CN1630657A - 脱氮嘌呤及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种具有式(I)结构的化合物，其中R₁、R₂、R₃和n如本文的种类和亚类中的一般描述，及另外提供其医药组合物，及其用于炎性或自体免疫和增生病症治疗，和一般用作细胞粘附分子表达和炎性细胞因子信号转导的抑制剂的方法。

Description

脱氮嘌呤及其用途

相关申请案

本临时申请案是关于2002年1月7日申请的同在申请中的NO.60/346,598临时申请案，其全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗炎性或自体免疫和增生病症的新颖治疗剂，及包含新颖治疗剂的医药组合物。

背景技术

炎症是一种由感染或创伤处的血管扩张和血管通透性增加产生的过程。此处释放的趋化因子和细胞因子会增加内皮细胞表面蛋白质表达，使循环白血球黏附到血管壁及转移到组织内的感染/创伤处。该等细胞表面蛋白质被称为“细胞粘附分子”，其使白血球和内皮细胞之间发生相互作用，并作为白血球转移到组织中的媒介。另外，在炎性和免疫响应中，许多细胞对细胞相互作用需要细胞粘附分子。存在三类粘附分子：选择素、整联蛋白和免疫球蛋白相关的蛋白，其可在白血球和内皮细胞上表达。若干粘附分子(包括E-选择素和ICAM)是由诸如IL-1和TNF的细胞因子引起的，且其表达是由转录因子NF-κB作媒介而引起的。

粘附分子的持续或不适当表达可导致炎性或自体免疫病症。E-选择素和/或ICAM过大的表达可导致慢性炎症，并且与数种炎性或自体免疫病症相关联。因此，细胞粘附分子的抑制剂可用于治疗该等疾病。

炎性和自体免疫疾病无法用现行治疗剂很好地控制而广泛追求研制更好的医药。例如，风湿性关节炎是一种在关节内的慢性炎症状态，其特征为软骨及骨组织破坏。用于炎性或自体免疫疾病(诸如风湿性关节炎)的传统治疗剂包括非类固醇消炎药物和水杨酸盐、金化合物、羟化氯喹、磺胺水杨嗪(sulfasalazine)、皮质类固醇、口服青霉胺和细胞毒素药物或免疫抑制剂药物。然而，许多该等治疗剂不总是十分有效，且已导致严重的副作用。最近，已成功地市售用于治疗风湿性关节炎和克罗恩氏病的注射用形式TNFα中和蛋白；然而，用于该等炎性或自体免疫疾病的口服抑制剂尚未被研制出来。

显然，仍然需要识别用于治疗炎性或自体免疫和增生疾病的新颖治疗剂，较佳为口服药剂，且无严重副作用。同样期望定义用于自体免疫或炎性和增生病症一般性治疗的新颖治疗剂。

发明内容

如上文所述，仍然需要研制可用于治疗炎性或自体免疫和增生疾病的新颖治疗剂。本发明提供通式(I)的新颖化合物及其医药组合物，如一般地及在本文的种类和亚类中的描述，以及制造和使用该化合物的方法。

具体实施方式

按照研究和定义用于治疗风湿性关节炎和其它病症(在某些实施例中，为炎性或自体免疫和增生病症)的新颖治疗剂的需求，本发明提供新颖脱氮嘌呤及其类似物(本文进行了更详细地描述)，其一般地用于治疗炎性或自体免疫和增生病症。在某些实施例中，本发明化合物可用于治疗疾病和病症，其包括(但不限于)风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/克罗恩氏病、诸如多发性硬化的中枢神经系统疾病(CNS)、系统性红斑狼疮、哮喘、同种异体移植物排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、肾小球肾炎、心血管病和癌症。

1)本发明化合物的一般性描述

本发明化合物包括通式(I)化合物(及其互变异构体)及其医药上可接受的衍生物，如下文的进一步定义：

其中n为0-4的整数；

R₁为氢、-NH₂、-NHMe、-NHAc、-OH、F、-OMe、-CN或-NH(C＝O)OEt；

R₂为氢、-NR_AR_B、-OR_A、脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_A和R_B为各自独立的氢或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分；

每次出现的R₃各自为氢、卤素、氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G是不存在的或为-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)并且其中R_C为氢、-NR_FR_G、-OR_F、-SR_F，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或分枝、饱和或不饱和，并且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

在某些实施例中，本发明定义某些特别有关的化合物种类。例如，一类特别有关的化合物别包括被两次出现的R₃取代的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R_3a和R_3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在的、-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)，并且其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的、饱和或不饱和的环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或分枝、饱和或不饱和；并且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

另一类特别有关的化合物包括具有以下结构的化合物：

其中R_3a和R_3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在的，-CH₂-，-NR_D-，-O-或(C＝O)，及其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分，其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的、饱和或不饱和的环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或分枝、饱和或不饱和；并且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

另一类特别有关的化合物包括具有式(I)结构的化合物，其中R_3a为-CH₂NR_FR_G，及R_3b为氢，该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。

另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R_3b为-CH₂NR_FR_G，及R_3a为氢，该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。

另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R_3c为-CH₂NR_FR_G，及R_3d为氢，该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。

另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R_3a为-(CH＝CH)_qCH₂(CH2)_rNR_FR_G，及R_3b为氢，该化合物具有以下结构：

其中q和r各自为0或1；及R₁、R₂、R_F及R_G如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。

另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R_3a为氢，及R_3b为-(CH＝CH)_qCH₂(CH₂)_rNR_FR_G，该化合物具有以下结构：

其中q和r各自为0或1；及R₁、R₂、R_F和R_G如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。

另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R_3a为-(C＝O)NR_FR_G，及R_3b为氢，该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。

另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构之化合物，其中R3b为-(C＝O)NRFRG，及R3a为氢，该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。

另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R_3a为-CH₂S(＝O)_mNR_FR_G，及R_3b为氢，该化合物具有以下结构：

其中R₁和R₂如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；

m为0、1或2；及

R_F为脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或部分杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R_3a为-CH₂OR_F，及R_3b为氢，该化合物具有以下结构：

其中R₁和R₂如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；及

R_F为氢，保护基(protective group)，或脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或部分杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或部分杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

每一个前述种类的许多重要亚类值得个别指出；该等亚类包括前述种类的亚类，其中：

i)R₁为NH₂；

ii)R₁为氢；

iii)R₁为NHMe；

iv)R₁为NHAc；

v)R₂为NH₂、OH、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烯基，视情况所述烷基和烯基被卤素或羟基取代；

vi)R₂为C₁-C₂烷基；

vii)R₂为甲基；

viii)R₂为氢；

ix)R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或者经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或者其中R_F和R_G一起成为6-员经取代或未经取代的杂环部分；

x)R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或者经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或者其中R_F和R_G一起成为6-员经取代或未经取代的环状或杂环部分；

xi)R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，视情况被一个或多个出现的卤素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或者经取代或未经取代的低碳烷基、低碳杂烷基、芳基或杂芳基取代；及

xii)R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为环状或非环状、线性或有支链的脂族部分，视情况被一个或多个经取代或未经取代的芳基、杂芳基、酰胺、烷氧基、羟基、硫基烷基、硫醇、酰基或胺基取代；

xiii)R_F为烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或者经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代；和/或

xiv)R_F为氢，保护基，或者烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代。

正如读者将明了的，特别有关的化合物包括，其中，该等共有一个或多种前述亚类的属性的化合物。该等亚类中的一些由下列种类的化合物来说明：

I)下式化合物(及其医药上可接受的衍生物)：

其中R₁和R₂如一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；G为CH₂或-(C＝O)，及R_G或R_F中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或者经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或者其中R_F和R_G一起成为3到8-员经取代或未经取代的环状或杂环部分。

在某些实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或者经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或者其中R_F和R_G一起成为3至8-员经取代或未经取代的环状或杂环部分。

在某些其它实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，视情况被一个或多个出现的卤素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或者经取代或未经取代的低碳烷基、低碳杂烷基、芳基或杂芳基取代。

在其它实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为环状或非环状、线性或有支链的脂族部分，视情况被一个或多个经取代或未经取代的芳基、杂芳基、酰胺、烷氧基、羟基、硫基烷基、硫醇、酰基或胺基取代。

II)下式化合物(及其医药上可接受的衍生物)：

其中R₁和R₂如一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；G为CH₂或-(C＝O)，及X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢、羟基、卤素、氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或者被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，并且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

III)下式化合物(及其医药上可接受的衍生物)：

其中R₁和R₂如一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；G为CH₂或-(C＝O)，及R_G或R_F中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或者经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或者其中R_F和R_G一起成为3至8-员经取代或未经取代的环状或杂环部分。

在某些实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或者经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或者其中R_F和R_G一起成为3至8-员经取代或未经取代的环状或杂环部分。

在某些其它实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，视情况被一个或多个出现的卤素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或者经取代或未经取代的低碳烷基、低碳杂烷基、芳基或杂芳基取代。

在其它实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为环状或非环状、线性或有支链的脂族部分，视情况被一个或多个经取代或未经取代的芳基、杂芳基、酰胺、烷氧基、羟基、硫基烷基、硫醇、酰基或胺基取代。

IV)下式化合物(及其医药上可接受的衍生物)：

其中R₁和R₂如一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；G为CH₂或-(C＝O)，及X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，并且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

V)下式化合物(及其医药上可接受的衍生物)：

其中R₁和R₂如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；G为CH₂或-(C＝O)，及R_G或R_F中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或其中R_F和R_G一起成为3至8-员经取代或未经取代的环状或杂环部分。

在某些实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或其中R_F和R_G一起成为3至8-员经取代或未经取代的环状或杂环部分。

在某些其它实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，视情况被一个或多个出现的卤素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或经取代或未经取代的低碳烷基、低碳杂烷基、芳基或杂芳基取代。

在其它实施例中，R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为环状或非环状、线性或有支链的脂族部分，视情况被一个或多个经取代或未经取代的芳基、杂芳基、酰胺、烷氧基、羟基、硫基烷基、硫醇、酰基或胺基取代。

VI)下式化合物(及其医药上可接受的衍生物)：

其中R₁和R₂如一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；G为CH₂或-(C＝O)，及X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢、羟基、卤素、氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，并且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

VII)下式化合物(及其医药上可接受的衍生物)：

其中R_F、R₁和R₂如一般的定义和本文的种类及亚类中的定义；p为整数0-3；s为整数0-4；A、B、D、E及每次出现的K各自为不存在、O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅，其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，-OR_x，-SR_x，-NR_xR_y，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；且其中A和B，B和D，D和E，E和K，及若价键允许，任两个邻近的K基团可由单或双键相连；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，保护基，或脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、脂族芳基、杂脂族芳基、脂族杂芳基或杂脂族杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和，并且其中每一个前述芳基、杂芳基脂族芳基、杂脂族芳基、脂族杂芳基或杂脂族杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

在某些示例性实施例中， 表示经取代或未经取代的苯基、吡啶基或呋喃基部分。在某些其它实施例中，

表示经取代或未经取代、饱和或不饱和的3-，4-，5-，6-，7-，或8-员环烷基或环杂烷基部分。在某些示例性实施例中，

表示经取代或未经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在某些示例性实施例中，

表示经取代或未经取代的双环状脂族部分。

在某些示例性实施例中，R_F为氢或低碳烷基。在某些实施例中，R_F为氢或甲基。

也应了解，对于上述各亚族群(subgroup)I-VII来说，多种其它亚类是特别有关的，包括但不限于上述i)-xiv)的种类，以及上文和在本文实例中所述的化合物种类、亚类及类型(species)。

一些前述化合物可包含一个或多个不对称中心，因此能以各种同质异构形式存在，例如立体异构物和/或非对映异构物。因此，本发明化合物及其医药组合物可为个别对掌异构物、非对映异构物或几何异构物形式，或可为立体异构物的混合体形式。在某些实施例中，本发明化合物为对掌纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构物或非对映异构物的混合物。

另外，本发明所涵盖前述化合物的任何和所有互变异构物。本发明并不限于本文中描绘的互变异构结构。仅作为一个实例，化合物一般地被描述且描绘为：

也可被描述且描绘为：

再者，某些化合物，如本文所述，可具有一个或多个双键，其不是以Z就是以E异构物存在，除非另有指出。本发明另外涵盖该等化合物，其为实际上不含其它异构物的个别异构物，及或者，为各种异构物的混合物，例如立体异构物的外消旋混合物。除上文所提及的化合物本身之外，本发明也涵盖所述化合物的医药上可接受的衍生物，及包含一种或多种本发明化合物和一种或多种医药上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。

本发明化合物可以由式(I)化合物在不同条件下的结晶化作用制成，且能以通式(I)化合物的一个多晶物或多晶物组合存在并构成本发明的一部份。例如，使用用于再结晶作用的不同溶剂或溶剂的不同混合物可以识别和/或制备不同的多晶物；通过在不同温度下进行结晶化作用；或在结晶化作用期间利用从极快速到极缓慢的各种冷却模式。也可以通过加热或熔解化合物，接着逐渐或快速冷却而获得多晶物。多晶物的存在，可以通过固体探测NMR光谱仪、IR光谱仪、示差扫描热量分析仪、粉末X-射线绕射图(diffractogram)和/或其它技术测定。因此，本发明涵盖发明的化合物、其衍生物、其互变异构体形式、其立体异构物、其多晶型物、其医药上可接受的盐、其医药上可接受的溶剂化物及上述的医药上可接受的组合物。

2)化合物和定义

如上文所述，本发明提供具有生物学性质范围的新颖化合物。本发明化合物具有与治疗炎性或自体免疫病症和/或增生病症有关的生物学活性。在某些实施例中，本发明化合物可用于治疗风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/克罗恩氏病、如多发性硬化的中枢神经系统疾病(CNS)、系统性红斑狼疮、哮喘、同种异体移植排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、肾小球肾炎、心血管疾病及癌症。

本发明化合物包括上文中明确提出的及在此描述的化合物，且通过本文其它地方揭示的不同种类、亚属及类型来部份说明。

此外，本发明提供本发明化合物的医药上可接受的衍生物，及使用所述化合物，其医药组合物，或任一种与一种或多种其它治疗剂的组合，以治疗病患的方法。本文中使用的“医药上可接受的衍生物”的术语，表示所述化合物的任何医药上可接受的盐、酯或该酯的盐，或者任何其它加成物或衍生物，向病患投药时，能够提供(直接或间接)不同于本文所述的化合物，或其代谢物或残留物。因此，医药上可接受的衍生物除别的以外还包括前体药物。前体药物是化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理学活性，其含有另一个部分，该部分可在活体内被除去而产生药理学活性类型的母体分子。前体药物的一个实例为酯，其可在活体内分裂而产生特别有关的化合物。多种化合物的前体药物，及将母体化合物衍化以产生前体药物的物质和方法是已知的，并且适合本发明。某些示例性医药组合物及医药上可接受的衍生物将在下文中更详细地讨论。

本发明的某些化合物及特定官能基的定义，也在下文中更详细地描述。对于本发明的目的而言，化学元素是根据元素周期表，CAS版，化学及物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)，第75修订版，内部准则而确认的，并用于本发明。此外，各种保护基的描述在“有机物合成中的保护基”(“Protective Groups in OrganicSynthesis”)第三修订版，Greene，T.W.和Wuts，P.G.，编著，John Wiley & Sons，NewYork：1999，整体内容以引用方式并入本文。

应明了，如本文中所述的化合物，可被任何数目的取代基或官能部分取代。一般而言，术语“经取代”，无论是否在其之前加上“视情况”，以及包含在本发明化学式中的取代基，是指在特定结构中的被指定取代基取代的氢基。当任何特定结构中的一个以上位置可被选自指定基团的一个以上的取代基取代时，该取代基在每一处位置相同或不同。本文使用的术语“经取代”，欲包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状与环状、有支链的与无有支链的、碳环族与杂环族、芳族与非芳族取代基。本发明的目的是，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文中所述有机化合物的任何允许的取代基，该取代基满足杂原子的原子价。此外，本发明不意欲以任何方式受限于有机化合物的允许的取代基。由本发明所预想的取代基与变量的组合，较佳地会形成稳定的化合物，其可用于治疗例如炎性或自体免疫的和增生的病症，包括但不限于风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘及癌症。本文中使用之术语“稳定的”，较佳地指化合物具有足以允许制造的稳定性，及维持化合物的完整性，使其历经一段足够时间以便被检测，且较佳地使其历经一段足够时间以便用于本文详述的目的。

本文中使用的术语“脂族”，包括饱和与不饱和、直链{意即无支链的}、有支链的、环状或多环状脂族烃，其视情况被一个或多个官能基取代。所属领域的技术人员会明了，本文中的“脂族”欲包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基及环炔基部分。因此，本文中使用的术语“烷基”包括直链、有支链的及环状烷基。类似惯用法适用于其它专业术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，本文中使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等，涵盖经取代和未经取代的基团。在某些实施例中，本文中使用的“低碳烷基”用以表示具有1-6个碳原子的烷基(环状、非环状、经取代、未经取代、有支链的或无支链的)。

在某些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基及炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中采用的烷基、烯基及炔基含有1-10个脂族碳原子。又在其它实施例中，本发明中采用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又在其它实施例中，本发明中采用的烷基、烯基及炔基含有1-6个脂族碳原子。又在其它实施例中，本发明中采用的烷基、烯基及炔基含有1-4个碳原子。示例的脂族基团包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH₂-环丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、异丁基、第三丁基、环丁基、-CH₂-环丁基、正戊基、第二戊基、异戊基、第三戊基、环戊基、-CH₂-环戊基、正己基、第二己基、环己基、-CH₂-环己基部分等，此外其可具有一个或多个取代基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。有代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

本文中使用的术语“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“硫基烷基”是指如前文定义的通过氧原子或通过硫原子连在母体分子部分上的烷基。在某些实施例中，该烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，该烷基含有1-10个脂族碳原子。又在其它实施例中，本发明中采用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又在其它实施例中，该烷基含有1-6个脂族碳原子。又在其它实施例中，烷基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫基烷基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。

术语“烷胺基”是指具有-NHR′结构的基团，其中R′为本文中定义的烷基。术语“胺基烷基”是指具有NH₂R′-结构的基团，其中R′为本文中定义的烷基。在某些实施例中，该烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含有1-10个脂族碳原子。又在其它实施例中，本发明中采用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又在其它实施例中，该烷基含有1-6个脂族碳原子。又在其它实施例中，该烷基含有1-4个脂族碳原子。烷胺基的实例包括但不限于甲胺基、乙胺基、异丙胺基等。

