JP2007501791A - 抗癌剤としての新規ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の新規三環式化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されている。これらの化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有用である。また、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物も開示されている。また、癌を治療する医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用も開示されている。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するを必要とする患者におけるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法もまた開示され、この方法は、そのような患者に、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

Description

（背景）
１９９５年４月２０日に公開された特許文献１、１９９７年７月３日に公開された特許文献２、２００２年３月７日に公開された特許文献３、２００２年１２月２６日に公開された特許文献４、および１９９９年２月２３日に登録された特許文献５は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する三環式化合物を開示している。

１９９８年１２月１０日に公開された特許文献６は、以下からなる群から選択される少なくとも２種の治療薬を投与することにより癌を治療する方法を開示している：抗悪性腫瘍薬である化合物およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）である化合物。

２０００年８月１日に登録された特許文献７は、抗悪性腫瘍薬および／または放射線療法と併用してＦＰＴ阻害剤を投与することにより増殖疾患（例えば、癌）を治療する方法を開示している。

非特許文献１は、ある種の癌細胞系におけるＳＣＨ６６３３６とパクリタキセルとの組合せおよびＳＣＨ６６３３６とドセタキセルとの組合せの研究を開示している。

２００１年６月２８日に公開された特許文献８は、癌（乳癌）を治療する方法を開示しており、この方法は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を投与する工程を包含する。ＦＴＩ−２７７は、ＦＴＩの例である。

ＷＥＢサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｓｉｐ．ｃｏｍ／ｐｒｅｓｓ／ｐｒ／０７−２５−０１は、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの新聞発表を開示している。この新聞発表は、非小細胞肺癌を治療するために、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））およびパクリタキセル（タキソール（登録商標））と組み合わせた上皮細胞成長因子阻害剤であるタルセヴァ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＴＭ）（ＯＳＩ−７７４）の使用を評価するＰｈａｓｅ ＩＩＩ治験の開始を公表している。

ＷＥＢサイトｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｔｒｉａｌｓ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｑｏｖ／ｔｙｐｅｓ／ｌｕｎｇ／イレッサ１２１００．ｈｔｍｌは、１２／１４／００ら掲示された開示において、ＮＣＩ治験データベースから、進行（ＩＩＩＢ段階およびＩＶ段階）非小細胞肺癌の開放治験の以下のリストを開示している：
（１）化学療法を受けてない段階ＩＩＩＢまたはＩＶ小細胞肺癌患者におけるゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせたＺＤ１８３９（イレッサ、上皮細胞成長因子阻害剤）のＩＩＩ段階Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｓｔｕｄｙ；および
（２）化学療法を受けてない段階ＩＩＩＢまたはＩＶ小細胞肺癌患者におけるパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせたＺＤ１８３９（イレッサ、上皮細胞成長因子阻害剤）のＩＩＩ段階Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｓｔｕｄｙ。

２００１年８月９日に公開された特許文献９は、進行乳癌を治療する医薬組成物の調製用のＦＰＴ阻害剤の使用を開示している。このＦＰＴ阻害剤は、１つまたはそれ以上の他の治療、特に、内分泌療法（例えば、抗エストロゲン剤、例えば、エストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）または選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはアロマターゼ阻害剤）と併用され得る。使用され得る他の抗癌剤には、とりわけ、白金配位化合物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、ゲムシタビン）、およびＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツマブ）が挙げられる。

２００１年８月３０日に公開された特許文献１０は、短縮した１〜５日の投薬スケジュールにわたって、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を不連続に投与することにより哺乳動物を治療する治療方法および投薬レジメンを開示している。このファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を１〜５日間にわたって投与するのに続いて少なくとも２週間治療を行わないレジメンが開示されている。以前の研究では、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、毎日２回の投薬スケジュールで投与したとき、哺乳動物の腫瘍の成長を阻害することが明らかとなったと開示されている。さらに、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を毎日１回の用量で１〜５日間投与すると、腫瘍成長の著しい抑制が起こり、これは、１日から少なくとも２１日間持続することが開示されている。また、このＦＴＩは、１種またはそれ以上の抗癌剤、例えば、白金配位化合物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、タキサン化合物（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、ゲムシタビン）、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツマブ）、およびエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、タモキシフェン）と併用され得ることが開示されている。

２００１年９月７日に公開された特許文献１１は、癌の治療で有用な特定のＦＰＴ阻害剤とタキサン化合物（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）との組合せを開示している。
国際公開第９５／１０５１６号パンフレット 国際公開第９７／２３４７８号パンフレット 国際公開第０２／１８３６８号パンフレット 米国特許出願公開第２００２／０１９８２１６号明細書 米国特許第５，８７４，４４２号明細書 国際公開第９８／５４９６６号パンフレット 米国特許第６，０９６，７５７号明細書 国際公開第０１／４５７４０号パンフレット 国際公開第０１／５６５５２号パンフレット 国際公開第０１／６２２３４号パンフレット 国際公開第０１／６４１９９号パンフレット Ｓｈｉｈら、「Ｔｈｅ ｆａｒｎｅｓｙｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＳＣＨ６６３３６ ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ ｗｉｔｈ ｔａｘａｎｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０００）４６：３８７−３９３

ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に現在関心が集まっていることに照らして、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物があれば、当該技術分野に歓迎される貢献となる。このような貢献は、本発明により提供される。

（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物（ＦＰＴ阻害剤）、およびそれら薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：

ここで、置換基は、以下で定義されている。

本発明はまた、下記のような式１００〜１７４の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。

本発明はまた、下記のような式１００．１〜１０２．２、１０３．１〜１３５．２、および１３６．１〜１７４．１の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。

本発明はまた、有効量の少なくとも１種（通常、１種）の本発明の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。

本発明はまた、このような治療を必要とする患者におけるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１種（通常、１種）の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、このような治療を必要とする患者における腫瘍（すなわち、癌）を治療（または阻止）する方法を提供し、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１種（通常、１種）の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、このような治療を必要とする患者における腫瘍（すなわち、癌）を治療（または阻止）する方法を提供し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種または２種）の化学療法薬（これはまた、当該技術分野にて、抗悪性腫瘍薬または抗癌剤として、知られている）と併用して、有効量の少なくとも１種（通常、１種）の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、このような治療を必要とする患者における腫瘍（すなわち、癌）を治療（または阻止）する方法を提供し、該方法は、該患者に、少なくとも１種の化学療法薬（これはまた、当該技術分野にて、抗悪性腫瘍薬または抗癌剤として、知られている）および／または放射線と併用して、有効量の少なくとも１種（通常、１種）の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、このような治療を必要とする患者における腫瘍（すなわち、癌）を治療（または阻止）する方法を提供し、該方法は、該患者に、少なくとも１種のシグナル伝達阻害剤と併用して、有効量の少なくとも１種（通常、１種）の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明は、このような治療を必要とする患者における乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、ここで、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と共に、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物の投与を包含する。

本発明の方法は、ホルモン依存性転移性および進行乳癌の治療、ホルモン依存性一次および初期乳癌のアジュバント療法、管癌腫のその場での治療、および炎症性乳癌のその場での治療を包含する。

必要に応じて、本発明の方法では、式１．０の化合物およびホルモン療法と共に、ネオアジュバント療法（すなわち、化学療法薬の使用）が併用される。

本発明の方法はまた、乳癌を発症するリスクが高い患者において、乳癌を予防するのに使用できる。

本発明の方法では、本発明の化合物は、これらの化学療法薬またはシグナル伝達阻害剤と共に、同時または順次（すなわち、連続して）に、投与できる。

必要に応じて、本発明の方法では、放射線治療が投与できる。

（発明の詳細な説明）
本明細書中で記述するように、特に明記しない限り、特定の期間（例えば、毎週１回または３週間ごとに１回など）における薬剤または化合物の使用は、１治療サイクルあたりである。

本明細書中で使用する「少なくとも１種の」とは、特に明記しない限り、使用する化合物または化学療法薬の数に関連して使用されるとき、１種またはそれ以上（例えば、１〜６種）、さらに好ましくは、１〜４種を意味し、１、２または３種は、最も好ましい。

本明細書中で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する：
抗悪性腫瘍薬とは、癌に対して有効な化学療法薬を意味する。

抗悪性腫瘍薬に関連した化合物には、抗体である薬剤が挙げられる。

同時にとは、（１）時間的に同時に（例えば、同時点で）または（２）共通の治療スケジュール中の異なる時点を意味する；
連続的にとは、一方に続いて他方を行うことを意味する；
「異なる抗悪性腫瘍薬」との語句で使用される異なるとは、同じ種類の抗悪性腫瘍薬に由来しないことを意味する；例えば、一方の抗悪性腫瘍薬は、タキサンであり、もう一方の抗悪性腫瘍薬は、白金配位化合物である；
有効量とは、治療有効量を意味する；例えば、以下を生じる化合物（または薬剤）または放射線の量である：（ａ）癌により引き起こされる１つまたはそれ以上の症状の減少、緩和または消失、（ｂ）腫瘍の大きさの低下、（ｃ）腫瘍の排除、および／または（ｄ）腫瘍の長期間にわたる疾患安定化（成長阻止）；例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）の治療では、治療有効量は、咳、息切れおよび／または痛みを緩和または排除する量である；また、例えば、ＦＰＴ阻害剤の治療有効量は、ファルネシル化の減少を引き起こす量である；ファルネシル化の減少は、当該技術分野で周知の技術を使用して、薬力学的マーカー（例えば、Ｐｒｅｌａｍｉｎ ＡおよびＨＤＪ−２（ＤＮＡＪ−２））の分析により、決定され得る；
患者とは、動物、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）を意味する；
順次にとは、（１）その方法の１成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法薬、シグナル伝達阻害剤および／または放射線療法）の投与に続いて、他の成分を投与することを意味する；１成分の投与後、次の成分は、第一成分の実質的に直後に投与できるか、または次の成分は、第一成分の有効期間後に投与できる；この有効時間は、第一成分の投与から最大の効果が実現される時間量である。

アルケニルとは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖を意味し、これは、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、２個〜６個の炭素原子、最も好ましくは、３個〜６個の炭素原子を含有する。

アルキルとは、直鎖および分枝炭素鎖を意味し、これは、１個〜２０個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜４個の炭素原子、さらにより好ましくは、１個〜２個の炭素原子を含有する；
アルキニルとは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝炭素鎖を意味し、これは、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、２個〜６個の炭素原子、最も好ましくは、２個〜４個の炭素原子を含有する；
アリールとは、非置換炭素環基内に６個〜１５個の炭素原子を含有する炭素環基を意味し、これは、少なくとも１個の芳香環を有し（例えば、アリールは、フェニル環である）、この炭素環基の全ての利用できる置換可能炭素原子は、該アリール基の結合可能点であり、該アリール基は、非置換または置換されており、該置換アリール基は、１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）の置換基を有し、これらの置換基は、別個に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）_２、−ＳＯ_２Ｒ^１８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１８）_２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ^２３および−ＮＯ_２からなる群から選択され、好ましくは、該置換基は、別個に、アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロゲン（例えば、ＣｌおよびＢｒ）、−ＣＦ_３および−ＯＨからなる群から選択され、ここで、各Ｒ^１８は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^２３は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
アリールアルキルとは、アリール基（上で定義した）で置換されたアルキル基（上で定義した）を意味する；
アリールヘテロアルキルとは、アリール基（上で定義した）で置換されたヘテロアルキル基（以下で定義した）を意味する；
アリールオキシとは、酸素原子を介して隣接構造要素に共有結合したアリール部分（上で定義した）を意味する（例えば、−Ｏ−フェニル（すなわち、フェノキシ））；
シクロアルケニルとは、非置換環内に３個〜２０個の炭素原子、好ましくは、３個〜７個の炭素原子を有する炭素環を意味し、該シクロアルケニル環は、少なくとも１個（通常、１個）の二重結合を含み、そして該シクロアルケニル環は、非置換または置換されており、該置換シクロアルケニル環は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基を有し、該置換基は、別個に、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、ハロゲン、−ＣＦ_３および−ＯＨからなる群から選択される；
シクロアルキルとは、非置換環内に３個〜２０個の炭素原子、好ましくは、３個〜７個の炭素原子を有する炭素環を意味し、該シクロアルキル環は、非置換または置換されており、該置換シクロアルキル環は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基を有し、該置換基は、別個に、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、ハロゲン、−ＣＦ_３および−ＯＨからなる群から選択される；例えば、１−置換シクロアルキル環、例えば、

ここで、該アルキルは、一般に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、通常、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、好ましくは、メチル基である；それゆえ、その１位置でメチルで置換されたシクロアルキル環の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

シクロアルキルアルキルとは、シクロアルキル基（上で定義した）で置換されたアルキル基（上で定義した）を意味する；
ハロ（またはハロゲン）とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する；
ヘテロアルケニルとは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝炭素鎖であって、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−からなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子で中断されたものを意味し、これは、２個〜２０個の炭素原子、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有するが、但し、１個より多いヘテロ原子が存在しているとき、それらのヘテロ原子は、互いに隣接していない；
ヘテロアルキルとは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−からなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子で中断された直鎖および分枝炭素鎖を意味し、これは、２個〜２０個の炭素原子、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有するが、但し、１個より多いヘテロ原子が存在しているとき、それらのヘテロ原子は、互いに隣接していない；
ヘテロアルキニルとは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝炭素鎖であって、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−からなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子で中断されたものを意味し、これは、２個〜２０個の炭素原子、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有するが、但し、１個より多いヘテロ原子が存在しているとき、それらのヘテロ原子は、互いに隣接していない；
ヘテロアリールとは、Ｏ、ＳまたはＮ（但し、任意のＯおよびＳ原子は、互いに隣接してない）からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する非置換または置換環状基を意味し、該ヘテロアリール基は、ＯおよびＳ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素環構造を中断しておりそして芳香族性を与えるのに十分な量の非局在化π電子を有し、この非置換ヘテロアリール基は、好ましくは、２個〜１４個の炭素原子を含有し、ここで、該置換ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の同一または異なる置換基で置換されており、この置換基は、以下からなる群から選択される：（１）ハロ；（２）−ＣＦ_３；（３）−ＯＲ^３０であって、ここで、Ｒ^３０は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキル；（４）ＣＯＲ^３０であって、ここで、Ｒ^３０は、上で定義したとおりである；（５）−ＳＲ^３０であって、ここで、Ｒ^３０は、上で定義したとおりである；（６）−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^３５であって、ここで、Ｒ^３５は、以下からなる群から選択される：アリールおよびアルキル；（７）−Ｎ（Ｒ^３０）_２であって、ここで、Ｒ^３０は、上で定義したとおりである；（８）−ＮＯ_２；（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０であって、ここで、Ｒ^３０は、上で定義したとおりである；（１０）ＣＯ_２Ｒ^３０であって、ここで、Ｒ^３０は、上で定義したとおりである；（１１）−ＯＣＯ_２Ｒ^３５であって、ここで、Ｒ^３５は、上で定義したとおりである；（１２）−ＣＮ；（１３）−ＮＲ^３０ＣＯＯＲ^３５であって、ここで、Ｒ^３０およびＲ^３５は、上で定義したとおりである；（１４）−ＳＲ^３５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５であって、ここで、Ｒ^３５は、上で定義したとおりである；（１５）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ；（１６）テトラゾール−５−イルチオ；（１７）置換テトラゾール−５−イルチオ；（１８）アルキニル；（１９）アルケニル；（２０）アルキル；（２１）置換アルキルであって、これは、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されている：ハロゲン、−ＯＲ^３０および−ＣＯ_２Ｒ^３０であって、ここで、Ｒ^３０は、上で定義したとおりである；および（２２）置換アルケニルであって、これは、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されている：ハロゲン、−ＯＲ^３０および−ＣＯ_２Ｒ^３０であって、ここで、Ｒ^３０は、上で定義したとおりである；ヘテロアリール基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−、５−または６−［１，２，４−トリアジニル］、３−または５−［１、２、４−チアジゾリル］、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、トリアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、または２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシド（ここで、ピリジルＮ−オキシドは、以下として表わすことができる：

