KR20170084075A - 레바프라잔 염산염의 제조 방법 - Google Patents

레바프라잔 염산염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

이하를 포함하는 레바프라잔 염산염의 제조 방법을 제공한다: (1) 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조; (2) 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조; 및 (3) 레바프라잔 염산염의 제조. 이 방법은 간단한 조작, 높은 제품 순도, 양호한 수율 및 산업 생산에 대한 적합성 등의 이점을 갖는다.

Description

레바프라잔 염산염의 제조 방법{PREPARATION METHOD FOR REVAPRAZAN HYDROCHLORIDE}
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 특히 레바프라잔 염산염의 제조 방법에 관한 것이다.
레바프라잔 염산염의 화학명은 2-(4-플루오로아닐린)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5,6-디메틸피리미딘 염산염이다. 1995년에 한국은 이 화합물이 탁월한 항고혈압제 활성을 가지고 있으며 십이지장 궤양과 위염의 치료에 대해 2007년 한국 FDA로부터 레바프라잔 염산염이 승인받았다고 발표했다. 새로운 세대의 가역성 양성자 펌프 억제제이자 전 세계적으로 판매된 유일한 칼륨 경쟁적 산성 펌프 억제제로서 이 약물에 많은 관심이 집중되었다. 이후 연속적으로 합성 경로가 보고되었지만, 지금까지는 레바프라잔 염산염을 위한 3 개의 주요 합성 경로가 존재한다.
(방법 1) 국제공개공보 WO9605177에 개시된 방법은 다음과 같은 합성 경로를 갖는다:
Figure pct00001
2,4-디하이드록시-5,6-디메틸피리미딘(2)을 원료로 하여 옥시염화인과 반응시켜 2,4-디클로로-5,6-디메틸피리미딘(3)을 제조한 후, 2,4-디클로로-5,6-디메틸피리미딘(3)을 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 알킬화반응시켜 2-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5,6-디메틸피리미딘(4)을 생성시키고, 이 2-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5,6-디메틸피리미딘(4)을 4-플루오로아닐린과 알킬화 반응시키고, 염산으로 염을 형성시켜, 레바프라잔 염산염을 얻는다. 이 방법은 중간체(3)와 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과의 반응 과정에서 위치 선택성 문제가 있기 때문에, 수율이 낮아 응용이 제한적이다.
(방법 2) 특허 WO9818784에 개시된 방법은 다음과 같은 합성 경로를 갖는다.
Figure pct00002
4-플루오로아닐린을 출발 물질로 사용하여, 우선 시아나미드와 반응시켜 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트(5)를 제조하면, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트(5)는 2-메틸에틸아세토아세테이트와 고리를 형성하여 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)을 얻은 후, 이4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)을 옥시염화인과 반응시켜 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7)을 얻고, 이 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7)을 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 레바프라잔을 얻고, 마지막으로 염화수소에 의해 염을 형성하여 레바프라잔 염산염의 최종 생성물을 얻는다.
(방법 3) Chinese Journal of New Drugs 2013, 22 (14), 1694-1696에 개시된 방법은 다음과 같은 합성 경로를 갖는다.
Figure pct00003
구아니딘 질산염을 출발 물질로 사용하여, 2-메틸에틸아세토아세테이트와 나트륨 메틸레이트의 존재하에 고리화시켜 2-아미노-4-하이드록실-5,6-디메틸피리미딘(8)을 생성한 다음, 2-아미노-4-하이드록실-5,6-디메틸피리미딘(8)을 옥시염화인을 사용하여 염소화시켜 생성물을 얻고, 그 생성물을 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5,6-디메틸피리미딘(10)을 생성하고, 이 2-아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5,6-디메틸피리미딘(10)은 최종적으로 4-브로모-플루오로벤젠과 반응하여 레바프라잔을 생성하고, 염화수소를 도입하여 염을 형성하여 레바프라잔 염산염을 얻는다. 이 공정은 옥시염화인, 아세트산 무수물 등을 증발시킬 필요가 있으므로, 산업적 생산은 제한적이다.