本发明化合物的上述脂族(及其它)部分的取代基的一些实例，包括但不限于脂族；杂脂族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R_x；-CO₂(R_x)；-CON(R_x)₂；-OC(O)R_x；-OCO₂R_x；-OCON(R_x)₂；-N(R_x)₂；-S(O)₂R_x；-NR_x(CO)R_x，其中每次出现的R_x各自包括但不限于脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中上文及此处所述的任何脂族、杂脂族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基，可为经取代或未经取代、有支链的或无支链的、环状或非环状，且其中上文及此处所述的任何芳基或杂芳基取代基，可为经取代或未经取代。一般地可应用取代基的其它实例通过此处描述的实例中展示的特殊实施例来说明。

一般而言，本文中使用的术语“芳基”及“杂芳基”，是指稳定的单或多环族、杂环族、多环族及多杂环族不饱和部分，其较佳具有3-14个碳原子，其每一个可为经取代或未经取代。应明了，芳基及杂芳基部分，如本文中定义，可通过脂族、杂脂族、烷基或杂烷基部分连接，因此其也包括-(脂族)芳基、-(杂脂族)芳基、-(脂族)杂芳基、-(杂脂族)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基及-(杂烷基)杂芳基部分。因此，本文中使用的用语“芳基或杂芳基”和“芳基、杂芳基、-(脂族)芳基、-(杂脂族)芳基、-(脂族)杂芳基、-(杂脂族)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基及-(杂烷基)杂芳基”是可互换的。取代基包括但不限于任何先前提及的取代基，意即关于脂族部分或关于本文中所揭示的其它部分所列举的会形成稳定化合物的取代基。本发明的某些实施例中，“芳基”是指单或双碳环环系统，其具有一个或两个芳环，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。在本发明的某些实施例中，此处使用的术语“杂芳基”，是指具有五到十个环原子的环状芳基，其中一个环原子选自S、O及N；零个、一个或两个环原子为各自选自S、O及N的其它杂原子；而其余环原子为碳，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呃唑基、异呃唑基、噻二唑基、呃二唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等的基团通过任何环原子结合到其余分子。

应明了，芳基及杂芳基(包括双环状芳基)可为未经取代或经取代的，其中取代包括各自以任一个或多个下列部分置换一个、两个或三个其上的氢原子，该部分包括但不限于：脂族；杂脂族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R_x；-CO₂(R_x)；-CON(R_x)₂；-OC(O)R_x；-OCO₂R_x；-OCON(R_x)₂；-N(R_x)₂；-S(O)₂R_x；-NR_x(CO)R_x，其中每次出现的R_x各自包括但不限于脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中上文及此处所述的任何脂族、杂脂族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基，可为经取代或未经取代、有支链的或无支链的、环状或非环状，且其中上文及此处所述的任何芳基或杂芳基取代基，可为经取代或未经取代的。一般地可应用取代基的其它实例，通过此处描述的实例中所示的特殊实施例来说明。

本文使用的术语“环烷基”是指具有三个到七个，较佳的三个到十个碳原子的基团。适当环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，其在脂族、杂脂族或杂环部分的情况，可视情况被取代基取代，取代基包括但不限于脂族；杂脂族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R_x；-CO₂(R_x)；-CON(R_x)₂；-OC(O)R_x；-OCO₂R_x；-OCON(R_x)₂；-N(R_x)₂；-S(O)₂R_x；-NR_x(CO)R_x，其中每次出现的R_x各自包括但不限于脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中上文及此处所述的任何脂族、杂脂族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代的、有支链的或无支链的、环状或非环状，且其中上文及此处所述的任何芳基或杂芳基取代基可为经取代或未经取代的。一般地可应用取代基的其它实例，通过本文描述的实例中所示的特殊实施例来说明。

于本文中使用的术语“杂脂族”，是指脂族部分，其含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子，例如代替碳原子。杂脂族部分可为有支链的、无支链的、环状或非环状，且包括饱和及不饱和杂环，诸如吗啉代、吡咯烷基等。在某些实施例中，杂脂族部分是以一个或多个部分各自置换其上的一个或多个氢原子而被取代的，该一个或多个部分包括但不限于脂族；杂脂族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br，I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R_x；-CO₂(R_x)；-CON(R_x)₂；-OC(O)R_x；-OCO₂R_x；-OCON(R_x)₂；-N(R_x)₂；-S(O)₂R_x；-NR_x(CO)R_x，其中每次出现的R_x各自包括但不限于脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中上文及本文中所述的任何脂族、杂脂族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基，可为经取代或未经取代、有支链的或无支链的、环状或非环状，且其中上文及本文所述的任何芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。一般地可应用取代基的其它实例通过本文描述的实例中所示的特殊实施例来说明。

本文中使用的术语”卤基”及“卤素”是指选自氟、氯、溴及碘的原子。

术语“卤烷基”表示上文定义的烷基，其具有一个、两个或三个连接至其上的卤原子，且通过诸如氯基甲基、溴基乙基、三氟甲基等基团来例示。

本文中使用的术语“杂环烷基”或“杂环”特别指非芳族5-，6-或7-员环或多环基团，其包括但不限于双或三环基团，该双或三环基团包括具有一个及三个之间的各自选自氧、硫及氮的杂原子的稠合六员环，其中(i)每一个5-员环具有0到1个双键，而每一个6-员环具有0至2个双键，(ii)氮和硫杂原子视情况可被氧化，(iii)氮杂原子视情况可被季铵化，及(iv)任何上述杂环可被稠合到苯环。有代表性的杂环包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基基、异唑烷基基、(2-或3-)吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基及四氢呋喃基。在某些实施例中，使用的和在本文中使用的“经取代的杂环烷基或杂环”，是指如上文定义的，通过以取代基各自置换一个、两个或三个其上的氢原子而被取代杂环烷基或杂环基团，取代基为(但不限于)脂族；杂脂族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R_x；-CO₂(R_x)；-CON(R_x)₂；-OC(O)R_x；-OCO₂R_x；-OCON(R_x)₂；-N(R_x)₂；-S(O)₂R_x；-NR_x(CO)R_x，其中每次出现的R_x各自包括但不限于脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中上文及本文中所述的任何脂族、杂脂族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基，可为经取代或未经取代、有支链的或无支链的、环状或非环状，且其中上文及本文中所述的任何芳基或杂芳基取代基可为经取代或未经取代的。一般地可应用取代基的其它实例是通过本文描述的实例中所示的特殊实施例来说明。

3)研究用途、配制及投药

根据本发明，本发明化合物能以该领域中已知的任何可用的化验进行化验，以验证具有预定生物学活性的化合物。例如，此化验可为细胞或非细胞、活体内或活体外、高或低产量格式等。在某些示例性实施例中，本发明化合物在化验中经测试，以验证所述化合物具有抗增生/抗癌活性、炎性细胞因子发出信号途径抑制活性、粘附分子表达抑制活性及/或消炎作用。

因此，一方面，特别有关的本发明化合物包括：

显示一般地作为以炎性细胞因子刺激时在内皮细胞表面上的粘附分子表达的抑制剂活性；

^·显示作为炎性细胞因子发信途径抑制剂的活性；

^·对于保持在活体外的适当细胞系或在使用科学上可接受模式的动物研究中的适当细胞，显示消炎作用；

^·对于被保持在活体外的适当细胞系，或在使用科学上可接受模式的动物研究中的适当细胞，显示抗增生及/或抗癌作用；及

^·显示有利治疗轮廓(例如安全性、功效及稳定性)。

如上文的讨论，本文中所述的某些化合物一般地显示作为内皮细胞上的细胞粘附分子抑制剂(E-选择素和ICAM)，及通过炎性细胞因子发信所诱发的转录活化作用的活性。更特定而言，本发明化合物证实免疫调节活性，且因此本发明进一步提供一种用于治疗炎性或自体免疫病症或增生病症的方法。该方法包括对有需要的病患(包括但不限于人类或动物)，施用治疗上有效量的化合物或其医药上可接受的衍生物。在某些实施例中，本发明化合物可用于治疗风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/克罗恩氏病、诸如多发性硬化的中枢神经系统疾病(CNS)、系统性红斑狼疮、哮喘、同种异体移植物排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、肾小球肾炎、心血管疾病及癌症。

在某些实施例中，该方法包括对有需要的病患(包括但不限于人类或动物)，施用治疗上有效量的化合物或医药上可接受的衍生物。在某些实施例中，一种医药组合物包含本发明化合物(或医药上可接受的衍生物)，载剂或稀释剂，及视情况提供另一种治疗剂

医药组合物

如上文的讨论，本发明提供具有可用于治疗炎性和增生病症的生物学性质的新颖化合物，所述炎性和增生病症包括但不限于风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/克罗恩氏病、诸如多发性硬化的中枢神经系统疾病(CNS)、系统性红斑狼疮、哮喘、同种异体移植物排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、肾小球肾炎、心血管疾病及癌症。

因此，本发明另一方面提供医药组合物，其包含任一种本文中所述的化合物(或其前体药物、医药上可接受的盐或其它医药上可接受的衍生物)，且视情况包含医药上可接受的载剂。在某些实施例中，所述组合物视情况进一步包含一种或多种其它治疗剂。或者说，对有需要的病患投予与施用一种或多种其他治疗剂相结合的本发明化合物

例如，与本发明化合物共同施用或加入医药组合物中的其它治疗剂，可为消炎剂(例如一种用于治疗风湿性关节炎或牛皮癣的药剂)或细胞毒剂(cytotoxic agent)或经许可用于治疗癌症的抗癌剂，如本文更详细的论述，或其可为正在接受食品与药物管理局(Food and Drug Administration)许可，而其最终将获得许可，用以治疗免疫病症或癌症的多种药剂中的任一种。也应明了，某些本发明化合物能以用于治疗的游离形式存在，或在适当情况下，为其医药上可接受的衍生物。根据本发明，医药上可接受的衍生物包括但不限于医药上可接受的盐、酯、所述酯的盐，或本发明化合物的前体药物或其它加成物或衍生物，其在投予有需要的病患时，能够直接或间接地提供本文其它方面所述的化合物，或其新陈代谢产物或残留物。

本文中使用的术语“医药上可接受的盐”，是指在正确医学判断的范围内，适用于与人类及低等动物的组织接触，而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的盐。胺类、羧酸类及其它类型化合物的医药上可接受的盐为所属领域熟知。例如S.M.Berge等人在《药物科学》(pharmaceutical Sciences)期刊，66：1-19(1977)中详细描述的医药上可接受的盐，其以引用方式并入本文。所述盐可在本发明化合物的最终单离和纯化期间当场制成，或分别地通过使游离碱或游离酸官能基与适当试剂反应，如下文的一般性描述。例如，游离碱官能基可与适当的酸反应。此外，本发明化合物携带酸性部分的情况下，其适当的医药上可接受的盐可包括金属盐，诸如碱金属盐，例如钠或钾盐；及碱土金属盐，例如钙或镁盐。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例，是为与无机酸形成的胺基盐，该无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸，或与有机酸形成的胺基盐，该有机酸诸如醋酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过利用所属领域中的诸如离子交换的其它方法形成的胺基盐。其它医药上可接受的盐，包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二基硫酸盐(dodecylsulfate)、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐、氢碘酸盐(hydroiodide)、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它医药上可接受的盐，包括在适当时，使用平衡离子所形成的无毒铵、季铵及胺阳离子，所述平衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低碳烷基磺酸盐及芳基磺酸盐。

另外，本文中使用的术语“医药上可接受的酯”是指在活体内水解的酯类，且所述酯类包括容易在人体中分解而留下其母体化合物或盐的酯类。适当的酯基包括例如衍生自医药上可接受的脂族羧酸类，特别是烷酸、烯酸、环烷酸及烷二酸，其中有利地各烷基或烯基部分具有不多于6个碳原子。特定酯类的实例包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。

此外，本文中使用的术语“医药上可接受的前体药物”，是指本发明化合物的前体药物，其在正确医学判断的范围内，适用于与人类及低等动物的组织接触，而无不当毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理利益/风险比相称，及就其预期用途而言，本发明化合物的前体药物有效，以及在可能的情况下，为本发明化合物的两性离子形式。术语“前体药物”是指在活体内迅速地转换，而产生上式母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella，《前体药物-新颖传输系统》(Pro-drugs asNovel Delivery)Systems，A.C.S.讨论会系列的第14卷，及在EdwardB.Roche编著，《药物设计中的生物可逆载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药物协会(American Pharmaceutical Association)和培格曼出版社(Pergamon Press)，1987中提供了全面的讨论，其全部以引用方式并入本文。

如上文所述，本发明的医药组合物还包括医药上可接受的载剂，本文中使用的可接受的载剂包括任何及所有溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散液或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体黏合剂、润滑剂等，其适合所要的特定剂型。《雷氏药学大全》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第十六版，E.W.Martin(Mack出版公司，伊斯顿，美国宾夕法尼亚州(Easton，Pa.)，1980)揭示用于配制医药组合物的各种载剂，及其用于制备的已知技术。除非达到任何惯用的载剂(conventional carrier medium)与本发明化合物不相容的程度，诸如产生任何不合需要的生物效应或者以有害方式与医药组合物的任何其它成份相互作用，否则其用途将涵盖在本发明范围之内。充当医药上可接受载剂的物质的一些实例包括但不限于糖类，诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉与马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；白明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油及栓剂蜡状物(suppository waxes)；油类，诸如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油；橄榄油；玉米油及大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热源的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇与磷酸盐缓冲液，以及其它无毒性可相容的润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂(releasing agent)、涂布剂、甜味剂、调味剂及加香剂，防腐剂与抗氧化剂，根据配方设计师的判断，也可存在于组合物中。

本发明化合物的用途与配方

正如本文中更详细的描述，一般而言，本发明提供可用于治疗炎性或自体免疫病症及治疗增生病症的化合物。不希望被任何特定理论所束缚，更一般而言，本发明化合物已被证实会抑制粘附分子表达，诸如通过炎性细胞因子的刺激所引起的内皮细胞表面的E-选择素和ICAM-1表达。就炎性细胞侵入及炎性与免疫响应内的细胞-细胞相互作用而言，所述细胞表面分子扮演关键的角色。所述化合物也会减少转录因子NF-κB的活化作用，并抑制炎性细胞因子信号途径中的转录活化作用，其调节涉及数种炎性疾病病理学的许多基因，诸如IL-1α与TNFα。更一般而言，判定NF-κB在炎症发病机理中作为关键角色会暗示以NF-κB为对象的治疗法对炎性与免疫病症有效(一般地参阅《防御与疾病中的NF-κB》，J.Clin.Investig.2001，107，7)。

如本文范例中的详细描述，在判定化合物对于细胞因子引起的内皮细胞粘附分子表达的抑制能力的化验中，某些本发明化合物(通常其中一次出现的R₃为氢，而另一次出现的R₃为本文一般性描述中的一部分)显示IC₅₀值(E-选择素和ICAM-1)低于1μM。在其它实施例中，示例的化合物显示IC₅₀值低于10μM。

如上文的讨论，本发明化合物显示免疫调节活性，并显示抑制肿瘤细胞生长的活性。因此，本发明化合物尤其可用于疾病与病症的治疗，所述疾病与病症包括但不限于风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/克罗恩氏病、诸如多发性硬化的中枢神经系统疾病(CNS)、系统性红斑狼疮、哮喘、同种异体移植物排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、肾小球肾炎、心血管疾病及癌症。

因此，如前文所述，本发明的另一方面提供用于治疗炎性或自体免疫及增生病症的方法，其包括对有需要的病患投予如本文中描述的治疗上有效量的式(I)化合物。在某些实施例中，本发明化合物可用于治疗风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/克罗恩氏病、诸如多发性硬化的中枢神经系统疾病(CNS)、系统性红斑狼疮、哮喘、同种异体移植物排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、肾小球肾炎、心血管疾病及癌症。

应明了，根据本发明的方法，可使用有效治疗炎性或自体免疫及增生病症的任何量及任何投药途径，给予所述化合物和组合物。因此，本文中使用的措辞“有效量”是指杀死或抑制肿瘤细胞生长的足量药剂，或是指减少炎性或自体免疫响应或病症影响的足够量。所需要的准确量是随着病患的不同而改变的，依病患的类型、年龄及一般状况，感染的严重程度，特定治疗剂，其投药模式等而定。本发明化合物较佳地被调配成剂量单位形式，以便易于投药和使剂量一致。本文中使用的措辞“剂量单位形式”是指适合待治疗病患的治疗剂的物理上不连续单位。然而，应明了，本发明化合物和组合物的合计每日用量是由主治医师在正确医学判断的范围内决定的。对任何特定病患或生物体的特定的治疗有效剂量标准，将依多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；病患的年龄、体重、大体健康状态、性别及饮食；所采用的特定化合物的投药时间、投药途径及排泄率；治疗的延续时间；与所采用的特定化合物合并或同时使用的药物；及医学领域中熟知的类似因素(参阅，例如Goodman和Gilman，《疗法的药理学基础》(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，第十版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird编著，麦格罗-希尔国际出版公司(McGraw-Hill Press)，155-173，2001，其全文以引用方式并入本文)。

再者，在以适当的医药上可接受的载剂配制成可接受剂量后，本发明的医药组合物依所要治疗的感染的严重程度而定，能以口服、直肠、注射用药物的、脑池内、阴道内、腹膜内的、局部(诸如通过粉末、软膏或滴剂)、颊侧(bucally)方式，以口腔或鼻腔喷雾剂或其类似物，投予人类和其它动物。在某些实施例中，本发明化合物能依病患体重以每天约0.001毫克/公斤到约50毫克/公斤，约0.01毫克/公斤到约25毫克/公斤，或约0.1毫克/公斤至约10毫克/公斤的剂量，一天一次或多次投药，以便获得预期的治疗效果。也应明了，可以低于0.001毫克/公斤或大于50毫克/公斤(例如50-100毫克/公斤)的剂量向病患投药。在某些实施例中，化合物以口服或注射用药物方式投药

口服的液体剂型包括但不限于医药上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可含有常用于该领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、加溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯类，及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物也可包含佐剂，诸如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂、调味剂和芳香剂。

