CN1630641A - 用作抗肿瘤剂的法呢基蛋白质转移酶抑制剂 - Google Patents

用作抗肿瘤剂的法呢基蛋白质转移酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了以式(1.0)表示的新三环化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。此化合物可用于抑制法呢基蛋白质转移酶。本发明还公开了包含式1.0化合物的药物组合物。本发明也公开了使用式(1.0)化合物治疗癌症的方法。

Description

用作抗肿瘤剂的法呢基蛋白质转移酶抑制剂
发明背景
1995年4月20日公告的WO95/10516与1997年7月3日公告的WO97/23478，公开了可用于抑制法呢基蛋白质转移酶的三环化合物。
1998年12月10日公告的WO98/54966公开了治疗癌症的方法，其方式是施用至少两种治疗剂，选自是抗肿瘤剂的化合物，与是异戊烯基-蛋白质转移酶的抑制剂(例如法呢基蛋白质转移酶抑制剂)的化合物。
法呢基蛋白质转移酶(FPT)抑制剂是本领域中已知的，参阅例如1999年2月23日颁布的U.S.5,874,442。通过联合施用FPT抑制剂与抗肿瘤剂及/或放射疗法，以治疗增生疾病(例如癌症)的方法亦为已知，参阅，例如2000年8月1日颁布的U.S.6,096,757。
Shih等人，“法呢基蛋白质转移酶抑制剂SCH66336，于活体外，会与紫杉烷类产生增效作用，及加强其在活体内的抗肿瘤活性”，CancerChemother Pharmacol(2000)46：387-393，公开了SCH66336与紫杉醇，及SCH66336与多西他赛的组合对于某些癌细胞系的研究。
2001年6月28日公告的WO01/45740公开了一种治疗癌症(乳腺癌)的方法，其包括施用选择性雌激素受体调节剂(SERM)及至少一种法呢基转移酶抑制剂(FTI)。FTI-277为举例提及的FTI。
网站 http://www.osip.com/press/pr/07-25-01公开了OSI药物的出版物。此出版物宣告III期临床试验的起始，评估联合利用表皮生长因子抑制剂Tarceva(TM)(OSI-774)与卡铂(Paraplatin_)与紫杉醇(Taxol_)，用于治疗非小细胞肺癌。
网站 http://cancertrials.nci.nih.gov/types/lung/iressa 12100.html在12/14/00收录的公开内容中，公开了下列关于已进展(IIIB与IV期)非小细胞肺癌的开放临床试验，得自NCI的临床试验数据库：
(1)ZD1839(IRESSA，表皮生长因子抑制剂)和与之联用的吉西他滨与顺铂，在患有第IIIB或IV期非小细胞肺癌的纯化学疗法病人中的III期随机研究；与
(2)ZD1839(IRESSA，表皮生长因子抑制剂)和与之联用的紫杉醇与卡铂，在患有第IIIB或IV期非小细胞肺癌的纯化学疗法病人中的III期随机研究。
2001年8月9日公告的WO01/56552公开了利用FPT抑制剂以制备用于治疗已发展乳腺癌的药物组合物。此FPT抑制剂可与一或多种用于已发展乳腺癌的其他治疗，尤其是内分泌物疗法，譬如抗雌激素剂，譬如雌激素受体拮抗剂(例如他莫昔芬)或选择性雌激素受体调节剂或芳香酶抑制剂联合使用。可采用的其他抗病剂，包括尤其是铂配位化合物(譬如顺铂或卡铂)、紫杉烷类(譬如紫杉醇或多西他赛)、抗肿瘤核苷衍生物(譬如吉西他滨(gemcitabine))及HER2抗体(譬如曲妥单抗)。
2001年8月30日公告的WO01/62234公开了一种治疗哺乳动物肿瘤的治疗方法与服药使用法，其方式是法呢基转移酶抑制剂的不连续给药，历经缩短的一至五天服药时间表。所公开的为一种服用法，其中法呢基蛋白质转移酶抑制剂是在一至五天期间内给药，接着至少两周未治疗。其公开了，在先前研究中，当按照每日两次服药时间表给药时，法呢基蛋白质转移酶抑制剂已被证实会抑制哺乳动物肿瘤的生长。其进一步公开了，法呢基蛋白质转移酶抑制剂，以单一剂量每日给药，历经一至五天，会产生肿瘤生长的显著抑制，持续至少21天。其亦公开了FTI可与一或多种其他抗癌剂联合使用，譬如铂配位化合物(例如顺铂或卡铂)、紫杉烷化合物(例如紫杉醇或多西他赛)、抗肿瘤核苷衍生物(例如吉西他滨)、HER2抗体(例如曲妥单抗)及雌激素受体拮抗剂，或选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬)。
2001年9月7日公告的WO01/64199公开了特定FPT抑制剂与紫杉烷化合物(例如紫杉醇或多西他赛)的组合，可用于治疗癌症。
鉴于目前在法呢基蛋白质转移酶抑制剂上的重要性，对本领域的受欢迎贡献是可用于抑制法呢基蛋白质转移酶的化合物。此种贡献是由本发明提供。
发明概述
本发明提供了可用于抑制法呢基蛋白质转移酶(FPT)的化合物。本发明的FPT抑制剂化合物以下式表示：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
a、b、c及d中之一表示N或N+O-，而其余a、b、c及d基团表示碳，其中各碳具有结合在该碳上的R1或R2基团；或
各a、b、c及d为碳，其中各碳具有结合在该碳上的R1或R2基团；
虚线(---)表示任选的键；
当该任选的键(至C11)不存在时，X表示N或CH，而当该任选的键(至C11)存在时，X表示C；
当碳原子5(意即C-5)与碳原子6(意即C-6)之间存在任选的键(意即在C-5与C-6之间有一个双键)时，则只有一个A取代基结合在C-5上，及只有一个B取代基结合在C-6上，且A或B不为H；
当碳原子5与碳原子6之间不存在任选的键(意即在C-5与C-6之间有一个单键)时，则有两个A取代基结合在C-5上，其中各A取代基是独立选择的，及两个B取代基结合在C-6上，其中各B取代基是独立选择的，且其中两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个为H，而其中两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个不为H(意即当在C-5与C-6之间有一个单键时，四个取代基(A、A、B及B)中之一为H，而一个不为H)；
A与B独立地选自：
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p-1CH(R9)2，其条件是p不为0，且其中各R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2，其中各R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a，(例如-CH2-N(CH2-吡啶)-CH2-咪唑)；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同(例如-(CH2)p-NH-CH2-CH3)；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27；
(23)-(CH2)pNR51C(O)R27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环：
(24)-(CH2)pNR51C(O)NR27；
(25)-(CH2)pNR51C(O)NR27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(26)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(27)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
(28)-(CH2)pNHCO2R50；
(29)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(30)-(CH2)pCO2R51；
(31)-NHR9；
(32)
Figure A0380472001031
其中R30与R31相同或不同，且各p是独立选择的；其条件是，对每一个
基团而言，当R30或R31中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R30或R31选自：H、烷基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)；
(33)
其中R30、R31、R32及R33相同或不同；其条件是当R30或R31中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R30或R31选自：H、烷基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)；且其条件是当R32或R33中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R32或R33选自：H、烷基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)；
(34)-烯基-CO2R9a；
(35)-烯基-C(O)R9a；
(36)-烯基-CO2R51；
(37)-烯基-C(O)-R27a；
(38)(CH2)p-烯基-CO2-R51；
(39)-(CH2)pC＝NOR51；及
(40)-(CH2)p-邻苯二甲酰亚胺；
p为0、1、2、3或4；
各R1与R2独立地选自：
(1)H；
(2)卤素；
(3)-CF3；
(4)-OR10；
(5)-COR10；
(6)-SR10；
(7)-S(O)tR15，其中t为0、1或2；
(8)-N(R10)2：
(9)-NO2；
(10)-OC(O)R10；
(11)-CO2R10；
(12)-OCO2R15；
(13)-CN；
(14)-NR10COOR15；
(15)-SR15C(O)OR15；
(16)-SR15N(R13)2，其条件是在-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2，且其中各R13独立地选自：H与-C(O)OR15；
(17)苯并三唑-1-基氧基；
(18)四唑-5-基硫基；
(19)被取代的四唑-5-基硫基；
(20)炔基；
(21)烯基；及
(22)烷基
该烷基或烯基任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；
R3与R4相同或不同，且各独立地表示H，及R1与R2的任何取代基；
R5、R6、R7及R7a各独立地表示：H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，该烷基或芳基任选被-S(O)tR15、-NR10COOR15、
-C(O)R10或-CO2R10取代，或R5与R6一起表示＝O或＝S；
R8选自：
Figure A0380472001051
和
R9选自：
(1)未被取代的杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳基烷氧基；
(4)被取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)未被取代的杂芳烷基；
(10)被取代的杂芳烷基；
(11)未被取代的杂芳基烯基；
(12)被取代的杂芳基烯基；
(13)未被取代的杂芳基炔基；及
(14)被取代的杂芳基炔基；
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基(例如环丙基或环己基)；
(10)芳烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳烷基，及
(13)
Figure A0380472001061
其中R14独立地选自：H；烷基；芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R9a选自：烷基与芳烷基；
R9b选自：
(1)-C(O)R9a；
(2)-SO2R9a；
(3)-C(O)NHR9a；
(4)-C(O)OR9a；及
(5)-C(O)N(R9c)2；
各R9c独立地选自：H、烷基及芳烷基；
R10选自：H；烷基；芳基及芳烷基；
R11选自：
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)未被取代的芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)未被取代的环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)未被取代的杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；
(10)被取代的杂环烷基；
(11)未被取代的烯基(例如-CH2CH＝CH2)；
(12)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择的(例如-N(CH3)2)；
(13)未被取代的芳烷基；及
(14)被取代的芳烷基；
其中该被取代的烷基R11基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)卤素(例如Br、Cl或F)；及
(3)-CN；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)卤素(例如Br、Cl或F)；及
(3)烷基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11基团的芳基部分被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)卤素(例如Br、Cl或F)；
(3)烷基；
(4)-CF3；
(5)-CN；及
(6)烷氧基(例如-OCH3)；
R11a选自：
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)未被取代的环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)未被取代的杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；
(12)被取代的杂环烷基；
(13)-OR9a；
(14)未被取代的芳烷基；
(15)被取代的芳烷基；
(16)未被取代的烯基；
(17)未被取代的芳基酰基(例如-C(O)苯基)；及
(18)未被取代的杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)；其中该被取代的烷基R11a基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)环烷基；
(6)杂环烷基；
(7)芳烷基；
(8)杂芳烷基；及
(9)杂烯基；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11a基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)烯基；及
(11)杂烯基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11a基团的芳基部分具有一或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)烯基；
(11)杂烯基；
(12)芳氧基(例如-O-苯基)；及
(13)烷氧基(例如-OCH3)；
R12选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基及-烷基-(哌啶环V)(其中该哌啶环V如下文所述，参阅，例如在R21、R22及R46的定义中的段落(8))；
R15选自：烷基与芳基；
R21、R22及R46独立地选自：
(1)-H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)未被取代的芳基(例如苯基)；
(4)被一或多个取代基取代的被取代芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3及OH；
(5)未被取代的环烷基(例如环己基)；
(6)被一或多个取代基取代的被取代环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3及OH；
(7)下式杂芳基
和
Figure A0380472001102
(8)下式杂环烷基：
(意即哌啶环V)，其中R44选自：
(a)-H；
(b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(c)烷羰基(例如CH3C(O)-)；
(d)烷氧羰基(例如-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2H5及-C(O)OCH3)；
(e)卤代烷基(例如三氟甲基)；及
(f)-C(O)NH(R51)；
(9)-NH2，其条件是R21、R22及R46基团中只有一个可为-NH2，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-NH2时，则其余基团不为-OH；
(10)-OH，其条件是R21、R22及R46基团中只有一个可为-OH，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-OH时，则其余基团不为-NH2；及
(11)被一或多个(例如1-3个或1-2个，且优选1个)取代基取代的烷基，所述取代基选自：-OH与-NH2，其条件是只有在被取代的碳上一个-OH或一个-NH2基团；
(12)烷氧基(例如-OCH3)；或
(13)R21与R22和它们所结合的碳一起形成环状环，所述环选自：
(a)未被取代的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基)；
(b)被一或多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3及OH；
(c)未被取代的环烯基
(d)被一或多个取代基取代的环烯基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3及OH；
(e)杂环烷基，例如下式哌啶基环：
Figure A0380472001121
其中R44选自：
(1)-H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)烷羰基(例如CH3C(O)-)；
(4)烷氧羰基(例如-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2H5及-C(O)OCH3)；
(5)卤代烷基(例如三氟甲基)；及
(6)-C(O)NH(R51)；
(f)未被取代的芳基(例如苯基)；
(g)被一或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基(例如甲基)、卤素(例如Cl、Br及F)、-CN、-CF3、OH及烷氧基(例如甲氧基)；及
(i)杂芳基，所述杂芳基选自：
Figure A0380472001122
和
Figure A0380472001123
R26选自：
(1)-H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基；及
(8)CH2CO2烷基；
R27选自：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；及
(4)烷氧基；
R27a选自：
(1)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；与
(2)烷氧基；
R30、R31、R32及R33独立地选自：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基(例如苯基)；
(6)芳烷基(例如苄基)；
(7)-OR9a；
(8)-NH2；
(9)-NHR9a；
(10)-N(R9a)2，其中各R9a是独立选择的；
(11)-N3；
(12)-NHR9b；及
(13)-N(R9a)R9b；
R50选自：
(1)烷基；
(2)未被取代的杂芳基；
(3)被取代的杂芳基；及
(4)氨基；
其中在该被取代R50基团上的取代基独立地选自：烷基(例如甲基、乙基、丙基及丁基)；卤素(例如Br、Cl及F)；及-OH；
R51选自：H与烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基及叔丁基)；且其条件是：
(1)在被取代的杂环烷基部分中，与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子或卤素原子取代；及
(2)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被超过一个杂原子取代；及
(3)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子与卤素原子取代；及
(4)在被取代环烷基部分中的环碳不被超过一个杂原子取代；及
(5)在被取代烷基部分中的碳原子不被超过一个杂原子取代；及
(6)在被取代烷基部分中的同一碳原子，不既被杂原子又被卤素原子取代；及
(7)当A与B独立地选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)时，则R8不为H；及
(8)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)；及
(9)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)；及
(10)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(c)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)；及
(11)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(5.0)时，则R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及
(12)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选(32))，且R30至R33选自取代基(1)至(6)时，则R8选自：
(a)(2.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
(b)(3.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
(c)(4.0)，其中(i)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文关于式1.0所定义，或(ii)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(iii)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，及
(d)(5.0)，其中R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及(13)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2(意即取代基(8))，且R8为(2.0)时，则R8不为
和
(14)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3(意即取代基(11))，且R8为(2.0)时，则R8不为
Figure A0380472001152
本发明亦提供药物组合物，其包含有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)及药学上可接受的载体。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，抑制法呢基蛋白质转移酶的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物(例如式1.0化合物)。
本发明亦提供在需要治疗的患者中，治疗(或抑制)肿瘤(意即癌症)的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物(例如式1.0化合物)。
本发明亦提供在需要治疗的患者中，治疗(或抑制)肿瘤(意即癌症)的方法，其包括对该患者联合施用有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物(例如式1.0化合物)与至少一种化学治疗剂(在本领域中亦称为抗肿瘤剂或抗癌剂)。
本发明亦提供在需要治疗的患者中，治疗(或抑制)肿瘤(意即癌症)的方法，其包括对该患者联合施用有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物(例如式1.0化合物)与至少一种化学治疗剂(在本领域中亦称为抗肿瘤剂或抗癌剂)及/或放射。
本发明亦提供在需要治疗的患者中，治疗(或抑制)肿瘤(意即癌症)的方法，其包括对该患者联合施用有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物(例如式1.0化合物)与至少一种信号转导抑制剂。
在本发明的方法中，本发明化合物(例如式1.0化合物)可同时或相继地(意即连续)与化学治疗剂或信号转导抑制剂给药。
发明详述
当在本文中描述时，除非另有指出，否则在一特定期间(例如一周一次或每三周一次等)内使用药物或化合物为每一治疗周期。
当在本文中使用时，下列术语具有下述意义，除非另有说明：
ADHPLC为得自ChiralTechnologies的HPLC柱；
AUC-表示“曲线下面积”；
BOC-表示叔丁氧羰基；
CBZ-表示-C(O)OCH2C6H5(意即苄氧羰基)；
CH2Cl2-表示二氯甲烷；
CIMS-表示化学电离质谱；
Cmpd-表示化合物；
DBU-表示1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一-7-烯；
DEAD-表示偶氮二甲酸二乙酯；
DEC-表示EDCl，其表示1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；
DMF-表示N，N-二甲基甲酰胺；
DPPA-表示二苯基磷酰叠氮；
Et-表示乙基；
Et3N-表示TEA，其表示三乙胺；
EtOAc-表示醋酸乙酯；
EtOH-表示乙醇；
FAB-表示FABMS，其表示快速原子撞击质谱；
HOBT-表示1-羟基苯并三唑水合物；
HRMS-表示高分辨率质谱；
IPA-表示异丙醇；
i-PrOH-表示异丙醇；
Me-表示甲基；
MeOH-表示甲醇；
MH+-表示在质谱中的分子离子加上分子的氢；
MS-表示质量光谱；
NMM-表示N-甲基吗啉；
ODHPLC为得自ChiralTechnologies的HPLC柱；
PPh3-表示三苯膦；
Ph-表示苯基；
Pr-表示丙基；
SEM-表示2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
TBDMS-表示叔丁基二甲基甲硅烷基；
t-BUTYL-表示-C-(CH3)3；
TFA-表示三氟醋酸；
THF-表示四氢呋喃；
Tr-表示三苯甲基；
Tf-表示SO2CF3；
至少一个-表示一或多个-(例如1-6个)，更优选为1-4个，其中以1、2或3个为最优选；
烯基-表示直链与支链碳链，具有至少一个碳碳双键，且含有2-12个碳原子，优选为2至6个碳原子，且最优选3至6个碳原子；
烷氧基-表示烷基部分，烷基如下文定义，经过氧原子共价结合在相邻近结构单元上，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；
烷基-表示直链与支链碳链，且含有一至二十个碳原子，优选为一至六个碳原子，更优选为一至四个碳原子；又更优选为一至两个碳原子；
烷羰基-表示如上文定义的烷基，共价结合在羰基部分(-CO-)上，例如-COCH3；
烷氧羰基-表示如上文定义的烷基，经过氧原子共价结合在羰基部分(-CO-)上，例如-C(O)-OC2H5；
炔基-表示直链与支链碳链，具有至少一个碳碳三键，且含有2-12个碳原子，优选为2至6个碳原子，且最优选为2至4个碳原子；
氨基-表示-NH2部分；
抗肿瘤剂-表示有效抵抗癌症的化学治疗剂；
芳基-表示碳环族基团，在未被取代的碳环族基团中含有6至15个碳原子，且具有至少一个芳族环(例如芳基为苯环)，其中碳环族基团的所有可采用的可取代碳原子是意欲作为该芳基的可能连接点，该芳基为未被取代或被取代，该被取代的芳基具有一或多个(例如1至3个)取代基，所述取代基独立地选自：卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、-C(O)N(R18)2、-SO2R18、-SO2N(R18)2、氨基、烷氨基、二烷氨基、-COOR23及-NO2(该取代基优选独立地选自：烷基(例如C1-C6烷基)、卤素(例如Cl与Br)、-CF3及-OH)，其中各R18独立地选自：H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及环烷基，且其中R23选自：烷基与芳基；
芳烷基-表示如上文定义的烷基，其被如上文定义的芳基取代；
芳基杂烷基-表示如下文定义的杂烷基，其被如上文定义的芳基取代；
芳氧基-表示如上文定义的芳基部分，经过氧原子共价结合在邻近结构单元上，例如-O-苯基(意即苯氧基)；
化合物-在作为抗肿瘤剂提及时，包括作为抗体的药剂；
同时-表示(1)于时间上同时(例如，在相同时间下)，或(2)在共同治疗时间表的过程期间，于不同时间下；
连续-意谓一个接在另一个之后；
环烯基-表示不饱和碳环族环，在未被取代的环中具有3至20个碳原子，优选为3至7个碳原子，该环烯基环包含至少一个(通常一个)双键，且该环烯基环为未被取代或被取代，该被取代的环烯基环具有一或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基独立地选自：烷基(例如甲基与乙基)、卤素、-CF3及-OH；
环烷基-表示饱和碳环族环，在未被取代的环中具有3至20个碳原子，优选为3至7个碳原子，该环烷基环为未被取代或被取代，该被取代的环烷基环具有一或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基独立地选自：烷基(例如甲基与乙基)、卤素、-CF3及-OH；例如1-取代的环烷基环，例如
Figure A0380472001191
或
Figure A0380472001192
或 或
Figure A0380472001194
其中该烷基一般为C1-C6烷基，经常为C1-C2烷基，且优选为甲基；因此，在1-位被甲基取代的环烷基环的实例，包括但不限于：
或
Figure A0380472001196
或
Figure A0380472001197
或
环烷基烷基-表示如上文定义的烷基，其被如上文定义的环烷基取代；
不同-当使用于“不同抗肿瘤剂”措辞中时，意谓这些药剂并非相同化合物或结构；优选地，当使用于“不同抗肿瘤剂”措辞中时，“不同”意谓并非来自相同种类的抗肿瘤剂；例如一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物；
有效量-表示治疗上有效量；例如化合物(或药物)或放射的量会造成：(a)一或多种因癌症所造成的症状减轻、缓和或消失，(b)降低肿瘤大小，(c)消除肿瘤，及/或(d)肿瘤的长期疾病稳定化作用(生长遏制)；例如，在肺癌(例如非小细胞肺癌)的治疗中，治疗上有效量为缓和或消除咳嗽、呼吸短促及/或疼痛的量；亦例如治疗上有效量的FPT抑制剂为会造成法呢基化作用降低的量；法呢基化作用上的降低，可通过药动学标记物的分析，譬如PrelaminA与HDJ-2(DNAJ-2)，使用本领域所习知的技术测得；
卤素(或卤素)-表示氟、氯、溴或碘；
卤代烷基-表示如上文定义的烷基，其被卤素取代；
杂原子-表示O、N或S原子；
杂烯基-表示直链与支链碳链，具有至少一个碳碳双键，且含有二至二十个碳原子，优选为二至六个碳原子，被1至3个选自：-O-、-S-及-N-的杂原子插入，其条件是当有超过一个杂原子时，该杂原子彼此不相邻；
杂烷基-表示直链与支链碳链，含有一至二十个碳原子，优选为一至六个碳原子，被1至3个选自：-O-、-S-及-N-的杂原子插入，其条件是当有超过一个杂原子时，杂原子彼此不相邻；
杂炔基-表示直链与支链碳链，具有至少一个碳碳三键，且含有二至二十个碳原子，优选为二至六个碳原子，被1至3个选自：-O-、-S-及-N-的杂原子插入，其条件是当有超过一个杂原子时，杂原子彼此不相邻；
杂芳基-表示未被取代或被取代的环状基团，具有至少一个选自：O、S或N的杂原子(其条件是任何O与S原子彼此不相邻)，该杂芳基包含O与S原子，该杂原子插入碳环结构，且具有足够数目的非定域化π电子，以提供芳族特性，其中未被取代的杂芳基优选含有2至14个碳原子，其中该被取代的杂芳基被一或多个(例如1、2或3个)相同或不同R3A(如式1.1所定义)基团取代，杂芳基的实例包括但不限于：例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-噻唑基、2-，4-或5-咪唑基、2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-哒嗪基、3-，5-或6-[1，2，4-三嗪基]、3-或5-[1，2，4-噻二唑基]、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、三唑基、2-，3-或4-吡啶基或2-，3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可被表示为：
或
杂芳基烯基-表示如上文定义的烯基，其被如下文定义的杂芳基取代；
杂芳烷基-表示如上文定义的烷基，其被如上文定义的杂芳基取代；
杂环烷基烷基-表示如上文定义的烷基，其被如下文定义的杂环烷基取代；
杂环烷基-表示饱和碳环族环，含有3至15个碳原子，优选为4至6个碳原子，该碳环被1至3个杂基团插入，杂基团选自：-O-、-S-或-NR24，其中R24选自：H、烷基、芳基及-C(O)N(R18)2，其中R18如上文定义，杂环烷基的实例包括但不限于：2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2-，3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌嗪基、2-或4-二氧杂环己烷基、吗啉基及
Figure A0380472001211
杂环烷基烷基-表示如上文定义的烷基，其被如上所述的杂环烷基取代；
“伴随著”-关于本发明的联合治疗，意谓药剂或成份是被同时或相继地给药；
患者-表示哺乳动物，譬如人类；
相继地-表示(1)施用此方法的一种成份((a)本发明的化合物，或(b)化学治疗剂、信号转导抑制剂及/或放射疗法)，接着施用一或多种其他成份；在施用一种成份后，下一种成份可基本上立即在该第一种成份后给药，或下一种成份可在该第一种成份后，于有效时期后给药；有效时期为自第一种成份的给药实现最大利益所特定的时间量。
在三环环系中的位置为：
在下文化合物中，环II中的“+”或“-”分别表示“(+)-异构体”或“(-)-异构体”。
正如本领域所习知，从特定原子画出的键，其中无任何部分被描于该键的末端，是表示经过该键结合在该原子上的甲基。例如：
代表
Figure A0380472001222
代表
Figure A0380472001224
和
代表
本领域技术人员将理解在式中的数字“1”与“2”，例如
Figure A0380472001231
和
是分别表示异构体1与2。异构体之一为
且异构体之一为：
例如，对以下异构体而言，
Figure A0380472001241
和
一种异构体为
且一种异构体为：
Figure A0380472001244
对本发明化合物而言，异构体1意谓此化合物为欲得自用以分离非对映异构体混合物的分离柱的第一种异构体(例如通过HPLC所获得的第一种异构体)或为该第一种异构体的衍生物。异构体2意谓此化合物为欲得自用以分离非对映异构体混合物的分离柱的第二种异构体(例如通过HPLC所获得的第二种异构体)或为该第二种异构体的衍生物。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))时，则R30至R33中至少有一个选自取代基(7)至(13)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))时，则R30至R33中至少有一个选自取代基(7)、(9)、(10)、(12)及(13)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(3)至(10)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(3)至(10)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(1)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(3)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(1)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(3)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为NH2，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(1)至(4)及(7)至(12)，且R12如上文式1.0中所定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(4)及(7)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及与烷基-(哌啶环V)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为NH2，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文式1.0中所定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(c)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为N3，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(1)至(4)及(7)至(12)，且R12如上文式1.0中所定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(4)及(7)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为N3，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文式1.0中所定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(c)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基(哌啶环V)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(5.0)时，则R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(5.0)时，则R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)。
在式1.0的一项具体实施方案中：
(1)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，且R30与R31选自取代基(1)至(6)时，则R8选自：
(a)(2.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
(b)(3.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
(c)(4.0)，其中(i)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文式1.0中所定义，或(ii)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(iii)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，及
(d)(5.0)，其中R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及
(2)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(2.0)时，则R8不为
和
(3)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(2.0)时，则R8不为
Figure A0380472001281
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)时，则R30或R31中至少有一个选自取代基(7)、(9)、(10)、(12)及(13)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(3)至(10)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(3)至(10)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(1)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(3)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(1)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(3)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(1)至(4)及(7)至(12)，且R12如上文式1.0中所定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(4)及(7)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文式1.0中所定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(c)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(1)至(4)及(7)至(12)，且R12如上文式1.0中所定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(4)及(7)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文式1.0中所定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(c)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-NH2(例如R30为-NH2，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(5.0)时，则R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)，及R30或R31中至少有一个为-N3(例如R30为-N3，且R31为H或烷基(例如-CH3))，且R8为(5.0)时，则R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)。
本领域技术人员将理解式1.0化合物亦以式1.1化合物表示：
Figure A0380472001301
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
(A)a、b、c及d中之一表示N或N+O-，而其余a、b、c及d基团表示CR1(意即具有R1基团的碳)，其中在每一个碳上的各R1基团相同或不同；或
(B)各a、b、c及d基团表示CR1(意即具有R1基团的碳)，其中在每一个碳上的各R1基团相同或不同；
(C)虚线(---)表示任选的键；
(D)当该任选的键(至C11)不存在时，X表示N或CH，而当该任选的键(至C11)存在时，X表示C；
(E)当碳原子5(意即C-5)与碳原子6(意即C-6)之间存在任选的键(意即在C-5与C-6之间有一个双键)时，则只有一个A取代基结合在C-5上，及只有一个B取代基结合在C-6上，且A或B不为H；
(F)当碳原子5与6之间不存在任选的键(意即在C-5与C-6之间有一个单键)时，则：
(1)有两个A取代基结合在C-5上，其中各A取代基是独立选择的；及
(2)有两个B取代基结合在C-6上，其中各B取代基是独立选择的；及
(3)两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个为H；及
(4)两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个不为H；(意即当在C-5与C-6之间有一个单键时，四个取代基(A、A、B及B)中之一为H，且一个不为H)；
(G)A与B独立地选自：
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p-1CH(R9)2，其条件是p不为0，且其中各R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2，其中各R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a(例如-CH2-N(CH2-吡啶)-CH2-咪唑)；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中各R26相同或不同(例如-(CH2)p-NH-CH2-CH3)；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27；
(23)-(CH2)pNR51C(O)R27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(24)-(CH2)pNR51C(O)NR27；
(25)-(CH2)pNR51C(O)NR27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(26-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(27)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
(28)-(CH2)pNHCO2R50；
(29)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(30)-(CH2)pCO2R51；
(31)-NHR9；
(32)
Figure A0380472001331
其中R30与R31相同或不同，且各p是独立选择的；其条件是对每一个
基团而言，当R30或R31中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R30或R31选自：H、烷基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)；
(33)
其中R30、R31、R32及R33相同或不同；其条件是当R30或R31中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R30或R31选自：H、烷基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)；且其条件是当R32或R33中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R32或R33选自：H、烷基、芳基(例如苯基)与芳烷基(例如苄基)；
(34)-烯基-CO2R9a；
(35)-烯基-C(O)R9a；
(36)-烯基-CO2R51；
(37)-烯基-C(O)-R27a；
(38)(CH2)p-烯基-CO2-R51；
(39)-(CH2)pC＝NOR51；及
(40)-(CH2)p-邻苯二甲酰亚胺；
(H)p为0、1、2、3或4；
(I)R1选自：
(1)H；
(2)卤素；
(3)-CF3；
(4)-OR10；
(5)COR10；
(6)-SR10；
(7)-S(O)tR15；
(8)-N(R10)2；
(9)-NO2；
(10)-OC(O)R10；
(11)CO2R10；
(12)-OCO2R15；
(13)-CN；
(14)-NR10COOR15；
(15)-SR15C(O)OR15；
(16)-SR15N(R13)2，其中各R13独立地选自：H与-C(O)OR15，且其条件是在-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2；
(17)苯并三唑-1-基氧基；
(18)四唑-5-基硫基；
(19)被取代的四唑-5-基硫基；
(20)炔基；
(21)烯基；
(22)烷基；
(23)被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：卤素、-OR10及-CO2R10；
(24)被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代的烯基，所述取代基独立地选自：卤素、-OR10及-CO2R10；
(J)各R3A独立地选自：
(1)卤素；
(2)-CF3；
(3)-OR10；
(4)COR10；
(5)-SR10；
(6)-S(O)tR15；
(7)-N(R10)2；
(8)-NO2；
(9)-OC(O)R10；
(10)CO2R10；
(11)-OCO2R15；
(12)-CN；
(13)-NR10COOR15；
(14)-SR15C(O)OR15；
(15)-SR15N(R13)2，其中各R13独立地选自：H与-C(O)OR15，且其条件是在-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2；
(16)苯并三唑-1-基氧基；
(17)四唑-5-基硫基；
(18)被取代的四唑-5-基硫基；
(19)炔基；
(20)烯基；
(21)烷基；
(22)被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：卤素、-OR10及-CO2R10；及
(23)被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代的烯基，所述取代基独立地选自：卤素、-OR10及-CO2R10；
(K)m为0、1或2；
(L)t为0、1或2；
(M)R5、R6、R7及R7a各独立地选自：
(1)H；
(2)-CF3；
(3)-COR10；
(4)烷基；
(5)未被取代的芳基；
(6)被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代的烷基，所述取代基选自：-S(O)tR15、-NR10COOR15、-C(O)R10及-CO2R10；及
(7)被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代的芳基，所述取代基选自：-S(O)tR15、-NR10COOR15、-C(O)R10及-CO2R10；或
(N)R5与R6一起表示＝O或＝S；
(O)R8选自：
Figure A0380472001361
和
(P)R9选自：
(1)未被取代的杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)未被取代的芳基烷氧基；
(4)被取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)未被取代杂芳烷基；
(10)被取代的杂芳烷基；
(11)未被取代的杂芳基烯基；
(12)被取代的杂芳基烯基；
(13)未被取代的杂芳基炔基及
(14)被取代的杂芳基炔基；
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基(例如环丙基或环己基)；
(10)芳烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳烷基，及
(13)
Figure A0380472001371
其中R14独立地选自：H；烷基；芳基、芳烷基、杂芳基与杂芳烷基；
(Q)R9a选自：烷基与芳烷基；
(R)R9b选自：
(1)-C(O)R9a；
(2)-SO2R9a；
(3)-C(O)NHR9a；
(4)-C(O)OR9a；及
(5)-C(O)N(R9c)2；
(S)各R9c独立地选自：H、烷基及芳烷基；
(T)R10选自：H；烷基；芳基及芳烷基；
(U)R11选自：
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)未被取代的芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)未被取代的环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)未被取代的杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；与
(10)被取代的杂环烷基；
(11)未被取代的烯基(例如-CH2CH＝CH2)；
(12)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择的(例如-N(CH3)2；
(13)未被取代的芳烷基；及
(14)被取代的芳烷基；
其中该被取代的烷基R11基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)卤素(例如Br、Cl或F)；及
(3)-CN；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)卤素(例如Br、Cl或F)；及
(3)烷基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11基团的芳基部分被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)卤素(例如Br、Cl或F)；
(3)烷基；
(4)-CF3；
(5)-CN；及
(6)烷氧基(例如-OCH3)；
(V)R11a选自：
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)未被取代的芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)未被取代的环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)未被取代的杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；
(12)被取代的杂环烷基；