이들 3 개의 공정 경로를 비교함으로써, 국제공개공보 WO9818784에 개시된 방법은 보다 강력한 특이성을 갖는다. Synthetics Chemistry 2008, 16 (4), 490--2-Chinese Journal of Industrial Medicine 2008, 39 (5), 321-324; Journal of Guangdong Pharmaceutical University, 2009, 25 (2), 173-174 등은 모두 상기 공정 경로를 사용하며 이를 최적화한다. 하지만, 다양한 한계가 존재한다. 예를 들면, 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)의 제조시, 국제공개공보 WO9818784 및 Synthetics Chemistry에서는 DMF 중에서 환류 반응을 수행하고, 반응 후 이소프로판올을 첨가하는데, 그 수율은 61.4%에 불과했다. Chinese Journal of Industrial Medicine과 Journal of Guangdong Pharmaceutical University에서는 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트는 먼저 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 반응한 후, 피리딘의 존재하에 2-메틸에틸아세토아세테이트와 고리를 형성하였고, 반응 후, 염산을 첨가하여 pH를 7로 조정하여 중간체(6)를 얻었다. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7)의 제조시, WO9818784, Synthetics Chemistry 및 Chinese Journal of Industrial Medicine에서는, 모든 원료를 DMF에 붓고, 옥시염화인을 80 ~ 85 ℃에서 적가하고, 반응후에 빙수를 첨가하고, 수산화나트륨으로 pH를 10 이상으로 조정하였다. 다량의 인산염이 제품에 혼입되었기 때문에, 중간체의 품질이 영향을 받는다. 레바프라잔 염산염의 제조 과정에서, 문헌에서는 에틸렌글리콜 및 n-부탄올을 용매로서 사용해서 트리에틸아민의 존재하에 130 ℃에서 약 30 시간 동안 반응시킨다. 반응 후에 아세톤을 연속해서 첨가한 후, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 교반하고, 여과하여 고체를 수득하고, 고체를 디클로로메탄에 용해시켜 산 및 알칼리로 세척하고, 건조시키고, 디클로로메탄층을 농축시켰다. 잔류물에 에탄올을 첨가하여 용해시키고, 염화수소를 도입하거나 염산을 첨가하여 염을 형성시켰다. 합성 공정은 긴 반응 시간, 복잡한 후처리 등의 문제점을 가지고 있었다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 산업화가 용이하고 높은 수율을 가지는 레바프라잔 염산염의 제조 방법을 제공한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 산업화가 용이하고 높은 수율을 가지는 레바프라잔 염산염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 다음의 기술 스킴을 통해 실현된다 :
본 발명의 특징은, 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)의 제조 공정에서, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 및 2-메틸에틸아세토아세테이트를, 원료가 완전히 반응할 때까지 용매중에서 가열하여 탈수시켜서, (4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)을 얻는 것에 있다.
본 발명의 특징은, 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7)의 제조 공정에서, 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6) 및 옥시염화인을, 원료가 완전히 반응할 때까지 용매 중에서 가열한 후, 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7)을 얻는 것에 있다.
본 발명의 특징은, 레바프라잔 염삼염의 제조 공정에서, 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을, 원료가 완전히 반응할 때까지 염기와 함께 또는 염기 없이 용매 중에서 가열한 후, 레바프라잔 염산염를 얻는 것에 있다.
구체적인 방법은 다음과 같다.
본 발명의 레바프라잔 염산염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조 단계: 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 및 2-메틸에틸아세토아세테이트를 반응기에 첨가하고, 용매를 첨가하고, 염기 또는 강염기염을 첨가하거나 염기 (또는 강염기염) 없이, 원료가 완전히 반응할 때까지 가열에 의해 환류 탈수를 실시하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 물로 세척한 후 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘을 얻는 단계;
(2) 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조 단계: 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6) 및 옥시염화인을, 원료가 완전히 반응할 때까지 용매 중에서 가열 및 환류하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 액체를 직접 분리하거나 염기로 pH를 조정한 후에 액체를 분리하고, 수층을 용매로 추출하고, 유기층을 합하고, 중성이 될 때까지 상기 유기층을 물로 세척하고, 유기층을 농축한 후 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리딘을 얻는 단계;
(3) 레바프라잔 염산염의 제조 단계: 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염을, 원료가 전부 반응할 때까지 용매 중에서 가열하고, 에탄올 및 염산을 첨가하고, 여과한 후 레바프라잔 염산염을 얻거나, 또는
4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린에 염기를 첨가하고, 반응을 위해 용매 중에서 가열하고, 반응 후, 약간 식었을 때 반응액에 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 교반하고, 수층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 디클로로메탄층을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축하고, 잔류물을 에탄올에 용해시키고, pH를 1로 조정하기 위해 염산을 첨가하고, 교반 및 결정화를 실시한 후 레바프라잔 염산염을 얻는 단계.
