CN103380125A - 制备三嗪基取代的羟吲哚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式(3)的三嗪基取代的羟吲哚及其盐的方法：

Description

制备三嗪基取代的羟吲哚的方法
本发明涉及制备三嗪基取代的羟吲哚的改进方法以及三嗪基取代的羟吲哚作为中间体在农业领域用于合成精细化学品和活性成分的用途。
3位取代的羟吲哚是一系列天然物质和药学有效物质中重要的结构基元。这些化合物中的一些呈现抵抗各种病原体的生物活性并且具有例如抗肿瘤或抗HIV特性(Ding et al.,J.Med.Chem.2006,49,3432;Jianget al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2105)。
3位杂芳基取代的羟吲哚的另一个亚组为3-三嗪基羟吲哚(3-(1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。制备这些化合物（惯用名称作“3-三嗪基-羟吲哚”）是本发明的主题。
已知与芳族、杂芳族或脂族碳骨架连接的氢可置换为同样可为芳族、杂芳族或脂族的官能取代基。
关于这一点，有趣的是羟吲哚的3位氢的取代的反应条件根据取代基的性质而不同。因此，已经独立地研究和开发了脂族、芳族和杂芳族基团各自置换的反应条件。
羟吲哚在3位取代的标准反应包括对于脂族取代基的氢置换(Science of Synthesis,10(2000),第600页)。
Taylor et al.(J.Am.Chem.Soc.,2009,131,9900–9901)，以及Altman et al.(J.Am.Chem.Soc.2008,130(29),9613-9620)，以及Durbin et al.(Org.Lett.,2008,10(7),1413–1415)记载了在钯存在下芳族取代基的置换。
取代的羟吲哚的合成——其中氢已置换为杂芳族6-环取代基——同样已有记载。例如，在此提及在N-甲基羟吲哚的3位采用取代的哒嗪的取代(Shen et al.,Org.Lett.,2006,8,1447-1450)、取代的3-(喹啉-4-基)羟吲哚的制备(US6265411)、在固相中在羟吲哚的3位采用取代的喹唑啉的取代(Hennequin et al.,Tetrahedron Lett.,1999,40,3881-3884)、采用取代的吡啶或吡啶N-氧化物的取代(例如US 2009/291982、WO 2007/89193、WO 2005/27823、WO 2003/82853)、取代的3-(嘧啶-4-基)羟吲哚的制备(WO 2006/136606、WO 2003/82853、US 2007/281949)或取代的3-(2H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)羟吲哚的制备(US 2007/281949)。
根据方案1，在“合适的”碱的存在下，通过使任选取代的羟吲哚(1)的3位的氢原子置换为携带合适的离去基团X的任选取代的三嗪(2)，可获得3-三嗪基羟吲哚。
方案1–3-三嗪基羟吲哚的合成：
Figure BDA00003691520900021
(1)=羟吲哚
(2)=具有X作为离去基团的三嗪
B=碱
关于这一点，已知对于氢置换而言重要的羟吲哚的去质子化步骤可通过取代基R3的选择而以定向的方式影响。
上述现有技术中公开的反应的共有特征在于首先用强碱将所用的羟吲哚去质子化并且然后加入杂环组分（通常为氯化合物）。
为了去质子化的目的，在现有技术中，使用水敏感性强碱，例如六甲基二硅烷基氨基钠和二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钠或氢化锂。
不利地，使用碱氢化钠和氢化锂导致形成等摩尔量的元素氢。此外，与这些碱一起使用的溶剂必须在使用前费力地干燥。
类似的与式(2)三嗪的偶合——类似于WO 2005/061519中记载的羟吲哚与喹啉的偶合，其中在酸酐的存在下使用喹啉N-氧化物——是未知的。
方案2概述了制备取代的3-三嗪基羟吲哚的已知方法。它们的特征在于其在三嗪环上带有氮取代基。该合成公开于US 2004/116388、WO 2002/083654和WO 2001/025220中。
方案2–N-取代的3-三嗪基羟吲哚的合成：
Figure BDA00003691520900031
在方案2的反应中，将取代的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺用作含三嗪的组分。该反应通过用氢化钠在DMF/THF中将所用的羟吲哚去质子化、然后加入三嗪组分并且随后在80℃下搅拌反应混合物而进行。
不利地，对于该已知的合成所实现的收率仅为2.5%，或对于氮上未取代的羟吲哚(R2=H)而言收率为7%，以及对于N-甲基羟吲哚(R2=Me)而言收率为29%。
除极低的收率外，所述方法的不利之处还在于使用强碱如氢化钠，这导致形成等摩尔量的元素氢，这在工业上难于处理。因此，所述方法对于工业规模而言不是可行的方案。
在US 2004/116388记载的方法中，对于编号380的化合物而言，为制备取代的3-三嗪基羟吲哚，每当量的羟吲哚组分仅使用0.4当量的三嗪组分。基于羟吲哚组分计，这仅能得到40%的最大理论收率。收率的提高可通过使用过量的羟吲哚来实现。因为羟吲哚组分根据其取代形式可能为稍微更昂贵的原料，所以使用2.5-倍过量的羟吲哚的该反应过程在工业规模上被认为是不利的。
已经表明羟吲哚的3位氢置换为脂族、芳族和杂芳族取代基的反应条件必须在每种情况下彼此独立地确定，因为待引入的取代基的类型可极大地影响该反应。
相同的描述似乎转而适用于进一步分支，即这些取代基的其他取代，特别适用于杂芳族取代基的其他取代。
因此，现有技术记载了工业上不适用的3-三嗪基羟吲哚的合成，其在三嗪环上带有烷基或烷氧基取代基。
到目前为止所用的合成在三嗪环上带有烷基或烷氧基取代基的3-三嗪基羟吲哚的已知制备方法没有在工业规模上产生令人满意的结果。
为了对比的目的，使用文献US 2004/116388中记载的在7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（实施例1变型F）或1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（实施例2变型B）与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的反应中的条件。
关于这一点，已发现所实现的收率仅为39%（实施例1变型F），或仅为34%（实施例2变型B），各自基于羟吲哚组分计。如果将这些条件用在以工业有利的比例的原料的反应中，即1当量的羟吲哚组分与1.2当量的三嗪组分，则所实现的收率为39%（实施例1变型G）或30%（实施例2变型C）。
在Organic Letters(2010)2306-2309中，在表4所述的芳基化反应中，在每种情况下使用的原料为3-苯基羟吲哚，即在3位带有苯基取代基的羟吲哚。该3-苯基羟吲哚的3位在碳酸铯的存在下被缺电子的氯苯衍生物和5-卤代羟吲哚芳基化。
如已知的，甲基基团或亚甲基基团的酸度通常通过将氢取代基置换为苯基取代基而大大地增加。这导致甲基基团或亚甲基基团上残留的氢取代基的pKa值降低几个数量级。
在一系列文献中，可发现相应的实例，其中记载了有机或无机化合物在水中或有机溶剂如二甲基亚砜中的pKa值。在有机溶剂中的pKa值或直接测量或通过其他方法推测。例如，在Acc.Chem.Res.1988,21,456的表II中，对于4-甲基吡啶而言，给出的pKa值为35（对于DMSO的推测值）并且对于4-苯甲基吡啶而言，给出的pKa值为26.7（在DMSO中）。同样在Acc.Chem.Res.1988,21,456的表II中，对于(甲硫基)苯而言，给出的pKa值为42（对于DMSO的推测值），对于(苯甲硫基)苯而言，给出的pKa值为30.8（DMSO中），并且对于二苯基甲基苯基硫化物而言，给出的pKa值为26.8（DMSO中）。对于羟吲哚，在Acc.Chem.Res.1988,21,456的表II中，给出的pKa值为18.2（DMSO中）。
由给出的实例可知，由于氢取代基置换为苯基取代基而使甲基基团或亚甲基基团的酸度增加几个数量级变得非常明显。
在本发明的实施例中，使用的原料仅为在3位带有两个氢原子的羟吲哚。相比之下，在Organic Letters(2010)2306-2309中，将3-苯基羟吲哚用作原料。因此原料的酸度不同。在3位带有两个氢原子的羟吲哚与在Organic Letters(2010)2306-2309的表4的反应中使用的3-苯基羟吲哚相比酸度更低。
因此在记载了在3位上未取代的羟吲哚上的芳基化反应的文献实例中，使用强碱如氢化钠就不足为怪了。以下的事实可被本领域技术人员预期并且在Organic Letters(2010)2306-2309中得到确认：对于在3位上带有可在无水溶剂中将酸度降低几个数量级的取代基的羟吲哚，可使用相对弱的碱如碳酸铯用于去质子化。