注射剂，例如无菌注射用水悬剂液或油悬浮剂，可根据已知的技术，使用适当分散剂或润湿剂与悬浮剂来配制。无菌注射剂也可为无毒注射用药物可接受稀释剂或溶剂的无菌注射用溶液、悬浮剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇的溶液。其中可采用的可接受赋形剂与溶剂是水、林格氏液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。另外，习惯采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。对该目的而言，任何温和的不挥发性油都可采用，包括合成甘油单酯或合成甘油二酯。另外，诸如油酸的脂肪酸类用于注射剂的制备。

例如通过细菌保留过滤器(bacterial-retaining filter)的过滤，或通过以无菌固体组合物形式并入灭菌剂中(该无菌固体组合物可在使用前被溶解或分散在无菌水或其它无菌注射用介质中)对注射剂进行灭菌。

为了延长药物作用，通常需要减缓皮下或肌肉注射药物的吸收。其可利用液体悬浮液或具有不良水溶性的结晶物质或无定形物实现。因而，药物的吸收率是依其溶解速率而定，依次可依晶体大小和结晶形式而定。或者，以非肠道投药的药物形式的延迟吸收是通过使药物溶解或悬浮于油状赋形剂中而实现。注射用微球(dept)是通过形成诸如聚乳酸-聚乙醇酸的生物可降解聚合体的药物微胶囊体而制成的。依药物与聚合体的比率，和所采用的特定聚合体的性质可以控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合体的实例，包括聚(原酸酯类)与聚(酐类))。微球注射剂也通过使药物陷入可与身体组织相容的脂质体或微乳剂中而制成。

直肠或阴道投药的组合物较佳为栓剂，其可通过将本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或载剂混合而制成，该赋形剂或载剂诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此会在直肠或阴道腔中溶解，并且释放活性化合物。

口服投药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。以该固体剂型，可将活性化合物与至少一种惰性药物可接受的赋形剂或载剂混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充物或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖及阿拉伯树胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)溶解抑制剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土与膨润土，及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。

也可采用相似类型的固体组合物作为柔软和坚硬填充明胶胶囊中的填充物，该胶囊利用了诸如乳糖或牛奶糖的赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型，可被制成具有涂层和外壳，诸如肠溶衣及在医药配制领域中熟知的其它涂层。其可视情况含有乳浊剂，且也可为一种只会在或优先地视情况以延迟方式在肠道的一定部位中，释放活性成份的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合体物质和蜡类。也可采用相似类型的固体组合物作为柔软和坚硬填充明胶胶囊中的填充物，该胶囊利用了诸如乳糖或牛奶糖的赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等。

活性化合物也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可以被制成具有涂层和外壳(诸如肠溶衣)释放控制涂层和在药物配制领域熟知的其它涂层。以该固体剂型，可将活性化合物与至少一种诸如蔗糖、乳糖及淀粉的惰性稀释剂混合。通常的实践中，该剂型也可包含惰性稀释剂以外的其它物质，例如打锭润滑剂，及其它打锭助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。其可视情况含有乳浊剂，且也可为一种只会在或优先地在某一部份肠道中视情况以延迟方式释放活性成份的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡类。

供本发明化合物局部或透皮投药的剂型，包括软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂。活性成份在无菌条件下，与医药上可接受的载剂，及必要时任何必须的防腐剂或缓冲剂混合。眼药配制、滴耳液及眼药水，也欲被涵盖在本发明范围内。另外，本发明欲涵盖透皮贴药的用途，其具有向身体提供受控制传输的化合物的额外优势。该剂型是通过使化合物溶解或分配在适当介质中而制成。吸收增强剂也可以用来增加化合物透过(across)皮肤的通量。无论是通过提供速率控制薄膜或通过使化合物分散在聚合体基质或凝胶中可以控制速率。

也应明了，本发明化合物和医药组合物可被调配，并用于组合治疗中，即就是，可将该化合物和医药组合物，在一种或多种其它所需的治疗法或医疗程序之前或之后，调配或同时投药。用于组合服法中的特定组合治疗(治疗法或程序)，将考量所需的治疗法和/或程序以及将要达到的所需的治疗效果的相容性。也应明了，所采用的疗法可以对相同病症达到所需的效果(例如，本发明化合物可与另一种消炎剂或抗癌剂同时投药)，或其可达到不同的效果(例如控制任何副作用)。

例如，可与本发明化合物合并使用的其它疗法或抗癌剂，包括手术、射线治疗(仅在少数实例中，γ-射线、中子束射线疗法、电子束射线疗法、质子疗法、短距离放射治疗及全身的放射性同位素，仅列举其中一小部份)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素、白细胞间介素及肿瘤坏死因子(TNF)，仅列举其中一小部份)、热疗法与冷冻疗法、较少任何副作用的药剂(例如止吐药)，及其它已许可的化疗药，包括但不限于烷基化药物(氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、苯丙胺酸氮芥、异环磷酰胺(ifosfamide))、抗代谢物(氨甲叶酸)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、噻咜拉呗(cytarabile)、吉西他滨(gemcitabine))、纺锤体毒物(长春花碱、长春新碱、长春瑞宾(vinorelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel))、足叶草毒素(足叶乙甙(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、抗生素(阿霉素、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲类(亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺氯氨铂、卡铂)、酶(天门冬酰胺酶)及激素(三苯氧胺(tamoxifen)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)及甲地孕酮)，仅列举其中一小部份。有关最新的癌症治疗剂的更全面讨论，参见http：//www.nci.nih.gov/，FDA许可肿瘤学药物的清单在http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm处，及Merck手册，第十七版，1999，其全部内容以引用方式并入本文。

在某些实施例中，本发明的医药组合物进一步包括一种或多种其它治疗活性成份(例如化学治疗剂和/或姑息剂)。对本发明的目的而言，术语″姑息剂″，是指专注于减轻疾病症状和/或治疗方案副作用的治疗剂，而非药品。例如，姑息治疗剂涵盖止痛药、止吐药及防吐药。此外，可以使用化疗、放射线疗法及手术来缓和(意即，未进行治疗便减少症状；例如，缩小肿瘤，及降低压力、出血、疼痛及癌症的其它症状)。

治疗套装

在其它实施例中，本发明是关于一种用于方便而有效地执行与本发明一致的方法的套装。一般而言，药物包装或套装包括一个或多个装满一种或多种本发明医药组合物成份的容器。该套装尤其适合于传输诸如片剂或胶囊的固体口服形式。该套装较佳包含多个单位剂量，及也可包含一个具有按照预定用途顺序定向的服用量的卡片。若需要，可提供记忆辅助物，例如以数字、文字或其它符号的形式，或插入日历以便指明按照治疗程序可投予剂量的天数。或者，可以包含安慰剂的剂量或钙饮食补充物(无论是与医药组合物的剂量类似的形式或是不同的形式)以提供装入每天所服用剂量的套装。视情况，附随所述容器的是政府机构规定的有关形式的公告，其规范药品的生产、使用及销售，该公告反映了所述机构批准的制造、使用或销售，以向人类投药。

等效物

以下代表性实例欲有助于说明本发明，不欲也不应将其解释为限制本发明的范围。事实上，本发明的各种修正及其许多进一步实施例，除了本文中展示与描述的以外，所属领域的技术人员将从本文的全部内容中明了，其包括以下实例及本文中引用的科学和专利文献的参考资料。应进一步明了，所引用的参考资料的内容以引用方式并入本文，以帮助说明该领域的现状。

以下实例含有重要的补充说明、范例及指导，其各种实施例与其等效事物适合本发明的实施。

范例

本发明化合物及其制备可通过实例而更为明了，其例示一些制备或使用该化合物的方法。但是，应明了，该实例并不限制本发明。目前已知的或进一步发展的本发明变型，应认为包含在本文中描述的和后文中要求的本发明范围内。

根据本发明，可使用任何可用的技术，以制造或制备本发明化合物或包含该化合物的组合物。例如，可使用如下文所详述的多种溶液相合成的方法。或另外，可使用任一种所属领域中熟知的多种组合技术、平行合成和/或固相合成方法制备本发明化合物。

应明了，如下文所述，多种本发明化合物可根据本文所述的方法合成。用于制备所述化合物的起始物质和试剂，无论是可从商业供应商处获得，诸如Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)、Bachem公司(Torrance，CA)、Sigma公司(St.Louis，Mo)，或是通过所属领域技术人员熟知的方法，按照参考资料中的描述的程序制成，诸如Fieser和Fieser1991，《有机合成的试剂》(Reagents for Organic Synthesis)，第1-17卷，JohnWiley和Sons，纽约，NY，1991；Rodd1989《碳化合物化学》(Chemistry of CarbonCompounds)，第1-5卷及补充版，Elsevier科学出版社，1989；《有机反应》(OrganicReactions)，第1-40卷，JohnWiley和Sons，纽约，NY，1991；2001年3月，《高等有机化学》(Advanced Organic Chemistry)，第5版，JohnWiley和Sons，纽约，NY；及Larock1990，《综合有机转换》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社。这些摘要仅仅示例了可用以合成本发明化合物的一些方法，及这些摘要的各种修正可以得到及向关心本揭示的所属领域技术人员提供建议。

本发明的起始物、中间产物及化合物可使用常规技术进行单离与纯化，包括过滤、蒸馏、结晶化作用、层析等。可使用常规方法，包括物理常数与光谱数据对其定性。

1)示例化合物

本发明的某些示例化合物列示如下，且以化合物编号指示。

ER-#

结构

2)实验程序：

如上文所述，本发明提供新颖脱氮嘌呤，其具有如上文描述的式(I)和本文描述的种类与亚类。下文详细描述了数种示例化合物的合成。应明了，本文中描述的方法可应用于本文揭示的每一种化合物及其相当物。另外，某些试剂和起始物质是所属领域的技术人员所熟知的。尽管下述实例描述了某些示例化合物，但应明了，使用替代起始物质，会易于产生本发明所涵盖的其它类似物。

一般反应程序：

除非特别提及，否则使用磁驱动搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛是指干燥氩或干燥氮。反应是通过薄层层析法或是通过质子核磁共振进行监测的，具有反应混合物经适当处理的样品。

一般处理程序：

除非特别提及，否则使反应混合物冷却至室温或更低，必要时，以水或者以氯化铵或碳酸氢钠饱和溶液使反应混合物骤冷。在通过水和与水不混溶的适当溶剂(例如醋酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)之间的配分萃取所要产物。含有萃取物的所要产物适当地以水，接着以饱和盐水洗涤。当断定含有萃取物的产物包含残留氧化剂时，便在前述的洗涤程序之前，以亚硫酸钠在碳酸氢钠饱和水溶液中的10％溶液洗涤该萃取物。当断定含有萃取物的产物包含残留酸时，便在前述的洗涤程序之前，以碳酸钠饱和水溶液洗涤该萃取物(所要产物本身具有酸性特性的情况除外)。当断定含有萃取物的产物包含残留的碱时，便在前述的洗涤程序之前，以10％柠檬酸水溶液洗涤该萃取物(所要产物本身具有碱性特性的情况除外)。洗涤之后，以无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后过滤含有萃取物的所要产物。接着，通过减压下的旋转蒸发，于适当温度(通常低于45℃)下，除去溶剂，分离粗产物。

一般纯化程序：

除非特别提及，否则层析纯化是指使用单一溶剂或混合溶剂作为洗堤液的闪式硅胶柱层析。将经适当纯化的含有洗堤液的所要产物组合，于减压及适当温度(通常低于45℃)下浓缩至恒定质量。

关于某些示例化合物的实验：

在某些实施例中，化合物1和2是根据Temple，C.；Smithy，B.H.；Montgomery，J.A.；JOrgChem.1973，38，613-5的程序制成。

使干燥的HCl(气体)通过腈(R₂-CN)在含有1摩尔当量乙醇的乙醚中的2M溶液于-10℃起泡1-2小时。于室温下搅拌另一小时到过夜后，使氮起泡直至清除过量HCl气体和醚。将剩余浆液或悬浮液过滤，以醚洗涤三次，然后在真空下干燥，以便获得相应的酰亚胺酸乙酯氯化氢(ethyl imidate hydrogen chloride)。

将1(1毫摩尔)和酰亚胺酸乙酯氯化氢(1.1毫摩尔)在5毫升的乙醇中的混合物，于65-70℃下加热，直到反应完成(1.5小时到过夜)。使混合物冷却至室温，以20毫升水稀释，搅拌30分钟，过滤，及以水洗涤。收集滤饼，并在真空下干燥，而得到所要的产物3。

将3(1毫摩尔)在2.8毫升57％HI(水溶液，20毫摩尔)中的溶液在回流下加热，直到反应完成(12-20小时)。使混合物冷却至0℃，缓慢地以5N NaOH溶液(19毫摩尔)，然后以1毫升饱和NaHCO₃稀释为pH-9。将所形成的混合物用醋酸乙酯或者醋酸乙酯/THF混合物萃取，直到萃取完成。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到游离的所要产物4。在某些情况中，若必要，将产物以醋酸乙酯洗涤，以便获得更良好纯度。在将反应混合物冷却至室温，过滤，以水洗涤，及使已收集的黄色固体在高真空中干燥后，获得4的HI单盐形式。

于室温下，将1(300毫克，1.3毫摩尔)与原碳酸四乙酯(2.6毫摩尔)在10毫升醋酸中的混合物，搅拌过夜，并完成反应。使反应混合物在减压真空下浓缩，并将残留物以饱和NaHCO₃稀释，以EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，而得到褐色固体。使该固体溶于24毫升含有1.2克KOH的H₂O-MeOH(1∶1)溶液中，并在回流下加热2.5小时。冷却至室温后，将混合物以EtOAc萃取。将萃取物以水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(10％MeOH-EtOAc)纯化该产物，而获得5(45毫克，16％)。

将1(203毫克，0.88毫摩尔)在三氟醋酸(2毫升)中的溶液，于70℃加热12小时，冷却至室温，浓缩，并将残留物以饱和NaHCO₃(10毫升)和EtOAc(10毫升)稀释。将已分离的水相以4×10毫升EtOAc萃取，并使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得黄色固体。将该黄色固体与3毫升多磷酸混合，于200℃加热3小时，及冷却至室温。以饱和NaHCO₃(80毫升)小心地使反应混合物骤冷，并以4×20毫升EtOAc萃取。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得棕黄色固体。使该固体溶于5毫升57％HI溶液中，并于110℃加热12小时。冷却至室温后，将反应混合物小心地倒入含有3毫升1N NaOH的饱和NaHCO₃(60毫升)中，并以4×20毫升EtOAc萃取。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，及通过层析(50至100％EtOAc-己烷)纯化产物，而得到所要的产物6(132毫克，46％，经历3个步骤)。

将吲哚-5-羧酸甲酯(27克，155毫摩尔)(或其相应的4-，6-及7-羧酸酯)、重碳酸二-第三丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(40克，1.2当量)、Et₃N(26毫升，1.2当量)及DMAP(0.1克，0.005当量)在THF(165毫升)中的混合物，于室温下，搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO₃(350毫升)使反应混合物骤冷。将已分离的水层以EtOAc萃取一次。使合成的有机相浓缩，并通过层析(5％和10％EtOAc-己烷)纯化该产物，而提供7(42克，100％)。

在30分钟期间，向7(42克，152毫摩尔)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液，于-78℃添加DIBAL-H在甲苯中的1M溶液(460毫升，3.0当量)。冷却浴替换为-40℃，将反应混合物搅拌，并温热至-30℃，且TLC显示的反应完成。小心添加MeOH(57毫升，9.0当量)和水(19毫升，9.0当量)使反应猝灭，以EtOAc(150毫升)稀释，然后温热至室温。使所形成的悬浮混合物通过硅藻土过滤，以EtOAc洗涤，直到不再检测出产物为止。使滤液浓缩，并使产物通过层析(15％和30％EtOAc-己烷)纯化，以提供8(29克，75％)。

或

在5分钟期间，于0℃，将氯化甲烷磺酰(10.1毫升，1.2当量)添加到8(27.0克，109毫摩尔，1.0当量)和二异丙基乙胺(57毫升，3.0当量)在二氯甲烷(250毫升)中的溶液内。在搅拌另外15分钟后，将吗啉(14.3毫升，1.5当量，或者环状或非环状R′R″NH)添加到反应混合物中，并于室温下搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO₃(100毫升)和水(20毫升)中，以4×50毫升EtOAc萃取已分离的水相。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(15％到40％EtOAc-己烷)纯化该产物，以提供9(34.0克，99％)。

或

方法A：向二异丙基胺(17.0毫升，1.2当量)在THF(350毫升)中的溶液，于-78℃，添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，48.6毫升，1.2当量)15分钟，并搅拌反应混合物，及在移除冷却浴后，将其温热至室温。使反应混合物冷却后退到-78℃，并在15分钟内通过插管引入9(32克，101毫摩尔)在THF(120毫升)中的溶液。搅拌所得的混合物，并在15分钟期间将其温热至-20℃，然后引入Bu₃SnCl(31.5毫升，1.15当量)。将混合物搅拌，并温热至室温，及倒入饱和NH₄Cl(300毫升)中。将已分离的水相以3×100毫升EtOAc萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过真空层析(5％到50％EtOAc-己烷)纯化该产物，以提供10(55克，89％)。

方法B：该反应也按照用于从14制备15的相同方案进行。

化合物11是按照用于从9制备10的相同程序，由吲哚-1-羧酸第三丁酯86％制备的。

化合物12是按照用于制备7和10的类似程序，由单或二基取代的吲哚制备的。

将4(0.4毫摩尔，1.0当量，或2或5或6)、10(1.6当量，或11或12)及[(C₆H₅)₃P]₄Pd(0.1当量)在脱气DMF(1毫升)中的含有或不含有K₂CO₃(1.0当量)的混合物，于氮气下，在110℃加热18-28小时，冷却至室温，及在高真空下浓缩。将残留物以饱和NaHCO₃(10毫升)和EtOAc稀释。将已分离的水相以EtOAc萃取多次，直到没有产物被检出为止。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(5％或10％MeOH-EtOAc)纯化该产物，而得所要的产物13。

向8(以5-羟甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯作为实例，24.4克，98.8毫摩尔)、Et₃N(41毫升，3当量)及DMAP(1.2克，0.1当量)在二氯甲烷(185毫升)中的混合物，于室温下，添加TBSCl(23.1克，1.5当量)，并将所形成的混合物搅拌过夜。以添加饱和NaHCO₃(200毫升)使反应淬灭，并将已分离的水层以3×50毫升二氯甲烷萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过真空层析(3％EtOAc-己烷)纯化该产物，以提供14(5-第三丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯)，为无色油(33.9克，95％)