바람직하게는, 상기 단계 (1)-(3)의 반응은 가스의 보호하에서 이루어질 수 있으며, 상기 가스는 아르곤 또는 질소이며, 바람직하게는 질소이다.
본 발명의 단계 (1)에서는 염기와 함께 반응시키는 것이 바람직하며, 이 때 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 대 2-메틸에틸아세토아세테이트 대 염기의 몰비는 1:1-2:0-2, 바람직하게는 1:1.2-1.6:0.5-1이다.
본 발명의 단계 (1)에서는 염기 없이 반응이 이루어질 수 있으며, 이 때 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 대 2-메틸에틸아세토아세테이트의 몰비는 1:1-2, 바람직하게는 1:1.2-1.6이다.
상기 단계 (1)의 염기 또는 강염기염은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드 중 하나 이상, 바람직하게는 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
단계 (1)의 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트는 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (F-C6H4NHC(NH2)NH·H2CO3) (1:1) 또는 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:0.5) (F-C6H4NHC(NH2)NH·1/2H2CO3), 바람직하게는 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트(5)인 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:0.5) (F-C6H4NHC(NH2)NH·1/2H2CO3)이다.
단계 (1)의 용매는 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠 및 사이클로헥산 중 하나 이상, 바람직하게는 톨루엔으로부터 선택된다. 중량 공급비는 1:2-20, 바람직하게는 1:4-8이다. 중량 공급비는 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 대 용매의 중량비이다.
단계 (2)의 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6) 대 옥시염화인의 공급 몰비는 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.6-1.0이다.
단계 (2)에서 기재된 용매는 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠, 사이클로헥산, n-헥산 및 DMF (디메틸포름아미드) 중 하나 이상, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌을 포함하지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다. 중량 공급비는 1:2-20이고, 1:3-8이 바람직하다. 중량 공급비는 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6) 대 용매의 중량비를 말한다.
생성물을 보다 쉽게 분리하기 위하여, 단계 (2)에서 원료의 반응이 종료된 후, 염기를 사용해서 pH를 조정하는 것이 바람직하며, 그 후 액체를 분리한다.
상술한 단계 (2)에 기재된 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화바륨 중 하나 이상, 바람직하게는 수산화나트륨을 포함하나 이것들로 한정되지 않고; 염기를 사용해서 pH를 1-10, 바람직하게는 2-7로 조정한다.
본 발명의 단계 (2)의 다른 경우는, 가열 반응시의 용매가 DMF 등의 극성 용매인 경우, 반응 후에 톨루엔 등의 비극성 용매를 첨가할 필요가 있고, 그 후 물을 첨가하며; 염기를 사용해서 pH를 1-10, 바람직하게는 2-7로 조정하는 것을 포함한다.
본 발명의 단계 (3)에서의 레바프라잔 염산염의 제조는 다음의 두 경우로 나뉜다:
방법 1. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염을 가열하여 용매 중에서 반응시키고, 반응 후 에탄올 및 염산을 첨가하여 레바프라잔 염산염을 얻고, 여기서 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 대 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 공급 몰비는 1:1-2, 바람직하게는 1:1.1-1.5이다.
방법 2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염을, 염기를 첨가해서 가열하여 용매중에서 반응시키고, 반응 후, 반응액에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 교반하여 수층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 디클로로메탄층을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축시키고, 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반 후 결정화를 수행하고, 여기서 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 대 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 대 염기의 공급 몰비는 1:1-2:0-5, 바람직하게는 1:1.1-1.5:1-3일 수 있다.
상술한 단계 (3)에 기재된 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염은 이의 광학 이성체, 즉 (R)-(+)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일 수 있고, 그의 염산염일 수도 있다.
상술한 단계 (3)에 기재된 용매는 에틸렌글리콜, 글리세롤, 1,2-프로필렌글리콜, 1,3-프로필렌글리콜, DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸설폭시드), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 및 디옥산 중 하나 이상을 포함하나 이것들로 한정되지 않으며, 에틸렌글리콜, 글리세롤 및 DMF가 바람직한 용매이다. 중량 공급비는 1:0.1-10이고, 1:0.5-3이 바람직하다. 중량 공급비는 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 대 용매의 중량비를 말한다. 반응 온도는 100-180 ℃이고, 120-140 ℃가 바람직하다.