然而，对于本领域技术人员而言出人意料的是，根据本发明的教导，在3位未取代的羟吲哚（在3位具有两个氢的羟吲哚）上的芳基化反应——与预期相反——是可行的，甚至相对弱的碱如碳酸钾或氢氧化钠也有良好的收率。
为测试Organic Letters(2010)2306(增补页S-12通用步骤)中记载的对于用缺电子的氯苯衍生物和5-卤代噁唑将3-芳基羟吲哚芳基化（Organic Letters(2010)2306中的表4）的条件当使用氯三嗪时也适用，将3-苯基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪在碳酸铯的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中反应（参见实施例10）。因为反应即使在室温下也进行地非常快速，所以无需高温和延长的反应时间。反应混合物中存在的产物通过柱色谱纯化。然而，借助2D-NMR的结构解析证明了获得的产物不是3位芳基化的所需产物(3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-苯基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)，而是O-芳基化的产物(2-[(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基]-3-苯基-1H-吲哚)。
然后，再次为了对比的目的，当使用氯三嗪时，并且特别对于3位上未取代的羟吲哚的芳基化而言，同样采用了Organic Letters(2010)2306(增补页S-12通用步骤)中记载的芳基化条件。为此，将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪在碳酸铯的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中反应（实施例1变型H）。然而，获得收率仅为22%的3位烷基化的标题化合物作为反应产物。多芳基化的产物作为主产物在分离的固体以及在浓缩的母液中获得。借助HPLC分析还显示出用作原料的羟吲哚没有完全反应。
因此，Organic Letters(2010)2306(增补页S-12通用步骤)中记载的方法不适于在工业规模上制备3-三嗪基羟吲哚，至少当将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪用作芳基化试剂时是这样。
针对该背景，本发明的目的在于提供一种改进的方法，所述方法可在工业规模上制备3-三嗪基羟吲哚，其与已知的方法相比得到简化，同时具有提高的总收率。
出人意料地，现已发现相对弱的碱碳酸钾或碳酸钠，以及氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或叔烷基氢氧化铵，以及磷酸钾(K3PO4)、K2HPO4或磷酸钠或由至少两种上述碱组成的混合物适于实现该目的。
所述的碱具有如下的优点：由于它们特别在水的存在下也不会分解，以及不产生等摩尔量的氢并且同时得到显著提高的总收率，因此它们适于在工业规模上使用。
因此，该目的通过制备式(3)的化合物的方法而实现
Figure BDA00003691520900061
其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘以及
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C3-C7)环烷基，其中环烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基，其中环烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基基团是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)环烷硫基，其中环烷硫基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N且其中芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基，并且
R2为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，或
苄基，其中苄基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基以及选自COORa，其中Ra为(C1-C4)烷基，以及-CONRb’Rb’’或–CONHRb’’，其中Rb’和Rb’’彼此各自独立地为(C1-C4)烷基，其中在每种情况下N原子上的两个取代基一起任选地形成未取代或取代的环，
R3为
氢，
R4和R5彼此独立地各自为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代、
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
其中羟吲哚(1)
其中
R1a至R1d和R2和R3如式(3)的定义，在溶剂中与三嗪(2)反应
Figure BDA00003691520900081
其中
R4和R5如式(3)的定义，并且
作为离去基团的X为Cl、Br、I、烷氧基、烷基磺酰基、(烷基磺酰基)氧基、卤代烷基磺酰基、苯基磺酰基或甲苯-4-磺酰基，
其包括在以下物质的存在下进行反应：
-碳酸钾或碳酸钠，
-氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或叔烷基氢氧化铵，
-磷酸钾(K3PO4)、磷酸氢钾(K2HPO4)或磷酸钠或
-包括至少两种上述碱的混合物。
在本发明中无论何处引用“羟吲哚”，均意指由式(1)涵盖的化合物之一。用作原料的羟吲哚(1)
Figure BDA00003691520900082
其中基团R1a至R1d、R2和R3如上定义，是已知的或可使用本领域技术人员已知的方法制备。本发明中无论何处引用“三嗪”或“三嗪组分”，均意指由式(2)涵盖的化合物之一。同样用作原料的三嗪(2)
Figure BDA00003691520900083
其中R4、R5和X如上定义，同样是已知的或可以使用本领域技术人员已知的方法制备。
关于本发明的化合物，概括地解释上下文使用的术语。这些术语是本领域技术人员所熟知的并且特别是具有下文解释的含义：
术语“卤素”意指例如氟、氯、溴或碘。
如果该术语用于基团，则“卤素”意指例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
烷基意指直链或支链的开链、饱和烃基基团。
表述“(C1-C4)烷基”是具有1至4个对应于碳原子所述范围的烷基的缩写，即包括基团甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基或叔丁基。具有更大的所述范围的碳原子的一般烷基基团，例如“(C1-C6)烷基”，相应地还包括具有更多数目碳原子的直链或支链烷基基团，即根据实施例还包括具有5和6个碳原子的烷基基团。
环烷基意指具有优选3-8个环碳原子的碳环、饱和的环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。对于任选取代的环烷基，包括具有取代基的环体系，在该情况下还包括在环烷基基团上连有双键的取代基，例如亚烷基，如亚甲基。
对于任选取代的环烷基，还包括多环脂族体系，例如双环[1.1.0]丁-1-基、双环[1.1.0]丁-2-基、双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基、双环[2.1.0]戊-5-基、双环[2.2.1]庚-2-基(降冰片烷基)、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。
对于取代的环烷基，还包括螺环脂族体系，例如螺[2.2]戊-1-基、螺[2.3]己-1-基、螺[2.3]己-4-基、3-螺[2.3]己-5-基。
芳基意指优选具有6至14个，特别是6至10个环碳原子的单环、双环或多环芳族体系，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等，优选苯基。
术语“任选取代的芳基”还包括多环体系，如四氢萘基、茚基、二氢茚基、芴基、联苯基，其连接点在芳族体系上。
从分类学的角度看，芳基还通常被术语“任选取代的苯基”涵盖。
烷氧基意指通过氧原子连接的烷基基团，烯氧基意指通过氧原子连接的烯基基团，炔氧基意指通过氧连接的炔基基团，环烷氧基意指通过氧原子连接的环烷基基团并且环烯氧基意指通过氧原子连接的环烯基基团。