向14(以5-第三丁基-二甲基-硅烷基氧甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯作为实例，33.5克，92.7毫摩尔)在低于-72℃的THF(650毫升)中的溶液，经45分钟逐滴添加tBuLi(63毫升，1.7M，在戊烷中，1.2当量)，并再继续搅拌40分钟。将所形成的褐色溶液暂时温热至-60℃，然后冷却后退到低于-72℃。接着将Bu₃SnCl(31.6毫升，1.3当量)引入反应混合物中，并于-40℃搅拌15分钟。于-35℃以饱和NaHCO₃(250毫升)使反应淬灭，并将已分离的水层以3×150毫升EtOAc萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过真空层析(己烷)纯化该产物，以提供15(5-(第三丁基-二甲基硅烷基氧甲基)-2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯)，为无色油(60.6克，100％)。

于110℃及氮气氛下，将15(以5-(第三丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯作为实例，60.6克，3.0当量)在DMF(100毫升)中的溶液，在24小时期间，以四份添加到4(R₂＝Me，8.51克，31.0毫摩尔)、Pd(Ph₃P)₄(3.2克，0.09当量)及Et₃N(26毫升，3.0当量)在DMF(100毫升)的含有或不含有K₂CO₃(1.0当量)的溶液。将所形成的混合物搅拌20小时，冷却至室温，及浓缩。将残留物以饱和NaHCO₃(300毫升)和EtOAc(300毫升)稀释，过滤，并以EtOAc洗涤，以除去暗灰色淤积物。以6×200毫升EtOAc萃取已从滤液中分离的水相，直到通过TLC检测已没有所要的产物为止。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。以EtOAc稀释残留物，并将所形成的悬浮液过滤，以EtOAc和2×MeOH洗涤，而获得16(4.27克)。使滤液浓缩，并使残留产物通过层析(0至5％MeOH-EtOAc)纯化，以得到额外的16(2.59克)。将产物合成而得到16(7-[5-(第三丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基胺)，为绿灰色固体(6.86克，54％)。

将tBuOK在THF中的溶液(1.66M，96.3毫升，9.5当量)，在40分钟期间，于低于-28℃下，添加至16(以7-[5-(第三丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基胺作为实例，6.86克，16.8毫摩尔)与重碳酸二-第三丁酯(39毫升，10当量)在THF(1.1升)中的混合物。搅拌10分钟后，通过添加饱和NaHCO₃(300毫升)使反应淬灭，及温热至室温。通过3×150毫升EtOAc萃取已分离的水层。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过真空层析(10到20％EtOAc/己烷)纯化该产物，以提供经二-Boc-保护的中间产物。

然后使受二-Boc-保护的中间产物溶于含有Et₃N(55毫升)、DIBOC(22.5克，6.0当量)及DMAP(0.21克，0.1当量)的55毫升THF中，并在65℃下加热5小时。在冷却至室温后，使混合物浓缩，并通过真空层析(10％EtOAc-己烷)纯化该产物，以提供受四-Boc-保护的中间产物。

接着将受四-Boc-保护的中间产物溶于HF/吡啶在THF中的溶液(0.89M，5.3当量，HF/吡啶溶液是通过将10克70％HF/吡啶、52.5毫升吡啶及330毫升THF混合而制成)，并于室温下搅拌40小时。然后以饱和NaHCO₃(250毫升)小心地使反应混合物淬灭，并通过3×50毫升EtOAc萃取已分离的水层。使合成的有机相以盐水(50毫升)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过真空层析(10到50％EtOAc-己烷)纯化该产物，以提供17(5-二-(第三丁氧羰基)胺基-7-(1-第三丁氧羰基-5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸第三丁酯，5.64克，48％，经历三个步骤)，为淡黄色固体。

于0℃，将氯化甲基磺酰(0.14毫升，1.5当量)添加到17(以5-二-(第三丁氧羰基)胺基-7-(1-第三丁氧羰基-5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸第三丁酯作为实例，830毫克，1.2毫摩尔)与二异丙基乙胺(2.08毫升，10当量)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物，并搅拌所形成的混合物，及温热至室温。在室温下搅拌7小时后，将混合物于0℃保持两天，温热至室温，并浓缩至其体积的一半。然后通过层析(20％到30％EtOAc/己烷)纯化该产物，而得到18(5-二-(第三丁氧羰基)胺基-7-(1-第三丁氧羰基-5-氯基甲基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸第三丁酯，770毫克，90％)。

将17(以5-二-(第三丁氧羰基)胺基-7-(1-第三丁氧羰基-5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸第三丁酯作为实例，122毫克，0.18毫摩尔)和Dess-Martin过碘烷(periodinane)(223毫克，3.0当量)在二氯甲烷(4毫升)中的混合物，于室温下，搅拌1小时。将所形成的混合物以乙醚(60毫升)稀释，搅拌20分钟，并通过硅藻土过滤，以乙醚洗涤。将滤液以含有Na₂S₂O₃(500毫克)的饱和NaHCO₃(20毫升)洗涤，并将水相以2×25毫升乙醚逆萃取。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(10到30％EtOAc-己烷)纯化该产物，以提供19(5-二-(第三丁氧羰基)胺基-7-(1-第三丁氧羰基-5-甲酰-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸第三丁酯，117毫克，96％)。

将KMnO₄(436毫克，2当量)和KH₂PO₄(563毫克，3当量)在水(15毫升)中的溶液，于室温下，在3分钟期间，添加至19(以5-二-(第三丁氧羰基)胺基-7-(1-第三丁氧羰基-5-甲酰-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸第三丁酯为实例，958毫克，1.38毫摩尔)在tBuOH(10毫升)中的溶液，并将所形成的混合物搅拌30分钟。然后，将混合物以ErOAc(20毫升)稀释，通过硅藻土过滤，以EtOAc洗涤。以盐水(60毫升)、水(40毫升)及EtOAc(200毫升)稀释滤液。将已分离的水相以3×30毫升EtOAc萃取。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(30至100％EtOAc/己烷)纯化该产物，以提供20(2-(3-第三丁基羰基-5-二-(第三丁基羰基)胺基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-吲哚-1，5-羧酸1-第三丁酯，678毫克，69％)。

或 或

于室温下，将(单-或二-)取代的苄基氯(或溴化物)或溴甲基萘或氯甲基吡啶盐酸盐(20毫摩尔)与甲胺(22毫升，40％的水溶液，10当量)在MeOH(18毫升)中的混合物搅拌1-5天，直到反应完成为止。浓缩之后，将反应混合物以饱和NaHCO₃(50毫升)稀释，以EtAOc萃取，直到没有产物被检出为止。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，而得到产物21。

胺类22-26是按照已公告的PCT申请案WO01/00610A1揭示的修正程序而制备的。

将氯化甲烷磺酰(0.80毫升，1.2当量)，于0℃，添加至2-(乙基-苯基-胺基)-乙醇(1.43克，8.65毫摩尔)与二异丙基乙胺(3.0毫升，2.0当量)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液，并将所形成的混合物搅拌15分钟。然后，引入氨溶液(20毫升，2M在MeOH中)，并将所形成的混合物于室温下搅拌五天，及浓缩。将残留物以HCl溶液(7毫升，1N)稀释，并以3×EtOAc洗涤。将水相以NaOH溶液(15毫升，1N)处理，并以EtOAc萃取一次。使萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，而得到产物27。

向2-苄氧基-丙烷-1，3-二醇(5.0克，27.4毫摩尔)在5∶1 THF-DMF(200毫升)中的溶液，于0℃下，添加NaH(1.5克，2.3当量)，接着是碘化甲烷(5.1毫升，3.0当量)。将所形成的白色浆液混合物，于室温下搅拌度过周末。以饱和NH₄Cl使反应混合物骤冷，以EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(50％EtOAc/己烷)纯化该产物，获得(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-2-乙氧基甲基)-苯(5.6克，97％)。

将(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-2-乙氧基甲基)-苯(5.5克)和Pd(OH)2(0.4克)在MeOH(150毫升)中的混合物，于室温及氢气下搅拌，直到反应完成为止。过滤反应混合物，及浓缩，而得到1，3-二甲氧基-丙-2-醇(3.0克，96％)。

于0℃，将氯化甲烷磺酰(0.61毫升，2.0当量)添加到1，3-二甲氧基-丙-2-醇(0.50克，4.14毫摩尔)和三乙胺(2.3毫升，4.0当量)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液，并将所形成的混合物搅拌15分钟。通过饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取混合物。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。将残留物和NaN₃(0.80克，3.0当量)溶于DMSO(10毫升)中，并在90℃下加热度过周末。在冷却到室温之后，将混合物以饱和NaHCO₃稀释，并以乙醚萃取。使合成的萃取物以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到叠氮化物中间产物(320毫克，48％)。

将叠氮化物中间产物(320毫克)和Pd(OH)₂在MeOH(15毫升)中的混合物，于室温及氢气下，搅拌1小时。过滤反应混合物，及浓缩，而得到28(150毫克，63％)。

将乙基-苯基-胺(4.15毫升，33毫摩尔)、3-溴丙烯(4.3毫升，1.5当量)和K₂CO₃(9.1克，2.0当量)在丙酮(50毫升)中的混合物，在回流下加热过夜。在冷却到室温之后，将反应混合物以水(50毫升)和EtOAc(100毫升)稀释。将经分离的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，及通过层析(10％EtOAc/己烷)纯化该产物，而获得烯丙基-乙基-苯基-胺(5.32克，100％)。

于室温，将OsO₄溶液(7.8毫升，0.1M在水中，0.03当量)添加到烯丙基-乙基-苯基-胺(4.10克，25.3毫摩尔)和NMO(5.92克，2.0当量)在9∶1丙酮-水(40毫升)中之混合物内，并将所形成的混合物搅拌过夜。将混合物以饱和NaHCO₃(80毫升)、饱和Na₂S₂O₃(20毫升)及1∶1 Et₂O-己烷(100毫升)稀释。以2×30毫升的EtOAc萃取已分离的水相，并使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，及通过层析(30％EtOAc-己烷)纯化该产物，而得到3-(乙基-苯基-胺基)-丙烷-1，2-二醇(4.25克，86％)。

于-30至-35℃，将氯化甲烷磺酰(2.5毫升，1.5当量)添加到3-(乙基-苯基-胺基)-丙烷-1，2-二醇(4.22克，21.6毫摩尔)与三乙胺(9.03毫升，3.0当量)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液，并搅拌所形成的混合物，及温热至0℃。以饱和NaHCO₃(30毫升)使反应淬灭，并将已分离的水相以2×20毫升CH₂Cl₂和20毫升EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。将残留物溶于MeOH(30毫升)中，并于65-70℃，以NaOMe(2.3克，2.0当量)处理3小时。冷却到室温之后，将混合物以饱和NaHCO₃(50毫升)稀释，并以3×30毫升EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，且通过层析(10％EtOAc/己烷)纯化该产物，而获得乙基-环氧乙烷甲基-苯基-胺(1.72克，45％)。

将乙基-环氧乙烷甲基-苯基-胺(1.72克，9.65毫摩尔)和NaOMe(1.04克，2.0当量)在MeOH(8毫升)中的溶液，在回流下加热度过周末。冷却到室温之后，将混合物以饱和NaHCO₃(20毫升)稀释，并以3×20毫升EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，且通过层析(30％EtOAc-己烷)纯化该产物，而得到1-(乙基-苯基-胺基)-3-甲氧基-丙-2-醇(1.95克，97％)。

将1-(乙基-苯基-胺基)-3-甲氧基-丙-2-醇(1.95克，9.32毫摩尔)和NMO(2.18克，2.0当量)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液，于室温下，以TPAP(150毫克，0.05当量)处理，直到反应完成为止。将反应混合物以饱和NaHCO₃(50毫升)稀释，并以3×30毫升EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，且通过层析(10到15％EtOAc-己烷)纯化该产物，获得1-(乙基-苯基-胺基)-3-甲氧基-丙-2-酮(0.98毫克，51％)。

于室温，将1-(乙基-苯基-胺基)-3-甲氧基-丙-2-酮(17毫克，0.08毫摩尔)、羟胺盐酸盐(30毫克)和吡啶(0.3毫升)在MeOH(0.4毫升)中的混合物，搅拌1.5小时。将反应混合物以饱和NaHCO₃稀释，并以3×EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。将残留物溶于THF(0.8毫升)中，并在室温下，以氢化锂铝(0.3毫升，1M，在THF中)处理过夜。处理并通过层析(5∶95比例的2M NH₃在MeOH中：CH₂Cl₂)纯化，而获得29，为淡黄色油。

化合物30是按照自3-(乙基苯基-胺基)-丙烷-1，2-二醇制备29的相同程序，以21％总产率，从3-苯氧基-丙烷-1，2-二醇制备的。

将3-(溴-丙基)-苯或溴基甲基-环己烷(1M，1.0当量)在MeOH中和40％MeNH₂(60当量)在水中的混合物，于室温或45℃下搅拌，直到反应完成为止。在冷却到室温之后，使混合物浓缩，并将残留物以饱和NaHCO₃稀释，并以3×CH₂Cl₂(和/或3×EtOAc)萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得31或32。

于0℃，将氯化甲烷磺酰(0.8毫升，1.0当量)添加到环戊基-甲醇(1.1毫升，1.0当量)和乙基二异丙胺(3.9毫升，10当量)在CH₂Cl₂(5毫升)中的混合物中，并搅拌所形成的混合物，及温热至室温。在添加饱和NaHCO₃之后，将已分离的水相以CH₂Cl₂萃取，并使合成的有机层浓缩，而得到粗制甲磺酸酯中间产物。然后将此甲磺酸酯按照制备31/32的相同程序，以MeNH₂处理，而获得33。

于0℃，将TiCl₄在CH₂Cl₂中的溶液(1M，1.56毫摩尔)添加到1，2-二苯基-乙酮(307毫克，1.56毫摩尔)、Et₃N(655微升)及甲胺(1.02毫升)在THF(5毫升)中的混合物中。搅拌1.5小时后，添加NaBH₄(280毫克，37.8毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的溶液，并将所形成的混合物搅拌2小时。然后，添加饱和Na₂CO₃，并将反应混合物储存于冷冻库中过夜。解冻之后，除去有机层，并将水相以3×CH₂Cl₂萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过预备的薄层层析(80％EtOAc/己烷)将其纯化，而提供34(195毫克，59％)。

以类似方式，分别地自2-甲氧基-1-苯基-乙酮和环庚酮制备化合物35和36。

向Boc-降托品酮(0.5克，2.2毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液，添加TFA(10毫升)。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩。在添加EtOAc和饱和NaHCO₃之后，以3×EtOAc萃取反应混合物。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到37(0.25克)。

向2，5-二氢-吡咯-1-羧酸苯酯(2克，10毫摩尔，1.0当量)在丙酮/水(9∶1，20毫升)中的溶液，添加OsO₄(4％在水中，1毫升)和NMO(2.3克，20毫摩尔，2当量)。将混合物于室温下搅拌过夜，浓缩(以除去大部份丙酮)，倒入饱和NaHCO₃中，并以3×EtOAc萃取。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(70％到90％EtOAc-己烷)纯化该粗制混合物，而得3，4-二羟基-四氢吡咯-1-羧酸苯酯(2.04克，88％)。

向3，4-二羟基-四氢吡咯-1-羧酸苯酯(1.93克，8.1毫摩尔，1.0当量)在MeOH(20毫升)中的溶液，添加氢氧化钯，并在H₂下放置4小时。经过硅藻土滤出催化剂，并以MeOH冲洗。使滤液浓缩(25℃)，而获得38，为微红色油(840毫克，100％)。

向NaH(8.99克，0.225摩尔，4.6当量)在DME(70毫升)中的悬浮液，于0℃，缓慢添加1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮(7.56克，0.048摩尔，1.0当量)在DME(24毫升)中的溶液。搅拌30分钟后，经7小时，缓慢引入MeI(14毫升，0.225摩尔，4.6当量)在DME(70毫升)中的溶液，并使所形成的混合物缓慢温热至室温，及搅拌过夜。通过缓慢添加水使反应淬灭，直到不再观测到起泡为止。将反应混合物倾倒于冰水上，并以3×己烷萃取。使有机层合成，经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(100％己烷，以除去油，接着是5∶1己烷-EtOAc)纯化该粗制混合物，而得7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮(4.16克，40％)。

向7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮(4.15克，0.019摩尔，1.0当量)在THF(60毫升)中的溶液，添加1N HCl(30毫升)，并将所形成的混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，以除去大部份THF，以3×EtOAc萃取。使有机层合成，经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到2，2，6，6-四甲基-环己烷-1，4-二酮，为白色固体(3.43克，＞100％)。

向2，2，6，6-四甲基-环己烷-1，4-二酮(0.40克，2.4毫摩尔，1.0当量)在THF(8毫升)中的溶液，添加分子筛(4，80毫克)、MeNH₂在THF中的2M溶液(1.3毫升，2.6毫摩尔，1.1当量)及AcOH(0.17毫升，3.0毫摩尔，1.2当量)。搅拌5分钟之后，添加NaBH(OAc)₃(0.71克，3.33毫摩尔，1.4当量)，并将所形成的混合物于室温下搅拌过夜。藉由添加饱和NaHCCO₃使反应淬灭。然后将混合物浓缩，并以3×EtOAc萃取水层。使合成的有机层以饱和NaHCCO₃洗涤一次，经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，获得粗制淡黄色油，将其结晶，而得到39，为白色结晶(0.40克，＞100％)。

向甲基三苯基溴化磷(17克，1.5当量)在THF(100毫升)中的溶液，于0℃，逐滴添加正-丁基锂(2.5M在己烷中，18毫升，1.4当量)，并将所形成的混合物搅拌1小时。然后，逐滴引入1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮(5.0克，32毫摩尔，1.0当量)在THF(10毫升)中的溶液，并使所形成的混合物温热至室温，及搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO₃使反应淬灭，并将已分离的水层以4×EtOAc萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(5％到10％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而获得8-亚甲基-1，4-二氧-螺[4.5]癸烷(3.92克，79％)。