）；
ヘテロアリールアルケニルとは、ヘテロアリール基（以下で定義した）で置換されたアルケニル基（上で定義した）を意味する；
ヘテロアリールアルキルとは、ヘテロアリール基（以下で定義した）で置換されたアルキル基（上で定義した）を意味する；
ヘテロシクロアルキルアルキルとは、ヘテロシクロアルキル基（以下で定義した）で置換されたアルキル基（上で定義した）を意味する；
ヘテロシクロアルキルとは、その炭素環が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^２４で中断された飽和炭素環を意味し、これは、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは、４個〜６個の炭素原子を含有し、ここで、Ｒ^２４は、Ｈ、アルキル、アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１８は、上で定義したとおりであり、ヘテロシクロアルキル基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、１−、２−、３−、または４−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニル、モルホリニル、および

ヘテロシクロアルキルアルキルとは、ヘテロシクロアルキル基（以下で定義した）で置換されたアルキル基（上で定義した）を意味する；
この三環式の環系での位置は、以下である：

。

当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引かれた結合であって、その末端でいずれの部分も描写されているものは、その結合を介して原子に結合したメチル基を示す、例えば：

を表す。

当業者は、次式：

が、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の異性体を表わすことを理解する：

。

好ましい異性体は、以下である：

。

それゆえ、本発明の１実施態様は、式Ｉの化合物（ＦＰＴ阻害剤）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：

ここで：
Ｒ^１は、以下からなる群から選択される：

ｎは、１〜６である；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦ；
Ｒ^５Ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ^６およびＲ^７は、各ｎに対して、別個に、以下からなる群から選択される：（１）Ｈ、（２）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および（３）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環であって、該環は、Ｒ^６およびＲ^７をそれらが結合する炭素原子と一緒にすることにより、形成される；
Ｒ^８は、以下からなる群から選択される：

Ｒ^９は、以下からなる群から選択される：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル；または
Ｒ^９は、以下からなる群から選択される：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル；ここで、（１）該Ｒ^９アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル基は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、ＦまたはＣｌ）、アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_６、例えば、シクロプロピル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ_３）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２））、アルコキシ（例えば、メトキシ）および−ＣＯ_２Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１４は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）であって、但し、該Ｒ^９基がＸ置換基と結合する炭素原子は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２基で置換されていない；そして（２）該Ｒ^９のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、ＦまたはＣｌ）、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_６、例えば、シクロプロピル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ_３）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２））、アルコキシ（例えば、メトキシ）および−ＣＯ_２Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１４は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル；但し、該Ｒ^９基がＸ置換基と結合する炭素原子は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２基で置換されていない；
Ｒ^９ａは、以下からなる群から選択される：アルキルおよびアリールアルキル；
Ｒ^１０は、以下からなる群から選択される：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル；または
Ｒ^１０は、以下からなる群から選択される：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル；該Ｒ^１０基は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、ＦまたはＣｌ）、アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_６、例えば、シクロプロピル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ_３）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２））、アルコキシおよび−ＣＯ_２Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１４は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）；
Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：（１）アルキル（２）置換アルキル、（３）非置換アリール、（４）置換アリール、（５）非置換シクロアルキル、（６）置換シクロアルキル、（７）非置換ヘテロアリール、（８）置換ヘテロアリール、（９）ヘテロシクロアルキルおよび（１０）置換ヘテロシクロアルキル；ここで、該置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルＲ^１１基は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−ＯＨであって、但し、１個より多い−ＯＨ基が存在しているとき、各−ＯＨ基は、異なる炭素原子に結合される（すなわち、１個だけの−ＯＨ基が炭素原子に結合できる）；（２）フルオロおよび（３）アルキル；ここで、該置換アリールおよび置換ヘテロアリールＲ^１１基は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−ＯＨであって、但し、１個より多い−ＯＨ基が存在しているとき、各−ＯＨ基は、異なる炭素原子に結合される（すなわち、１個だけの−ＯＨ基が炭素原子に結合できる）；（２）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）および（３）アルキル；
Ｒ^１１ａは、以下からなる群から選択される：（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）アルキル、（４）置換アルキル、（５）アリール、（６）置換アリール、（７）非置換シクロアルキル、（８）置換シクロアルキル、（９）非置換ヘテロアリール、（１０）置換ヘテロアリール、（１１）ヘテロシクロアルキル、（１２）置換ヘテロシクロアルキルおよび（１３）−ＯＲ^９ａ；ここで、該置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルＲ^１１ａ基は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−ＯＨ、但し、１個より多い−ＯＨ基が存在しているとき、各−ＯＨ基は、異なる炭素原子に結合される（すなわち、１個だけの−ＯＨ基が炭素原子に結合できる）；（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ_３、（４）フルオロ、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）ヘテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニル；ここで、該置換アリールおよび置換ヘテロアリールＲ^１１ａ基は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−ＯＨであって、但し、１個より多い−ＯＨ基が存在しているとき、各−ＯＨ基は、異なる炭素原子に結合される（すなわち、１個だけの−ＯＨ基が炭素原子に結合できる）；（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ_３、（４）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）ヘテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニル；
Ｒ^１２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ピペリジン環Ｖ、シクロアルキルおよび−アルキル−（ピペリジン環Ｖ）であって、ここで、ピペリジン環Ｖは、

であり、ここで、Ｒ^４４は、上で定義したとおりである。

Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−Ｈ、（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（３）非置換アリール、（４）置換アリールであって、該置換アリールは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３およびＯＨ；（５）非置換シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、（６）置換シクロアルキルであって、該置換シクロアルキルは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３およびＯＨ；（７）次式のヘテロアリール：

（８）次式のヘテロシクロアルキル：

（すなわち、ピペリジン環Ｖ）
ここで、Ｒ^４４は、以下からなる群から選択される：（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（ｃ）アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−）、（ｄ）アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、（ｅ）ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）および（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^５１）；
（９）−ＮＨ_２であって、但し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６の１個だけが−ＮＨ_２であり得、そして但し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６の１個が−ＮＨ_２であるとき、残りの基は、−ＯＨではない；（１０）−ＯＨであって、但し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６の１個だけが−ＯＨであり得、そして但し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６の１個が−ＯＨであるとき、残りの基は、−ＮＨ_２ではない；および（１１）アルキルであって、該アルキルは、１個またはそれ以上の置換基（例えば、１個〜３個、または１個〜２個、好ましくは、１個）で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される：−ＯＨおよび−ＮＨ_２であって、但し、置換炭素上には、１個の−ＯＨ基または１個の−ＮＨ_２基だけが存在している；または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合する炭素と一緒になって、環状環を形成し、該環状環は、以下からなる群から選択される：（１）非置換シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル）、（２）シクロアルキルであって、該シクロアルキルは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３およびＯＨ；（３）非置換シクロアルケニル

（４）シクロアルケニルであって、該シクロアルケニルは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３およびＯＨ；（５）ヘテロシクロアルキル、例えば、次式のピペリジン環：

ここで、Ｒ^４４は、以下からなる群から選択される：（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（ｃ）アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−）、（ｄ）アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、（ｅ）ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）および（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^５１）、
（６）非置換アリール（例えば、フェニル）、（７）アリールであって、該アリールは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ）、−ＣＮ、−ＣＦ_３、ＯＨおよびアルコキシ（例えば、メトキシ）；および（８）ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、以下からなる群から選択される：

そしてＲ^５１は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびｔ−ブチル）。

式Ｉの化合物について、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、好ましくは、別個に、非置換（すなわち、Ｒ^２〜Ｒ^５は、Ｈである）、またはモノハロ、ジハロまたはトリハロ置換環系を形成するように選択され、ここで、ハロは、以下からなる群から選択される：Ｂｒ、ＣｌおよびＦ。このようなハロ置換基の例には、以下がある：８−ハロ（例えば、８−Ｃｌ）、３，８−ジハロ（例えば、３−Ｂｒ−８−Ｃり）、３，７，８−トリハロ（例えば、３−Ｂｒ−７−Ｂｒ−８−Ｃｌ）および３，８，１０−トリハロ（例えば、３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−１０−Ｂｒ）。モノハロ置換環系が好ましく、８−ハロは、さらに好ましく、８−Ｃｌは、最も好ましい。

それゆえ、式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物である：

最も好ましくは、式ＩＩＩの化合物である：

。

式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＩＡの化合物であり、

さらにより好ましくは、式ＩＩＩＡの化合物である：

。

式Ｉの化合物には、式ＩＶの化合物が挙げられる：

好ましくは、式Ｖの化合物が挙げられる：

。

式Ｉの化合物には、式ＩＶＡの化合物が挙げられ、

好ましくは、式ＶＡの化合物が挙げられる：

。

式Ｉの化合物には、また、式ＶＩの化合物が挙げられる：

好ましくは、式ＶＩＩの化合物が挙げられる：

。

式Ｉの化合物には、また、式ＶＩＡの化合物が挙げられる：

好ましくは、式ＶＩＩＡの化合物が挙げられる：

。

式Ｉの化合物について、Ｒ^５Ａの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピル。

式Ｉの化合物について、Ｒ^５Ａは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、メチルが最も好ましい。

式Ｉの化合物について、Ｘは、好ましくは、Ｏである。

式Ｉの化合物について、ｎは、好ましくは、１である。

式Ｉの化合物について、Ｒ^６およびＲ^７は、好ましくは、別個に、Ｈ、メチル、およびＲ^６およびＲ^７がそれらが結合する炭素原子と一緒になったときに形成されるシクロプロピル環からなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、別個に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈである。

式Ｉの化合物について、Ｒ^９は、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、さらに好ましくは、メチルである。

式Ｉの化合物について、Ｒ^１０は、好ましくは、シクロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、さらに好ましくは、シクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、最も好ましくは、シクロプロピル、およびメチル基で置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒ^１０は、以下である：

。

式Ｉの化合物について、Ｒ^１が、

であるとき、Ｒ^８は、好ましくは、

であり、ここで、Ｒ^１１置換基は、Ｒ^１０置換基と同じである。例えば、Ｒ^１が、

であるとき、Ｒ^８は、好ましくは、

である。

式Ｉの化合物について、Ｒ^８は、好ましくは、

である。

式Ｉの化合物について、Ｒ^８は、さらに好ましくは、

であり、ここで、Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：アルキル、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキル。

最も好ましくは、Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：アルキルおよび
置換シクロアルキル。さらにより好ましくは、Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：イソプロピル、およびメチルで置換されたシクロプロピル、すなわち、以下の基、

である。

式Ｉの化合物について、ここで、Ｒ^１は、

であり、Ｘは、Ｏであり、ｎは、１であり、Ｒ^６およびＲ^７は、別個に、Ｈ、メチル、およびＲ^６およびＲ^７がそれらが結合する炭素原子と一緒になったときに形成されるシクロプロピル環からなる群から選択される（ここで、好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、別個に、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、さらに好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈである）、そしてＲ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ^８は、好ましくは、

であり、ここで、Ｒ^１１は、好ましくは、アルキル（さらに好ましくは、イソプロピル）である。

式Ｉの化合物について、ここで、Ｒ^１は、

であり、Ｒ^１０は、以下からなる群から選択される：シクロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されたシクロアルキル（好ましくは、Ｒ^１０は、シクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、さらに好ましくは、シクロプロピル、およびメチル基で置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、最も好ましくは、Ｒ^１０は、以下である：

Ｒ^８は、好ましくは、

であり、ここで、Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキル（好ましくは、Ｒ^１１は、置換シクロアルキルであり、さらに好ましくはＲ^１１は、メチルで置換されたシクロプロピルであり、すなわち、以下の基である：

。

式１００〜１７４の化合物は、以下である：

。

化合物１００〜１７４の代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

。

この環系に引かれた線（例えば、以下のもの）は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合し得ることを意味している：

。

本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式およびいずれかの表における満たされていない任意の炭素原子またはヘテロ原子は、水素原子、またはこれらの原子価を満たす原子を有すると想定されることにも注目されるべきである。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）形状で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、このような全ての異性体を考慮している。エノール形状もまた、含まれる。

本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。

本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで、上式の親化合物に急速に変換される化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

本発明はまた、単離し精製した形態で、本発明の化合物を包含する。

式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると解釈される。

特定の三環式化合物は、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物は、事実上、酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成された塩も、考慮される。

特定の塩基性三環式化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、それより弱い酸と塩を形成する。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、その遊離塩基形態を、通常の様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。これらの遊離塩基形態は、その塩を適当な希塩基水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム）で処理することにより、再生され得る。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、ある程度、それらの各個の塩形態とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形態と同等である。

式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

式１．０の化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態（水和形態（例えば、半水化物）を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等である。

本発明の化合物は、（ｉ）インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害しない；（ｉｉ）ゲラニルゲラニル受容体となるように設計されたＲａｓ（これは、ファルネシル受容体である）を変換する形態ではなくＲａｓを変換する形態により誘発された表現型変化を阻止する；（ｉｉｉ）ファルネシル受容体であるがゲラニルゲラニル受容体となるように設計されたものではないＲａｓの細胞内プロセシングを阻止する；そして（ｉｖ）培養物中でＲａｓを変換することにより誘発された異常な細胞成長を阻止する。

本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよび発癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。それゆえ、本発明は、さらに、有効量（例えば、治療有効量）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物を投与することにより、哺乳動物（特に、ヒト）でのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（例えば、ｒａｓタンパク質トランスフェラーゼ）を阻害する方法を提供する。本発明の化合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することは、下記の癌の治療で有用である。

本発明は、有効量（例えば、治療有効量）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物を投与することにより、細胞（形質変換した細胞を含めて）の異常な成長を阻止または治療する方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な調節機構とは無関係の細胞成長（例えば、接触阻止の喪失）を意味する。これには、以下の細胞の異常な成長が挙げられる：（１）活性化Ｒａｓ発癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）他の遺伝子での発癌性突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化された腫瘍細胞；および（３）異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖疾患の良性細胞および悪性細胞。

本発明はまた、そのような治療を必要としている哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量（例えば、治療有効量）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物を投与することにより、腫瘍（すなわち、癌）の成長を阻止または治療する方法を提供する。特に、本発明は、有効量（例えば、治療有効量）の上記化合物を投与することにより、活性化Ｒａｓ発癌遺伝子を発現する腫瘍の成長を阻止または治療する方法を提供する。

本発明はまた、増殖疾患（特に、癌（すなわち、腫瘍））を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１種の抗癌剤（すなわち、化学療法薬）および／または放射線と併用して、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量（例えば、治療有効量）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物（これは、本明細書中で記述した）を投与する工程を包含する。

