二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温，滴加入甲磺酸(2-甲氧基乙酯)反应得到中间体2 3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反应温度为40℃-160℃；中间体1与3,4-二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为4-2∶1；

(3) 步骤C：将3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C₁-C₅的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体3 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯；

(4) 步骤D：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯在甲酸铵和甲酰胺存在下，反应得到中间体4 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮；反应温度为40℃-160℃；

(5) 步骤E ：6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮与卤化剂反应得到中间体5 4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；卤化剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷或三溴氧磷；

(6) 步骤F：将4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔在溶剂中，在有机碱的存在下，反应得到中间体6 [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应时的溶剂为偶极性溶剂或C₁-C₅的脂肪醇；

(7) 步骤G：将[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有机溶剂中，通入经过干燥剂干燥的氯化氢反应得到它塞瓦。

2.如权利要求1的制备方法，其特征在于

(1) 步骤A中，乙二醇单甲醚与甲磺酰氯在缚酸剂存在下反应生产中间体1 甲磺酸(2-甲氧基乙酯)，其中缚酸剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；乙二醇单甲醚与甲磺酰氯体积比为1.5-1∶1；缚酸剂与甲磺酰氯体积比为1.5-1∶1；

(2) 步骤B中，将3,4-二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温，滴加入甲磺酸(2-甲氧基乙酯)反应得到中间体2 3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反应温度为90℃-100℃，中间体1与3,4-二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为2.5-2∶1；所述偶极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺；

(3) 步骤C中，将3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C₁-C₅的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体3 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、酯类溶剂、C₁-C₁₀的有机酸，在硝化过程中冰盐浴冷却温度为-5℃-5℃；在催化氢化过程中氢化温度为20℃-30℃；其中，卤代烃为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；醚类为C₄-C₁₀的醚；酯类为C₃-C₁₀的酯；C₁-C₁₀的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸；C₁-C₅的醇为无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；氢化催化剂为钯碳；

(4) 步骤D中，4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯在甲酸铵和甲酰胺存在下，反应得到中间体4 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮；反应温度为80℃-100℃；

(5) 步骤E中， 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮与卤化剂反应得到中间体5 4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；所述卤化剂与中间体(4)体积重量比为2～20ml/g；

(6) 步骤F中，将4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮与间氨基苯乙炔在溶剂中，在有机碱的存在下，反应得到中间体6 [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应时的偶极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N, N-二甲基乙酰胺；C₁-C₅的脂肪醇为无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；所述的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；

(7) 步骤G中，将[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有机溶剂中，通入经过干燥剂干燥的氯化氢反应得到它塞瓦，其中，所述有机溶剂为卤代烃、醚类、苯类溶剂、酯类溶剂以及C₁-C₅脂肪醇。

3.如权利要求1-2任一项的制备方法，其特征在于

(2) 步骤B中，将3,4-二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温，滴加入甲磺酸(2-甲氧基乙酯)反应得到中间体2 3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反应温度为90℃-100℃，中间体1与3,4-二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为2.5-2∶1；所述偶极性溶剂为N, N-二甲基甲酰胺；

(3) 步骤C中，将3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C₁-C₅的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体3 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、酯类溶剂、C₁-C₁₀的有机酸，在硝化过程中冰盐浴冷却至-5℃-5℃；在催化氢化过程中氢化温度为20-30℃；氢化催化剂为5％钯碳，催化剂用量为中间体2重量的1％-10％；

(5) 步骤E中， 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉酮与卤化剂反应得到中间体5 4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；反应步骤E中卤化试剂为草酰氯；所述卤化试剂与中间体(4)体积重量比为2～20ml/g；

中间体4与卤化试剂卤化反应过程中加入溶剂，反应温度在卤化试剂回流温度下进行反应；溶剂为卤代烃、醚类、苯类溶剂、酯类溶剂；

(6) 步骤F中，将4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔在溶剂中，在有机碱的存在下，反应得到中间体6 [6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；4-卤代-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应时采用偶极性溶剂或C₁-C₅的脂肪醇；偶极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；脂肪醇为无水乙醇；所述的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；其反应于溶剂回流温度下反应；

(7) 步骤G中，将[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有机溶剂中，通入经过干燥剂干燥的氯化氢反应得到它塞瓦，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、苯类溶剂、酯类溶剂以及C₁-C₅脂肪醇，其中卤代烃为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；醚类为四氢呋喃、乙醚；酯类为乙酸乙酯；脂肪醇为无水乙醇；苯类溶剂为苯、甲苯、二甲苯；反应温度控制在20℃-40℃；干燥剂为浓硫酸。

4.如权利要求3的制备方法，其中，步骤C中的有机溶剂为乙酸乙酯，C₁-C₅的醇为无水乙醇。

5.一种4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：

将3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C₁-C₅的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体3 4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯。

6.如权利要求5的制备方法，其特征在于，

所述方法步骤中，溶解3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的有机溶剂和含有发烟硝酸的有机溶剂为卤代烃、醚类、酯类溶剂或C₁-C₁₀的有机酸；在硝化过程中冰盐浴冷却至-10℃-20℃；C₁-C₅的醇为无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；在催化氢化过程中氢化温度为0℃-50℃。

7.如权利要求6的制备方法，其特征在于，

在硝化过程中冰盐浴冷却至-5℃-5℃；在催化氢化过程中氢化温度为20℃-30℃。

8.如权利要求7的制备方法，其特征在于，

卤代烃为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；醚类为四氢呋喃、乙醚；酯类为乙酸乙酯；C₁-C₁₀的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸；氢化催化剂为钯碳。

9.如权利要求6-8任一项的制备方法，其特征在于，

有机溶剂是乙酸乙酯或C₁-C₅的醇，氢化催化剂为钯碳，催化剂用量为3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯重量的1％-10％。

10.如权利要求9的制备方法，其中，C₁-C₅的醇为乙醇，钯碳为5％的钯碳。