상술한 단계 (3)에 기재된 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 N-메틸모르폴린 중 하나 이상을 포함하나 이들로 한정되지는 않으며, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
상술한 단계 (3)에 기재된 에탄올 농도는 10%-100%이고, 50%-80%가 바람직하다.
1. 생산 비용 절감 및 시약 절감
단계 (1)에서의 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)의 제조에 있어서, 촉매 작용에 소듐 알콜레이트, 피리딘 등의 유기 염기의 첨가는 필요하지 않으며, 2- 메틸에틸아세토아세테이트의 느린 적가(첨가)도 필요하지 않으며, 반응 공정에서 저비점 용매의 증발 또한 필요하지 않다.
비교적 고가인 DMF를 용매로 사용하지 않고, 물과 혼화성이 있고 재생 및 재사용이 어려운 용제 (DMF, 메탄올 및 에탄올)를 사용하지 않으며, 사용한 용제를 단순한 처리 후에 재생하여 재사용할 수 있다. 단계 (2)에서의 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7)의 제조는 단지 소량의 옥시염화인을 반응에 사용하고, 사용한 용매는 재생 및 재사용할 수 있다. 단계 (3)에서 레바프라잔 염산염의 제조는 소량의 단일 용매를 사용하며, 촉매의 첨가는 필요하지 않다.
2. 적은 단계를 가지며, 고온에서 재료를 적가하지 않는 단순한 제조 방법
단계 (1)에서의 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)의 제조에서, 반응으로부터 생성된 수분을 분리하는 것만이 필요할 뿐, 생성된 염의 고온 여과는 필요하지 않고, pH치의 조정도 필요하지 않다. 반응이 종료되면, 제품을 여과하면 되고, 단계 (2)에서의 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7)의 제조에서, 재료를 실온에서 반응기에 첨가하고, 85℃의 높은 온도에서 옥시염화인을 적가할 필요는 없다. 반응액의 pH 값을 10보다 높게 조정할 필요가 없으며, 생성물 중 인간염의 혼입을 피할 수 있다. 단계 (3)에서의 레바프라잔의 제조 과정에서, 염기가 없는 촉매 조건 하에서, 반응이 종료되면, 에탄올을 첨가하여 희석한 후에 염산을 직접 첨가하여 염을 형성하므로 공정이 간단해지고 산업화된 생산에 적합하고; 염기를 첨가하는 조건하에서는 과잉의 염기를 묽은 산으로 중화하기만 하면 되고, 염기로 디클로로메탄 용액을 세척할 필요가 없어, 처리 공정이 간단해진다.
3. 반응 시간 단축
단계 (3)에서 혼합 용매 및 저비점의 염기가 레바프라잔 염산염의 제조에 사용되지 않기 때문에, 반응 시간이 상당히 단축되어 전체 반응 시간을 더욱 단축시킬 수 있다.
4. 개선된 제품 순도
공정 (2)에서의 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 제조시에, 생성물이 유기 용매에 용해되어 있기 때문에, 옥시염화인의 반응후에 생성된 인산염은 물에 용해되어 분리되므로, 다량의 인산염이 제품에 혼입되는 것을 방지한다. 단계 (1)에서의 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)의 제조, 단계 (2)에서의 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7)의 제조 및 단계 (3) 단계에서의 레바프라잔 염산염의 제조에 있어서, 제조된 생성물의 순도는 모두 99 %를 넘고, 최종 생성물의 특성은 백색 분말이다.
그림 1. 레바프라잔 염산염의 합성 경로도이다.