向8-亚甲基-1，4-二氧-螺[4.5]癸烷(2.0克，13毫摩尔，1.0当量)在THF(10毫升)中的溶液，于0℃，逐滴添加9-BBN(0.5M在THF中，104毫升，4.0当量)，并将所形成的混合物搅拌15分钟，然后温热至室温，及搅拌过夜。接着，于0℃，分次引入NaBO₄·4H₂O(32克，16当量)，并使所形成的混合物温热至室温，及搅拌过夜，以己烷(30毫升)稀释，并以EtOAc萃取已分离的水相。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(50％到100％EtOAc-己烷)纯化该残留物，而得到(1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-甲醇(1.5克，67％)。

向(1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-甲醇(1.0克，5.8毫摩尔，1.0当量)和乙基二异丙基胺(17毫升，3.0当量)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液，于0℃，逐滴添加MsCl(0.46毫升，1.0当量)，并将所形成的混合物温热至室温，及搅拌2小时。通过添加饱和NaHCO₃使反应淬灭，并将已分离的水相以3×二氯甲烷和4×EtOAc萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而获得粗制甲烷磺酸1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基甲酯。

将粗制甲烷磺酸1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基甲酯(400毫克)在MeOH(2毫升)和MeNH₂水溶液(40％w/w，5毫升)中的混合物，在回流下加热(60℃油)过夜。通过添加饱和NaHCO₃使反应淬灭，并将已分离的水相以4×二氯甲烷和4×EtOAc萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到粗制40，为褐色油。

向4-氧-六氢哌啶-1-羧酸苄酯(0.50克，2.14毫摩尔，1.0当量)在THF(20毫升)中的溶液，于-30℃，添加二溴基二氟甲烷(0.90毫升，4.5当量)，接着添加HMPA(1.75毫升，4.5当量)。移除冷浴，并使反应混合物周期性地旋动。30分钟之后，添加锌粉(0.63克，4.5当量)和HMPA(80微升，0.4当量)，并将混合物在回流下加热18小时。冷却至室温之后，将残留物以乙醚洗涤数次。使合成的醚洗液以饱和的硫酸铜(II)水溶液、盐水连续洗涤，经Na₂SO₄干燥，及浓缩。通过层析(20％EtOAc-己烷)纯化该残留物，而得到4-二氟亚甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(0.32克，56％)，为无色油。

将4-二氟亚甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(269毫克)和Pearlman氏催化剂在甲醇(2.5毫升)中的混合物，于氢气氛(使用以氢充填的气瓶)及室温下，搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并使滤液浓缩，而获得41(138毫克)，为淡黄色油。

按照制备41的相同程序，使用4-氧-哌啶-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯(500毫克)制备4-二氟亚甲基-哌啶-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯(368毫克)。将4-二氟亚甲基-哌啶-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯(368毫克)在二氯甲烷(1.0毫升)中，于室温下，以三氟醋酸(TFA，0.5毫升)处理1.5小时。在浓缩反应混合物之后，直接使用粗制42，无需进一步纯化。

向2-胺基-环己醇(3.50克，23.0毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(100毫升)中的溶液，添加氯甲酸乙酯(2.65毫升，1.2当量)，接着添加KaCO₃(16.0克，在200毫升H2O中)的水溶液。将混合物剧烈地搅拌1小时。将已分离地水层经CH₂Cl₂萃取两次。使合成的有机层经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到(2-羟基-环己基)-胺基甲酸乙酯(4.36克，＞100％)。

向(2-羟基-环己基)-胺基甲酸乙酯(2.06克，11.0毫摩尔，1.0当量)在THF(80毫升)中的溶液，添加LiAlH₄(1.09克，28.7毫摩尔，2.6当量)，并将所形成的混合物于65℃加热2小时。使反应混合物冷却至0℃，以水使反应淬灭，并将已分离的水相以3×EtOAc萃取。使合成的有机相经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到2-甲胺基-环己醇(1.19克，84％)。

向2-甲胺基-环己醇(0.204克，1.58毫摩尔，1.0当量)和二碳酸二-第三丁酯(0.422克，1.2当量)在CH₂Cl₂(7.0毫升)中的溶液，添加K₂CO₃的水溶液(1.09克，在14.0毫升H₂O中)，并将所形成的混合物剧烈搅拌1小时。将已分离的水层经CH₂Cl₂萃取两次。使合成的有机相经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到(2-羟基-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(0.332克，92％)。

向(2-羟基-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(0.237克，1.03毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(7.0毫升)中的溶液，于0℃，添加分子筛(4，3毫升)。将反应物搅拌5分钟，然后引入NMO(0.422克，3.5当量)和TPAP(0.025克，0.07当量)。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，接着在室温下搅拌40分钟。经己烷稀释之后，使反应混合物通过硅胶垫，最初使用己烷，以除去CH₂Cl₂，然后使用1∶1的己烷-EtOAc混合物以获得所要的产物。在将己烷-EtOAc滤液浓缩之后，获得甲基-(2-氧-环己基)-胺基甲酸第三丁酯，为白色固体(0.235克，100％)。

向甲基-(2-氧-环己基)-胺基甲酸第三丁酯(0.202克，0.89毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(3.0毫升)中的溶液，添加TFA(1.0毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物浓缩，而得到43(0.285克，＞100％)。

向环戊胺(5.8毫升，59毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(250毫升)中的溶液，于室温，添加氯甲酸乙酯(7.3毫升，1.3当量)，接着添加K₂CO₃水溶液(37克，在500毫升H₂O中)。将混合物剧烈地搅拌1小时。将已分离地水层以CH₂Cl₂萃取两次。使合成的有机层经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到环戊基-胺基甲酸乙酯(9.6克，88％)。

向环戊基-胺基甲酸乙酯(6.00克，32.4毫摩尔，1.0当量)在THF(250毫升)中的溶液，添加LiAlH₄(3.08克，2.5当量)，并将所形成的混合物，于65℃加热2小时。然后，使反应物冷却至0℃，并通过添加水使反应淬灭。以3×EtOAc萃取已分离的水层。使合成的有机相经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到44(2.01克，62％)。

化合物45-58是按照从相应的一级胺类制备44的相同程序制备的。

向环戊酮(25.0毫升，0.28摩尔，1.0当量)在甲苯(100毫升)中的溶液，添加四氢化吡咯(27.5毫升，1.2当量)。此反应物装备有Dean-Stark，并在回流下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，及浓缩，而得到粗制1-环戊-1-烯基-四氢化吡咯(45.8克，＞100％)。

向Pd(OAc)₂(0.06克，0.06当量)、PPh₃(0.32克，0.24当量)及碳酸2-乙氧羰基氧基甲基-烯丙酯乙酯(1.23克，5.30毫摩尔，1.0当量，按照《Tetrahedron》1998，54(49)，14885-14904制备的)在CH₃CN(30毫升)中的溶液，添加1-环戊-1-烯基-四氢化吡咯(1.01克，1.4当量)，并将所形成的混合物，于45℃加热35分钟。然后，引入水(15毫升)，并将反应混合物于50℃加热1小时，冷却至室温，并以EtOAc(30毫升)稀释。将已分离的水相以EtOAc萃取两次。使合成的有机相经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(10％到15％EtOAc-己烷)纯化该残留物，而获得3-亚甲基双环并[3，2，1]辛-8-酮(0.14克，70％)，为淡黄色液体。

向3-亚甲基双环并[3，2，1]辛-8-酮(0.14克，1.04毫摩尔，1.0当量)在苯(10毫升)中的溶液，添加乙二醇(0.65克，16当量)和PTSA(0.01克，0.06当量)。此反应物装备有Dean-Stark，并在回流下加热过夜。在冷却至室温之后，引入Et₃N(0.15毫升)，并使所形成的混合物通过SiO₂和MgSO₄滤饼。以CH₂Cl₂洗涤滤饼，并使合成的滤液浓缩，而得到3-亚甲基双环并[3，2，1]辛-8-酮乙烯缩酮(0.21克，＞100％)。

于-78℃，以O3使3-亚甲基双环并[3，2，1]辛-8-酮乙烯缩酮(0.21克，1.15毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(2毫升)中的溶液起泡，直至反应物为蓝色(约3分钟)。停止O₃起泡，并将反应混合物，于-78℃搅拌5分钟。通过添加三苯基膦(0.43克，1.4当量)使反应淬灭，并于-78℃搅拌10分钟。将反应混合物于室温下温热，搅拌40分钟，及浓缩。通过硅胶层析(10％到15％EtOAc-己烷)纯化该残留物，而获得双环并[3，2，1]辛烷-3，8-二酮8-乙烯缩酮(0.08克，40％)，为无色油。

向双环并[3，2，1]辛烷-3，8-二酮8-乙烯缩酮(53.1毫克，0.27毫摩尔，1.0当量)在THF(1.0毫升)中的溶液，于0℃，添加Et₃N(0.11毫升，2.9当量)，接着是MeNH2(2.0M，在THF中，0.21毫升，1.5当量)。于室温下搅拌5分钟后，逐滴引入TiCl₄(0.30毫升，10.0当量)，并将所形成的混合物，于0℃搅拌45分钟。然后，引入NaBH₄(53.1毫克，5.1当量)在MeOH(2.0毫升)中的溶液，并将所形成的混合物，于0℃搅拌1小时。以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以3×EtOAc萃取已分离的水层。使合成的有机相经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到粗产物3-甲胺基-双环并[3，2，1]辛-8-酮乙烯缩酮(24.1毫克)。

向3-甲胺基-双环并[3，2，1]辛-8-酮乙烯缩酮(94.5，0.48毫摩尔，1.0当量)在丙酮(2.0毫升)中之溶液内，添加1N HCl(1.5毫升)，并将反应物于室温下搅拌过夜。以饱和NaHCO₃使反应混合物中和，直到pH高于7为止，以3×EtOAc萃取该反应混合物。使合成的有机相经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到49(40.0毫克，54％)。

向(3，3-二甲基-1，5-二氧-螺[5，5]十一-9-基)-甲基-胺盐酸盐(1.0克，4毫摩尔，1.0当量)在THF(12毫升)中的溶液，添加二碳酸二-第三丁酯(1.1毫升，1.2当量)、三乙胺(2毫升)及DMAP(催化量)。将所形成的混合物，于90℃加热6小时，冷却至室温，倾倒在饱和NaHCO₃中，并将已分离的水层以3×EtOAc萃取。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(10％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而获得(3，3-二甲基-1，5-二氧-螺[5，5]十一-9-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.4克，91％)，为白色固体。

向(3，3-二甲基-1，5-二氧-螺[5，5]十一-9-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.27克，3.63毫摩尔，1.0当量)在丙酮(40毫升)和水(20毫升)中的溶液，添加PPTS(228毫克，0.25当量)，并将所形成的反应物在回流下加热过夜，冷却至室温，浓缩至20毫升，倾倒在饱和NaHCO₃中，并以3×EtOAc萃取。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(己烷至20％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而得到甲基-(4-氧-环己基)-胺基甲酸第三丁酯(735毫克，88％)，为白色固体。

向甲基-(4-氧-环己基)-胺基甲酸第三丁酯(0.69克，3.04毫摩尔，1.0当量)在THF(25毫升)中的溶液，于-30℃，添加CBr₂F₂(1.25毫升，4.5当量)，接着缓慢添加P(N(CH₃)₂)₃。经0.5小时使所形成的混合物温热至室温，并引入Zn。将所形成的混合物在回流下搅拌16小时，冷却至室温，并以Et₂O稀释。倾析有机相，并以2×Et₂O萃取水相。使合成的有机相以饱和CuSO₄溶液洗涤，直至为蓝色，经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(20％EtOAc-己烷)纯化该残留物，而获得(4-二氟亚甲基-环己基)甲基-胺基甲酸第三丁酯(475毫克，60％)，为白色固体。

向(4-二氟亚甲基-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(150毫克，0.57毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(1.5毫升)中的溶液，添加TFA(1.5毫升)。将反应混合物搅拌4小时，然后浓缩，而得到50(85毫克)。粗制化合物用于下一步骤，无需进一步纯化。

向环丙基胺(5.0克，87.5毫摩尔)和三乙胺(30毫升)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液，于0℃，逐滴添加氯甲酸苄酯(15.0毫升，10.5毫摩尔)，并将所形成的混合物搅拌2小时。添加额外的氟甲酸苄酯(1毫升)，并将所形成的反应混合物搅拌过夜。然后，通过添加饱和NaHCO₃使反应淬灭，并将已分离的水相以二氯甲烷萃取数次。使合成的二氯甲烷萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(15％EtOAc到5％MeOH/EtOAc)纯化该残留物，而获得环丙基-胺基甲酸苄酯(11.8克，71％)。

向环丙基-胺基甲酸苄酯(11.8克)和碘化甲烷(过量)在THF(80毫升)和DMF(20毫升)中的溶液，于0℃，添加NaH(2.20克，91.6毫摩尔)，并将所形成的混合物温热到室温，及搅拌过夜。然后，于0℃，通过饱和NaHCO₃使反应淬灭。将已分离的水相以EtOAc萃取数次。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(5％到20％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而得到环丙基-甲基-胺基甲酸苄酯(11.32克，91％)。

将环丙基-甲基-胺基甲酸苄酯(10.7克)和Pd(OH)₂在MeOH(100毫升)中的混合物，于室温及充入H₂下，搅拌17小时，以浓HCl(4.8毫升)稀释，经过硅藻土过滤，及浓缩。使残留物与甲苯共沸数次，而获得环丙基-甲基-胺盐酸盐(51，5.75克)。使用此粗制物质，无需进一步纯化。

向(四氢-呋喃-3-基)-甲醇(1.00克，9.79毫摩尔，1.0当量)、PPh₃(3.85克，1.5当量)及咪唑(1.33克，2.0当量)在CH₂Cl₂(15毫升)中的溶液，于0℃，添加I₂(3.73克，1.5当量)，并将所形成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌30分钟。将反应混合物以饱和Na₂S₂O₃溶液稀释，并将已分离的水层以3×EtOAc和4×CH₂Cl₂萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(15％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而得到3-碘基甲基-四氢-呋喃(1.59克，76％)，为黄色油。

将3-碘甲基-四氢-呋喃(500毫克，2.36毫摩尔，1.0当量)和MeNH₂(40％在H₂O中，1.62毫升，8.0当量)在MeOH(1毫升)中的混合物，于60℃，加热3小时。冷却至室温之后，将反应混合物以过量Et₃N稀释，及浓缩。重复该过程，直到通过¹H NMR检测出无MeNH₂为止。直接使用此残留黄色油(52)，无需进一步纯化。

向1-甲氧基甲基-丙胺(2.50克，24.3毫摩尔，1.0当量)在二恶烷(15毫升)中的溶液，添加K₂CO₃水溶液(15克，在15毫升H₂O中)，并使混合物冷却至0℃。然后，引入CBZ-Cl(4.16毫升，1.2当量)，并使所形成的混合物温热至室温，及搅拌3小时，以EtOAc萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。通过层析(己烷至40％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而获得(1-甲氧基甲基-丙基)-胺基甲酸苄酯(4.4克，76％)，为白色固体。

向(1-甲氧基甲基-丙基)-胺基甲酸苄酯(4.4克，18.5毫摩尔，1.0当量)和MeI(6.9毫升，111毫摩尔，6当量)在THF/DMF(4∶1，50毫升)中的溶液，于0℃，缓慢添加NaH(1.35克，55.5毫摩尔，3当量)。使所形成的混合物温热至室温，并搅拌过夜。通过缓慢添加水小心地使反应淬灭，直到发现不再起泡(H₂)为止。将反应混合物倒在冰水中，并以3×EtOAc萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(30％到50％EtOAc-己烷)纯化该残留物，而得到(1-甲氧基甲基-丙基)-甲基-胺基甲酸苄酯(4.4克，94％)。

向(1-甲氧基甲基-丙基)-甲基-胺基甲酸苄酯(4.4克，17.5毫摩尔，1.0当量)在MeOH(30毫升)中的溶液，添加氢氧化钯，并将所形成的混合物，于室温及H₂下搅拌1.5小时。然后，通过硅藻土过滤混合物，并以MeOH洗涤混合物。将滤液以浓HCl(1.6毫升，1当量)处理，及浓缩，而得到53(2.67克，100％)。¹H NMR验证该化合物。该粗制化合物用于下一步骤，无需进一步纯化。

化合物54是按照制备53的步骤2与3的相同程序，自(1-苄基-2-羟基-乙基)-胺基甲酸苄酯制备的。

(1-环己基甲基-2-羟基-乙基)-甲基-胺基甲酸苄酯是按照制备53的步骤2的相同程序，自(1-环己基甲基-2-羟基-乙基)-胺基甲酸苄酯制备的。然后，于室温下，将(1-环己基甲基-2-羟基-乙基)-甲基-胺基甲酸苄酯以TFA-CH₂Cl₂(1∶1)处理4小时。接着将混合物浓缩，而得到55。

向(R)-(-)-亮胺醇(2.0克，17毫摩尔，1.0当量)、Et₃N(3.6毫升，1.5当量)和DMAP(10毫克)在THF(2毫升)中的溶液，于室温，添加Boc₂O(4.5克，1.2当量)。搅拌5小时之后，以水使反应淬灭，并将已分离的水相以4×醚萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(20％到30％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而得到(1-羟甲基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯(1.9克，53％)。₁H NMR验证此化合物。

化合物56是按照制备55的相同程序，自(1-羟甲基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯制备的。

将甲基锂(1M，在THF中)(120毫升，3.5当量)于-78℃添加到4-羟基-环己烷羧酸(顺/反混合物)(5.00克，1当量)在THF(350毫升)中的溶液。于-78℃搅拌45分钟之后，移除冷却浴，并使所形成的混合物温热至室温，及搅拌过夜。在总计24小时之后，将所形成的反应混合物倒入冰/水(800毫升)中。将此混合物剧烈搅拌。将已分离的水相以MeOH/EtOAc(～1/20)萃取。使和成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(50％到100％EtOAc/己烷)纯化该粗产物，而获得1-(4-羟基-环己基)-乙酮(2.08克，42％)。

将1-(4-羟基-环己基)-乙酮(2.24克，1当量)、甲苯(160毫升)、新戊二醇(1.96克，1.2当量)及pTsOH(150毫克，0.05当量)的混合物，在装备Dean-Stark装置的烧瓶中，加热到回流过夜。使混合物冷却至室温，并浓缩。通过硅胶管柱层析(25％到50％EtOAc/己烷)纯化该粗产物，而得到4-(2，5，5-三甲基-[1，3]二恶烷-2-基)-环己醇(2.23克，62％)。