烷硫基意指通过硫原子连接的烷基基团，烯硫基意指通过硫原子连接的烯基基团，炔硫基意指通过硫原子连接的炔基基团，环烷硫基意指通过硫原子连接的环烷基基团并且环烯硫基意指通过硫原子连接的环烯基基团。
卤代烷基、卤代烯基和卤代炔基分别意指部分取代或完全被相同或不同的卤原子取代的烷基、烯基或炔基，例如单卤代烷基如CH2CH2Cl、CH2CH2F、CHClCH3、CHFCH3、CH2Cl、CH2F；全卤代烷基如CCl3或CF3或CF2CF3；多卤代烷基如CHF2、CH2F、CH2CHFCl、CHCl2、CF2CF2H、CH2CF3；卤代烷氧基为例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCF2CF3、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；这同样适用于卤代烯基和其他被卤素取代的基团。
除非另外定义，定义“被一个或多个基团取代”意指彼此独立地，一个或多个相同或不同的基团，其中在作为母体的环上的两个或多个基团能够形成一个或多个环。
取代的基团如取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、苯基、苄基、杂环基和杂芳基基团为例如衍生自未取代的母体的取代基团，其中取代基为例如一个或多个、优选1、2或3个选自以下的基团：卤素、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、硝基、羧基或与羧基基团等价的基团、氰基、异氰基、叠氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基甲酰基、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基、取代的氨基如酰氨基、单烷基氨基和二烷基氨基、三烷基甲硅烷基和任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基（其中最后提及的环状基团中的每个也可如在详细说明的烷基基团的情况下通过杂原子或二价官能基团连接）、以及烷基亚磺酰基，其中包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体、烷基磺酰基、烷基氧膦基、烷基磷酰基并且，对于环状基团（=“环状母体”），还有烷基、卤代烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、任选取代的单烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和羟基烷基。
在术语“取代的基团”如取代的烷基等，以及详细说明的饱和的含烃基团中，包括相应的不饱和的脂族和芳族基团作为取代基，如任选取代的烯基、炔基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烯基羰基、炔基羰基、单烯基氨基羰基和二烯基氨基羰基、单炔基氨基羰基和二炔基氨基羰基、单烯基氨基和二烯基氨基、单炔基氨基和二炔基氨基、三烯基甲硅烷基、三炔基甲硅烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、苯基、苯氧基等。对于环中具有脂族部分的取代的环状基团，还包括具有与环上双键连接的那些取代基的环状体系，例如被亚烷基基团如亚甲基或亚乙基或氧基基团、亚氨基基团或取代的亚氨基基团取代。
未取代或取代的基团在每种情况下可为支链或直链的。因此，例如被称为“C4烷基”的基团除直链的丁基基团外还包括所有其他的C4异构体（包括叔丁基）。
如果两个或多个基团形成一个或多个环，则这些环可为碳环的、杂环的、饱和的、部分饱和的、不饱和的，例如还可以是芳族和任选其他取代的。稠环优选为5或6元环，特别优选为苯并缩合环。
本发明方法的核心包括式(1)和(2)的原料在碱的存在下的反应，所述碱的特征在于它们在水的存在下不分解，而且在反应过程中不释放氢(H2)。
某些非常强至中等强度的碱例如氢化钠(NaH)在水中反应而分解并因此不适于工业应用。具有这些缺点的碱仅可以在实验室规模下安全地处理。因此，对于工业应用而言，强碱如NaH是不合适的。
在本发明的反应中，使用的碱优选为：
-碳酸钾或碳酸钠，以及
-氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或叔烷基氢氧化铵，以及
-磷酸钾(K3PO4)、K2HPO4或磷酸钠，或
-至少两种上述碱的混合物。
与强碱例如氢化钠相比，所述的碳酸盐、氢氧化物和磷酸盐具有重要的优点：其更适于工业应用，因为在其使用的情况下，不形成等摩尔量的氢气并且所述的弱碱在水的存在下也不分解。
特别优选的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或至少两组分混合物，所述两组分混合物由两种碳酸盐——碳酸钾和碳酸钠——中的至少一种，以及两种氢氧化物——氢氧化钾或氢氧化钠——中的至少一种组成。
因此，四种特别优选的两组分混合物涉及由以下物质组成的混合物：碳酸钾和氢氧化钾、碳酸钾和氢氧化钠、碳酸钠和氢氧化钾，以及由碳酸钾和氢氧化钠组成的混合物。
此外，自然可想到其他混合物：其各自包括多于两种特别优选用于本反应的详细说明的碱。
因为根据本发明使用的碱包括水，和/或可产生水或释放水，但是三嗪(2)在水的存在下略微水解，因此不得不被视为出人意料的是，本发明使用的碱证明完全能够适于实现本发明的目的。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，式(3)和(1)的化合物中的基团R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘，以及选自：
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟和氯的取代基取代，以及
(C3-C7)环烷基，其中环烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
在一个特别优选的实施方案中，式(3)和(1)的化合物中的基团R1a至R1d彼此独立地选自氟、氯和三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(O-CF3)和甲氧基(O-Me)。
在一个非常特别优选的实施方案中，基团R1a为氟或氯，即式(3)和(1)的化合物在7位被氟（7-氟）或氯（7-氯）取代。
非常特别优选的还为5位被氟（5-氟）取代——即基团R1c为氟——的式(3)和(1)的化合物（见实施例5）。
此外，还非常特别优选式(3)和(1)的化合物，其7位被氟（7-氟）取代且同时5位被氟（5-氟）取代，即基团R1a和R1c为氟（见实施例3）。
在另一个特别优选的实施方案中，式(3)和(1)中的基团R2为：
-氢，或各自为
-未取代的甲基、乙基和苄基。
在一个非常特别优选的实施方案中，式(3)和(1)的化合物的1位的氮是未取代的，即基团R2为氢。
在本发明的范围内，优选可以通过加入技术相关浓度的酸或酸的混合物使反应混合物呈酸性，由所述反应混合物可得到R3=H的式(3)的产物，所述酸特别为盐酸、硫酸、乙酸或甲酸，然后完全或部分地蒸除有机溶剂并且过滤残留物。可用合适的溶剂洗涤以此方式获得的固体产物。
此外，特别优选可以通过加入技术相关浓度的盐酸或硫酸以及乙酸或甲酸使反应混合物呈酸性，由所述反应混合物可得到R3=H的式(3)的产物，并且额外加入其他有机溶剂并且过滤残留物。可用合适的溶剂洗涤以此方式获得的固体产物。
在本发明的范围内，在酸化前或酸化过程中，将合适量的消泡剂加入至包括式(3)的产物的反应混合物中以减少不想要的反应混合物的发泡。
在一个特别优选的实施方案中，式(2)和(3)中的基团R4和R5在每种情况下彼此独立地为未取代的(C1-C4)烷基和未取代的(C1-C4)烷氧基。
非常特别优选式(2)和(3)的化合物，其中基团R4和R5在每种情况下彼此独立地为甲氧基、乙氧基、甲基、乙基。
在一个特别优选的实施方案中，离去基团X为氯。
一个重要的方面涉及选择进行反应的溶剂。反应可以在以下溶剂中进行：
-极性溶剂或
-非极性溶剂，或
-极性或非极性溶剂的混合物。
可使用的非极性溶剂有
-卤代烷，特别是二氯甲烷或二氯乙烷；或
-芳族化合物，特别是甲苯、二甲苯或氯苯。
可使用的极性有机溶剂有
-酮类，特别是丙酮、丁酮、2-甲基丁酮；
-腈类，特别是乙腈、丁腈、异丁腈；
-酰胺类，特别是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；
-亚砜和砜类，例如二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜；
-醚类，特别是二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃；或