(13)-OR9a；
(14)未被取代的芳烷基；
(15)被取代的芳烷基；
(16)未被取代的烯基；
(17)未被取代的芳基酰基(例如-C(O)苯基)；及
(18)未被取代杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)；且其中该被取代的烷基R11a基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)环烷基；
(6)杂环烷基；
(7)芳烷基；
(8)杂芳烷基；及
(9)杂烯基；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11a基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)烯基，及
(11)杂烯基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11a基团的芳基部分具有一或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)烯基；
(11)杂烯基；
(12)芳氧基(例如-O-苯基)；及
(13)烷氧基(例如-OCH3)；
(W)R12选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基及-烷基-(哌啶环V)(其中该哌啶环V如下文所述，参阅例如R21、R22及R46定义中的段落(8))；
(X)R15选自：烷基与芳基；
(Y)R21、R22及R46独立地选自：
(1)H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)未被取代的芳基(例如苯基)；
(4)被一或多个取代基取代的被取代芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
(5)未被取代的环烷基(例如环己基)；
(6)被一或多个取代基取代的被取代环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3或OH；
(7)下式杂芳基
Figure A0380472001411
或
(8)哌啶环V：
其中R44选自：
(a)H；
(b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(c)烷羰基(例如CH3C(O)-)；
(d)烷氧羰基(例如-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2H5及-C(O)OCH3)；
(e)卤代烷基(例如三氟甲基)；及
(f)-C(O)NH(R51)；
(9)-NH2，其条件是R21、R22及R46基团中只有一个可为-NH2，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-NH2时，则其余基团不为-OH；
(10)-OH，其条件是R21、R22及R46基团中只有一个可为-OH，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-OH时，则其余基团不为-NH2；及
(11)被一或多个(例如1-3个或1-2个，且优选为1个)取代基取代的烷基，所述取代基选自：-OH与-NH2，且其条件是在被取代的碳上只有一个-OH或一个-NH2基团；
(12)烷氧基(例如-OCH3)；或
(13)R21与R22和它们所结合的碳一起形成环状环，所述环选自：
(a)未被取代的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基)；
(b)被一或多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
(c)未被取代的环烯基
(d)被一或多个取代基取代的环烯基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
(e)杂环烷基，例如下式哌啶基环：
其中R44选自：
(1)-H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)烷羰基(例如CH3C(O)-)；
(4)烷氧羰基(例如-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2H5及-C(O)OCH3)；
(5)卤代烷基(例如三氟甲基)；及
(6)-C(O)NH(R51)；
(f)未被取代的芳基(例如苯基)；
(g)被一或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基(例如甲基)、卤素(例如Cl、Br及F)、-CN、-CF3、OH及烷氧基(例如甲氧基)；及
(i)杂芳基，所述杂芳基选自：
和
(Z)R26选自：
(1)H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基，及
(8)CH2CO2烷基；
(AA)R27选自：
(1)H；
(2)-OH；
(3)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)，及
(4)烷氧基；
(AB)R27a选自：
(1)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；与
(2)烷氧基；
(AC)R30、R31、R32及R33独立地选自：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基(例如苯基)；
(6)芳烷基(例如苄基)；
(7)-OR9a；
(8)-NH2；
(9)-NHR9a；
(10)-N(R9a)2，其中各R9a是独立选择的；
(11)-N3；
(12)-NHR9b；及
(13)-N(R9a)R9b；
(AD)R50选自：
(1)烷基；
(2)未被取代的杂芳基；
(3)被取代的杂芳基；及
(4)氨基；
其中在该被取代杂芳基上的取代基独立地选自一或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基选自：烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；卤素(例如Br、Cl或F)；及-OH；
(AE)R51选自：H与烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基及叔丁基)；及
(AF)其条件是
(1)在被取代的杂环烷基部分中，与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子或卤素原子取代；及
(2)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被超过一个杂原子取代；及
(3)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子与卤素原子取代；及
(4)在被取代环烷基部分中的环碳不被超过一个杂原子取代；及
(5)在被取代烷基部分中的碳原子不被超过一个杂原子取代；及
(6)在被取代烷基部分中的同一碳原子，不既被杂原子又被卤素原子取代；及
(7)当A与B独立地选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)时，则R8不为H；及
(8)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)；及
(9)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)；及
(10)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(c)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)；及
(11)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(5.0)时，则R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及
(12)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，且R30至R33选自取代基(1)至(6)时，则R8选自：
(a)(2.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
(b)(3.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
(c)(4.0)，其中(i)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文式1.0中所定义，或(ii)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(iii)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，及
(d)(5.0)，其中R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及(13)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2(意即取代基(8))，且R8为(2.0)时，则R8不为
Figure A0380472001461
和
(14)当A与B中至少有一个(优选为B)为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3(意即取代基(11))，且R8为(2.0)时，则R8不为
Figure A0380472001462
当在C-5与C-6之间有一个单键时，则有两个A取代基结合在C-5上，及有两个B取代基结合在C-6上，
Figure A0380472001463
代表
Figure A0380472001464
且各A与各B是独立选择的，及两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个为H，且两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个不为H(意即当在C-5与C-6之间有一个单键时，四个取代基(A、A、B及B)中之一为H，且一个不为H)。
被取代的R9基团可被在具有可取代碳原子的基团的任何位置上被取代。例如，具有结合在烃部分(例如烷基、烯基或炔基)上的环部分(例如杂环烷基或杂芳基环)的基团，可在该环部分及/或该烃部分上被取代。因此，例如被取代的杂芳烷基可在该杂芳基部分及/或该烷基部分上被取代。
哌啶环V包括以下环：
和
Figure A0380472001472
环V的实例包括但不限于：
Figure A0380472001473
Figure A0380472001474
和
本发明的一项具体实施方案涉及式1.1化合物，其中C-5至C-6双键存在，A为H，且B为以下基团：
Figure A0380472001476
其中该B基团的-(CH2)p-部分的p为0，且其中该B基团的以下部分的p
为1，且所有其他取代基均如式1.1中所定义。优选地，R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基(例如被取代的咪唑基)。最优选地，R9为被取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为N-烷基咪唑基，且又更优选为
Figure A0380472001482
优选地，R30选自：-OH、-NH2、-OR9a(其中R9a为C1至C3烷基)、N3及-NHR9b，且R31选自：H与烷基(例如甲基)。最优选地，(1)R30为-OH，且R31为H；(2)R30为-NH2，且R31为H；(3)R30为-OR9a(其中R9a为C1至C3烷基)，且R31为H或烷基(例如C1-C6、C1-C4、C1-C2，该烷基优选为甲基)，及优选为H；(4)R50为N3，且R31为H或烷基(例如C1-C6、C1-C4、C1-C2，该烷基优选为甲基)，及优选为H；或(5)R30为-NHR9b(其中R9b如式1.1中所定义)，且R31为H或烷基(例如C1-C6、C1-C4、C1-C2，该烷基优选为甲基)，及优选为H。更优选地，R30为-NH2或-NHR9b，且R31为H。又更优选地，R30为-NH2，且R31为H。优选X为N。优选a为N。优选b为CR1，其中R1为H。优选c为CR1，其中R1为H或卤素(例如Br或Cl)，且最优选为H。优选d为CR1，其中R1为H。优选R5、R6、R7及R7a为H。优选m为1，且R3A为卤素(例如Br或Cl)，且最优选为Cl。当m为1时，R3A优选在C-8位，意即优选R3A为8-卤素，且最优选为8-Cl。R8优选为2.0、3.0、4.0或5.0。当R8为2.0时，R11优选为烷基(例如C1至C4)，最优选为叔丁基或异丙基，且更优选为异丙基。优选R8为2.0。此具体实施方案的化合物优选具有式1.5A、1.6A或1.7A中所示的立体化学。
本发明的一项具体实施方案涉及具有下式的式1.1化合物：
其中：
(1)a、b、c、d、R3A、R5、R6、R7、R7a、R8及X均如关于式1.1中所定义；
(2)B为以下基团：
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
Figure A0380472001493
为1至3，优选为1至2，最优选为1；
(c)对以下部分而言，当p为1时
则R30选自：-OH或-NH2(优选为-OH)，且R31为烷基，最优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，又更优选为C1-C2烷基，且又更优选为甲基；
(d)对以下部分而言，当p为2或3时
Figure A0380472001502
则：(1)对一个-CR30R31-部分而言，R30选自：-OH或-NH2，且R31为烷基，最优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，又更优选为C1-C2烷基，且又更优选为甲基；与(2)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及
(e)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30为-OH或-NH2时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.1化合物：
其中：
(1)R8与X均如关于式1.1中所定义；
(2)B为以下基团：
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
Figure A0380472001513
为1至3，优选为1至2，最优选为1；
(c)对以下部分而言，当p为1时
Figure A0380472001521
则R30选自：-OH或-NH2，且R31为烷基，最优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，又更优选为C1-C2烷基，且又更优选为甲基；
(d)对以下部分而言，当p为2或3时
Figure A0380472001522
则：(1)对一个-CR30R31-部分而言，R30选自：-OH或-NH2，且R31为烷基，最优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，又更优选为C1-C2烷基，且又更优选为甲基；与(2)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及
(e)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30为-OH或-NH2时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(4)a为N；
(5)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H，或一个R1取代基为卤素(例如Br、Cl或F)，而其余两个R1取代基为氢；
(6)m为1，且R3A为卤素(例如Br或Cl)，或m为2，且各R3A相同或不同卤素(例如Br或Cl)；及
(7)R5、R6、R7及R7a为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.1化合物：
其中：
(1)R8是如关于式1.0中所定义；
(2)B为以下基团：
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
Figure A0380472001533
为1至3，优选为1至2，最优选为1；
(c)对以下部分而言，当p为1时
Figure A0380472001541
则R30选自：-OH或-NH2，且R31为烷基，最优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，又更优选为C1-C2烷基，且又更优选为甲基；
(d)对以下部分而言，当p为2或3时
Figure A0380472001542
则：(1)对一个-CR30R31-部分而言，R30选自：-OH或-NH2，且R31为烷基，最优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，又更优选为C1-C2烷基，且又更优选为甲基；与(2)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及
(e)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30为-OH或-NH2时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(4)a为N；
(5)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H，或一个R1取代基为卤素(例如Br、Cl或F)，而其余两个R1取代基为氢；
(6)m为1，且R3A为卤素(例如Br或Cl)，或m为2，且各R3A相同或不同卤素(例如Br或Cl)；
(7)X为N或CH；及
(8)R5、R6、R7及R7a为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.1化合物：
Figure A0380472001551
其中：
(1)a、b、c、d、R3A、R5、R6、R7、R7a、R8及X均如关于式1.1中所定义；
(2)B为以下基团：
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
为1至3，优选为1至2，最优选为1；
(c)对以下部分而言，当p为1时
则
(i)R30为-OH，且R31为H；或
(ii)R30为-NH2，且R31为H；或
(iii)R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基，例如-OR9a为-OCH3；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b是如关于式1.1中所定义；及
(4)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b是如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)；
(d)对以下部分而言，当p为2或3时
Figure A0380472001562
则：
(i)对一个-CR30R31-部分而言
(1)R30为-OH，且R31为H；或
(2)R30为-NH2，且R31为H；或
(3)R30选自：
(a)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基，
例如-OR9a为-OCH3；
(b)-N3；
(c)-NHR9b，其中R9b是如关于式1.1中所定义；及
(d)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b是如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C2烷基及甲基)；及
(ii)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及(e)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.1化合物：
其中：
(1)R8与X均如关于式1.0中所定义；
(2)B为以下基团：
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
为1至3，优选为1至2，最优选为1；
(c)对以下部分而言，当p为1时
则
(i)R30为-OH，且R31为H；或
(ii)R30为-NH2，且R31为H；或
(iii)R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基，例如-OR9a为-OCH3；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b是如关于式1.1中所定义；及
(4)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)；
(d)对以下部分而言，当p为2或3时
Figure A0380472001591
则：
(i)对一个-CR30R31-部分而言
(1)R30为-OH，且R31为H；或
(2)R30为-NH2，且R31为H；或
(3)R30选自：
(a)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基，例如-OR9a为-OCH3；
(b)-N3；
(c)-NHR9b，其中R9b是如关于式1.1中所定义；及
(d)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C2烷基及甲基)；及
(ii)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及(e)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(4)a为N；
(5)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H，或一个R1取代基为卤素(例如Br、Cl或F)，而其余两个R1取代基为氢；
(6)m为1，且R3A为卤素(例如Br或Cl)，或m为2，且各R3A相同或不同卤素(例如Br或Cl)；及
(7)R5、R6、R7及R7a为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.1化合物：
Figure A0380472001601
其中：
(1)R8如关于式1.0中所定义；
(2)B为以下基团：
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
Figure A0380472001611
为1至3，优选为1至2，最优选为1；
(c)对以下部分而言，当p为1时
Figure A0380472001612
则
(i)R30为-OH，且R31为H；或
(ii)R30为-NH2，且R31为H；或
(iii)R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基，例如-OR9a为-OCH3；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)；
(d)对以下部分而言，当p为2或3时
则：
(i)对一个-CR30R31-部分而言
(1)R30为-OH，且R31为H；或
(2)R30为-NH2，且R31为H；或
(3)R30选自：
(a)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基，例如-OR9a为-OCH3；
(b)-N3；
(c)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(d)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C2烷基及甲基)；及
(ii)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及
(e)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(4)a为N；
(5)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H，或一个R1取代基为卤素(例如Br、Cl或F)，而其余两个R1取代基为氢；
(6)m为1，且R3A为卤素(例如Br或Cl)，或m为2，且各R3A相同或不同卤素(例如Br或Cl)；
(7)X为N或CH；及
(8)R5、R6、R7及R7a为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.1化合物：
Figure A0380472001631
其中：
(1)a、b、c、d、R3A、R5、R6、R7、R7a、R8及X均如关于式1.1中所定义；
(2)B为以下基团：
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
Figure A0380472001633
为1；
(c)
(i)R30为-OH，且R31为H；或
(ii)R30为-NH2，且R31为H；或
(iii)R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)；及
(d)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.4E化合物：
Figure A0380472001641
其中：
(1)R8与X均如关于式1.0中所定义；
(2)B为以下基团：
Figure A0380472001651
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
Figure A0380472001652
为1；
(c)
(i)R30为-OH，且R31为H；或
(ii)R30为-NH2，且R31为H；或
(iii)R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；
及
(4)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)；及
(e)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(4)a为N；
(5)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H，或一个R1取代基为卤素(例如Br、Cl或F)，而其余两个R1取代基为氢；
(6)m为1，且R3A为卤素(例如Br或Cl)，或m为2，且各R3A相同或不同卤素(例如Br或Cl)；及
(7)R5、R6、R7及R7a为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.1化合物：
Figure A0380472001661
其中：
(1)R8如关于式1.0中所定义；
(2)B为以下基团：
Figure A0380472001662
(3)在该B基团中：
(a)-(CH2)p-部分的p为0；
(b)以下部分的p
为1；
(c)
(i)R30为-OH，且R31为H；或
(ii)R30为-NH2，且R31为H；或
(iii)R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；且
R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)；及
(e)R9为未被取代的杂芳基(例如咪唑基)或被取代的杂芳基，优选为被取代的杂芳基，最优选为被烷基(例如甲基)取代的杂芳基，更优选为被取代的咪唑基，又更优选为被烷基取代的咪唑基，又再更优选为被甲基取代的咪唑基，而又再更优选为在环氮上被甲基取代的咪唑基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(4)a为N；
(5)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H，或一个R1取代基为卤素(例如Br、Cl或F)，而其余两个R1取代基为氢；
(6)m为1，且R3A为卤素(例如Br或Cl)，或m为2，且各R3A相同或不同卤素(例如Br或Cl)；
(7)X为N或CH；及
(8)R5、R6、R7及R7a为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.2，1.3，1.4，1.4A，1.4B，1.4C，1.4D，1.4E及1.4F化合物，其中X为CH。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.2，1.3，1.4，1.4A，1.4B，1.4C，1.4D，1.4E及1.4F化合物，其中X为CH，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.2，1.3，1.4，1.4A，1.4B，1.4C，1.4D，1.4E及1.4F化合物，其中X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.2，1.3，1.4，1.4A，1.4B，1.4C，1.4D，1.4E及1.4F化合物，其中X为N，且在C5与C6间的选用键结存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4化合物，其中对以下部分而言，p为1
Figure A0380472001681
且R30为-NH2。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4化合物，其中对以下部分而言，p为1
Figure A0380472001682
R30为-NH2，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中对以下部分而言，p为1
R30为-NH2，R31为-CH3，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30为-OH，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30为-OH，R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30为-OH，R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30为-NH2，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30为-NH2，及R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30为-NH2，及R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4A化合物或式1.4B化合物或式1.4C化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)，且X为N，而在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30为-OH，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30为-OH，R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30为-OH，R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30为-NH2，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30为-NH2，及R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30为-NH2，及R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D化合物，其中R30选自：(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)，且X为N，而在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30为-OH，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30为-OH，R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30为-OH，R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30为-NH2，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30为-NH2，及R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30为-NH2，及R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4E化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)，且X为N，而在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30为-OH，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30为-OH，R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30为-OH，R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30为-NH2，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30为-NH2，及R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30为-NH2，及R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4F化合物，其中R30选自：
(1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基，优选为C1-C2烷基，且更优选为甲基(例如-OR9a为-OCH3)；
(2)-N3；
(3)-NHR9b，其中R9b如关于式1.1中所定义；及
(4)-NR9aR9b，其中R9a与R9b如关于式1.1中所定义；及R31选自：H与烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基及甲基)，且X为N，而在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-OR9a，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-OR9a，R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-OR9a，R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-N3，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-N3，R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-N3，R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NHR9b，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NHR9b，R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NHR9b，R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NR9aR9b，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NR9aR9a，R31为H，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NR9aR9b，R31为H，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-OR9a，且R31为烷基(例如甲基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-OR9a，R31为烷基(例如甲基)，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-OR9a，R31为烷基(例如甲基)，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-N3，且R31为烷基(例如甲基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-N3，R31为烷基(例如甲基)，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-N3，R31为烷基(例如甲基)，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4 E或1.4F化合物，其中R30为-NHR9b，且R31为烷基(例如甲基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NHR9b，R31为烷基(例如甲基)，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NHR9b，R31为烷基(例如甲基)，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NR9aR9b，且R31为烷基(例如甲基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NR9aR9b，R31为烷基(例如甲基)，且X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E或1.4F化合物，其中R30为-NR9aR9b，R31为烷基(例如甲基)，X为N，且在C5与C6间的任选的键存在(意即在C5与C6之间有一个双键)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E及1.4F化合物，其中对R30取代基-NHR9b，9b优选为-C(O)R9a，且更优选为-C(O)R9a，其中R9a为烷基。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E及1.4F化合物，其中对R30取代基-NHR9b，9b优选为-C(O)R9a，且更优选为-C(O)R9a，其中R9a为烷基；且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R8为式2.0，其中R11如关于式1.0中所定义。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R8为式3.0，其中R11如关于式1.0中所定义。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R8为4.0，其中R11a与R12均如关于式1.0中所定义。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R8为5.0，其中R21、R22及R46均如关于式1.0中所定义。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R8为式2.0，其中R11为烷基(例如异丙基或叔丁基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R8为式2.0，其中R11为烷基(例如异丙基或叔丁基，且优选为异丙基)，R30为-NH2，且R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E及1.4F化合物，其中对于R30取代基-NHR9b，9b优选为-C(O)R9a，且更优选为-C(O)R9a，其中R9a为烷基，且R8为式2.0，其中R11为烷基(例如异丙基或叔丁基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及式1.4D、1.4E及1.4F化合物，其中对于R30取代基-NHR9b，9b优选为-C(O)R9a，且更优选为-C(O)R9a，其中R9a为烷基，及R31为H，且R8为式2.0，其中R11为烷基(例如异丙基或叔丁基)。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中在环I中的取代基a为N，及在环I中的取代基b、c及d为CR1基团，且所有该R1取代基均为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中在环I中的取代基a为N，及在环I中的取代基b、c及d为CR1基团，且在C-3上的该R1取代基为卤素，而在C-2与C-4上的该R1取代基为氢。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中m为1，且R3A为卤素。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中m为1，且R5A为Cl。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中m为1，且R3A为在C-8位上的卤素。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中m为1，且R3A为在C-8位上的Cl。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中m为2，及各R3A相同或不同卤素，且该卤素取代在C-7与C-8位或C-8与C-10位上。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R9为未被取代的杂芳基或被取代的杂芳基。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R9为被取代的杂芳基。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R9为被取代的杂芳基，其中该杂芳基是被单取代。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R9为未被取代的咪唑基或被取代的咪唑基。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R9为被取代的咪唑基。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R9为被取代的咪唑基，其中该咪唑基是被单取代，及取代基为烷基(例如C1至C3烷基或C1至C2烷基)，且该取代基优选为甲基。
本发明的另一项具体实施方案涉及任何涉及式1.4D、1.4E及1.4F的具体实施方案，其中R9为
在另一项具体实施方案中，R8在式1.2中为2.0，其中R11如关于式1.0中所定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.2中为3.0，其中R11如关于式1.0中所定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.2中为4.0，其中R11a与R12均如关于式1.0的定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.2中为5.0，其中R21、R22及R46均如关于式1.0的定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.3中为2.0，其中R11如关于式1.0中所定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.3中为3.0，其中R11如关于式1.0中所定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.3中为4.0，其中R11a与R12均如关于式1.0中所定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.3中为5.0，其中R21、R22与R46均如关于式1.0中所定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.4中为2.0，其中R11如关于式1.0中所定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.4中为3.0，其中R11如关于式1.0中所定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.4中为4.0，其中R11a与R12均如关于式1.0中所的定义。
在另一项具体实施方案中，R8在式1.4中为5.0，其中R21、R22及R46均如关于式1.0中所定义。
优选地，在式1.3与1.4中，所有R1取代基均为H，或C-3的R1为卤素，而在C-2与C-4的R1为氢，最优选为所有R1取代基均为氢。
优选地，在式1.3与1.4中，当m为1时，则R3A优选为在C-8位上的Cl。
在式1.3与1.4中，当m为2时，则取代基为7，8-二卤素或8，10-二卤素。
优选地，在式1.3与1.4中，在C5与C6间的任选的双键存在，意即优选在C5与C6之间有一个双键。
优选地，在式1.2与1.3中，X为N。
优选地，在式1.4中，X为N。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.4化合物：
Figure A0380472001791
其中所有取代基均如关于式1.4中所定义。R8优选为2.0，最优选为2.0，其中R11为烷基，更优选为2.0，其中R11为叔丁基或异丙基，且又更优选为2.0，其中R11为异丙基。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.5化合物：
其中所有取代基均如关于式1.4中所定义。R8优选为2.0，最优选为2.0，其中R11为烷基，更优选为2.0，其中R11为叔丁基或异丙基，且又更优选为2.0，其中R11为异丙基。
因此，本发明的一项具体实施方案涉及具有下式的式1.5化合物：
其中所有取代基均如关于式1.4中所定义。R8优选为2.0，最优选为2.0，其中R11为烷基，更优选为2.0，其中R11为叔丁基或异丙基，且又更优选为2.0，其中R11为异丙基。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.5化合物：
Figure A0380472001802
其中所有取代基均如关于式1.4中所定义。R8优选为2.0，最优选为2.0，其中R11为烷基，更优选为2.0，其中R11为叔丁基或异丙基，且又更优选为2.0，其中R11为异丙基。
在式1.2，1.3，1.4，1.5，1.6及1.7中，R9优选为：
Figure A0380472001811
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.4D、1.4E或1.4F化合物：
Figure A0380472001812
其中所有取代基均如关于式1.4D、1.4E或1.4F中所定义。式1.5A化合物包括其中R8为2.0的化合物，且包括其中R8为2.0，其中R11为烷基(例如C1至C4，譬如异丙基或叔丁基)的化合物。R8优选为2.0，R11为异丙基，R30为-NH2，及R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.5A化合物：
Figure A0380472001821
其中所有取代基均如关于式1.4D、1.4E或1.4F中所定义。式1.5A化合物包括其中R8为2.0的化合物，且包括其中R8为2.0，其中R11为烷基(例如C1至C4，譬如异丙基或叔丁基)的化合物。R8优选为2.0，R11为异丙基，R30为-NH2，及R31为H。
因此，本发明的一项具体实施方案涉及具有下式的式1.5A化合物：
Figure A0380472001822
其中所有取代基均如关于式1.4D、1.4E或1.4F中所定义。式1.5A化合物包括其中R8为2.0的化合物，且包括其中R8为2.0，其中R11为烷基(例如C1至C4，譬如异丙基或叔丁基)的化合物。R8优选为2.0，R11为异丙基，R30为-NH2，及R31为H。
本发明的另一项具体实施方案涉及具有下式的式1.5A化合物：
Figure A0380472001831
其中所有取代基均如关于式1.4D、1.4E或1.4F中所定义。式1.5A化合物包括其中R8为2.0的化合物，且包括其中R8为2.0，其中R11为烷基(例如C1至C4，譬如异丙基或叔丁基)的化合物。R8优选为2.0，R11为异丙基，R30为-NH2，及R31为H。
在式1.4D，1.4E，1.4F，1.5A，1.6A及1.7A中，R9优选为：
式1.0化合物包括R异构体：
Figure A0380472001841
或
Figure A0380472001842
其中：
X为N或CH；
a为N或C(在1.1A中为N或CR1)；及
在C-5与C-6间的任选的键存在，且B为H，或在C-5与C-6间的任选的键是不存在，且各B为H。
式1.0化合物亦包括S异构体：
或
Figure A0380472001844
其中：
X为N或CH(优选为N)；
a为N或C(在1.1B中，a为N或CR1)；及
在C-5与C-6间的任选的键存在，且A为H，或在C-5与C-6间的任选的键是不存在，且各A为H(在C-5与C-6间的任选的键优选存在)。
在式1.0化合物的一项具体实施方案中，R1、R2、R3及R4独立地选自：H与卤素，更优选为H、Br、F及Cl，且又更优选为H与Cl。代表性式1.0化合物包括二卤素(例如3，8-二卤素)与单卤素(例如8-卤素)取代的化合物，例如：(a)3-溴-8-氯，(b)3，8-二氯，(c)3-溴，(d)3-氯，(e)3-氟，(f)8-氯或(g)8-溴。
在式1.1化合物的一项具体实施方案中，各R1独立地选自：H与卤素，最优选为H、Br、F及Cl，且更优选为H与Cl。各R3独立地选自：H与卤素，最优选为H、Br、F及Cl，且更优选为H与Cl。代表性式1.1化合物包括二卤素(例如3，8-二卤素)与单卤素(例如3-卤素或8-卤素)取代的化合物，例如：(a)3-溴-8-氯，(b)3，8-二氯，(c)3-溴，(d)3-氯，(e)3-氟，(f)8-氯或(g)8-溴。
在本发明的一项具体实施方案中，在式1.0化合物中的取代基a，优选为C或N，其中N为优选，而在式1.1化合物中的取代基a为CR1或N，其中N为优选。
在本发明的一项具体实施方案中，在式1.0化合物中的R8选自：
和
在本发明的一项具体实施方案中，在式1.0化合物中的R8为2.0或4.0；且R8优选为2.0。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0化合物而言，R11a选自：烷基、被取代的烷基、未被取代的芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的环烷基及被取代的环烷基，其中：
(1)该被取代的芳基与被取代的杂芳基R11a基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素(优选为Cl)、氰基、-CF3及烷基；
(2)该被取代的环烷基R11a基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：氟、氰基、-CF3及烷基；及
(3)该被取代的烷基R11a基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自：氟、氰基及CF3。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0化合物而言，R11a选自：烷基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代环烷基及被取代的环烷基，其中：
(1)该被取代的芳基被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、(优选为Cl)、-CN及CF3；与
(2)该被取代的环烷基被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：氟、-CN及CF3。
在本发明的一项具体实施方案中，对1.0化合物而言，R11a选自：甲基、叔丁基、苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基及环己基。在另一项具体实施方案中，R11a选自：叔丁基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基及环己基。在另一项具体实施方案中，R11a为氰基苯基(例如对-氰基苯基)。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0化合物而言，R11选自烷基、未被取代的环烷基及被取代的环烷基，其中该被取代的环烷基被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：氟与烷基(优选为甲基或叔丁基)。R11基团的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基或被取代的环己基。在本发明的一项具体实施方案中，R11选自：甲基、异丙基、叔丁基、环己基及氟环己基(优选为对-氟环己基)。在本发明的一项具体实施方案中，R11选自：甲基、异丙基、叔丁基及环己基。在本发明的一项具体实施方案中，R11为叔丁基或环己基。在本发明的一项具体实施方案中，R11对于2.0为叔丁基，而R11对于3.0为甲基。在本发明的一项具体实施方案中，R11为异丙基。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0化合物而言，R12选自：H与甲基。在本发明的一项具体实施方案中，R12为H。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0化合物而言，R5、R6、R7及R7a为H。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0化合物而言，R9选自：
(1)未被取代的杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳基烷氧基；
(4)被取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)被取代的杂芳烷基；