将TPAP(161毫克，0.05当量)添加到4-(2，5，5-三甲基-[1，3]二恶烷-2-基)-环己醇(2.22克，1当量)和NMO(2.28克，2当量)在MeCN(65毫升)中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将Na₂S₂O₃饱和水溶液添加到混合物中，并将所形成的混合物剧烈搅拌15分钟。以CH₂Cl₂萃取已分离的水相。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，通过硅藻土过滤，及浓缩。通过硅胶管柱层析(25％到50％EtOAc/己烷)纯化该粗产物，而获得4-(2，5，5-三甲基-[1，3]二恶烷-2-基)-环己酮(1.87克，85％)。

化合物57是按照从1，2-二苯基-乙酮制备34的程序，自4-(2，5，5-三甲基-[1，3]二恶烷-2-基)-环己酮制备的。

向(3，3-二甲基-1，5-二氧-螺[5，5]十一-9-基)-甲基-胺盐酸盐(6.9克，27.6毫摩尔，1.0当量)、Et3N(15毫升，4.0当量)及DMAP(催化量)在THF-MDF(1∶1，100毫升)中的悬浮液，添加二碳酸二-第三丁酯(7.6毫升，1.2当量)，并将所形成的混合物，于90℃加热6小时。冷却至室温之后，将反应混合物以饱和NaHCO₃稀释，并以2×EtOAc萃取已分离的水层。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(10％到20％EtOAc/己烷)纯化该粗产物，而得到(3，3-二甲基-1，5-二氧-螺[5，5]十一-9-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(9.53克，99％)，为白色固体。

将(3，3-二甲基-1，5-二氧-螺[5，5]十一-9-基)-甲基胺基甲酸第三丁酯(9.53克，27.2毫摩尔，1.0当量)和PPTS(2.1克，0.3当量)在丙酮-水(2∶1，500毫升)中的溶液，于80℃加热18小时，冷却至室温，及浓缩，以除去丙酮。将残留水溶液以NaHCO₃稀释，并以2×EtOAc萃取。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(20％到50％EtOAc/己烷)纯化该粗产物，而获得甲基-(4-氧-环己基)胺基甲酸第三丁酯(5.38克，87％)，为白色固体。

向甲基-(4-氧-环己基)-胺基甲酸第三丁酯(134毫克，0.59毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(0.5毫升)中的溶液，于室温下，添加(MeOCH₂CH₂)₂NSF₃(217微升，2.0当量)，接着添加乙醇(10微升，0.3当量)。在搅拌1小时之后，通过添加饱和NaHCO₃小心地使反应淬灭，并搅拌，直到气体停止释出。以CH₂Cl₂萃取已分离的水相。使合成的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(5％到10％EtOAc/己烷)纯化该粗制混合物，而得到(4，4-二氟-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯和(4-二氟-环己-3-烯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯的混合物。向该混合产物在CH₂Cl₂(1.5毫升)中的溶液，在室温下，添加三氟醋酸(1.5毫升)，并将所形成的混合物搅拌2.5小时，及浓缩，而得到58与59的混合物(2∶1比例，以H¹-NMR)。

向3-氯基-2-氯基甲基-1-丙烯(20.0克，160毫摩尔，1.0当量)在THF(40毫升)中的溶液，于0℃添加NaOMe(在甲醇中的100毫升25％溶液，2.8当量)。在移除冷却浴之后，将反应混合物于室温下搅拌20小时，并在35℃下搅拌20小时。以饱和NH₄Cl(10毫升)使反应淬灭，并以醚(200毫升)稀释混合物，及以醚过滤洗涤。在大气压力下，通过蒸馏醚、THF及EtOH，使滤液浓缩，而得淡黄色液体残留物，分馏残留物，获得3-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-丙烯(8.9克，43％)。沸点为120-130℃。

向3-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-丙烯(3.5克，30毫摩尔，1.0当量)在THF(10毫升)中的溶液，于0℃添加BH₃·THF(1M，在THF中，18毫升，0.6当量)，并将所形成的混合物搅拌40分钟。以水，接着以过硼酸钠(10.6克，2.3当量)使反应淬灭，温热至室温，搅拌过夜，以CH₂Cl₂稀释，并通过硅藻土过滤。以盐水稀释滤液，并将已分离的水层以CH₂Cl₂萃取。使合成萃取物经Na₂SO₄干燥，及过滤。在大气压力下蒸馏滤液，而获得淡黄色液体残留物。于40毫米汞柱下，分馏残留物，获得3-甲氧基-2-甲氧基甲基丙-1-醇(1.93克，48％)。沸点为90-110℃。

向醇3-甲氧基-2-甲氧基甲基丙-1-醇(0.90克，6.7毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液，于0℃添加Et₃N(1.9毫升，2.0当量)，接着添加MsCl(0.63毫升，1.2当量)。在搅拌40分钟后，以甲胺(40％在水中)使反应淬灭。于室温浓缩反应混合物之后，将残留物以甲醇(2毫升)和甲胺(3毫升，40％在水中)稀释，于50℃加热18小时，冷却至室温，以Na₂CO₃饱和，并以醚萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，及过滤。使滤液在大气压力下蒸馏，而得到粗产物60(0.78克，80％)，为淡黄色液体。

向反式-4-胺基-环己醇盐酸盐(5.0克，32.9毫摩尔，1.0当量)在水(80毫升)和THF(60毫升)中的溶液，于室温添加NaHCO₃(6.4克，2.3当量)和(Boc)₂O(14.8毫升，2.0当量)。搅拌48小时之后，通过浓缩使大部份THF从反应混合物中除去，并以EtOAc萃取含水残留物。使合成的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。使粗产物自EtOAc-己烷(9∶1)结晶，而获得(4-反式-羟基-环己基)-胺基甲酸第三丁酯(5.2克，75％)。

向(4-反式-羟基-环己基)-胺基甲酸第三丁酯(3.0克，13.9毫摩尔，1.0当量)和碘化甲烷(4.3毫升，5.0当量)在N-甲基-2-四氢吡咯酮(NMP)(50毫升)中的溶液，以经控制的逐份方式，于0℃添加60％的NaH在矿油中(1.67克，3.0当量)，并将所形成的混合物，在室温下搅拌3小时。以甲醇(3.0毫升)使反应混合物淬灭，搅拌30分钟，以饱和NH₄Cl稀释，并将混合物以EtOAc萃取三次。使合成的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(20％EtOAc/己烷)纯化该粗制混合物，而得到(4-反式-甲氧基-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(3.25克，96％)。

向反式-(4-甲氧基-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(445毫克，1.83毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(2毫升)中的溶液，在室温下，添加三氟醋酸(2毫升)。在搅拌2小时后，使反应混合物浓缩，而获得61(685毫克，145％，含有残留TFA)。¹H NMR验证该结构，并使用此产物，无需进一步纯化。

或者，可以根据下列示意图制备化合物61：

因此，在适当条件(例如TPAP、NMO)下，在适当溶剂(例如二氯甲烷)中，氧化4-甲氧基环己醇，便得到其相应的酮。在适当条件(例如二甲胺、NaBH(OAc)₃、AcOH在THF中)下，还原胺化4-甲氧基环己酮，便获得具有良好立体选择性(意即，反式)的相应胺61。

向甲基-(4-氧-环己基)-胺基甲酸第三丁酯(用于制备58与59的中间产物，580毫克，2.56毫摩尔，1.0当量)在THF(8毫升)中的悬浮液，于-78℃添加LS-电化物(LS-selectride)(1M溶液，在THF中，5.7毫升，2.2当量)。搅拌2.5小时之后，使反应混合物温热至0℃，并搅拌30分钟。以饱和NH₄Cl使反应淬灭，并将已分离的水层以EtOAc-己烷(1∶1)萃取。使合成的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(33％到50％EtOAc-己烷)纯化该粗制混合物，而得到(4-顺式-羟基-环己基)甲基-胺基甲酸第三丁酯(391毫克，67％)。

化合物62是按照从(4-反式-羟基-环己基)-胺基甲酸第三丁酯制备61的相同程序，自(4-顺式-羟基-环己基)-甲基胺基甲酸第三丁酯制备的。

向(4-顺式-羟基-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.95克，8.52毫摩尔，1.0当量)在DMF(20毫升)中的溶液，于0℃添加NaH(559毫克，2.5当量)。在搅拌10分钟之后，引入碘化甲烷(3.9毫升，7.6当量)，并移除冰浴。于室温搅拌5小时之后，以甲醇(1.5毫升)使反应淬灭，搅拌15分钟，并以饱和NH₄Cl稀释。以EtOAc-己烷(1∶1)萃取混合物。使合成的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(10％到25％EtOAc/己烷)纯化该粗制混合物，而获得(4-顺式-甲氧基-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.73克，84％)。

向(4-顺式-甲氧基-环己基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.73克，7.12毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(4毫升)中的溶液，在室温下，添加三氟醋酸(4毫升)。搅拌3.5小时之后，使反应混合物浓缩，获得粗产物。将该产物溶于CH₂Cl₂(50毫升)中，并以饱和Na₂CO₃(40毫升)洗涤。以5×CH₂Cl₂逆萃取水层。使合成的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到游离胺63(1.12克，109％，含有残留CH₂Cl₂)。

将18(0.01-0.1M，1.0当量)、二异丙基乙胺(5.0当量)及得21-63中的任一种胺或其它可购得的一级或二级烷基胺(3-10当量)在二氯甲烷中的混合物，于室温或40℃下，搅拌数小时到五天，直到反应完成为止。使反应混合物浓缩，并将通过层析(EtOAc/己烷)纯化或未纯化的中间产物，溶于二氯甲烷和三氟醋酸的1∶1混合物(0.05M)中，并在室温下使用或未使用苯甲醚(5-10当量)搅拌3-4小时，直到反应完成为止。然后，以饱和NaHCO₃小心地使反应淬灭，以EtOAc萃取，直到检测不存在产物为止。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过反相HPLC(MeOH-水)纯化产物64。

下列程序已用于芳族胺类(R_F和/或R_G＝Ar)。向N-乙基苯胺(47微升，6当量)在THF(1毫升)中的溶液，于-78℃添加nBuLi(148微升，2.5M，在己烷中，6当量)，接着添加HMPA(200微升)，并搅拌10分钟。通过以THF(0.3毫升)洗涤，引入18(44毫克，0.062毫摩尔)在THF(0.7毫升)中的溶液。搅拌10分钟后，以饱和NaHCO₃(15毫升)使反应混合物淬灭，以3×EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(EtOAc)纯化该产物，获得中间产物。将该中间产物和苯甲醚(100微升)溶于二氯甲烷和三氟醋酸的1∶1混合物(2毫升)中，并在室温下搅拌3小时。然后，以饱和NaHCO₃小心地使反应淬灭，以4×EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化产物64。

将二异丙基乙胺(1.6当量)，于室温下，添加到20(0.03-0.05M，1.0当量)和TOTU(1.5当量)在DMF中的溶液，并搅拌15分钟。向所形成的混合物，添加得自21-63的任一种胺或其它可购得的一级或二级胺(1.5当量)。将反应混合物搅拌数小时到过夜，直到反应完成为止。使反应混合物浓缩，并使中间产物，无论是通过层析(EtOAc/己烷)纯化或未纯化，溶于二氯甲烷和三氟醋酸的1∶1混合物(0.01-0.05M)中，并在室温下，使用或未使用苯甲醚(5-10当量)搅拌3-4小时，直到反应完成为止。然后，以饱和NaHCO₃小心地使反应淬灭，以EtOAc萃取，直到检测出没有产物为止。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化产物65。

下表中的化合物，是按照制备13或64或65而制备的。

将偶氮二甲酸二乙酯(9.1微升，2.0当量)，于室温下，添加到17(20毫克，0.03毫摩尔，1.0当量)、三苯膦(15毫克，2.0当量)及邻苯二甲酰亚胺(8.5毫克，2.0当量)在甲苯(2毫升)中的溶液，并将所形成的混合物搅拌19小时。使反应混合物浓缩，并通过层析(30％EtOAc-己烷)纯化该中间产物，而得到19.3毫克(81％)。将该中间产物溶于二氯甲烷和三氟醋酸的1∶1混合物(2毫升)中，并在室温下搅拌2小时，直到反应完成为止。然后，以饱和NaHCO₃(15毫升)小心地使反应淬灭，以7×10毫升EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化该产物，而获得ER-806286(2.4毫克，24％)。MS(ES)423.2(M+H)+。

化合物ER-806287是按照制备ER-806286的相同程序，自4-三氟甲酚制备的。MS(ES)438.2(M+H)+。

将18(12.5毫克，0.018毫摩尔)、二异丙基乙胺(0.2毫升，65当量)及苯硫酚(10微升，5.5当量)在DMF(0.5毫升)中的混合物，于室温下搅拌两天。使反应混合物浓缩，并通过层析(30％EtOAc-己烷)纯化，而得中间产物12.7毫克(92％)。将该中间产物和苯甲醚(100微升)溶于二氯甲烷和三氟醋酸的1∶1混合物(2毫升)中，并在室温下搅拌40分钟。然后，以饱和NaHCO₃(15毫升)小心地使反应淬灭，以7×EtOAc萃取。使合成的萃取物以Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(5％MeOH-EtOAc)纯化该产物，而获得ER-806311(4.5毫克，65％)。MS(ES)386.2(M+H)+。

将甲磺酰氯(9微升，2当量)，于0℃添加到17(40.5毫克，0.058毫摩尔)和二异丙基乙胺(100微升，10当量)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液，并搅拌30分钟。引入4-羟基六氢哌啶(30毫克，5.0当量)和DMF(0.5毫升)，并使反应混合物温热至室温，及搅拌2.5天。以饱和NaHCO₃(10毫升)使反应淬灭，并将已分离的水相以4×EtOAc萃取。使合成的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，且通过逆HPLC(MeOH-水)纯化该产物，而得中间产物(25毫克，65％)。将该中间产物溶于二氯甲烷(0.5毫升)中，并在室温下，以TPAP(5毫克)和NMO(20毫克)处理10分钟。通过添加水和Na₂S₂O₃使反应淬灭，以4×EtOAc萃取。使合成的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，并通过层析(15％EtOAc-己烷)纯化该产物，而获得中间产物(13.7毫克)。将该中间产物和苯甲醚(100微升)溶于二氯甲烷(1毫升)中，并在室温下，以三氟醋酸(1毫升)处理4小时。然后，以饱和NaHCO₃(15毫升)小心地使反应淬灭，以4×EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化该产物，而得到ER-806355(3.4毫克，16％，历经三个步骤)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.35(t，J＝6Hz，4H)，2.49(s，3H)，2.70(t，J＝6Hz，4H)，3.67(s，2H)，5.74(s，2H)，6.73(s，1H)，7.16(dd，J＝8.2 and 1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2，1H)，7.55(s，1H)。

于室温下，将过氧化氢(4毫升，30％在水中，3.6当量)添加到硫代吗啉(1.0克，9.7毫摩尔)在醋酸(12毫升)中的溶液。将所形成的混合物于100℃下搅拌过夜，冷却至室温，及浓缩。将从残留物中得到的硫代吗啉亚砜从乙醇中结晶，为深色固体。按照制备64的一般程序，化合物ER-806401自18和硫代吗啉亚砜制备。MS(ES)417.2(M+Na)⁺。

于室温下，将18(5毫克)和苄醇(100微升)的混合物以tBuOK(1毫升，1.66M在THF中)处理过夜。以饱和NaHCO₃使反应混合物淬灭，并以3×EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并使粗制中间产物和苯甲醚(50微升)溶于二氯甲烷(0.5毫升)中，及在室温下，以三氟醋酸(0.5毫升)处理3小时。然后，以饱和NaHCO₃小心地使反应淬灭，以4×EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过薄层层析(10％MeOH/EtOAc)纯化该产物，而获得ER-806404(1.0毫克，37％)。MS(ES)384.2(M+H)⁺。

向5-碘代吲哚(5.0克，20.6毫摩尔)、苯乙炔(3.4毫升，1.5当量)及二乙胺(10毫升)在DMF(2毫升)中的溶液，在氮气氛及冷水温度下，添加Pd(Ph₃P)₄(120毫克，0.005当量)和CuI(39毫克，0.01当量)，并将所形成的混合物，在室温下搅拌3小时。将反应物以饱和NaHCO₃(50毫升)稀释，以4×30毫升EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(15到20％EtOAc/己烷)纯化该产物，而得到5-苯基乙炔基-1H-啉哚lindole(4.41克，98％)。

化合物5-苯基乙炔基-啉哚-1-羧酸第三丁酯是按照从吲哚-5-羧酸甲酯制备7(以吲哚-1，5-二羧酸1-第三丁酯5-甲酯为例)的程序，自5-苯基乙炔基-1H-啉哚制备的。

化合物5-苯基乙炔基-2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯是按照从9制备10的程序，自5-苯基乙炔基-啉哚-1-羧酸第三丁酯制备的。

化合物ER-806644是按照制备13的程序，自5-苯基乙炔基-2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯和4(R₁＝Me)制备的。MS(ES)364.2(M+H)⁺。

将ER-806644(6.5毫克)和Lindlar催化剂(50毫克)在THF(2毫升)中的溶液，于室温及氢气下，搅拌1小时。将所形成的混合物通过硅藻土过滤，并使滤液浓缩。将残留固体以EtOAc洗涤数次，而获得ER-806645(2.0毫克，31％)，为淡黄色固体。MS(ES)366.3(M+H)⁺。

将ER-806644(5毫克)和Pd(OH)₂(10毫克)在THF(2毫升)中的溶液，于室温及氢气下，搅拌过夜。将所形成的混合物通过硅藻土过滤，并使滤液浓缩，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化该产物，而得到ER-806646(1.3毫克，26％)。MS(ES)368.3(M+H)⁺。

于室温下，将16(20毫克)在1∶1 THF-MeOH(3毫升)中的溶液，以1N HCl溶液(0.5毫升)处理30分钟。将反应混合物以饱和NaHCO₃稀释，并以EOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化该产物，而获得ER-806095(2.6毫克，18％)。¹H NMR。