-酯类，特别是乙酸乙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丙酯。
所述详细说明的极性溶剂可以其自身使用或以与其他溶剂、优选与其他极性溶剂或与水的混合物的形式使用。关于这一点，不排除反应也在作为单独溶剂的水中进行。
特别优选该过程未经使用水作为溶剂而进行。
本发明用于制备式(3)的化合物的方法基于以下的事实：羟吲哚（1当量）在合适的溶剂中与三嗪组分和碱反应。关于这一点，三嗪组分优选以过量（1.1至1.4当量，优选1.1至1.25当量）使用。
碱以等摩尔量或过量使用。如果R2=H，则碱以2至3当量使用，优选以2.2至2.6当量使用。
所有的反应物可以以纯的形式或彼此预混合或溶解或悬浮在溶剂或溶剂混合物中来加入至反应混合物中。
为了良好的产物收率，已发现有利的是首先使羟吲哚与碱（总量或部分量）在合适的溶剂中反应，然后加入三嗪组分，以及如果合适，以一份或多份加入其他量的相同或不同的碱或不同碱的混合物。
另一种加入变型包括首先将羟吲哚和三嗪组分引入到合适溶剂中并分批加入碱，或不同碱的混合物。
反应物的加入可以一份或多份在最高达24小时，优选最高达6小时，特别是0.05至6小时之内进行。
反应温度范围在-20℃至150℃的范围内，优选在-10℃至90℃的范围内。
如果合适，反应可以在加压下进行。
在反应过程中，可加入其他溶剂以使反应物更好的混合。
根据所使用的反应条件，加入所有反应物后后搅拌的时间范围最高达48小时，优选0.05至24小时。
所需式(3)的产物的后处理和分离可以各种方式进行，而无需考虑例如所用的溶剂或产物是固体还是液体。
本发明还提供式(3)的化合物：
Figure BDA00003691520900151
其可以通过上述本发明的方法获得，及其盐(3″)，
其中，在每种情况下
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘以及
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代、
(C3-C7)环烷基，其中环烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代、
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代、
(C3-C7)环烷氧基，其中环烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代、
(C1-C6)烷硫基，其中烷硫基基团是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或C1-C4)烷氧基的取代基取代、
(C3-C7)环烷硫基，其中环烷硫基是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，以及
苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N并且其中芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基，并且
R2为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是支链的或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，或
苄基，其中苄基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基以及选自COORa，其中Ra为(C1-C4)烷基，以及-CONRb’Rb’’或–CONHRb’’，其中Rb’和Rb’’各自彼此独立地为(C1-C4)烷基，其中在每种情况下N原子上的两个取代基一起任选形成未取代或取代的环，
R3为
氢，
R4和R5各自彼此独立地为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代、
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是支链的或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
其中，在式(3”)的盐中，
M为Li、Na、K；N(Rc)4，其中Rc=H或C1-C6烷基；Cs、Ba、Mg、Ca和Zn，并且抗衡离子M+的数量由特定的电荷控制，以形成式(3″)的总体中性的化合物。
如果合适，式(3)和(3″)还包括所有的立体异构体、互变异构体和/或同质多晶形式，及其盐。
特别优选其中R3为H或甲基的式(3)化合物。
最优选其中R3为H的式(3)化合物。
式(3)和(3″)的化合物以及通过本发明的方法制备的式(3)的化合物适于作为中间体制备来自农业的精细化学品或活性成分。
式(3)和(3″)的化合物为三嗪基取代的羟吲哚。在以下的方案3中，三嗪基取代的羟吲哚是指式(5-1)。
方案3示出了新的多步合成方法，根据所述方法，在总共五步的反应中由式(7-1)的3-(烷硫基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，可以制备式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺，其除草活性（见WO 2007/031208 A2）和杀菌活性（见WO 2006/008159 A1）已经已知相当长的时间。
方案3：具体制备适于作物保护的除草剂N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的多步方法
Figure BDA00003691520900171
制备N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的多步方法由以下分步组成：
-将取代或未取代的3-(烷硫基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(7-1)还原以得到取代或未取代的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6-1)。该过程在工业规模上可行并且记载于申请号为EP 10162381.7的专利申请中。
-将取代或未取代的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6-1)芳基化以得到三嗪基取代的羟吲哚(5-1)。该过程在工业规模上可行并且记载于本专利申请中。
-将三嗪基取代的羟吲哚(5-1)磺酰化以得到N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚(2-1)。该过程在工业规模上可行并且记载于申请号为EP 111598751的专利申请中。
-将N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚(2-1)氧化开环以得到2-(三嗪基羰基)磺酰苯胺(1-1)。该方法在工业规模上可行并且记载于申请号为DE 102011086382.6的专利申请中。
-将2-(三嗪基羰基)磺酰苯胺(1-1)烷基化以得到N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺(4-1)。该过程记载于申请号为WO 2006/008159的专利申请中。
方案3中示出的新的多步方法与在先已知的制备N-烷基-N-[2[(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺(4-1)和2-(三嗪基羰基)磺酰苯胺(1-1)的区别在于将羟吲哚化合物用作原料和/或中间体。这具有优点：与在先已知的方法相比，其可以在工业规模上进行，并且同时可获得较高的收率。
下文更详细地公开方案3中概述的方法的可行性。还原——其在方案3中涉及总共五步方法的第一反应步骤——在下文被视为独立的初级步骤B)。因此下文详述的方法A)包括芳基化、磺酰化、氧化和烷基化的步骤。
A)式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的制备方法
Figure BDA00003691520900181
其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘，以及