抗癌剤（すなわち、化学療法薬）の例には、以下からなる群から選択される抗癌剤が挙げられる：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸塩アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連したイミド）、および（１９）グリーベック。

本発明はまた、増殖疾患（特に、癌（すなわち、腫瘍））を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１種のシグナル伝達阻害剤と併用して、そのような治療を必要としている哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量（例えば、治療有効量）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

阻止または治療され得る増殖疾患（腫瘍、すなわち、癌）の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（例えば、膵臓癌腫、例えば、外分泌腺膵臓癌腫）、（Ｃ）大腸癌（例えば、結腸直腸癌腫、例えば、大腸腺癌および大腸腺腫）、（Ｄ）骨髄球性白血病（例えば、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺濾胞性腫瘍、（Ｆ）脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌、（Ｈ）表皮癌、（Ｉ）黒色腫、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭部および頸部の癌（例えば、頭部および頸部の扁平細胞癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳腫瘍（例えば、神経膠腫）、（Ｏ）間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）テトラカルシノーマ、（Ｒ）ヌロブラストーマ、（Ｓ）腎臓癌、（Ｔ）肝細胞腫、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫、および（Ｗ）未分化甲状腺癌。

例えば、本発明の実施態様は、このような治療を必要とする患者における癌を治療する方法を包含し、ここで、該癌は、膵臓癌、肺癌、骨髄球性白血病、甲状腺濾胞性腫瘍、脊髄形成異常症候群、頭部および頸部の癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、大腸癌、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択され、該方法は、該患者に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

また、例えば、本発明の実施態様は、このような治療を必要とする患者における癌を治療する方法を包含し、ここで、該癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、頭部および頸部の癌（例えば、頭部および頸部の扁平細胞癌）、膀胱癌、乳癌、前立腺癌および骨髄球性白血病（例えば、ＣＭＬおよびＡＭＬ）からなる群から選択される。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物および治療有効量の以下から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬を投与する工程を包含する：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸塩アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連したイミド）、および（１９）グリーベック。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物および以下から選択される抗悪性腫瘍薬を投与する工程を包含する：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（６）低分子であるＶＥＧＦ阻害剤。上記併用療法では、放射線療法もまた、併用でき、すなわち、本発明の化合物と抗悪性腫瘍薬との組合せを使用する上記方法はまた、治療有効量の放射線の投与を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の白血病（例えば、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ））を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物および以下を投与する工程を包含する：（１）ＣＭＬを治療するためのグリーベックおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを治療するためのグリーベックおよびペギル化インターフェロン；（３）ＡＭＬを治療するための抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）；またはＡＭＬを治療するためのアントラサイクリンと併用した抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物および以下を投与する工程を包含する：（１）生物製剤（例えば、リツキサン）；（２）生物製剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）；または（３）Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物および以下を投与する工程を包含する：（１）プロテオソーム阻害剤（例えば、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ製のＰＳ−３４１）；または（２）サリドマイド（または関連したイミド）。

本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸塩アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連したイミド）、および（１９）グリーベック。

本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸塩アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、および（１８）サリドマイド（または関連したイミド）。

本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸塩アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、および（１７）生物製剤。

本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、および（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤。

本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、および（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤。

本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼ阻害剤、および（５）ビンカアルカロイド。

本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）パクリタキセル。

本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）シスプラチン、および（ｃ）ゲムシタビン。

本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ゲムシタビン。

本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ドセタキセル。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される抗悪性腫瘍薬：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の頭部および頸部の癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される１種またはそれ以上の抗悪性腫瘍薬：（１）タキサン、および（２）白金配位化合物。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の頭部および頸部の癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）以下から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、および（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者のＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）グリーベック、および（ｃ）インターフェロン（例えば、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者のＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）グリーベック、および（ｃ）ペギル化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎおよびＰｅｇａｓｙｓ）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者のＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および（ｂ）グリーベック。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者のＣＭＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者のＡＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（例えば、Ａｒａ−Ｃ））。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者のＡＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（例えば、Ａｒａ−Ｃ））、および（ｃ）アントラサイクリン。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）リツキマブ（リツキサン）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）リツキマブ、および（ｃ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）プロテオソーム阻害剤（例えば、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ製のＰＳ−３４１）。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）サリドマイドまたは関連したイミド。

本発明はまた、そのような治療を必要としている患者の多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）サリドマイド。

本発明はまた、本明細書中で記述した癌（特に、上記のもの）を治療する方法に関し、ここで、このＦＰＴ阻害剤および抗悪性腫瘍薬の投与に加えて、その治療サイクル前、治療サイクル中または治療サイクル後にて、放射線療法もまた、投与される。

本発明はまた、増殖疾患（悪性および良性の両方）を阻止または治療する方法を提供し、ここで、Ｒａｓタンパク質は、他の遺伝子中の発癌遺伝子の当然変異の結果として、異常に活性化され、該阻害または治療は、そのような治療を必要としている哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量（例えば、治療有効量）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明の化合物を投与することにより達成されると考えられている。例えば、良性増殖疾患である神経線維腫症、またはチロシンキナーゼ発癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋおよびｆｙｎ）の突然変異または過剰発現が原因でＲａｓが活性化される腫瘍は、本明細書中で記述した三環式化合物により、阻害または治療され得る。

本発明の方法で有用な本発明の化合物は、細胞の異常な成長を阻止または治療する。理論で束縛するつもりはないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパク質のイソプレニル化を阻止することにより、Ｇ−タンパク質（例えば、Ｒａｓ ｐ２１）の機能を阻害することによって機能し得、それにより、それらは、増殖疾患（例えば、腫瘍の成長および癌）を治療する際に有用となると考えられている。理論で束縛するつもりはないが、これらの化合物は、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、それにより、ｒａｓ形質変換した細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられている。

本発明によって増殖疾患（癌、すなわち、腫瘍）を治療する方法は、有効量の本発明の化合物および有効量の化学療法薬および／または放射線を同時または順次に投与することにより、このような治療を必要とする患者における細胞（形質変換した細胞を含めて）の異常な成長を治療（阻止）する方法を包含する。

実施態様では、本発明の方法は、（１）有効量の本発明の化合物および（２）有効量の少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬、微小管影響剤および／または放射線療法を同時または順次に投与することにより、そのような治療を必要としている患者における腫瘍の成長を治療または阻止する方法を包含する。例えば、これらの方法の１実施態様は、以下からなる群から選択される癌を治療する方法に関する：肺癌、前立腺癌および骨髄球性白血病。

本発明により増殖疾患を治療する方法はまた、良性および悪性の両方の増殖疾患を治療（阻止）する方法を包含し、ここで、Ｒａｓタンパク質は、他の遺伝子中の発癌遺伝子の当然変異の結果として、異常に活性化される−すなわち、そのｒａｓ遺伝子それ自体は、発癌性形態への突然変異により、活性化されない。この方法は、そのような治療を必要としている患者に、有効量の本発明の化合物および有効量の抗悪性腫瘍薬および／または放射線療法を同時または順次に投与する工程を包含する。治療され得る増殖疾患の例には、以下が挙げられる：良性増殖疾患である神経線維腫症、またはチロシンキナーゼ発癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋおよびｆｙｎ）の突然変異または過剰発現が原因でＲａｓが活性化される腫瘍。

放射線療法には、γ−放射線が好ましい。

本発明により増殖疾患（癌、すなわち、腫瘍）を治療する方法はまた、有効量の本発明の化合物および有効量の少なくとも１種のシグナル伝達阻害剤を同時または順次に投与することにより、そのような治療を必要としている患者における細胞（形質変換した細胞を含めて）の異常な成長を治療（阻止）する方法を包含する。

典型的なシグナル伝達阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＳＴＩ ５７１（グリーベック））、（ｉｉ）上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）レセプタ阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ、ＯＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、（１９９５）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８］、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）；（ｉｉｉ）ＨＥＲ−２／ｎｅｕレセプタ阻害剤（例えば、ハーセプチン（登録商標）（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））。

本発明の治療方法の実施態様は、癌を治療する薬剤（化合物）の併用に関し、すなわち、本発明は、癌を治療する併用療法に関する。当業者は、これらの薬剤が、一般に、医薬組成物として個々に投与されることを理解する。１種より多い薬剤を含有する医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。

これらの抗悪性腫瘍薬は、通常、熟練した医師に容易に利用できる剤形で投与され、一般に、それらの通常の所定量（例えば、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（これは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２により、出版された）およびｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（これは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２により、出版された）；これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述された量、またはその薬剤を使用するための業者の文献で記述された量）で、投与される。

例えば、本発明のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、（例えば、カプセル剤として）、経口投与でき、また、これらの抗悪性腫瘍薬は、通常、ＩＶ溶液として、静脈内投与できる。１種より多い薬剤を含有する医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。

これらのＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および抗悪性腫瘍薬は、臨床的に許容できる結果（例えば、腫瘍またはそれ症状の排除または軽減）を得る治療有効投薬量で、投与される。それゆえ、このＦＴＰ阻害剤および抗悪性腫瘍薬は、治療プロトコルにおいて、同時または連続的に投与できる。これらの抗悪性腫瘍薬の投与は、当業者に既に公知の治療プロトコルに従って、行うことができる。

これらのＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および抗悪性腫瘍薬は、通常は１〜７週間持続して典型的には６〜１２回繰り返される治療プロトコルで、投与される。一般に、この治療プロトコルは、１〜４週間持続する。１〜３週間の治療プロトコルもまた、使用され得る。１〜２週間の治療プロトコルもまた、使用され得る。この治療プロトコルまたはサイクル中にて、このＦＴＰ阻害剤は、抗悪性腫瘍薬を１週間に１回またはそれ以上投与しつつ、毎日投与される。一般に、このＦＴＰ阻害剤は、毎日（すなわち、１日１回）、１実施態様では、１日２回投与でき、この抗悪性腫瘍薬は、１週間に１回または３週間に１回投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））またはドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標）））は、１週間に１回または３週間に１回投与できる。

しかしながら、当業者は、患者の要求に従って治療プロトコルを変えることができることを理解する。それゆえ、上記プロトコルのバリエーションでは、本発明の方法で使用される化合物（薬剤）を組み合わせて投与できる。例えば、このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、その治療サイクル中にて、連続してではなく不連続に投与できる。それゆえ、例えば、この治療サイクル中にて、このＦＴＰ阻害剤は、１週間にわたって毎日投与でき、次いで、１週間中断し、この投与が治療サイクル中に繰り返される。または、このＦＴＰ阻害剤は、２週間にわたって毎日投与でき、そして１週間中断し、この投与が治療サイクル中に繰り返される。それゆえ、このＦＴＰ阻害剤は、このサイクル中にて、１週間またはそれ以上にわたって、毎日投与でき、そのサイクル中にて、１週間またはそれ以上にわたって中断され、この投与パターンが治療サイクル中にて繰り返される。この不連続治療はまた、全週ではなく日数に基づき得る。例えば、１〜６日間毎日投薬し、１〜６日間投薬せず、このパターンが治療サイクル中にて繰り返される。このＦＴＰ阻害剤を投薬する日数（または週数）は、ＦＴＰ阻害剤を投薬しない日数（または週数）と同じである必要はない。通常、もし、不連続な投薬プロトコルを使用するなら、このＦＴＰ阻害剤を投薬する日数または週数は、ＦＴＰ阻害剤を投薬しない日数または週数と少なくとも同じかそれより長い。

この抗悪性腫瘍薬は、ボーラスまたは連続注入により投与できる。この抗悪性腫瘍薬は、この治療サイクル中にて、毎日または毎週１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回、投与できる。もし、この治療サイクル中にて、毎日投与するなら、この毎日の投薬は、この治療サイクルの何数にもわたって、不連続であり得る。例えば、１週間（または何日も）投薬し、１週間（または何日も）投薬せず、このパターンが治療サイクル中にて繰り返される。

このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、好ましくは、固形剤形として、１実施態様では、カプセル剤として、経口投与でき、全治療有効毎日用量が１日あたり１〜４回または１〜２回に分割して投与できるものの、一般に、この治療有効用量は、１日１回または２回、１実施態様では、１日２回投与される。このＦＴＰ阻害剤は、１日１回、約５０〜約４００ｍｇの量で投与でき、また、１日１回、約５０〜約３００ｍｇの量で投与できる。このＦＴＰ阻害剤は、一般に、１日２回、通常、約５０〜約３５０ｍｇ、１日２回、約５０〜約２００ｍｇで投与され、１実施態様では、１日２回、約７５〜約１２５ｍｇ、１実施態様では、１日２回、約１００ｍｇの量で投与される。

もし、この治療サイクルが完了した後、患者が応答しているか安定であるなら、その治療サイクルは、熟練した医師の判断に従って、繰り返すことができる。この治療サイクルが完了すると、患者は、その治療プロトコルで投与した用量と同じ用量で、このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）の投与を継続できるか、もし、その用量が１日２回で２００ｍｇ未満であったなら、この用量は、１日２回で、２００ｍｇまで増やすことができる。この維持量は、患者が向上するか用量に耐えられなくなる（この場合、その用量を減らして、患者には、減らした用量の投与が投与できる）まで、継続できる。

このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）と併用される抗悪性腫瘍薬は、この治療サイクル中にて、それらの通常の所定投薬量で投与される（すなわち、これらの抗悪性腫瘍薬は、これらの薬剤についての標準方法に従って、投与される）。例えば、（ａ）タキサンについて、約３０〜約３００ｍｇ／ｍ^２；（ｂ）シスプラチンについて、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ^２；（ｃ）カルボプラチンについて、約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤について、約２〜約４ｍｇ／ｍ^２；（ｅ）低分子であるＥＧＦ阻害剤について、約５０〜約５００ｍｇ／ｍ^２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤について、約１〜約１０ｍｇ／ｍ^２；（ｇ）低分子であるＶＥＧＦ阻害剤について、約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ^２；（ｈ）ＳＥＲＭｓについて、約１〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍性ヌクレオシドである５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンについて、約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ^２；（ｊ）抗腫瘍性ヌクレオシドであるシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）について、３〜４週間ごとに７〜１０日間にわたって、１００〜２００ｍｇ／ｍ^２／日、および難治白血病およびリンパ腫について、高い用量（すなわち、３〜４週間ごとに４〜８日間にわたって、１２時間ごとに１時間にわたって、１〜３ｇｍ／ｍ^２；（ｋ）抗腫瘍性ヌクレオシドであるフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）について、３〜４週間ごとに、１０〜２５ｍｇ／ｍ^２／日；（ｌ）抗腫瘍性ヌクレオシドであるデシタラビンについて、最大で８サイクルにわたって、６週間ごとに、３日間にわたって、３０〜７５ｍｇ／ｍ^２；（ｍ）抗腫瘍性ヌクレオシドであるクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）について、３〜４週間ごとに、７日間までにわたって、連続注入として、０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポチロンについて、約１〜約１００ｍｇ／ｍ^２；（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤について、約１〜約３５０ｍｇ／ｍ^２；（ｐ）ビンカアルカロイドについて、約５０ｍｇ／ｍ^２；（ｑ）葉酸塩アンタゴニストであるメトトレキセート（ＭＴＸ）について、３〜４週間ごとに、経口、ＩＶまたはＩＭにより、２０〜６０ｍｇ／ｍ^２、その中間体投薬レジメンは、３〜４週間ごとに、６０分間にわたって、ＩＶで、８０〜２５０ｍｇ／ｍ^２、および高用量のレジメンでは、３〜４週間ごとに、ロイコボリンと共に、ＩＶで、２５０〜１０００ｍｇ／ｍ^２が投与される；（ｒ）葉酸塩アンタゴニストであるプレメトレキセド（Ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）（Ａｌｉｍｔａ）について、３週間ごとに、３００〜６００ｍｇ／ｍ^２（１日目にて、１０分間のＩＶ注入）；（ｓ）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤であるヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）（ＨＵ）について、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（必要なら、血球数を減少させる）；（ｔ）白金配位化合物であるオキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ））について、３〜４週間ごとに、５０〜１００ｍｇ／ｍ^２（好ましくは、固形腫瘍（例えば、非小細胞肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌））；（ｕ）アントラサイクリンダウノルビシンについて、３〜４週間ごとに、３〜５日間にわたって、１０〜５０ｍｇ／ｍ^２／日；（ｖ）アントラサイクリンドキソルビシン（アドリアマイシン）について、３〜４週間ごとに、１〜４日間にわたって、ＩＶ連続注入で、５０〜１００ｍｇ／ｍ^２、または毎週、ＩＶで、１０〜４０ｍｇ／ｍ^２；（ｗ）アントラサイクリンイダルビシンについて、３〜４週間ごとに、１０〜２０分間にわたって、ゆっくりとしたＩＶ注入として、１〜３日間にわたって、毎日、１０〜３０ｍｇ／ｍ^２；（ｘ）生物製剤であるインターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ）について、１週間に３回、５〜２０百万ＩＵ；（ｙ）生物製剤であるペギル化インターフェロン（Ｐｅｇ−ｉｎｔｒｏｎ、Ｐｅｇａｓｙｓ）について、（再発または活性の喪失まで）、３〜４マイクログラム／ｋｇ／日；および（ｚ）生物製剤であるリツキマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫に使用される抗体）について、６ヶ月間、４〜８週間にわたって、毎週、ＩＶで、２００〜４００ｍｇ／ｍ^２。

グリーベックは、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で、経口的に使用できる。

サリドマイド（または関連したイミド）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で、経口的に使用でき、そして連続的に投薬できるか、または再発または毒性が現れるまで使用できる。例えば、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｑｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，２００２年６月１５日を参照（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）。

例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ^２、他の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与できる。他の例では、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ^２、他の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与できる。

他の例では、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与できる。他の例では、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与できる。

他の例では、シスプラチンは、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与できる。他の例では、シスプラチンは、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与できる。

他の例では、カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを生じる量で、１週間に１回投与できる。他の例では、カルボプラチンは、約５〜約８のＡＵＣを生じる量で、３週間ごとに１回投与できる。

それゆえ、一例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ^２、他の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与され、そして（３）カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを生じる量で、１週間に１回投与される。

他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ^２、他の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与され、そして（３）シスプラチンは、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与される。

他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与され、そして（３）カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを生じる量で、１週間に１回投与される。

他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与され、そして（３）シスプラチンは、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ^２の量で、１週間に１回投与される。

それゆえ、一例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ^２、他の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ^２、さらに他の例では、１７５ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与され、（３）カルボプラチンは、約５〜約８、好ましくは、６のＡＵＣを生じる量で、３週間ごとに１回投与される。

非小細胞肺癌を治療する他の例では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約１００ｍｇの量で、１日２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約１７５ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与され、そして（３）カルボプラチンは、６のＡＵＣを生じる量で、３週間ごとに１回投与される。

他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ^２、他の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与され、そして（３）シスプラチンは、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与される。

他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与され、そして（３）カルボプラチンは、約５〜約８のＡＵＣを生じる量で、３週間ごとに１回投与される。

他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与され、そして（３）シスプラチンは、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与される。

このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ドセタキセルおよびカルボプラチンを使用して小細胞肺癌を治療する他の例では、（１）このＦＴＰ阻害剤は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約７５ｍｇ／ｍ^２の量で、３週間ごとに１回投与され、そして（３）カルボプラチンは、約６のＡＵＣを生じる量で、３週間ごとに１回投与される。

上記例の他の例では、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））とシスプラチン、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））とカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））とシスプラチンは、好ましくは、同日に投与される。

他の例（例えば、ＣＭＬ）では：（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、（２）グリーベックは、約４００〜約８００ｍｇ／日の量で、経口投与され、そして（３）インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ）は、約５〜約２０ ｍｉｌｌｉｏｎ ＩＵの量で、１週間に３回投与される。

他の例（例えば、ＣＭＬ）では：（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与される、（２）グリーベックは、約４００〜約８００ｍｇ／日の量で、経口投与され、そして（３）ペギル化インターフェロン（ペグイントロン（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）またはペガシス）は、約３〜約６マイクログラム／ｋｇ／日の量で、投与される。

他の例（例えば、非ホジキンリンパ腫）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、そして（２）ジェナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）は、３〜４週間ごとに、５〜７日間にわたって、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で、連続ＩＶ注入として、投与される。

他の例（例えば、多発性骨髄腫）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、そして（２）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）は、１週間の休止期間と共に、連続２週間にわたって、毎週２回、約１．５ｍｇ／ｍ^２の量で、投与される。

他の例（例えば、多発性骨髄腫）では、（１）このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日２回投与され、他の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与され、さらに他の例では、約１００ｍｇが１日２回投与され、そして（２）サリドマイド（または関連したイミド）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で、経口投与され、投薬は、再発または毒性が現れるまで、継続される。

上記例の他の例では、タキソテールとシスプラチン、ドセタキセルとタキソテールとカルボプラチン、タキソールとカルボプラチン、またはタキソールとシスプラチンは、同日に投与される。

このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）と併用できる抗悪性腫瘍薬には、以下がある：（１）タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））および／またはドセタキセル（タキソテール（登録商標））、（２）白金配位化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン）、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、例えば：ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツマブ（ハーセプチン（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ），ＩＭＣ−Ｃ２２５，ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、抗−ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ、Ｓｕｔｔｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ハーザイム（Ｈｅｒｚｙｍｅ）（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ ＲｉｂｏｚｙｍｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｃｌ １０３３（Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツマブ−メンタンシンノイド抱合体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ ＭｅｒｃｋＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ）、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、例えば、タルセヴァ（ＴＭ）（ＯＳＩ−７７４，ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、およびイレッサ（ＺＤ１８３９，Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、例えば：ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＫＤＲ ＶＥＧＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ２）、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ ５４１６（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ製）、ＳＵ ６６８８（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）、Ｂａｙ ４３− ９００６（Ｂａｙｅｒ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＯｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製の二重ＶＥＧＦおよびｂＲＡＦ阻害剤）、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）、例えば、タモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン、ドロロキシフェン、ＭＤＬ１０３，３２３、およびアコルビフェン（Ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはカペシタビン）、（９）エポチロン（例えば、ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰ０９０６（ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびカンプトザール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））、（１１）ビンカアルカロイド（例えば、ナベルビン（Ａｎｖａｒ ａｎｄ Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン、および（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体（例えば、ＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ ３０５６−３０６１、２０００年８月を参照；その内容は、本明細書中で参考として援用されている））。

１実施態様では、抗悪性腫瘍性剤は、以下からなる群から選択される：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセヴァ、イレッサ、ベバシツマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８。他の実施態様では、この抗悪性腫瘍薬は、以下からなる群から選択される：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびハーセプチン。

一般に、本発明の方法において、１種より多い抗悪性腫瘍薬が使用されるとき、これらの抗悪性腫瘍薬は、それらの標準的な剤形で、同時または連続して、同日に投与される。例えば、これらの抗悪性腫瘍薬は、通常、好ましくは、当該技術分野で周知のＩＶ溶液（例えば、等張性生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ））またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）を使用するＩＶ点滴により、静脈内投与される。

２種またはそれ以上の抗悪性腫瘍薬を使用するとき、これらの抗悪性腫瘍薬は、一般に、同日に投与される；しかしながら、当業者は、これらの抗悪性腫瘍薬が異なる日および異なる週に投与できることを理解する。熟練した臨床医は、その薬剤の業者から得た推奨投薬スケジュールに従って、これらの抗悪性腫瘍薬を投与でき、例えば、その治療に対する患者の応答に基づいて、患者の要求に従って、そのスケジュールを調節できる。例えば、ゲムシタビンを白金配位化合物（例えば、シスプラチン）と併用して肺癌を治療するとき、ゲムシタビンおよびシスプラチンの両方は、その治療サイクルの１日目に、同日に投与され、次いで、ゲムシタビンは、８日目に、単独で投与され、再度、１５日目に、単独で投与される。

それゆえ、本発明の１実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を包含し、ここで、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該タキサンは、１サイクルあたり、１週間に１回投与され、そして該白金配位化合物は、１サイクルあたり、１週間に１回投与される。他の実施態様では、この治療は、１サイクルあたり、１〜４週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を包含し、ここで、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該タキサンは、１サイクルあたり、３週間ごとに１回投与され、そして該白金配位化合物は、１サイクルあたり、３週間ごとに１回投与される。他の実施態様では、この治療は、１サイクルあたり、１〜３週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、パクリタキセルおよびカルボプラチンを投与する工程を包含する。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該パクリタキセルは、１サイクルあたり、１週間に１回投与され、そして該カルボプラチンは、１サイクルあたり、１週間に１回投与される。他の実施態様では、この治療は、１サイクルあたり、１〜４週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、パクリタキセルおよびカルボプラチンを投与する工程を包含する。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該パクリタキセルは、１サイクルあたり、３週間ごとに１回投与され、そして該カルボプラチンは、１サイクルあたり、３週間ごとに１回投与される。他の実施態様では、この治療は、１サイクルあたり、１〜３週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、そのような治療を必要としている患者の小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、毎日、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を投与する工程、１サイクルあたり週に１回、治療有効量のカルボプラチンを投与する工程、および１サイクルあたり週に１回、治療有効量のパクリタキセルを投与する工程を包含し、ここで、該治療は、１サイクルあたり、１〜４週間にわたって、行われる。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、１日２回投与される。他の実施態様では、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは、同日に投与され、他の実施態様では、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは、連続して投与され、他の実施態様では、該カルボプラチンは、該パクリタキセルの後に投与される。

本発明の他の実施態様は、そのような治療を必要としている患者の小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、毎日、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を投与する工程、１サイクルあたり３週間ごとに１回、治療有効量のカルボプラチンを投与する工程、および１サイクルあたり３週間ごとに１回、治療有効量のパクリタキセルを投与する工程を包含し、ここで、該治療は、１〜４週間にわたって、行われる。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、１日２回投与される。他の実施態様では、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは、同日に投与され、他の実施態様では、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは、連続して投与され、他の実施態様では、該カルボプラチンは、該パクリタキセルの後に投与される。

本発明の他の実施態様は、そのような治療を必要としている患者の小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、１日２回、約５０〜約２００ｍｇのＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を投与する工程、約２〜約８（他の実施態様では、約２〜約３）のＡＵＣを生じる量で、１サイクルあたり週に１回、カルボプラチンを投与する工程、および週に１回、約６０〜約３００ｍｇ／ｍ^２（他の実施態様では、約５０〜１００ｍｇ／ｍ^２、さらに他の実施態様では、約６０〜８０ｍｇ／ｍ^２）のパクリタキセルを投与する工程を包含し、ここで、該治療は、１サイクルあたり、１〜４週間にわたって、行われる。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、１日２回、約７５〜約１２５ｍｇの量で投与され、１日２回、約１００ｍｇが好ましい。他の実施態様では、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは、同日に投与され、他の実施態様では、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは、連続して投与され、他の実施態様では、該カルボプラチンは、該パクリタキセルの後に投与される。

他の実施態様では、本発明は、そのような治療を必要としている患者の小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、１日２回、約５０〜約２００ｍｇのＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を投与する工程、約２〜約８（他の実施態様では、約５〜約８）のＡＵＣを生じる量で、１サイクルあたり３週間ごとに１回、カルボプラチンを投与する工程、および３週間ごとに１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ^２（他の実施態様では、約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ^２、他の実施態様では、約１７５ｍｇ／ｍ^２）のパクリタキセルを投与する工程を包含し、ここで、該治療は、１サイクルあたり、１〜３週間にわたって、行われる。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、１日２回、約７５〜約１２５ｍｇ、他の実施態様では、１日２回、約１００ｍｇの量で投与される。他の実施態様では、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは、同日に投与され、他の実施態様では、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは、連続して投与され、他の実施態様では、該カルボプラチンは、該パクリタキセルの後に投与される。

本発明の他の実施態様は、その方法にてパクリタキセルおよびカルボプラチンに代えてタキサンおよび白金配位化合物を共に使用すること以外は、上記実施態様で記述したようにして癌を治療する方法に関する：（１）ドセタキセル（タキソテール（登録商標））およびシスプラチン；（２）パクリタキセルおよびシスプラチン；および（３）ドセタキセルおよびカルボプラチン。本発明の方法の他の実施態様では、シスプラチンは、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ^２の量で、使用される。本発明の方法の他の実施態様では、ドセタキセルは、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ^２の量で、使用される。

他の実施態様では、本発明は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサン、および抗体であるＥＧＦ阻害剤を投与する工程を包含する。他の実施態様では、使用されるタキサンは、パクリタキセルであり、このＥＧＦ阻害剤は、ＨＥＲ２抗体（他の実施態様では、ハーセプチン）またはセツキシマブであり、他の実施態様では、ハーセプチンが使用される。治療の長さ、このＦＴＰ阻害剤およびタキサンの量および投与は、上記実施態様で記述したとおりである。抗体であるＥＧＦ阻害剤は、１サイクルあたり１週間に１回投与され、他の実施態様では、タキサンと同日に投与され、他の実施態様では、タキサンと連続して投与される。例えば、ハーセプチンは、約３〜約５ｍｇ／ｍ^２（他の実施態様では、約４ｍｇ／ｍ^２）の装填用量で投与され、次いで、その治療サイクルの残りについて、１サイクルあたり１週間に１回、約２ｍｇ／ｍ^２の維持量で投与される（通常、このサイクルは、１〜４週間である）。１実施態様では、治療する癌は、乳癌である。

他の実施態様では、本発明は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：（１）ＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（２）タキサンおよび（３）以下からなる群から選択される抗悪性腫瘍薬：（ａ）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（ｃ）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤。他の実施態様では、タキサン、パクリタキセルまたはドセタキセルが使用される。他の実施態様では、この抗悪性腫瘍薬は、以下からなる群から選択される：タルセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ ４３−９００６。治療の長さ、このＦＴＰ阻害剤およびタキサンの量および投与は、上記実施態様で記述したとおりである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、通常、１サイクルあたり、１週間に１回投与される。低分子であるＥＧＦおよびＶＥＧＦ阻害剤は、通常、１サイクルあたり、毎日投与される。他の実施態様では、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤は、タキサンと同日に投与され、他の実施態様では、タキサンと同時に投与される。低分子であるＥＧＦ阻害剤または低分子であるＶＥＧＦ阻害剤がタキサンと同日に投与されるとき、この投与は、タキサンと同時に行われる。このＥＧＦおよびＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、一般に、約１０〜約５００ｍｇ／ｍ^２の量で、投与される。