하기 실시 형태는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 사용되었지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시 형태 1: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 368g의 톨루엔, 18.4g의 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:0.5) 및 14.4g의 2-메틸에틸아세토아세테이트를 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 반응 종료시까지 환류의 물 분리 상태를 유지하고, 온도를 낮추고, 물을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고 건조한 후 백색 분말 20.1g을 얻는 것을 포함한다. 생성물의 수율은 86.3%였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 18.6g의 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 및 372g의 클로로벤젠을 연속적으로 첨가하고, 교반하면서 6.1g의 옥시염화인을 첨가하고, 가열하여 온도를 환류까지 상승시키고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 온도를 낮추고, 빙수를 첨가하고, 액체를 분리하고, 클로로벤젠으로 수층을 2회 추출하고, 유기층을 합한 다음, 물로 세척하고 건조할 때까지 감압하에서 농축한 후 담황색 분말 17.8g을 얻는 것을 포함한다. 수율은 88.6%였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 15.1g, (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 8.9g, 트리에틸아민 30.3g 및 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 45g을 연속적으로 반응기에 첨가하고, 교반하고, 가열하고, 100 ~ 110 ℃에서 반응시키고, 반응 종료 후 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 수층을 분리하고 디클로로메탄으로 추출한 후, 디클로로메탄층을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축하고, 잔류물에 에탄올을 첨가하여 용해시키고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정한 후, 교반, 냉각 및 여과 후 20.4g의 백색 분말을 얻는 것을 포함한다. 생성물의 수율은 85.4 %였다.
실시 형태 2: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 184g의 톨루엔, 36.8g의 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:0.5), 34.6g의 2-메틸에틸아세토아세테이트 및 7.6g의 수산화나트륨을 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 온도를 낮추고, 물을 첨가하여 30분간 교반한 후, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고 건조한 후 백색 분말 40.8g을 얻는 것을 포함한다. 생성물의 수율은 87.6%였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-하이드록시-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 23.3g 및 톨루엔 117g을 연속적으로 첨가하고, 교반하면서 10.7g의 옥시염화인을 첨가하고, 가열하여 환류까지 온도를 올리고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각시키고, 빙수를 첨가한 다음, 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 4로 조정하고, 액체 분리를 수행하고, 톨루엔으로 수층을 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조시켜 담황색 고체 분말 22.3g을 얻는 것을 포함한다. 수율은 88.6%였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 20.1g, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 14.1g, 에틸렌글리콜 16g을 연속적으로 첨가하고, 20-130 ℃에서의 반응을 위해 교반 및 가열하고, 반응 후 냉각시키고, 70%의 에탄올을 첨가하는 것을 포함한다. 이어서, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반 및 실온까지 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 70%의 에탄올로 세척하여, 백색 분말 28.7g을 얻는 것을 포함한다. 생성물 수율은 89.9%였다.
실시 형태 3: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 톨루엔 147g, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:0.5) 36.8g, 2-메틸에틸아세토아세테이트 40.4g 및 수산화칼륨 11.2g을 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 반응 종료시까지 환류 및 물 분리 상태를 유지하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 40.6 g의 백색 고체 분말을 얻는 것을 포함한다. 생성물의 수율은 87.1%였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-하이드록시-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 35.0g 및 톨루엔 105g을 연속적으로 첨가하고, 교반하면서 13.8g의 옥시염화인을 첨가하고, 가열해서 환류까지 온도를 올리고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각시키고, 빙수를 첨가한 후, 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 1로 조정하고, 액체 분리를 실시하고, 수층을 톨루엔으로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 33.9g의 담황색 고체 분말을 얻는 것을 포함한다. 수율은 89.7 %였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 25.2g, (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 23.9g, 글리세롤 250g을 연속적으로 참가하고, 110-120℃에서의 반응을 위해 가열하면서 교반하고, 반응 후 냉각시키고, 50% 에탄올을 첨가하는 것을 포함한다. 그 후, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반 및 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 50% 에탄올로 세척하여 백색 분말 35.9g을 얻었다. 수율은 90.0%였다.
실시 형태 4: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 톨루엔 295g, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:0.5) 36.8g, 2-메틸에틸아세토아세테이트 43.2g 및 수산화바륨 17.2g을 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 반응 종료시까지 환류 및 물 분리 상태를 유지하고, 냉각시키고, 물을 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 물로 여과 케이크를 세척하고, 건조하여 41.0g의 백색 분말을 얻는 것을 포함한다. 생성물의 수율은 88.0%였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 37.3g의 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 및 75g의 DMF를 연속적으로 첨가하고, 19.5g의 옥시염화인을 교반하면서 첨가하고, 가열하여 환류까지 온도를 상승시키고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각하고, 톨루엔을 첨가하고, 빙수를 첨가한 후, 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 2로 조정하고, 액체 분리를 수행하고, 수층을 톨루엔으로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조시켜 35.8 g의 담황색 고체 분말을 얻는 것을 포함한다. 수율은 88.8%였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
상기 제조 단계는, 질소 보호 하에서 반응기에 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 35.2g 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 24.7g, 디이소프로필에틸아민 27.1g 및 1,2-프로필렌글리콜 35g을 첨가하고, 130 ~ 140 ℃에서의 반응을 위해 가열하면서 교반하고, 반응 후 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 수층을 분리하고, 물을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축하고, 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반하고, 냉각시키고, 여과하여 47.8g의 백색 분말을 얻는 것을 포함하고, 수율은 85.7%였다.