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C3-C7)环烷基，其中环烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基，其中环烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)烷硫基，其中烷硫基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)环烷硫基，其中环烷硫基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，以及苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N并且其中芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基，并且
R2’’为
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被氟完全或部分取代，或
(C3-C7)环烷基，其中环烷基基团是未取代的或被氟完全或部分取代，
R4和R5各自彼此独立地为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代、
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是支链或直链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
并且
R8为
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被氟完全或部分取代，
(C1-C6)环烷基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)烷氧基烷基，其中所述的基团各自是未取代的或被氟完全或部分取代，
其中
a式(6-1)的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
其中
R1a至R1d如式(4-1)定义，
R3为氢，且
R7为氢，在第一步中通过以下的反应
-芳基化以得到式(5-1)的三嗪基取代的羟吲哚
Figure BDA00003691520900202
其中
R1a至R1d和R4和R5如式(4-1)定义并且R3和R7如式(5-1)定义，
然后，式(5-1)的芳基化产物在第二步中通过以下的反应
-磺酰化以得到式(2-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚
Figure BDA00003691520900203
其中
R1a至R1d、R2’’以及R4和R5如式(4-1)定义，并且R3如式(5-1)定义，
然后，式(2-1)的磺酰化产物在第三步中通过以下反应
-氧化开环以得到式(1-1)的2-(三嗪基羰基)磺酰苯胺
Figure BDA00003691520900211
其中
R1a至R1d、R2’’以及R4和R5如式(4-1)定义，
然后，式(1-1)的氧化产物在第四步中通过以下反应
-烷基化以得到式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺
Figure BDA00003691520900212
其中
R1a至R1d、R2’’以及R4、R5和R8如上述式(4-1)定义，
其中使用的烷基化试剂为
-X-R8，其中X为氯、溴或碘，并且R8如上述式(4-1)定义，或
-(R8)2SO4，其中R8如上述式(4-1)定义。
磺酰化在以下物质的存在下进行：
-在1位取代的咪唑碱，或
-包括至少一种在1位取代的咪唑碱的碱混合物。
特别优选的咪唑碱为1-甲基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑或1-苄基1H-咪唑，其可以单独使用或以混合物的形式使用，非常特别优选使用1-甲基-1H-咪唑。
B)式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷基磺酰胺的制备方法，其中用作原料的式(6-1)的化合物在进行制备式(4-1)的化合物的方法的方法步骤中制备，其中由式(7-1)的3-(烷硫基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮起始，
Figure BDA00003691520900221
其中
R1a至R1d如式(4-1)定义，
R3为氢，
R7为氢，且
R6为未取代或取代的(C1-C14)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或CH2-C(O)O-(C1-C6)烷基，
通过还原转化而得到1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6-1)
Figure BDA00003691520900222
其中
R1a至R1d、R3和R7如式(7-1)定义，
在还原过程中，
a)将式(7-1)化合物溶解或悬浮于极性溶剂中，
b)将含硫的盐加入至溶液或悬浮液中，然后
c)在回流下、在至多相当于极性溶剂的沸点的温度下加热反应混合物。
特别优选的含硫盐为选自以下的钠盐：亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、thionite钠、连二亚硫酸钠和硫代硫酸钠。
如已提及，式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的除草效果（见WO 2007/031208 A2）和杀菌效果（见WO 2006/008159 A1）已经已知了相对长的时间。
因此，通过方案3和方法A)和B)证明了式(3)的三嗪基取代的羟吲哚适于作为中间体用于制备作物保护剂，特别是除草剂和杀菌剂。
因此，本发明还提供根据本发明制备的式(3)化合物及其盐(3″)用于制备农业活性成分的用途或其中间体用于制备农业精细化学品和活性成分，特别是作物保护剂的用途。
优选使用式(3)的化合物或其盐(3″)作为中间体用于制备N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷基磺酰胺。
实施例
以下实施例更详细地说明本发明，但是本发明的主题不限于这些实施例。
在以下的实施例中，定量数据以重量计，除非另作具体说明（在说明书中，为此类似地使用重量%=重量百分比）。对于测量单位、物理参数等，使用常规的缩写，例如h=小时，m.p.=熔点，l=升，ml=毫升，g=克，min=分钟，in vacuo=“真空中”=在减压下，of theory=根据理论的收率百分比。
实施例1：
3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
变型A：
将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(100g)作为初始进料引入至600ml的N,N-二甲基乙酰胺中并用冰/甲醇降温将其冷却至约0℃。加入氢氧化钾(43.2g)和碳酸钾(143g)在600ml水中的溶液并将混合物短暂地后搅拌。然而，加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(140.8g)并且用各自100ml水和N,N-二甲基乙酰胺用于后冲洗。移除冷水浴，将混合物加热至最高达约30℃。在室温下将其搅拌18小时。加入150ml甲苯后，用稀盐酸(大约700ml)调节pH至3-4并同时加入一些消泡剂(Fluowet PL80)。将固体抽滤、每次用250ml水洗涤三次并且每次用250ml庚烷洗涤两次并在55℃下真空干燥。这得到呈为固体的纯度为96.6%的标题化合物（187.5g，理论值的95%）。
LC-MS：M+H=291(100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=11.37(s,1H),7.64(d,1H),6.97(dt,1H),6.86(dd,1H),4.05(s,6H)。
变型B：
将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(50g)作为初始进料引入至400ml丙酮中并且加入氢氧化钾(21.5g)。然后，加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(70.06g)，然后用100ml丙酮冲洗。反应混合物在回流下搅拌1小时，移除热水浴并且分批加入氢氧化钾(21.5g)。然后将混合物在回流下再搅拌2小时。将混合物冷却至25℃，加入10%浓度的盐酸(140ml)，并将混合物用250ml水稀释并后搅拌1小时。将固体抽滤、每次用100ml水/丙酮(3:1)洗涤两次并在50℃下真空干燥。这得到呈固体的纯度为96.2%的标题化合物（80.09g，理论值的81%）。产物的NMR信号与变型A获得的产物的信号一致。
变型C：