他の実施態様では、本発明は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を投与する工程を包含し、ここで、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、１サイクルあたり、１週間に１回投与され、そして該白金配位化合物は、１サイクルあたり、１週間に１回投与される。この治療は、１サイクルあたり、１〜４週間にわたって行うことができるものの、１実施態様では、その治療は、１サイクルあたり、１〜７週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を投与する工程を包含し、ここで、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、１サイクルあたり、１週間に１回投与され、そして該白金配位化合物は、１サイクルあたり、３週間ごとに１回投与される。この治療は、１サイクルあたり、１〜４週間にわたって行うことができるものの、その治療は、１実施態様では、１サイクルあたり、１〜７週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビンおよびシスプラチンを投与する工程を包含する。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該ゲムシタビンは、１サイクルあたり、１週間に１回投与され、そして該シスプラチンは、１サイクルあたり、１週間に１回投与される。好ましくは、この治療は、１実施態様では、１サイクルあたり、１〜７週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビンおよびシスプラチンを投与する工程を包含する。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該ゲムシタビンは、１サイクルあたり、１週間に１回投与され、そして該シスプラチンは、１サイクルあたり、３週間ごとに１回投与される。他の実施態様では、この治療は、好ましくは、１〜７週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビンおよびカルボプラチンを投与する工程を包含する。他の実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該ゲムシタビンは、１サイクルあたり、１週間に１回投与され、そして該カルボプラチンは、１サイクルあたり、１週間に１回投与される。他の実施態様では、この治療は、好ましくは、１サイクルあたり、１〜７週間にわたって行われる。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビンおよびカルボプラチンを投与する工程を包含する。１実施態様では、該ＦＴＰ阻害剤は、毎日投与され、該ゲムシタビンは、１サイクルあたり、１週間に１回投与され、そして該カルボプラチンは、１サイクルあたり、３週間ごとに１回投与される。他の実施態様では、この治療は、１サイクルあたり、１〜７週間にわたって行われる。

ゲムシタビンを使用する上記実施態様では、このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および白金配位化合物は、タキサンを使用する実施態様について上で記述したようにして、投与される。ゲムシタビンは、約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ^２の量で、投与される。１実施態様では、このゲムシタビンは、この白金配位化合物と同日に投与され、他の実施態様では、この白金配位化合物と連続して投与され、他の実施態様では、このゲムシタビンは、この白金配位化合物の後に、投与される。

本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤および以下から選択される抗悪性腫瘍薬を投与する工程を包含する：（１）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（３）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤および（４）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤（これらは、全て、上で記述されている）。この治療は、１サイクルあたり、１〜７週間にわたって、一般に、１サイクルあたり、１〜４週間にわたって行われる。このＦＴＰ阻害剤は、本発明の他の実施態様について上で記述した様式と同じ様式で、投与される。この低分子抗悪性腫瘍薬は、通常、毎日投与され、これらの抗悪性腫瘍薬は、通常、１サイクルあたり、１週間に１回投与される。１実施態様では、これらの抗悪性腫瘍薬は、以下からなる群から選択される：ハーセプチン、セツキシマブ、タルセヴァ、イレッサ、ベバシツマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ ４３−９００６。

白金配位化合物だけでなく少なくとも１種の他の抗悪性腫瘍薬も使用してこれらの薬剤が連続して投与される本発明の実施態様では、この白金配位化合物は、一般に、他の抗悪性腫瘍薬を投与した後に、投与される。

本発明の他の実施態様は、上記実施態様においてＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および抗悪性腫瘍薬の投与に加えて、患者に、治療有効量の放射線の投与を包含する。放射線は、当業者に周知の技術およびプロトコルに従って、投与される。

本発明の他の実施態様は、静脈内投与用の医薬組成物に関し、これは、少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬および薬学的に受容可能な担体を含有する。好ましくは、この薬学的に受容可能な担体は、等張性生理食塩水溶液（０．９％のＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％のデキストロース）である。

本発明の他の実施態様は、静脈内投与用の医薬組成物に関し、これは、このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬および薬学的に受容可能な担体を含有する。好ましくは、この薬学的に受容可能な担体は、等張性生理食塩水溶液（０．９％のＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％のデキストロース）である。

本発明の他の実施態様は、静脈内投与用の医薬組成物に関し、これは、このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬および薬学的に受容可能な担体を含有する。好ましくは、この薬学的に受容可能な担体は、等張性生理食塩水溶液（０．９％のＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％のデキストロース）である。

当業者は、本発明の方法で使用される化合物（薬剤）が業者から得た医薬組成物（剤形）で熟練した臨床医に入手でき、それらの組成物中で使用されることを理解する。そこで、上記方法でのこの化合物または化合物分類の列挙は、特定の化合物または化合物分類を含有する医薬組成物の列挙で置き換えることができる。例えば、この実施態様は、癌を治療する方法に関する実施態様（該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を包含する）は、その範囲内に、癌を治療する方法（該方法は、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量のＦＴＰ阻害剤（１．０）を含有する医薬組成物、タキサンを含有する治療有効量の医薬組成物および白金配位化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する）を包含する。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術分野の範囲内である。

このＦＴＰ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および抗悪性腫瘍薬を投与する量および頻度は、年齢、患者の健康状態および体格だけでなく治療する癌の重症度のような要因を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。

この抗悪性腫瘍薬は、当該技術分野に周知の治療プロトコルに従って、投与できる。この抗悪性腫瘍薬の投与は、治療する癌およびその疾患に対する抗悪性腫瘍薬の公知の効果に依存して変えることができることは、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、その治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した治療薬の患者に対する観察された効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する癌の観察された応答を考慮して、変えることができる。

その初期投与は、当該技術分野で公知の定着したプロトコルに従って行うことができ、次いで、観察された効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与時間が変更できる。

抗悪性腫瘍薬の特定の選択は、担当医の診断および患者の状態に対する彼らの判断および適当な治療プロトコルに依存している。

治療プロトコル中にて、この抗悪性腫瘍薬の投与順序および投与反復回数の決定は、治療する癌および患者の健康状態を評価した後、熟練した臨床医の知見に入る
それゆえ、経験および知見に従って、担当医は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、抗悪性腫瘍薬を投与する各プロトコルを変更できる。全てのこのような変更は、本発明の範囲内である。

担当医は、投与した投薬量で治療が有効かどうかを判断して、具体的な徴候（例えば、癌に関連した症状（例えば、痛み、咳（肺癌について）、および息切れ（肺癌について））の軽減、腫瘍の成長の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）だけでなく、患者の一般的な健康も考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定でき、また、腫瘍の成長が遅延または逆抗したかどうかを判断するには、継続的な測定が使用できる。疾患に関連した症状（例えば、苦痛）の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために、使用できる。

本発明の他の実施態様は、少なくとも１種（例えば、１種）の式Ｉの化合物と乳癌治療薬との併用に関し、すなわち、本発明は、乳癌を治療する併用療法に関する。当業者は、式Ｉの化合物および薬剤が、一般に、個々の医薬組成物として投与されることを理解する。１種より多い薬剤を含有する医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。

それゆえ、本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療（または予防）する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式Ｉの化合物と治療有効量の少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程を包含し、この抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨ類似物；該治療は、必要に応じて、少なくとも１種の化学療法薬の投与を包含する。

式Ｉの化合物は、好ましくは、経口投与され、１実施態様では、カプセル形状で投与される。

アロマターゼ阻害剤の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アナストロゾール（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（例えば、Ｆｅｍａｒａ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、Ｌｅｎｔａｒｏｎ）。

抗エストロゲン剤の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：タモキシフェン（例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、フルベストラント（例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、ラロキシフェン（例えば、Ｅｖｉｓｔａ）およびアコルビフェン。

ＬＨＲＨ類似物の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ゴセレリン（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ）およびロイプロリド（例えば、酢酸ロイプロリド（例えば、Ｌｕｐｒｏｎ ｏｒ Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ））。

化学療法薬の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、エルロチニブＨＣｌ（例えば、タルセバ））、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ）、セツキシマブ（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびボルテゾミブ（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ）。

好ましくは、１種より多い抗ホルモン剤が使用されるとき、各薬剤は、異なる部類の薬剤から選択される。例えば、１つの薬剤は、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）であり、そして１つの薬剤は、抗エステロゲン剤（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程；および治療有効量の少なくとも１種の化学療法薬を投与する工程を包含し、この抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨ類似物。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程を包含し、この抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨ類似物。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程を包含し、この抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アロマターゼ阻害剤、および（ｂ）抗エストロゲン剤。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程を包含し、この抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤；および少なくとも１種の化学療法薬。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式Ｉの化合物と、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式Ｉの化合物と少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と少なくとも１種の化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程；および有効量の化学療法薬を投与する工程を包含し、該抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨ類似物；そして該化学療法薬は、以下からなる群から選択される：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブ。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程を包含し、該抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨ類似物。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程を包含し、該抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与する工程；および有効量の化学療法薬を投与する工程を包含し、該抗ホルモン剤は、以下からなる群から選択される：（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤；そして該化学療法薬は、以下からなる群から選択される：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブ。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤とを投与する工程；および有効量の化学療法薬を投与する工程を包含し、該化学療法薬は、以下からなる群から選択される：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブ。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と、（３）少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）少なくとも１種の抗エストロゲン剤と、（３）少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と、（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の（１）式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ファドロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フォルメスタンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ラロキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アコルビフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ファドロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フォルメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ファドロゾールと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フォルメスタンと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ファドロゾールと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フォルメスタンと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ファドロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フォルメスタンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ラロキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アコルビフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ファドロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フォルメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ファドロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フォルメスタンと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ファドロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フォルメスタンと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボロテゾミブからなる群から選択される化学療法薬とを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、ラロキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、アコルビフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、ラロキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、アコルビフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、アナストロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、レトロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、エキセメスタンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、ファドロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ゴセレリンと、フォルメスタンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、アナストロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、レトロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、エキセメスタンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、ファドロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌を治療または予防する方法に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、ロイプロリドと、フォルメスタンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、フルベストラントとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防に関し、ここで、該治療は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェンとを投与する工程を包含する。

本発明の他の実施態様は、乳癌を治療する上記実施態様のいずれかに関し、ここで、前記化学療法薬は、トラスツズマブである。

本発明の他の実施態様は、乳癌を治療する上記実施態様のいずれかに関し、ここで、前記方法は、乳癌を治療する方法に関する。

式Ｉの化合物、抗ホルモン剤および化学療法薬は、同時または順次に、投与できる。

これらの抗ホルモン剤および任意の化学療法薬は、当業者に周知のプロトコル、投薬量および剤形に従って、投与される（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは公開された文献）。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンについては、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｔｈｏｍａｓ ＰＤＲ ａｔ Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２（この開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。

一般に、乳癌を治療する方法に関する実施態様では：（１）式Ｉの化合物は、毎日（例えば、１日１回、１実施態様では、１日２回）投与でき、（２）これらのアロマターゼ阻害剤は、使用するアロマターゼ阻害剤のための公知のプロトコルに従って、投与でき（例えば、１日１回）、（３）これらの抗エストロゲン剤は、使用する抗エストロゲン剤のための公知のプロトコルに従って、投与でき（例えば、１日１回から１ヶ月に１回）、（４）このＬＨＲＨ類似物は、使用するＬＨＲＨ類似物のための公知のプロトコルに従って、投与でき（例えば、１ヶ月に１回から３ヶ月に１回）、そして（５）この化学療法薬は、使用する化学療法薬のための公知のプロトコルに従って、投与できる（例えば、１日１回から１週間に１回）。

放射線療法は、もし投与するなら、一般に、式Ｉの化合物、抗ホルモン剤および任意の化学療法薬を投与する前に、公知のプロトコルに従って、投与される。

これらの乳癌を治療する方法に従った治療は、連続的である（すなわち、連続的な投薬スケジュールに従う）。この治療は、完全な応答があるまで、または患者から治療から恩恵を受けない（例えば、疾患の進行がある場合）と熟練した臨床医が判断するまで、継続される。

もし、熟練した臨床医の判断にて、患者が１種またはそれ以上の投与した薬剤を使う非連続治療スケジュールで恩恵を受けるなら、この連続治療プロトコルは、非連続治療スケジュールに変えることができる。例えば、式Ｉの化合物は、その治療で使用する残りの薬剤を本明細書中で記述したように与えている間、非連続治療スケジュールで与えることができる。式Ｉの化合物のための非連続治療プロトコルの一例には、式Ｉの化合物を使う３週間の繰り返しサイクルに続いて、１週間にわたって式Ｉの化合物を使わないことがある。

乳癌の治療で完全な応答が得られた後、本発明の方法で記述された投薬を使用して、式Ｉの化合物を使う維持療法が継続できる。維持療法には、また、本発明の方法で記述された投薬を使用する抗ホルモン剤の投与を挙げることができる。維持療法は、単に、これらの抗ホルモン剤を使ってできる。例えば、完全な応答が得られた後、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）は、５年間まで継続できる。または、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）は、完全な応答が得られた後、５年間まで使用され得る。または、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）は、完全な応答が得られた後、５年間まで使用でき、続いて、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）が５年間まで使用できる。

上記乳癌の治療に関する実施態様では、式Ｉの化合物は、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの１日用量で、連続的に投与される。通常、この量は、分割用量で投与され、１実施態様では、この量は、１日２回、投与される。１実施態様では、式Ｉの化合物は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、１日２回、投薬される。他の実施態様では、式Ｉの化合物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量の量で、１日２回投薬される。例には、１００ｍｇ／用量で１日２回投薬される式Ｉの化合物が挙げられる。例には、また、２００ｍｇ／用量で１日２回投薬される式Ｉの化合物が挙げられる。

アナストロゾールは、経口投与され、そして約０．５〜約１０ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約１．０ｍｇ／用量の量で、１日１回、投薬される。

レトロゾールは、経口投与され、そして約１．０〜約１０ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約２．５ｍｇ／用量の量で、１日１回、投薬される。

エキセメスタンは、経口投与され、そして約１０〜約５０ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約２５ｍｇ／用量の量で、そして１日１回、投薬される。

ファドロゾールは、経口投与され、そして約０．５〜約１０ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約２．０ｍｇ／用量の量で、１日２回、投薬される。

フォルメスタンは、筋肉内投与され、そして約１００〜約５００ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約２５０ｍｇ／用量の量で、２週間に１回投薬される。

タモキシフェンは、経口投与され、そして約１０〜約１００ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約２０ｍｇ／用量の量で、１日１回、投薬される。

フルベストラントは、筋肉内投与され、そして約１００〜約１０００ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約２５０ｍｇ／用量の量で、１ヶ月に１回投薬される。

ラロキシフェンは、経口投与され、そして約１０〜約１２０ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約６０ｍｇ／用量の量で、１日１回、投薬される。

アコルビフェンは、経口投与され、そして約５〜約２０ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約２０ｍｇ／用量の量で、１日１回、投薬される。

ゴセレリンは、皮下投与され、そして約２〜約２０ｍｇ／用量の量で、１ヶ月に１回または３ヶ月に１回、投薬され、１実施態様では、１ヶ月に１回投与するとき、約３．６ｍｇ／用量の量で投薬され、他の実施態様では、３ヶ月に１回投与するとき、約１０．８ｍｇ／用量の量で、投薬される。