실시 형태 5: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 톨루엔 129g, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:1) 64.5g, 2-메틸에틸아세토아세테이트 56.1g 및 수산화리튬 7.2g을 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 반응 종료시까지 환류 및 물 분리 상태를 유지하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 59.7g의 백색 고체 분말을 얻는 것을 포함한다. 생성물의 수율은 85.3%였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 46.6g의 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 및 186g의 크실렌을 연속적으로 첨가하고, 교반하면서 27.6g의 옥시염화인을 첨가하고, 가열하여 환류까지 온도를 상승시켜, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각시키고, 빙수를 첨가한 후, 수산화칼륨 수용액을 적가하여 pH를 2로 조정하고, 액체 분리를 수행하고, 수층을 크실렌으로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조시켜 담황색 고체 분말 44.2g을 얻는 것을 포함한다. 수율은 87.9%였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 40.3g, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 25.8g 및 1,3-프로판디올 40g을 연속적으로 첨가하고, 140-150℃에서의 반응을 위해 교반 및 가열하고, 반응 후 냉각시키고, 에탄올을 첨가하는 것을 포함한다. 그 후, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반 및 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 에탄올로 세척하여 57.1g의 백색 분말을 얻었다. 수율은 89.5%였다.
실시 형태 6: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 벤젠 430g, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:1) 43.0g, 2-메틸에틸아세토아세테이트 46.2g 및 탄산나트륨 42.4g을 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 반응 종료시까지 환류 및 물 분리 상태를 유지하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 40.8g의 백색 고체 분말을 수득하였다. 생성물의 수율은 87.6%였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 23.3g 및 벤젠 93g을 연속적으로 첨가하고, 교반하면서 15.3g의 옥시염화인을 첨가하고, 가열하여 환류까지 온도를 상승시키고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각하고, 빙수를 첨가하고, 수산화칼륨 수용액을 적가하여 pH를 5로 조정하고, 액체 분리를 수행하고, 수층을 벤젠으로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조시켜 담황색 고체 분말 21.9g을 얻었다. 수율은 87.0 %였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 20.1g, (R)-(+)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 17.7g, 및 DMF 2g을 연속적으로 첨가하고, 140~150 ℃에서의 반응을 위해 교반 및 가열하고, 반응 후 냉각시키고, 10% 에탄올을 첨가하는 것을 포함한다. 그 후, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반 및 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 10% 에탄올로 세척하여 백색 분말 28.3g을 얻었다. 수율은 88.7%였다.
실시 형태 7: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 클로로벤젠 516g, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:1) 64.5g, 2-메틸에틸아세토아세테이트 86.4g 및 나트륨메틸레이트 15.4g을 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 반응 종료시까지 환류 및 물 분리 상태를 유지하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체 분말 61.9g을 얻는 것을 포함한다. 생성물 수율은 88.5 %였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 46.6g의 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 및 233g의 시클로헥산을 연속적으로 첨가하고, 36.6g의 옥시염화인을 교반하면서 첨가하고, 가열해서 환류까지 온도를 올리고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각시키고, 빙수를 첨가한 후, 수산화바륨 수용액을 적가하여 pH를 7로 조정하고, 액체 분리를 수행하고, 수층을 사이클로헥산으로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조시켜 담황색 고체 분말 45.0g을 얻는 것을 포함한다. 수율은 89.5%였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 40.3g, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 35.3g 및 DMSO 20g을 연속적으로 첨가하고, 150-160 ℃에서의 반응을 위해 교반 및 가열하고, 반응 후 냉각시키고, 80% 에탄올을 첨가하였다. 그 후, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반 및 실온까지 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 80% 에탄올로 세척하여, 백색 분말 57.2g을 얻는 것을 포함한다. 생성물의 수율은 89.7 %였다.