在室温下，将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(12g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(16.5g)作为初始进料引入至160ml甲酰胺中，并且在1.5小时内加入三等分的碳酸钾(24.3g)。然后将反应混合物在室温下后搅拌4-5小时。将混合物加入至500ml水中并且用稀盐酸调节pH为3。将固体抽滤并且用水洗涤，然后用乙腈洗涤，并且真空干燥。这得到呈固体的HPLC纯度为98%面积的标题化合物（93.0g，理论值的80%）。产物的NMR信号与变型A获得的产物的信号一致。
变型D：
在室温下，将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(60g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(94.6g)作为初始进料引入至315ml THF中并冷却至5℃。用冰冷却，在内温度为0-15℃下在2小时内加入氢氧化钾(58.1g)在105ml水中的溶液，然后将混合物后搅拌4小时。将固体抽滤、用水洗涤(2×150ml)并且在真空下干燥。这得到呈固体的纯度为98.2%的标题化合物（21.1g，理论值的91%）。产物的NMR信号与变型A获得的产物的信号一致。
变型E：
在60℃下，将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(30g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(43.9g)作为初始进料引入至乙腈中，并且在40分钟内加入四等份的氢氧化钠(16.8g)。然后在该温度下将混合物再搅拌90分钟并且然后将其冷却至40℃。加入盐酸（20%浓度，42g）和水(160g)。在又30分钟后，过滤得到的悬浮液并将滤出的残留物用乙腈洗涤。真空干燥（50℃，<200毫巴）得到呈固体的HPLC纯度为96.9%的标题化合物（48.0g；理论值的85%）。产物的NMR信号与变型A获得的产物的信号一致。
变型F：
在室温下、在氮气下将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10g；1当量)作为初始进料引入至100ml的THF和100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，并且加入氢化钠（2.63g；矿物油中60%，1当量）。然后将混合物后搅拌30分钟并一次加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(4.72g;0.4当量)。然后在35℃下将混合物搅拌10分钟并在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却并且在真空下（50℃浴温，10毫巴）通过蒸发浓缩。将200ml水加入至残留物中，并且用盐酸将pH调节至3-4。将沉淀的固体抽滤；根据HPLC，滤液基本上不包含产物。滤出的残留物用水(50ml)洗涤、以湿水的形式与75ml乙腈搅拌，抽滤，用乙腈后洗涤并且在真空下干燥。这得到呈固体的HPLC纯度为97%面积的标题化合物（7.62g;理论值的39%，基于使用的7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮计；或理论值的97%，基于使用的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪计）。产物的NMR信号与变型A获得的产物的信号一致。
变型G：
将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10g;1当量)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(14.1g;1.2当量)类似于实施例1变型F反应。这得到呈固体的HPLC纯度为97%面积的标题化合物（7.65g；理论值的39%，基于使用的7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮计）。产物的NMR信号与变型A获得的产物的信号一致。
变型H（类似于Organic Letters(2010)2306表4中实施例的步骤（增补页S-12通用步骤））
在氮气下，将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.5g;1当量)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(3.5g;1.2当量)和碳酸铯(5.6g,1当量)作为初始进料引入，并且加入95ml N,N-二甲基甲酰胺（含水量<0.1%）。将混合物加热至65℃并且在65℃下在氮气下搅拌5小时。HPLC分析（在210nm下检测，数据以面积%计，溶剂信号未积分）显示16%的7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮、19%的标题化合物(3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、57%的主要的次要组分（或者两种或多种主要的次要组分的混合物）和其他少量的次要组分。将混合物冷却至室温并且加入至200ml饱和的氯化铵溶液中。加入乙酸乙酯直至形成两个澄清的相（总计2900ml），分离各相，并且用水(2x150ml)和150ml氯化钠溶液洗涤有机相并且用硫酸镁干燥。真空下移除溶剂，在该过程中沉淀出固体。滤除固体并且用一些乙酸乙酯洗涤。这得到1.92g混合物，其根据HPLC分析（在210nm检测，数据以面积%计）由56%（理论值的22%）的标题化合物和43%的次要组分组成。混合物的LC-MS表明存在标题化合物(M+H=291)和质量为429(M+H=430)的次要组分，其可能为二芳基化产物。存在于产物混合物中的标题化合物的识别可通过用可信物(authentic material)（如实施例1变型A制备）形成反应混合物尖峰，并且对比UV吸收，以及通过混合物的NMR谱来确定。
将滤液在真空中通过蒸发浓缩，得到3.6g残留物，其仍含有DMF。残留物的HPLC分析（在210nm检测，数据以面积%计，溶剂信号未积分）显示19%的7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮、1%的标题化合物、68%的两种主要的次要组分的混合物和另外少量的次要组分。残留物的LC-MS表明存在标题化合物(M+H=291，4%)和质量为429(M+H=430,19%和49%)的两种次要组分，其可能是二芳基化产物。
实施例2：
3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
Figure BDA00003691520900271
变型A:
将1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.0g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(7.52g)类似于实施例1变型C反应。这得到呈固体的HPLC纯度为91%面积的标题化合物（4.79g,理论值的73%）。
LC-MS:M+H=273(91.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=10.96(s,1H),7.78-7.84(m,1H),6.95-7.04(m,3H),4.04(s,6H)。
变型B:
在室温下，在氮气下将1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.80g;1当量)作为初始进料引入至8ml的THF和8ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠（0.24g；矿物油中60%，1当量）。将混合物后搅拌30分钟，并且一次加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.42g;0.4当量)。将混合物冷却并在真空下通过蒸发浓缩（40℃浴温）。将25ml水加入至残留物中并且用盐酸调节pH至3-4。将沉淀的固体抽滤，根据HPLC，滤液基本上不包含产物。滤出的残余物用水洗涤，在水润湿状态下搅拌入10ml乙腈，并抽滤掉。这得到呈固体的HPLC纯度为90%面积的标题化合物（0.61g；理论值的34%，基于使用的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮计；或理论值的84%，基于使用的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪计）。产物的NMR信号与变型A获得的产物的信号一致。
变型C:
将1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.80g;1当量)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.27g;1.2当量)类似于实施例1变型F反应。这得到呈固体的HPLC纯度为78%面积的标题化合物（0.59g；理论值的30%，基于使用的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮计）。产物的NMR信号与变型A获得的产物的信号一致。
实施例3:
3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5,7-二氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
Figure BDA00003691520900281
将5,7-二氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.69g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(2.13g)类似于实施例1变型A反应。这得到呈固体的HPLC纯度为93%面积的标题化合物（2.82g，理论值的85%）。
LC-MS:M+H=309(97%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=11.42(s,1H),7.35(dd,1H),6.86(dt,1H),4.04(s,6H)。
实施例4:
3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将7-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(101.5g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(152g)类似于实施例1变型A反应。这得到呈固体的HPLC纯度为99%面积的标题化合物（181.9g，理论值的97%）。
LC-MS:M+H=307(96.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=11.39(s,1H),7.77(d,1H),6.98-7.06(m,2H),4.05(s,6H)。
实施例5:
3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
Figure BDA00003691520900291
将5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(15.5g)类似于实施例1变型A反应。这得到呈固体的HPLC纯度为92%面积的标题化合物（19g，理论值的91%）。
LC-MS:M+H=291(90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=11.06(s,1H),7.53(dd,1H),6.95(dd,1H),6.82(dt,1H),4.06(s,6H)。
实施例6:
3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将7-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.24g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.84g)类似于实施例1变型A反应。这得到呈固体的HPLC纯度为87%面积的标题化合物（1.04g，理论值的43%）。
LC-MS:M-H=301(84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=11.36(s,1H),7.52(d,1H),6.96(t,1H),6.71(d,1H),4.04(s,6H),3.85(s,3H)。
实施例7:
3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
Figure BDA00003691520900301
将5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.59g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.97g)类似于实施例1变型A反应。这得到呈固体的HPLC纯度为92%面积的标题化合物（1.39g，理论值的53%）。
LC-MS:M+H=303(94%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=10.89(s,1H),7.43(d,1H),6.89(d,1H),6.61(dd,1H),4.06(s,6H),3.74(s,3H)。
实施例8:
7-氟-3-(4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
Figure BDA00003691520900302
将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.05g)和2-氯-4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪(6.59g)类似于实施例1变型A反应。这得到呈固体的HPLC纯度为85%面积的标题化合物（4.73g，理论值的73%）。
LC-MS:M+H=275(72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=11.02(s,1H),7.59(d,1H),6.91-6.98(m,1H),6.85(t,1H),4.06(s,3H),2.46(s,3H)。
实施例9:
3-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g)作为初始进料引入至10ml N,N-二甲基乙酰胺中。加入碳酸钾(1.8g)和氢氧化钾(0.3g)在10ml水中的溶液并将混合物短暂地后搅拌。然后，加入2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪(3.0g,计算为50%纯度)在10ml N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，以及10ml水。从澄清黄色溶液中分离出固体。将混合物在室温下搅拌并且在2小时和18小时后分两次又加入2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪(1g,计算为50%纯度)。在30℃下将反应混合物又搅拌3小时、与10ml甲苯混合、用盐酸(10%)调节pH至1-2并后搅拌30分钟。将固体抽滤，用水和庚烷交替地洗涤两次并干燥。这得到呈固体的HPLC纯度为99%面积的标题化合物（1.53g，理论值的72%）。
LC-MS:M+H=319(86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ(ppm)=11.3(s,1H),7.59(d,1H),6.96(dd,1H),6.93-7.00(m,1H),4.50(q,4H),1.37(t,6H)。
实施例10:
2-[(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基]-3-苯基-1H-吲哚（类似于Organic Letters(2010)2306表4中实施例的步骤（增补页S-12通用步骤））：
将3-苯基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.25g;1当量)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.20g;1当量)和碳酸铯(0.37g,1当量)作为初始进料而引入，并且加入20ml N,N-二甲基甲酰胺（含水量<0.1%）。在23℃下将混合物搅拌90分钟。HPLC分析（在210nm检测，数据以面积%计，溶剂信号未积分）显示3%的3-苯基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮、1.5%2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、68%的主产物和少量的次要组分。将混合物加入至100ml水中并用稀盐酸调节pH至4。滤除沉淀的固体并且用水洗涤。这得到混合物，其根据HPLC分析（在210nm检测，数据以面积%计），由71%的主产物（0.37g，理论值的66%）组成。将100mg混合物通过柱色谱（洗脱剂为乙酸乙酯和正庚烷1:1）并将合并的产物级分在真空下通过蒸发浓缩。这得到呈无色固体的HPLC纯度为93%面积的反应产物。通过2D-NMR的结构解析显示其不是3位芳基化的产物(3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-苯基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)，而是O-芳基化的产物(2-[(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基]-3-苯基-1H-吲哚)。