ロイプロリドは、皮下投与され、そして約２〜約２０ｍｇ／用量の量で、１ヶ月に１回または３ヶ月に１回、投薬され、１実施態様では、１ヶ月に１回投与するとき、約３．７５ｍｇ／用量の量で投薬され、他の実施態様では、３ヶ月に１回投与するとき、約１１．２５ｍｇ／用量の量で、投薬される。

トラスツズマブは、静脈内投与され、そして約２〜約２０ｍｐｋ／用量の量で、１実施態様では、約２ｍｐｋ／用量の量で、１週間に１回投薬される。トラスツズマブは、一般に、最初は、負荷投与量（これは、一般に、この毎週用量の２倍である）で投与される。それゆえ、例えば、４ ｍｐｋの負荷投与量が投与され。次いで、投薬は、２ｍｐｋ／用量／週となる。

ゲフィチニブは、経口投与され、そして約１００〜約１０００ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約２５０ｍｇ／用量の量で、１日１回投薬される。

エルロチニブは、経口投与され、そして約１００〜約５００ｍｇ／用量の量で、１実施態様では、約１５０ｍｇ／用量の量で、１日１回投薬される。

ベバシズマブは、静脈内投与され、そして約２．５〜約１５ｍｇ／体重１キログラム／用量の量で、１実施態様では、約１０ｍｇ／体重１キログラム／用量の量で、２週間に１回、投薬される。

セツキシマブは、静脈内投与され、そして約２００〜約５００ｍｇ／平方メートル／用量の量で、１実施態様では、約２５０ｍｇ／平方メートル／用量の量で、１週間に１回、投薬される。

ボロテゾミブは、静脈内投与され、そして約１．０〜約２．５ｍｇ／平方メートル／用量の量で、１実施態様では、約１．３ｍｇ／平方メートル／用量の量で、１週間に２回で２週間に続いて１０日間の休止期間（２１日間の治療サイクル）で、最大で８回の治療サイクルにわたって、投薬される。

それゆえ、本発明の１実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約０．５〜約１０ｍｇ／用量の量で、経口的に、アナストロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約１．０ｍｇ／用量の量で、アナストロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約１．０〜約１０ｍｇ／用量の量で、経口的に、レトロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約２．５ｍｇ／用量の量で、経口的に、レトロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約１０〜約５０ｍｇ／用量の量で、経口的に、エキセメスタンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約２５ｍｇ／用量の量で、経口的に、エキセメスタンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約１００〜約１０００ｍｇ／用量の量で、静脈内に、フルベストラントであって、ここで、各用量は、１ヶ月に１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約２５０ｍｇ／用量の量で、静脈内に、フルベストラントであって、ここで、各用量は、１ヶ月に１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約１０〜約１００ｍｇ／用量で、経口的に、タモキシフェンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；および（２）約２０ｍｇ／用量で、経口的に、タモキシフェンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療され、ここで、該治療は、式Ｉの化合物、これれらのアロマターゼ阻害剤の１種（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、１実施態様では、アナストロゾール）、およびこれらの抗エストロゲン剤の１種（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）の投与を包含し、ここで、式Ｉの化合物、アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤は、上記投薬量で、投与される。

それゆえ、例えば、本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約０．５〜約１０ｍｇ／用量の量で、経口的に、アナストロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約１００〜約１０００ｍｇ／用量の量で、静脈内に、フルベストラントであって、ここで、各用量は、１ヶ月に１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約１．０ｍｇ／用量の量で、経口的に、アナストロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約２５０ｍｇ／用量の量で、静脈内に、フルベストラントであって、ここで、各用量は、１ヶ月に１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約１．０〜約１０ｍｇ／用量の量で、経口的に、レトロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約１００〜約１０００ｍｇ／用量の量で、フルベストラントであって、ここで、各用量は、１ヶ月に１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約２．５ｍｇ／用量の量で、経口的に、レトロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約２５０ｍｇ／用量の量で、フルベストラントであって、ここで、各用量は、１ヶ月に１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約１０〜約５０ｍｇ／用量の量で、経口的に、エキセメスタンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約１００〜約１０００ｍｇ／用量の量で、静脈内に、フルベストラントであって、ここで、各用量は、１ヶ月に１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約２５ｍｇ／用量の量で、経口的に、エキセメスタンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約２５０ｍｇ／用量の量で、静脈内に、フルベストラントであって、ここで、各用量は、１ヶ月に１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約０．５〜約１０ｍｇ／用量の量で、経口的に、アナストロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約１０〜約１００ｍｇ／用量の量で、経口的に、タモキシフェンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約１．０ｍｇ／用量の量で、経口的に、アナストロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約２０ｍｇ／用量の量で、経口的に、タモキシフェンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約１．０〜約１０ｍｇ／用量の量で、経口的に、レトロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約１０〜約１００ｍｇ／用量の量で、経口的に、タモキシフェンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約２．５ｍｇ／用量の量で、経口的に、レトロゾールであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約２０ｍｇ／用量の量で、経口的に、タモキシフェンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約１０〜約５０ｍｇ／用量の量で、経口的に、エキセメスタンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約１０〜約１００ｍｇ／用量の量で、経口的に、タモキシフェンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

本発明の他の実施態様では、このような治療を必要とする患者おいて、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は、該患者に、以下を投与する工程を包含する：（１）約１００〜２００ｍｇ／用量の量で、経口的に、式Ｉの化合物であって、ここで、各用量は、１日２回、投与される；（２）約２５ｍｇ／用量の量で、経口的に、エキセメスタンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる；および（３）約２０ｍｇ／用量の量で、経口的に、タモキシフェンであって、ここで、各用量は、１日１回、与えられる。

当業者は、抗ホルモン剤の他の組み合わせが使用されるとき、個々の抗ホルモン剤は、個々の抗ホルモン剤について上で特定した量で使用されることを理解する。

乳癌を治療する他の実施態様は、乳癌を治療する上記方法に関し、ここで、式Ｉの化合物は、約１００ｍｇ／用量の量で、１日２回、投薬される。

乳癌を治療する他の実施態様は、乳癌を治療する上記方法に関し、ここで、式Ｉの化合物は、約２００ｍｇ／用量の量で、１日２回、投薬される。

乳癌を治療する他の実施態様は、乳癌を治療する上記方法に関し、ここで、式Ｉの化合物および抗ホルモン剤（または複数の抗ホルモン剤）に加えて、化学療法薬が投与される。これらの実施態様では、式Ｉの化合物および抗ホルモン剤の投薬量範囲は、それらの併用療法における上記のものと同じであるか、または式Ｉの個々の化合物および抗ホルモン剤について上記のものと同じであり、これらの化学療法薬の投薬量は、個々の化学療法薬について上記のものである。これらの化学療法薬についての投薬量は、当該技術分野で周知である。

本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。

本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤と、少なくとも１種の化学療法薬と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。

本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物と、少なくとも１種の化学療法薬と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。

当業者は、本発明の方法で使用される投与のための実際の投薬量およびプロトコルが熟練した臨床医の判断に従って変わり得ることを認識する。投与のための投薬量およびプロトコルを変える決定は、熟練した臨床医が患者の年齢、健康状態および体格だけでなく、治療する癌の重症度および治療に対する患者の応答のような要因を考慮した後に、なされ得る。

抗ホルモン剤、任意の化学療法薬および任意の放射線の特定の選択は、担当医の診断および患者の状態に対する彼らの判断および適当な治療プロトコルに依存している。

治療プロトコル中にて、この抗ホルモン剤、任意の化学療法薬および任意の放射線の投与順序および投与反復回数の決定は、治療する乳癌および患者の健康状態を評価した後、熟練した臨床医の知見に入る。

それゆえ、経験および知見に従って、担当医は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、抗ホルモン剤、任意の化学療法薬および任意の放射線を投与する各プロトコルを変更できる。全てのこのような変更は、本発明の範囲内である。

担当医は、投与した投薬量で治療が有効かどうかを判断して、具体的な徴候（例えば、癌に関連した症状（例えば、痛み）の軽減、腫瘍の成長の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）だけでなく、患者の一般的な健康も考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定でき、また、腫瘍の成長が遅延または逆抗したかどうかを判断するには、継続的な測定が使用できる。疾患に関連した症状（例えば、苦痛）の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために、使用できる。

（化学療法薬）
この化学療法薬（抗悪性腫瘍薬／微小管影響剤）として使用できる種類の化合物には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）、および合成物質が挙げられるが、これらに限定されない。これらの種類の入る化合物の例は、以下で示す。

アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアジンを含めて）；ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホルホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。

代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似物、プリン類似物およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めて）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フルオロウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタリン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）およびゲムシタビン。

天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗癌抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）として市販されており、「微小管影響剤」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記述する）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏ−ｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシドおよびテニポシド。

ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、マジェストロールアセテート（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）。

合成物（有機錯体（例えば、白金配位錯体）を含めて）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾールおよびヘキサメチルメラミン。

他の化学療法薬には、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）およびドロロキシフェン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。

１実施態様では、これらの抗悪性腫瘍薬は、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンから選択される。他の実施態様では、この抗悪性腫瘍薬は、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンから選択される。

これらの化学療法薬の殆どを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、権威のある文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ），ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（これは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２により、出版された）およびｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（これは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２により、出版された）で記述されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

（微小管影響剤）
本明細書中で使用する微小管影響剤（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）とは、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管の形成を乱す試薬であり得る。

本発明で有用な微小管影響剤は、当業者に周知であり、これには、アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｂ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチン １０（ＮＳＣ ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献で記述されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照せよ。

１実施態様では、これらの薬剤には、パクリタキセル様活性を有する化合物がある。これらには、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似物が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。それに加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（例えば、Ｔａｚｏｌおよびタキソテール）を製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号を参照せよ）。

さらに具体的には、本明細書中で使用する「パクリタキセル」との用語は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬剤を意味する。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束（これらは、有糸分裂に適当な構造に再編成できない）にすることにより、真核細胞の複製を阻害する。入手できる多くの化学療法薬のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍（卵巣癌および乳癌を含めて）に対して臨床試験で有効性があったので、関心が集まっている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１２５９）。

別の微小管影響剤は、当該技術分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組合せて、パクリタキセル類似物のチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使用して、評価できる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照）。

一般に、試験化合物の活性は、その化合物に細胞を接触させることにより、そして、特に、有糸分裂現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるかどうかを判定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の妨害、例えば、通常の紡錘体形成の妨害により、媒介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態が変わったことに特徴があり得る（例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など）。

チューブリン重合活性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好ましい実施態様では、これらの化合物は、増殖および／または変化した細胞形態（特に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ラップラスマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を持ったヌードマウスを使用して、ポジティブ試験化合物のインビボスクリーニングが実行できる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０で記述されている。

所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。典型的には、このようなアッセイは、微小管の組立および／または分解の阻害についてのアッセイを含む。微小管の組立アッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記述されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物のインビトロおよびインビボアッセイを提供している。

前記微小管影響剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、権威のある文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ「Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（上で引用）で記述されている。

本発明の化合物は、米国特許出願第１０／３０３２５９号（これは、２００２年１１月２５日に出願された）およびＷＯ ０３／０４７６９７（これは、２００３年６月１２日に公開された）（これらの各々の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述された方法に従って、使用できる。

本発明の化合物は、以下の実施例で例示されるが、これらは、本発明の範囲を限定するものとは解釈すべきではない。本発明の範囲内の代替機構経路および類似構造は、当業者に明らかとなり得る。

本発明の化合物は、以下のスキームに従って、当該技術分野で公知の手順を使用して、製造できる。例えば、ＷＯ ０２／１８３６８（これは、２００２年３月７日に公開された）およびＵ．Ｓ．５，８７４，４４２（これらの各々の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。

（スキーム１Ａ）

（スキーム２Ａ）

（実施例１）

（スキーム１）

（工程Ａ）

三環式ケト−化合物（これは、米国特許第５，１５１，４２３号で開示されている）（３０．０ｇ；１２３．２ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ_４（２１０ｍＬ）中にて、ＮＢＳ（４８．２ｇ；２７１．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．４２ｇ）と混ぜ合わせた。その反応物を、１０時間にわたって、８０℃まで加熱した。この混合物を冷却し、そして８時間放置した。得られた沈殿物を濾過した。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、その混合物を２日間撹拌した。その固形物を濾過し、そして真空乾燥して、一定重量の化合物８を得た。

（工程Ｂ）

上記工程Ａから得たジブロモ化合物（８）（３５．７２ｇ；８８．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５Ｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＤＢＵ（１５．９６ｍＬ）を滴下し、その懸濁液を３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５Ｌ）に再溶解し、シリカゲル床で濾過し、そして５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４Ｌ）でリンスした。合わせたリンスを濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに次いで、３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で、純粋な５（化合物９）および６（化合物１０）モノ−ブロモ置換化合物に精製した。

（工程Ｃ）

工程Ｂから得たモノ−ブロモ化合物（１０）（１０．０ｇ、３５．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下にて、０℃で、ＮａＢＨ_４（１．９４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を加えた、得られた溶液を、０℃で、１．５時間撹拌し、次いで、蒸発させ、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２−Ｈ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物（１１）（１０．３ｇ、１００％、Ｍ＝２８７）を得た。

（工程Ｄ）

工程Ｃから得たアルコール（１１）（１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（１４．９ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８．２８ｇ、６９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この溶液を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液に注ぎ、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた水層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、粗褐色油状物（１５．５ｇ）を得た。この粗油状物（１５．５ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、２，６−ビス（ジメチル）−１−メチルピペリジン（１０．８１ｇ、６９．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃピペリジン（６．４９ｇ、３４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって、６５℃まで温めた。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２／飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンで溶出する）で精製して、保護Ｎ−Ｂｏｃ化合物（１２）（５．６８ｇ、収率３６％、ＭＨ^＋＝４５５）を得た。

（工程Ｅ）

鏡像異性体１３および１４の分離は、キラルＨＰＬＣ（これは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを使用し、そしてＩＰＡ（２０％）ヘキサン（８０％）＋０．２％ＤＥＡで溶出する）により、達成する。

異性体１３：保持時間＝７．６５分間；ＭＨ＋＝４９２。

異性体１４：保持時間＝１２．１６分間；ＭＨ＋＝４９２、融点９５〜１００℃。

（工程Ｆ）

１３（０．９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、そして−７５℃（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却した。−７５℃で、Ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｎ）；１．５ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして−２０分間撹拌した。５−ホルミル−１−メチルイミダゾール（０．３ｇ、ＴＨＦ（２ｍｌ）中で２．７５ｍｍｏｌ）を迅速に加え、そして−７５℃で、３時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）を加えることによりワークアップし、そして酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／５％ＣＨ_３ＯＨ（１５％ＮＨ_４ＯＨ）を使用する）で精製して、０．５４ｇの化合物（収率１５、５６％）を得た。

（工程Ｇ）

（１５）（６．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、室温で、ＤＰＰＡ（８．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＢＵ（６．５ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣を勾配カラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、生成物（１６）（５．６ｇ、ＭＨ＋ ５４７．１）を得た。