(11)杂芳基烯基，及
(12)被取代的杂芳基烯基；
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH；
(2)-CO2R14，其中R14选自：H与烷基(例如甲基与乙基)，优选为烷基，最优选为甲基或乙基；
(3)被一或多个(例如1、2或3个，优选为1个)-OH基取代的烷基，例如-(CH2)qOH，其中q为1-4，其中q＝1为优选；
(4)卤素(例如Br、F、I或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基，优选为异丙基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基(例如苄基)；
(10)杂芳基(例如吡啶基)，及
(11)杂芳烷基；
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0化合物而言，R9选自：
(1)杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)被取代的杂环烷基烷基；
(5)未被取代的杂芳烷基；
(6)被取代的杂芳烷基；
(7)未被取代的杂芳基烯基及
(8)被取代的杂芳基烯基；
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH；
(2)-CO2R14，其中R14选自：H与烷基(例如甲基或乙基)，优选为烷基，且最优选为甲基与乙基；
(3)被一或多个(例如1、2或3个，优选为1个)-OH基取代的烷基，例如-(CH2)qOH，其中q为1-4，其中q＝1为优选；
(4)卤素(例如Br或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基，及
(11)杂芳烷基；
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，R9选自：
(1)杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)被取代的杂环烷基烷基；
(5)未被取代的杂芳烷基；
(6)被取代的杂芳烷基；
(7)未被取代的杂芳基烯基，及
(8)被取代的杂芳基烯基；
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)卤素(例如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(3)被一或多个(意即1、2或3个，优选为1个)-OH基取代的烷基(例如-(CH2)qOH，其中q为1-4，其中q＝1为优选)；
(4)氨基；
(5)三苯甲基；
(6)芳烷基，及
(7)杂芳烷基。
在本发明的一项具体实施方案中，R9选自：
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)未被取代的杂芳烷基，及
(4)被取代的杂芳烷基；
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)卤素(例如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及叔丁基，最优选为叔丁基)；
(3)氨基；及
(4)三苯甲基。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，R9选自：
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)未被取代的杂芳烷基，及
(4)被取代的杂芳烷基；
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)卤素(例如Br或Cl)；与
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，R9选自：
(1)哌啶基；
(2)哌嗪基；
(3)-(CH2)p-哌啶基；
(4)-(CH2)p-哌嗪基；
(5)-(CH2)p-吗啉基，及
(6)-(CH2)p-咪唑基；
其中p为0至1，且其中各R9基团的环部分任选被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)卤素(例如Br或Cl)；与
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，R9选自：
(1)-哌嗪基；
(2)-(CH2)p-哌啶基；
(3)-(CH2)p-咪唑基；及
(4)-(CH2)p-吗啉基；
其中p为1至4，且各R9基团的环部分任选被一、二或三个取代基取代，取代基独立地选自：甲基、乙基及异丙基。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，R9选自：-(CH2)-咪唑基，其中该咪唑基环任选被1、2或3个，优选为1个取代基取代，所述取代基独立地选自：甲基或乙基。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，R9为-(CH2)-(2-甲基)-咪唑基。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，R21、R22及R46中至少有一个不为H或烷基。在本发明的一项具体实施方案中，R21与R22为H，且R46不为H或烷基。在本发明的一项具体实施方案中，R21与R22为H，且R46选自：杂芳基与杂环烷基。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，对于该R21、R22或R46，杂芳基独立地选自：3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基-N-氧化物及4-吡啶基-N-氧化物。在本发明的一项具体实施方案中，对于该R21、R22或R46，杂芳基独立地选自：4-吡啶基与4-吡啶基-N-氧化物。在本发明的一项具体实施方案中，对于该R21、R22或R46，杂芳基为4-吡啶基-N-氧化物。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，对于R21、R22或R46，杂环烷基选自哌啶环V：
其中R44为-C(O)NHR51。在本发明的一项具体实施方案中，R51为-C(O)NH2。在本发明的一项具体实施方案中，哌啶环V为：
且在本发明的一项具体实施方案中，环V为：
因此，于本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，R21、R22及R46独立地选自：
(1)H；
(2)芳基(最优选为苯基)；
(3)杂芳基，及
(4)杂环烷基(意即哌啶环V)，
其中R21、R22或R46中至少有一个不为H，及在本发明的一项具体实施方案中，R21与R22为H，且R46不为H，而在本发明的一项具体实施方案中，R21与R22为H，且R46选自：杂芳基与杂环烷基，又在本发明的一项具体实施方案中，R21与R22为H，且R46为哌啶环V；其中杂芳基与哌啶环V的定义如上所述。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，A与B独立地选自：
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(7)-C(O)NHR26；
(8)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)R9；
(10)-(CH2)pC(O)R27a；
(11)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(13)-(CH2)pNHC(O)R50；
(14)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(15)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(16)-(CH2)pNR51C(O)R27；
(17)-(CH2)pNR51C(O)R27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(18)-(CH2)pNR51C(O)NR27；
(19)-(CH2)pNR51C(O)NR27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(20)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(21)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
(22)-(CH2)pNHCO2R50；
(23)-(CH2)pCO2R51；
(24)-NHR9；
(25)
Figure A0380472001931
其中R30与R31相同或不同，及
(26)
其中R30、R31、R32及R33相同或不同。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，A与B独立地选自：
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(7)-(CH2)pC(O)R9；
(8)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(10)-(CH2)pNR51C(O)R27；
(11)-(CH2)pNR51C(O)R27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(12)-(CH2)pNR51C(O)NR27；
(13)-(CH2)pNR51C(O)NR27，
其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(14)-NHR9；及
(15)
Figure A0380472001941
其中R30与R31相同或不同。
A与B的实例包括但不限于：
和
其中p为0、1、2、3或4。
A与B的实例亦包括但不限于：
Figure A0380472001951
和
Figure A0380472001952
A与B的实例亦包括但不限于：
和
Figure A0380472001955
和
Figure A0380472001956
因此，B的实例包括但不限于：
Figure A0380472001961
和
Figure A0380472001962
Figure A0380472001963
和
Figure A0380472001964
B的优选实例包括：
和
Figure A0380472001966
Figure A0380472001971
和
Figure A0380472001972
B的更优选实例包括：
和
Figure A0380472001976
和
Figure A0380472001977
B的最优选实例为：
Figure A0380472001981
R8基团的实例包括但不限于：
和
Figure A0380472001993
R8的实例亦包括但不限于：
Figure A0380472002002
和
R8的实例亦包括但不限于：
Figure A0380472002011
和
R8的实例亦包括但不限于：
Figure A0380472002013
Figure A0380472002014
和
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当在C-5与C-6间的任选的键存在时(意即在C-5与C-6之间有一个双键)，则A或B中之一为H，而另一个为R9，且R9选自：
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷基；
(4)被取代的芳烷基；
(5)芳基烷氧基；
(6)被取代的芳基烷氧基；
(7)杂环烷基；
(8)被取代的杂环烷基；
(9)杂环烷基烷基；
(10)被取代的杂环烷基烷基；
(11)未被取代的杂芳烷基；
(12)被取代的杂芳烷基；
(13)烯基；
(14)被取代的烯基；
(15)未被取代的杂芳基烯基；及
(16)被取代的杂芳基烯基，
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基，及
(11)杂芳烷基，
其中R14独立地选自：H；与烷基，优选为甲基与乙基。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H，且B为R9。在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H，且B为R9，其中R9选自：
(1)芳烷基；
(2)被取代的芳烷基；
(3)芳基烷氧基；
(4)被取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)未被取代的杂芳烷基；
(10)被取代的杂芳烷基；
(11)烯基；
(12)被取代的烯基；
(13)未被取代的杂芳基烯基；及
(14)被取代的杂芳基烯基，
其中该被取代的R9基团被一或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH；
(2)卤素(优选为Br)；
(3)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(4)氨基；及
(5)三苯甲基。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当有一个双键在C-5与C-6之间时，A为H，且B为R9，其中R9选自：
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)未被取代的杂芳烷基；及
(4)被取代的杂芳烷基；
其中对于该被取代的R9基团，取代基相同或不同烷基(例如C1-C4烷基)。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H，且B为R9，其中R9选自：
(1)未被取代的杂芳基(C1-C3)烷基；与
(2)被取代的杂芳基(C1-C3)烷基；
其中对于该被取代R9基团的取代基均如上文定义。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H，且B为R9，其中R9选自：
(1)未被取代的杂芳基(C1-C3)烷基，其中未被取代的杂芳基-CH2-为优选；与
(2)被取代的杂芳基(C1-C3)烷基，其中被取代的杂芳基-CH2-为优选；
其中对于该被取代的R9基团的取代基选自一或多个(例如1、2或3个，其中以一个优选)相同或不同烷基(例如-CH3、-C2H5、-C3H4，其中-CH3为优选)。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H，且B为R9，其中R9选自：
(1)-CH2-咪唑基；
(2)被取代的咪唑基-CH2-；
(3)-(CH2)2-咪唑基；
(4)被取代的咪唑基-(CH2)2-；
(5)-(CH2)3-咪唑基；
(6)被取代的咪唑基-(CH2)3-；
(7)-CH2-哌嗪基，及
(8)-CH2-吗啉基；
其中该被取代R9基团的取代基选自一或多个(例如1、2或3个，其中以一个优选)相同或不同烷基(例如-CH3、-C2H5、-C3H4，其中-CH3为优选)。被取代的咪唑基优选选自：
和
其中被取代的咪唑基：
为最优选。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H，且B为R9，其中R9为被取代的咪唑基-CH2-，其中
为优选。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当B为H，及A为R9，且在C-5与C-6之间有一个双键时，对于A的R9基团为上文关于B所述的那些。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言，当在C-5与C-6间的任选的键不存在时(意即在C-5与C-6之间有单键)，各A与各B是独立选择的，且A与B的定义与上文所述当任选的键存在时相同，其条件是当在C-5与C-6之间有一个单键时，则两个A取代基中之一，或两个B取代基中之一为H(意即当在C-5与C-6之间有一个单键时，四个取代基(A、A、B及B)中之一必须为H)。
在本发明的一项具体实施方案中，对式1.0而言化合物，在C-5与C-6之间有一个双键。
具有C-11R-与S-立体化学的式1.0化合物包括：
Figure A0380472002081
其中：
X为N或C；
Q为Br或Cl；及
Y为烷基、芳烷基或杂芳烷基。
本发明亦涉及选自以下的化合物：
Figure A0380472002101
本发明亦涉及选自以下的化合物：
Figure A0380472002132
Figure A0380472002141
和
代表性式1.0化合物包括但不限于选自以下的化合物：
Figure A0380472002161
和
本发明的优选化合物选自：
Figure A0380472002211
Figure A0380472002221
和
本发明的优选化合物亦选自：
Figure A0380472002243
Figure A0380472002251
和
Figure A0380472002263
本发明的更优选化合物选自：
Figure A0380472002271
和
本发明的更优选化合物亦选自：
Figure A0380472002273
Figure A0380472002301
和
Figure A0380472002302
本发明的最优选化合物选自：
Figure A0380472002303
和
Figure A0380472002312
本发明的最优选化合物亦包括：
下式化合物：
Figure A0380472002321
Figure A0380472002331
Figure A0380472002341
和
Figure A0380472002342
具有FPTIC50在＜0.5nM至7.9nM的范围内，且软性琼脂IC50在＜0.5nM至18nM的范围内。
下式化合物：
和
具有FPTIC50在0.18nM至1.2nM的范围内，且软性琼脂IC50在＜0.5nM至1nM的范围内。
本发明的另一项具体实施方案涉及选自以下的化合物：
本发明的另一项具体实施方案涉及选自以下的化合物：
Figure A0380472002361
被画至环系统中的线条，表示所指示的键可连接在任何可取代的环碳原子上。
本发明的某些化合物可以不同异构体(例如对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)形式存在。本发明意欲包括所有此种异构体，呈纯形式及呈互混物，包括外消旋混合物。亦包括烯醇形式。
某些三环化合物在性质上为酸性，例如具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可形成药学上可接受的盐。此种盐的实例可包括钠、钾、钙、铝、金及银盐。亦意欲包括在内的为与药学上可接受的胺类所形成的盐，该胺类譬如氨、烷基胺类、羟烷基胺类、N-甲基葡萄糖胺等。
某些碱性三环化合物亦形成药学上可接受的盐，例如酸加成盐。例如，吡啶并氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基譬如氨基的化合物，亦会与较弱酸形成盐。供盐形成的适当酸的实例，为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、甲磺酸，及本领域习知的其他无机酸与羧酸类。制备这些盐，是经由使游离碱形式与足量的所需酸接触，以常规方式产生盐。游离碱形式可经由将此盐以适当稀的碱水溶液，譬如NaOH、碳酸钾、氨及碳酸氢钠的稀水溶液，处理而再生。此游离碱形式与其个别盐形式，在某些物理性质上稍有不同，譬如在极性溶剂中的溶解度，但对本发明的目的而言，酸与碱盐在其他方面相当于其个别游离碱形式。
所有此种酸与碱盐意欲成为在本发明范围内的药学上可接受盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物(例如式1.0化合物)可以未溶剂化合以及溶剂化合形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般而言，具有药学上可接受的溶剂譬如水、乙醇等的溶剂化合形式，对本发明的目的而言，相当于未溶剂化合形式。
本发明化合物：(i)在活体外有效地抑制法呢基蛋白质转移酶，但不会抑制香叶基香叶基蛋白质转移酶I；(ii)将通过成为法呢基受体的转化Ras形式，而非通过改造成为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱导的表型变化阻断；(iii)阻断Ras的胞内加工，该Ras为法呢基受体，而非改造成为香叶基香叶基受体的Ras；及(iv)阻断培养物中由转化Ras所诱导的异常细胞生长。
本发明化合物会抑制法呢基蛋白质转移酶，与致癌基因蛋白质Ras的法呢基化作用。因此，本发明进一步提供一种在哺乳动物，尤其是人类中，通过施用有效量(例如治疗上有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物，以抑制法呢基蛋白质转移酶(例如ras法呢基蛋白质转移酶)的方法。本发明化合物对患者的给药，以抑制法呢基蛋白质转移酶，可用于治疗下文所述的癌症。
本发明提供了一种抑制或治疗异常细胞包括被转化细胞生长的方法，其方式是施用有效量(例如治疗上有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物。细胞的异常生长指与正常调节机制无关的细胞生长(例如接触抑制的丧失)。这包括以下的异常生长：(1)表达活化的Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)肿瘤细胞，其中Ras蛋白质由于另一种基因中的致癌基因突变而被活化；及(3)其中发生异常Ras活化作用的其他增生疾病的良性与恶性细胞。
本发明亦提供一种抑制或治疗肿瘤(意即癌症)生长的方法，其方式是对需要此种治疗的哺乳动物(例如人类)施用有效量(例如治疗上有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物。特定言的，本发明提供一种抑制或治疗表达活化的Ras致癌基因的肿瘤生长的方法，其方式是施用有效量(例如治疗上有效量)的上述化合物。
本发明亦提供一种治疗增生疾病尤其是癌症(意即肿瘤)的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物(例如人类)联合施用有效量(例如治疗上有效量)的一或多种(例如一种)本文中所述的本发明化合物与有效量的至少一种抗癌剂(意即化学治疗剂)及/或放射。
本发明亦提供一种治疗增生疾病尤其是癌症(意即肿瘤)的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物(例如人类)联合施用有效量(例如治疗上有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物与有效量的至少一种信号转导抑制剂。
可被抑制或治疗的增生疾病(肿瘤，意即癌症)的实例，包括但不限于：
(A)肺癌(例如肺腺癌与非小细胞肺癌)；
(B)胰腺癌症(例如胰腺癌，例如外分泌胰腺癌)；
(C)结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌与结肠腺瘤)；
(D)髓样白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、CML及CMML)；
(E)甲状腺滤胞癌；
(F)脊髓发育不良综合征(MDS)；
(G)膀胱癌；
(H)表皮癌；
(I)黑色素瘤；
(J)乳腺癌；
(K)前列腺癌；
(L)头部与颈部癌症(例如头部与颈部的鳞状细胞癌)；
(M)卵巢癌；
(N)神经胶质瘤；
(O)间充质起源的癌症(例如纤维肉瘤与横纹肌肉瘤)；
(P)肉瘤；
(Q)四癌瘤；
(R)神经胚细胞瘤；
(S)肾癌；
(T)肝细胞瘤；
(U)非霍奇金淋巴瘤；
(V)多发性骨髓瘤；及
(W)退行发育性甲状腺癌。
例如，本发明的具体实施方案包括治疗癌症的方法，其中该癌症选自：胰腺癌、肺癌、髓样白血病、甲状腺滤胞肿瘤、脊髓发育不良综合征、头部与颈部癌症、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经胶质瘤、表皮癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓细胞瘤，其包括对该患者施用有效量的本发明化合物。
而且例如，本发明的具体实施方案包括治疗癌症的方法，其中该癌症选自：肺癌(例如非小细胞肺癌)、头部与颈部癌症(例如头部与颈部的鳞状细胞癌)、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌与髓样白血病(例如CML与AML)、非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗癌症的方法，其包括施用治疗上有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物，及治疗上有效量的至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮(Epothilone)，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂，(13)小分子，其为αVβ3整合素的抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环类抗生素，(17)生物产品，(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)，及(19)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗癌症的方法，其包括施用治疗上有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物及抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)EGF抑制剂，其为抗体，(2)EGF抑制剂，其为小分子，(3)VEGF抑制剂，其为抗体，及(4)VEGF抑制剂，其为小分子。放射疗法亦可与上述组合疗法联合使用，意即，上述使用本发明化合物与抗肿瘤剂组合的方法，亦可包含施用治疗上有效量的放射。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中治疗白血病(例如急性髓样白血病(AML)与慢性髓样白血病(CML))的方法，其包括施用治疗上有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物，以及：(1)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)与干扰素，以治疗CML；(2)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)与经PEG化的干扰素，以治疗CML；(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)，以治疗AML；或(4)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)与蒽环类抗生素，以治疗AML。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物，以及：(1)一种生物产品(例如利图散(Rituxan))；(2)一种生物产品(例如利图散)与抗肿瘤核苷衍生物(例如弗达拉宾(Fludarabine))；或(3)Genasense(对BCL-2有反义)。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物，以及：(1)蛋白体抑制剂(例如得自Millenium的PS-341)；或(2)沙利度胺(或相关酰亚胺)。
本发明亦提供一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；
(14)叶酸盐拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类抗生素；
(17)生物产品；
(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)；及
(19)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)。
本发明亦提供一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的以下物质：(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；或
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；
(14)叶酸盐拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类抗生素；
(17)生物产品；及
(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)。
本发明亦提供一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；或
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；
(14)叶酸盐拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类抗生素；及
(17)生物产品。
本发明亦提供一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；及
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂。
本发明亦提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；及
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂。
本发明亦提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)抗肿瘤核苷衍生物；
(4)拓朴异构酶抑制剂；及
(5)长春花生物碱。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗非小细胞肺癌的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗非小细胞肺癌的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)顺铂；及
(c)吉西他滨。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗非小细胞肺癌的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)卡铂；及
(c)吉西他滨。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗非小细胞肺癌的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)卡铂；及
(c)多西他赛。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗癌症的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)EGF抑制剂，其为抗体；
(2)EGF抑制剂，其为小分子；
(3)VEGF抑制剂，其为抗体；及
(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗头部与颈部鳞状细胞癌的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)一或多种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；与
(2)铂配位化合物。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗头部与颈部鳞状细胞癌的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；及
(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶)。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗CML的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)；及
(c)干扰素(例如Intron-A)。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗CML的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)；及
(c)PEG化的干扰素(例如Peg-Intron与Pegasys)。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗AML的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(意即Ara-C))。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗AML的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(意即Ara-C))；及
(c)蒽环类抗生素。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)Rituximab(利妥昔单抗)(利图散(Rituxan))。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)Rituximab(利妥昔单抗)(利图散(Rituxan))；及
(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如弗达拉宾(fludarabine)(意即F-ara-A)。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)Genasense(对BCL-2有反义)。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)蛋白体抑制剂(例如PS-341(Millenium))。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)沙利度胺或相关酰亚胺。
本发明亦提供一种在需要治疗的患者中，治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式1.0化合物)；
(b)沙利度胺。
本发明亦涉及治疗本文中所述癌症，特别是上述癌症的方法，其中除了FPT抑制剂与抗肿瘤剂的给药以外，亦在治疗周期之前、期间或之后施行放射疗法。
据信本发明亦提供一种抑制或治疗良性与恶性增生疾病的方法，其中Ras蛋白质是由于在其他基因中的致癌性突变而以异常方式活化--意即Ras基因本身并未因突变而被活化成致癌基因形式--其中该抑制或治疗是通过对需要此种治疗的哺乳动物(例如人类)，施用有效量(例如治疗上有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物而完成。例如，良性增生病症神经纤维瘤生成，或其中Ras是由于酪胺酸激酶致癌基因(例如neu、src、abl、lck及fyn)的突变或过度表达而被活化的肿瘤，可通过本文中所述的三环化合物而被抑制或治疗。
可用于本发明方法中的本发明化合物，会抑制或治疗细胞的异常生长。不希望被理论所束缚，据信这些化合物可经由抑制G-蛋白质功能，譬如Rasp21，经由阻断G-蛋白质异戊二烯基化作用而发挥功能，因此使其可用于增生疾病譬如肿瘤生长与癌症的治疗。不希望被理论所束缚，据信这些化合物会抑制ras法呢基蛋白质转移酶，且因此显示抵抗ras转化细胞的抗增生活性。
根据本发明治疗增生疾病(癌症，意即肿瘤)的方法，包括一种通过同时或相继施用有效量的本发明化合物与有效量的化学治疗剂及/或放射，以治疗(抑制)细胞(包括经转化细胞)的异常生长的方法。
在优选具体实施方案中，本发明方法包括在需要治疗的患者中，治疗或抑制肿瘤生长的方法，其方式是同时或相继施用(1)有效量的本发明化合物，与(2)有效量的至少一种抗肿瘤剂、微管影响剂及/或放射疗法。例如，这些方法的一项具体实施方案涉及一种治疗选自：肺癌、前列腺癌及髓样白血病的癌症的方法。
根据本发明治疗增生疾病的方法，亦包括治疗(抑制)良性与恶性增生疾病的方法，其中Ras蛋白质是由于在其他基因中的致癌性突变，而以异常方式被活化-意即Ras基因本身并未因突变成致癌基因形式而被活化。此方法包括对需要此种治疗的患者，同时或相继施用有效量的本发明化合物与有效量的抗肿瘤剂及/或放射疗法。此种可被治疗的增生疾病的实例包括：良性增生病症神经纤维瘤生成，或其中Ras是由于酪胺酸激酶致癌基因(例如neu、src、abl、lck、lyn、fyn)的突变或过度表达而被活化的肿瘤。
对放射疗法而言，γ-放射为优选。
根据本发明治疗增生疾病(癌症，意即肿瘤)的方法，亦包括在需要此种治疗的患者中治疗(抑制)细胞(包括经转变细胞)的异常生长的方法，其方式是同时或相继施用有效量的本发明化合物与有效量的至少一种信号转导抑制剂。
典型信号转导抑制剂包括但不限于：
(i)Bcr/abl激酶抑制剂，例如STI571(Gleevec(甲磺酸伊马替尼))；
(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(Iressa，OSI-774)与抗体(衣姆克隆(Imclone)：C225[Goldstein等人(1995)，ClinCancerRes.1：1311-1318]与亚伯坚尼斯(Abgenix)：ABX-EGF)，及(iii)HER-2/neu受体抑制剂，例如Herceptin_(曲妥单抗)。
本发明治疗方法的具体实施方案涉及使用药物(化合物)的组合以治疗癌症，意即本发明涉及用于治疗癌症的组合疗法。本领域技术人员将理解药物通常个别地以药物组合物给药。使用包含超过一种药物的药物组合物在本发明的范围内。
抗肿瘤剂通常是以临床医师易于取得的剂型给药，且通常是以其正常情况下处方量给药(例如，在医师桌上参考资料，第56版，2002年(由医疗经济学公司(Montvale，NJ07645-1742)出版，其公开了内容并于本文供参考)中所述的量，或在关于药剂使用的制备者文献中所述的量)。
例如，FPT抑制剂可以口服方式(例如，以胶囊)给药，而抗肿瘤剂可以静脉内方式给药，通常以IV溶液。使用包含超过一种药物的药物组合物在本发明的范围内。
FPT抑制剂与抗肿瘤剂是以治疗上有效剂量给药，以获得临床上可接受的结果，例如症状或肿瘤的减轻或消除。因此，FPT抑制剂与抗肿瘤剂可于治疗疑案中同时或连续给药。抗肿瘤剂的给药可根据本领域已知的治疗疑案施行。
FPT抑制剂与抗肿瘤剂是以治疗疑案给药，其通常持续一至七周，且典型上重复6至12次。一般而言，治疗疑案是持续一至四周。亦可使用一至三周的治疗疑案。亦可使用一至两周的治疗疑案。在此治疗疑案或周期期间，FPT抑制剂是每日给药，而抗肿瘤剂是一周给药一或多次。一般而言，FPT抑制剂可每日给药(意即每天一次)，优选为每天两次，而抗肿瘤剂一周给药一次或每三周一次。例如，紫杉烷类(例如紫杉醇(例如Taxol_)或多西他赛(例如Taxotere_))可一周给药一次或每三周一次。
但是，本领域技术人员将理解此治疗疑案可根据患者的需要而改变。因此，使用于本发明方法中的化合物(药物)的组合，可以上述疑案的变型给药。例如，在治疗周期期间，FPT抑制剂可不连续地而非连续地给药。因此，例如在治疗周期期间，FPT抑制剂可每日给药，历经一周，然后中断一周，使用此给药，于治疗周期期间重复。或者，FPT抑制剂可每日给药，历经两周，并中断一周，使用此给药，于治疗周期期间重复。因此，FPT抑制剂可在周期期间每日给药，历经一或多周，并在周期期间中断一或多周，使用此给药型式，于治疗周期期间重复。此不连续治疗亦可以天数为基准，而非全周。例如，每日服药1至6天，未服药1至6天，使用此型式，于治疗疑案期间重复。其中未服用FPT抑制剂的天(或周)数，未必等于其中服用FPT抑制剂的天(或周)数。通常，若使用不连续服药疑案，则服用FPT抑制剂的天或周数是至少等于或大于未服用FpT抑制剂的天或周数。
抗肿瘤剂可经由快速浓注剂或连续灌注给予。抗肿瘤剂可在治疗周期期间每日至每周一次，或每两周一次，或每三周一次，或每四周一次给予。若在治疗周期期间每日给药，则此每日服药可不连续地包括治疗周期周数。例如，服药一周(或多天)，未服药一周(或多天)，使用此型式，于治疗周期期间重复。
FPT抑制剂可以口服方式给药，优选是以固体剂型，更优选为胶囊，而同时总治疗上有效日服剂量可以每天一至四份，或一至两份分离剂量给药，通常，此治疗上有效剂量是一天给予一次或两次，优选为一天两次。FPT抑制剂可以约50至约400毫克的量每天给药一次，并可以约50至约300毫克的量每天给药一次。FPT抑制剂一般是以约50至约350毫克的量一天给药两次，通常为50毫克至约200毫克一天两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次。
若患者有反应或很稳定，则于治疗周期完成后，可根据临床医师的判断，重复此治疗周期。于治疗周期完成时，患者可在治疗疑案中所施用的相同剂量下，于FPT抑制剂上持续，或若此剂量低于200毫克一天两次，则可提升此剂量至200毫克一天两次。可持续此维持剂量，直到患者有所进展或已不再对剂量有耐药性为止(在此种情况中，可降低剂量，且患者可持续在此降低剂量下)。
与FPT抑制剂一起使用的抗肿瘤剂，在治疗周期期间是以其正常处方剂量给药(意即，抗肿瘤剂是根据这些药物给药的实施标准给药)。例如：(a)对紫杉烷类，约30至约300毫克/平方米；(b)对顺铂，约30至约100毫克/平方米；(c)对卡铂，约2至约8AUC；(d)对为抗体的EGF抑制剂，约2至约4毫克/平方米；(e)对为小分子的EGF抑制剂，约50至约500毫克/平方米；(f)对为抗体的VEGF激酶抑制剂，约1至约10毫克/平方米；(g)对为小分子的VEGF抑制剂，约50至约2400毫克/平方米；(h)对SERM，约1至约20毫克；(i)对于抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨及卡配西塔宾(capecitabine)，约500至约1250毫克/平方米；(j)对于抗肿瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)，100-200毫克/平方米/天，每3至4周历经7至10天，及对复发性白血病与淋巴瘤为高剂量，意即1至3克/平方米，每12小时历经一小时，每三至四周，服用4-8份剂量；(k)对于抗肿瘤核苷弗达拉宾(Fludarabine)(F-ara-A)，10-25毫克/平方米/天，每3至4周；(1)对于抗肿瘤核苷得西塔宾(Decitabine)，30至7 5毫克/平方米，每6周历经三天，最高8次周期；(m)对于抗肿瘤核苷氯脱氧腺苷(CdA，2-CdA)，0.05-0.1毫克/公斤/天，以连续灌注，每3至4周历经至高7天；(n)对艾波希酮(Epothilone)，约1至约100毫克/平方米；(o)对拓朴异构酶抑制剂，约1至约350毫克/平方米；(p)对长春花生物碱，约1至约50毫克/平方米；(q)对叶酸盐拮抗剂甲氨喋呤(MTX)，20-60毫克/平方米，经由口服、IV或IM，每3至4周，中间剂量服用方案为80-250毫克/平方米IV，每3至4周历经60分钟，而高剂量服用方案为250-1000毫克/平方米IV，每3至4周以甲酰四氢叶酸给予；(r)对叶酸盐拮抗剂普美催得(Premetrexed)(Alimta)，每3周300-600毫克/平方米(第1天10分钟IV灌注)；(s)对核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)，20-50毫克/公斤/天(按需要致使血球计数下降)；(t)对铂配位化合物草酸铂(Eloxatin)，每3至4周50-100毫克/平方米(优选用于实体瘤，譬如非小细胞肺癌、结肠直肠癌及卵巢癌)；(u)对蒽环类抗生素道诺红菌素，10-50毫克/平方米/天IV，每3至4周历经3-5天；(v)对蒽环类抗生素多克索红菌素(亚德里亚霉素)，50-100毫克/平方米IV连续灌注，每3至4周历经1-4天，或每周10-40毫克/平方米IV；(w)对蒽环类抗生素依达红菌素，10-30毫克/平方米，每日历经1-3天，每3至4周以缓慢IV灌注，历经10-20分钟；(x)对生物干扰素(Intron-A，Roferon)，5至20百万IU，每周三次；(y)生物PEG化干扰素(PEG-Intron，Pegasys)，3至4微克/公斤/天慢性皮下(直到复发或活性丧失为止)；及(z)生物利图西马伯(Rituximab)(Rituxan)(用于非霍奇金淋巴瘤的抗体)，200-400毫克/平方米IV，每周历经4-8周，共6个月。
Gleevec(甲磺酸伊马替尼)可以口服方式使用，其量为约200至约800毫克/天。
沙利度胺(及相关酰亚胺)可以口服方式使用，其量为约200至约800毫克/天，并可连续服药或使用，直到复发或有毒性为止。参阅，例如Mitsiades等人，“在人类多发性骨髓瘤细胞中藉由免疫调节沙利度胺类似物所引致的细胞凋零发出信号；治疗暗示性”，Blood，99(12)：4525-30，2002年6月15日，其公开了内容并于本文供其参考。
例如，紫杉醇(例如Taxol_)可以约50至约100毫克/平方米的量，每周给药一次，其中约60至约80毫克/平方米为优选。在另一项实例中，紫杉醇(例如Taxol_)可以约150至约250毫克/平方米的量，每三周给药一次，其中约175至约225毫克/平方米为优选。
于另一项实例中，多西他赛(例如Taxotere_)可以约10至约45毫克/平方米的量，每周给药一次。在另一项实例中，多西他赛(例如Taxotere_)可以约50至约100毫克/平方米的量，每三周给药一次。
于另一项实例中，顺铂可以约20至约40毫克/平方米的量，每周给药一次。在另一项实例中，顺铂可以约60至约100毫克/平方米的量，每三周给药一次。
在另一项实例中，卡铂可以提供AUC为约2至约3的量，每周给药一次。在另一项实例中，卡铂可以提供AUC为约5至约8的量，每三周给药一次。
因此，在一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)紫杉醇(例如Taxol_)是以约50至约100毫克/平方米的量每周给药一次，其中约60至约80毫克/平方米为优选；及
(3)卡铂是以提供AUC为约2至约3的量每周给药一次。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)紫杉醇(例如Taxol_)是以约50至约100毫克/平方米的量每周给药一次，其中约60至约80毫克/平方米为优选；及
(3)顺铂是以约20至约40毫克/平方米的量每周给药一次。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)多西他赛(例如Taxotere_)是以约10至约45毫克/平方米的量每周给药一次；及
(3)卡铂是以提供AUC为约2至约3的量每周给药一次。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)多西他赛(例如Taxotere_)是以约10至约45毫克/平方米的量每周给药一次；及
(3)顺铂是以约20至约40毫克/平方米的量每周给药一次。
因此，于一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)紫杉醇(例如Taxol_)是以约150至约250毫克/平方米的量每三周给药一次，其中约175至约225毫克/平方米为优选，且其中175毫克/平方米为最优选；及
(3)卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每三周给药一次，且ACU优选为6。
在治疗非小细胞肺癌之一项优选实例中：
(1)FPT抑制剂是以100毫克的量一天给药两次；
(2)紫杉醇(例如Taxol_)是以175毫克/平方米的量每三周给药一次；及
(3)卡铂是以提供AUC为6的量每三周给药一次。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)紫杉醇(例如Taxol_)是以约150至约250毫克/平方米的量每三周给药一次，其中约175至约225毫克/平方米为优选；及
(3)顺铂是以约60至约100毫克/平方米的量每三周给药一次。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)多西他赛(例如Taxotere_)是以约50至约100毫克/平方米的量每三周给药一次；及
(3)卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每三周给药一次。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)多西他赛(例如Taxotere_)是以约50至约100毫克/平方米的量每三周给药一次；及
(3)顺铂是以约60至约100毫克/平方米的量每三周给药一次。
在使用FPT抑制剂、多西他赛及卡铂以治疗非小细胞肺癌的一项优选实例中：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；
(2)多西他赛(例如Taxotere_)是以约75毫克/平方米的量每三周给药一次；及
(3)卡铂是以提供AUC为约6的量每三周给药一次。
于上文实例中，多西他赛(例如Taxotere_)与顺铂，多西他赛(例如Taxotere_)与卡铂，紫杉醇(例如Taxol_)与卡铂，或紫杉醇(例如Taxol_)与顺铂，优选于同一天给药。
在另一项实例中(例如CML)：
(1)FPT抑制剂是以约100毫克至约200毫克的量一天给药两次；
(2)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)是以口服方式给药，其量为约400至约800毫克/天；及
(3)干扰素(Intron-A)是以约5至约20百万IU的量每周给药三次。
在另一项实例中(例如CML)：
(1)FPT抑制剂是以约100毫克至约200毫克的量一天给药两次；
(2)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)是以口服方式给药，其量为约400至约800毫克/天；及
(3)PEG化的干扰素(PEG-Intron或Pegasys)是以约3至约6微克/公斤/天的量给药。
在另一项实例中(例如非霍奇金淋巴瘤)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；及
(2)Genasense(对BCL-2有反义)是以连续IV灌注给药，于约2至约5毫克/公斤/天(例如3毫克/公斤/天)的剂量下，每3至4周历经5至7天。
在另一项实例中(例如多发性骨髓瘤)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；及
(2)蛋白体抑制剂(例如PS-341-Millenium)是以约1.5毫克/平方米的量每周给药两次，历经连续两周，与一周停药期。
在另一项实例中(例如多发性骨髓瘤)：
(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，优选为约75毫克至约125毫克一天给药两次，且最优选为约100毫克一天给药两次；及
(2)沙利度胺(或相关酰亚胺)是以口服方式给药，其量为约200至约800毫克/天，其中是连续服药，直到复发或有毒性为止。
于上文实例中，泰索帝与顺铂，泰索帝与卡铂，紫杉醇与卡铂，或紫杉醇与顺铂，优选是于同一天给药。
可与FPT抑制剂联合使用的抗肿瘤剂为：
(1)紫杉烷类，譬如紫杉醇(Taxol_)及/或多西他赛(Taxotere_)；
(2)铂配位化合物，例如卡铂、顺铂及草酸铂；
(3)EGF抑制剂，其为抗体，譬如：HER2抗体(例如曲妥单抗(Herceptin_)，Genentech公司)、Cetuximab(西要昔单抗)(Erbitux，IMC-C225，Imclone系统)、EMD72000(MerckKGaA)、抗-EFGR单株抗体ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(分子免疫学中心)、单株抗体425(MerckKGaA)、单株抗体ICR-62(ICR，Sutton，England)；赫吉姆(Herzyme)(Elan医药技术与核糖酵素医药)、PKI166(Novartis)、EKB569(Wyeth-Ayerst)、GW572016(GIaxoSmithKline)、CI1033(Pfizer全球研究与发展)、曲妥单抗-美坦习诺(maytansinoid)共轭物(Genentech公司)、米图莫马伯(mitumomab)(Imclone系统与MerckKgaA)及MelvaxII(Imclone系统与MerckKgaA)；
(4)EGF抑制剂，其为小分子，譬如塔谢乏(Tarceva)(TM)(OSI-774，OSI医药公司)与Iressa(ZD1839，AstraZeneca)；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体，譬如：贝伐单抗(Genentech公司)与IMC-1C11(Imclone系统)、DC101(一种KDRVEGF受体2，得自Imclone系统)；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，譬如SU5416与SU6688(两者是得自Sugen公司)；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，譬如他莫昔芬、爱多西吩(Idoxifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、反式-2，3-二氢瑞洛西吩、列弗灭西吩(Levormeloxifene)、卓洛西吩(droloxifene)、MDL103，323及阿可必吩(acolbifene)(Schering公司)；
(8)抗肿瘤核苷衍生物，譬如5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)或卡配西塔宾(capecitabine)；
(9)艾波希酮(Epothilone)，譬如BMS-247550(Bristol-MyersSquibb)与EPO906(Novartis医药)；
(10)拓朴异构酶抑制剂，譬如拓波提肯(topotecan)(GlaxoSmithKline)与莰普托萨(camptosar)(Pharmacia)；
(11)长春花生物碱，譬如那威宾(navelbine)(Anvar与Fabre，France)、长春新碱及长春花碱；及
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂，譬如LM-609(参阅临床癌症研究，第6卷，第3056-3061页，2000年8月，其公开了内容是并于本文供其参考)。
