CN104211648A - 一种厄洛替尼中间体合成工艺方法 - Google Patents

一种厄洛替尼中间体合成工艺方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104211648A
CN104211648A CN201410420076.XA CN201410420076A CN104211648A CN 104211648 A CN104211648 A CN 104211648A CN 201410420076 A CN201410420076 A CN 201410420076A CN 104211648 A CN104211648 A CN 104211648A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trichloromethyl
compound
bis
carbonic ether
methoxy ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410420076.XA
Other languages
English (en)
Inventor
吕丙民
尹家智
张曦
隆长锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHONGYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd TIANJIN
Original Assignee
ZHONGYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd TIANJIN
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHONGYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd TIANJIN filed Critical ZHONGYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd TIANJIN
Priority to CN201410420076.XA priority Critical patent/CN104211648A/zh
Publication of CN104211648A publication Critical patent/CN104211648A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种厄洛替尼中间体合成工艺方法，该方法采用双（三氯甲基）碳酸酯作为氯代试剂，得到厄洛替尼中间体，即4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉（化合物Ⅱ），不仅收率高，纯度高，而且生产过程易于控制，安全毒性小，适合工业化生产。

Description

一种厄洛替尼中间体合成工艺方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种厄洛替尼中间体合成工艺方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼 (erlotinib hydrochloride)，化学名为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐，是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，2004年美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。本品系小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)，其作用机制是在细胞内与底物竞争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡。盐酸厄洛替尼的结构式为，                                                
有关厄洛替尼专利和文献报道很多。
李铭东等盐酸埃洛替尼的合成.中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(4).该文献中氯代反应使用了二氯亚砜作溶剂，4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉（化合物Ⅱ）收率低，而且二氯亚砜使用量大，过程不易控制。此外，二氯亚砜毒性较大，不易规模化生产的安全控制。
郑志刚发表的硕士论文厄洛替尼的合成研究，涉及到采用三氯氧磷作为氯代试剂制备4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉（化合物Ⅱ），此方法因三氯氧磷沸点高，难于操作控制外，浪费能源且废水后处理工艺繁琐。
发明专利200710172779.5一种盐酸厄洛替尼的制备方法，该发明制备4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉中，氯代试剂选用二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷等，得到的产品收率低，不易于规模化生产，而且选用的这些试剂具有毒性，伤害身体，不利于安全生产。
三光气的化学名称为双(三氯甲基)碳酸酯，英文为Bis(trichloromethy1)carbonate，简称BTC，分子式C3Cl6O3。1分子BTC可以起到3分子光气的作用，故又称三光气(Triphosgfene)。三光气没有光气的毒性，使用方便、安全，是光气的理想代用品。BTC的应用很广泛，它是光气的绿色替代品，用它代替光气可以合成许多精细化工产品，是精细化工领域中的一个研究热点，国外的研究工作相当活跃。
发明内容
本发明为了弥补所述中间体制备过程现有技术的不足，采用三光气作为氯代试剂制备厄洛替尼中间体，本发明收率高、纯度高、污染小、工艺安全，更易于过程控制。
一种厄洛替尼中间体合成工艺方法，其化学反应为：