실시 형태 8: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 반응기에 사이클로헥산 150g, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트(1:1) 21.5g, 18.7g의 2-메틸에틸아세토아세테이트 및 3.4g의 나트륨 에톡사이드를 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 반응 종료시까지 환류 및 물 분리 상태를 유지하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체 분말 20.2g을 얻는 것을 포함한다. 생성물 수율은 86.7%였다.
2. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 반응기에 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 11.6g 및 n-헥산 116g을 연속적으로 첨가하고, 교반하면서 옥시염화인의 15.3g을 첨가하고, 환류까지 가열하여 온도를 상승시키고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각하고, 빙수를 첨가한 후, 수산화바륨 수용액을 적가하여 pH를 10으로 조정하고, 액체 분리를 수행하고, 수층을 n-헥산으로 2회 추출하고, 유기층을 합한 후, 물로 세척하고, 감압 농축하여 담황색 고체 분말 11.0g을 얻었다. 수율은 87.3%였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 반응기에 10.1g의 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 및 14.7g의 (R)-(+)-1-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린, 9.48g의 피리딘 및 10g의 1,4-디옥산을 연속적으로 첨가하고, 100-110 ℃에서의 반응을 위해 교반 및 가열하고, 반응 후 실온으로 냉각시키고, 클로로메탄과 물을 첨가하고, 수층을 분리하고, 디클로로메탄층을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축하고, 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 염산을 적가하여 pH를 1로 조정하고, 교반하고, 냉각시키고, 여과하여 13.6 g의 백색 고체 분말을 얻는 것을 포함하고, 수율은 85.1%였다.
실시 형태 9: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 반응기에 184g의 톨루엔, 18.4g의 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:0.5), 18.7g의 2-메틸에틸아세토아세테이트 및 13.8g의 탄산칼륨을 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 교반 및 가열하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체 분말 19.8g을 얻는 것을 포함한다. 생성물 수율은 85.0%였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 반응기에 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 18.6g 및 톨루엔 93g을 연속적으로 첨가하고, 교반하면서 옥시염화인 8.6g을 첨가하고, 가열해서 환류까지 온도를 상승시키고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각하고, 빙수를 첨가한 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 액체 분리를 수행하고, 톨루엔으로 수층을 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조시켜 담황색 고체 분말 17.8g을 얻는 것을 포함한다. 수율은 88.6%였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 반응기에 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 15.1g 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 10.4g, 4-디메틸아미노피리딘 10.3g, 디메틸아세트아미드 10.6g을 연속적으로 첨가하고, 115-125 ℃에서의 반응을 위해 가열 및 교반하고, 반응 후 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 수층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축하고, 잔류물을 에탄올에 용해시킨 후, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반, 냉각 및 여과하여 백색 고체 분말 20.3g을 얻는 것을 포함한다. 생성물 수율은 84.9%였다.
실시 형태 10: 레바프라잔 염산염의 제조
1. 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 톨루엔 147g, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 (1:0.5) 18.4g, 2-메틸에틸아세토아세테이트 20.2g 및 탄산리튬 7.4g을 연속적으로 첨가하고, 체계적인 환류까지 가열 및 교반하고, 반응 종료시까지 환류 및 수 분리 상태를 유지하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고 건조하여 19.7g의 백색 고체 분말을 얻는 것을 포함한다. 생성물의 수율은 84.5 %였다.
2. 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
제조 단계는, 질소 보호하에서 반응기에 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 18.6g 및 톨루엔 112g을 연속적으로 첨가하고, 9.8g의 옥시염화인을 교반하면서 첨가하고, 가열하여 환류까지 온도를 상승시키고, 반응 종료시까지 환류 상태를 유지하고, 냉각하고, 빙수를 첨가하고, 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 5로 조정하고, 액체 분리를 수행하고, 톨루엔으로 수층을 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 유기층을 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조시켜 엷은 황색 고체 분말 17.9g을 얻었다. 수율은 89.0%였다.
3. 레바프라잔 염산염의 제조
제조 단계는, 반응기에 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘 15.1g 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 11.3g, N-메틸모르폴린 7.9g 및 N-메틸피롤리돈 10g을 연속적으로 첨가하고, 120-130 ℃에서의 반응을 위해 교반 및 가열하고, 반응 후 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 수층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 묽은 염산과 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축하고, 잔류물을 에탄올에 용해시킨 후, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반, 냉각 및 여과하여 백색 분말 20.4g을 얻는 것을 포함하고, 생성물 수율은 85.4%였다.