优选抗肿瘤剂选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、Herceptin(曲妥单抗)、Cetuximab(西要昔单抗)、塔谢乏(Tarceva)、Iressa、贝伐单抗、那威宾(navelbine)、IMC-1C11、SU5416或SU6688。
最优选抗肿瘤剂选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、那威宾、吉西他滨或曲妥单抗。
一般而言，当使用超过一种抗肿瘤剂于本发明方法中时，抗肿瘤剂是以其标准剂型，于同一天给药，无论是同时或连续。例如，抗肿瘤剂通常是以静脉内方式给药，优选是藉由IV滴注，使用本领域所习知的IV溶液(例如等渗盐水(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖))。
当使用两种或多种抗肿瘤剂时，抗肿瘤剂通常于同一天给药；但是，本领域技术人员将理解抗肿瘤剂可于不同天及在不同周给药。临床医师可根据来自抗肿瘤剂制备者所建议的剂量时间表施用该药剂，并可根据患者的需求，调整该时间表，例如以患者对治疗的反应为基楚。例如，当吉西他滨与铂配位化合物例如顺铂合并使用，以治疗肺癌时，吉西他滨与顺铂是在治疗周期的第一天，于同一天给予，然后吉西他滨是于第8天单独给予，及在第15天再单独给予一次。
因此，本发明的一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、紫杉烷及铂配位化合物。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、紫杉烷及铂配位化合物，其中该FPT抑制剂是每天给药，该紫杉烷是每周期每周给药一次，及该铂配位化合物是每周期每周给药一次。此治疗优选为每周期一至四周。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、紫杉烷及铂配位化合物，其中该FPT抑制剂是每天给药，该紫杉烷是每周期每三周给药一次，及该铂配位化合物是每周期每三周给药一次。此治疗优选为每周期一至三周。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、紫杉醇及卡铂。优选地，该FPT抑制剂是每天给药，该紫杉醇是每循环每周给药一次，及该卡铂是每循环每周给药一次。此治疗优选为每周期一至四周。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、紫杉醇及卡铂。优选地，该FPT抑制剂是每天给药，该紫杉醇是每循环每三周给药一次，及该卡铂是每循环每三周给药一次。此治疗优选为每周期一至三周。
非小细胞肺癌优选是以上述具体实施方案中所述的方法治疗。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中，治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每日施用治疗上有效量的FPT抑制剂，施用治疗上有效量的卡铂每周期一周一次，及施用治疗上有效量的紫杉醇每周期一周一次，其中治疗是每循环给予一至四周。该FPT抑制剂优选为每天给药两次。该卡铂与该紫杉醇优选是于同一天给药，而更优选为该卡铂与该紫杉醇是连续给药，且最优选为该卡铂是于该紫杉醇之后给药。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中，治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每日施用治疗上有效量的FPT抑制剂，施用治疗上有效量的卡铂每周期每三周一次，及施用治疗上有效量的紫杉醇每周期每三周一次，其中治疗给予一至三周。该FPT抑制剂优选为每天给药两次。该卡铂与该紫杉醇优选是于同一天给药，而更优选为该卡铂与该紫杉醇是连续给药，且最优选为该卡铂是于该紫杉醇之后给药。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中，治疗非小细胞肺癌的方法，其包括施用约50至约200毫克FPT抑制剂一天两次，以提供AUC为约2至约8(优选为约2至约3)的量施用卡铂每周期每周一次，及每周期每周一次施用约60至约300毫克/平方米(优选为约50至100毫克/平方米，更优选为约60至约80毫克/平方米)的紫杉醇，其中治疗是给予每周期一至四周。在一项更优选具体实施方案中，该FPT抑制剂是以约75至约125毫克的量一天给药两次，其中约100毫克一天两次是优选。优选为该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，而更优选为该卡铂与该紫杉醇是连续给药，且最优选为该卡铂是于该紫杉醇之后给药。
在一项优选具体实施方案中，本发明涉及一种在需要治疗的患者中，治疗非小细胞肺癌的方法，其包括施用约50至约200毫克FPT抑制剂一天两次，以提供AUC为约2至约8(优选为约5至约8，最优选为6)的量施用卡铂每周期每三周一次，及每周期每三周一次施用约150至约250毫克/平方米(优选为约175至约225毫克/平方米，最优选为175毫克/平方米)的紫杉醇，其中治疗是给予一至三周。在一项更优选具体实施方案中，该FPT抑制剂是以约75至约125毫克的量一天给药两次，其中约100毫克一天两次是优选。优选为该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，而更优选为该卡铂与该紫杉醇是连续给药，且最优选为该卡铂是于该紫杉醇之后给药。
本发明的其他具体实施方案涉及治疗上述具体实施方案中所述癌症的方法，除了替代紫杉醇与卡铂，一起使用于这些方法中的紫杉烷类与铂配位化合物为：(1)多西他赛(Taxotere_)与顺铂；(2)紫杉醇与顺铂；及(3)多西他赛与卡铂。在本发明方法中，顺铂优选是以约30至约100毫克/平方米的量使用。在本发明方法中，多西他赛优选是以约30至约100毫克/平方米的量使用。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、紫杉烷及作为抗体的EGF抑制剂。所使用的紫杉烷优选为紫杉醇，而EGF抑制剂优选为HER2抗体(更优选为Herceptin(曲妥单抗))或Cetuximab(西妥昔单抗)，且最优选是使用曲妥单抗。治疗长度，及FPT抑制剂与紫杉烷的量与给药，均如上文具体实施方案中所述。EGF抑制剂，其为抗体，其每周期一周给药一次，而优选与紫杉烷在同一天给药，且更优选是与紫杉烷连续给药。例如，曲妥单抗是以约3至约5毫克/平方米(优选为约4毫克/平方米)的负载体量给药，然后以约2毫克/平方米的维持剂量给药，每周期每周一次，历经此治疗周期的其余部份(此周期经常为1至4周)。经治疗的癌症优选为乳腺癌。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的以下物质：
(1)FPT抑制剂；
(2)紫杉烷；及
(3)抗肿瘤剂，选自：
(a)EGF抑制剂，其为小分子；
(b)VEGF抑制剂，其为抗体；或
(c)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。
优选是使用紫杉烷紫杉醇或多西他赛。抗肿瘤剂优选选自：塔谢乏(Tarceva)、Iressa、贝伐单抗、SU5416或SU6688。治疗长度及FPT抑制剂与紫杉烷的量与给药，均如上文具体实施方案中所述者。VEGF激酶抑制剂为抗体，其通常每周期每周给予一次。EGF与VEGF抑制剂为小分子，其通常每周期每日给予。VEGF抑制剂为抗体，其优选与紫杉烷于同一天给予，且更优选是与紫杉烷同时给药。当小分子的EGF抑制剂或小分子的VEGF抑制剂是与紫杉烷于同一天给药时，此给药优选与紫杉烷同时给药。EGF或VEGF激酶抑制剂一般是以约10至约500毫克/平方米的量给药。经治疗的癌症优选为非小细胞肺癌。
于另一项具体实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、抗肿瘤核苷衍生物及铂配位化合物。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、抗肿瘤核苷衍生物及铂配位化合物，其中该FPT抑制剂是每天给药，该抗肿瘤核苷衍生物每周期每周给药一次，及该铂配位化合物每周期每周给药一次。虽然此治疗可为每周期一至四周，但此治疗优选为每周期一至七周。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、抗肿瘤核苷衍生物及铂配位化合物，其中该FPT抑制剂是每天给药，该抗肿瘤核苷衍生物是每周期每周给药一次，及该铂配位化合物每周期每三周给药一次。虽然此治疗可为每周期一至四周，但此治疗优选为每周期一至七周。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、吉西他滨及顺铂。优选地，该FPT抑制剂是每天给药，该吉西他滨每周期每周给药一次，及该顺铂每周期每周给药一次。此治疗优选为每周期一至七周。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、吉西他滨及顺铂。优选地，该FPT抑制剂是每天给药，该吉西他滨是每周期每周给药一次，及该顺铂是每周期每三周给药一次。此治疗优选为一至七周。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、吉西他滨及卡铂。优选地，该FPT抑制剂是每天给药，该吉西他滨是每周期每周给药一次，及该卡铂是每周期每周给药一次。此治疗优选为每周期一至七周。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、吉西他滨及卡铂。优选地，该FPT抑制剂是每天给药，该吉西他滨是每周期每周给药一次，及该卡铂是每周期每三周给药一次。此治疗优选为每周期一至七周。
非小细胞肺癌优选于上述具体实施方案中，在使用吉西他滨的方法中治疗。
于上述使用吉西他滨的具体实施方案中，FPT抑制剂与铂配位化合物，是如上文关于使用紫杉烷类的具体实施方案中所述进行给药。吉西他滨是以约500至约1250毫克/平方米的量给药。吉西他滨优选与铂配位化合物于同一天给药，而更优选与铂配位化合物连续给药，且最优选为吉西他滨是于铂配位化合物之后给药。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中，治疗癌症的方法，其包括对该患者施用FPT抑制剂与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)EGF抑制剂，其为抗体，(2)EGF抑制剂，其为小分子，(3)VEGF抑制剂，其为抗体，及(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，全部均如上述。此治疗为每周期一至七周，而一般为每周期一至四周。FPT抑制剂是以如上文关于本发明其他具体实施方案所述的相同方式给药。小分子抗肿瘤剂通常是每日给药，而抗体抗肿瘤剂通常是每周期每周给药一次。抗肿瘤剂优选选自：贺西伯亭、西妥昔单抗、塔谢乏、爱瑞沙、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416或SU6688。优选是治疗非小细胞肺癌。
在本发明的具体实施方案中，其中是使用铂配位化合物以及至少一种其他抗肿瘤剂，且这些药物是连续给药，铂配位化合物一般于其他抗肿瘤剂已被给药之后给药。
本发明的其他具体实施方案，除了在上述具体实施方案中施用FPT抑制剂与抗肿瘤剂以外，包括对患者施用治疗上有效量的放射。放射是根据本领域技术人员习知的技术与疑案给药。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种药物组合物，其包含至少两种不同抗肿瘤剂，及供静脉内给药用的药学上可接受载体。此药学上可接受的载体优选为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种药物组合物，其包含FPT抑制剂与至少两种不同抗肿瘤剂，及供静脉内给药用的药学上可接受载体。此药学上可接受的载体优选为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明的另一项具体实施方案涉及一种药物组合物，其包含FPT抑制剂与至少一种抗肿瘤剂，及供静脉内给药用的药学上可接受载体。此药学上可接受的载体优选为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
在治疗具体实施方案的方法中，及于药物组合物具体实施方案中，FPT抑制剂优选为选自式1.4，1.4D，1.4E，1.4F，1.5，1.5A，1.6，1.6A，1.7及1.7A化合物的化合物。
本领域技术人员将理解，使用于本发明方法中的化合物(药物)，对临床医师，可以药物组合物(剂型)得自制备商，并使用于这些组合物中。因此，在上述方法中的化合物或化合物种类的列举，可以用包含该特定化合物或化合物种类的药物组合物的列举所替代。例如，涉及治疗癌症方法的具体实施方案，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的FPT抑制剂、紫杉烷及铂配位化合物，在其范围内包括一种治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的一种包含FPT抑制剂(1.0)的药物组合物，一种包含紫杉烷的药物组合物，及一种包含铂配位化合物的药物组合物。
所采用的实际剂量，可依患者的需要量及被治疗症状的严重性而改变。对特定状况的适当剂量的决定在本领域技术人员的能力范围内。
施用FPT抑制剂与抗肿瘤剂的量与频率，是根据负责临床师(医师)的判断作调整，考虑到一些因素，譬如患者的年龄、症状及大小，以及被治疗癌症的严重性。
抗肿瘤剂可根据本领域所习知的治疗疑案给药。对于本领域技术人员将显而易见的是，抗肿瘤剂的给药可依被治疗的癌症及抗肿瘤剂对该疾病的已知作用而改变。而且，根据临床医师的知识，治疗疑案(例如给药的剂量与次数)可鉴于所施用治疗剂对患者所发现的作用，及鉴于癌症对所给药治疗剂所发现的反应而改变。
最初给药可根据本领域已知的已建立疑案施行，然后以所发现的作用为基楚，可由临床医师修改给药的剂量、模式及给药次数。
抗肿瘤剂的特定选择，是依负责医师的诊断及其对患者症状的判断与适当治疗疑案而定。
在治疗疑案期间，给药顺序与抗肿瘤剂给药的重复数目的决定，于被治疗癌症与患者症状的评估后，是良好地在熟练医师的知识范围内。
因此，根据经验与知识，当治疗进行时，执行医师可根据个别患者的需要，修改用以施用抗肿瘤剂的各疑案。所有此种修正均在本发明的范围内。
负责临床医师，在判断治疗于所施用的剂量下是否有效中，是考量患者的一般健康，以及较明确的征状，譬如癌症相关症状(例如疼痛、咳嗽(对肺癌而言)及呼吸短促(对肺癌而言))的舒解，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际缩小或转移的抑制。肿瘤的大小可通过标准方法度量，譬如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，并可使用连续度量法，以判断肿瘤的生长是否已被减缓或甚至逆转。疾病相关症状譬如疼痛的舒解，及在整体症状上的改善，亦可用以帮助判断治疗的有效性。
                         化学治疗剂
可作为化学治疗剂(抗肿瘤剂/微管影响剂)使用的化合物种类，包括但不限于：烷基化剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素与类固醇(包括合成类似物)及合成物质。在这些种类中的化合物实例示于下文中。
烷基化剂(包括氮芥类、乙亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲及三氮烯类)：尿嘧啶芥、氯甲川、环磷酰胺(Cytoxan_)、依发斯酰胺(ifosfamide)、苯丙酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双溴丙基哌嗪、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩(Busulfan)、亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲、链霉亚硝基素、氮烯咪胺及天莫洛酰胺(Temozolomide)。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱氨酶抑制剂)：氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、弗达拉宾(Fludarabine)磷酸盐、戊托制菌素(pentostatin)及吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酵素、淋巴细胞活素及表鬼臼毒素)：长春花碱、长春新碱、长春花素、博来霉素、达克汀霉素、道诺红菌素、多克索红菌素、表红菌素、依达红菌素、紫杉醇(紫杉醇可以Taxol_市购而得，且更详细地描述于下文标题为“微管影响剂”的分节中)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝(taxotere))、光神霉素、脱氧共间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、衣托糖苷(etoposide)及天尼苷。
激素与类固醇(包括合成类似物)：17α-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、卓莫史坦酮(Dromostanolone)丙酸盐、睾丸内脂、甲地孕酮醋酸盐、他莫昔芬、甲基氢化泼尼松、甲基睾酮、氢化泼尼松、氟羟脱氢皮质甾醇、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨基导眠能、雌马斯汀(estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普内酯(leuprolide)、弗如酰胺(flutamide)、托里米吩(toremifene)、卓拉地斯(Zoladex)。
合成物质(包括无机络合物，譬如铂配位络合物)：顺铂、卡铂、羟基脲、阿姆萨素(amsacrine)、甲基苄肼、米托坦、丝裂黄酮(mitoxantrone)、左旋四咪唑及六甲蜜胺。
其他化学治疗剂包括那威并(Navelbene)、CPT-11、安那史唑(Anastrazole)、列措唑(letrazole)、卡佩塔宾比(Capecitabinbe)、瑞罗沙吩(Reloxafine)及卓罗沙吩(Droloxafine)。
特佳抗肿瘤剂选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、天莫洛酰胺(temozolomide)、长春新碱、顺铂、卡铂及吉西他滨。最优选抗肿瘤剂选自吉西他滨、顺铂及卡铂。
大部份这些化学治疗剂的安全且有效给药方法，为本领域技术人员所已知。此外，其给药是描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的给药是描述于“医师的桌上参考资料”(PDR)，例如1996版(医疗经济学公司，Montvale，NJ07645-1742，USA)；其公开了内容是并于本文供其参考。
                         微管影响剂
在本文中使用的微管影响剂(例如紫杉醇、紫杉醇衍生物或似紫杉醇化合物)为会干扰细胞有丝分裂的化合物，意即其具有抗有丝分裂作用，其方式是影响微管形成及/或作用。此种药剂可为例如微管安定剂或会瓦解微管形成的药剂。
可用于本发明中的微管影响剂，为本领域技术人员所习知，且包括但不限于别秋水仙素(NSC406042)、哈利软骨素B(NSC609395)、秋水仙素(NSC757)、秋水仙素衍生物(例如NSC33410)、多拉制菌素10(NSC376128)、美坦生(NSC153858)、利坐素(rhizoxin)(NSC332598)、紫杉醇(Taxol_，NSC125973)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝，NSC608832)、硫基秋水仙素(NSC361792)、三苯甲基半胱胺酸(NSC83265)、长春花碱硫酸盐(NSC49842)、长春新碱硫酸盐(NSC67574)、艾普西隆A、艾波希酮及迪斯可得内酯(discodermolide)(参阅，Serve(1996)Science，274：2009)、雌马斯汀(estramustine)、诺可达唑(nocodazole)、MAP4等。此种药剂的实例亦描述于科学与专利文献中，参阅，例如Bulinski(1997)J.CellSci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：10560-10564；Muhlradt(1997)CancerRes.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
特别优选的药剂为具有似紫杉醇活性的化合物。其包括但不限于紫杉醇与紫杉醇衍生物(似紫杉醇化合物)及类似物。紫杉醇及其衍生物(例如紫杉醇(taxol)与泰索帝(taxotere))是可市购而得。此外，制备紫杉醇与紫杉醇衍生物及类似物的方法，为本领域技术人员所习知(参阅，例如美国专利案号：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,l16；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；及5,296,506)。
更明确言的，在本文中使用的“紫杉醇”一词，是指可以Taxol_(NSC号码：125973)市购而得的药物。Taxol_会经由加强微管蛋白部份的聚合，成为不能够重组成有丝分裂的适当结构的已稳定化微管束，而抑制真核细胞复制。在许多可采用的化学治疗药物中，紫杉醇已产生重要性，因其在临床试验中具有抵抗药物反拗肿瘤的功效，包括卵巢与乳腺肿瘤(Hawkins(1992)肿瘤学，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
其他微管影响剂可使用本领域已知的许多此种检测之一进行评估，例如半自动化检测，其是度量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性，且联合使用细胞检测，以度量这些化合物阻断有丝分裂中的细胞的可能性(参阅Lopes(1997)CancerChemother.Pharmacol.41：37-47)。
一般而言，待测化合物的活性是经由使细胞与该化合物接触，并测定细胞周期是否被瓦解，特别是经过有丝分裂情况的抑制而测得。此种抑制可经由有丝分裂元件的瓦解所介导，例如正常纺锤体构造的瓦解。其中有丝分裂被中断的细胞，可通过被改变的形态学作特征鉴定(例如微管紧密度、增加的染色体数目等)。
具有可能微管蛋白聚合活性的化合物，可于活体外筛选。例如，这些化合物是抗培养的WR21细胞(衍生自细胞系69-2wap-ras小鼠)，关于增生的抑制及/或经改变的细胞形态学，特别是微管紧密度，进行筛选。然后，阳性测试化合物的活体内筛选，可使用带有WR21肿瘤细胞的裸小鼠施行。此筛选方法的详细疑案是由Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150描述。
其他筛选化合物以获得所要活性的方法，为本领域技术人员所习知。典型上，此种检测是涉及抑制微管组装及/或分解的检测。微管组装的检测，是由例如Gaskin等人(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758描述。美国专利5,569,720亦提供关于具有似紫杉醇活性的化合物的活体外与活体内检测。
关于安全且有效施用上文所提及微管影响剂的方法，为本领域技术人员所已知。此外，其给药是描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的给药是描述于“医师的桌上参考资料”(上文引述)中。
一般制备反应方案
可采用下述方法以制备本发明化合物。
                 吡啶基三环化合物
本领域技术人员将理解，以式1表示的本发明化合物，其中a、b、c或d中之一为N或N+-O-，可根据下文反应方案制备：
反应方案1：
Figure A0380472002671
5-溴三环化合物1b的合成，是由桥头烯烃1a(J.MedChem(1998)，41，1561-1567)开始，将其在三氟甲磺酸介质中，以二溴二甲基乙内酰脲处理。于适当仲胺存在下，以叔丁醇钾进一步处理此溴化乙烯，获得5-与6-取代的烯胺加成物。Y1表示-CH2-、-O-或-NH-。当Y1为NH(哌嗪情况)时，可使用标准方法进行酰化作用、磺酰化作用及酰胺形成。于适当温度下，以HCl(水溶液)处理这些胺加成物，会分别地形成5与6氮杂酮类，形成1f与1e。
反应方案2：
(其中Rx表示R9)
在需要仲烯胺类的情况中，如反应方案2中所概述，利用由1f与1e氮杂酮类的合成。因此，在DeanStark装置中，于对甲苯磺酸存在下，使适当酮与胺在甲苯中回流。
反应方案3：
(其中R″表示H或烷基(例如甲基与乙基)
3-碳间隔类似物的合成，可如反应方案3所概述而制成。因此，使三环状乙烯基溴化物1b进行Heck类型反应，使用丙烯酸乙酯，并通过Pd0催化，获得α-β未饱和的酯3a。共轭双键的还原作用是使用氯化铜-硼氢化钠还原试剂进行。使用氢化锂铝，使此酯进一步还原成醇。将此醇以甲磺酰氯，于适当非质子性溶剂中处理，接着以适当钠盐置换，生成所要的咪唑目标物。在大部份情况中，异构体的分离是于此时达成。在3e的R8基团为Boc基团的情况中，使用HCl-二氧杂环己烷去除保护，获得胺类的盐酸盐。使用标准化学，使这些胺类转化成脲类、氨基甲酸酯类、磺酰胺类及酰胺类。
本领域技术人员将理解，当在反应方案3中，于3d转化成3e中，使用金属氢化物，譬如NaH时，可发生C5-C6双键的还原。此举例于制备实施例59步骤B中。
反应方案4：6-取代碳类似物的制备
Figure A0380472002691
(其中R″表示H或烷基(例如甲基与乙基))
6-取代3-碳间隔咪唑化合物的制备，按反应方案4中概述进行。将酮类1f与1i的混合物以N-苯基三氟甲磺酰亚胺处理，而得5与6-三环状三氟甲磺酸酯化合物的可分离混合物。使用如概述于反应方案3中关于5-溴三环化合物所述的类似疑案，使6-三氟甲磺酸酯加成物转化成所要的3-碳间隔类似物。
反应方案5：2-碳间隔基类似物的合成
Figure A0380472002701
(其中R′表示H或烷基(例如甲基与乙基))
两种碳间隔类似物是如反应方案5中所概述而制成。因此，使三氟甲磺酸酯4b进行Stille化学处理，通过与锡酸三丁基乙烯酯反应，经适当Pd0催化，获得三环状乙烯基化合物5b。2-碳间隔化合物是经由以适当咪唑处理该三环化合物而获得，该咪唑已预先放于密封管中，以Buli-THF处理，并在120℃下回流。进一步官能化作用，是如前文所述进行。环庚烷化合物是以类似方式制成。
反应方案6：
反应方案6是说明经过甲磺酸酯的邻苯二甲酰亚氨基置换，接着为邻苯二甲酰亚氨基部分的肼水解，以制备胺6b的方法。可使胺6b转化成具有酰基、磺酰基、氨甲酰基及脲官能团的目标物。
反应方案7
Figure A0380472002712
内酰胺7a可如反应方案7中所概述，通过与溴丁酰氯反应，由胺6b制得。
反应方案8：环脲类的制备
Figure A0380472002721
环脲可如反应方案8中所概述，通过以环脲8a的盐处理，由上文所示的甲磺酸酯制得。
反应方案9：5-取代丙酸衍生物的制备：
Figure A0380472002722
得自3-碳间隔羧酸9a与9c的酰胺类，可如反应方案9中所概述，使用DEC-HOBT所介导的疑案或由适当酰氯而制成。
反应方案10：
桥头哌嗪化合物的制备，是由甲磺酸酯aa开始，使其与CBZ-保护的哌嗪反应。然后，除去BOC基团，并使所形成的胺10c经适当地官能化。哌嗪的CBZ基团的除去是使用TMSI达成。
甲磺酸酯aa是以下述方式制成，首先使得自反应方案14的化合物H，于甲醇中使用Pd0、三苯膦、一氧化碳、DBU，进行羰基化，而得乙氧羰基产物。然后，以氢化锂铝使乙氧羰基产物还原，获得所形成的醇。使用甲磺酰氯与三乙胺，使此醇转化成甲磺酸酯aa。
反应方案11：C-取代的咪唑-3-亚甲基-哌啶类
于惰性溶剂中，譬如甲苯或四氢呋喃中，以DIBAL使化合物12a还原，于酸处理后，获得12b。于溴化乙基镁存在下，在譬如二氯甲烷的溶剂中，于室温下，以适当取代及三苯甲基化的咪唑碘化物处理12b，产生加成物12c。羟基的脱除，是使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或亚硫酰氯，经由使羟基转化成适当离去基团，譬如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤化物，接着使用适当碱，譬如三乙胺，进行脱除，获得12e。以酸，譬如三氟醋酸或盐酸，除去三苯甲基，获得双键化合物12f，然后使用适当催化剂，譬如氧化铂，于1至55psi的氢下，在适当溶剂譬如乙醇中，使其氢化，获得所要的产物12g。
或者，可以适当碱，譬如氢氧化锂，使酯12a皂化，获得酸12h。使酸12h转化成“Weinreb酰胺”，接着于溴化乙基镁存在下，在譬如二氯甲烷的溶剂中，于室温下，与适当取代及三苯甲基化的咪唑碘化物反应，产生加成物12c(示于下文反应方案12中)。
反应方案12：
反应方案12a：
Figure A0380472002781
类型12L的化合物，是按上文所示制成。羟基化合物12c的氧化作用，可以DessMartin过碘烷(periodinane)达成，获得12j。与格氏试剂反应，获得12k。于上文所提及的标准条件下，除去三苯甲基，获得所要的化合物12L。
反应方案13：C-取代的咪唑单一亚甲基桥头化合物
单一亚甲基桥头C-咪唑衍生物(13c)是按上文所示制成。首先使化合物13a转化成溴化物13b。以C-咪唑铜酸盐(制自相应的碘咪唑)处理化合物13b，产生加成物13c。
反应方案14：单亚甲基哌嗪的制备
于譬如二氯甲烷的溶剂中，于高温下，譬如80-100℃，以溴化试剂，譬如NBS，与少量活化剂，譬如过氧化苯甲酰，使酮A溴化，而得二溴化合物B。
使二溴化合物B与碱，譬如DBU，在溶剂中，譬如二氯甲烷，于0℃至室温的温度下反应，获得乙烯基溴化物C与D。将这些乙烯基溴化物经由色谱，譬如硅胶急骤式色谱，使用溶剂混合物，譬如醋酸乙酯与己烷，进行分离。或者，乙烯基溴化物C与D可自溶剂，譬如二氯甲烷，经由结晶分离。
Figure A0380472002802
使用还原剂，譬如NaBH4，于溶剂中，譬如甲醇或乙醇中，在0℃至室温的温度下，使已分离的乙烯基溴化物C与D的酮基还原成其相应醇类E与F。
使用试剂，譬如SOCl2，于溶剂中，譬如二氯甲烷中，含有碱，譬如2，6-二甲基吡啶，使E与F的所形成醇官能团转化成离去基团，譬如卤化物，并在0℃至室温下进行此反应。使所形成的中间卤化物，无需纯化，与哌嗪或经保护的哌嗪，譬如BOC-哌嗪，在溶剂譬如二氯甲烷中，于室温下反应，获得中间物G与H。
于约100psi的压力及80℃至100℃的温度下，使用  催化剂，譬如PdCl2与三苯膦，在甲苯中，且含有DBU，及譬如甲醇的醇中，以CO气体使乙烯基卤化物中间物羰基化。若使用甲醇，则获得甲酯I与J。
使I与J的酯官能团还原成K与L的羟甲基官能团。这可直接以下述方式达成，首先以TFA或HCl-二氧杂环己烷除去保护性BOC基团，然后以还原剂譬如DIBAL-H还原，接着以二碳酸二-叔丁酯再引进BOC基团。或者，以LiOH与水使酯官能团水解，接着以柠檬酸中和。然后，使所形成的羧酸转化成易被还原的官能团，譬如混合酸酐或酰基咪唑。此是以下述方式达成，使所形成的碳环族酸与氯甲酸酯反应，以形成混合酸酐，或与羰基二咪唑反应，以形成酰基咪唑(Synlett.(1995)，839)。使所形成的活化羧酸，于溶剂譬如甲醇、乙醇或THF水溶液中，使用NaBH4还原。
Figure A0380472002821
使K与L的羟基官能团转化成离去基团，譬如甲磺酸酯，或芳基磺酸酯，譬如甲苯磺酸酯，其方式是与适当磺酰氯，在含有碱譬如三乙胺的二氯甲烷中反应。此磺酸酯离去基团可被亲核试剂譬如胺类置换。亲核试剂(于下文结构O与P中的Nuc)亦可为碱性杂环类，譬如咪唑或被取代的咪唑。在咪唑的情况中，咪唑的阴离子是首先以NaH在DMF中形成，然后与上述磺酸酯反应。以亲核试剂置换此磺酸酯，获得O与P，其可被转化成本发明化合物1.0，其方式是首先除去BOC保护基，然后藉本领域所习知的方法，在所形成的胺上形成所要的酰胺、脲、氨基甲酸酯或磺酰胺。
反应方案15：单亚甲基哌啶的制备
Figure A0380472002831
于约100psi的压力及80℃至100℃的温度下，使用  催化剂，譬如PdCl2与三苯膦，在甲苯中，且含有DBU，及譬如甲醇的醇中，以CO气体，使乙烯基卤化物或三氟甲磺酸乙烯酯中间物A1与B1(反应方案10)羰基化。若使用甲醇，则获得甲酯C1与D1。按照基本上如反应方案14的相同方法，使中间物C1与D1反应，中间物I1与J1(参阅下文反应方案15a)亦是发此，产生本发明的式1.0化合物。
反应方案15a：
或者，中间物A1与B1可与锡乙烯基醚E1，于PdCl2存在下，按Tetrahedron，(1991)，47，1877中所述反应，产生乙烯基醚F1与G1(反应方案15a)。使F1与G1静置，直到醛可藉由NMR见及为止(至少两周)，然后与Hg(OAc)2、KI，接着与NaBH4反应，按J.Chem.Soc.，PerkinTrans.，(1984)，1069与Tet.Lett.，(1988)，6331中所述进行，产生混合物H1、I1与J1及K1。按照基本上如反应方案14的相同方法，使中间物H1与J1分离并反应，中间物K1与L1亦是如此，产生本发明的式1.0化合物。
H1：n＝1                                                  J1：n＝1
I1：n＝2                                                  K1：n＝2
本领域技术人员将理解，使用例如具有以下部分(相关于式1.0)的反应物的反应方案11、12、12a、13、14、15及15a
和
Figure A0380472002854
亦为具有以下部分的反应物的代表例：
Figure A0380472002862
(相关于式1.1化合物)。
反应方案16：于亚甲基链上的分枝
(其中R表示R8，且R″表示R10)
在反应方案16中，具有沿著链的取代基的化合物，可以用取代的丙烯酸乙酯衍生物开始合成。沿着烯烃添加咪唑，接着还原，获得末端烯烃，可于Heck反应条件下，将其添加以经适当取代的乙烯基溴化物中。二取代烯烃的选择性还原，获得饱和衍生物。
反应方案17：C-连结的咪唑
Figure A0380472002881
(其中R表示R8)
在反应方案17中，C-连结咪唑的合成，是经过适当取代的乙烯基咪唑与适当乙烯基溴化物的Heck反应进行。所形成二取代烯烃的选择性还原，获得目标化合物。可以用不同的N-取代咪唑进行类似方法，而得N-烷基咪唑衍生物。
                        环庚基化合物
本领域技术人员将理解，以式1.0表示的本发明化合物，其中a、b、c及d为C(或于式1.1中，a、b、c及d为CR1)可根据反应方案18制成：
反应方案18：辛二酰基类似物的制备
三环状乙烯基溴化物氮杂酮4b，是按Rupard等人(J.Med.Chem.1989，32，2261-2268)所述制成。酮还原成醇4c是以NaBH4进行。使醇转化成氯化物4d，然后以N-甲基哌啶格氏试剂处理，获得哌啶衍生物4e。脱甲基作用是以氯甲酸乙酯，接着酸水解，及后续的衍化作用(意即磺酰化作用、酰化作用及羰基化作用等)而达成。在环庚烷三环桥头上具有3-碳取代的咪唑部分的化合物，其制备是以反应方案3中所述的类似方式进行。
反应方案19：
Figure A0380472002901
反应方案20：
反应方案21：
Figure A0380472002921
                                           异构体1∶                  异构体2
                                           (异构体1)∶(异构体2)的比例为约10∶1
                                                      被取代5-乙酰基-咪唑的制备
Figure A0380472002932
反应方案22：
Figure A0380472002933
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2
反应方案23：
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2，
其中胺的异构体1是得自叠氮化物的异构体1，而胺的异构体2是得自叠氮化物的异构体2
反应方案24：
Figure A0380472002961
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2，
其中1022的异构体1是得自起始胺的异构体1，而1022的异构体2是得自起始胺的异构体2
使起始胺的各异构体(异构体1与异构体2)与酰氯或酸酐反应，获得酰氨基，与异氰酸酯获得脲，与氯碳酸酯获得氨基甲酸酯，与磺酰氯获得磺酰胺，在适当溶剂中，譬如二氯甲烷，及等当量碱，譬如三乙胺，获得所要的产物化合物1020。然后，可将化合物1020以三氟醋酸处理，获得化合物1021。接着可使化合物1021与酰氯或酸酐反应，获得酰氨基，与异氰酸酯获得脲，与氯碳酸酯获得氨基甲酸酯，与磺酰氯获得磺酰胺，在适当溶剂中，譬如二氯甲烷，及等当量碱，譬如三乙胺，获得所要的产物化合物1022。
反应方案25：
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2
反应方案26：
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2
反应方案27：
Figure A0380472002991
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2
反应方案28：
Figure A0380472003001
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2
反应方案29：
Figure A0380472003011
*手性中心，化学式表示异构体1或异构体2
为获得具有R9b基团的化合物，使胺(起始反应物)与酰氯或酸酐反应，获得酰氨基，与异氰酸酯获得脲，与氯甲酸酯获得氨基甲酸酯，或与磺酰氯获得磺酰胺，在适当溶剂中，譬如二氯甲烷，及等当量碱，譬如三乙胺，以获得具有所要R9b取代基的化合物。然后，可将R9b取代的化合物以三氟醋酸处理，除去BOC基团，而得具有未被取代氮的哌啶化合物。为引进所要的R8基团，可使具有未被取代氮的哌啶化合物与酰氯或酸酐反应，获得酰氨基，与异氰酸酯获得脲，与氯甲酸酯获得氨基甲酸酯，或与磺酰氯获得磺酰胺，在适当溶剂中，譬如二氯甲烷，及等当量碱，譬如三乙胺，获得具有所要R8取代基的化合物。
反应方案30
其中“IM”表示在化合物CO(IM)2中的咪唑基。
反应方案31
其中R8基团是使用欲被连接基团的相应异氰酸酯、氯甲酸酯、磺酰氯或酰氯连接，且其中R9b基团是使用欲被连接基团的相应异氰酸酯、氯甲酸酯、磺酰氯或酰氯连接。
本发明化合物是举例于下述实施例中，其不应被解释为限制本公开了内容的范围。在本发明范围内的替代机制途径与类似结构，对于本领域技术人员而言，可为显而易见。本发明化合物可根据本文中所述的方法及在2002年3月7日公告的WO02/18368A1中所述的方法制成。
                        制备实施例2
步骤A
Figure A0380472003052
使得自WO02/18368A1的制备实施例1步骤D的化合物6(10克，21.7毫摩尔)，按WO02/18368A1的制备实施例1步骤A中所述的相同方式水解，而得标题化合物(11)。MH+＝389.
步骤B
Figure A0380472003061
在已溶于无水二氯甲烷(100毫升)中的得自制备实施例2步骤A的胺产物(20克，0.5摩尔)与三乙胺(10.4克，14.4毫升，1.02摩尔)内，添加甲磺酰氯(8.8克，6毫升，0.7摩尔)。在室温下搅拌过夜后，将此溶液以二氯甲烷稀释，以饱和NaHCO3洗涤，并以无水硫酸镁干燥。在真空中过滤与浓缩，获得粗产物，使其于硅胶柱上通过急骤式色谱纯化，以1％ CH3OH(以氨饱和)-CH2Cl2洗脱，而得标题化合物(12)。MS(FAB)m/z469(MH+).
步骤C
将得自制备实施例2步骤B的产物(21.25克，45.3毫摩尔)，按WO42/18368A1的制备实施例1步骤E中所述的相同方式处理，而得22.2克化合物(13)与(14)的混合物。MS(473)(MH+).
步骤D
使得自制备实施例2步骤C的产物(22.5克)溶于150毫升浓HCl中，并搅拌16小时。将反应混合物倒入冰中，以浓NH4OH碱化，然后以CH2Cl2萃取，获得化合物(15)与(16)的混合物。MS(FAB)m/z405(MH+).
             制备实施例2A
步骤A
藉HPLC分离制备实施例2步骤B的化合物，使用ChiralpackAD柱，以40-50％异丙醇：60-50％己烷-0.2％二乙胺洗脱，获得对映异构体胺类(17)与(18)。
化合物17：熔点＝118-119；[α]22 D＝+136.9°(9.00毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+).
化合物18：熔点＝119-120；[α]22 D＝-178.2°(9.90毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+).
步骤B
Figure A0380472003101
将得自制备实施例2A步骤A的产物17(21.25克，45.3毫摩尔)，按WO02/18368A1的制备实施例1步骤E中所述的相同方式处理，而得22.2克化合物(31)与(32)的混合物。MS(473)(MH+).
制备实施例4
步骤A
向得自制备实施例2步骤A的标题化合物(11)(20克，51.32毫摩尔)在CH3OH/H2O(400毫升，50∶1)中的溶液内，添加二碳酸二叔丁酯(16.8克，77.0毫摩尔)。将pH值调整至9，并将混合物搅拌4小时。除去溶剂，然后添加水。将混合物以CH2Cl2萃取。使有机层以硫酸镁干燥，过滤及浓缩至干，获得标题化合物(23)。MS491(MH+).
步骤B
Figure A0380472003112
按照如WO02/18368A1制备实施例3步骤A的类似方法，制备标题化合物(24)。MS509(MH+).
步骤C
向得自制备实施例4步骤B的标题化合物(19.62克，38.5毫摩尔)在乙醇(150毫升)中的溶液内，添加氧化铂(IV)(1.962克)。将反应物于H2气瓶压力气层及室温下搅拌过夜。于监测反应后，添加另外2％(重量比)氧化铂(IV)，并在H2气瓶压力气层下，将反应物再搅拌6小时。使混合物经过硅藻土过滤及浓缩至干，而得标题化合物(25)，为白色固体。MS511(MH+).
步骤D
使得自制备实施例4步骤C的产物(2.0克，3.9毫摩尔)溶于THF(30毫升)中，并在冰浴中冷却至0℃。向反应物中添加氢化二异丁基铝(7.8毫升，7.8毫摩尔)。将反应物搅拌及回复至室温过夜。反应并未完成。于冰浴(0℃)中使混合物冷却，并添加新的氢化二异丁基铝/甲苯(7.8毫升)。将反应物再搅拌4小时后，其仍然未完成。使反应混合物冷却至0℃，并添加另外3.9毫升氢化二异丁基铝。将反应物再搅拌3小时。然后，将粗制反应混合物以醋酸乙酯：10％柠檬酸及1.0NNaOH萃取。使有机层以硫酸镁干燥，过滤及浓缩至干，而得所要的标题化合物(26)。MS471(MH+).
步骤E
Figure A0380472003141
按照WO02/18368A1的制备实施例3步骤C中所述的类似方法，制备标题化合物(27)。MS549(MH+).
步骤F
Figure A0380472003142
向得自制备实施例4步骤E的标题化合物(1.6克，3.01毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内，添加咪唑基钠(Aldrich)(0.407克，4.52毫摩尔)。将反应混合物在90℃加热2小时。使反应物冷却，并除去DMF。添加饱和碳酸氢钠，并将混合物以CH2Cl2萃取。使有机层以硫酸镁干燥，过滤及浓缩至干。使粗产物经柱色谱纯化，以2％ CH3OH：以氨饱和的CH2Cl2洗脱，而得标题化合物(28)。MS519(MH+).
步骤G
使得自制备实施例4步骤F的产物(0.55克，1.08毫摩尔)溶于4N二氧杂环己烷/HCl(20毫升)中。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后浓缩至干，而得标题化合物(29)，为淡黄色固体。HRMS419(MH+).
实施例506
得自WO02/18368A1实施例489步骤B的产物(795.1)：
其非对映异构体分离是通过制备HPLC达成，使用制备ChiralcelOD柱，并以20％ IPA/己烷+0.2％ DEA(最初流动相)，然后以25％ IPA/己烷+0.2％ DEA(最后流动相)洗脱，获得795.1异构体-1(意即795.1a)与795.1异构体-2(意即795.1b)。
异构体-1-MH+＝536.1(CDCL3，400MHz)8.437(d，1H)，8.22(d，1H)，7.54(s，1H)，7.49(d，1H)，7.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.19(m，1H)，7.10(s，1H)，6.57(s，1H)，4.57(s，1H)，3.86(s，3H)，3.21(br，s，4H)，2.24(m，2H)，1.98(m，2H)，1.90(s，3H)，1.41(s，9H).m.p.195-197℃.
异构体-2-MH+＝536.1(CDCL3，400MHz)8.47(d，1H)，7.64(d，1H)7.64(d，1H)，7.54(s，1H)，7.5(s，1H)，7.35(d，1H)，7.23(m，1H)，7.21(m，1H)，7.22(m，1H)，7.14(s，1H)，6.8(d，1H)，4.59(s，1H)，3.76(s，3H)，3.23(br.s.4H)，2.23(m，2H)，1.99(m，2H)，1.87(s，3H)，1.41(s，9H).m.p.206-208 ℃.
实施例507
经由在室温及N2下，使化合物795.1b(异构体2，0.093克，0.173毫摩尔)与CH2Cl2(5.0毫升)/TFA(1.0毫升)反应，使其转化成795.2b。
使用相同方法，从795.1a制备795.2a(异构体1)。
实施例508
对映异构体365a与365b的分离，通过手性HPLC，使用ChiralpakAD柱，并以IPA(20％)己烷(80％)+0.2％ DEA洗脱而达成。
异构体365a：保留时间＝7.65分钟；MH+＝492.
异构体365b：保留时间＝12.16分钟；MH+＝492，熔点95-100℃。
(关于化合物365，参阅WO02/18368A1).
                       制备实施例73
步骤A
Figure A0380472003182
使(880)(2当量，14.2毫摩尔)溶于THF(20毫升)中，添加1MliOH(16毫升)，并在室温下搅拌1小时或直到反应完成为止。蒸发至干，然后以甲苯蒸发3x，获得粗产物(881)，为固体。
步骤B
采用得自步骤A的粗制物(881)，并溶于DMF(60毫升)中，及添加NH(OMe)Me(3.14克)、DEC(6.14克)、HOBT(2.16克)、NMM(11毫升)，且在室温下搅拌过夜。添加1.0NHCl直到呈酸性(pH＝2)为止，以乙醚洗涤。添加K2CO3，同时搅拌，直到碱性～pH＝8为止，以NaCl饱和，并以CH2Cl2萃取(4x)。以MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得产物(882)(3.23克)。
步骤C
采用粗制物(882)(14.2毫摩尔)，并溶于THF(100毫升)中。在冰浴中冷却，并在10分钟内，于N2下，逐滴添加MeMgBr(3摩尔浓度，于乙醚中)(22.2毫升)。使其温热至40℃，并搅拌4小时或直到反应完成为止。于冰浴中冷却，并添加饱和NH4Cl。以醋酸乙酯萃取，然后以CH2Cl2萃取3x。以MgSO4干燥，过滤及蒸发。在真空下储存，获得晶体(883)1.78克，74％)。
步骤D
Figure A0380472003201
使365(0.24克，0.49毫摩尔)溶于THF(2.5毫升)中。于N2下冷却至-78℃，添加(1)(BuLi，2.5M，0.2毫升)，并将所形成的深褐色溶液搅拌15分钟。使得自步骤C的883(0.116克)溶于0.5毫升THF中，并添加至反应物中，及在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物添加至盐水中，并以醋酸乙酯萃取(2x)。以MgSO4干燥，过滤及蒸发，获得黄色固体。藉由制备板色谱法使粗制物(0.29克)纯化，而得0.0.15克，42％产率的所要产物(795.1)。
                         实施例509
                                                795.1                   795.1
                                                异构体-1                异构体-2
                                                (即，795.1a)            (即，795.1b)
按实施例506中所述，通过手性HPLC，使用ChiriralpakOD柱，并使用IPA(20％)己烷(80％)+0.2％ DEA，将化合物795.1分离成两种非对映异构体(异构体-1与异构体-2)。
                         实施例510
步骤A
使365a[0.9克，1.83毫摩尔]溶于无水THF(15毫升)中，并冷却至-75℃(干冰/丙酮浴)。于-75℃下逐滴添加(n-BuLi)[(2.5N，于己烷中)；0.24克，1.5毫升，3.74毫摩尔]，并搅拌约20分钟。快速添加5-甲酰基-1-甲基咪唑(0.3克，2.75毫摩尔，于2毫升THF中)，并于-75℃下搅拌3小时。以(H2O-醋酸乙酯)进行TLC。反应完成。进行处理，其方式是添加10毫升H2O，并以醋酸乙酯萃取，及以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发，而得粗产物。使粗制物经急骤式色谱纯化(硅胶柱)，使用CH2Cl2/5％ CH3OH(15％ NH4OH)，获得0.54克化合物884，56％产率。
步骤B
Figure A0380472003221
使起始物质884(0.54克)溶于CH2Cl2中，并添加MnO2(5克)，及在室温下搅拌过夜。在75％ CH2Cl2/25％ EtOAc/5％ MeOH(15％ NH4OH)中进行TLC。滤出无机物质，并蒸发至干，而得0.49克885，90％产率。
步骤C
Figure A0380472003222
使0.35克，1.71毫摩尔(CH3)3S+I-溶于无水DMSO(5毫升)与THF(5毫升)中。添加氢化钠(0.068克，1.71毫摩尔)，搅拌10分钟。使混合物冷却至0℃。添加(DMSO-THF1：1，5毫升)中的起始物质885(0.3克，0.577毫摩尔)，并于0℃下搅拌6小时，然后在冷藏室中储存18小时。以H2O使反应中止。以醋酸乙酯萃取，并以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发，而得0.310克产物886。
步骤D
使886(0.28克，0.48毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，添加Li(Et)3BH(0.8毫升，0.8毫摩尔)。搅拌1小时后，添加～10毫升1NHCl至反应物中，并搅拌5分钟。慢慢添加饱和碳酸氢钠，直到碱性，并以醋酸乙酯萃取(3X)。使有机物以MgSO4干燥，过滤并蒸发，而得粗产物。于12克硅胶上柱色谱，并以2％至4％ MeOH·NH4OH/CH2Cl2洗脱，获得170毫克，66％产率的纯产物887。
步骤E
Figure A0380472003241
通过手性制备HPLC，使用Chiral Technologies的OD柱，并以20％异丙醇/己烷/0.2％ DEA洗脱，分离887，获得化合物；888a与888b。
                 实施例511-513
使得自实施例507的各异构体795.2a与795.2b溶于CH2Cl2中，以相应的异氰酸酯处理，并于室温下搅拌过夜。使粗产物经硅胶制备薄层色谱法或硅胶色谱法直接纯化，而得下式化合物：
其中R是定义于表55中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
表55
实施例536
使得自实施例507的各异构体795.2a与795.2b在室温及氮气下，溶于无水DMF中，接着添加相应的羧酸类与适当试剂：EDC、HOBT及NMM。然后，将反应物于室温下搅拌过夜。经由旋转蒸发器除去溶剂，产生油状残留物。使残留物溶于二氯甲烷中，并以1.0NNaOH洗涤。以Na2SO4干燥，过滤及浓缩。使粗产物通过制备TLC纯化，使用二氯甲烷/甲醇，获得下式化合物：
其中R是定义于表57中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                               表57
                             实施例566-567
使得自实施例507的各异构体795.2a与795.2b溶于无水CH2Cl2中，接着溶于Et3N中。然后，将反应物以其相应的磺酰氯处理，并于室温下搅拌过夜。以1.0NNaOH使反应中止，并以CH2Cl2萃取。使有机层以MgSO4干燥，过滤及浓缩。经柱色谱纯化，以甲醇-CH2Cl2洗脱，获得下式化合物：
其中R是定义于表59中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                     表59
Figure A0380472003271
*若按照所述方法，则将获得实施例567的异构体1。
                 实施例590-603
使得自实施例507的各异构体795.2a与795.2b在室温下溶于无水二氯甲烷中。使反应物冷却至0℃，并添加TEA。然后，逐滴添加各自的氯甲酸酯，并将反应物于0℃下搅拌，直到完成为止。以1.0NNaOH使反应物碱化至pH＝8-10，接着以二氯甲烷萃取。合并有机层，以MgSO4干燥，过滤及浓缩，而产生粗产物。经制备TLC纯化，使用二氯甲烷/丙酮(95％/5％)，获得化合物：
其中R是定义于表61中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                                 表61
*若按照所述方法，则将获得这些实施例的异构体1。
实施例592，异构体1的PMR数据
                                    (CD3Cl)8.44(d，1H)，8.23(d，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.10(s，1H)，6.58(s，1H)，4.87(m，1H).4.58(s，1H).3.86(s，3H)，3.25(brs，4H)，2.26(brs，2H)，1.99(m，2H)，1.90(s，3H)，1.21(d，6H).