是以6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮（化合物Ⅰ）与双（三氯甲基）碳酸酯氯化反应得到4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉（化合物Ⅱ）。合成方法按照下述步骤进行：向反应瓶或釜中加入化合物Ⅰ、二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，双（三氯甲基）碳酸酯，升温回流，TLC检测反应，降温，水洗，分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，甲醇结晶得4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉固体粉末。
本发明选用化合物（Ⅰ）与双（三氯甲基）碳酸酯质量比为1:0.3～0.7,本发明选用的比例为1:0.5，得到的化合物Ⅱ纯度高，收率好，而且工艺安全，更易用工艺控制。
其中化合物Ⅰ化学名称为6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮，化合物Ⅱ化学名称为4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉。
三光气，即双（三氯甲基）碳酸酯，其结构式为：
三光气作为光气的最佳替代物，以其稳定的固体结晶形态使其在使用、运输、储存等诸方面较光气更安全。同时可准确计量，便于物料比的计算，从而减少副反应的产生。它的优良性能在近十年尤其近两年无论从制备和应用上都得到进一步的深化，它除了替代光气进行氯甲酯化、碳酸酯化、脲化、异氰酸酯化、等一系列基础反应外，在有机合成、医药合成、高分子材料、香料、燃料等一系列合成中都得到广泛的应用。
本发明采用双（三氯甲基）碳酸酯作为氯化试剂，投料量与反应物的量接近理论值，反应条件温和，所得产品的纯度和质量明显提高，同时生产设备少，工艺简化，辅助材料减少，生产过程易于控制，适合规模化生产。选用双（三氯甲基）碳酸酯来替代二氯亚砜和三氯氧磷，无光气的毒性，使用方便、安全。
具体实施方式
实施例1.将5.0g（0.017mol）化合物Ⅰ 加入250ml四口瓶中，再加入100ml二氯甲烷， 1ml N,N-二甲基甲酰胺，10.1g（0.085mol）二氯亚砜，升温回流4h，TLC检测反应完全，降温加入45ml冰水洗涤，分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，甲醇结晶得化合物Ⅱ固体4.8g，收率90.53%，HPLC纯度98.61%，熔点105-107℃。
实施例2. 将5.0g（0.017mol）化合物Ⅰ 加入250ml四口瓶中，再加入100ml二氯甲烷，  1ml N,N-二甲基甲酰胺，12.1g（0.079mol）三氯氧磷，升温回流4h，TLC检测反应完全，降温加入45ml冰水洗涤，分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，甲醇结晶得化合物Ⅱ固体4.3g，收率81.12%，HPLC纯度98.42%，熔点104-106℃。
实施例3. 将5.0g（0.017mol）化合物Ⅰ  加入250ml四口瓶中，再加入100ml二氯甲烷，  1ml N,N-二甲基甲酰胺，2.5g（0.0084mol）双（三氯甲基）碳酸酯，升温回流4h，TLC检测反应完全，降温加入45ml冰水洗涤，分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，甲醇结晶得化合物Ⅱ固体5.2g，收率98.07%，HPLC纯度99.6%，熔点107-109℃。
实施例4. 将5.0g（0.017mol）化合物Ⅰ  加入250ml四口瓶中，再加入100ml二氯甲烷，  1ml N,N-二甲基甲酰胺，1.5g（0.0051mol）双（三氯甲基）碳酸酯，升温回流4h，TLC检测反应完全，降温加入45ml冰水洗涤，分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，甲醇结晶得化合物Ⅱ固体4.75g，收率89.59%，HPLC纯度98.80%，熔点106-108℃。
实施例5. 将5.0g（0.017mol）化合物Ⅰ  加入250ml四口瓶中，再加入100ml二氯甲烷，  1ml N,N-二甲基甲酰胺，3.5g（0.012mol）双（三氯甲基）碳酸酯，升温回流4h，TLC检测反应完全，降温加入45ml冰水洗涤，分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，甲醇结晶得化合物Ⅱ固体4.9g，收率92.41%，HPLC纯度99.31%，熔点107-109℃。 

Claims (3)

1.一种厄洛替尼中间体（化合物Ⅱ）合成工艺方法，是以6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮（化合物Ⅰ）与双（三氯甲基）碳酸酯氯化反应得到4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉（化合物Ⅱ），其特征在于所述的合成方法按照下述步骤进行：
将化合物Ⅰ溶于二氯甲烷中，加入 N,N-二甲基甲酰胺和双（三氯甲基）碳酸酯，升温回流，降温，水洗，分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，甲醇结晶得4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉固体粉末。
2.根据权利要求1所述，其技术特征为，化合物（Ⅰ）与双（三氯甲基）碳酸酯质量比为1:0.3～0.7。
3.根据权利要求1所述，其技术特征为，优选化合物（Ⅰ）与双（三氯甲基）碳酸酯质量比为1:0.5。
CN201410420076.XA 2014-08-25 2014-08-25 一种厄洛替尼中间体合成工艺方法 Pending CN104211648A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410420076.XA CN104211648A (zh) 2014-08-25 2014-08-25 一种厄洛替尼中间体合成工艺方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410420076.XA CN104211648A (zh) 2014-08-25 2014-08-25 一种厄洛替尼中间体合成工艺方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104211648A true CN104211648A (zh) 2014-12-17