（工程Ｈ）

１６（１３．２６グラム、２４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８８ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸２４ｍＬを加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、乾燥状態まで蒸発させ、続いて、トルエンから蒸発させた。その粗生成物をピリジン１９ｍＬおよびジクロロメタン１３７ｍに溶解した。クロロギ酸イソプロピル（１Ｎ ジクロロメタン溶液２９ｍＬ）を加え、その反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をブラインに加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１４．６６グラムの化合物１７（ＭＨ＋＝５３３）を得た。

（工程Ｉ）

１７（２４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２３０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル分散体、１．５グラム、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、２時間撹拌した。２時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてブラインにゆっくりと加えた。このブラインを酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１３．８４グラムの粗化合物１８（ＭＨ＋＝５０５）を得た。

（工程Ｊ）

メタノール２５０ｍｌ中の１８（１３．８４グラム、−２４．７ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した撹拌溶液に、０℃で、１５分間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（４．１３グラム、１００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を、冷撹拌１Ｎ ＨＣｌ（３３０ｍＬ）にゆっくりと加えた。この混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム３８５ｍＬに加え、その水性混合物を酢酸エチルで４回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１１．９４グラムの化合物１９（ＭＨ＋＝５０７）を得た。

（工程Ｋ）

１９（約２４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２１７ｍＬ氷冷溶液に、トリエチルアミン（１０．３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。メトキシ塩化アセチル（２．７ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下し、そして撹拌した。２時間後、その反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、０．２％水酸化アンモニウムと共に、２０％ヘキサン／アセトンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、７．９グラムの化合物を得、これを、シリカゲル（これは、２％メタノール／ジクロロメタンを使用する）でさらに精製して、７グラムの２０（ＭＨ＋＝５７９）を得た。

（実施例２）

（スキーム２）

（工程Ａ）

１６（実施例１、工程Ｇ）（７．９８グラム、１４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５０ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸１５ｍＬを加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、乾燥状態まで蒸発させ、続いて、トルエンから蒸発させた。その粗生成物をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、そしてトリエチルアミン（２０．３５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（３．８９グラム、１８．２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をブラインに加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、固形物を得た。その粗生成物をシリカゲル（これは、溶離液として、２〜５％メタノール／ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、７．４４グラムの化合物２１（ＭＨ＋＝５４５）を得た。

（工程Ｂ）

２１（７．２４グラム、１３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル分散体、１．５グラム、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、２時間撹拌した。３〜４時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてブラインにゆっくりと加えた。このブラインを酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、７．５４グラムの粗化合物２２を得た。

（工程Ｃ）

メタノール１５０ｍＬ中の２２（７．３４グラム、１２．９４ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した撹拌溶液に、０℃で、１５分間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（１．４７グラム、３８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を冷撹拌１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。この混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム１７５ｍｌに加え、その水性混合物を酢酸エチルで４回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、７．１５グラムの化合物２３を得、これを、次の工程で使用した。

（工程Ｄ）

２３（７．１５グラム、１２．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍＬ氷冷溶液に、トリエチルアミン（５．４１ｍｌ、３８．８２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１グラム、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（４．１３８グラム、１９．４１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を還流状態で撹拌した。１８時間後、この反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、０．５％〜５％メタノール／ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、６．０グラムの化合物２４（ＭＨ＋＝６１７）を得た。

（実施例３）
（４−｛８−クロロ−６−［［（１−メトキシ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル）

（工程Ａ：１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル）

１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．１６グラム、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、そして窒素雰囲気下にて、０℃で、冷却した。水素化ナトリウム（０．５２グラム、６０％オイル分散体）を少しずつ加え、続いて、ヨードメタン（１ｍＬ）を加え、そして１８時間撹拌した。その反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出して、２ｇｍの表題生成物を得た。（ＭＨ＋＝１３０）
（工程Ｂ：１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸）

上で得た１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、そして５Ｍ 水酸化ナトリウム７ｍＬを加えた。１８時間撹拌した後、その反応混合物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。その濾液を蒸発させて、表題生成物として、０．７２グラムの淡黄色油状物を得た。

（工程Ｃ：４−｛８−クロロ−６−［［（１−メトキシ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１１Ｈ−ベンゾ［５．６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル）

化合物１９（実施例１、工程Ｊ）（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解した。撹拌しつつ、１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６グラム、０．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、外界温度で、窒素雰囲気下にて、撹拌した。１８時間後、この反応混合物をブラインで洗浄し、そして有機層を濃縮して、黄色固形物を得た。分取薄層シリカ（これは、溶離液として、１０％メタノール／ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけた後、最終生成物を得、４５ｍｇの表題生成物（ＭＨ＋＝６０５）を得た。

（実施例４）
４−｛８−クロロ−６−［［（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル）

１−メトキシシクロプロパンカルボン酸を１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸で置き換えたこと以外は、実施例３の手順と類似の手順に従って、化合物１５１．１を得た。

（実施例５）
（アミド基を導入する一般的な手順）

市販のカルボン酸を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＮ−メチルモルホリンと反応させるか、またはトリエチルアミン塩基の存在下にて、化合物１９（実施例１、工程Ｊ）を適当な市販のカルボン酸塩化物と反応させるか、いずれかにより、実施例３および４の手順と類似の手順に従って、上記化合物のアミドを調製した。

（実施例６）
（炭酸ビシクロプロピル−１−イルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル）

Ｏ．Ｇ．Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３，１９９１，ｐ．２３４に従って、ビシクロプロピル−１−オールを調製した。ビシクロプロピル−１−オール（２グラム）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、そしてトリエチルアミンの存在下にて、ジ−スクシンイミジルカーボネート７．７グラムを加えた。その反応混合物を、外界温度で、１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、１．６グラムの表題化合物を得た。

（実施例７）
（カーバメート基を導入する一般的な手順）

対応するアルコールからＮ−ヒドロキシスクシンイミドカーボネートを調製することにより、実施例６と類似の手順に従って、カーバメートを調製した。この適当なアルコールを、トリエチルアミンの存在下にて、ジ−スクシンイミジルカーボネートと反応させた。外界温度で１８時間撹拌した後、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、所望生成物を得た。

（実施例８）
（工程Ａ：４−｛６−［アミノ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−８−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル）

クロロギ酸イソプロピルをクロロギ酸シクロペンチルで置き換えることにより、実施例１、工程ＩおよびＪの手順と類似の手順に従って、化合物１６から、４−｛６−［アミノ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−８−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルを調製した。

（工程Ｂ：４−｛（６−［（ビクロロプロピル−１−イルオキシカルボニルアミノ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−８−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル）

４−｛６−［アミノ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−８−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬおよびトリエチルアミン０．２ｍＬに溶解した。炭酸ビシクロプロピル−１−イルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、外界温度で、乾燥窒素雰囲気下にて、１８時間撹拌した。この反応混合物をブラインで洗浄し、そして蒸発させて、固形物を得た。この固形物をシリカゲル（溶離液として、これは、５％メタノール／ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４９ｍｇの表題生成物を得た。

本発明の残りの化合物は、実施例１〜８の手順と類似の手順に従って、調製できる。

（本発明の化合物の質量分析データ）

（アッセイ）
［^３Ｈ］ピロリン酸ファルネシルからビオチン化ペプチド（これは、Ｈ−ｒａｓ（ビオチン−ＣＶＬＳ）から誘導した）への［^３Ｈ］フィルネシルの移動を測定することにより、ＦＰＴの活性を決定した。その反応混合物は、以下を含有している：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．７．５ｍＭＭｇＣｌ_２、５μＭ Ｚｎ^＋＋、５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、０．０５Ｍペプチド、０．０３ｎＭ精製ヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、０．１８０μＭ［^３Ｈ］ピロリン酸ファルネシル、＋指定濃度の三環式化合物またはビヒクル対照（１００μｌの全容量）。この反応物を、Ｖｏｒｔｅｍｐ振盪インキュベータ中にて、３７℃、４５ＲＰＭで、６０分間インキュベートし、そして１５０μｌの０．２５Ｍ ＥＤＴＡ（これは、０．５％ＢＳＡおよび１．３ｍｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ＳＰＡビーズを含有する）で停止した。Ｗａｌｌａｃｈ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液状シンチレーションカウンタにて、放射能を測定した。阻害パーセントは、ビヒクル対照と比較して、算出した。

ＣＯＳ Ｃｅｌｌ ＩＣ_５０（Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ）は、ＷＯ９５／１０５１６（これは、１９９５年４月２０日に公開された）で記述されたアッセイ手順に従って、決定できた。ＧＧＰＴ ＩＣ_５０（ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害）、Ｃｅｌｌ Ｍａｔ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌアッセイおよび抗腫瘍活性（インビボ抗腫瘍研究）は、ＷＯ９５／１０５１６で記述された手順により、決定できる。ＷＯ９５／１０５１６の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

（軟寒天アッセイ）
足場非依存性成長は、腫瘍形成性細胞系の特徴である。ヒト腫瘍細胞は、成長培地（これは、０．３％アガロースおよび指定濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する）に懸濁できる。その溶液を成長培地（これは、頂層として、同じ濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する０．６％アガロースで固化した）の上に覆うことができる。この頂層が固化した後、プレートを、３７℃で、５％ＣＯ_２下にて、１０〜１６日間インキューベートして、コロニーを成長させることができる。インキュベーション後、これらのコロニーは、その寒天をＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍＬ）の溶液で覆うことにより、染色できる。コロニーを数え、そのＩＣ_５０を決定できる。

本発明の化合物は、＜０．５ｎＭ〜＞２０ｎＭの範囲のＦＰＴ ＩＣ_５０および＜０．５ｎＭ〜＞１００ｎＭの範囲のＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ_５０を有する。

式１００．１、１０１．１、１０２．１、１０２．２、１０３．１、１０４．１、１０５．１、１０６．１、１０７．１、１０８．１、１０９．１、１１０．１、１１１．１、１１２．１、１１３．１、１１４．１、１１５．１、１１６．１、１１７．１、１１８．１、１１９．１、１２０．１、１２４．１、１２５．１、１２７．１、１３１．１、１３３．１、１３４．１、１３５．１、１３５．２、１３６．１、１３９．１、１４０．１、１４３．１、１４７．１、１５０．１、１５２．１、１５３．１、１５４．１、１５５．１、１５６．１、１５７．１、１５８．１、１６０．１、１６１．１、１６７．１、１６８．１、１６９．１、１７３．１および１７４．１の化合物は、＜０．５ｎＭ〜５ｎＭの範囲のＦＰＴ ＩＣ_５０、および＜０．５ｎＭ〜＞５ｎＭの範囲のＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ_５０を有する。

式１０８．１の化合物は、１．５ｎＭのＦＰＴ ＩＣ_５０、および＜０．５ｎＭのＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ_５０を有していた。式１３６．１の化合物は、０．６ｎＭのＦＰＴ ＩＣ_５０、および０．６ｎＭのＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ_５０を有していた。

本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見られる。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、例えば、スポンジ製剤で、手術に続いて腫瘍部位に直接塗布することにより、送達され得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (120)

1. 次式の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
   

   

   ここで：
   Ｒ^１は、以下からなる群から選択される：
   

   

   ｎは、１〜６である；
   Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦ；
   Ｒ^５Ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基からなる群から選択される；
   Ｒ^６およびＲ^７は、各ｎに対して、別個に、以下からなる群から選択される：（１）Ｈ、（２）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および（３）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環であって、該環は、Ｒ^６およびＲ^７をそれらが結合する炭素原子と一緒にすることにより、形成される；
   Ｒ^８は、以下からなる群から選択される：
   

   

   Ｒ^９は、以下からなる群から選択される：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル；または
   Ｒ^９は、以下からなる群から選択される：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル；ここで、（１）該Ｒ^９アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル基は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、アルコキシおよび−ＣＯ_２Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１４は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキルであって、但し、該Ｒ^９基がＸ置換基と結合する炭素原子は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２基で置換されていない；そして（２）該Ｒ^９のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロ、シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、アルコキシおよび−ＣＯ_２Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１４は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル；但し、該Ｒ^９基がＸ置換基と結合する炭素原子は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２基で置換されていない；
   Ｒ^９ａは、以下からなる群から選択される：アルキルおよびアリールアルキル；
   Ｒ^１０は、以下からなる群から選択される：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル；または
   Ｒ^１０は、以下からなる群から選択される：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル；該Ｒ^１０基は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、アルコキシおよび−ＣＯ_２Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１４は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル；
   Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：（１）アルキル（２）置換アルキル、（３）非置換アリール、（４）置換アリール、（５）非置換シクロアルキル、（６）置換シクロアルキル、（７）非置換ヘテロアリール、（８）置換ヘテロアリール、（９）ヘテロシクロアルキルおよび（１０）置換ヘテロシクロアルキル；ここで、該置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルＲ^１１基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−ＯＨであって、但し、１個より多い−ＯＨ基が存在しているとき、各−ＯＨ基は、異なる炭素原子に結合される；（２）フルオロおよび（３）アルキル；ここで、該置換アリールおよび置換ヘテロアリールＲ^１１基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−ＯＨであって、但し、１個より多い−ＯＨ基が存在しているとき、各−ＯＨ基は、異なる炭素原子に結合される；（２）ハロゲンおよび（３）アルキル；
   Ｒ^１１ａは、以下からなる群から選択される：（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）アルキル、（４）置換アルキル、（５）アリール、（６）置換アリール、（７）非置換シクロアルキル、（８）置換シクロアルキル、（９）非置換ヘテロアリール、（１０）置換ヘテロアリール、（１１）ヘテロシクロアルキル、（１２）置換ヘテロシクロアルキルおよび（１３）−ＯＲ^９ａ；ここで、該置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルＲ^１１ａ基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−ＯＨ、但し、１個より多い−ＯＨ基が存在しているとき、各−ＯＨ基は、異なる炭素原子に結合される；（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ_３、（４）フルオロ、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）ヘテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニル；ここで、該置換アリールおよび置換ヘテロアリールＲ^１１ａ基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−ＯＨであって、但し、１個より多い−ＯＨ基が存在しているとき、各−ＯＨ基は、異なる炭素原子に結合される；（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ_３、（４）ハロゲン、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）ヘテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニル；
   Ｒ^１２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ピペリジン環Ｖ、シクロアルキルおよび−アルキル−（ピペリジン環Ｖ）であって、ここで、ピペリジン環Ｖは、
   

   

   であり、ここで、Ｒ^４４は、以下からなる群から選択される：（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルオキシカルボニル、（ｅ）ハロアルキルおよび（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^５１）；
   Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）−Ｈ、（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（３）非置換アリール、（４）置換アリールであって、該置換アリールは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３およびＯＨ；（５）非置換シクロアルキル、（６）置換シクロアルキルであって、該置換シクロアルキルは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３およびＯＨ；（７）次式のヘテロアリール：
   

   

   （８）次式のヘテロシクロアルキル：
   

   