                        制备实施例74
Figure A0380472003301
        (其中R为烷基(例如乙基)或环烷基(例如环己基))
使光气(3毫升，1.93M，于甲苯中)溶于无水乙醚中，并冷却至0℃。逐滴添加环己基醇(200毫克，2毫摩尔)与吡啶(0.18毫升，2.2毫摩尔)在乙醚(4毫升)中的混合物。于添加后，使反应物温热至室温，同时搅拌过夜。然后，将MgSO4添加至反应物中，并将混合物搅拌5分钟。在过滤后，使N2起泡进入溶液中，历经30分钟。然后，使其浓缩至0.5毫升，以CH3Ph(10毫升)稀释，并以储备溶液储存于4℃下。
                       制备实施例75
步骤A
Figure A0380472003302
将15.4克(115毫摩尔)CuCl2与17毫升(144毫摩尔)亚硝酸叔丁酯添加至400毫升无水CH3CN中。使反应混合物冷却至0℃，并添加25克酮(564)。使反应物温热至室温，并搅拌两天。使混合物于真空下浓缩。然后，将1NHCl添加至残留物中，直到pH值为中性，接着添加NH4OH，直到pH值为碱性。以醋酸乙酯萃取后，使有机层以MgSO4干燥，及在真空下浓缩，而得化合物890。或者，889的相应醇可按上述反应，接着以MnO2在CH2Cl2中氧化，获得化合物890。
步骤B
Figure A0380472003311
以基本上如WO02/18368制备实施例23步骤A-D的相同方式，使得自上述步骤A的化合物890反应，获得化合物891与892。
步骤C
按实施例508中所述，将891分离成个别对映异构体891a与891b，使用手性AD制备HPLC柱。
步骤D
Figure A0380472003331
按507实施例中所述，将6-溴取代的化合物892分离成对映异构体892a与892b，使用手性AD制备HPLC柱。
                     制备实施例76
步骤A
使用基本上如实施例510中的相同方法，使891a与制备实施例73的产物反应，获得893。
步骤B
Figure A0380472003341
使893经由手性HPLC色谱，使用ChiralcelOD柱，并以IPA(20％)与具有0.2％DEA的己烷(80％)洗脱，获得893a(意即异构体1)与893b(意即异构体2)。
                       制备实施例77
步骤A
Figure A0380472003342
使用基本上如实施例510中的相同方法，使891b与制备实施例73的产物反应，获得893。
步骤B
Figure A0380472003351
使894经由手性HPLC色谱，使用ChiralcelOD柱，并以IPA(20％)与具有0.2％DEA的己烷(80％)洗脱，获得894a(意即异构体1)与894b(意即异构体2)。
                       制备实施例78
步骤A
Figure A0380472003361
使用基本上如实施例510中的相同方法，使892a与制备实施例73的产物反应，获得895。
步骤B
使化合物895经由手性HPLC色谱，使用ChiralcelOD柱，并以IPA(20％)与具有0.2％DEA的己烷(80％)洗脱，获得895a(意即异构体1)与895b(意即异构体2)。
                      制备实施例79
步骤A
使用基本上如实施例510中的相同方法，使892b与制备实施例73的产物反应，获得896。
步骤B
Figure A0380472003381
使896经由手性HPLC色谱，使用ChiralcelOD柱，并以IPA(20％)与具有0.2％DEA的己烷(80％)洗脱，获得896a(意即异构体1)与896b(意即异构体2)。
                     制备实施例80
使化合物893a与893b转化成897a与897b，其方式是在室温及N2下，使其与CH2Cl2/TFA反应2小时。于真空下浓缩。使残留物溶于CH2Cl2中，并以1.0NaOH洗涤。以MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得897a(意即异构体1)与897b(意即异构体2)。
                     制备实施例81
Figure A0380472003401
按照基本上如制备实施例80中的相同方法，于室温及N2下，使化合物894a与894b分别和TFA/CH2Cl2反应2小时，获得化合物898a(意即异构体1)与898b(意即异构体2)。
                     制备实施例82
使用基本上如制备实施例80中的相同方法，于室温及N2下，使895a与895b分别和TFA/CH2Cl2反应2小时，获得化合物：899a(意即异构体1)与899b(意即异构体899b)。
                     制备实施例83
Figure A0380472003421
使用基本上如制备实施例80中的相同方法，于室温及N2下，使896a与896b分别和TFA/CH2Cl2反应2小时，获得化合物：900a(意即异构体1)与900b(意即异构体2)。
                     制备实施例84
将起始物质901(25克，78毫摩尔)与DBU(15.7毫升，105.3毫摩尔，1.35当量)；Ph3P(9.44克，0.39毫摩尔，0.5当量)；PdCl2(1.38克，7.8亳摩尔，0.1当量)；MeOH(50毫升)/甲苯(200毫升)于烧瓶中合并，并在帕尔振荡器中，于CO100psi及80℃下反应。当完成时，将反应物以H2O处理，并以醋酸乙酯萃取。以MgSO4干燥并蒸发，获得黑色浆液。(71克)柱色谱(硅胶)，并以己烷，然后以20％醋酸乙酯/己烷至40％E/H洗脱，而得产物902(39克)。
                     制备实施例85
Figure A0380472003431
使(Bu)4NNO3(21.15克)溶于CH2Cl2(220毫升)中，并在冰浴中，于N2下冷却，及滴加TFAA(9.8毫升)，且搅拌15分钟。将所形成的黄色溶液慢慢添加至起始物质902(18.97克)在CH2Cl2(200毫升)中的溶液内，同时于冰浴中冷却(0℃)。于0℃下搅拌15-20分钟，然后使其温热至室温，历经3小时。将反应物以饱和NaHCO3处理，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，并以MgSO4干燥，蒸发至干，获得产物，为浆液。使粗制物于SiO2上色谱(两次)，使用己烷，然后以20％与40％醋酸乙酯/己烷洗脱。30-40％产率的产物903(7.89克)。
                     制备实施例86
将Ra-Ni((50％，于H2O中)，50克)以ETOH洗涤(5X，然后  析)，以MeOH洗涤(3X)，接着添加至MeOH(80毫升)中的起始物质903(7.89克)内，将所形成的混合物于H2(气瓶)下搅拌过夜。通过TLC监控反应。添加另外的RaNi(25克，以ETOH洗涤5X，然后以MeOH3X)。当完成时，过滤反应物，将不溶性暗色固体以CH2Cl2/MeOH洗涤，直到洗液  色变淡为止，合并滤液，并蒸发至干，获得褐色固体904(3.88克产物)。
                     制备实施例87
Figure A0380472003442
使起始物质904(0.5克)悬浮于CH3CN(20毫升)中，添加CuBr(0.42克)，并于冰浴中，在N2下冷却。添加t-BuONO(0.28克)，并将其搅拌及温热至室温。于75℃下搅拌2小时后，搅拌约2小时。反应完成后，添加反应物至1NHCl中并搅拌。然后，添加浓NH4OH，直到蓝色(碱性)为止。以CH2Cl2萃取，分离有机层，以MgSO4干燥，过滤及浓缩，而得产物905。
                     制备实施例88
Figure A0380472003451
将起始物质905(3克，7.92毫摩尔)在MeOH(100毫升)中，于0℃下，在冰/H2O浴中搅拌，然后将NaBH4分批添加至冷溶液中。于0℃下搅拌1小时，接着在室温下1小时。添加(20毫升)1.0NHCl，搅拌10分钟，以饱和NaHCO3碱化，添加至盐水中，以醋酸乙酯萃取，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，而得3.6克化合物906。
                     制备实施例89
将SOCl2(2.1毫升)添加至906(3.5克)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液内，于室温下搅拌5小时。添加另外(1.0毫升)SOCl2，搅拌2小时，然后过夜。通过TLC监控反应进展。使反应混合物蒸发至干，及在真空下干燥，获得3.6克粗产物907。
                     制备实施例90
将Boc-哌嗪(2.2克，2.5当量)添加至起始物质907(1.78克，4.68毫摩尔)与TEA(1.9毫升，3当量)在CH3CN(100毫升)中搅拌的混合物内，于N2下加热至80℃，加热5小时。TLC，然后在80℃下搅拌度过周末。将反应物以1.0NHCl处理，并以醋酸乙酯萃取，以盐水，接着以1.0NNaOH洗涤，以MgSO4干燥。过滤，并使反应物蒸发至干，而得粗制908(62％产率)。
                     制备实施例91
Figure A0380472003462
将12毫升10％LiOH溶液(约4M)添加至起始物质908(1.6克)在MeOH(50毫升)中的溶液内，并将反应物于60℃下搅拌。固体沉淀析出。将混合物搅拌过夜。反应物变成透明黄色溶液。将反应物以10％K2HPO4处理，并以醋酸乙酯萃取，以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并蒸发至干，获得1.5克化合物909。
                     制备实施例92
将起始物质909(1.5克，-7.8毫摩尔)；NHCH3OCH3·HCl；NMM；HOBT；&DMAP在CH2Cl2(20毫升)中合并，并搅拌10分钟，然后添加EDC(0.64克，1.2当量)，及在室温下搅拌过夜。将反应物以1NHCl处理，以醋酸乙酯萃取，以盐水，接着以1NNaOH洗涤。以MgSO4干燥，过滤，并蒸发滤液至干，而得(1.45克)粗制化合物910。
                     制备实施例93
将CH3MgBr/乙醚(3.8毫升，4.5当量)的3M溶液逐滴添加至910(1.45克，2.5毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液内，造成深褐色溶液。将反应物于N2及室温下搅拌2小时。然后，将反应物以饱和NH4Cl溶液处理，并以醋酸乙酯萃取。以盐水洗涤，并以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，获得黄色固体化合物，其在柱色谱后，获得1.33克化合物911，为外消旋混合物。
                     制备实施例94
Figure A0380472003481
使起始物质911(0.90克)溶于CH2Cl2(35毫升)与TFA(35毫升)中，并在室温下搅拌过夜。以1.0NNaOH洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，而得化合物912。
                     制备实施例95
通过手性制备HPLC，使用手性AD柱，并以10％IPA/90％己烷+0.2％DEA洗脱，将912分离成其对映异构体，获得化合物912a与912b。
                     制备实施例96
Figure A0380472003501
使起始物质912a(0.284克，0.656毫摩尔)溶于CH2Cl2(5毫升)、TEA(1.83毫升，2.0当量)及(BOC)2O(0.215克，1.5当量)中，并在室温下搅拌过夜。使反应物蒸发，并使粗制物经柱色谱纯化，使用10％&25醋酸乙酯/己烷，而得0.3克化合物913a。
                     制备实施例97
使起始物质9121b(0.254克0.587亳摩尔)溶于CH2Cl2(5毫升)、TEA(1.64毫升，2.0当量)及(BOC)2O(0.192克，1.5当量)中，并在室温下搅拌过夜。使反应物蒸发，并使粗制物经柱色谱纯化，使用10％&25醋酸乙酯/己烷，获得0.255克化合物913b。
                     制备实施例98
步骤A
Figure A0380472003511
使市购可得(得自Acros)的915(30克，68.8毫摩尔)在干燥N2下，悬浮于无水THF(600毫升)中。于室温及N2下搅拌，直到其形成透明溶液为止。在室温及干燥N2下，逐滴添加CH3I(50毫升，114克，803.2毫摩尔)。将此悬浮液于室温及N2下搅拌4天，接着为TLC-(10％MeOH-2MNH3/CH2Cl2)。将此悬浮液过滤，以无水THF洗涤固体。使固体于室真空下，在40℃下干燥，而得31.11克褐色固体化合物916。
步骤B
Figure A0380472003512
使916(31.1克，53.79毫摩尔)悬浮于200毫升50％HOAC/H2O中，并在回流下加热过夜。接着为TLC。当完成时，使其冷却至室温，过滤所形成的悬浮液。以50％HOAC/H2O洗涤。蒸发至干。使固体悬浮于CH2Cl2中。以1NNaOH碱化至pH10-11。分离CH2Cl2层，并将水相以CH2Cl2萃取3x。合并有机层，并以饱和NaCl溶液洗涤。以MgSO4干燥，蒸发至干，获得914(8.68克灰白色固体)。
                     制备实施例99
步骤A
将EtMgBr(3摩尔浓度，于Et2O中)溶液(2.89毫摩尔，963微升，5.5当量)滴入914(0.656克，3.15毫摩尔，6当量)在ClCH2CH2Cl(6毫升)中的溶液内，历经30分钟。向此白色悬浮混合物中，接着添加913a(0.280克，0.525毫摩尔)，并在60℃下搅拌3小时。在0℃下，将反应物以饱和NH4Cl处理，其方式是将反应物倒至冷NH4Cl中。以醋酸乙酯萃取，以MgSO4干燥，并蒸发至干。柱色谱(SiO2)，以1％、2％及3％MEOH/CH2Cl2洗脱，获得0.054克化合物917。
步骤B
Figure A0380472003531
通过HPLC，使用手性OD柱，并以20％IPA/己烷洗脱，将917分离，而得917a(异构体1)与917b(异构体2)。
                     制备实施例100
Figure A0380472003541
将EtMgBr(3摩尔浓度，于Et2O中)溶液(791微升)滴入914(0.518克，3.15毫摩尔，6当量)在ClCH2CH2Cl(6毫升)中的溶液内，历经30分钟。于此白色悬浮混合物中，接着添加913b(0.280克，0.525毫摩尔)，并在60℃下搅拌3小时。在0℃下，将反应物以饱和NH4Cl处理，其方式是将反应物  倒至冷NH4Cl中。以醋酸乙酯萃取，以MgSO4干燥，并蒸发至干。柱色谱(SiO2)，以1％、2％及3％MEOH/CH2Cl2洗脱，获得0.054克化合物918。
步骤B
Figure A0380472003551
通过HPLC，使用手性OD柱，并以20％IPA/己烷洗脱，将918分离，而得异构体918a
                                      1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)61.419(s，9H)，1.457(s，1H)，1.894(s，3H)，2.05-1.87(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，3.214(宽，1H)，3.540(s，1H)，3.738(s，1H)，3.760(s，1H)，3.888(s，3H)，4.540(s，1H)，6.479(s，1H)，7.128(s，1H)，7.260(d，1H)，7.340(s，2H)，7.627(d，J＝2.4Hz，1H)，8.221(s，1H)，8.486(d，J＝2.8Hz，1H)，(21)Mp＝188-190℃，和918b.
                     制备实施例101
在室温及N2下，经由与CH2Cl2/TFA反应2小时，使化合物917a转化成919a。然后，使反应物浓缩，并使残留物溶于CH2Cl2中，及以1.0NaOH洗涤。使已分离的有机物质以MgSO4干燥，过滤及浓缩，而得化合物919a。
                     制备实施例102
Figure A0380472003562
在室温及N2下，经由与CH2Cl2/TFA反应2小时，使化合物Carmen917b转化成919b。然后，使反应物浓缩，并使残留物溶于CH2Cl2中，及以1.0NaOH洗涤。使已分离的有机物质以MgSO4干燥，过滤及浓缩，而得化合物919b。
                     制备实施例103
Figure A0380472003571
在室温及N2下，经由与CH2Cl2/TFA反应2小时，使化合物918a转化成920a。然后，使反应物浓缩，并使残留物溶于CH2Cl2中，及以1.0NaOH洗涤。使已分离的有机物质以MgSO4干燥，过滤及浓缩，而得化合物920a。
                     制备实施例104
在室温及N2下，经由与CH2Cl2/TFA反应2小时，使化合物918b转化成920b。然后，使反应物浓缩，并使残留物溶于CH2Cl2中，及以1.0NaOH洗涤。使已分离的有机物质以MgSO4干燥，过滤及浓缩，而得化合物920b。
                     制备实施例105
步骤A
以基本上如WO02/18368制备实施例23步骤A-D中的相同方式，使化合物921反应，获得化合物922。
步骤B
以基本上如WO02/18368制备实施例42步骤A中的相同方式，使用922作为起始物质，制成化合物923。
                     制备实施例106
Figure A0380472003591
以基本上如制备实施例91-104中的相同方式，使得自制备实施例105步骤B的化合物923反应，获得924a(意即异构体1)与924b(意即异构体2)。
                     制备实施例107
以基本上如制备实施例91-104中的相同方式，使得自制备实施例105步骤B的化合物923反应，获得925a(意即异构体1)与925b(意即异构体2)。
                     实施例1295
按照基本上如实施例590-603的相同方法(其中氯甲酸酯是按照制备实施例74中的方法制成)，使用下式924a与924b化合物：
进行制备，其中R是定义于表91中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                         表91
Figure A0380472003612
                     实施例1314
按照基本上如实施例590-603的相同方法(其中氯甲酸酯是按照制备实施例74中的方法制成)，使用下式924a与924b化合物：
进行制备，其中R是定义于表93中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                         表93
Figure A0380472003622
                     制备实施例108
步骤A
以基本上如WO02/18368制备实施例23步骤A-D的相同方式，使用化合物234a(得自步骤B)制备926。
步骤B
Figure A0380472003632
以基本上如WO02/18368制备实施例42步骤A的相同方式，使用926制备927。
步骤C
以基本上如制备实施例91-104中的相同方式，使得自步骤B的化合物927反应，获得化合物928a与928b。
步骤D
Figure A0380472003642
以基本上如制备实施例91-104中的相同方式，使得自步骤B的化合物927反应，获得化合物929a与929b。
                     实施例1573
步骤A
按照在制备实施例73步骤C中所述的方法，使得自制备实施例73步骤B的882与溴化乙基镁反应。
步骤B
按照基本上如制备实施例73步骤D中的相同方法，使365a与931(得自步骤A)反应，而得930，为白色固体，熔点＝163-165℃。
                     实施例1574
步骤A
使880(1.4克，10摩尔)、CF3TMS(1.46克，10.25摩尔)及CsF(15.2毫克，0.1毫摩尔)溶于15毫升THF中。在室温下搅拌过夜，然后于真空下浓缩。使残留物于硅胶上急骤式色谱，使用二氯甲烷中的0.5％-1％甲醇，获得933。
步骤B
Figure A0380472003671
按照基本上如制备实施例73步骤D中的相同方法，使365a与933(得自步骤A)反应，而得932，熔点＝189.9-190.1℃。
                     实施例1575
使372(WO02/18368的实施例167)(0.06克，0.097毫摩尔)与5当量(0.019克，0.48毫摩尔)NaH(60％，于油中)在2毫升无水THF中，于0℃下反应5分钟。添加0.027克(0.11毫摩尔)4-(溴甲基)吡啶。提升温度至60-65℃，并持续添加NaH与4-(溴甲基)吡啶，直到经TLC(在CH2Cl2中的5％CH3OH，含有NH4OH)得知反应完成为止。于醋酸乙酯与盐水之间作分液处理。以Na2SO4使有机层干燥，浓缩，并于硅胶上色谱，以在含有NH4OH的CH2Cl2中的1％-4％CH3OH洗脱，获得934，为淡黄色固体。
                     实施例1576
按照基本上如实施例1575中的相同方法，使化合物372与2-(溴甲基)吡啶·HBr反应，而得在下表105中确认的化合物935。
                     实施例1577
按照基本上如实施例1575中的相同方法，使化合物372与3-(溴甲基)吡啶·HBr反应，而得在下表105中确认的化合物936。
                     实施例1578
按照基本上如实施例1575中的相同方法，使化合物372与溴化苄反应，而得在下表105中确认的化合物937。
                     实施例1579
按照基本上如实施例1575中的相同方法，使化合物372与CH3I反应，而得在下表105中确认的化合物938。
                       表105
Figure A0380472003681
                     实施例1580
Figure A0380472003692
步骤A
向125毫升烧瓶中，添加4-羟甲基哌啶(940)(1克，8.68毫摩尔)与20毫升MeOH，冷却至0℃，然后添加Boc-酸酐(2.84克，13.02毫摩尔，1.5当量)，并于1小时内，以13毫升，13.0毫摩尔，1.5当量1.0NNaOH，调整至pH8.5-9.5。使反应物温热至室温，并搅拌1小时。TLC，使用20％EtOAc/CH2Cl2。经由蒸发除去大部份MeOH。添加CH2Cl2，并以H2O、盐水洗涤，及经过Na2SO4过滤。蒸发溶剂，获得1.82克透明油。在静置时，使油状产物结晶，而得白色固体产物941。
步骤B
将941(0.3克，1.395毫摩尔)转移至烧瓶中，并溶于无水CH2Cl2中。冷却至0℃。添加129微升，1.67毫摩尔，1.2当量甲磺酰氯与三乙胺(129微升，2.09毫摩尔，1.5当量)。使其温热至室温，同时搅拌1小时。TLC，使用20％EtOAc/CH2Cl2。添加饱和NaHCO3，并搅拌3-4分钟，分离CH2Cl2层，以H2O、盐水洗涤，及经过Na2SO4过滤。蒸发溶剂，获得0.423克透明油，化合物942。
步骤C
Figure A0380472003711
将942(0.1克，3.413毫摩尔)转移至反应烧瓶中，并添加无水CH2Cl2(1毫升)，接着添加(1)4-氨基苯甲腈(0.040克，3.4毫摩尔)与三乙胺(61微升，4.4毫摩尔，1.3当量)，及在室温下搅拌10分钟。TLC，使用10％EtOAc/CH2Cl2，得知反应仍未完成。搅拌11/2小时，再-次TLC，停止反应。除去溶剂至干。于室温下，将(1毫升)无水THF添加至残留物中，然后添加0.0136克，3.4毫摩尔NaH(60％，于油分散液中)。令其搅拌1/2小时，接着经TLC测定反应进展。将另外的NaH(0.0136克，3.4毫摩尔)添加至反应混合物中，搅拌1/2小时，藉TLC监控反应，然后于油浴中，将反应混合物加热至60℃，历经45分钟，接着过夜。在真空下，于旋转蒸发器中除去溶剂。使残留物溶于CH2Cl2中，并以H2O，然后以盐水洗涤。经过Na2SO4过滤，除去溶剂至干，而得0.125克粗产物。使粗制物经急骤式色谱纯化，使用(硅胶)，并以CH2Cl2，接着以1-5％EtOAc/CH2Cl2洗脱。分离0.035克产物，943。
步骤D
Figure A0380472003721
将943(0.034克，0.11毫摩尔)转移至反应烧瓶中，并溶于CH2Cl2(3毫升)中，及冷却至0℃。添加TEA(60微升，0.43毫摩尔，4当量)，接着是(213微升，0.0427克，0.43毫摩尔，4当量)20％光气/甲苯溶液。将反应物在0℃下搅拌11/2小时。于11/2小时后，使N2起泡进入反应物中，历经约10分钟，然后添加0.056克，0.12毫摩尔，1.1当量起始物质(2)-化合物371a(WO02/18368制备实施例42步骤F)，接着是1毫升CH2Cl2中的三乙胺(33微升，0.24毫摩尔，2.2当量)。将其在0℃下搅拌11/2小时。将反应混合物以NaHCO3，然后以H2O，接着以盐水洗涤，并使有机层经过Na2SO4过滤。除去溶剂至干，获得0.083克粗产物。于急骤式硅胶柱上纯化，以2、4、6、8％(10％NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2洗脱。分离产物，获得0.039克939，MH+＝747.
                     实施例1581
以如同化合物360a(WO02/02/18368制备实施例40步骤G)的相同方式，使用(0.118克，0.25毫摩尔)939与(5毫升)4NHCl在二氧杂环己烷中，使939反应，而得0.252克944，MH+＝647.
                     实施例1582
向100毫升烧瓶中，添加944(0.073克，0.067024毫摩尔)与5毫升无水CH2Cl2并搅拌，接着添加TEA(37微升，4当量)与异氰酸三甲基甲硅烷酯(90微升，0.07毫摩尔，10当量)。将反应物于室温下搅拌1小时。TLC，使用7％(10％NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2。搅拌11/2小时，然后添加饱和NaHCO3，并搅拌10分钟，分离CH2Cl2层，并以H2O、盐水洗涤，且以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩滤液至干，获得0.056克粗产物。于急骤式硅胶柱上纯化，以CH2Cl2，然后以1-7％(10％NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2洗脱。分离0.038克所要的产物945，MH+＝690.
                     实施例1583
Figure A0380472003741
向50毫升反应烧瓶中，添加1毫升无水DMF与1毫升无水CH2Cl2中的(0.0092克，0.0882毫摩尔，1.05当量)2-羟基异丁酸[CAS594-61-6]，接着添加NMM(46微升，0.42毫摩尔，5当量)；HOBT(0.0178克，0.11毫摩尔，1.3当量)、DEC(0.024克，0.13毫摩尔，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌约10分钟，然后添加1毫升DMF与1毫升CH2Cl2中的944(0.084克，0.08毫摩尔，1当量)。将反应物于室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器中除去溶剂，添加EtOAc，并以饱和NaHCO3，接着以H2O3(X)，然后以盐水洗涤。使有机层经过Na2SO4过滤，蒸发滤液至干，获得0.087克粗产物。使粗制物于急骤式硅胶柱上纯化，以CH2Cl2-1-5％(10％NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2洗脱，而得0.048克白色固体化合物946，MH+＝733.
                     实施例1584
将(0.084克，0.084毫摩尔)944与2毫升无水CH2Cl2转移至50毫升烧瓶中，接着添加三乙胺(50微升，4.2毫摩尔，5当量)与甲磺酰氯(7.8微升，0.10毫摩尔，1.2当量)。将反应物于室温下搅拌过夜。TLC，使用5％(10％NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2。添加饱和NaHCO3，并激烈搅拌5-10分钟。分离CH2Cl2层，并以H2O、盐水洗涤，及经过Na2SO4过滤。蒸发滤液至干，获得0.080克粗产物。使粗制物于急骤式硅胶柱上纯化，以CH2Cl2-1-4％(10％NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2洗脱，而得0.041克-化合物947，MH+＝725.
                     实施例1585
将(0.084克，0.084毫摩尔)944与2毫升无水CH2Cl2转移至50毫升烧瓶中，接着添加三乙胺(58微升，4.2毫摩尔，5当量)与三氟甲磺酸酐(16.9微升，0.1008毫摩尔，1.2当量)。将反应物于室温下搅拌过夜。TLC，使用5％(10％NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2。添加饱和NaHCO3，并激烈搅拌5-10分钟。分离CH2Cl2层，并以H2O、盐水洗涤，及经过Na2SO4过滤。蒸发滤液至干，获得0.065克粗产物。使粗制物于急骤式硅胶柱上纯化，以CH2Cl2-1-4％(10％NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2洗脱，而得0.028克-化合物948，MH+＝779.
                     实施例1586
步骤A
Figure A0380472003772
使4-氨基苯甲腈(0.1克，0.85毫摩尔)溶于(5毫升)CH2Cl2中。于此溶液中，添加(1，1-二甲基环氧乙烷)环氧异丁烷(61毫克，0.85毫摩尔)与1克硅胶。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加环氧异丁烷(0.75微升，8毫摩尔)，并将反应物加热至60℃，加热16小时。添加4-氨基苯甲腈(200毫克，1.6毫摩尔)与1，1-二甲基环氧乙烷(0.75微升，8毫摩尔)，并使反应物再回流7小时。蒸发挥发性溶剂，并使此物质于硅胶柱上色谱，以1-9％醋酸乙酯/CH2Cl2洗脱，获得295毫克所要的产物-951。
步骤B
将得自步骤A的化合物951，使用标准条件，以Boc基团进行N-保护，而得952。
步骤C
将得自步骤B的化合物952，使用四丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)进行O-保护，获得953。
步骤D
Figure A0380472003783
将953步骤C的Boc基团，使用HCl-二氧杂环己烷去除保护，而得954。
步骤E
将得自步骤D的化合物954，以类似实施例1580步骤D化合物的方式处理，获得955。
步骤F
Figure A0380472003792
经由以氟化四丁基铵(TBAF)处理，使得自步骤E的化合物955去除保护，而得标题化合物949。
                     实施例1587
Figure A0380472003801
956与957是以949的类似方式，使用适当取代的起始环氧化物制成。
                     制备实施例109
步骤A
Figure A0380472003802
向1，2-二甲基咪唑、化合物958(1.92克，1当量，20毫摩尔)在50毫升Et2O中的经搅拌溶液内，添加BuLi(2.5M，在己烷中，1当量，20毫摩尔，8毫升)，并于室温下搅拌，造成黄色悬浮液。搅拌1.5小时，形成更多沉淀物。将反应混合物以3.5毫升DMF处理，搅拌2-5小时，或直到反应完成为止。以NH4Cl溶液使反应中止，并以CH2Cl2萃取，将有机物以盐水洗涤3x。分离有机物，并蒸发至干，获得产物，为粗制物。自制备板色谱法，以10∶1CH2Cl2∶MeOH∶2NNH3纯化，获得0.52克化合物959，约21％。
步骤B
Figure A0380472003811
按照基本上如实施例510(步骤A)的相同方法，但使用化合物959(0.25克，2毫摩尔)作为中间物，制备化合物960。黄色固体(0.54克)，50％产率。
步骤C
Figure A0380472003812
按照基本上如实施例510(步骤B)的相同方法，但使用化合物960(0.45克，0.84毫摩尔)作为起始物质，制备化合物961。淡黄色固体(0.372)。
步骤D
按照基本上如实施例510(步骤C)的相同方法，但使用化合物961(0.267克，0.5毫摩尔)作为起始物质，制备化合物962。
步骤E
按照基本上如实施例510(步骤D)的相同方法，但使用化合物962(0.5毫摩尔)作为起始物质，制备化合物963(0.18克)。
步骤F
按照基本上如实施例510(步骤E)的相同方法，经手性HPLC将化合物963分离，而得化合物963a与963b。手性OD制备HPLC柱，以IPA(10％)己烷(80％)+0.2％DEA洗脱
异构体1，化合物963a：保留时间＝7.61分钟
异构体2，化合物963b：保留时间＝10.56分钟
                     制备实施例110
步骤A
向964(4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯，7.7克，50毫摩尔)在100毫升丙酮中的搅拌溶液内，在室温下，分批添加K2CO3(6.9克，50毫摩尔)。于室温下搅拌25分钟，添加MeI(5毫升，80毫摩尔)，搅拌2.5小时(经TLC监控反应)。添加另外的K2CO3(3.09克，22毫摩尔)与MeI(3毫升)。将反应物搅拌16小时，然后过滤反应混合物，并以丙酮(80毫升)冲洗。获得透明滤液。蒸发滤液，并使残留物色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇(60∶1))，而得1.8克固体。使此固体藉经制备板色谱法((20∶1)CH2Cl2∶MeOHNH3)纯化，化合物仍然不纯。进行另一次柱色谱((50∶1)CH2Cl2∶MeOH·NH3)，而得383毫克所要的产物化合物965。
步骤B
向化合物965(680毫克)在10毫升THF中的经搅拌溶液内，在-78℃下，逐滴添加THF中的1.0MLAH(5.0毫升)。搅拌反应物，并使其温热至室温过夜。使反应混合物冷却至0℃，然后逐滴添加5毫升H2O。使反应物温热至室温，同时搅拌1小时。经过硅藻土过滤，并以20毫升THF/40毫升H2O冲洗。获得透明滤液。过滤，提供化合物966。
步骤C
向化合物966(约4毫摩尔)的经搅拌溶液中，在室温下，添加(3.0克)MnO2，造成悬浮液。将反应混合物加热至温和回流，保持18小时。添加另外的MnO2/THF(6.0克/20毫升)。于回流下搅拌24小时。冷却至室温，经过硅藻土过滤，并以50毫升MeOH冲洗。蒸发溶剂，并使残留物与甲苯共沸，而得粗产物。使粗制物经柱色谱纯化(20∶1CH2Cl2/MeOH)，然后是(8∶1CH2Cl2∶MeOH)，洗脱出所要的产物，为白色固体，化合物967。
步骤D
如果按照基本上如实施例510(步骤A)的相同方法，但使用化合物967作为中间物，则可制备化合物968。
步骤E
如果按照基本上如实施例510(步骤B)的相同方法，但使用化合物968作为起始物质，则可制备化合物969。
步骤F
如果按照基本上如实施例510(步骤C)的相同方法，但使用化合物969作为起始物质，则可制备化合物970。
步骤G
如果按照基本上如实施例510(步骤D)的相同方法，但使用化合物970作为起始物质，则可制备化合物971。
步骤H
Figure A0380472003871
如果按照基本上如实施例510(步骤E)的相同方法，则化合物971可通过手性HPLC分离，而得化合物971a与971b。
                     制备实施例111
步骤A
Figure A0380472003872
向972(4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯，3.08克，20毫摩尔)在30毫升THF中的经搅拌溶液内，于室温下，分批添加NaH(0.8克，20毫摩尔)。于室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃。添加MeI(1.5毫升，24毫摩尔)，搅拌2小时，以饱和NH4Cl使反应中止，以醋酸乙酯萃取(2x)，并以盐水洗涤。使粗制物经柱色谱纯化，使用20∶1CH2Cl2∶MeOH，而得产物化合物973。
步骤B
Figure A0380472003881
向化合物973(0.9克)在15毫升THF中的搅拌溶液内，添加3毫升10％LiOH溶液，并将反应物搅拌2天。蒸发溶剂，与甲苯共沸一次，蒸发溶剂，而得产物化合物974。
步骤C
Figure A0380472003882
向化合物974(约5.4毫摩尔)在40毫升无水DMF中的搅拌溶液内，于室温及N2下，添加1.05克，10.8毫摩尔(1)；2.07克，10.8毫摩尔(2)；0.729克，5.4毫摩尔(3)；及5.5毫升，50毫摩尔(4)。将反应混合物于室温下搅拌5小时。藉TLC监控反应进展。添加1NHCl，直到pH＜5为止，以乙醚萃取(2x)，冷却至0℃，然后以饱和NaHCO3碱化，以CH2Cl2萃取，以MgSO4干燥。蒸发溶剂，而得0.6克化合物975，褐色油。
步骤D
向5毫升甲苯中的化合物975(0.590克，3.2毫摩尔)内，在-70℃下，逐滴添加(3.6毫升，3.6毫摩尔LAH(1M，于THF中))。将反应混合物在-70℃至-50℃的温度范围下，搅拌30分钟。以4毫升盐水使反应中止，并于室温下搅拌20分钟。使反应物经过硅藻土饼，以醋酸乙酯/CH2Cl2洗脱。使滤液干燥，蒸发溶剂，而得0.162克产物(黄色油)，化合物976。
步骤E
Figure A0380472003892
按照基本上如实施例510(步骤A)的相同方法，使化合物365a(0.612克，1.25毫摩尔)反应，但使用化合物976(0.152克)作为中间物，制备化合物977。(黄色固体0.408克)。
步骤F
如果按照基本上如实施例510(步骤B)的相同方法，但使用化合物977作为起始物质，则可制备化合物978。
步骤G
如果按照基本上如实施例510(步骤C)的相同方法，但使用化合物978作为起始物质，则可制备化合物979。
步骤H
如果按照基本上如实施例510(步骤D)的相同方法，但使用化合物979作为起始物质，则可制备化合物980。
步骤I
如果按照基本上如实施例510(步骤E)的相同方法，则化合物980可通过手性HPLC分离，使用手性OD制备HPLC柱，而得化合物980a与980b。
                     制备实施例112
步骤A
Figure A0380472003921
Rep.Org.Prep.Preed.Int.(1996)28(6)，709-710.
