CN105777646A - 一种新的5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的制备方法 - Google Patents

一种新的5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的制备方法 Download PDF

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郑仁林
李良春
黄毅
陈红英
袁小红
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种制备5‑碘‑2‑苯基‑1‑甲基咪唑的方法，该方法从4‑碘‑2‑苯基咪唑开始经过1H取代（上离去基团）、成咪唑鎓盐、脱离去基团等三步反应。本发明的方法具有产率高、操作简便、最终产品易分离的特点。

Description

一种新的5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的制备方法
技术领域
本发明涉及药用化学品的制备方法，具体地说，是一种5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的制备方法。
背景技术
5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑是一种重要的医药化工中间体，它能用于合成具有抗菌活性的高功能化离子化合物，能合成具有光调制离子相互作用的分子，能合成Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)抑制剂，能合成出模拟非血红素金属酶的模型，能合成出抑制ATP敏感性钾离子通道在心脏肌肉和适于有价值的药物活性化合物，因此它是一种重要的医药化工中间体。
一般合成5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的方法是用4-碘-2-苯基咪唑与甲基化试剂（如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等）在碱性条件下反应直接生产4-碘和5-碘咪唑的混合物，经过分离得到5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑。路线如下：
由于位阻等原因，5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑得到的量往往较低（4-碘：5-碘=5:3，5-碘咪唑的产率以4-碘-1H咪唑开始算只有30%多点），如果只需要5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的话，原料浪费就及其严重，所以找到一种高产率，易处理的方法就显得尤其重要。
发明内容
本方法先用较大的易离去基团苯基1H后得到4-碘-2-苯基-1-甲基咪唑（由于位阻等原因，基本产率都在85%以上），简单处理后加甲基化试剂（如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等）得到咪唑鎓盐，最后在酸性条件下脱去离去基团即可得到我们真正想要的5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑。（总产率能达到70%以上）
技术路线如下：
i).TsCl/KOH,THF/H2O; ii).MeI(或Me2SO4),PhMe;iii). HAc/ H2O(1:1)Ts=对甲苯磺酰基
虽然该路线多了两步反应，但是增加的两步反应产率基本可以定量进行，所以总体产率比原路线提高了很多（以4-碘-2-苯基-1H咪唑开始算在70%以上）。
具体实施方式
下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
实施例1 4-碘-2-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-咪唑（4）
将4-碘咪唑溶于四氢呋喃中，加入氢化钾溶液，室温搅拌30分钟后，慢慢加入对甲苯磺酰氯，加后升温至回流，4小时后至原料反应完全。停止反应后除去四氢呋喃，加入mL水后用乙酸乙酯萃取（3*100mL），合并有机相，真空除去溶剂，重结晶即得4-碘-2-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-咪唑，产率91%。
LC-MS: m/z = 425(M+1).
1HNMR(600 MHz,DMSO-d6):δ 7.71(s, 1H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.33-7.37(m, 5H),7.27(s, 1H), 7.13-7.14(m, 2H), 2.38(s, 3H).
实施例2 4-碘-3-甲基-2-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-咪唑鎓碘盐（5）
将4-碘-2-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-咪唑置于甲苯中，加入1.5当量碘甲烷(或硫酸二甲酯)，混合液回流3小时后除去甲苯，将得到的黄色泥装物质用石油醚（3*20mL）搅拌分散以除去多余的碘甲烷，最后将黄色胶状物收集干燥，直接用于下步反应。
实施例3 5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑（3）
将上步反应得到的黄色胶状物（g, 50.0mmol）溶于200mL 50%的乙酸水溶液中，回流过夜。点板监控反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤得到其悬浮物，用50%的乙酸水溶液洗涤。固体干燥后溶于二氯甲烷中并用1N氢氧化钠溶液调pH至10-11。分离有机相并用二氯甲烷（3*150mL）萃取水相。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂得到白色固体，产率(后两步总共)78%.
LC-MS: m/z = 285(M+1)。
1HNMR(600 MHz,DMSO-d6):δ 7.55-7.56(m, 2H), 7.43-7.50(m, 4H), 3.72(s,3H)。

Claims (5)

1.一种制备5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的方法，包括从4-碘-2-苯基咪唑出发先在1H位置上接一个离去基团，再加甲基化试剂形成咪唑鎓盐，最后在酸性条件下使咪唑鎓盐脱离去基团后成5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的方法的反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的离去基团选自对甲苯磺酰氯、三苯基氯甲烷。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的甲基化试剂为碘甲烷和硫酸二甲酯。
4.如权利要求1所述的方法，其中所用酸性条件的选自盐酸和冰乙酸。
5.如权利要求1所述的方法，还包括将反应产物进行分离提纯的步骤。
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