Claims (13)

  1. 다음 단계를 포함하는 레바프라잔 염산염의 제조 방법:
    (1) 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조: 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 및 2-메틸에틸아세토아세테이트를 반응기에 첨가하고, 용매를 첨가하고, 염기 또는 강염기염을 첨가하거나, 또는 염기를 첨가하지 않고, 원료가 완전히 반응할 때까지 가열에 의해 환류 탈수를 실시하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 물로 세척하여 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘을 얻는 단계;
    (2) 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘의 제조: 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6)을, 원료가 전부 반응할 때까지 용매 중에서 옥시염화인과 함께 가열에 의해 환류하고, 냉각하고, 물을 첨가하고, 액체를 직접 분리하거나 염기로 pH를 조정한 후에 액체를 분리하고, 수층을 용매로 추출하고, 유기층을 합하고, 중성이 될 때까지 상기 유기층을 물로 세척하고, 유기층을 농축하여 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리딘을 얻는 단계;
    (3) 레바프라잔 염산염의 제조: 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염을, 원료가 전부 반응할 때까지 용매 중에서 가열하고, 냉각하고, 에탄올 및 염산을 첨가하고, 여과하여 레바프라잔 염산염을 얻거나, 또는
    4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린에 염기를 첨가하고, 원료가 완전히 반응할 때까지 용매중에서 가열하고, 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 수층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 디클로로메탄층을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축하고, 잔류물을 에탄올에 용해시키고, pH를 1로 조정하기 위해 염산을 첨가하고, 교반 및 결정화를 실시하여 레바프라잔 염산염을 얻는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 (1)에서 첨가된 염기 또는 강염기염이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드 중 하나 이상이고, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트:2-메틸에틸아세토아세테이트:염기의 몰 공급비가 1:1-2:0-2이거나, 또는
    상기 염기를 첨가하지 않고, 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트 및 2-메틸에틸아세토아세테이트의 몰 공급비가 1:1-2인 것인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (1)에서 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트가 F-C6H4NHC(NH2)NH·H2CO3 또는 F-C6H4NHC(NH2)NH·1/2H2CO3인 것인 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계 (1)에서의 용매가 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠 및 사이클로헥산 중 하나 이상으로부터 선택되고, 중량 공급비가 1:2-20인 것인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 (2)에서 4-하이드록실-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(6):옥시염화인의 공급 몰비가 1:0.5-2인 것인 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (2)에서의 용매가 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠, 사이클로헥산, n-헥산 및 DMF 중 하나 이상으로부터 선택되고, 중량 공급비가 1:2-20인 것인 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 (2)에서 염기로 pH를 조정하고, 상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화바륨 중 하나 이상이며, 상기 pH치가 1 내지 10 인 것인 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    단계 (3)에서 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염을 용매 중에서 가열하여 반응시킨 후, 에탄올 및 염산을 첨가하여 레바프라잔 염산염를 얻고, 여기서 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디플루오로아닐린(7):1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염의 공급 몰비가 1:1-2이거나; 또는 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7) 및 1-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린에 염기를 첨가하고, 용매 중에서 반응을 위해 가열하고, 반응 후, 약간 냉각하고, 반응액에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 교반하고, 수층을 분리하고, 상기 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 디클로로메탄층을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 디클로로메탄층을 농축하고, 잔류물을 에탄올에 용해하고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 교반 및 결정화를 실시하여, 레바프라잔 염산염을 얻고, 여기서 4-클로로-2-(4-플루오로아닐린)-5,6-디메틸피리미딘(7):1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염:염기의 공급 몰비는 1:1-2:0-5인 것인 제조 방법.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서,
    단계 (3)에서의 상기 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 N-메틸모르폴린 중 하나 이상인 것인 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 에탄올의 농도가 10% 내지 100% 인 것인 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 염산염은 (R)-(+)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이들의 염산염인 것인 제조 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    단계 (3)에서의 상기 용매가 에틸렌글리콜, 글리세롤, 1,2-프로필렌글리콜, 1,3-프로필렌글리콜, DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸설폭시드), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 및 디옥산이고, 중량 공급비는 1:0.1-10이고, 상기 반응 온도는 100-180 ℃인 것인 제조 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (1)-(3)에서의 상기 반응은 가스의 보호하에서 이루어지는 것인 제조 방법.
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