向4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(4.36克，10亳摩尔)在THF(100毫升)中的经搅拌溶液内，添加EtMgBr(4毫升，12毫摩尔)，并搅拌30分钟。添加DMF(0.93毫升，12毫摩尔)，并搅拌1小时。将反应物倒入饱和氯化铵中，并以EtOAc萃取。使有机层以MgSO4干燥，过滤，及在真空下浓缩，而得3.5克淡黄色固体。
步骤B
Figure A0380472003922
按照基本上如实施例510(步骤A)的相同方法，但使用化合物981(0.72克)作为中间物，及MgBr·Et2O(2.58克，于50毫升THF中，7.5毫升)，获得粗制化合物982。使粗制物质经由制备的板色谱法纯化(1-3％MeOH与NH3/CH2Cl2)，获得纯产物，化合物982(0.29，39％)。
步骤C
Figure A0380472003931
按照基本上如实施例510(步骤B)的相同方法，但使用化合物982(0.29克)作为起始物质，制备化合物983(0.29克)。使粗制物质经由制备板色谱法纯化(2％MeOH与NH3/CH2Cl2)，而得0.237克纯产物，化合物983。
步骤D
按照基本上如实施例510(步骤C)的相同方法，但使用化合物983(230毫克)作为起始物质，制备化合物984(222毫克)。
步骤E
按照基本上如实施例510(步骤D)的相同方法，但使用化合物984(0.2克)作为起始物质，制成粗制异构体985a与985b。使异构体经由制备板色谱法纯化及分离(5％MeOH与NH3/CH2Cl2)，获得0.16克纯985a与0.06克纯985b。
                     制备实施例113
Figure A0380472003942
在已溶于THF(3毫升)中的化合物982(390毫克)内，添加NaH(60％，于矿物油中，28毫克)。5分钟后，添加碘甲烷，并搅拌数小时。使反应物于真空下浓缩，并将粗制物继续进行下一反应。
                     制备实施例114
步骤A
Figure A0380472003951
向987(2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛，1克，9.09毫摩尔)在10毫升DMF中的经搅拌溶液内，于0℃下，分批添加NaH(60％，于矿油中(0.36克))。将混合物搅拌1/2小时，然后添加SEM-Cl(2.02毫升，9.9毫摩尔)。搅拌反应物，直到完成为止。将反应混合物添加至盐水中，并以CH2Cl2萃取(3x)。蒸发溶剂，获得油。柱色谱(CH2Cl2(100％-2％MeOH·NH3/CH2Cl2)，获得1.68克产物，化合物988(77％)。
步骤B
Figure A0380472003952
按照基本上如实施例510(步骤A)的相同方法，使化合物365a(0.12克，0.25毫摩尔)反应，但使用化合物988(0.1克)作为中间物，制备化合物989(96毫克，56％)。
步骤C
按照基本上如实施例510(步骤B)的相同方法，但使用化合物989(0.52克，0.79毫摩尔)作为起始物质，制备化合物990。
步骤D
按照基本上如实施例510(步骤C)的相同方法，但使用化合物990(0.51克，0.79毫摩尔)作为起始物质，制备化合物991。
步骤E
Figure A0380472003971
按照基本上如实施例510(步骤D)的相同方法，但使用化合物991(0.79毫摩尔)作为起始物质，制备化合物992。
步骤F
在已溶于THF(5毫升)中的化合物992(0.1克)内，于室温及N2下，添加THF(TBAF)中的0.2毫升氟化四丁基铵1M溶液。将反应物搅拌2小时。添加另外的TBAF(0.2毫升)，通过TLC监控反应。4小时后没有反应。将反应物以0.5毫升TBAF处理，并加热至85℃。2小时后，反应完成。使反应物冷却，并添加至盐水中，及以CH2Cl2萃取(3x)，以MgSO4使有机物干燥，过滤，且蒸发溶剂，而得粗产物。藉预备的板色谱法纯化，使用95％CH2Cl2/MeOH·NH3(5％)，获得0.12克产物，化合物993。
步骤G
如果按照基本上如实施例510(步骤E)的相同方法，则化合物993可通过手性HPLC分离，使用手性OD制备HPLC柱，而得化合物993a与993b。
                     制备实施例115
步骤A
Figure A0380472003982
向994(3.08克，20毫摩尔)在15毫升DMF中的搅拌溶液内，于0℃下，分批添加NaH(60％，于矿物油中，0.80克)。在搅拌数分钟后，添加SEM-Cl(3.54毫升，20毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。将盐水添加至反应物中，并以EtOAc萃取。将有机层以水及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，及在真空下浓缩。经急骤式洗脱柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，50∶1至20∶1)，而得4.54克黄色油，化合物995。
步骤B
Figure A0380472003991
向化合物995(3.5克)在THF(50毫升)中的搅拌溶液内，添加LiOH溶液(1M，24毫升)，并搅拌2天。反应并未完成；因此，添加25毫升MeOH与另外10毫升LiOH溶液，并将反应物加热至40℃，加热2小时。使反应物于真空下浓缩，与甲苯共沸一次，并蒸发至干，而得化合物996，将其直接继续使用，无需进一步纯化。
步骤C
按照制备实施例111步骤C中所述的类似方法，但使用化合物996，制备化合物997(5.37克粗制物)。
步骤D
按照制备实施例111步骤D中所述的类似方法，但使用化合物997(4.2克)，制备化合物998。
                     制备实施例116
步骤A
Figure A0380472004001
如果按照如实施例510(步骤A)中所述的类似方法，但使用化合物998作为中间物，则可制备化合物999。
步骤B
Figure A0380472004002
如果按照如实施例510(步骤B)中所述的类似方法，但使用化合物999，则可获得化合物1000。
步骤C
如果按照如实施例510(步骤C)中所述的类似方法，但使用化合物1000作为起始物质，则可制备化合物1001。
步骤D
Figure A0380472004012
如果按照如实施例510(步骤D)中所述的类似方法，但使用化合物1001，则可获得化合物1002。
步骤E
如果按照如制备实施例114(步骤F)中所述的类似方法，但使用化合物1002，则可获得化合物1003。
步骤F
如果按照如实施例510(步骤E)中所述的类似方法，则化合物1003可通过手性HPLC分离，获得化合物1003a与1003b。
                     实施例1588
按照如实施例507中所述的类似方法，使化合物963a(异构体1)与化合物963b(异构体2)转化成化合物1004a与化合物1004b。
Figure A0380472004031
                     实施例1589
按照如实施例507中所述的类似方法，使化合物971a(异构体1)与化合物971b(异构体2)转化成化合物1005a与化合物1005b。
Figure A0380472004041
                     实施例1590
按照如实施例507中所述的类似方法，使化合物980a(异构体1)与化合物980b(异构体2)转化成化合物1006a与化合物1006b。
                     实施例1591
按照如实施例507中所述的类似方法，使异构体985a与985b转化成化合物1007a与化合物1007b。
                     实施例1592
在得自制备实施例113而已溶于CH2Cl2(5毫升)中的产物内，添加三氟醋酸(1毫升)，并搅拌1小时。使反应物于真空下浓缩，并将粗制物继续进行至下一反应。
Figure A0380472004062
                     实施例1593
按照如实施例507的类似方法，使化合物993a(异构体1)与化合物993b(异构体2)转化成化合物1009a与化合物1009b。
                     实施例1594
如果按照如实施例507中所述的类似方法，则化合物1003a(异构体1)与化合物1003b(异构体2)可转化成化合物1010a与化合物1010b。
Figure A0380472004081
                     制备实施例117
步骤A
按照如实施例510步骤C中所述的相同方法，但使用得自WO02/18368实施例489的化合物795(3克)，获得所要的粗产物(3.3克)。
步骤B
经急骤式柱色谱(40％EtOAc/己烷)分离上述粗制物质(1011)，而得纯异构体A(1011a)(1.23克)与不纯异构体B(1011b)(1.64克)。将不纯异构体B于CH2Cl2/MeOH中研制，并过滤，获得纯异构体1011b(0.7克)。
步骤C
Figure A0380472004091
使2-甲基咪唑(1.1克)溶于无水DMF(15毫升)中，接着添加NaH(60％，于矿物油中，300毫克)。在搅拌20分钟后，添加化合物1011b(1.2克)，并将此溶液加热至90℃，加热4小时。使反应物于真空下浓缩，溶于CH2Cl2中，并以盐水洗涤。使有机层干燥，在真空下浓缩，并经由急骤式柱色谱纯化(6％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，而得所要的产物(1.47克)。
步骤D
按照实施例507中提出的方法，使化合物1012(1.4克)转化成化合物1013(1.09克)。
                     制备实施例118
步骤A
Figure A0380472004101
按照如制备实施例117步骤C中所述的相同方法，但使用化合物1011a(696毫克)，获得所要的化合物(903毫克)。
步骤B
Figure A0380472004102
按照实施例507中提出的方法，使化合物1014(0.9克)转化成化合物1015(0.58克)。
                     实施例3157-3162
使得自制备实施例118步骤B的化合物1015
以基本上如实施例511-513的相同方式反应，而得表134中的化合物。
                         表134
Figure A0380472004121
                     实施例3163-3168
使得自制备实施例117步骤D的化合物1013
以基本上如实施例511-513中的相同方式反应，而得表135中的化合物。
                       表135
Figure A0380472004141
Figure A0380472004151
                     实施例3256
Figure A0380472004161
向保持在-78℃下的1016(980毫克，2毫摩尔)的THF(刚蒸馏，10毫升)溶液中，逐滴添加BuLi(1.6毫升，2.5M己烷溶液，4毫摩尔)。15分钟后，添加1017(676毫克，2毫摩尔)的THF(6毫升)溶液。于-78℃下搅拌1.5小时后，在室温下，使反应混合物于醋酸乙酯与盐水之间作分液处理。将水层以醋酸乙酯萃取一次。使合并的醋酸乙酯层干燥，及在真空中浓缩。使所形成的粗制物使用硅胶柱纯化，以甲醇/二氯甲烷(2％-5％)洗脱。获得化合物1018(834毫克)，为淡黄色固体。
在室温下，使化合物1018(390毫克，0.52毫摩尔)溶于THF(3毫升)中。添加NaH(28毫克，60％于矿物油中，0.7毫摩尔)，5分钟后，接着添加MeI(1.0毫升)。在搅拌20小时后，于真空中，使混合物蒸发至干。使所形成的粗制物溶于CH2Cl2(5毫升)中，并添加TFA(1毫升)。一小时后，使混合物蒸发至干。使粗制物再溶于CH2Cl2中，并藉由添加三乙胺(约0.6毫升)，使得PH＞8。然后，添加(Boc)2O(320毫克，1.5毫摩尔)。搅拌30分钟后，于真空中除去溶剂，并使残留物于CH2Cl2及H2O之间作分液处理。使有机层干燥及浓缩。使用制备TLC层板，使粗制物纯化，使用10％甲醇(2MNH3)/CH2Cl2，而得淡黄色固体(121毫克)。将产物经半制备ODHPLC柱分离，以30％IPA/己烷/0.2％DEA洗脱，获得纯异构体1019a(44.8毫克，异构体1，MH+＝536)与1019b(53.6毫克，异构体2，MH+＝536)。
                     实施例3257
经由在室温及N2下，与20％4MHCl(二氧杂环己烷)/CH2Cl2反应过夜，使化合物1019b(异构体2)转化成1020b。
使用相同方法从1019a制备1020a(异构体1)。
                     实施例3258-3260
使得自实施例3257的各异构体1020a与1020b溶于CH2Cl2中。添加TEA，直到PH＞8为止，接着添加相应的异氰酸酯。一旦TLC显示起始物质完全消耗，立即使溶剂于真空中浓缩。使残留物经硅胶制备薄层色谱法或硅胶色谱法纯化，而得下式化合物：
Figure A0380472004181
和
Figure A0380472004182
其中R定义于表140中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                         表140
                     实施例3261-3263
使得自实施例3257的异构体1020a在室温及氮气下溶于CH2Cl2中，接着添加相应的羧酸与适当试剂：EDC、HOBT及NMM。接着，将反应物搅拌过夜，并添加1NHCl直到pH＝2为止。搅拌5分钟后，接着以饱和NaHCO3使其碱化，然后以CH2Cl2萃取。使有机溶剂于真空中浓缩，然后使残留物经硅胶柱纯化，获得下式化合物：
Figure A0380472004191
其中R是定义于表141中，且式中的数字1表示异构体1。
                         表141
Figure A0380472004192
                      实施例3264
使得自实施例3257的异构体1020b在室温及氮气下溶于CH2Cl2中，接着添加二异丙基乙胺至pH＞8。然后，将反应物以其相应的磺酰氯处理，并于室温下搅拌，直到TLC显示反应完成为止。以盐水使反应中止，并以CH2Cl2萃取。使有机层干燥及浓缩。使残留物经硅胶柱纯化，而得下式化合物：
Figure A0380472004201
其中R是定义于表142中，且式中的数字2表示异构体2。
                         表142
                     实施例3265-3267
使得自实施例3257的异构体1020b在室温及氮气下，溶于CH2Cl2中，接着添加TEA。然后，将反应物以个自的氯甲酸酯(根据制备实施例74，制自其相应的醇类)处理，并于室温下搅拌，直到TLC显示反应完成。以盐水使反应中止，并以CH2Cl2萃取。使有机层干燥及浓缩。使残留物经硅胶柱纯化，获得下式化合物：
Figure A0380472004211
其中R定义于表142中，且式中的数字2表示异构体2。
                          表142
                       实施例3268
将化合物791经ADHPLC柱分离，以15％-30％IPA/己烷/0.2％DEA洗脱，而得纯异构体791a(异构体1，MH+＝547.1)与791b(异构体2，MH+＝547.1)。
                     实施例3269
经由在室温及N2下，与20％4MHCl(二氧杂环己烷)/CH2Cl2反应过夜，使化合物791b(异构体2)转化成1021b。使用相同方法从791a制备1021a(异构体1)。
                     实施例3270
使得自实施例3269的各异构体1021a与1021b溶于CH2Cl2中。添加TEA直到PH＞8，接着是其相应的异氰酸酯。一旦TLC显示起始物质完全消耗，立即使溶剂于真空中浓缩。使残留物经硅胶制备薄层色谱法或硅胶色谱法纯化，获得下式化合物
和
Figure A0380472004232
其中R定义于表144中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                        表144
Figure A0380472004233
                      实施例3271
使得自实施例3269的各异构体1021a与1021b，在室温及氮气下，溶于CH2Cl2中，接着添加相应的羧酸与适当试剂：EDC、HOBT及NMM。接着将反应物搅拌过夜，并添加1NHCl，直到pH＝2为止。搅拌5分钟后，然后以饱和NaHCO3使其碱化，接着以CH2Cl2萃取。使有机溶剂于真空中浓缩，然后使残留物经硅胶柱纯化，获得下式化合物：
和
其中R定义于表145中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                         表145
Figure A0380472004243
                      实施例3272
使得自实施例3269的各异构体1021a与1021b在室温及氮气下，溶于CH2Cl2中，接着添加二异丙基乙胺至PH＞8。然后，将反应物以其相应的磺酰氯处理，并于室温下搅拌，直到TLC显示反应完成为止。以盐水使反应中止，并以CH2Cl2萃取。使有机层干燥及浓缩。使残留物经硅胶柱纯化，而得下式化合物：
和
其中R定义于表146中，且在化学式中的数字1与2是分别表示异构体1与2。
                         表146
Figure A0380472004253
                       实施例3273
使得自实施例3269的各异构体1021a与1021b，在室温及氮气下，溶于CH2Cl2中，接着添加TEA。然后，将反应物以个别的氯甲酸酯(根据制备实施例74，制自其相应的醇类)处理，并于室温下搅拌，直到TLC显示反应完成为止。以盐水使反应中止，并以CH2Cl2萃取。使有机层干燥及浓缩。使残留物经硅胶柱纯化，获得下式化合物：
和
Figure A0380472004262
其中R定义于表147中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                          表147
Figure A0380472004263
                     实施例3274-3277
Figure A0380472004264
使得自实施例3268与3270-3273的各异构体，在室温及氮气下，溶于MeOH中，接着添加过量SnCl2。将反应物于室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残留物于1NNaOH与醋酸乙酯的混合物中搅拌30分钟。以醋酸乙酯萃取数次，并将有机层以盐水洗涤。使有机层干燥并蒸发至干。使粗制物经硅胶柱纯化，而得下式化合物：
和
其中R定义于表148中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                         表148
Figure A0380472004281
*实施例3277的异构体1并未制成。
                     实施例3278-3279
按照类似实施例3270的方法，制成叠氮化物
Figure A0380472004282
其中R为
或
且式中的数字2表示异构体2。
然后，按照类似实施例3274至3278的方法，自叠氮化物制备下式氨基化合物：
Figure A0380472004291
其中R定义于表149中，且式中的数字2表示异构体2。
                          表149
Figure A0380472004292
                       实施例3280
Figure A0380472004301
使化合物791的异构体2(70毫克，0.13毫摩尔)在室温下，溶于CH2Cl2(5毫升)中。添加TFA(1毫升)。在将反应混合物于N2下搅拌1小时之后，以CH3Ph使其蒸发至干。使残留物再溶于CH2Cl2(5毫升)中，并通过添加三乙胺(约0.2毫升)，使溶液成为pH＞8。然后，逐滴添加氯甲酸异丙酯(0.13毫升，1.0M，于CH3Ph中)。搅拌1小时后，以水使反应中止，并将混合物以CH2Cl2萃取两次。使有机层干燥及浓缩。使粗制物以制备TLC层板纯化，使用10％甲醇(2MNH3)/CH2Cl2，获得化合物1032，为淡黄色固体(50毫克)。MSM+1533.
使化合物1032(160毫克，0.3毫摩尔)在室温下，溶于MeOH(5毫升)中，并添加SnCl2(150毫克，0.79毫摩尔)。3小时后，于真空中除去大部份溶剂。向残留物中，添加30毫升1NNaOH与20毫升醋酸乙酯。在搅拌20分钟后，混浊溶液变成透明。将水层以醋酸乙酯萃取一次。使合并的有机层干燥及浓缩。使粗制物通过制备TLC层板纯化，使用10％甲醇(2MNH3)/CH2Cl2，而得化合物1033，为淡黄色固体(90.0毫克)。熔点132-135℃。MSM+1507。
                     实施例3281
Figure A0380472004311
向化合物792(WO02/18368的实施例486)(0.052克，0.1毫摩尔)在5毫升无水二氯甲烷中的溶液内，添加0.02克三乙胺与0.01克氯甲酸甲酯。搅拌两小时后，于干燥氮下，将反应混合物以盐水洗涤，并分离有机相，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得粗制混合物。使粗制混合物于硅胶上色谱，使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得0.019克终产物。MH+579(异构体1)与MH+579(异构体2)。
                     实施例3282-3287f
按照类似实施例3281中的方法，但使用R9b取代基的相应磺酰氯、异氰酸酯、氯甲酸酯或酰氯，制备下式化合物：
和
Figure A0380472004322
其中R9b定义于表150中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。
                         表150
Figure A0380472004323
                     实施例3288
Figure A0380472004341
向实施例3282化合物(异构体2)(150毫克)的溶液中，添加10毫升二氯甲烷与2毫升三氟醋酸。将混合物搅拌1.5小时，然后蒸发至干。使混合物与二氯甲烷共沸两次，并再溶于15毫升二氯甲烷与0.5毫升三乙胺中。于0.08毫摩尔所形成的化合物中，添加15毫克异氰酸4-氰基苯酯。将反应物搅拌1小时，然后浓缩。使残留物于硅胶上色谱，使用10％甲醇/二氯甲烷，获得0.033克产物。MH+607(异构体2)。
                     实施例3289-3291
按照类似实施例3288中的方法，制备下式化合物：
使用取代基R的相应氯甲酸酯或异氰酸酯，其中R定义于表151中，且式中的数字2表示异构体2。
                         表151
                     实施例3292-3297
使用实施例3287的化合物(异构体2)，并按照类似实施例3288中的方法，制备下式化合物：
Figure A0380472004361
使用取代基R的相应异氰酸酯、磺酰氯或氯甲酸酯，其中R定义于表152中，且式中的数字2表示异构体2。
                         表152
Figure A0380472004362
Figure A0380472004371
                     实施例3298-3302
使用实施例3285的化合物(异构体2)，并按照类似实施例3288中的方法，制备下式化合物：
使用取代基R的相应异氰酸酯、磺酰氯或氯甲酸酯，其中R定义于表153中，且式中的数字2表示异构体2。
                         表153
Figure A0380472004373
Figure A0380472004381
                     实施例514-3255
如果按照类似实施例511-513，或536，或566-567或590-603的方法，则将获得下文所述化学式的化合物，其中R定义于表153A中，且式中的数字1与2分别表示异构体1与2：
(1)实施例514-535、537-544、546-565、568、570-573、575-589及604-614，这些实施例的化合物具有以下化学式：
Figure A0380472004382
(2)得自异构体897a与897b：实施例615-639、715-732(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、787-814、899、900、902-905、907-913及915-922，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(3)得自异构体898a与898b：实施例640-664、733-750(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、815-842、923、924、926-929、931-937及939-94，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(4)得自异构体899a与899b：实施例665-689、751-768(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、843-870、947、948、950-953、955-961及963，这些实施例的化合物是具有以下化学式：
Figure A0380472004401
(5)得自异构体900a与900b：实施例690-714、769-786(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、871-898、971、973-977、979-985、987及989-995，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(6)得自异构体919a与919b：实施例996-1020、1046-1073、1103-1121(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、1140、1141、1143、1144-1146、1148-1154及1156-1163，这些实施例的化合物具有以下化学式：
Figure A0380472004411
(7)得自异构体920a与920b：实施例1021-1045、1075-1102、1122-1139(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、1164-1165、1167-1170、1172-1178及1180-1187，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(8)得自异构体924a与924b：实施例1188-1212、1239-1266、1296-1313(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、1333-1334、1336-1339、1341-1347及1349-1356，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(9)得自异构体925a与925b：实施例1213-1221、1223-1238、1267-1294、1315-1332(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、1357-1358、1360-1363、1365-1371及1373-1380，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(10)得自异构体928a与928b：实施例1381-1405、1432-1459、1432-1459、1488-1505(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、1525-1529、1531、1533-1539及1541-1548，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(11)得自异构体929a与929b：实施例1406-1409与1411-1431、1460-1487、1506-1524(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)、1549-1550、1552-1555、1557-1563及1565-1572，这些实施例的化合物是具有以下化学式：
(12)得自异构体1004a与1004b：实施例1595-1619、1620-1647、1648、1650-1654、1656-1660、1662-1671及1672-1690(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)，这些实施例的化合物是具有以下化学式：
(13)得自异构体1005a与1005b：实施例1691-1715、1716-1743、1744-1745、1747-1750、1752-1758、1760-1767及1768-1786(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)，这些实施例的化合物具有以下化学式：
Figure A0380472004442
(14)得自异构体1006a与1006b：实施例1787与1788-1811、1812-1839、1840-1845、1847-1861及1862-1880(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)，这些实施例的化合物具有以下化学式：
Figure A0380472004451
(15)得自异构体1007a与1007b：实施例1881-1905、1906-1933、1935-1940、1942-1956及1957-1975(参阅关于制备氯甲酸酯的制备实施例74)，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(16)得自异构体1009a与1009b：实施例1976-2000、2001-2028、2028a、2029-2033、2035-2049及2050-2068(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)，这些实施例的化合物具有以下化学式：
(17)得自异构体1010a与1010b：实施例2069-2093、2094-2099、3000-3021、3022-3027、3029-3043及3044-3062(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)，这些实施例的化合物具有以下化学式：
Figure A0380472004462
(18)得自化合物1008：实施例3063-3087、3088-3115、3116-3121、3123-3137、3138-3156(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)，这些实施例的化合物具有以下化学式：
和
(19)得自化合物1013与1015：实施例3169-3187、3188-3215、3216-3221、3223-3237、3237a及3238-3255(参阅制备实施例74关于氯甲酸酯的制备)，这些实施例的化合物具有以下化学式：
Figure A0380472004472
                         表153A
Figure A0380472004491
Figure A0380472004501
Figure A0380472004521
Figure A0380472004531
Figure A0380472004541
Figure A0380472004571
                     实施例3303-4618
如果按照实施例3258-3267、3270-3302的方法，使用被定义于表154中的取代基R的相应异氰酸酯、酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯，则将获得下式化合物：
和
其中R定义于表154中，且在化学式中的数字1与2分别表示异构体1与2。在表中，“Ex.”表示“实施例”，而“Compd.”表示“化合物”。
                         表154
Figure A0380472004613
Figure A0380472004621
Figure A0380472004631
Figure A0380472004641
Figure A0380472004681
Figure A0380472004701
Figure A0380472004731
                     实施例4619
Figure A0380472004752
向化合物1033(实施例3280)(35毫克，0.07毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中，添加0.03毫升三乙胺，接着是氯甲酸异丙酯(0.084毫升，1.0M，于CH3Ph中，0.084毫摩尔)。将反应物在室温及N2下搅拌1小时。然后，以饱和NaHCO3溶液使反应中止，并以CH2Cl2萃取数次。使合并的有机溶液干燥(MgSO4)，并蒸发至干。使残留物通过制备TLC层板纯化，使用10％甲醇(2MNH3)/CH2Cl2，获得化合物5001，为灰白色固体(15.0毫克)。熔点152-155℃(分解)。MSM+1593。
检测
FPT活性是经由测定[3H]法呢基从焦磷酸[3H]法呢酯转移至衍生自H-ras的C-末端的生物素化肽(生物素-CVLS)而测得。反应混合物含有：50mMTrispH7.7，5mMMgCl2，5μMZn++，5mMDTT，0.1％Triton-X，0.05μM肽，0.03nM纯化的人法呢基蛋白质转移酶，0.180μM焦磷酸[3H]法呢酯，加上所指定浓度的三环化合物或载体对照物，总体积为100微升。将反应物于Vortemp振荡培养器中，在37℃下，45RPM，培养60分钟，并以含有0.5％BSA与1.3毫克/毫升链霉抗生物素蛋白SPA珠粒的150微升0.25MEDTA使其停止。放射活性是在Wallac1450Microbeta液体闪烁计数器中度量。抑制百分比是相对于载体对照组计算而得。
COS细胞IC50(以细胞为基楚的检测)是按照1995年4月20日公告的WO95/10516中所述的检测方法测得。GGPTIC50(香叶基香叶基蛋白质转移酶的抑制，活体外酶检测)、细胞垫生物化学检测及抗肿瘤活性(活体内抗肿瘤研究)可藉由WO95/10516中所述的检测方法测得。WO95/10516的公开了内容并于本文供其参考。
将各种肿瘤细胞(5×105至8×106)以皮下方式接种至5-6周大无胸腺nu/nu雌性小鼠的腰窝中。使用三种肿瘤细胞模型：以H-Ras转变的老鼠成纤维细胞；HTB-177人类非小细胞肺癌细胞或LOX人类黑色素瘤细胞。将动物只以β环糊精载体或载体中的化合物处理，一天两次(BID)或一天一次(QD)，每周7天，历经1(x1)、2(x2)或3(x3)周。相对于媒剂对照组的肿瘤生长抑制百分比，是通过肿瘤度量测得。其结果报告于表155中。
                            表155
化合物编号 肿瘤 剂量(MPK) 途径与时间表 肿瘤抑制的平均％
(372) G-Ras成纤维细胞 40 po，BID，x2 92
″ H-Ras成纤维细胞 10 po，BID，x2 70
″ H-Ras成纤维细胞 80 po，QD，x2 91
″ H-Ras成纤维细胞 20 po，QD，x2 55
″ H-Ras成纤维细胞 60 po，BID，x2 98
″ H-Ras成纤维细胞 20 po，BID，x2 59
″ H-Ras成纤维细胞 6.6 po，BID，x2 19
″ HTB-177 60 po，BID，x3 87
″ HTB-177 20 po，BID，x3 43
″ HTB-177 120 po，QD，x3 54
″ HTB-177 40 po，QD，x3 11
″ HTB-177 80 po，BID，x3 96
″ HTB-177 40 po，BID，x3 79
″ HTB-177 20 po，BID，x3 47
″ LOX 15 po，BID，x1 20.9
″ LOX 30 po，BID，x1 54.8
″ LOX 60 po，BID，x1 90.3
(例如，“po，BID，x3”的时间表，是指口服，一天两次，经过7天(每周14次)，历经3周)。
软性琼脂检测：
不依赖贴壁的生长为生瘤细胞系的特征。可使人类肿瘤细胞悬浮于含有0.3％琼脂糖及所指定浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。可在此溶液上覆盖生长培养基，其已使用含有相同浓度的法呢基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖作为顶层而被固化。在顶层经固化后，可将此板于37℃及5％CO2下，培养10-16天，以允许集落向外生长。于培养后，可经由以MTT(溴化3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓，噻唑基蓝)的溶液(1毫克/毫升，于PBS中)覆盖琼脂，使菌落染色。可计数集落，并可测定IC50。
有些本发明化合物具有FPTIC50在0.05nM至100nM的范围内，且软性琼脂IC50在＜0.5nM至50nM的范围内。
实施例4916化合物具有FPTIC50为1.2nM，且软性琼脂IC50为＜0.5nM。
对于从本发明所述化合物以制备药物组合物而言，惰性药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的活性成份。适当固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂及胶囊，可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实施例，及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编著)，Remington：制药科学与实务，第20版(2000)，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳化液。可指出下述作为实施例，水或水-丙二醇溶液用于非胃肠注射，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳化液。液体形式制剂亦可包括供鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂，可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体，譬如惰性压缩气体，例如氮合并。
亦包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，被转化成液体形式制剂，以供口服或非胃肠给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳化液。
本发明化合物亦可以经皮方式传输。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶及/或乳化液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，其为本领域中该目的的常用的。
此化合物优选以口服方式给药。
此医药制剂优选是呈单位剂型。于此种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成份，例如为达成所要目的的有效量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量，可以改变或调整，从约0.01毫克至约1000毫克，优选为约0.01毫克至约750毫克，更优选为约0.01毫克至约500毫克，且最优选为约0.01毫克至约250毫克，根据特定应用而定。
所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗症状的严重性而改变。对特定状况的适当剂量服用法的测定，在本领域技术人员能力范围内。为方便起见，可将总日服剂量区分，并在一天期间内分次施用，按需要而定。
本发明化合物及/或其药学上可接受盐的给药量与频率，是根据临床医师的判断作调整，考虑到一些因素，譬如患者的年龄、症状及大小，以及被治疗症状的严重性。对口服给药的典型推荐每日剂量服用法，其范围可为约0.04毫克/天至约4000毫克/天，在二至四份分离剂量中。
化学治疗剂及/或放射疗法可伴随著本发明化合物一起给药，根据医师桌上参考资料(PDR)中的许可药剂产物资讯单中所列示的剂量与给药时间表，以及本领域所习知的治疗疑案进行。剂量与剂量服用法举例于本发明的具体实施方案中。可用于本发明的化学治疗剂的剂量与剂量服用法的其他实施例，示于表156中。
                  表156
        举例的化学治疗剂的剂量与剂量服用法
顺铂：              50-100毫克/平方米，每4周(IV)*
卡铂：              300-360毫克/平方米，每4周(IV)
泰索帝：            60-100毫克/平方米，每3周(IV)
*(IV)-静脉内方式
本领域技术人员将显而易见的是，化学治疗剂及/或放射疗法的给药，可依被治疗的疾病，及化学治疗剂及/或放射疗法对该疾病的已知作用而改变。而且，根据临床医师的知识，治疗疑案(例如给药的剂量与次数)可鉴于所施用化学治疗剂(意即抗肿瘤剂或放射)对患者所发现的作用，及鉴于疾病对所施用治疗剂的所发现反应而改变。
在治疗胰腺癌的组合疗法实施例中，本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)是以口服方式给药，在50至400毫克/天的范围内，于两个分离剂量中，伴随著抗肿瘤剂吉西他滨，其是在750至1350毫克/平方米的剂量下给药，每周，在治疗过程期间历经四周中的三周。
在治疗肺癌的组合疗法实施例中，本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)是以口服方式给药，在50至400毫克/天的范围内，于两个分离剂量中，伴随著抗肿瘤剂紫杉醇，其是在65至175毫克/平方米的剂量下给药，每三周一次。
在治疗神经胶质瘤的组合疗法实施例中，本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)是以口服方式给药，在50至400毫克/天的范围内，于两个分离剂量中；伴随著抗肿瘤剂天莫洛酰胺(temozolomide)，其是在100至250毫克/平方米的剂量下给药。
在治疗癌症的组合疗法的另一项实施例中，本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)是以口服方式给药，在50至400毫克/天的范围内，于两个分离剂量中，伴随著抗肿瘤剂顺铂，其是以静脉内方式给药，在50至100毫克/平方米的范围内，每四周一次。
在治疗癌症的组合疗法的另一项实施例中，本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)是以口服方式给药，在50至400毫克/天的范围内，于两个分离剂量中，伴随著抗肿瘤剂卡铂，其是以静脉内方式给药，在300-360毫克/平方米的范围内，每四周一次。
在治疗癌症的组合疗法的另一项实施例中，本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)是以口服方式给药，在50至400毫克/天的范围内，于两个分离剂量中，伴随著化学治疗剂卡铂，其是以静脉内方式给药，在300至360毫克/平方米的范围内，每四周一次，及化学治疗剂紫杉醇，其是在65至175毫克/平方米的剂量下给药，每三周一次。
在治疗癌症的组合疗法的另一项实施例中，本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)是以口服方式给药，在50至400毫克/天的范围内，于两个分离剂量中，伴随著化学治疗剂顺铂，其是以静脉内方式给药，在50至100毫克/平方米的范围内，每四周一次，及化学治疗剂吉西他滨，其是在65至175毫克/平方米的剂量下给药，每三周一次。
信号转导抑制疗法可根据医师桌上参考资料(PDR)中经许可药剂的产物资讯单中所列示的剂量与给药时间表，以及本领域所习知的治疗疑案进行给药。一些信号转导抑制剂的剂量与剂量服用法范围的实施例，示于下表157中。
                             表157
            举例的信号转导抑制剂的剂量与剂量服用法
Iressa(ZD1839)-EGF受体激酶抑制剂：          150-700毫克/天(口服)
OSI-774-EGF受体激酶抑制剂：                 100-1000毫克/天(口服)
Herceptin(曲妥单抗)-HER-2/neu抗体：         100-250毫克/平方米/周(IV)*
C225-EGF受体抗体：                          200-500毫克/平方米/周(IV)
ABX-EGF-EGF受体抗体：                       0.2-2毫克/公斤每2周(IV)
Gleevec(甲磺酸伊马替尼)(STI-571)-bcr/abl    300-1000毫克/天(口服)
激酶抑制剂：
*(IV)-静脉内方式
本领域技术人员将显而易见的是，信号转导抑制剂的给药可依被治疗的疾病，及信号转导抑制剂疗法对该疾病的已知作用而改变。而且，根据临床医师的知识，治疗疑案(例如给药的剂量与次数)，可鉴于所施用信号转导抑制剂对患者所发现的作用，及鉴于该疾病对所施用治疗剂所发现的反应而改变。
在治疗癌症的组合疗法的另一项实施例中，本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)是以口服方式给药，在50至400毫克/天的范围内，于两个分离剂量中，伴随著信号转导抑制剂EGF受体激酶抑制剂Iressa(ZD1839)，其是以口服方式给药，在150-700毫克/天的范围内。
本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)、化学治疗剂、信号转导抑制剂及/或放射，可经由不同途径给药。例如，FPT抑制剂可以口服方式给药，而化学治疗剂可以静脉内方式给药。最初给药可根据本领域已知的已建立疑案施行，然后以所发现的作用为基楚，可由临床医师修改剂量、给药模式及给药次数。
与本发明FPT抑制剂一起使用的化学治疗剂、信号转导抑制剂及/或放射的特定选择，是依负责医师的诊断及其对患者症状的判断与适当治疗疑案而定。
本发明FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)、化学治疗剂、信号转导抑制剂及/或放射，可同时地(例如同时，就在相同治疗疑案之前或之后，或在其期间内)或相继地给药。给药顺序的决定可由临床医师测定。临床医师可用以决定治疗疑案的一些因素，为增生疾病的性质，患者的症状，及欲与FPT抑制剂联合给药(意即在单一治疗疑案内)的化学治疗剂、信号转导抑制剂及/或放射的实际选择。
若本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)、化学治疗剂、信号转导抑制剂及/或放射，并非同时给药，则FPT抑制剂可首先给药，接着施用化学治疗剂、信号转导抑制剂及/或放射，或化学治疗剂、信号转导抑制剂及/或放射可首先给药，接着施用FPT抑制剂。此交替给药可在单一治疗疑案期间重复，直到完成该治疗疑案为止。在治疗疑案期间，各治疗剂的给药顺序与给药重复次数的决定，于评估被治疗的疾病与患者的症状后，是良好地在熟练医师的知识范围内。
因此，根据经验与知识，当治疗进行时，执行医师可根据个别患者的需要，修改用于施用治疗成份(治疗剂-意即本发明的FPT抑制剂(意即本发明化合物，例如式(1.0)化合物)、化学治疗剂、信号转导抑制剂或放射)的各疑案。
负责临床医师，在所施用的剂量下判断治疗是否有效时，将考量患者的一般健康，以及较明确的征状，譬如疾病相关症状的舒解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制。肿瘤的大小可藉由标准方法度量，譬如放射线学研究，例如CAT或MRI扫描，及可使用连续度量法以判断肿瘤的生长是否已被减缓或甚至逆转。疾病相关症状譬如疼痛的舒解，及整体症状的改善，亦可用以帮助判断治疗的有效性。
本发明具体实施方案的其他药物与治疗方法，叙述于下文中。
本发明的一项具体实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的本发明化合物，与药学上可接受的载体。
本发明的一项具体实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的式1.0化合物，与药学上可接受的载体。
本发明的一项具体实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的式1.4化合物，与药学上可接受的载体。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗细胞异常生长的方法，其包括对该患者施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗表达活化ras致癌基因的肿瘤的方法，其包括对该患者施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其中该肿瘤选自：胰腺肿瘤、肺肿瘤、髓样白血病、甲状腺滤胞肿瘤、脊髓发育不良综合征、头部与颈部肿瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤、膀胱肿瘤、神经胶质瘤、表皮肿瘤及结肠肿瘤，其包括对该患者施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中抑制ras法呢基蛋白质转移酶的方法，其包括对该患者施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其中Ras蛋白质是由于Ras基因以外的基因中的致癌性突变而被活化，其包括对该患者施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中该肿瘤选自：胰腺肿瘤、肺脏肿瘤、髓样白血病、甲状腺滤胞肿瘤、脊髓发育不良综合征、头部与颈部肿瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤、膀胱肿瘤、神经胶质瘤、表皮肿瘤及结肠肿瘤。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中该肿瘤选自肺癌、头部与颈部癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌及髓样白血病。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中该化学治疗剂为抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：尿嘧啶芥、氯甲川、环磷酰胺、依发斯酰胺(ifosfamide)、苯丙酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双溴丙基哌嗪、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩、亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲、链霉亚硝基素、氮烯咪胺、天莫洛酰胺(temozolomide)、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、弗达拉宾(fludarabine)磷酸盐、戊托制菌素(pentostatin)、吉西他滨、长春花碱、长春新碱、长春花素、博来霉素、达克汀霉素、道诺红菌素、多克索红菌素、表红菌素、依达红菌素、紫杉醇、泰索帝、光神霉素、脱氧共间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素、衣托糖苷(etoposide)、天尼苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、卓莫史坦酮(Dromostanolone)丙酸盐、睾丸内脂、甲地孕酮醋酸酯、他莫昔芬、甲基氢化泼尼松、甲基睾酮、氢化泼尼松、氟羟脱氢皮质甾醇、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨基导眠能、雌马斯汀(estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普内酯(leuprolide)、弗如酰胺(flutamide)、托里米吩(toremifene)、郭舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂、羟基脲、阿姆萨素(amsacrine)、甲基苄肼、米托坦、丝裂黄酮(mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威并(Navelbene)、CPT-11、安那史唑(Anastrazole)、列措唑(letrazole)、卡配西塔宾(capecitabine)、瑞罗沙吩(Reloxafine)、卓罗沙吩(Droloxafine)及六甲蜜胺。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中该化学治疗剂为微管影响剂，选自别秋水仙素、哈利软骨素B、秋水仙素、秋水仙素衍生物、多拉制菌素10、美坦生、利坐素(rhizoxin)、紫杉醇、紫杉醇衍生物、泰索帝、硫基秋水仙素、三苯甲基半胱胺酸、长春花碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、艾普西隆A、艾波希酮(Epothilone)、迪斯可得内酯(discodermolide)、雌马斯汀(estramustine)、诺可达唑(nocodazole)及MAP4。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中该化学治疗剂选自吉西他滨、顺铂、卡铂、紫杉醇、紫杉醇衍生物及泰索帝。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的式1.0化合物，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中式1.0化合物选自：
Figure A0380472004861
Figure A0380472004871
Figure A0380472004881
和
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中本发明的化合物选自：
Figure A0380472004911
和
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的式1.0化合物，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中式1.0化合物选自：
Figure A0380472004942
和
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的式1.0化合物，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中式1.0化合物选自：
Figure A0380472004952
和
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的式1.0化合物，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中式1.0化合物选自：
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中被治疗的肿瘤选自：肺癌、头部与颈部癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌及髓样白血病；其中化学治疗剂选自：紫杉醇、紫杉醇衍生物、泰索帝、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、天莫洛酰胺、长春新碱、顺铂、卡铂及吉西他滨。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肺癌的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中化学治疗剂选自：卡铂、紫杉醇及泰索帝。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肺癌的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射，其中化学治疗剂选自：吉西他滨与顺铂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的紫杉醇及/或放射，其中被治疗的肿瘤选自：肺癌、头部与颈部癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌及髓样白血病。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种信号转导抑制剂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)与有效量的至少一种信号转导抑制剂，其中肿瘤选自：胰腺肿瘤、肺肿瘤、髓样白血病、甲状腺滤胞肿瘤、脊髓发育不良综合征、头部与颈部肿瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤、膀胱肿瘤、神经胶质瘤及结肠肿瘤。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种信号转导抑制剂，其中信号转导抑制剂选自：bcr/abl激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂及HER-2/neu受体抑制剂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种信号转导抑制剂，其中信号转导抑制剂选自：Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、Iressa、OSI-774、衣姆克隆(Imclone)C225、亚伯坚尼斯(Abgenix)ABX-EGF及Herceptin(曲妥单抗)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗肿瘤的方法，其包括对该患者同时或相继联合施用有效量的本发明化合物(例如式1.0化合物)，与有效量的至少一种信号转导抑制剂，其中被治疗的肿瘤选自：肺肿瘤、头部与颈部肿瘤、膀胱肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤及髓样白血病；且信号转导抑制剂选自：Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、Iressa、OSI-774、衣姆克隆(Imclone)C225、亚伯坚尼斯(Abgenix)ABX-EGF及Herceptin(曲妥单抗)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；或
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；
(14)叶酸盐拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类抗生素；
(17)生物产品；
(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)；及
(19)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；或
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；
(14)叶酸盐拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类抗生素；
(17)生物产品；及
(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；或
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；
(14)叶酸盐拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类抗生素；及
(17)生物产品。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；及
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷选自紫杉醇或多西他赛，而该铂配位化合物选自卡铂或顺铂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷为紫杉醇，而该铂配位化合物为卡铂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷为紫杉醇，而该铂配位化合物为顺铂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷为多西他赛，而该铂配位化合物为顺铂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷为多西他赛，而该铂配位化合物为卡铂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷为紫杉醇，以约150毫克至约250毫克/平方米的量每周期每三周给药一次，而该铂配位化合物为卡铂，以提供AUC为约5至约8的量每周期每三周给药一次。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷为多西他赛，以约50毫克至约100毫克/平方米的量每周期每三周给药一次，而该铂配位化合物为顺铂，以约60毫克至约100毫克/平方米的量每周期每三周给药一次。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂是以约75毫克至约125毫克的量一天给药两次。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂选自：
Figure A0380472005031
Figure A0380472005051
和
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量的本发明FPT抑制剂化合物，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂选自：
Figure A0380472005061
Figure A0380472005071
和
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂选自：
Figure A0380472005081
Figure A0380472005102
和
Figure A0380472005103
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量的本发明FPT抑制剂化合物，及两种抗肿瘤剂，其中一抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂选自：
Figure A0380472005111
Figure A0380472005121
和
Figure A0380472005122
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂为：
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂为：
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该FPT抑制剂为：
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中治疗是每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中是治疗非小细胞肺癌。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为EGF抑制剂，其为抗体。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为EGF抑制剂，其为抗体，其中该紫杉烷为紫杉醇，而该EGF抑制剂为Herceptin(曲妥单抗)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为抗核苷衍生物，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为抗核苷衍生物，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该抗核苷衍生物为吉西他滨，而该铂配位化合物为顺铂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为抗核苷衍生物，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该抗核苷衍生物为吉西他滨，而该铂配位化合物为卡铂。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇，
其中该FPT抑制剂是一天给药两次，该卡铂每周期每三周给药一次，而该紫杉醇是每周期每三周给药一次，该治疗是每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇，
其中该FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每周期每三周给药一次，该紫杉醇是以约150至约250毫克/平方米的量每周期每三周给药一次，其中该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，且该治疗是每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇，
其中该FPT抑制剂是以约75毫克至约125毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每周期每三周给药一次，该紫杉醇是以约150至约250毫克/平方米的量每周期每三周给药一次，该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，且该治疗是每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇，
其中该FPT抑制剂是以约100毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每周期每三周给药一次，该紫杉醇是以约150至约250毫克/平方米的量每周期每三周给药一次，其中该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，且该治疗每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇，
其中该FPT抑制剂是以约100毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每周期每三周给药一次，该紫杉醇是以约175至约225毫克/平方米的量每周期每三周给药一次，其中该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，且该治疗是每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇，
其中该FPT抑制剂是以约100毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约6的量每周期每三周给药一次，该紫杉醇是以约175毫克/平方米的量每周期每三周给药一次，其中该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，且该治疗每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与：
(b)顺铂；及
(c)吉西他滨。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与：
(b)顺铂；及
(c)吉西他滨，
其中该FPT抑制剂为一天给药两次，该顺铂是每周期每三或四周给药一次，而该吉西他滨是每周期一周给药一次，该治疗每周期给予一至七周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与：
(b)顺铂；及
(c)吉西他滨，
其中该FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，该顺铂是以约60至约100毫克/平方米的量每周期每三或四周给药一次，该吉西他滨是以约750至约1250毫克/平方米的量每周期一周给药一次，且该治疗每周期给予一至七周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与：
(b)顺铂；及
(c)吉西他滨，
其中该FPT抑制剂是以约75毫克至约125毫克的量一天给药两次，该顺铂是以约60至约100毫克/平方米的量每周期每三或四周给药一次，该吉西他滨是以约750至约1250毫克/平方米的量每周期一周给药一次，且该治疗每周期给予一至七周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与：
(b)顺铂；及
(c)吉西他滨，
其中该FPT抑制剂是以约100毫克的量一天给药两次，该顺铂是以约60至约100毫克/平方米的量每周期每三或四周给药一次，及该吉西他滨是以约750至约1250毫克/平方米的量每周期一周给药一次，且该治疗每周期给予一至七周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)吉西他滨。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)吉西他滨，
其中该FPT抑制剂是一天给药两次，该卡铂是每周期每三周给药一次，及该吉西他滨是每周期一周给药一次，该治疗每周期给予一至七周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)吉西他滨，
其中该FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每周期每三周给药一次，该吉西他滨是以约750至约1250毫克/平方米的量每周期一周给药一次，且该治疗每周期给予一至七周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)吉西他滨，
该治疗是每周期给予一至七周，其中该FPT抑制剂是以约75毫克至约125毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每周期每三周给药一次，及该吉西他滨是以约750至约1250毫克/平方米的量每周期一周给药一次，且该治疗每周期给予一至七周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)吉西他滨，
其中该FPT抑制剂是以约100毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每周期每三周给药一次，该吉西他滨是以约750至约1250毫克/平方米的量每周期一周给药一次，且该治疗每周期给予一至七周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)EGF抑制剂，其为抗体；
(2)EGF抑制剂，其为小分子；
(3)VEGF抑制剂，其为抗体；或