将ER-806393(1.3毫克)在MeOH(0.5毫升)中的溶液，于室温下，以N LiOH溶液(0.1毫升)处理过夜。然后，以1N HCl溶液(0.1毫升)中和反应混合物到pH＝5，及浓缩。将残留物溶于1∶1 MeOH-EtOAc中，及过滤。浓缩滤液，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化该滤液，而获得ER-806420(0.5毫克，40％)。MS(ES)496.3(M-H)-。

将18(15.5毫克，0.02毫摩尔)和甲胺(0.11毫升，2.0M在THF中，1.0当量)在二氯甲烷(0.5毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜，以饱和NaHCO₃稀释，并以3×EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。使残留物溶于DMF(0.5毫升)中，为溶液A。

将二异丙基乙胺(5.3微升，1.4当量)，于室温下，添加到苯甲酸(3.4毫克，1.3当量)和TOTU(10毫克，1.4当量)在DMF(0.3毫升)中的溶液，并搅拌15分钟。然后，通过以3×0.5毫升DMF洗涤而引入溶液A，并将所形成的混合物搅拌过夜，浓缩，以饱和NaHCO₃稀释，并以3×EtOAc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。将残留物和苯甲醚(50微升)溶于二氯甲烷(0.5毫升)中，并在室温下，以三氟醋酸(0.5毫升)处理3小时。以饱和NaHCO₃与EtOAc小心地使反应混合物骤冷，并将已分离的水相以3×EtAOc萃取。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化该产物，而得到ER-806432(1.4毫克，16％，经历三个步骤)。MS(ES)411.2(M+H)⁺。

5-硝基-吲哚-1-羧酸第三丁酯是按照从吲哚-5-羧酸甲酯制备7的相同程序，自5-硝基吲哚制备的。

将5-硝基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.50克)和催化量的Pd(OH)₂在MeOH-EtOAc混合物中的溶液，于室温及氢下，搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并使滤液浓缩，而提供5-胺基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.44克，98％)。

将苯甲酰氯(305微升，1.5当量)，于0℃添加到5-胺基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸第三丁酯(407毫克，1.74毫摩尔)和三乙胺(1.2毫升，5.0当量)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，并将所形成的混合物搅拌15分钟。然后，通过添加饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以3×EtOAc萃取该混合物。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(20至100％EtOAc-己烷)纯化该产物，而获得5-苯甲酰胺基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸第三丁酯(588毫克，100％)。

将氢化钠(60毫克，1.5当量)于0℃添加到5-苯甲胺胺基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸第三丁酯(570毫克，1.68毫摩尔)和碘化甲烷(0.42毫升，4.0当量)在DMF(10毫升)中的混合物，并将所形成的混合物搅拌20分钟。浓缩之后，将得自反应混合物的残留物以饱和NaHCO₃稀释，并以3×EtOAc萃取。使合成的萃液经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过层析(30％EtOAc-己烷)纯化该产物，而得到5-(苯甲酰基-甲基-胺基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸第三丁酯(547毫克，93％)。

将5-(苯甲酰基-甲基-胺基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸第三丁酯(500毫克)和MnO₂(5克)在甲苯(20毫升)中的混合物，于80℃加热1小时。引入额外的MnO₂(5克)，并将所形成的混合物于80℃下搅拌1小时。冷却至室温之后，将混合物通过硅藻土过滤，并使滤液浓缩。通过层析(30％EtOAc-己烷)纯化该产物，而获得5-(苯甲酰基-甲基-胺基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(372毫克，75％)。

5-(苯甲酰基-甲基-胺基)-2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯是按照从9制备10的程序，自5-(苯甲酰基-甲基-胺基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯制备的。

化合物ER-807313是按照制备13的程序，自5-(苯甲酰基-甲基-胺基)-2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯和4(R₁＝Me)制备的。MS(ES)397.2(M+H)⁺及419.1(M+Na)⁺。

化合物ER-807015是从位阻胺类制备65的过程中的副产物，并产生符合要求的¹H NMR色谱。

将18(51毫克，1.0当量)、(3，3-二甲基-1，5-二氧-螺[5，5]十一-9-基)-甲基-胺盐酸盐(71毫克，4.0当量)、乙基二异丙基胺(0.25毫升，20当量)及DMF(0.3毫升)在CH₂Cl₂(2.5毫升)中的混合物，于室温搅拌23小时。浓缩之后，将残留物溶于1N HCl(0.6毫升)和丙酮(0.6毫升)中，并在回流下加热16小时。冷却至室温之后，接着以饱和NaHCO₃小心地使反应淬灭，以EtOAc萃取，直到检测没有产物为止。使合成的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化该产物，而获得ER-807586(6.4毫克，22％)。¹H NMR及MS(ES)403.5(M+H)⁺。

ER-807759是按照13(以ER-805639为例)在Stille中的偶合反应，及ER-807586在缩酮中的水解反应的相同程序制备的。¹H NMR及MS(ES)389(M+H)⁺。

向ER-807586(5毫克，0.0124毫摩尔，1.0当量)在水(0.5毫升)中的悬浮液，添加NH₂OMe·HCl(5.2毫克，0.623毫摩尔，50当量)。此固体变为可溶物，及缓慢添加饱和NaHCO₃(0.3毫升)，并将所形成的混合物搅拌过夜。以EtOAc和饱和NaHCO₃稀释该反应混合物，并以4×EtOAc萃取。使有机层合成，经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(10％MeOH-EtOAc)纯化该粗制混合物，而得到ER-807789(5.3毫克，100％)，为白色固体。¹H NMR及MS(ES)432(M+H)⁺。

向ER-807586(15毫克)在MeOH-THF(1∶1，1毫升)中的溶液，添加NaBH₄(20毫克)，并将混合物搅拌30分钟，以饱和NaHCO₃稀释，及以4×EtOAc萃取。使有机层合成，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。通过逆HPLC(MeOH-H₂O)纯化该粗制混合物，而获得ER-807790。¹H NMR及MS(ES)405.5(M+H)⁺。

向n-BuLi(1.6M在己烷中，0.35毫升，0.56毫摩尔，31.3当量)在THF(2.0毫升)中的溶液，于0℃添加甲基三苯基溴化磷(0.20克，0.56毫摩尔，31当量)。使反应物温热至室温，并搅拌40分钟。将一部份溶液(0.6毫升)转移到另一个烧瓶中，并添加ER-807586(7.2毫克，0.0179毫摩尔，1.0当量)。将所形成的混合物于室温下搅拌18小时，并添加水，及以3×EtOAc萃取该混合物。使有机层合成，经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。通过逆HPLC(MeOH-H₂O)纯化该粗制混合物，而得到ER-807835(0.8毫克，12％)。¹HNMR及MS(ES)401.5(M+¹H)。

向ER-807586(11.5毫克，0.0286毫摩尔，1.0当量)在THF(2.0毫升)中的溶液，于0℃添加MeMgCl(3.0M在THF中，0.25毫升，0.75毫摩尔，26.3当量)。使反应物温热，并于室温下搅拌18小时。以饱和NaHCO₃使反应淬灭，然后以3×EtOAc萃取。使有机层合成，经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(100％EtOAc，然后10％到30％MeOH-EtOAc)纯化所形成的混合物，而获得ER-807837(0.8毫克，7％)。¹H NMR及MS(ES)419.4(M+¹H)

5-氯基甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯是按照制备9的程序，自8制备的，但未添加吗啉。

将5-氯基甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.82克，3.10毫摩尔，1.0当量)、环己硫醇(0.53毫升，1.4当量)及K₂CO₃(0.90克，2.0当量)在DMF(6毫升)中的混合物，于40℃加热到反应完成为止。使反应混合物冷却至室温，以饱和NH₄Cl稀释，并以乙醚萃取。使有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(5％EtOAc/己烷)纯化所形成的混合物，而得到5-环己基硫基甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.79克，74％)。

ER-808036是按照从14制备16的程序，自5-环己基硫基甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯制备的。

向ER-808036(60毫克，0.15毫摩尔，1.0当量)在THF(2.5毫升)和MeOH(1.5毫升)中的溶液，于-78℃添加mCPBA(60毫克，^-70％，1.6当量)在THF中的溶液。在搅拌2小时之后，通过添加饱和Na₂S₂O₃与饱和NaHCO₃使反应淬灭。将已分离的水层以5×EtOAc萃取，并使合成的有机相经Na2SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(5％到10％MeOH/EtOAc)纯化该粗制混合物，而获得半纯产物(各18毫克和32毫克)。通过逆相HPLC(MeOH-水)进一步纯化后，获得ER-808082(3.2毫克)与ER-808083(3.2毫克)。¹NMR验证此两种产物。

将5-氯基甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.41克，1.55毫摩尔，1.0当量)、环己醇(0.82毫升，5.0当量)及Ag₂O(1.80克，5.0当量)在乙醚(5毫升)中的混合物，于35℃搅拌度过周末。在冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，以醚洗涤。浓缩滤液，并通过层析(3％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而得到N-Boc-5-环己基氧基甲基吲哚(160毫克，28％)，为无色油。¹H NMR确认该化合物。

ER-808103是按照从14制备16的程序，自5-环己基氧基甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯制备的。MS(ES)及¹H NMR均确认该化合物。

向化合物3(R＝Me，300毫克，1.03微摩尔，1.0当量)在THF(5毫升)中的悬浮液，在室温下，逐滴添加LiAH₄(1.0M在THF中，2.56毫升，2.5当量)，然后将所形成的混合物，于65℃加热30分钟。冷却至0℃后，通过添加MeOH(1.2毫升，30当量)和水(30当量)使反应淬灭，搅拌并温热至室温，及通过硅藻土以EtOAc洗涤过滤。浓缩滤液，并通过硅胶层析(EtOAc，然后10％MeOH-EtOAc)纯化该残留物，获得7-氯基-2-甲基-5-甲胺基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(190毫克，94％)，为白色固体。

ER-808040是按照制备13的程序，自7-氯基-2-甲基-5-甲胺基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和5-[(环己基-甲基-胺基)-甲基]-2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(按照制备10的程序，自8和环己基-甲基-胺制备)制备的。¹H NMR验证该化合物。

向ER-807790(17毫克，0.042毫摩尔，1.0当量)在CH₂Cl₂(1毫升)中的溶液，于0℃添加(MeOCH₂CH₂)₂NSF₃(14微升，1.8当量)，并在0℃下，将所形成的混合物搅拌1小时，及在室温下搅拌1小时。以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并将已分离的水层以CH₂Cl₂，接着以EtOAc-THF(1∶1)萃取。使合成的有机萃液经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过逆HPLC(MeOH-水)纯化该残留物，而得到ER-808128(2毫克，13％)。¹H NMR及MS验证该结构。

5-甲酰基-吲哚-1-羧酸第三丁酯或6-甲酰基-吲哚-1-羧酸第三丁酯

向8(8.0克，32.4毫摩尔，1当量)在CH₂Cl₂(24毫升)中的溶液，于0℃分次添加Dess-Martin试剂(17.9克，1.3当量)，并使所形成的混合物缓慢温热至室温，并搅拌30分钟。将反应混合物以Et₂O(100毫升)稀释，通过硅藻土过滤，以Et₂O(50毫升)洗涤。将滤液以饱和NaHCO₃洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。使粗产物与甲苯共沸，而获得5-甲酰基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(7.3克，95％)，或类似地获得6-甲酰基-吲哚-1-羧酸第三丁酯。

使Mg(旋屑turnings)通过以1N _HCl与Et₂O洗涤而被活化，并于高真空下干燥过夜。将在Et₂O(4毫升)中的溴基甲基环己烷(0.8毫升，1当量)，缓慢添加到在Et₂O(10毫升)中的经活化Mg(418毫克，3当量)，以保持内部温度于30-33℃。将所形成的反应混合物于34℃加热1小时，及冷却至0℃。然后，引入5-甲酰基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(900毫克)在Et₂O(15毫升)中的溶液，并使所形成的混合物温热至室温，于30-32℃加热4小时，冷却至室温，接着，添加饱和NH₄Cl使反应淬灭。将已分离的水相以EtOAc萃取，使合成的有机层经MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(10％到25％EtOAc/己烷)纯化该粗产物，而获得其相应的醇(949毫克，85％)。

向醇(513毫克，1当量)和Et₃N(625微升，3当量)在CH₂Cl₂(15毫升)中的混合物，于0℃添加甲烷磺酸酐(390毫克，1.5当量)。移除冷浴，并将所形成的混合物搅拌2.5小时，及以饱和NaHCO₃稀释。以CH₂Cl₂萃取已分离的水层。使合成的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过层析(己烷到10％EtOAc/己烷)纯化该粗产物，而获得5-(2-环己基-乙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(380毫克，78％)。

ER-808281是按照从14制备16的程序，自5-(2-环己基-乙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯制备的。MS(ES)与¹H NMR验证该化合物。

将ER-808281(^-10毫克，1当量)在有10％Pd/C(触媒)的MeOH(5毫升)中的溶液，于正H₂气氛及室温下，保持过夜。然后，将混合物装倒在硅胶上，以EtOAc到20％MeOH/EtOAc洗堤，而得ER-808469(7.5毫克)。MS(ES)及¹H NMR验证该化合物。

5-乙烯基-吲哚-1-羧酸第三丁酯或6-乙烯基-吲哚-1-羧酸第三丁酯

向甲基三苯基溴化磷(8.1克，22.7毫摩尔)在THF(140毫升)中的悬浮液，于0℃经10分钟逐滴添加n-BuLi(1.6M在己烷中，14.2毫升，22.7毫摩尔)。搅拌20分钟后，经20分钟，缓慢引入5-甲酰基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(4.63克，14.8毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液。使反应物慢慢温热至室温，搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和氯化铵中，并以醋酸乙酯(3×100毫升)萃取已分离的水相。使合成的有机相经硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。通过层析(二氯甲烷到1％丙酮-二氯甲烷)纯化该残留物，而得到5-乙烯基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(4.7克，100％)，或类似地获得6-乙烯基-吲哚-1-羧酸第三丁酯。

5-(2-羟基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯或6-(2-羟乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯

向5-乙烯基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(4.5克，18.5毫摩尔，1.0当量)在THF(46毫升)中的溶液，于0℃经10分钟添加9-BBN(0.5M在THF中，87毫升，2.4当量)。将所形成的反应混合物搅拌2.5小时，并以THF(150毫升)和水(150毫升)稀释，同时保持温度在0℃。接着引入NaBO₃·4H₂O(44克)，并搅拌所形成的反应混合物，及温热至室温，并搅拌。将反应混合物以二氯甲烷(100毫升)稀释，并将已分离的水层以3×100毫升二氯甲烷萃取。使合成的有机层经硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。通过层析(二氯甲烷到5％丙酮/二氯甲烷)纯化该残留物，而获得5-(2-羟基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(3.82克，76％)，或类似地获得6-(2-羟基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯。

或

5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯或5-[2-(环己基-甲基-胺基)-乙基]-吲哚-1-羧酸第三丁酯或6-(2-吗啉-4-基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯或6-[2-(环己基-甲基-胺基)-乙基]-吲哚-1-羧酸第三丁酯

向5-(2-羟基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(260毫克，1毫摩尔，1.0当量)、三苯膦(391毫克，1.5当量)及咪唑(136毫克，2当量)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液内，经20分钟于室温下，以小量分次添加碘(328毫克，1.3当量)。将反应混合物倒入水中，并以4×100毫升二氯甲烷萃取。使合成的有机相经硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(20％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而得到半纯碘化物(600毫克)。然后，将该碘化物溶于MeOH(10毫升)中，并于60℃，以吗啉(1.73毫升，20当量)处理过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使合成的有机层经硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶管柱层析(二氯甲烷到15％丙酮/二氯甲烷)纯化该残留物，而获得5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(290毫克，88％)，或类似地获得5-[2-(环己基-甲基-胺基)-乙基]-吲哚-1-羧酸第三丁酯，或6-(2-吗啉-4-基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯，或6-[2-(环己基-甲基-胺基)-乙基]-吲哚-1-羧酸第三丁酯。

5-(2-甲氧羰基-乙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯或6-(2-甲氧羰基-乙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯

向5-甲酰基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(3.4克，13.8毫摩尔，1.0当量)在甲苯(35毫升)中的溶液，于室温下，添加Ph₃P＝CHCO₂Me(5.5克，1.2当量)，并将所形成的混合物搅拌过夜。浓缩之后，通过硅胶管柱层析(二氯甲烷到1％丙酮-二氯甲烷)纯化该粗产物，而得到5-(2-甲氧羰基-乙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(5.03克，90％)，或类似地获得6-(2-甲氧羰基-乙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯。

5-(3-羟基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯或6-(3-羟基丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯

向甲基5-(2-甲氧羰基-乙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(4.64克，15.3毫摩尔，1.0当量)在THF(87毫升)中的溶液，于-30℃经20分钟，通过注射泵添加LiAlH₄(1N在THF中，18.6毫升，1.2当量)，并搅拌所形成的混合物，及温热至-5℃。冷却到-30℃之后，接着通过缓慢添加丙酮(10毫升)使反应淬灭，保持温度为-15℃以下，于0℃倒入洛瑟尔氏盐(Rochelle salt)中，搅拌1小时，并将已分离的水层以EtOAc萃取。使合成的有机相经硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。通过管柱层析(二氯甲烷到2％丙酮/二氯甲烷)纯化该残留物，而得到5-(3-羟基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(2.89克，70％)，或类似地获得6-(3-羟基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯。

5-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯或6-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯

向5-(3-羟基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.95毫克，3.48毫摩尔，1.0当量)和Et₃N(1.8毫升，3.0当量)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液，于0℃，添加MsCl(0.40毫升，1.5当量)。将所形成的混合物搅拌30分钟，并温热至室温，且再搅拌1小时。接着引入环己基-甲基-胺(8.3毫升，18当量)，并将所形成的混合物搅拌度过周末，以饱和NaHCO₃稀释，并将已分离的水相以3×EtOAc萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。通过硅胶层析(50％EtOAc/己烷)纯化该残留物，而获得5-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯，或类似地获得6-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯

类似物ER-808501、ER-808514、ER-8085042及ER-808544，是按照从14制备16的相同程序，自5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯、5-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯、6-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯及6-(2-吗啉-4-基-乙基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯制备的。

将20(51毫克)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液，于室温下，以三氟醋酸(1毫升)处理3小时，及浓缩。以Et₂O和MeOH洗涤固体残留物，而得到粗产物(18.2毫克)。然后，通过逆相HPLC(MeOH-水)纯化该粗产物，而获得ER-809047(9.6毫克，44％)。MS(ES)、¹⁹F及¹HNMR验证该结构。