   ここで、Ｒ^４４は、以下からなる群から選択される：（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルオキシカルボニル、（ｅ）ハロアルキルおよび（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^５１）；
   （９）−ＮＨ_２であって、但し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６の１個だけが−ＮＨ_２であり得、そして但し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６の１個が−ＮＨ_２であるとき、残りの基は、−ＯＨではない；（１０）−ＯＨであって、但し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６の１個だけが−ＯＨであり得、そして但し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^４６の１個が−ＯＨであるとき、残りの基は、−ＮＨ_２ではない；および（１１）アルキルであって、該アルキルは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される：−ＯＨおよび−ＮＨ_２であって、但し、置換炭素上には、１個の−ＯＨ基または１個の−ＮＨ_２基だけが存在している；または
   Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合する炭素と一緒になって、環状環を形成し、該環状環は、以下からなる群から選択される：（１）非置換シクロアルキル、（２）シクロアルキルであって、該シクロアルキルは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３およびＯＨ；（３）非置換シクロアルケニル、（４）シクロアルケニルであって、該シクロアルケニルは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３およびＯＨ；（５）ヘテロシクロアルキル、（６）非置換アリール、（７）アリールであって、該アリールは、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、ＯＨおよびアルコキシ；および（８）ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、以下からなる群から選択される：
   

   

   そしてＲ^５１は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル。
2. Ｒ^２〜Ｒ^５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２〜Ｒ^４が、Ｈであり、そしてＲ^５が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、Ｈであり、Ｒ^３が、ハロであり、Ｒ^４が、Ｈであり、そしてＲ^５が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、Ｈであり、Ｒ^３がハロであり、Ｒ^４がハロであり、そしてＲ^５が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^５が、８−Ｃｌである、請求項３に記載の化合物。
7. Ｒ^３が、３−Ｂｒであり、そしてＲ^５が、８−Ｃｌである、請求項４に記載の化合物。
8. Ｒ^３が、Ｂｒであり、Ｒ^４が、１０−Ｂｒであり、そしてＲ^５が、８−Ｃｌである、請求項５に記載の化合物。
9. Ｒ^３が、Ｂｒであり、Ｒ^４が、７−Ｂｒであり、そしてＲ^５が、８−Ｃｌである、請求項５に記載の化合物。
10. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
11. Ｒ^５が、Ｃｌである、請求項１０に記載の化合物。
12. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
13. Ｒ^５が、Ｃｌである、請求項１２に記載の化合物。
14. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
15. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
16. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
17. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
18. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
19. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
20. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
21. 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
22. Ｒ^５Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピル。
23. Ｒ^５Ａが、メチルである、請求項１に記載の化合物。
24. Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
25. ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
26. 各Ｒ^６およびＲ^７が、別個に、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：Ｈ、メチル、ならびにＲ^６およびＲ^７をそれらが結合する炭素原子と一緒にすることにより形成される前記シクロプロピル。
27. Ｒ^６およびＲ^７が、別個に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
28. Ｒ^６およびＲ^７が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
29. Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
30. Ｒ^９が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
31. Ｒ^１０が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：シクロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されたシクロアルキル。
32. Ｒ^１０が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：シクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキル。
33. Ｒ^１０が、以下である、請求項１に記載の化合物：
    

    
34. Ｒ^８が、以下である、請求項１に記載の化合物：
    

    
35. Ｒ^１が、
    

    

    であり、そしてＲ^８が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
36. Ｒ^１０およびＲ^１１が、同じである、請求項３５に記載の化合物。
37. Ｒ^１０およびＲ^１１が、同じであり、そして以下からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物：非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキル。
38. Ｒ^１０およびＲ^１１が、以下である、請求項３７に記載の化合物：
    

    
39. Ｒ^１が、
    

    

    であり、Ｘが、Ｏであり、ｎが、１であり、Ｒ^６およびＲ^７が、別個に、Ｈ、メチル、およびＲ^６およびＲ^７がそれらが結合する炭素原子と一緒になったときに形成される前記シクロプロピル環からなる群から選択され、そしてＲ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^８が、
    

    

    ここで、Ｒ^１１が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
40. Ｒ^１が、
    

    

    であり、Ｒ^１０が、シクロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、そしてＲ^８が、
    

    

    であり、ここで、Ｒ^１１が、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
41. 請求項１に記載の化合物あって、ここで：（Ａ）（１）Ｒ^２〜Ｒ^５は、Ｈであるか、または（２）Ｒ^２〜Ｒ^４は、Ｈであり、そしてＲ^５は、Ｂｒであるか、または（３）Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、３−Ｂｒであり、Ｒ^４は、Ｈであり、そしてＲ^５は、８−Ｃｌであるか、または（４）Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、３−Ｂｒであり、Ｒ^４は、１０−Ｂｒであり、そしてＲ^５は、８−Ｃｌであるか、または（５）Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、３−Ｂｒであり、Ｒ^４は、７−Ｂｒであり、そしてＲ^５は、８−Ｃｌである；（Ｂ）Ｒ^５Ａは、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピル；（Ｃ）Ｘは、Ｏである；（Ｄ）ｎは、１である；（Ｅ）Ｒ^６およびＲ^７は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、およびＲ^６およびＲ^７がそれらが結合する炭素原子と一緒になったときに形成される前記シクロプロピル環；（Ｆ）Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである；（Ｇ）Ｒ^１０は、以下からなる群から選択される：シクロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されたシクロアルキル；（Ｈ）Ｒ^８は、
    

    

    である；そして（Ｉ）Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：アルキル、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキル。
42. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    

    ここで：（１）Ｒ^５Ａは、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピル；（２）ＸはＯである；（３）ｎは、１である；（４）Ｒ^６およびＲ^７は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、およびＲ^６およびＲ^７がそれらが結合する炭素原子と一緒になったときに形成される前記シクロプロピル環；（５）Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである；そして（６）Ｒ^８は、
    

    

    である、
    化合物。
43. Ｒ^１１が、アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
44. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    

    ここで：（１）Ｒ^５Ａは、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピル；（２）Ｒ^１０は、以下からなる群から選択される：シクロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されたシクロアルキル；そしてＲ^８は、
    

    

    である、
    化合物。
45. Ｒ^１１が、以下からなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物：非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキル。
46. Ｒ^１０およびＲ^１１が、同じである、請求項４５に記載の化合物。
47. Ｒ^１０およびＲ^１１が、
    

    

    である、請求項４６に記載の化合物。
48. 単離し精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
49. 式１００〜１７３、および１７４からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
50. 式１００．１〜１０２．２、１０３．１〜１３５．２、１３６．１〜１７３．１、および１７４．１からなる群から選択される請求項４９に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
51. 式１００．１、１０１．１、１０２．１、１０２．２、１０３．１、１０４．１、１０５．１、１０６．１、１０７．１、１０８．１、１０９．１、１１０．１、１１１．１、１１２．１、１１３．１、１１４．１、１１５．１、１１６．１、１１７．１、１１８．１、１１９．１、１２０．１、１２４．１、１２５．１、１２７．１、１３１．１、１３３．１、１３４．１、１３５．１、１３５．２、１３６．１、１３９．１、１４０．１、１４３．１、１４７．１、１５０．１、１５２．１、１５３．１、１５４．１、１５５．１、１５６．１、１５７．１、１５８．１、１６０．１、１６１．１、１６７．１、１６８．１、１６９．１、１７３．１、および１７４．１からなる群から選択される請求項４９に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
52. 式１０１．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
53. 式１０２．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
54. 式１０２．２を有する、請求項５１に記載の化合物。
55. 式１０５．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
56. 式１０８．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
57. 式１１４．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
58. 式１１８．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
59. 式１２４．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
60. 式１３６．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
61. 式１３９．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
62. 式１５８．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
63. 式１６８．１．１を有する、請求項５１に記載の化合物。
64. 異常な細胞成長を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の化合物の使用。
65. 癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の化合物の使用。
66. 活性化ラス癌遺伝子を発現する腫瘍を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
67. 癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該癌は、以下からなる群から選択される：膵臓癌、肺癌、骨髄球性白血病、甲状腺濾胞性腫瘍、脊髄形成異常症候群、頭部および頸部の癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、大腸癌、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫。
68. ラスファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
69. 癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、前記ラスタンパク質は、前記ラス遺伝子以外の遺伝子において、腫瘍形成突然変異の結果として活性化される、使用。
70. 癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該医薬は、同時または順次に、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬および／または放射線と併用される、使用。
71. 前記癌が、肺癌であり、そして前記抗悪性腫瘍薬が、以下からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用：カルボプラチン、タキソールおよびタキソテール。
72. 前記癌が、肺癌であり、そして前記抗悪性腫瘍薬が、以下からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用：ゲムシタビンおよびシスプラチン。
73. 前記抗悪性腫瘍薬が、タキソールである、請求項７０に記載の使用。
74. 癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該医薬は、同時または順次に、少なくとも１種のシグナル伝達阻害剤と併用される、
    使用。
75. 前記シグナル伝達阻害剤が、グリーベック、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５、Ａｂｇｅｎｉｘ ＡＢＸＥＧＦおよびハーセプチンからなる群から選択される、請求項７４に記載の使用。
76. 癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該医薬は、以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬と併用される：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、および（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸塩アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連したイミド）、および（１９）グリーベック。
77. ２種の抗悪性腫瘍薬が使用され、ここで、一方の抗悪性腫瘍薬が、タキサンであり、そして他方の抗悪性腫瘍薬が、白金配位化合物である、請求項７６に記載の使用。
78. （ａ）前記タキサンが、パクリタキセルであり、そして前記白金配位化合物が、カルボプラチンであるか、または（ｂ）前記タキサンが、パクリタキセルであり、そして前記白金配位化合物が、シスプラチンであるか、または（ｃ）前記タキサンが、ドセタキセルであり、そして前記白金配位化合物が、シスプラチンであるか、または（ｂ）前記タキサンが、ドセタキセルであり、そして前記白金配位化合物が、カルボプラチンである、請求項７７に記載の使用。
79. ２種の抗悪性腫瘍薬が使用され、ここで、一方の抗悪性腫瘍薬が、タキサンであり、そして他方の抗悪性腫瘍薬が、抗体であるＥＧＦ阻害剤である、請求項７６に記載の使用。
80. ２種の抗悪性腫瘍薬が使用され、ここで、一方の抗悪性腫瘍薬が、抗ヌクレオシド誘導体であり、そして他方の抗悪性腫瘍薬が、白金配位化合物である、請求項７６に記載の使用。
81. 前記医薬が、非小細胞肺癌を治療するために、カルボプラチンおよびパクリタキセルと併用される、請求項７６に記載の使用。
82. 前記医薬が、非小細胞肺癌を治療するために、シスプラチンおよびゲムシタビンと併用される、請求項７６に記載の使用。
83. 前記医薬が、非小細胞肺癌を治療するために、カルボプラチンおよびゲムシタビンと併用される、請求項７６に記載の使用。
84. 癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該医薬は、請求項１に記載の化合物および以下からなる群から選択される抗悪性腫瘍薬と併用される：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、または（４）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤。
85. 前記抗悪性腫瘍薬が、以下からなる群から選択される、請求項８４に記載の使用：ヘルセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ＩＭＣ−１ Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ ４３−９００６。
86. 前記医薬が、非小細胞肺癌を治療するために、カルボプラチンおよびドセタキセルと併用される、請求項７０に記載の使用。
87. 前記医薬が、頭部および頸部の扁平上皮細胞癌を治療するために、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の抗悪性腫瘍薬と併用される、請求項７０に記載の使用：（１）タキサン、および（２）白金配位化合物。
88. 前記医薬が、頭部および頸部の扁平上皮細胞癌を治療するために、以下からなる群から選択される少なくとも２種の抗悪性腫瘍薬と併用される、請求項７０に記載の使用：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、および（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体。
89. 前記医薬が、ＣＭＬを治療するために、グリーベックおよびインターフェロンと併用される、請求項７０に記載の使用。
90. 前記医薬が、ＣＭＬを治療するために、グリーベックおよびペギル化インターフェロンと併用される、請求項７０に記載の使用。
91. 前記医薬が、ＡＭＬを治療するために、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体と併用される、請求項７０に記載の使用。
92. 前記医薬が、ＡＭＬを治療するために、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体およびアントラサイクリンと併用される、請求項７０に記載の使用。
93. 前記医薬が、非ホジキンリンパ腫を治療するために、リツキシマブと併用される、請求項７０に記載の使用。
94. 前記医薬が、非ホジキンリンパ腫を治療するために、リツキシマブおよび抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体と併用される、請求項７０に記載の使用。
95. 前記医薬が、非ホジキンリンパ腫を治療するために、ジェナセンスと併用される、請求項７０に記載の使用。
96. 前記医薬が、多発性骨髄腫を治療するために、プロテオソーム阻害剤と併用される、請求項７０に記載の使用。
97. 前記医薬が、多発性骨髄腫を治療するために、サリドマイドまたは関連したイミドと併用される、請求項７０に記載の使用。
98. 前記医薬が、多発性骨髄腫を治療するために、サリドマイドと併用される、請求項７０に記載の使用。
99. 乳癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該医薬は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と併用される：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨ類似物；ここで、抗悪性腫瘍薬は、必要に応じて、該医薬および抗ホルモン剤と併用される、
    使用。
100. 前記医薬が、以下からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と併用される、請求項９９に記載の使用：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨ類似物。
101. 前記医薬が、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と併用される、請求項９９に記載の使用。
102. 前記医薬が、少なくとも１種の抗エストロゲン剤と併用される、請求項９９に記載の使用。
103. 前記医薬が、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤および少なくとも１種の抗エストロゲン剤と併用される、請求項９９に記載の使用。
104. 前記医薬が、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤および少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と併用される、請求項９９に記載の使用。
105. 前記医薬が、少なくとも１種の抗エストロゲン剤および少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と併用される、請求項９９に記載の使用。
106. 前記医薬が、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤、少なくとも１種の抗エストロゲン剤、および少なくとも１種の化学療法薬と併用される、請求項９９に記載の使用。
107. 前記（ａ）アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択され、前記（ｂ）抗エストロゲン剤が、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択され、（ｃ）ＬＨＲＨ類似物が、ゴセレリンおよびロイプロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｅｌｉｎ）からなる群から選択され、そして前記（ｄ）抗悪性腫瘍薬が、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される、請求項９９に記載の使用。
108. 前記医薬が、（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と併用される、請求項９９に記載の使用。
109. 前記医薬が、（１）アナストロゾールおよびタモキシフェン、または（２）レトロゾールおよびタモキシフェン、または（３）エキセメスタンおよびタモキシフェン、または（４）ファドロゾールおよびタモキシフェン、または（５）フォルメスタンおよびタモキシフェン、または（６）アナストロゾールおよびフルベストラント、または（７）レトロゾールおよびフルベストラント、または（８）エキセメスタンおよびフルベストラント、または（９）ファドロゾールおよびフルベストラント、または（１０）フォルメスタンおよびフルベストラントと併用される、請求項９９に記載の使用。
110. 前記医薬が、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される抗悪性腫瘍薬と併用される、請求項９９に記載の使用。
111. 前記医薬が、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤および少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物と併用される、請求項９９に記載の使用。
112. 前記医薬が、少なくとも１種の抗エストロゲン剤および少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物と併用される、請求項９９に記載の使用。
113. 前記医薬が、（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤、および（２）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物と併用される、請求項９９に記載の使用。
114. 前記医薬が、（１）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される少なくとも１種の抗エストロゲン剤、および（２）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物と併用される、請求項９９に記載の使用。
115. ＣＭＬを治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、該医薬は、グリーベックと併用される、
     使用。
116. ＣＭＭＬを治療する医薬を製造するための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
117. 請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
118. 請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
119. 請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤と、少なくとも１種の化学療法薬と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
120. 請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。