(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：Herceptin(曲妥单抗)、Cetuximab(西妥昔单抗)、塔西发(Tarceva)、Iressa、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416及SU6688。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)EGF抑制剂，其为抗体；
(2)EGF抑制剂，其为小分子；
(3)VEGF抑制剂，其为抗体；或
(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，
其中FPT抑制剂是一天给药两次，该抗肿瘤剂，其为抗体，每周期一周给药一次，及该抗肿瘤剂，其为小分子，每日给药，该治疗每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)EGF抑制剂，其为抗体；
(2)EGF抑制剂，其为小分子；
(3)VEGF抑制剂，其为抗体；或
(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，
其中该FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，与该抗肿瘤剂，其为抗体，以约2至约10毫克/平方米的量每周期一周给药一次，及该抗肿瘤剂，其为小分子，以约50至约2400毫克/平方米的量每日给药，且该治疗每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)EGF抑制剂，其为抗体；
(2)EGF抑制剂，其为小分子；
(3)VEGF抑制剂，其为抗体；或
(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，
其中该FPT抑制剂是以约75毫克至约125毫克的量一天给药两次，与该抗肿瘤剂，其为抗体，以约2至约10毫克/平方米的量每周期一周给药一次，及该抗肿瘤剂，其为小分子，是以约50至约2400毫克/平方米的量每日给药，且该治疗每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)EGF抑制剂，其为抗体；
(2)EGF抑制剂，其为小分子；
(3)VEGF抑制剂，其为抗体；或
(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，
该治疗是每周期给予一至四周，其中该FPT抑制剂是以约100毫克的量一天给药两次，与该抗肿瘤剂，其为抗体，是以约2至约10毫克/平方米的量每周期一周给药一次，及该抗肿瘤剂，其为小分子，是以约50至约2400毫克/平方米的量每日给药，且该治疗每周期给予一至四周。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷为紫杉醇，以约150毫克至约250毫克/平方米的量每周期一周给药一次，而该铂配位化合物为卡铂，以提供AUC为约5至约8的量每周期一周给药一次。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用有效量式1.4F的FPT抑制剂化合物(例如1.4F，其中X为N)，及两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物，其中该紫杉烷为多西他赛，以约50毫克至约100毫克/平方米的量每周期一周给药一次，而该铂配位化合物为顺铂，以约60毫克至约100毫克/平方米的量给药。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)卡铂；及
(c)多西他赛。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗头部与颈部鳞状细胞癌的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；与
(b)一或多种抗肿瘤剂，其选自：
(1)紫杉烷类；与
(2)铂配位化合物。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗头部与颈部鳞状细胞癌的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)至少两种不同抗肿瘤剂，其选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；及
(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗CML的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)；及
(c)干扰素(例如Intron-A)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗CML的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)；及
(c)PEG化的干扰素(例如PEG-Intron与Pegasys)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗AML的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(意即Ara-C))。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗AML的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(意即Ara-C))；及
(c)蒽环类抗生素。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)Rituximab(利妥昔单抗)(Rituxan)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)利图西马伯(Rituxan)；及
(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如弗达拉宾(fludarabine)(意即F-ara-A)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)Genasense(对BCL-2有反义)。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)蛋白体抑制剂(例如PS-341(Millenium))。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)沙利度胺或相关酰亚胺。
本发明的一项具体实施方案涉及一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗上有效量的以下物质：
(a)式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)；
(b)沙利度胺。
本发明的其他具体实施方案涉及上述使用式1.4F的FPT抑制剂(例如1.4F，其中X为N)的具体实施方案，其中除了施用FPT抑制剂与抗肿瘤剂以外，亦在治疗周期之前、期间或之后，施用放射疗法。
对使用式1.4F化合物(例如1.4F，其中X为N)的本发明具体实施方案而言，式1.4F化合物优选选自：
Figure A0380472005241
Figure A0380472005251
Figure A0380472005261
和
更优选选自：
Figure A0380472005271
和
最优选为：
Figure A0380472005294
和
又更优选为
Figure A0380472005301
在本发明的其他具体实施方案中，式1.4F以外的本发明化合物，是以关于使用式1.4F化合物所述的相同方式使用，在这些其他具体实施方案中，化合物优选选自：
Figure A0380472005302
和 和
更优选选自：
Figure A0380472005323
Figure A0380472005331
和
虽然本发明已伴随上文提出的特殊具体实施方案加以描述，但其许多替代方式、修正及变型，对本领域技术人员将显而易见。所有此种替代方式、修正及变异都落在本发明的精神与范围内。

Claims (136)

1.下式化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
a、b、c及d中之一表示N或N+O-，而其余a、b、c及d基团表示碳，其中各碳具有结合在该碳上的R1或R2基团；或
各a、b、c及d为碳，其中各碳具有结合在该碳上的R1或R2基团；
虚线(---)表示任选的键；
当该任选的键(至C11)不存在时，X表示N或CH，而当该任选的键(至C11)存在时，X表示C；
当碳原子5(意即C-5)与碳原子6(意即C-6)之间存在任选的键时，则只有一个A取代基结合在C-5上，及只有一个B取代基结合在C-6上，且A或B不为H；
当碳原子5与碳原子6之间不存在任选的键时，则有两个A取代基结合在C-5上，其中各A取代基是独立选择的，及有两个B取代基结合在C-6上，其中各B取代基是独立选择的，且其中两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个为H，而其中两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个不为H；
A与B独立地选自：
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p-1CH(R9)2，其条件是p不为0，且其中各R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2，其中各R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27；
(23)-(CH2)pNR51C(O)R27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(24)-(CH2)pNR51C(O)NR27；
(25)-(CH2)pNR51C(O)NR27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
(26)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(27)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
(28)-(CH2)pNHCO2R50；
(29)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(30)-(CH2)pCO2R51；
(31)-NHR9；
(32)
Figure A038047200004C1
其中R30与R31相同或不同，且各p是独立选择的；其条件是对每一个
Figure A038047200004C2
基团而言，当R30或R31中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R30或R31选自：H、烷基、芳基及芳烷基；
(33)
其中R30、R31、R32及R33相同或不同；其条件是当R30或R31中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R30或R31选自：H、烷基、芳基及芳烷基；且其条件是当R32或R33中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R32或R33选自：H、烷基、芳基及芳烷基；
(34)-烯基-CO2R9a；
(35)-烯基-C(O)R9a；
(36)-烯基-CO2R51；
(37)-烯基-C(O)-R27a；
(38)(CH2)p-烯基-CO2-R51；
(39)-(CH2)pC＝NOR51；及
(40)-(CH2)p-邻苯二甲酰亚胺；
p为0、1、2、3或4；
各R1与R2独立地选自：
(1)H；
(2)卤素；
(3)-CF3；
(4)-OR10；
(5)-COR10；
(6)-SR10；
(7)-S(O)tR15，其中t为0、1或2；
(8)-N(R10)2；
(9)-NO2；
(10)-OC(O)R10；
(11)-CO2R10；
(12)-OCO2R15；
(13)-CN；
(14)-NR10COOR15；
(15)-SR15C(O)OR15；
(16)-SR15N(R13)2，其条件是-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2，且其中各R13独立地选自：H与-C(O)OR15；
(17)苯并三唑-1-基氧基；
(18)四唑-5-基硫基；
(19)被取代的四唑-5-基硫基；
(20)炔基；
(21)烯基；及
(22)烷基，该烷基或烯基任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；
R3与R4相同或不同，且各独立地表示H，及R1与R2的任何取代基；
R5、R6、R7及R7a各独立地表示：H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，该烷基或芳基任选被-S(O)tR15、-NR10COOR15、-C(O)R10或-CO2R10取代，或R5与R6一起表示＝O或＝S；
R8选自：
H，
Figure A038047200006C1
和
R9选自：
(1)未被取代的杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳基烷氧基；
(4)被取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)未被取代的杂芳烷基；
(10)被取代的杂芳烷基；
(11)未被取代的杂芳基烯基；
(12)被取代的杂芳基烯基；
(13)未被取代的杂芳基炔基；及
(14)被取代的杂芳基炔基；
其中该被取代的R9基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基；
(10)芳烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳烷基，及
(13)
其中R14独立地选自：H；烷基；芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R9a选自：烷基与芳烷基；
R9b选自：
(1)-C(O)R9a；
(2)-SO2R9a；
(3)-C(O)NHR9a；
(4)-C(O)OR9a；及
(5)-C(O)N(R9c)2；
各R9c独立地选自：H、烷基及芳烷基；
R10选自：H；烷基；芳基及芳烷基；
R11选自：
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)未被取代的芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)未被取代的环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)未被取代的杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；
(10)被取代的杂环烷基；
(11)未被取代的烯基；
(12)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择的；
(13)未被取代的芳烷基；及
(14)被取代的芳烷基；
其中该被取代的烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)卤素；及
(3)-CN；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)卤素；及
(3)烷基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代的芳烷基R11基团的芳基部分被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)卤素；
(3)烷基；
(4)-CF3；
(5)-CN；及
(6)烷氧基；
R11a选自：
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)未被取代的环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)未被取代的杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；
(12)被取代的杂环烷基；
(13)-OR9a；
(14)未被取代的芳烷基；
(15)被取代的芳烷基；
(16)未被取代的烯基；
(17)未被取代的芳基酰基；及
(18)未被取代的杂芳烷基；
其中该被取代的烷基R11a基团被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)环烷基；
(6)杂环烷基；
(7)芳烷基；
(8)杂芳烷基；及
(9)杂烯基；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11a基团是被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)烯基；及
(11)杂烯基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11a基团的芳基部分具有一或多个取代基，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)烯基；
(11)杂烯基；
(12)芳氧基；及
(13)烷氧基；
R12选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基及-烷基-(哌啶环V)(其中该哌啶环V如下文所述)；
R15选自：烷基与芳基；
R21、R22及R46独立地选自：
(1)-H；
(2)烷基；
(3)未被取代的芳基；
(4)被一或多个取代基取代的被取代芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3及OH；
(5)未被取代的环烷基；
(6)被一或多个取代基取代的被取代环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3及OH；
(7)下式杂芳基：
和
(8)下式杂环烷基：
Figure A038047200011C3
其中R44选自：
(a)-H；
(b)烷基；
(c)烷羰基；
(d)烷氧羰基；
(e)卤代烷基；及
(f)-C(O)NH(R51)；
(9)-NH2，其条件是R21、R22及R46基团中只有一个可为-NH2，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-NH2时，则其余基团不为-OH；
(10)-OH，其条件是R21、R22及R46基团中只有一个可为-OH，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-OH时，则其余基团不为-NH2；及
(11)被一或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自：-OH与-NH2，其条件是在被取代的碳上只有一个-OH或一个-NH2基团；
(12)烷氧基；或
(13)R21与R22和它们所结合的碳一起形成环状环，所述环选自：
(a)未被取代的环烷基；
(b)被一或多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3及OH；
(c)未被取代的环烯基；
(d)被一或多个取代基取代的环烯基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3及OH；
(e)杂环烷基；
(f)未被取代的芳基；
(g)被一或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CN、-CF3、OH及烷氧基；及
(i)杂芳基，所述杂芳基选自：
Figure A038047200012C1
和
R26选自：
(1)-H；
(2)烷基；
(3)烷氧基；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基；及
(8)CH2CO2烷基；
R27选自：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基；及
(4)烷氧基；
R27a选自：
(1)烷基；与
(2)烷氧基；
R30、R31、R32及R33独立地选自：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基；
(6)芳烷基；
(7)-OR9a；
(8)-NH2；
(9)-NHR9a；
(10)-N(R9a)2，其中各R9a是独立选择的；
(11)-N3；
(12)-NHR9b；及
(13)-N(R9a)R9b；
R50选自：
(1)烷基；
(2)未被取代的杂芳基；
(3)被取代的杂芳基；及
(4)氨基；
其中在该被取代的R50基团上的取代基独立地选自：烷基；卤素；及-OH；
R51选自：H与烷基；且
其条件是：
(1)在被取代的杂环烷基部分中，与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子或卤素原子取代；及
(2)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被超过一个杂原子取代；及
(3)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子与卤素原子取代；及
(4)在被取代环烷基部分中的环碳不被超过一个杂原子取代；及
(5)在被取代烷基部分中的碳原子不被超过一个杂原子取代；及
(6)在被取代烷基部分中的同一碳原子不既被杂原子又被卤素原子取代；及
(7)当A与B独立地选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)时，则R8不为H；及
(8)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(2.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)；及
(9)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(3.0)时，则R11选自取代基(11)至(14)；及
(10)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(4.0)时，则：(a)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文定义，或(b)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(c)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)；及
(11)当A与B选自取代基(1)至(31)及(34)至(39)，且R8为(5.0)时，则R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及
(12)当A与B中至少有一个为取代基(32)或(33)(优选为(32))，且R30至R33选自取代基(1)至(6)时，则R8选自：
(a)(2.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
(b)(3.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
(c)(4.0)，其中(i)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文关于式1.0所定义，或(ii)R11a选自取代基(1)至
(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(iii)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，及
(d)(5.0)，其中R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及
(13)当A与B中至少有一个为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(2.0)时，则R8不为
Figure A038047200014C1
和
(14)当A与B中至少有一个为取代基(32)或(33)(优选为(32))，及R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(2.0)时，则R8不为
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中：
X＝N；及
A为H，且在C-5与C-6之间存在任选的键。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1至R4各独立地选自H或卤素。
4.根据权利要求1的化合物，其中R5、R6、R7及R7a为H。
5.根据权利要求1的化合物，其中a为N，而其余b、c及d取代基为碳。
6.根据权利要求1的化合物，其中a、b、c及d为碳。
7.根据权利要求1的化合物，其中在C-5与C-6之间存在任选的键。
8.根据权利要求1的化合物，其中在C-5与C-6之间不存在任选的键。
9.根据权利要求1的化合物，其中R8为基团2.0或4.0。
10.根据权利要求1的化合物，其中在C-5与C-6之间存在双键，A为H，且B为R9。
11.根据权利要求1的化合物，其中：
(1)R11选自：烷基、环烷基及被取代的环烷基，其中取代基选自：卤素、烷基及氨基；
(2)R11a选自：烷基、未被取代的芳基、被取代的芳基、环烷基或被取代的环烷基，其中在该被取代基团上的取代基选自：卤素、-CN或CF3；
(3)R12、R21及R22为H；及
(4)R46选自：未被取代的芳基、
和
被取代的芳基，其中取代基选自：烷基、烷羰基及卤代烷基，且其中R44选自：H或-C(O)NH2。
12.根据权利要求1的化合物，其中A为H，在C-5与C-6之间存在双键，及B为以下基团：
且在该B基团中：
(1)-(CH2)p-部分的p为0；
(2)以下部分的p
Figure A038047200016C3
为1至3；
(3)对以下部分而言，当p为1时
则
(a)R30为-OH，且R31为H；或
(b)R30为-NH2，且R31为H；或
(c)R30选自：
    (i)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基；
    (ii)-N3；
    (iii)-NHR9b；及
    (iv)-NR9aR9b；且
   R31选自：H与烷基；
(4)对以下部分而言，当p为2或3时
则：
(a)对一个-CR30R31-部分而言
    (i)R30为-OH，且R31为H；或
    (ii)R30为-NH2，且R31为H；或
    (iii)R30选自：
           (1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基；
           (2)-N3；
           (3)-NHR9b；及
           (4)-NR9aR9b；且
        R31选自：H与烷基；与
(b)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及
(5)R9为未被取代的杂芳基或被取代的杂芳基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上。
13.根据权利要求12的化合物，其中B为以下基团：
其中在该B基团中：
(1)-(CH2)p-部分的p为0；
(2)以下部分的p
Figure A038047200018C2
为1；
(3)
(a)R30为-OH，且R31为H；或
(b)R30为-NH2，且R31为H；或
(c)R30选自：
      (1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基；
      (2)-N3；
      (3)-NHR9b；及
      (4)-NR9aR9b；且
   R31选自：H与烷基；及
(4)R9为未被取代的杂芳基或被取代的杂芳基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上。
14.根据权利要求13的化合物，其中R9为被取代的咪唑基。
15.根据权利要求14的化合物，其中该被取代的咪唑基为：
Figure A038047200019C1
16.根据权利要求15的化合物，其中：X为N。
17.根据权利要求1的化合物，其中A为H，在C-5与C-6之间存在双键，且B为以下基团：
其中在该B基团中：
(1)-(CH2)p-部分的p为0；
(2)以下部分的p
为1；
(3)R30选自：-OH与-NH2，且R31为C1-C2烷基；及
(4)R9为被取代的咪唑基，其中取代基为烷基，其条件是该咪唑基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上。
18.根据权利要求17的化合物，其中该被取代的咪唑基为：
19.根据权利要求18的化合物，其中：X为N。
20.下式化合物：
Figure A038047200020C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
(A)a、b、c及d中之一表示N或N+O-，而其余a、b、c及d基团表示CR1，其中在每一个碳上的各R1基团相同或不同；或
(B)各a、b、c及d基团表示CR1，其中在每一个碳上的各R1基团相同或不同；
(C)虚线(---)表示任选的键；
(D)当该任选的键(至C11)不存在时，X表示N或CH，而当该任选的键(至C11)存在时，X表示C；
(E)B为以下基团：
且在该B基团中：
(1)-(CH2)p-部分的p为0；
(2)以下部分的p
Figure A038047200021C1
为1至3，优选为1至2，最优选为1；
(3)对以下部分而言，当p为1时
Figure A038047200021C2
则
(a)R30为-OH，且R31为H；或
(b)R30为-NH2，且R31为H；或
(c)R30选自：
      (i)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基；
      (ii)-N3；
      (iii)-NHR9b，其中R9b；及
      (iv)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b；且
   R31选自：H与烷基；
(4)对以下部分而言，当p为2或3时
则：
(a)对一个-CR30R31-部分而言
      (i)R30为-OH，且R31为H；或
      (ii)R30为-NH2，且R31为H；或
      (iii)R30选自：
            (1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基；
              (2)-N3；
              (3)-NHR9b；及
              (4)-N(R9a)R9b，其中R9a与R9b；且
   R31选自：H与烷基；与
(b)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及
(5)R9为未被取代的杂芳基或被取代的杂芳基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(F)R1选自：
(1)H；
(2)卤素；
(3)-CF3；
(4)-OR10；
(5)COR10；
(6)-SR10；
(7)-S(O)tR15；
(8)-N(R10)2；
(9)-NO2；
(10)-OC(O)R10；
(11)CO2R10；
(12)-OCO2R15；
(13)-CN；
(14)-NR10COOR15；
(15)-SR15C(O)OR15；
(16)-SR15N(R13)2，其中各R13独立地选自：H与-C(O)OR15，且其条件是-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2；
(17)苯并三唑-1-基氧基；
(18)四唑-5-基硫基；
(19)被取代的四唑-5-基硫基；
(20)炔基；
(21)烯基；
(22)烷基；
(23)被一或多个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：卤素、-OR10及-CO2R10；
(24)被一或多个取代基取代的烯基，所述取代基独立地选自：卤素、-OR10及-CO2R10；(G)各R3A独立地选自：
(1)卤素；
(2)-CF3；
(3)-OR10；
(4)COR10；
(5)-SR10；
(6)-S(O)tR15；
(7)-N(R10)2；
(8)-NO2；
(9)-OC(O)R10；
(10)CO2R10；
(11)-OCO2R15；
(12)-CN；
(13)-NR10COOR15；
(14)-SR15C(O)OR15；
(15)-SR15N(R13)2，其中各R13独立地选自：H与-C(O)OR15，且其条件是-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2；
(16)苯并三唑-1-基氧基；
(17)四唑-5-基硫基；
(18)被取代的四唑-5-基硫基；
(19)炔基；
(20)烯基；
(21)烷基；
(22)被一或多个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：卤素、-OR10及-CO2R10；及
(23)被一或多个取代基取代的烯基，所述取代基独立地选自：卤素、-OR10及-CO2R10；
(H)m为0、1或2；
(I)t为0、1或2；
(J)R5、R6、R7及R7a各独立地选自：
(1)H；
(2)-CF3；
(3)-COR10；
(4)烷基；
(5)未被取代的芳基；
(6)被一或多个基团取代的烷基，该基团选自：-S(O)tR15、-NR10COOR15、-C(O)R10及-CO2R10；及
(7)被一或多个(例如1、2或3个)基团取代的芳基，该基团选自：-S(O)tR15、-NR10COOR15、-C(O)R10及-CO2R10，或
(K)R5与R6一起表示＝O或＝S；
(L)R8选自：
H，
Figure A038047200024C1
和
(M)R9a选自：烷基与芳烷基；
(N)R9b选自：
(1)-C(O)R9a；
(2)-SO2R9a；
(3)-C(O)NHR9a；
(4)-C(O)OR9a；及
(5)-C(O)N(R9c)2；
(O)各R9c独立地选自：H、烷基及芳烷基；
(P)R10选自：H；烷基；芳基及芳烷基；
(Q)R11选自：
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)未被取代的芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)未被取代的环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)未被取代的杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；与
(10)被取代的杂环烷基；
(11)未被取代的烯基；
(12)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择的；
(13)未被取代的芳烷基；及
(14)被取代的芳烷基；
其中该被取代的烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)卤素；及
(3)-CN；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)卤素；及
(3)烷基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11基团的芳基部分，是被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)卤素；
(3)烷基；
(4)-CF3；
(5)-CN；及
(6)烷氧基；
(R)R11a选自：
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)未被取代的芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)未被取代的环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)未被取代的杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；
(12)被取代的杂环烷基；
(13)-OR9a；
(14)未被取代的芳烷基；
(15)被取代的芳烷基；
(16)未被取代的烯基；
(17)未被取代的芳基酰基；及
(18)未被取代的杂芳烷基；且
其中该被取代的烷基R11a基团是被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)环烷基；
(6)杂环烷基；
(7)芳烷基；
(8)杂芳烷基；及
(9)杂烯基；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11a基团被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)烯基，及
(11)杂烯基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11a基团的芳基部分，具有一或多个取代基，所述取代基独立地选自：
(1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)烯基；
(11)杂烯基；
(12)芳氧基；及
(13)烷氧基；
(S)R12选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基及-烷基-(哌啶环V)(其中该哌啶环V如下文所述)；
(T)R15选自：烷基与芳基；
(U)R21、R22及R46独立地选自：
(1)H；
(2)烷基；
(3)未被取代的芳基；
(4)被一或多个取代基取代的被取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
(5)未被取代的环烷基；
(6)被一或多个取代基取代的被取代环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3或OH；
(7)下式杂芳基
Figure A038047200028C1
或
(8)哌啶环V：
Figure A038047200028C3
其中R44选自：
   (a)H；
   (b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
   (c)烷羰基；
   (d)烷氧羰基；
   (e)卤代烷基；
   (f)-C(O)NH(R51)；及
(9)-NH2，其条件是R21、R22及R46中只有一个可为-NH2，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-NH2时，则其余基团不为-OH；
(10)-OH，其条件是R21、R22及R46中只有一个可为-OH，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-OH时，则其余基团不为-NH2；
(11)被一或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自：-OH与-NH2，且其条件是在被取代的碳上只有一个-OH或一个-NH2基团；及
(12)烷氧基；或
(13)R21与R22和它们所结合的碳一起形成环状环，所述环选自：
   (a)未被取代的环烷基；
   (b)被一或多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
   (c)未被取代的环烯基；
   (d)被一或多个取代基取代的环烯基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
   (e)杂环烷基；
   (f)未被取代的芳基；
   (g)被一或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CN、-CF3、OH及烷氧基；及
   (i)杂芳基，所述杂芳基选自：
和
Figure A038047200029C2
(V)R51选自：H与烷基；及
(W)其条件是：
(1)在被取代的杂环烷基部分中，与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子或卤素原子取代；及
(2)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被超过一个杂原子取代；及
(3)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子与卤素原子取代；及
(4)在被取代环烷基部分中的环碳不被超过一个杂原子取代；及
(5)在被取代烷基部分中的碳原子不被超过一个杂原子取代；及
(6)在被取代烷基部分中的同一碳原子不既被杂原子又被卤素原子取代；及
(7)当R30至R33选自取代基(1)至(6)时，则R8选自：
   (a)(2.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
   (b)(3.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
   (c)(4.0)，其中(i)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文定义，或(ii)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(iii)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，及
   (d)(5.0)，其中R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及
(13)当R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(2.0)时，则R8不为
和
(14)当R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(2.0)时，则R8不为
21.根据权利要求20的化合物，其中：
(1)a为N；
(2)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H，或一个R1取代基为卤素，而其余两个R1取代基为氢；
(3)m为1，且R3A为卤素，或m为2，且各R3A相同或不同的卤素；
(4)R5、R6、R7及R7a为H；及
(5)X为N或CH。
22.根据权利要求21的化合物，其中在C-5与C-6之间存在任选的键。
23.根据权利要求21的化合物，其中：X为N。
24.根据权利要求23的化合物，其中在C-5与C-6之间存在任选的键。
25.根据权利要求24的化合物，其中R9为被取代的咪唑基。
26.根据权利要求25的化合物，其中该被取代的咪唑基为：
27.根据权利要求26的化合物，其中m为1，且R3A为卤素。
28.根据权利要求27的化合物，其中该卤素为C1。
29.根据权利要求28的化合物，其中该C1是结合在C-8上。
30.根据权利要求29的化合物，其中b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基为H。
31.根据权利要求30项的的化合物，其中R8为2.0。
32.根据权利要求31的化合物，其中R11为烷基。
33.根据权利要求32的化合物，其中该烷基选自：异丙基与叔丁基。
34.根据权利要求33的化合物，其中该烷基为异丙基。
35.下式化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
    (A)B为以下基团：
其中在该B基团中：
    (1)-(CH2)p-部分的p为0；
    (2)以下部分的p
为1；
(3)
       (a)R30为-OH，且R31为H；或
       (b)R30为-NH2，且R31为H；或
       (c)R30选自：
    (1)-OR9a，其中R9a为C1至C3烷基；
    (2)-N3；
    (3)-NHR9b；及
    (4)-NR9aR9b；且
R31选自：H与烷基；及
    (4)R9为未被取代的杂芳基或被取代的杂芳基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30选自：-OH、-NH2、-OR9a、-N3及-NHR9b时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(B)a为N；
(C)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H，或一个R1取代基均为卤素，而其余两个R1取代基为氢；
(D)m为1，且R3A为卤素，或m为2，且各R3A相同或不同的卤素；
(E)X为N或CH；
(F)R5、R6、R7及R7a为H；
(G)R8选自：
H， 和
(H)R9a选自：烷基与芳烷基；
(I)R9b选自：
    (1)-C(O)R9a；
    (2)-SO2R9a；
    (3)-C(O)NHR9a；
    (4)-C(O)OR9a；及
    (5)-C(O)N(R9c)2；
(J)各R9c独立地选自：H、烷基及芳烷基；
(K)R11选自：
    (1)烷基；
    (2)被取代的烷基；
    (3)未被取代的芳基；
    (4)被取代的芳基；
    (5)未被取代的环烷基；
    (6)被取代的环烷基；
    (7)未被取代的杂芳基；
    (8)被取代的杂芳基；
    (9)杂环烷基；与
    (10)被取代的杂环烷基；
    (11)未被取代的烯基；
    (12)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择的；
    (13)未被取代的芳烷基；及
    (14)被取代的芳烷基；
其中该被取代的烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)卤素；及
    (3)-CN；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)卤素；及
    (3)烷基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11基团的芳基部分被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)卤素；
    (3)烷基；
    (4)-CF3；
    (5)-CN；及
    (6)烷氧基；
(L)R11a选自：
    (1)H；
    (2)OH；
    (3)烷基；
    (4)被取代的烷基；
    (5)未被取代的芳基；
    (6)被取代的芳基；
    (7)未被取代的环烷基；
    (8)被取代的环烷基；
    (9)未被取代的杂芳基；
    (10)被取代的杂芳基；
    (11)杂环烷基；
    (12)被取代的杂环烷基；
    (13)-OR9a；
    (14)未被取代的芳烷基；
    (15)被取代的芳烷基；
    (16)未被取代的烯基；
    (17)未被取代的芳基酰基；及
    (18)未被取代的杂芳烷基；且
其中该被取代的烷基R11a基团被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)-CN；
    (3)-CF3；
    (4)卤素；
    (5)环烷基；
    (6)杂环烷基；
    (7)芳烷基；
    (8)杂芳烷基；及
    (9)杂烯基；且其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11a基团被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)-CN；
    (3)-CF3；
    (4)卤素；
    (5)烷基；
    (6)环烷基；
    (7)杂环烷基；
    (8)芳烷基；
    (9)杂芳烷基；
    (10)烯基，及
    (11)杂烯基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11a基团的芳基部分，具有一或多个取代基，所述取代基独立地选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)-CN；
    (3)-CF3；
    (4)卤素；
    (5)烷基；
    (6)环烷基；
    (7)杂环烷基；
    (8)芳烷基；
    (9)杂芳烷基；
    (10)烯基；
    (11)杂烯基；
    (12)芳氧基；及
    (13)烷氧基；
(M)R12选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基及-烷基-(哌啶环V)(其中该哌啶环V如下文所述)；
(N)R21、R22及R26独立地选自：
    (1)H；
    (2)烷基；
    (3)未被取代的芳基；
    (4)被一或多个取代基取代的被取代芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
    (5)未被取代的环烷基；
    (6)被一或多个取代基取代的被取代环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3或OH；
    (7)下式杂芳基
或
Figure A038047200037C2
    (8)哌啶环V：
Figure A038047200037C3
其中R44选自：
       (a)H；
       (b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
       (c)烷羰基；
       (d)烷氧羰基；
       (e)卤代烷基；
       (f)-C(O)NH(R51)；及
    (9)-NH2，其条件是R21、R22及R46中只有一个可为-NH2，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-NH2时，则其余基团不为-OH；
    (10)-OH，其条件是R21、R22及R46中只有一个可为-OH，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-OH时，则其余基团不为-NH2；
    (11)被一或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自：-OH与-NH2，且其条件是在被取代的碳上只有一个-OH或一个-NH2基团；及
    (12)烷氧基；或
    (13)R21与R22和它们所结合的碳一起形成环状环，所述环选自：
       (a)未被取代的环烷基；
       (b)被一或多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
       (c)未被取代的环烯基；
       (d)被一或多个取代基取代的环烯基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
       (e)杂环烷基；
       (f)未被取代的芳基；
       (g)被一或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CN、-CF3、OH及烷氧基；及
       (i)杂芳基，所述杂芳基选自：
和
Figure A038047200038C2
       (O)R51选自：H与烷基；及
       (P)其条件是：
    (1)在被取代的杂环烷基部分中，与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子或卤素原子取代；及
    (2)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被超过一个杂原子取代；及
    (3)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子与卤素原子取代；及
    (4)在被取代环烷基部分中的环碳不被超过一个杂原子取代；及
    (5)在被取代烷基部分中的碳原子不被超过一个杂原子取代；及
    (6)在被取代烷基部分中的同一碳原子不既被杂原子又被卤素原子取代；及
    (7)当R30至R33选自取代基(1)至(6)时，则R8选自：
       (a)(2.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
       (b)(3.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
       (c)(4.0)，其中(i)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12
如上文定义，或(ii)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(iii)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，及
       (d)(5.0)，其中R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及
    (13)当R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(2.0)时，则R8不为
和
    (14)当R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(2.0)时，则R8不为
36.根据权利要求35的化合物，其中R30选自-OR9a、-NHR9b及-NR9aR9b。
37.根据权利要求35的化合物，其中：X为N。
38.根据权利要求37的化合物，其中R9为被取代的咪唑基。
39.根据权利要求38的化合物，其中R30选自-OR9a、-NHR9b及-NR9aR9b。
40.根据权利要求38的化合物，其中该被取代的咪唑基为：
Figure A038047200040C1
41.根据权利要求40的化合物，其中m为1，且R3A为卤素。
42.根据权利要求41的化合物，其中该卤素为C1。
43.根据权利要求42的化合物，其中该C1是结合在C-8上。
44.根据权利要求42的化合物，其中b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基均为H。
45.根据权利要求44的化合物，其中R30选自-OR9a、-NHR9b及-NR9aR9b。
46.根据权利要求44的化合物，其中R8为2.0。
47.根据权利要求46的化合物，其中R30选自-OR9a、-NHR9b及-NR9aR9b。
48.根据权利要求46的化合物，其中R11为烷基。
49.根据权利要求48的化合物，其中R30选自-OR9a、-NHR9b及-NR9aR9b。
50.根据权利要求48的化合物，其中该烷基选自：异丙基与叔丁基。
51.根据权利要求50的化合物，其中该烷基为异丙基。
52.根据权利要求49的化合物，其中R30为-NHR9b。
53.根据权利要求52的化合物，其中R9b为-C(O)OR9a，其中R9a为烷基。
54.根据权利要求53的化合物，其中R31为H。
55.根据权利要求54的化合物，其中R11为异丙基。
56.根据权利要求35的化合物，其中R30选自-NH2或-NHR9b，且R31为H。
57.根据权利要求48的化合物，其中R30选自-NH2或-NHR9b，且R31为H。
58.根据权利要求35的化合物，其中R30为-NH2，且R31为H。
59.根据权利要求48的化合物，其中R30为-NH2，且R31为H。
60.根据权利要求48的化合物，其中R30为-NHR9b，且R31为H。
61.根据权利要求42的化合物，所述化合物具有以下结构：
62.根据权利要求35的化合物，其中B选自：
Figure A038047200041C2
和
63.根据权利要求35的化合物，其中B为：
64.根据权利要求35的化合物，其中B为：
65.根据权利要求35的化合物，其中B选自：
和
66.根据权利要求35的化合物，其中B为：
67.根据权利要求1或35的化合物，其中R8选自：
Figure A038047200043C2
和
68.根据权利要求1或35的化合物，其中R8选自：
Figure A038047200044C2
和
Figure A038047200045C2
69.根据权利要求1或35的的化合物，其中R8选自：
Figure A038047200045C3
和
70.根据权利要求1或35的化合物，其中R8选自：
和
71.下式化合物：
Figure A038047200046C4
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
(A)B为以下基团：
Figure A038047200047C1
(B)在该B基团中：
    (1)-(CH2)p-部分的p为0；
    (2)以下部分的p
为1至3；
    (3)对以下部分而言，当p为一时
Figure A038047200047C3
则R30选自：-OH与-NH2，且R31为烷基；
   (d)对以下部分而言，当p为2或3时
Figure A038047200047C4
则：(1)对一个-CR30R31-部分而言，R30选自：-OH与-NH2，且R31为烷基；与(2)对其余-CR30R31-部分而言，R30与R31为氢；及
    (e)R9为未被取代的杂芳基或被取代的杂芳基，其条件是当该杂芳基在环中含有氮时，则当R30为-OH或-NH2时，该杂芳基不经由环氮结合在相邻的-CR30R31-部分上；
(C)a为N；
(D)b、c及d为CR1基团，其中所有该R1取代基为H，或一个R1取代基均为卤素，而其余两个R1取代基为氢；
(E)m为1，且R3A为卤素，或m为2，且各R3A相同或不同的卤素；
(F)X为N或CH；
(G)R5、R6、R7及R7a为H；
(H)R8选自：
H， 和
(I)R11选自：
   (1)烷基；
   (2)被取代的烷基；
   (3)未被取代的芳基；
   (4)被取代的芳基；
   (5)未被取代的环烷基；
   (6)被取代的环烷基；
   (7)未被取代的杂芳基；
   (8)被取代的杂芳基；
   (9)杂环烷基；与
   (10)被取代的杂环烷基；
   (11)未被取代的烯基；
   (12)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择的；
   (13)未被取代的芳烷基；及
   (14)被取代的芳烷基；
其中该被取代的烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
   (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
   (2)卤素；及
   (3)-CN；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
   (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
   (2)卤素；及
   (3)烷基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11基团的芳基部分被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
   (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
   (2)卤素；
   (3)烷基；
   (4)-CF3；
   (5)-CN；及
   (6)烷氧基；
(J)R11a选自：
   (1)H；
   (2)OH；
   (3)烷基；
   (4)被取代的烷基；
   (5)未被取代的芳基；
   (6)被取代的芳基；
   (7)未被取代的环烷基；
   (8)被取代的环烷基；
   (9)未被取代的杂芳基；
   (10)被取代的杂芳基；
   (11)杂环烷基；
   (12)被取代的杂环烷基；
   (13)-OR9a；
   (14)未被取代的芳烷基；
   (15)被取代的芳烷基；
   (16)未被取代的烯基；
   (17)未被取代的芳基酰基；及
   (18)未被取代的杂芳烷基；且其中该被取代的烷基R11a基团被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
   (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
   (2)-CN；
   (3)-CF3；
   (4)卤素；
   (5)环烷基；
   (6)杂环烷基；
   (7)芳烷基；
   (8)杂芳烷基；及
   (9)杂烯基；且
其中该被取代的环烷基与被取代的杂环烷基R11a基团被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
   (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
   (2)-CN；
   (3)-CF3；
   (4)卤素；
   (5)烷基；
   (6)环烷基；
   (7)杂环烷基；
   (8)芳烷基；
   (9)杂芳烷基；
   (10)烯基，及
   (11)杂烯基；且
其中该被取代的芳基、被取代的杂芳基及该被取代芳烷基R11a基团的芳基部分，具有一或多个取代基，所述取代基独立地选自：
   (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
   (2)-CN；
   (3)-CF3；
   (4)卤素；
   (5)烷基；
   (6)环烷基；
   (7)杂环烷基；
   (8)芳烷基；
   (9)杂芳烷基；
   (10)烯基；
   (11)杂烯基；
   (12)芳氧基；及
   (13)烷氧基；
(K)R12选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基及-烷基-(哌啶环V)(其中该哌啶环V如下文所述)；
(L)R21、R22及R46独立地选自：
   (1)H；
   (2)烷基；
   (3)未被取代的芳基；
   (4)被一或多个取代基取代的被取代芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
   (5)未被取代的环烷基；
   (6)被一或多个取代基取代的被取代环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CF3或OH；
   (7)下式杂芳基，
Figure A038047200052C1
或
    (8)哌啶环V：
Figure A038047200052C3
其中R44选自：
       (a)H；
       (b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
       (c)烷羰基；
       (d)烷氧羰基；
       (e)卤代烷基；
       (f)-C(O)NH(R51)；及
   (9)-NH2，其条件是R21、R22及R46中只有一个可为-NH2，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-NH2时，则其余基团不为-OH；
   (10)-OH，其条件是R21、R22及R46中只有一个可为-OH，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-OH时，则其余基团不为-NH2；
   (11)被一或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自：-OH与-NH2，且其条件是在被取代的碳上只有一个-OH或一个-NH2基团；及
   (12)烷氧基；或
   (13)R21与R22和它们所结合的碳一起形成环状环，所述环选自：
       (a)未被取代的环烷基；
       (b)被一或多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
       (c)未被取代的环烯基；
       (d)被一或多个取代基取代的环烯基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
       (e)杂环烷基；
       (f)未被取代的芳基；
       (g)被一或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CN、-CF3、OH及烷氧基；及
       (i)杂芳基，所述杂芳基选自：
和
(M)R51选自：H与烷基；及
(N)其条件是：
   (1)在被取代的杂环烷基部分中，与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子或卤素原子取代；及
   (2)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被超过一个杂原子取代；及
   (3)在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子与卤素原子取代；及
   (4)在被取代环烷基部分中的环碳不被超过一个杂原子取代；及
   (5)在被取代烷基部分中的碳原子不被超过一个杂原子取代；及
   (6)在被取代烷基部分中的同一碳原子不既被杂原子又被卤素原子取代；及
   (7)当R30至R33选自取代基(1)至(6)时，则R8选自：
      (a)(2.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
      (b)(3.0)，其中R11选自取代基(11)至(14)，
      (c)(4.0)，其中(i)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12如上文定义，或(ii)R11a选自取代基(1)至(12)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，或(iii)R11a选自取代基(13)至(18)，且R12选自：环烷基、哌啶环V及烷基-(哌啶环V)，及
       (d)(5.0)，其中R21、R22及R46中至少有一个选自取代基(8)(g)、(8)(h)、(9)、(10)、(11)、(12)及(13)；及
    (13)当R30至R33中至少有一个为-NH2，且R8为(2.0)时，则R8不为
和
    (14)当R30至R33中至少有一个为-N3，且R8为(2.0)时，则R8不为
72.化合物，所述化合物选自实施例506至1573、1579至1582、1588至1591、1593至3062及3157至3255的终产物化合物。
73.化合物，所述化合物选自实施例1574至1578、1583至1587的终产物化合物。
74.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1592、3063至3156及3256至3267的终产物化合物。
75.化合物，所述化合物选自实施例3268至3280与3303至4618的终产物化合物。
76.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自以下实施例的终产物化合物，实施例3281至3302，及
3303      3309      3316      3396      3402      3409
3304      3310      3317      3397      3403      3410
          3311      3318                3404      3411
          3312      3319                3405      3412
          3313      3320                3406      3413
          3314      3321                3407      3414
          3315                          3408      3415
3322      3328      3335      3416      3422      3429
3323      3329      3336      3417      3423      3430
          3330      3337                3424      3431
          3331      3338                3425      3432
          3332      3339                3426      3433
          3333      3340                3427      3434
          3334      3341                3428      3435
3342      3348      3355      3436      3442      3449
3343      3349      3356      3437      3443      3450
          3350      3357                3444      3451
          3351      3358                3445      3452
          3352      3359                3446      3453
          3353      3360                3447      3454
          3354      3361                3448      3455
3362      3368      3375      3456      3462      3469
3363      3369      3376      3457      3463      3470
          3370      3377                3464      3471
          3371      3378                3465      3472
          3372      3379                3466      3473
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          3374      3381                3468      3475
          3386      3391      3476      3482      3489
3384      3387      3392      3477      3483      3490
3385      3388      3393                3484      3491
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3533      3539      3546      3672      3678      3685
3534      3540      3547a     3673      3679      3686
          3541      3547                3680      3687
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          3545      3551                3684      3691
