CN1321986C - 制备4,6－二氯嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
一种在合适的碱和一定溶剂或混合溶剂存在下，用双光气或三光气氯化4，6-二羟基嘧啶生成4，6-二氯嘧啶的方法。本发明的目的在于提供一种操作简便、适于工业化的4，6-二氯嘧啶的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及使用双光气或三光气，在合适的碱存在下，将4，6-二羟基嘧啶转化为4，6-二氯嘧啶的方法。4，6-二氯嘧啶可用作农药和医药工业的化学中间体，如可用于制备杀菌剂嘧菌酯、核苷类似物和在中枢神经系统(CNS)有活性的化合物等。
背景技术
因为4，6-二氯嘧啶广泛的用途和经济上的重要性，许多合成氯化嘧啶特别是4，6-二氯嘧啶的方法已得到开发。
WO02/04428(中国专利01812416.X)揭示了一种由有机酰胺(如甲酰胺、乙酰胺)与光气、或由有机腈(如丁腈)与氯化氢反应生成亚氨酰氯化合物，亚氨酰氯化合物随后与光气反应生成4，6-二氯嘧啶的制备方法。但该专利未给出其结果数据(收率、含量等)。该方法距工业化有较大距离。
因此由4，6-二羟基嘧啶进行氯化反应生成4，6-二氯嘧啶仍是目前普遍采用的制备方法。
一般涉及在合适的碱存在下，由4，6-二羟基嘧啶与磷酰氯反应制备4，6-二氯嘧啶的方法包括Kenner等(J.CHEM.SOC.，Nov.1943，pp574-575)；Hull(J.CHEM.SOC.，Aug.1951，p2214)；英国专利GB2287466；美国专利5,583,226、5,723,612、6,018,045等。这些方法的问题在于大规模使用时，产生相当大量的磷酸副产物，这些副产物必须以一定方式处理掉。
Cramm等的美国专利5,677,453(中国专利96109338.2)提出了由4，6-二羟基嘧啶与过量的磷酰氯反应合成4，6-二氯嘧啶的方法。在该合成方法中，不加碱，而是采用过量的磷和氯化物(相对于4，6-二羟基嘧啶)通过将三氯化磷和氯气加到反应混合物中来保持三氯化磷过量于氯。然而该方法最后需蒸馏出数量很大的过量的三氯化磷和磷酰氯，产品4，6-二氯嘧啶也要通过蒸馏而分离出来，因此使用该方法有较大的能耗问题。
Jones等WO95/29166(美国专利5,750,694；中国专利20031012068.7)公开了在合适的碱存在下由4，6-二羟基嘧啶与光气反应制备4，6-二氯嘧啶的方法。合适的碱包括叔胺和杂环胺，优选碱与光气的摩尔比范围为1∶10到10∶1。优选该反应在一种溶剂或混合溶剂中进行。但是一方面由于光气毒性高，另一方面是由此而产生的有关光气运输、贮存、使用方面的一些高限制性的、立法的安全规章制度，因而该方法的使用受到较大限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、适于工业化的4，6-二氯嘧啶的制备方法。本发明所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，是在适当碱存在下，用双光气或三光气处理4，6-二羟基嘧啶。标准状态下是液体的双光气(氯甲酸三氯甲酯)和晶状的三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)是稳定的光气替代品。在一定催化剂存在的条件下，双光气和三光气可以定量地转化为光气。
4，6-二羟基嘧啶也可以互变异构体形式存在，并且包括其所有互变异构体形式。
双光气和三光气是安全稳定的光气替代品，便于储存、运输和使用。业已发现双光气或三光气可以代替光气完成氯化4，6-二羟基嘧啶生成4，6-二氯嘧啶的反应，而且不需用过量数倍的使用量(相对于4，6-二羟基嘧啶)。本发明特别推荐使用三光气，一方面由于它的更好的安全性，另一方面由于它能提供更好的收率以及更高的产品纯度。当然使用双光气完成该反应也是本发明权利所要求的。
合适的碱为叔胺和杂环胺。叔胺包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二异丙基乙胺，杂环胺包括吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、咪唑和N-甲基吡咯烷。优选三乙胺和吡啶。
本方法优选在溶剂或混合溶剂中进行。溶剂可以为非质子传递溶剂，例如正己烷、甲苯、二甲苯等；氯代溶剂例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯等。混合溶剂包括由上述两种或多种溶剂所组成的复合溶剂，例如正己烷与二氯乙烷的混合物。
本方法中三光气的使用量为：三光气∶4，6-二羟基嘧啶＝2/3∶1至2∶1(摩尔比)，优选2/3∶1至1∶1。双光气的使用量为：双光气∶4，6-二羟基嘧啶＝1∶1至3∶1(摩尔比)，优选1∶1至2∶1。本方法中碱的使用量为：碱∶三光气＝1∶1至7∶1(摩尔比)，优选1∶1至3∶1；或碱∶双光气＝0.5∶1至5∶1(摩尔比)，优选0.5∶1至2∶1。因此它们三者的比例优选4，6-二羟基嘧啶∶合适的碱∶三光气的摩尔比在1∶(2/3～3)∶(2/3～1)；或4，6-二羟基嘧啶∶合适的碱∶双光气的摩尔比在1∶(0.5～4)∶(1～2)。
本方法优选在-20℃～120℃温度范围内进行，尤其是0～100℃，特别是0～70℃。反应物在加热前应置于冰浴中。
本发明所述的在合适的碱存在下，用双光气或三光气氯化4，6-二羟基嘧啶生成4，6-二氯嘧啶的方法包括将双光气或三光气加到4，6-二羟基嘧啶和碱的混合物中，也包括将碱加到4，6-二羟基嘧啶和双光气或三光气的混合物中。本发明可以提供85％以上，常常是超过90％的收率。
具体实施方式
下列实施例用于说明本发明，但不限制在权利要求中阐明的范围。在下列实施例中所用的仪器设备用前应干燥，反应要在无水条件下进行。
