CN101031561A - 可以用作凝血因子xa抑制剂的羰基化合物 - Google Patents

可以用作凝血因子xa抑制剂的羰基化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新的式(I)化合物，其中D、E、G、W、X、Y、T、R1和R2具有专利权利要求(1)中所述的含义，它们是凝血因子Xa抑制剂并且可以用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和用于治疗肿瘤。

Description

可以用作凝血因子XA抑制剂的羰基化合物
本发明涉及式I化合物
Figure A20058003278900181
其中
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、Hal、A、乙炔基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、N3、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、-OCOR3、NR3COA、NR3SO2A、-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
其中基团R1或者R2中的一个表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R3表示H、A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-CH2-CH(OH)-CH2Het’、-[C(R4)2]n-Ar’、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、-[C(R4)2]n-COOA或者-[C(R4)2]nN(R4)2，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的碳原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者双环、芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3或者CON(R3)2单取代或者多取代，
G表示-[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nNR3-，-[C(R4)2]nO-，-[C(R4)2]nS-或-[C(R4)＝C(R4)]n-，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-，
-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-，
-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-，
Y表示亚烷基、亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
T表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和或者不饱和的碳环或者杂环，其被＝O、＝S、＝NR3、＝N-CN、＝N-NO2、＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3或者＝NOCOR3单取代或者二取代，并且可以进一步被R3、Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA单取代、二取代或者三取代，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中一个或者两个CH2基团可以被O或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换和/或1～7个H原子还可以被F替换，
Ar表示苯基、萘基或者联苯基，它们各自未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR3或者-O[C(R4)2]o-COOR3单取代、二取代或者三取代，
Ar’表示苯基、萘基或者联苯基，它们各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR4或者-O[C(R4)2]o-COOR4单取代、二取代或者三取代；
Het表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和、不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-COOR3、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧单取代、二取代或者三取代，
Het’表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和、不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被羰基氧、＝S、＝N(R4)2、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4和/或S(O)nA单取代或者二取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
o表示1、2或者3，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
本发明的目标是寻找具有有价值性能的新颖化合物，尤其是那些可以用于药物制备的化合物。
已经发现式I化合物及其盐具有非常有价值的的药理学性能同时具有良好的耐药性。特别是，它们表现出因子Xa-抑制性能并且因此可以用于抵抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
根据本发明的式I化合物还可以是血液凝固级联中凝血(coagulation)因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。
具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物已经得到了公开，例如，在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO 00/71516中公开的那些化合物。用于治疗血栓栓塞性疾病的环状胍描述于例如WO 97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳香杂环化合物公开于例如WO 96/10022中。作为Xa因子抑制剂的取代N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺描述于WO 96/40679中。
其它羧酰胺衍生物公开于WO 02/48099和WO 02/57236中，其它吡咯烷衍生物描述于WO 02/100830中。
其它杂环衍生物公开于WO 03/045912中。
根据本发明化合物的抗血栓形成作用和抗凝血作用归因于对已知为Xa因子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或对其它活化丝氨酸蛋白酶(如VIIa因子、IXa因子或者凝血酶)的抑制作用。
Xa因子是参与复杂血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些单体在交联后初步促进血栓形成。凝血酶的活化可以导致血栓栓塞性疾病的发生。然而，凝血酶的抑制作用可以抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。
凝血酶的抑制作用可以通过例如G.F.Cousins等人，Circulation1996，94，1705-1712中公开的方法进行测量。
由此，抑制Xa因子可以防止凝血酶的形成。
根据本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa参与血液凝固过程并由此抑制血栓的形成。
根据本发明的化合物对Xa因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗血栓形成活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。例如，J.Hauptmann等人，在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一种适宜的方法。
Xa因子的抑制作用可以通过例如T.Hara等人，Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法进行测量。
凝血因子VIIa与组织因子结合后启动凝固级联的外源性部分，并且凝血因子VIIa促进X因子活化从而给出Xa因子。因此，VIIa因子的抑制作用防止Xa因子的形成并且由此防止随后凝血酶的形成。
根据本发明的化合物对VIIa因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗血栓形成活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。例如，H.F.Ronning等人在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了测量VIIa因子的抑制作用的常规方法。
凝血因子IXa在内源性的凝固级联中产生并且同样参与X因子的活化从而给出Xa因子。因此，抑制IXa因子可以以不同方式防止Xa因子的形成。
根据本发明的化合物对IXa因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗血栓形成活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。例如，J.Chang等人，在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一种适宜的方法。
根据本发明的化合物还可以用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经指出了组织因子TF/VIIa因子与多种类型癌症的发展之间的相关性。
以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对多种类型肿瘤的抗肿瘤活性：
K.M.Donnelly et al.in Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer et al.in J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller et al.in J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg et al.in Thromb.Haemost.1999；82：88-92.