LC-MS:M+H=349(96%)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.95(s,宽峰,1H),7.82(d,1H),7.65(dd,2H),7.41(t,2H),7.37(d,1H),7.24(q,2H),7.19(t,1H),3.98(s,6H)。

Claims (18)

1.制备式(3)的化合物的方法，
Figure FDA00003691520800011
其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘以及
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C3-C7)环烷基，其中环烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基，其中环烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)烷硫基，其中烷硫基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，以及选自
(C3-C7)环烷硫基，其中环烷硫基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，以及选自
苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N，并且其中芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基，并且
R2为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，或
苄基，其中苄基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基以及选自COORa，其中Ra为(C1-C4)烷基，以及-CONRb’Rb’’或–CONHRb’’，其中Rb’和Rb’’各自彼此独立地为(C1-C4)烷基，其中在每种情况下N原子上的两个取代基一起任选形成未取代或取代的环，
R3为氢，
R4和R5各自彼此独立地为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
其中羟吲哚(1)
其中
R1a至R1d和R2和R3如式(3)定义，
在溶剂中与三嗪(2)反应
Figure FDA00003691520800022
其中
R4和R5如式(3)定义，并且
作为离去基团的X为Cl、Br、I、烷氧基、烷基磺酰基、(烷基磺酰基)氧基、卤代烷基磺酰基、苯基磺酰基或甲苯-4-磺酰基，
所述方法包括在以下物质的存在下进行反应：
-碳酸钾或碳酸钠，
-氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或叔烷基氢氧化铵，
-磷酸钾(K3PO4)、磷酸氢钾(K2HPO4)或磷酸钠，或者
-包括至少两种上述碱的混合物。
2.权利要求1的制备式(3)的化合物的方法，其中R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘以及
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯的取代基取代，以及
(C3-C7)环烷基，其中环烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
3.权利要求2的制备式(3)的化合物的方法，其中R1a至R1d彼此独立地选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
4.权利要求3的制备式(3)的化合物的方法，其中R1a为氟或氯。
5.上述权利要求中任一项的制备式(3)的化合物的方法，其中
R2为
-氢，或在每种情况下为
-未取代的甲基、乙基和苄基。
6.权利要求5的制备式(3)的化合物的方法，其中R2为氢。
7.上述权利要求中任一项制备式(3)的化合物的方法，其中R4和R5彼此独立地为
-未取代的(C1-C4)烷基，和
-未取代的(C1-C4)烷氧基。
8.上述权利要求中任一项的制备式(3)的化合物的方法，其中X为氯。
9.上述权利要求中任一项的制备式(3)的化合物的方法，其中原料在以下溶剂中进行反应：
-极性溶剂，或
-非极性溶剂，或
-极性溶剂或非极性溶剂的混合物。
10.上述权利要求中任一项的制备式(3)的化合物的方法，其中反应在无水条件下在权利要求1提及的碱的存在下进行。
11.上述权利要求中任一项的制备式(3)的化合物的方法，其中将1.1至1.4当量的三嗪(2)加入至1当量的羟吲哚(1)中。
12.上述权利要求中任一项的制备式(3)的化合物的方法，其中原料以一份加入或在最高达24小时的时间内等量加入。
13.上述权利要求中任一项的制备式(3)的化合物的方法，其中原料在-20℃至150℃的温度范围内进行反应。
14.式(3)化合物
Figure FDA00003691520800041
及其盐(3’’)
Figure FDA00003691520800042
其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘，以及
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C3-C7)环烷基，其中环烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基，其中环烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)烷硫基，其中烷硫基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)环烷硫基，其中环烷硫基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代、
以及
苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N，并且其中芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基，并且
R2为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，或
苄基，其中苄基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷硫基以及选自COORa，其中Ra为(C1-C4)烷基，以及-CONRb’Rb’’或–CONHRb’’，其中Rb’和Rb’’各自彼此独立地为(C1-C4)烷基，其中在每种情况下N原子上的两个取代基一起任选形成未取代或取代的环，
R3为
氢，
R4和R5各自彼此独立地为
氢、
(C1-C6)烷基，其中烷基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基基团是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基或(C3-C7)环烷基的取代基取代，
其中，在式(3”)的盐中，
M为Li、Na、K、N(Rc)4，其中Rc=H或C1-C6烷基、Cs、Ba、Mg、Ca和Zn，并且抗衡离子M+的数量由特定的电荷控制，以形成式(3″)的总体中性的化合物。
15.权利要求14的式(3)的化合物或其盐(3’’)用于制备作物保护剂的用途。
16.权利要求14的式(3)的化合物或其盐(3’’)用于制备除草剂或制备除草剂的中间体的用途。
17.权利要求14的式(3)的化合物或其盐(3’’)用于制备N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷基磺酰胺的用途。
18.权利要求14的式(3)化合物或其盐(3’’)用于制备N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)-苯基]烷基磺酰胺的用途。
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