实施例1
在施以冰浴、搅拌良好的条件下，向4，6-二羟基嘧啶(34.2g，0.3mol)和三光气(90g，0.3mol)在二氯乙烷(400ml)的混合物中，滴加入三乙胺(126ml，0.9mol)和二氯乙烷(150ml)的混溶物，控温在5℃以下，在30分钟以上加完。将所得的混合物在5℃以下再搅拌30分钟。撤去冰浴在室温下搅1小时，然后再在60℃搅拌2小时。冷却反应物，然后用水(3×300ml)洗涤，水层再用二氯乙烷(2×100ml)萃取，合并有机萃取液，再用水(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶干燥得到4，6-二氯嘧啶固体结晶42.3g。HPLC分析含量为99％，产率相应于理论的93.6％。
实施例2
在施以冰浴、搅拌良好的条件下，向4，6-二羟基嘧啶(34.2g，0.3mol)和双光气(81g，0.4mol)在二氯乙烷(400ml)的混合物中，滴加入三乙胺(112ml，0.8mol)和二氯乙烷(150ml)的混溶物，控温在5℃以下，在1小时以上加完。将所得的混合物在5℃以下再搅拌30分钟。撤去冰浴在室温下搅1小时，然后再在50℃搅拌1小时，在70℃搅拌1小时。冷却反应物，然后用水(3×300ml)洗涤，水层再用二氯乙烷(2×100ml)萃取，合并有机萃取液，再用水(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶干燥得到4，6-二氯嘧啶固体结晶41.3g。HPLC分析含量为98％，产率相应于理论的90.7％。
实施例3
在施以冰浴、搅拌良好的条件下，向4，6-二羟基嘧啶(34.2g，0.3mol)和三乙胺(126ml，0.9mol)在二氯乙烷(250ml)的混合物中，滴加入溶解在二氯乙烷(300ml)中的三光气(90g，0.3mol)，控温在5℃以下，在30分钟以上加完。将所得的混合物在5℃以下再搅拌30分钟。撤去冰浴在室温下搅1小时，然后再在60℃搅拌2小时。如实施例1所述进行处理，得到4，6-二氯嘧啶固体结晶42.7g。HPLC分析含量为99％，产率相应于理论的94.5％。
实施例4
在施以冰浴、搅拌良好的条件下，向4，6-二羟基嘧啶(34.2g，0.3mol)和吡啶(73.5ml，0.9mol)在二氯乙烷(250ml)的混合物中，滴加入溶解在二氯乙烷(300ml)中的三光气(90g，0.3mol)，控温在5℃以下，在30分钟以上加完。将所得的混合物在5℃以下再搅拌30分钟。撤去冰浴在室温下搅1小时，然后再在60℃搅拌2小时。如实施例1所述进行处理，得到4，6-二氯嘧啶固体结晶42.0g。HPLC分析含量为99％，产率相应于理论的93.0％。
实施例5
在施以冰浴、搅拌良好的条件下，向4，6-二羟基嘧啶(34.2g，0.3mol)和三乙胺(126ml，0.9mol)在正己烷(250ml)的混合物中，滴加入溶解在正己烷(300ml)中的三光气(90g，0.3mol)，控温在5℃以下，在30分钟以上加完。将所得的混合物在5℃以下再搅拌30分钟。撤去冰浴在室温下搅1小时，然后再在60℃搅拌2小时。冷却反应物，然后用水(3×300ml)洗涤，水层再用正己烷(2×100ml)萃取，合并有机萃取液，再用水(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶干燥得到4，6-二氯嘧啶固体结晶41.7g。HPLC分析含量为99％，产率相应于理论的92.5％。
Claims (6)
1、一种制备4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于在碱存在下，用双光气或三光气处理4，6-二羟基嘧啶；三光气的摩尔比使用量为：三光气∶4，6-二羟基嘧啶＝2/3∶1至2∶1；双光气的摩尔比使用量为：双光气∶4，6-二羟基嘧啶＝1∶1至3∶1；碱的摩尔比使用量为：碱∶三光气＝1∶1至7∶1，碱∶双光气＝0.5∶1至5∶1；反应在溶剂或混合溶剂中进行；反应在-20℃～120℃温度范围内进行，反应物在加热前应置于冰浴中；
上述碱为叔胺和杂环胺，叔胺选自三乙胺、N，N-二甲基苯胺或N，N-二异丙基乙胺；杂环胺选自吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、咪唑或N-甲基吡咯烷；
上述溶剂为非质子传递溶剂或氯代溶剂，非质子传递溶剂选自正己烷、甲苯或二甲苯；氯代溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或氯苯；所谓混合溶剂由上述多种溶剂所组成的复合溶剂。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，三光气的摩尔比使用量为：三光气∶4，6-二羟基嘧啶＝2/3∶1至1∶1；双光气的摩尔比使用量为：双光气∶4，6-二羟基嘧啶＝1∶1至2∶1。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述碱的摩尔比使用量为：碱∶三光气＝1∶1至3∶1；碱∶双光气＝0.5∶1至2∶1。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于将双光气或三光气加到4，6-二羟基嘧啶和碱的混合物中，或将碱加到4，6-二羟基嘧啶和双光气或三光气的混合物中。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于反应在0～100℃温度范围内进行。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于反应在0～70℃温度范围内进行。
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