式I化合物可以在人类和兽医学中用作药物活性组分，特别是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌局部缺血、基于血栓形成的不稳定心绞痛和中风。
根据本发明的化合物还用于治疗或预防动脉硬化疾病，比如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或者外周动脉疾病。
在心肌梗塞中，所述化合物还与其它溶解血栓剂组合使用，进一步用于预防血栓溶解之后再闭塞、经皮经腔血管成形术(PTCA)之后再闭塞和冠状动脉旁路手术操作之后再闭塞。
根据本发明的化合物还在显微外科中用于防止再次形成血栓，另外还作为与人造器官有关的抗凝血剂或者在血液透析中作为抗凝血剂。
所述化合物进一步用于清洁导管以及患者体内的医疗辅助器，或者作为抗凝血剂用于体外保存血液、血浆以及其它血液制品。根据本发明的化合物还进一步用于其中血液凝固对疾病过程产生重要作用或者血液凝固代表了继发性病理学根源的疾病中，如，例如癌症(包括癌症转移)、炎性疾病(包括关节炎)和糖尿病。
根据本发明的化合物此外还被用来治疗偏头痛(F.Morales-Asin等人，Headache，40，2000，45-47)。
本发明还涉及式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们所有比例的混合物在制备
用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和/或由于手术而引起的血栓形成、具有增强血栓形成倾向的遗传引起的疾病、动脉和静脉血管系统疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症的药物方面的用途。
优选其中所述手术选自胸腔手术、腹部区域的手术、整形外科介入的手术、臀和膝关节替换手术、CABG(冠状动脉旁路移植术)、人造心脏瓣膜替换术、使用心肺机进行的手术、血管手术、器官移植手术和使用中央静脉导管进行的手术的用途。
抗凝血剂在耳鸣治疗中的用途由R.Mora等人描述于International Tinnitus Journal(2003)，9(2)，109-111中。
本发明还涉及式I化合物在制备用于预防和治疗成年人和儿童血栓栓塞性疾病和/或血栓形成的药物方面的用途。
在所述疾病的治疗中，根据本发明的化合物还与其它血栓溶解有效化合物组合使用，如，与例如组织血纤维蛋白溶酶原活化剂t-PA、改性t-PA、链激酶或者尿激酶组合使用。根据本发明的化合物在其它所述物质给药的同时、或之前或之后给药。
为了防止血栓形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。
根据本发明的化合物还用于与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂组合使用。
本发明涉及式I化合物及其盐，并且涉及根据权利要求1～16的式I化合物以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的制备方法，其特征在于：
a)为了制备式I化合物，其中
W表示N和
G表示NH，
使式II化合物
Figure A20058003278900231
其中
R1、R2、E、X、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
和W表示N，
与式III化合物反应，
            D-N＝C＝O              III
其中
D具有权利要求1中所述的含义，
或者
b)为了制备式I化合物，其中
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
使式IV化合物
            HNR3-[C(R4)2]n-Y-T     IV
其中R3、n、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
与式V化合物反应，
其中
L表示Cl、Br、I或者游离或者反应性官能团修饰的OH基团，和
R1、R2、R4、D、E、G、W和n具有权利要求1中所述的含义，
或者
c)为了制备式I化合物，其中W表示N，
使式II化合物
其中
R1、R2、E、X、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
和W表示N，
与式VI化合物反应，
              D-G-CO-L               VI
其中D和G具有权利要求1中所述的含义，和
L表示Cl、Br、I或者游离的或者反应性官能团修饰的OH基团，
和/或
将式I的碱或者酸转化为其盐之一。
本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物以及溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”意指将惰性溶剂分子加合到所述化合物上，这由于它们的相互吸引力而形成。溶剂化物为，例如单水合物、二水合物或者醇化物。
术语“药学上可用的衍生物”意指，例如，根据本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
术语“前药衍生物”意指，用例如烷基或者酰基基团、糖或者寡肽修饰的式I化合物，它们在有机体内迅速裂解，从而形成根据本发明的活性化合物。
这些前药衍生物还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
本发明还涉及根据本发明的化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或者1∶1000的混合物。
特别优选立体异构化合物的混合物。
对于所有出现多于一次的基团，比如，例如为A，它们的含义彼此独立。
在上下文中，除非另外明确说明，基团或者参数D、E、G、W、X、Y、T、R1和R2具有式I中所述的含义。
A表示非支链(直链)或者支链并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个C原子的烷基。A优选表示甲基，此外还表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，此外还表示戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基或者1，2，2-三甲基丙基，此外优选，例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基，优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或者1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基。
优选亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或者亚己基，另外表示支链亚烷基。
优选R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2。
优选R2表示H或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基。
优选R3表示H或者A，另外还表示苯基、苄基或者[C(R4)2]nCOOA，比如，例如为CH2COOCH3。
优选R4表示H或者A，非常特别优选表示H。
COR2、COR3和COR4为，例如CHO或者-COA。
优选-COA(酰基)为乙酰基、丙酰基，此外还为丁酰基、戊酰基、己酰基或者例如苯甲酰基。
优选Hal为F、Cl或者Br，但是还表示I。
Ar表示，例如苯基、o-、m-或者p-甲苯基、o-、m-或者p-乙基苯基、o-、m-或者p-丙基苯基、o-、m-或者p-异丙基苯基、o-、m-或者p-叔丁基苯基、o-、m-或者p-羟基苯基、o-、m-或者p-硝基苯基、o-、m-或者p-氨基苯基、o-、m-或者p-(N-甲基氨基)苯基、o-、m-或者p-(N-甲基氨基羰基)苯基、o-、m-或者p-乙酰氨基苯基、o-、m-或者p-甲氧基苯基、o-、m-或者p-乙氧基苯基、o-、m-或者p-乙氧基羰基苯基、o-、m-或者p-(N，N-二甲基氨基)苯基、o-、m-或者p-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、o-、m-或者p-(N-乙基氨基)苯基、o-、m-或者p-(N，N-二乙基氨基)苯基、o-、m-或者p-氟苯基、o-、m-或者p-溴苯基、o-、m-或者p-氯苯基、o-、m-或者p-(甲基磺酰氨基)苯基、o-、m-或者p-(甲基磺酰基)苯基、o-、m-或者p-苯氧基苯基，此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5-二溴苯基、2，4-或者2，5-二硝基苯基、2，5-或者3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或者2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或者3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或者3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、p-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或者2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示，例如未被取代或者被Hal、A OR2、OR3、SO2A、COOR2或者CN单取代、二取代或者三取代的苯基。
Ar特别优选表示，例如，未被取代或者被Hal、A、OA、苯氧基、SO2A、SO2NH2、COOR2或者CN单取代或者二取代的苯基，比如，例如为苯基、2-甲基磺酰基苯基、2-氨基磺酰基苯基、苯氧基苯基、2-、3-或者4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-乙氧羰基苯基、甲氧羰基苯基、羧基苯基或者氨基羰基苯基。
Ar非常特别优选表示未被取代的苯基、4-氯苯基或者2-甲磺酰基苯基。
G优选表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，特别优选(CH2)n或者(CH2)nNH-。
X特别优选表示-CONH-。
Y优选表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，特别优选表示未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代的1，4-亚苯基，此外还表示吡啶二基(优选吡啶-2，5-二基)、哌啶二基或者亚环己基。