将7-氯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(J.Heterocyclic.Chem.1982，19，513)(250毫克，含有25％5-氯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶)、2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(11，822毫克)及肆(三苯膦)钯(0)(188毫克)在DMF(10毫升)中的混合物，于120℃加热6小时。将反应混合物以AcOEt萃取，并以水和盐水洗涤。使有机层经MgSO₄干燥，并蒸发。通过层析(AcOEt/己烷)纯化该残留物，而得到7-(1H-吲哚-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶IC-261(28毫克)，为淡褐色固体。¹H NMR验证该结构。

将2(1.66克，6毫摩尔)、2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(11，3.6克，7毫摩尔)、三乙胺(0.83毫升，6毫摩尔)及肆(三苯膦)钯(0)(600毫克，10摩尔％)在DMF(10毫升)中的混合物，于130℃加热6小时。在反应过程中，分两份添加11(1.01克×2)。将反应混合物以醋酸乙酯萃取，并以水洗涤，及以无水硫酸镁干燥。在过滤之后，将硅胶(400目)添加到残留物中，并浓缩。通过层析(AcOEt/MeOH)纯化该残留物，而获得IC-395(240毫克)和IC-375(80毫克)。¹H NMR验证该结构。

(7-氯基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-胺基甲酸乙酯

向4-氯基-5-硝基-2，6-吡啶二胺基甲酸二乙酯(关于制备1之中间物)(500毫克)在EtOH(50毫升)中的溶液，添加雷尼镍(Raney Ni)(1克)，并在氢气氛及室温下，搅拌12小时。将反应混合物以硅藻土过滤，并使滤液在减压下浓缩。使残留物溶于2-丙醇(10毫升)中，并在回流下搅拌60小时。使反应混合物冷却至室温，并过滤沉淀物。使滤液浓缩，而得到250毫克(7-氯基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-胺基甲酸乙酯，为灰色固体。¹H NMR验证该结构。

将(7-氯基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-胺基甲酸乙酯(240毫克)、2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(11，472毫克)及肆(三苯膦)钯(0)(54毫克)在DMF(10毫升)中的混合物，于120℃加热4小时。引入额外的2-三丁基锡烷基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(11，472毫克)与肆(三苯膦)钯(0)(54毫克)，并将所形成的混合物于120℃再加热12小时。使反应混合物在减压下浓缩，并通过层析(AcOEt/MeOH)纯化该反应混合物，而获得IC-380(20毫克)，为淡白灰色固体。¹H NMR验证该结构。

(2-胺基-7-氯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-胺基甲酸乙酯

于室温下，将溴化氰(0.55克，5.2毫摩尔)添加到5，6-二胺基-4-氯基-2-吡啶胺基甲酸乙酯(用于制备1的中间产物，1.00克，4.3毫摩尔)在20毫升乙醇中的经搅拌溶液。将溶液搅拌3小时，然后于60℃搅拌3小时。过滤沉淀物，并以乙醚洗涤，而得(2-胺基-7-氯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-胺基甲酸乙酯(0.55克，38％)，为黄色粉末。¹HNMR验证该结构。

IC-416是利用关于IC-380所述的典型程序，自(2-胺基-7-氯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-胺基甲酸乙酯和11获得的。¹H NMR验证该结构。

或

7-碘基-2-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

化合物7-碘基-2-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、(7-碘基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、7-碘基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、7-碘基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5b]吡啶)和/或其HI盐，是按照从1制备2和4的相同程序，自4-氯-吡啶2，3-二胺(Recueil，1969，88，1263-1274)制备的。

5-氟基-7-碘基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

向4(R₂＝Me，HI单盐，300毫克，0.75毫摩尔，1.0当量)在HBF₄(48-51％在水中，3毫升)中的溶液，于0℃经1小时逐次添加NaNO₂(1.0克，19当量)，将反应温度保持在4℃以下。将所形成的混合物于0℃搅拌40分钟，并在室温下搅拌30分钟。以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并将所形成的混合物以5×Et₂O萃取。使合成的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得到5-氟基-7-碘基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(170毫克，86％)，为淡褐色固体。¹⁹F NMR、¹H NMR及MS验证该结构。

化合物66是按照制备13或64的相同程序，自7-碘基-2-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(或其HI单盐)或5-氟基-7-碘基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5b]吡啶及15制备的。

化合物67是按照制备65的相同程序，自7-碘基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和15制备的。

ER-#

66或67的结构

1HNMR或/和MS

7-碘基-2-甲基-1，4-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-酮

向化合物4(R＝Me，160毫克，0.59毫摩尔)在10毫升20％H₂SO₄水溶液中的溶液，于0℃以小量分次添加亚硝酸钠(1.54毫摩尔)，并将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。以饱和NH₃水溶液使反应混合物中和到pH7-8，并收集所形成的沉淀物，而得到黄色固体。然后，使此固体在水中结晶，而得到140毫克产物7-碘基-2-甲基-1，4-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-酮(87％)，具有符合要求的MS与¹HNMR。

ER-807546是按照制备13之相同程序，自7-碘基-2-甲基-1，4-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-酮和10(R′＝PhCH2，R″＝Me)制备的。获得ER-807546的符合要求的MS与¹H NMR。

类似物ER-809251和ER-809252是按照从14制备16的相同程序，分别自7-碘基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，及6-[2-(环己基-甲基-胺基)-乙基]-吲哚-1-羧酸第三丁酯和5-[2-(环己基-甲基-胺基)-乙基]-吲哚-1-羧酸第三丁酯。

3)生物化验

人脐静脉内皮细胞(HUVEC)化验拟案：

将所组合的(Pooled)人类脐静脉内皮细胞(HUVEC，Clonetics公司)以5×10⁴个细胞/毫升，接种于96孔培养板上，并于37℃培养。次日，将各化合物稀释液20微升添加到细胞中，并培养30分钟，接着于37℃，以TNFα(1毫微克/毫升)刺激四小时。在TNF刺激后，将该培养板以含有0.5％BSA的PBS洗涤，以0.025％戊二醛固定(fixed)，并以一级和二级抗体染色，用于检测E-选择素和ICAM表达。使用在含有0.5％BSA和5％FBS的PBS中，以1∶500稀释的100微升原代鼠(primary murine)抗人类E-选择素和抗人类ICAM抗体(R&D系统，Minneapolis，MN)，将培养该板一小时，然后洗涤该板，并使用在PBS/0.5％BSA/5％FBS中以1∶10,000稀释的100微升二级过氧化物酶共轭山羊抗老鼠IgG抗体(Pierce，Rockford，IL)，培养该板30分钟。然后洗涤该板，并添加100微升TMB基质，且使显色反应进行15-20分钟。通过添加50微升1N H₂SO₄使反应停止，并以微孔板分光光度计于450毫微米，读取光密度(OD)。基于通过下式计算的抑制百分比而判定IC₅₀值：

$\%\mathrm{Inhibition}=(1-\left(\frac{(\mathrm{avg}.\mathrm{compound\; OD}-\mathrm{avg}.\mathrm{blank\; OD})}{(\mathrm{avg}.\mathrm{TNF\; OD}-\mathrm{avg}.\mathrm{blank\; OD})}\right))*100$

Claims (100)

1.一种具有结构(I)的化合物：

及其医药上可接受的衍生物；

其中n为整数0-4；R₁为氢，-NH₂，-NHMe，-NHAc，-OH，F，-OMe，-CN或-NH(C＝O)OEt；

R₂为氢，-NR_AR_B，-OR_A，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_A和R_B各自为氢或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分；

每次出现的R₃各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在，或为-CH₂-，-NR_D-，-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起采用为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起采用为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和，且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R_3a和R_3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在，或为-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起采用为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起采用为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R_3a和R_3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在，或为-CH₂-，-NR_D-，-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起采用为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起采用为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和的环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求1中的定义。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求1中的定义。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求1中的定义。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中q和r各自为0或1；且R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求1中的定义。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中q和r各自为0或1；且R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求1中的定义。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求1中的定义。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求1中的定义。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求1中的定义；

m为0、1或2；及

R_F为脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求1中的定义；且

R_F为氢，保护基，或脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求1中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求1中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求1中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求1中的定义；

p为整数0-3；

s为整数0-4；

A、B、D、E及每次出现的K各自为不存在、O、S、-C＝O、-S＝O、-C＝CR₄R₅、-NR₄或-CR₄R₅，其中每次出现的R₄与R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，-OR_x，-SR_x，-NR_xR_y，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；且其中A与B，B与D，D与E，E与K，及任两个邻近的K基团若价键允许，可由单或双键相连；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，保护基，或脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、脂族芳基、杂脂族芳基、脂族杂芳基或杂脂族杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和，并且其中每一个前述芳基、杂芳基脂族芳基、杂脂族芳基、脂族杂芳基或杂脂族杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R1为NH₂。

18.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R₁为氢。

19.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R₂为NH₂、OH、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烯基，该烷基及烯基视情况被卤素或羟基取代。

20.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R₂为C₁-C₂烷基。

21.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R₂为甲基。

22.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R₂为氢。

23.根据权利要求4-10任一项所述的化合物，其中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或其中R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代、饱和或不饱和环状或杂环部分。

24.根据权利要求4-10任一项所述的化合物，其中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或其中R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代、饱和或不饱和环状或杂环部分。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，视情况被一个或多个出现的卤素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或经取代或未经取代的低碳烷基、低碳杂烷基、芳基或杂芳基取代。

26.根据权利要求4-10任一项所述的化合物，其中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和脂族部分，视情况被一个或多个经取代或未经取代的芳基、杂芳基、酰胺、烷氧基、羟基、硫基烷基、硫醇、酰基或胺基取代。

27.根据权利要求11所述的化合物，其中R_F为烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代。

28.根据权利要求12所述的化合物，其中R_F为氢，保护基，或烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代。

29.一种医药组合物，其包含具有结构(I)的化合物：

及其医药上可接受的衍生物；

其中n为整数0-4；

R₁为氢、-NH₂、-NHMe、-NHAc、-OH、F、-OMe、-CN或-NH(C＝O)OEt；

R₂为氢、-NR_AR_B、-OR_A，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_A和R_B各自为氢或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分；

每次出现的R₃各自为氢、卤素、氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在，或为-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢、-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代、饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代；及

医药上可接受的载剂或稀释剂；及视情况进一步包含额外的治疗剂。

30.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物以有效抑制炎性细胞因子途径的量存在。

31.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物以有效抑制细胞增生的量存在。

32.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物以有效展示消炎作用的量存在。

33.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R_3a和R_3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在、-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢、-NR_FR_G、-OR_F、-SR_F，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢、-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

34.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R_3a和R_3b各自为氢，卤素，氰基或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在或为-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

35.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求29中的定义。

36.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求29中的定义。

37.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求29中的定义。

38.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中q和r各自为0或1；且R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求29中的定义。

39.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中q和r各自为0或1；且R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求29中的定义。

40.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求29中的定义。

41.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求29中的定义。

42.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求29中的定义；

m为0、1或2；及

R_F为脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

43.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求29中的定义；及

R_F为氢，保护基，或脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

44.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求29中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

45.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求29中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

46.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求29中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

47.根据权利要求29所述的医药组合物，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求29中的定义；

p为整数0-3；

s为整数0-4；

A、B、D、E及每次出现的K各自为不存在、O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅，

其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，-OR_x，-SR_x，-NR_xR_y，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；且其中A和B，B和D，D和E，E和K，及任两个邻近的K基团若价键允许，可由单或双键相连；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，保护基，或脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、脂族芳基、杂脂族芳基、脂族杂芳基或杂脂族杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和，并且其中每一个前述芳基、杂芳基脂族芳基、杂脂族芳基、脂族杂芳基或杂脂族杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

48.根据权利要求29-47任一项所述的医药组合物，其中R₁为NH₂。

49.根据权利要求29-47任一项所述的医药组合物，其中R₁为氢。

50.根据权利要求29-47任一项所述的医药组合物，其中R₂为NH₂、OH、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烯基，该等烷基和烯基视情况被卤素或羟基取代。

51.根据权利要求29-47任一项所述的医药组合物，其中R₂为C₁-C₂烷基。

52.根据权利要求29-47任一项所述的医药组合物，其中R₂为甲基。

53.根据权利要求29-47任一项所述的医药组合物，其中R₂为氢。

54.根据权利要求35-41任一项所述的医药组合物，其中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素，烷氧基，硫基烷基或经取代或未经取代的烷基，杂烷基，芳基或杂芳基取代，或其中R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环状或杂环部分。

55.根据权利要求35-41任一项所述的医药组合物，其中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或其中R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环状或杂环部分。

56.根据权利要求55所述的医药组合物，其中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，视情况被一个或多个出现的卤素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或经取代或未经取代的低碳烷基、低碳杂烷基、芳基或杂芳基取代。

57.根据权利要求35-41任一项所述的医药组合物，其中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和脂族部分，视情况被一个或多个经取代或未经取代的芳基、杂芳基、酰胺、烷氧基、羟基、硫基烷基、硫醇，酰基或胺基取代。

58.根据权利要求42所述的医药组合物，其中R_F为烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代。

59.根据权利要求43所述的医药组合物，其中R_F为氢，保护基，或烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代。

60.一种用于治疗炎性或自体免疫病症或增生病症的方法，其包含：

对有需要的病患投予治疗上有效量的化合物，该化合物具有以下结构(I)：

及其医药上可接受的衍生物；

其中n为整数0-4；

R₁为氢、-NH₂、-NHMe、-NHAc、-OH、F、-OMe、-CN或-NH(C＝O)OEt；

R₂为氢，-NR_AR_B，-OR_A，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_A和R_B各自为氢，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分；

每次出现的R₃分别为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在，或为-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢、-NR_FR_G、-OR_F、-SR_F，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代；及

医药上可接受的载剂或稀释剂；及视情况进一步包含投予额外治疗剂。

61.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R_3a和R_3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在，或为-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

62.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R_3a和R_3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-R_C，其中G为不存在，或为-CH₂-、-NR_D-、-O-或(C＝O)，且其中R_C为氢，-NR_FR_G，-OR_F，-SR_F或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中R_D、R_F及R_G各自为氢，-NR_xR_y，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_D和R_C或R_F和R_G，一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中R_x和R_y一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

63.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求60中的定义。

64.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求60中的定义。

65.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求60中的定义。

66.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中q和r各自为0或1；且R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求60中的定义。

67.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中q和r各自为0或1；且R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求60中的定义。

68.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求60中的定义。

69.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R_F及R_G均如权利要求60中的定义。

70.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求60中的定义；

m为0、1或2；及

R_F为脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或杂芳基部分各自为经取代或未经取代。

71.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求60中的定义；及

R_F为氢，保护基，或脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和；且其中每一个前述芳基或杂芳基部分各自为经取代或未经取代。

72.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求60中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

73.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求60中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

74.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求60中的定义；

G为CH₂或-(C＝O)；及

X为O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅；其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或为被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；

由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的，且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。

75.根据权利要求60所述的方法，其中该化合物具有以下结构：

其中R₁及R₂如权利要求60中的定义；

p为整数0-3；s为整数0-4；

A、B、D、E及每次出现的K各自为不存在、O、S、C＝O、S＝O、C＝CR₄R₅、NR₄或CR₄R₅，其中每次出现的R₄和R₅各自为氢，羟基，卤素，氰基，-OR_x，-SR_x，-NR_xR_y，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分；且其中A和B，B和D，D和E，E和K，及任两个邻近的K基团若价键允许，可由单或双键相连；其中每次出现的R_x和R_y各自为氢，保护基，或脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、脂族芳基、杂脂族芳基、脂族杂芳基或杂脂族杂芳基部分；

由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和，并且其中每一个前述芳基、杂芳基脂族芳基、杂脂族芳基、脂族杂芳基或杂脂族杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。

76.根据权利要求60-75任一项所述的方法，其中在该化合物中R₁为NH₂。

77.根据权利要求60-75任一项所述的方法，其中在该化合物中R₁为氢。

78.根据权利要求60-75任一项所述的方法，其中在该化合物中R₂为NH₂、OH、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烯基，视情况所述烷基和烯基被卤素或羟基取代。

79.根据权利要求60-75任一项所述的方法，其中在该化合物中R₂为C₁-C₂烷基。

80.根据权利要求60-75任一项所述的方法，其中在该化合物中R₂为甲基。

81.根据权利要求60-75任一项所述的方法，其中在该化合物中R₂为氢。

82.根据权利要求63-69任一项所述的方法，其中在该化合物中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或其中R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代、饱和或不饱和环状或杂环部分。

83.根据权利要求63-69任一项所述的方法，其中在该化合物中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代，或其中R_F和R_G一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代、饱和或不饱和环状或杂环部分。

84.根据权利要求83所述的方法，其中在该化合物中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，视情况被一个或多个出现的卤素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或经取代或未经取代的低碳烷基、低碳杂烷基、芳基或杂芳基取代。

85.根据权利要求63-69任一项所述的方法，其中在该化合物中R_F或R_G中的一个为氢或低碳烷基；而另一个为环状或非环状、线性或有支链，饱和或不饱和的脂族部分，视情况被一个或多个经取代或未经取代的芳基、杂芳基、酰胺、烷氧基、羟基、硫基烷基、硫醇、酰基或胺基取代。

86.根据权利要求70所述的方法，其中在该化合物中R_F为烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或者经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代。

87.根据权利要求71所述的方法，其中在该化合物中R_F为氢，保护基，或者烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，视情况每次出现时各自被一个或多个卤素、烷氧基、硫基烷基或经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基取代。

88.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性或自体免疫病症或增生病症为风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/克罗恩氏病、诸如多发性硬化的中枢神经系统疾病(CNS)、系统性红斑狼疮、哮喘、同种异体移植物排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、肾小球肾炎、心血管疾病或癌症。

89.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为风湿性关节炎。

90.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为溃疡性结肠炎/克罗恩氏病。

91.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为多发性硬化。

92.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为哮喘。

93.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为牛皮癣。

94.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为同种异体移植物排斥/GVHD。

95.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为特发性血小板减少性紫癜。

96.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为过敏性鼻炎。

97.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为特应性皮炎。

98.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为系统性红斑狼疮。

99.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为肾小球肾炎。

100.根据权利要求60所述的方法，其中所述炎性病症为糖尿病。