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3572      3578      3585      3712      3718      3725
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3592      3598      3605      3732      3738      3745
3593      3599      3606      3733      3739      3746
          3600      3607                3740      3747
          3601      3608                3741      3748
          3602      3609                3742      3749
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          3604      3611                3744      3751
3612      3618      3625      3752      3758      3765
3613      3619      3626      3753      3759      3766
          3620      3627                3760      3767
          3621      3628                3761      3768
          3622      3629                3762      3769
          3623      3630                3763      3770
          3624      3631                3764      3771
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          3784      3791                3922      3929
3792      3798      3805      3930      3935      3941
3793      3799      3806                3936      3942
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          3801      3808      3933      3938      3944
          3802      3809      3934      3940      3945
          3803      3810
          3804      3811
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3813      3819       3826       3947       3953       3960
          3820       3827                  3954       3961
          3821       3828                  3955       3962
          3822       3829                  3956       3963
          3823       3830                  3957       3964
          3824       3831                  3958       3965
3832      3838       3845       3966       3972       3979
3833      3839       3846       3967       3973       3980
          3840       3847                  3974       3981
          3841       3848                  3975       3982
          3842       3849                  3976       3983
          3843       3850                  3977       3984
          3844       3851                  3978       3985
3852      3858       3865       3986       3992       3999
3853      3859       3866       3987       3993       3400.1
          3860       3867                  3994       3401.1
          3861       3868                  3995       3402.1
          3862       3869                  3996       3403.1
          3863       3870                  3997       3404.1
          3864       3871                  3998       3405.1
3872      3878       3885       3406.1     3412.1     3419.1
3873      3879       3886       3407.1     3413.1     3420.1
          3880       3887                  3414.1     3421.1
          3881       3888                  3415.1     3422.1
          3882       3889                  3416.1     3423.1
          3883       3890                  3417.1     3424.1
          3884       3891                  3418.1     3425.1
3892      3897       3904       3426.1     3432.1     3439.1
          3898       3905       3427.1     3433.1     3440.1
          3899       3906                  3434.1     3441.1
          3900       3907                  3435.1     3442.1
          3901       3908                  3436.1     3443.1
          3902       3909                  3437.1     3444.1
          3903       3910                  3438.1     3445.1
3446.1    3452.1     3459.1     3586.1     3592.1     3599.1
3447.1    3453.1     3460.1     3587.1     3593.1     3600.1
          3454.1     3461.1                3594.1     3601.1
          3455.1     3462.1                3595.1     3602.1
          3456.1     3463.1                3596.1     3603.1
          3457.1     3464.1                3597.1     3604.1
          3458.1     3465.1                3598.1     3605.1
3466.1    3472.1     3479.1     3606.1     3612.1     3619.1
3467.1    3473.1     3480.1     3607.1     3613.1     3620.1
          3474.1     3481.1                3614.1     3621.1
          3475.1     3482.1                3615.1     3622.1
          3476.1     3483.1                3616.1     3623.1
          3477.1     3484.1                3617.1     3624.1
          3478.1     3485.1                3618.1     3625.1
3486.1      3492.1      3499.1      3626.1      3632.1      3639.1
3487.1      3493.1      3500.1      3627.1      3633.1      3640.1
            3494.1      3501.1                  3634.1      3641.1
            3495.1      3502.1                  3635.1      3642.1
            3496.1      3503.1                  3636.1      3643.1
            3497.1      3504.1                  3637.1      3644.1
            3498.1      3505.1                  3638.1      3645.1
3506.1      3512.1      3519.1      3646.1      3652.1      3659.1
3507.1      3513.1      3520.1      3647.1      3653.1      3660.1
            3514.1      3521.1                  3654.1      3661.1
            3515.1      3522.1                  3655.1      3662.1
            3516.1      3523.1                  3656.1      3663.1
            3517.1      3524.1                  3657.1      3664.1
            3518.1      3525.1                  3658.1      3665.1
3526.1      3532.1      3539.1      3666.1      3672.1      3679.1
3527.1      3533.1      3540.1      3667.1      3673.1      3680.1
            3534.1      3541.1                  3674.1      3681.1
            3535.1      3542.1                  3675.1      3682.1
            3536.1      3543.1                  3676.1      3683.1
            3537.1      3544.1                  3677.1      3684.1
            3538.1      3545.1                  3678.1      3685.1
3546.1      3552.1      3559.1      3686.1      3692.1      3699.1
3547.1      3553.1      3560.1      3687.1      3693.1      3700.1
            3554.1      3561.1                  3694.1      3701.1
            3555.1      3562.1                  3695.1      3702.1
            3556.1      3563.1                  3696.1      3703.1
            3557.1      3564.1                  3697.1      3704.1
            3558.1      3565.1                  3698.1      3705.1
3566.1      3572.1      3579.1      3706.1      3712.1      3719.1
3567.1      3573.1      3580.1      3707.1      3713.1      3720.1
            3574.1      3581.1                  3714.1      3721.1
            3575.1      3582.1                  3715.1      3722.1
            3576.1      3583.1                  3716.1      3723.1
            3577.1      3584.1                  3717.1      3724.1
            3578.1      3585.1                  3718.1      3725.1
3726.1      3732.1      3739.1      3864.1      3870.1      3877.1
3727.1      3733.1      3740.1      3865.1      3871.1      3878.1
            3734.1      3741.1                  3872.1      3879.1
            3735.1      3742.1                  3873.1      3880.1
            3736.1      3743.1                  3874.1      3881.1
            3737.1      3744.1                  3875.1      3882.1
            3738.1      3745.1                  3876.1      3883.1
3746.1      3752.1      3759.1      3884.1      3890.1      3897.1
3747.1      3753.1      3760.1      3885.1      3891.1      3898.1
            3754.1      3761.1                  3892.1      3899.1
            3755.1      3762.1                  3893.1      3900.1
            3756.1      3763.1                  3894.1      3901.1
            3757.1      3764.1                  3895.1      3902.1
            3758.1      3765.1                  3896.1      3903.1
3766.1      3772.1      3779.1      3904.1      3910.1      3917.1
3767.1      3773.1      3780.1      3905.1      3911.1      3918.1
            3774.1      3781.1                  3912.1      3919.1
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            3777.1      3784.1                  3915.1      3922.1
            3778.1      3785.1                  3916.1      3923.1
3786.1      3792.1      3799.1      3944.1      3950.1      3957.1
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            3794.1      3801.1                  3952.1      3959.1
            3795.1      3802.1                  3953.1      3960.1
            3796.1      3803.1                  3954.1      3961.1
            3797.1      3804.1                  3955.1      3962.1
            3798.1      3805.1                  3956.1      3963.1
3806.1      3812.1      3818.1      3964.1      3970.1      3977.1
3807.1      3813.1      3819.1      3965.1      3971.1      3978.1
            3814.1      3820.1                  3972.1      3979.1
            3815.1      3821.1                  3973.1      3980.1
            3816.1      3822.1                  3974.1      3981.1
            3817.1      3823.1                  3975.1      3982.1
                                                3976.1      3983.1
3824.1      3830.1      3837.1      3984.1      3990.1      3997.1
3825.1      3831.1      3838.1      3985.1      3991.1      3998.1
            3832.1      3839.1                  3992.1      3999.1
            3833.1      3840.1                  3993.1      4000
            3834.1      3841.1                  3994.1      4001
            3835.1      3842.1                  3995.1      4002
            3836.1      3843.1                  3996.1      4003
3844.1      3850.1      3857.1      4004        4010        4017
3845.1      3851.1      3858.1      4005        4011        4018
            3852.1      3859.1                  4012        4019
            3853.1      3860.1                  4013        4020
            3854.1      3861.1                  4014        4021
            3855.1      3862.1                  4015        4022
            3856.1      3863.1                  4016        4023
 4024       4030        4037        4164        4170        4177
 4025       4031        4038        4165        4171        4178
            4032        4039                    4172        4179
            4033        4040                    4173        4180
            4034        4041                    4174        4181
            4035        4042                    4175        4182
            4036        4043                    4176        4183
 4044       4050        4057        4184        4190        4197
 4045       4051        4058        4185        4191        4198
            4052        4059                    4192        4199
            4053        4060                    4193        4200
            4054        4061                    4194        4201
            4055        4062                    4195        4202
            4056        4063                    4196        4203
4064      4070      4077      4204      4210      4217
4065      4071      4078      4205      4211      4218
          4072      4079                4212      4219
          4073      4080                4213      4220
          4074      4081                4214      4221
          4075      4082                4215      4222
          4076      4083                4216      4223
4084      4090      4097      4224      4230      4237
4085      4091      4098      4225      4231      4238
          4092      4099                4232      4239
          4093      4100                4233      4240
          4094      4101                4234      4241
          4095      4102                4235      4242
          4096      4103                4236      4243
4104      4110      4117      4244      4250      4257
4105      4111      4118      4245      4251      4258
          4112      4119                4252      4259
          4113      4120                4253      4260
          4114      4121                4254      4261
          4115      4122                4255      4262
          4116      4123                4256      4263
4124      4130      4137      4264      4270      4277
4125      4131      4138      4265      4271      4278
          4132      4139                4272      4279
          4133      4140                4273      4280
          4134      4141                4274      4281
          4135      4142                4275      4282
          4136      4143                4276      4283
4144      4150      4157      4284      4290      4297
4145      4151      4158      4285      4291      4298
          4152      4159                4292      4299
          4153      4160                4293      4300
          4154      4161                4294      4301
          4155      4162                4295      4302
          4156      4163                4296      4303
4304      4310      4316      4441      4447      4454      4581
4305      4311      4317      4442      4448      4455      4582
          4312      4317a               4449      4456
          4313      4320                4450      4457
          4314                          4451      4458
          4315                          4452      4459
                                        4453      4460
4321      4327      4334     4461       4467      4474      4587
4322      4328      4335     4462       4468      4475      4588
          4329      4336                4469      4476      4589
          4330      4337                4470      4477      4590
          4331      4338                4471      4478      4591
          4332      4339                4472      4479      4592
          4333      4340                4473      4480      4593
4341       4347       4354       4481    4487       4494       4594
4342       4348       4355       4482    4488       4495       4595
           4349       4356               4489       4496       4596
           4350       4357               4490       4497       4597
           4351       4358               4491       4498       4598
           4352       4359               4492       4499       4599
           4353       4360               4493       4500       4600
4361       4367       4374       4501    4507       4514       4601
4362       4368       4375       4502    4508       4515       4602
           4369       4376               4509       4516
           4370       4377               4510       4517
           4371       4378               4511       4518
           4372       4379               4512       4519
           4373       4380               4513       4520
4381       4387       4394       4521    4527       4534       4607
4382       4388       4395       4522    4528       4535       4608
           4389       4396               4529       4536       4609
           4390       4397               4530       4537       4610
           4391       4398               4531       4538       4611
           4392       4399               4532       4539       4612
           4393       4400               4533       4540
4401       4407       4414       4541    4547       4554       4613
4402       4408       4415       4542    4548       4555       4614
           4409       4416               4549       4556       4615
           4410       4417               4550       4557       4616
           4411       4418               4551       4558       4617
           4412       4419               4552       4559       和
           4413       4420               4553       4560       4618.
4421       4427       4434       4561    4567       4574
4422       4428       4435       4562    4568       4575
           4429       4436               4569       4576
           4430       4437               4570       4577
           4431       4438               4571       4578
           4432       4439               4572       4579
           4433       4440               4573       4580
77.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自以下实施例的终产物化合物：
3305    3478    3654    3834    3408.1    3588.1    3768.1    3966.1    4146    4323
3306    3479    3655    3835    3409.1    3589.1    3769.1    3967.1    4147    4324
3307    3480    3656    3836    3410.1    3590.1    3770.1    3968.1    4148    4325
3308    3481    3657    3837    3411.1    3591.1    3771.1    3969.1    4149    4326
3324    3497    3674    3854    3428.1    3608.1    3788.1    3986.1    4166    4343
3325    3498    3675    3855    3429.1    3609.1    3789.1    3987.1    4167    4344
3326    3499    3676    3856    3430.1    3610.1    3790.1    3988.1    4168    4345
3327    3500    3677    3857    3431.1    3611.1    3791.1    3989.1    4169    4346
3344    3517    3694    3874    3448.1    3628.1    3808.1    4006      4186    4363
3345    3518    3695    3875    3449.1    3629.1    3809.1    4007      4187    4364
3346    3519    3696    3876    3450.1    3630.1    3810.1    4008      4188    4365
3347    3520    3697    3877    3451.1    3631.1    3811.1    4009      4189    4366
3364    3535    3714    3893    3468.1    3648.1    3826.1    4026      4206    4383
3365    3536    3715    3894    3469.1    3649.1    3827.1    4027      4207    4384
3366    3537    3716    3895    3470.1    3650.1    3828.1    4028      4208    4385
3367    3538    3717    3896    3471.1    3651.1    3829.1    4029      4209    4386
3382
3383    3554    3734    3912    3488.1    3668.1    3846.1    4046      4226    4403
        3555    3735    3913    3489.1    3669.1    3847.1    4047      4227    4404
        3556    3736    3914    3490.1    3670.1    3848.1    4048      4228    4405
        3557    3737    3915    3491.1    3671.1    3849.1    4049      4229    4406
3398    3574    3754    3931    3508.1    3688.1    3866.1    4066      4246    4423
3399    3575    3755            3509.1    3689.1    3867.1    4067      4247    4424
3400    3576    3756            3510.1    3690.1    3868.1    4068      4248    4425
3401    3577    3757            3511.1    3691.1    3869.1    4069      4249    4426
                                          3708.1
3418    3594    3774    3948    3528.1    3709.1    3886.1    4086      4266    4443
3419    3595    3775    3949    3529.1    3710.1    3887.1    4087      4267    4444
3420    3596    3776    3950    3530.1    3711.1    3888.1    4088      4268    4445
3421    3597    3777    3951    3531.1              3889.1    4089      4269    4446
                                          3728.1
3438    3614    3794    3968    3548.1    3729.1    3906.1    4106      4286    4463
3439    3615    3795    3969    3549.1    3730.1    3907.1    4107      4287    4464
3440    3616    3796    3970    3550.1    3731.1    3908.1    4108      4288    4465
3441    3617    3797    3971    3551.1              3909.1    4109      4289    4466
3458    3634    3814    3988    3568.1    3748.1    3946.1    4126      4306    4483
3459    3635    3815    3989    3569.1    3749.1    3947.1    4127      4307    4484
3460    3636    3816    3990    3570.1    3750.1    3948.1    4128      4308    4485
3461    3637    3817    3991    3571.1    3751.1    3949.1    4129      4309    4486
4503     4563
4504     4564
4505     4565
4506     4566
4523     4583
4524     4584
4525     4585
4526     4586
4543     4603
4544     4604
4545     4605
4546     和
         4606.
78.化合物，所述化合物选自：
Figure A038047200065C1
Figure A038047200067C1
79.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A038047200070C1
和
80.化合物，所述化合物选自：
Figure A038047200073C3
和
81.化合物，所述化合物选自：
和
82.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A038047200074C2
和
83.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A038047200075C1
和
84.根据权利要求83的化合物，其中化合物选自异构体2的化合物。
85.根据权利要求79的化合物，其中化合物选自异构体2的化合物。
86.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A038047200077C1
和
87.根据权利要求78的化合物，所述化合物选自：
Figure A038047200078C4
88.根据权利要求1的化合物，其其选自
Figure A038047200079C1
和
89.根据权利要求88的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A038047200079C3
90.根据权利要求88的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A038047200079C4
91.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
和
Figure A038047200080C2
92.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A038047200080C3
93.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A038047200080C4
94.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
和
Figure A038047200081C2
95.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
96.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A038047200081C4
97.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
98.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
99.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A038047200082C3
100.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至99中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
101.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求35的化合物和药学上可接受的载体。
102.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求91至93中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
103.根据权利要求1至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物是用于：
(A)在需要治疗的患者中，治疗细胞异常生长；或
(B)在需要治疗的患者中，治疗表达活化的ras致癌基因的肿瘤；或
(C)在需要治疗的患者中，治疗其中Ras蛋白质是由于Ras基因以外的基因中的致癌性突变而被活化的癌症。
104.根据权利要求1至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物是在需要治疗的患者中治疗癌症。
105.根据权利要求1至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物是在需要治疗的患者中用于治疗癌症，其中该癌症选自：胰腺癌、肺癌、髓样白血病、甲状腺滤胞肿瘤、脊髓发育不良综合征、头部与颈部癌症、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经胶质瘤、表皮癌症、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤及多发性瘤。
106.根据权利要求1至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物在需要治疗的患者中抑制ras法呢基蛋白质转移酶。
107.根据权利要求1至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物是在需要治疗的患者中用于治疗癌症，该治疗包括对该患者同时或相继联合施用有效量的该药物与有效量的至少一种化学治疗剂及/或放射。
108.根据权利要求107的用途，其中被治疗的癌症为肺癌，且：
(a)化学治疗剂选自：卡铂、泰素及泰索帝；或
(b)化学治疗剂选自：吉西他滨与顺铂。
109.根据权利要求107的用途，其中化学治疗剂为紫杉醇。
110.根据权利要求1至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物是在需要治疗的患者中用于治疗癌症，该治疗包括对该患者同时或相继联合施用施用有效量的该药物与有效量的至少一种信号转导抑制剂。
111.根据权利要求110的用途，其中信号转导抑制剂选自：Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、Iressa、OSI-774、Imclone C225、AbgenixABX-EGF及Herceptin(曲妥单抗)。
112.根据权利要求1至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物是在需要治疗的患者中用于治疗癌症，该治疗包括对该患者施用有效量的该药剂及至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)EGF抑制剂，其为抗体；
(4)EGF抑制剂，其为小分子；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)艾波希酮(Epothilone)；
(10)拓朴异构酶抑制剂；
(11)长春花生物碱；
(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；与
(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；
(14)叶酸盐拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类抗生素；
(17)生物产品；
(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)；及
(19)Gleevec(甲磺酸伊马替尼)。
113.根据权利要求112的用途，其中是使用两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
114.根据权利要求113的用途，其中：
(a)该紫杉烷为紫杉醇，而该铂配位化合物为卡铂；或
(b)该紫杉烷为紫杉醇，而该铂配位化合物为顺铂；或
(c)该紫杉烷为多西他赛，而该铂配位化合物为顺铂；或
(d)该紫杉烷为多西他赛，而该铂配位化合物为卡铂。
115.根据权利要求113的用途，其中：
(a)该紫杉烷为紫杉醇，以约150毫克至约250毫克/平方米的量每个周期每三周给药一次，而该铂配位化合物为卡铂，以提供AUC为约5至约8的量每个周期每三周给药一次；或
(b)该紫杉烷为多西他赛，以约50毫克至约100毫克/平方米的量每个周期每三周给药一次，而该铂配位化合物为顺铂，以约60毫克至约100毫克/平方米的量每个周期每三周给药一次。
116.权利要求115的用途，其中该药物是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次。
117.根据权利要求78至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物是在需要治疗的患者中用于治疗癌症，该治疗包括对该患者施用有效量的该药物及至少两种不同抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
118.根据权利要求97至99中任一项的化合物在制备药物中用途，该药物是在需要治疗的患者中用于治疗癌症，该治疗包括对该患者施用有效量的该药物及至少两种不同抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
119.根据权利要求113的用途，其中是治疗非小细胞肺癌。
120.权利要求112的用途，其中是使用两种抗肿瘤剂：
(A)其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为EGF抑制剂，该EGP抑制剂为抗体；或
(B)其中一种抗肿瘤剂为抗核苷衍生物，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
121.根据权利要求112的用途，其中是治疗非小细胞肺癌，该治疗包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(a)该药物；与
(b)卡铂；及
(c)紫杉醇。
122.根据权利要求121的用途，其中该药物是一天给药两次，该卡铂是每个周期每三周给药一次，及该紫杉醇是每个周期每三周给药一次，该治疗是每个周期给予一至四周。
123.根据权利要求122的方法，其中该药物是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每个周期每三周给药一次，该紫杉醇是以约150至约250毫克/平方米的量每个周期每三周给药一次，且其中该卡铂与紫杉醇是于同一天给药。
124.根据权利要求112的用途，其中是治疗非小细胞肺癌，该治疗包括对该患者施用治疗上有效量的以下物质：
(A)该药物与顺铂及吉西他滨；或
(B)该药物与卡铂及吉西他滨。
125.根据权利要求124的用途，其中在(A)中，该药物是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，该顺铂是以约60至约100毫克/平方米的量每个周期每三或四周给药一次，及该吉西他滨是以约750至约1250毫克/平方米的量每个周期一周给药一次，该治疗是每周期给予一至七周；而在(B)中，该药物是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，该卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每个周期每三周给药一次，及该吉西他滨是以约750至约1250毫克/平方米的量每个周期一周给药一次，该治疗是每个周期给予一至七周。
126.根据权利要求1至99中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物是在需要治疗的患者中用于治疗癌症，该治疗包括对该患者施用治疗上有效量的该药物与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：
(1)EGF抑制剂，其为抗体；
(2)EGF抑制剂，其为小分子；
(3)VEGF抑制剂，其为抗体；或
(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。
127.根据权利要求126的方法，其中该抗肿瘤剂选自：Herceptin(曲妥单抗)、Cetuximab(西妥昔单抗)、Tarceva、Iressa、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416或SU6688。
128.根据权利要求113的用途，其中：
(A)该紫杉烷为紫杉醇，以约150毫克至约250毫克/平方米的量每个周期一周给药一次，而该铂配位化合物为卡铂，以提供AUC为约5至约8的量每个周期一周给药一次；或
(B)该紫杉烷为多西他赛，以约50毫克至约100毫克/平方米的量每个周期一周给药一次，而该铂配位化合物为顺铂，以约60毫克至约100毫克/平方米的量每个周期一周给药一次。
129.根据权利要求107的用途，其中被治疗的癌症为头部与颈部的鳞状细胞癌，且该治疗包括施用治疗上有效量的以下物质：
(A)(1)该药物，与(2)一或多种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(a)紫杉烷类与(b)铂配位化合物；或
(B)(1)该药物，与(2)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(a)紫杉烷类；(b)铂配位化合物；及(c)抗肿瘤核苷衍生物。
130.根据权利要求107的用途，其中被治疗的癌症为CML，且该治疗包括施用治疗上有效量的以下物质：
(A)该药物、Gleevec(甲磺酸伊马替尼)及干扰素；或
(B)该药物、Gleevec(甲磺酸伊马替尼)及被PEG化的干扰素。
131.根据权利要求107的用途，其中被治疗的癌症为AML，且该治疗包括施用治疗上有效量的以下物质：
(A)该药物与抗肿瘤核苷衍生物；或
(B)该药物、抗肿瘤核苷衍生物及蒽环类抗生素。
132.根据权利要求107的方法，其中被治疗的癌症为非霍奇金淋巴瘤，且该治疗包括施用治疗上有效量的以下物质：
(A)该药物与Rituximab(利妥昔单抗)；或
(B)该药物、Rituximab(利妥昔单抗)及抗肿瘤核苷衍生物；或
(C)该药物与Genasense。
133.根据权利要求107的用途，其中被治疗的癌症为多发性骨髓瘤，且该治疗包括施用治疗上有效量的以下物质：
(A)该药物与蛋白体抑制剂；或
(B)该药物与沙利度胺或相关酰亚胺；或
(C)该药物与沙利度胺。
134.根据权利要求102至133中任一项的用途，其中用于制备该药物的化合物为根据权利要求35的化合物。
135.根据权利要求102至133中任一项的用途，其中用于制备该药物的化合物为根据权利要求97至99中任一项的化合物。
136.下式化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
a、b、c及d中之一表示N或N+O-，而其余a、b、c及d基团表示碳，其中各碳具有结合在该碳上的R1或R2基团；或
各a、b、c及d为碳，其中各碳具有结合在该碳上的R1或R2基团；
虚线(---)表示任选的键；
当该任选的键不存在时，X表示N或CH，而当该任选的键存在时，X表示C；
当碳原子5与碳原子6之间任选的键时，则只有一个A取代基结合在C-5上，及只有一个B取代基结合在C-6上，且A或B不为H；
当碳原子5与碳原子6之间不存在任选的键时，则有两个取代基结合在C-5上，其中各A取代基是独立选择的，且有两个B取代基结合在C-6上，其中各B取代基是独立选择的，且其中两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个为H，且其中两个A取代基中至少有一个或两个B取代基中至少有一个不为H；
A与B独立地选自：
    (1)-H；
    (2)-R9；
    (3)-R9-C(O)-R9；
    (4)-R9-CO2-R9a；
    (5)-(CH2)pR26；
    (6)-C(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
    (7)-C(O)NHR9；
    (8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
    (9)-C(O)NHR26；
    (10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
    (11)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
    (12)-(CH2)pC(O)R9；
    (13)-(CH2)pC(O)R27a；
    (14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
    (15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
    (16)-(CH2)pC(O)N(R26)2，其中各R26相同或不同；
    (17)-(CH2)pN(R9)-R9a；
    (18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同；
    (19)-(CH2)pNHC(O)R50；
    (20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
    (21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
    (22)-(CH2)pNR51C(O)R27；
    (23)-(CH2)pNR51C(O)R27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
    (24)-(CH2)pNR51C(O)NR27；
    (25)-(CH2)pNR51C(O)NR27，其中R51不为H，且R51与R27和它们所结合的原子一起形成5或6元杂环烷基环；
    (26)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
    (27)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
    (28)-(CH2)pNHCO2R50；
    (29)-(CH2)pNC(O)NHR51；
    (30)-(CH2)pCO2R51；
    (31)-NHR9；
    (32)
Figure A038047200090C1
其中R30与R31相同或不同，且各p是独立选择的；其条件是对每一个以下基团而言
当R30或R31中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R30或R31选自：H、烷基、芳基及芳烷基；
(33)
Figure A038047200090C3
其中R30、R31、R32及R33相同或不同；其条件是当R30或R31中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R30或R31选自：H、烷基、芳基及芳烷基；且其条件是当R32或R33中之一选自：-OH、＝O、-OR9a、-NH2、-NHR9a、-N(R9a)2、-N3、-NHR9b及-N(R9a)R9b时，则其余R32或R33选自：H、烷基、芳基及芳烷基；
(34)-烯基-CO2R9a；
(35)-烯基-C(O)R9a；
(36)-烯基-CO2R51；
(37)-烯基-C(O)-R27a；
(38)(CH2)p-烯基-CO2-R51；
(39)-(CH2)pC＝NOR51；及
(40)-(CH2)p-邻苯二甲酰亚胺；
p为0、1、2、3或4；
各R1与R2独立地选自：
(1)H；
(2)卤素；
(3)-CF3；
(4)-OR10；
(5)-COR10；
(6)-SR10；
(7)-S(O)tR15，其中t为0、1或2；
(8)-N(R10)2；
(9)-NO2；
(10)-OC(O)R10；
(11)-CO2R10；
(12)-OCO2R15；
(13)-CN；
(14)-NR10COOR15；
(15)-SR15C(O)OR15；
(16)-SR15N(R13)2，其条件是-SR15N(R13)2中的R15不为
-CH2，且其中各R13独立地选自：H与-C(O)OR15；
(17)苯并三唑-1-基氧基；
(18)四唑-5-基硫基；
(19)被取代的四唑-5-基硫基；
(20)炔基；
(21)烯基；及
(22)烷基，该烷基或烯基任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；
R3与R4相同或不同，且各独立地表示H，及R1与R2的任何取代基；
R5、R6、R7及R7a各独立地表示：H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，该烷基或芳基任选被-S(O)tR15、-NR10COOR15、-C(O)R10或-CO2R10取代，或R5与R6一起表示＝O或＝S；
R8选自：
H， 和
Figure A038047200092C2
R9选自：
    (1)未被取代的杂芳基；
    (2)被取代的杂芳基；
    (3)芳基烷氧基；
    (4)被取代的芳基烷氧基；
    (5)杂环烷基；
    (6)被取代的杂环烷基；
    (7)杂环烷基烷基；
    (8)被取代的杂环烷基烷基；
    (9)未被取代的杂芳烷基；
    (10)被取代的杂芳烷基；
    (11)未被取代的杂芳基烯基；
    (12)被取代的杂芳基烯基；
    (13)未被取代的杂芳基炔基；及
    (14)被取代的杂芳基炔基；其中该被取代的R9基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)-CO2R14；
    (3)-CH2OR14；
    (4)卤素；
    (5)烷基；
    (6)氨基；
    (7)三苯甲基；
    (8)杂环烷基；
    (9)环烷基；
    (10)芳烷基；
    (11)杂芳基；
    (12)杂芳烷基，及
    (13)
Figure A038047200093C1
其中R14独立地选自：H；烷基；芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R9a选自：烷基与芳烷基；
R9b选自：
    (1)-C(O)R9a；
    (2)-SO2R9a；
    (3)-C(O)NHR9a；
    (4)-C(O)OR9a；及
    (5)-C(O)N(R9c)2；
各R9c独立地选自：H、烷基及芳烷基；
R10选自：H；烷基；芳基及芳烷基；
R11选自：
    (1)烷基；
    (2)被取代的烷基；
    (3)未被取代的芳基；
    (4)被取代的芳基；
    (5)未被取代的环烷基；
    (6)被取代的环烷基；
    (7)未被取代的杂芳基；
    (8)被取代的杂芳基；
    (9)杂环烷基；及
    (10)被取代的杂环烷基；
其中该被取代的烷基、被取代的环烷基及被取代的杂环烷基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)氟；及
    (3)烷基；且
其中该被取代的芳基与被取代的杂芳基R11基团被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)卤素；及
    (3)烷基；
    R11a选自：
    (1)H；
    (2)OH；
    (3)烷基；
    (4)被取代的烷基；
    (5)芳基；
    (6)被取代的芳基；
    (7)未被取代的环烷基；
    (8)被取代的环烷基；
    (9)未被取代的杂芳基；
    (10)被取代的杂芳基；
    (11)杂环烷基；
    (12)被取代的杂环烷基；及
    (13)-OR9a；
其中该被取代的烷基、被取代的环烷基及被取代的杂环烷基R11a基团是被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上(意即只有一个-OH基团可结合在一个碳原子上)；
    (2)-CN；
    (3)-CF3；
    (4)氟；
    (5)烷基；
    (6)环烷基；
    (7)杂环烷基；
    (8)芳烷基；
    (9)杂芳烷基；
    (10)烯基，及
    (11)杂烯基；且
其中该被取代的芳基与被取代的杂芳基R11a基团具有一或多个取代基，所述取代基独立地选自：
    (1)-OH，其条件是当有超过一个-OH基团时，则各-OH基团是结合在不同碳原子上；
    (2)-CN；
    (3)-CF3；
    (4)卤素；
    (5)烷基；
    (6)环烷基；
    (7)杂环烷基；
    (8)芳烷基；
    (9)杂芳烷基；
    (10)烯基；及
    (11)杂烯基；
  R12选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基及-烷基-(哌啶环V)；
  R15选自：烷基与芳基；
  R21、R22及R46独立地选自：
    (1)-H；
    (2)烷基；
    (3)未被取代的芳基；
    (4)被一或多个取代基取代的被取代芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
    (5)未被取代的环烷基；
    (6)被一或多个取代基取代的被取代环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
    (7)下式杂芳基，
Figure A038047200096C1
和
Figure A038047200096C2
    (8)下式杂环烷基：
Figure A038047200096C3
其中R44选自：
       (a)-H；
       (b)烷基；
       (c)烷羰基；
       (d)烷氧羰基；
       (e)卤代烷基；及
       (f)-C(O)NH(R51)；
    (9)-NH2，其条件是R21、R22及R46中只有一个可为-NH2，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-NH2时，则其余基团不为-OH；
    (10)-OH，其条件是R21、R22及R46中只有一个可为-OH，且其条件是当R21、R22及R46中之一为-OH时，则其余基团不为-NH2；及
    (11)被一或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自：-OH与-NH2，且其条件是在被取代的碳上只有一个-OH或一个-NH2基团；或
    (12)R21与R22和它们所结合的碳一起形成环状环，所述环选自：
       (a)未被取代的环烷基；
       (b)被一或多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
      (c)未被取代的环烯基；
      (d)被一或多个取代基取代的环烯基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、CF3及OH；
      (e)杂环烷基；
      (f)未被取代的芳基；
      (g)被一或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：烷基、卤素、-CN、-CF3、-OH及烷氧基；及
      (i)杂芳基，所述杂芳基选自：
和
Figure A038047200097C2
R26选自：
    (1)-H；
    (2)烷基；
    (3)烷氧基；
    (4)-CH2-CN；
    (5)R9；
    (6)-CH2CO2H；
    (7)-C(O)烷基；及
    (8)CH2CO2烷基；
R27选自：
    (1)-H；
    (2)-OH；
    (3)烷基；及
    (4)烷氧基；
R27a选自：
    (1)烷基；与
    (2)烷氧基；
R30、R31、R32及R33独立地选自：
    (1)-H；
    (2)-OH；
    (3)＝O；
    (4)烷基；
    (5)芳基；
    (6)芳烷基；
    (7)-OR9a；
    (8)-NH2；
    (9)-NHR9a；
    (10)-N(R9a)2，其中各R9a是独立选择的；
    (11)-N3；
    (12)-NHR9b；及
    (13)-N(R9a)R9b；
R50选自：
    (1)烷基；
    (2)未被取代的杂芳基；
    (3)被取代的杂芳基；及
    (4)氨基；
其中在该被取代R50基团上的取代基独立地选自：烷基；卤素；及-OH；
R51选自：H与烷基；且
其条件是，在被取代的杂环烷基部分中，与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子或卤素原子取代；及
其条件是，在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被超过一个杂原子取代；及
其条件是，在被取代的杂环烷基部分中，不与环杂原子相邻的环碳原子，不被杂原子与卤素原子取代；及
其条件是，在被取代环烷基部分中的环碳不被超过一个杂原子取代；及
其条件是，在被取代烷基部分中的碳原子不被超过一个杂原子取代；及
其条件是，在被取代烷基部分中的同一碳原子不既被杂原子又被卤素原子取代。
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