Y特别是表示未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代的吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基。
Y非常特别优选表示1，4-亚苯基。
Het表示，例如2-或者3-呋喃基、2-或者3-噻吩基、1-、2-或者3-吡咯基、1-、2-、4-或者5-咪唑基、1-、3-、4-或者5-吡唑基、2-、4-或者5-唑基、3-、4-或者5-异唑基、2-、4-或者5-噻唑基、3-、4-或者5-异噻唑基、2-、3-或者4-吡啶基、2-、4-、5-或者6-嘧啶基，此外优选表示1，2，3-三唑-1-、-4-或者-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或者-5-基、1-或者5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或者-5-基、1，2，4-二唑-3-或者-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或者-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或者-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或者-5-基、3-或者4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或者7-吲哚基、4-或者5-异吲哚基、1-、2-、4-或者5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或者7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或者7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或者7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或者8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或者8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或者8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或者8-喹唑啉基、5-或者6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或者8-2H-苯并-1，4-嗪基，进一步优选表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或者-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
所述杂环基团还可以部分或者完全得到氢化。
由此，Het还可以表示，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或者-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或者-5-呋喃基、四氢-2-或者-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或者-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、1-、2-或者3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或者-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或者-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或者-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或者-6-吡啶基、1-、2-、3-或者4-哌啶基、2-、3-或者4-吗啉基、四氢-2-、-3-或者-4-吡喃基、1，4-二烷基(dioxaneyl)、1，3-二烷-2-、-4-或者-5-基、六氢-1-、-3-或者-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或者-5-嘧啶基、1-、2-或者3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或者8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或者-6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或者还表示3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂(benzodioxepin)-6-或者-7-基，进一步优选2，3-二氢苯并呋喃基或者2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het’优选表示，例如，2-或者3-呋喃基、2-或者3-噻吩基、1-、2-或者3-吡咯基、1-、2-、4-或者5-咪唑基、1-、3-、4-或者5-吡唑基、2-、4-或者5-唑基、3-、4-或者5-异唑基、2-、4-或者5-噻唑基、3-、4-或者5-异噻唑基、2-、3-或者4-吡啶基、2-、4-、5-或者6-嘧啶基，进一步优选1，2，3-三唑-1-、-4-或者-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或者-5-基、1-或者5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或者-5-基、1，2，4-二唑-3-或者-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或者-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或者-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或者-5-基、3-或者4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或者7-吲哚基、4-或者5-异吲哚基、1-、2-、4-或者5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或者7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或者7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或者7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或者8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或者8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或者8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或者8-喹唑啉基、5-或者6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或者8-2H-苯并-1，4-嗪基，进一步优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或者-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
所述杂环基团还可以部分或者完全得到氢化。
由此，Het’还可以为，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或者-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或者-5-呋喃基、四氢-2-或者-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或者-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、1-、2-或者3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或者-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或者-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或者-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或者-6-吡啶基、1-、2-、3-或者4-哌啶基、2-、3-或者4-吗啉基、四氢-2-、-3-或者-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或者-5-基、六氢-1-、-3-或者-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或者-5-嘧啶基、1-、2-或者3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或者8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或者-6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或者还表示3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或者-7-基，进一步优选2，3-二氢苯并呋喃基或者2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
T优选表示具有1或者2个N和/或O原子的单环或者二环、饱和或者不饱和杂环，其被＝O、＝S、＝NR2、＝N-CN、＝N-NO2、＝NOR2、＝NCOR2、＝NCOOR2或者＝NOCOR2单取代或者二取代，并且还可以进一步被Hal、A或者OA单取代或者二取代。
在另一实施方案中，T优选表示，例如2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡啶-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、4-亚氨基-1H-吡啶-1-基、2，6-二亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基哌嗪-1-基、2，6-二亚氨基哌嗪-1-基、2，5-二亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1，3-唑烷-3-基、3-亚氨基-2H-哒嗪-2-基、2-亚氨基氮杂环庚烷-1-基、2-羟基-6-亚氨基哌嗪-1-基或者2-甲氧基-6-亚氨基哌嗪-1-基。