Family

ID=52093600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410420076.XA Pending CN104211648A (zh) 2014-08-25 2014-08-25 一种厄洛替尼中间体合成工艺方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104211648A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108314657A (zh) * 2018-05-16 2018-07-24 沈阳感光化工研究院有限公司 一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法
CN108440407A (zh) * 2017-08-11 2018-08-24 郭丽 一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1687036A (zh) * 2005-06-20 2005-10-26 江苏省激素研究所有限公司 制备4,6－二氯嘧啶的方法
CN101898925A (zh) * 2009-05-27 2010-12-01 韶远化学科技（上海）有限公司 氯代杂环的绿色合成和工业化方法
CN102557977A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法
WO2012150606A2 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Cadila Healthcare Limited A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride
WO2012156835A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Arsenal Firearms Finance Limited Double-barreled gun and two-row magazine
CN102827086A (zh) * 2012-08-03 2012-12-19 浙江理工大学 一种4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1687036A (zh) * 2005-06-20 2005-10-26 江苏省激素研究所有限公司 制备4,6－二氯嘧啶的方法
CN101898925A (zh) * 2009-05-27 2010-12-01 韶远化学科技（上海）有限公司 氯代杂环的绿色合成和工业化方法
CN102557977A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法
WO2012150606A2 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Cadila Healthcare Limited A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride
WO2012156835A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Arsenal Firearms Finance Limited Double-barreled gun and two-row magazine
CN102827086A (zh) * 2012-08-03 2012-12-19 浙江理工大学 一种4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIOVANNI MARZARO等: "A novel approach to quinazolin-4(3H)-one via quinazoline oxidation: an improved synthesis of 4-anilinoquinazolines", 《TETRAHEDRON》 *
徐浩，等: "埃罗替尼衍生物的合成及抗肿瘤活性", 《中国药科大学学报》 *
李铭东，等: "盐酸埃洛替尼的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108440407A (zh) * 2017-08-11 2018-08-24 郭丽 一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法
CN108314657A (zh) * 2018-05-16 2018-07-24 沈阳感光化工研究院有限公司 一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1321986C (zh) 制备4,6－二氯嘧啶的方法
CN102659716B (zh) 4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法及吉非替尼的制备工艺
CN104725327B (zh) 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法
CN104803925A (zh) 一类以 fgfr 为靶点的 2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN105646454A (zh) 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
CN105566215A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN103880822B (zh) 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN104211648A (zh) 一种厄洛替尼中间体合成工艺方法
CN106146518A (zh) 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法
CN103724258A (zh) 一种索拉非尼的制备方法
CN106045980B (zh) 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
CN112979544B (zh) 一种卡博替尼或其盐的制备方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN105646374B (zh) 一种盐酸厄洛替尼的制备方法
CN106946880A (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN103265497B (zh) 一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法
CN109153652A (zh) 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺
CN108623511A (zh) 一种可用于治疗癌症的吲哚酰胺类化合物
CN106496184A (zh) 一种2‑噻吩甲酸的制备方法
CN106083740A (zh) 一种含1,2,3‑三氮唑的4‑苯胺基喹唑啉衍生物及制备方法
CN107098863B (zh) 一种吉非替尼的制备方法
CN105085485A (zh) 一种来那替尼的制备方法
CN111763214A (zh) 一种埃克替尼的制备方法
CN104119319A (zh) 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN104130245A (zh) 盐酸帕唑帕尼n晶型及其制备

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141217

RJ01 Rejection of invention patent application after publication