T表示，特别是，具有1或者2个N和/或O原子的单环饱和或者不饱和杂环，其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以进一步被Hal、A和/或OA单取代或者二取代。
T特别优选表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷基、噻唑基或者1，4-氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)，它们各自被＝O或者＝NH单取代或者二取代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代；非常特别优选3-氧代吗啉-4-基。
T还进一步优选表示2-氧代-3-甲氧基-1H-吡啶-1-基。
D优选表示苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、吡咯基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代，特别优选苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代。
基团
Figure A20058003278900311
优选表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、哌啶-1，3-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷(oxazinane)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，非常特别优选吡咯烷-1，2-二基或者哌啶-1，2-二基。
所述式I化合物可具有一个或多个手性中心，并且因此可以以各种立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。
据此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有如上所述一种优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可以由以下子式Ia～Iy表示，这些子式与式I一致并且其中没有更详细指定的基团如式I情形中所定义，但是其中：
在Ia中，D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代；
在Ib中，D为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自表示被Hal单取代或者二取代的基团；
在Ic中，R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA、OCH2COOH、-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
其中基团R1或者R2中的一个表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2；
在Id中，G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-；
在Ie中，X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-；
在If中，X表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-；
在Ig中，Y表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基；
在Ih中，Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者1，4-亚苯基，其未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代；
在Ii中，T表示具有1或者2个N和/或O原子的单环饱和或者不饱和杂环，其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代；
在Ij中，T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷基、噻唑基或者1，4-氧杂氮杂环庚烷基，它们各自被＝O或者＝NH单取代或者二取代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代；
在Ik中，Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOH或者苯氧基单取代或者二取代的苯基；
在Il中，D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA、OCH2COOH、-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
其中基团R1或者R2中的一个表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2；
R3表示H、A、苯基、苄基或者[C(R4)2]nCOOA，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的C原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
Y表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOH或者苯氧基单取代或者二取代的苯基；
T表示具有1或者2个N和/或O原子的单环饱和或者不饱和杂环，其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F原子替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Im中，D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA、OCH2COOH、-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
其中基团R1或者R2中的一个表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2；
R3表示H、A或者CH2COOA，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的C原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基，其未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷基、噻唑基或者1，4-氧杂氮杂环庚烷基，它们各自被＝O或者＝NH单取代或者二取代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在In中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
Figure A20058003278900351
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基或者2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基，它们各自被羰基氧单取代或者二取代，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Io中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
Figure A20058003278900352
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Ip中，X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或者-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-；
在Iq中，X表示CONH或者COCH2；
在Ir中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
Figure A20058003278900361
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Is中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H、OH或者A，
R4表示H或者A，
Figure A20058003278900371
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
在It中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H、A或者OH，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH、CO、COO或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基或者2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基，它们各自被羰基氧或者OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Iu中，D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
Figure A20058003278900382
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示CONH、COCH2或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基，其未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Iv中，R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H或者A；
在Iw中，D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
Figure A20058003278900391
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示CONH、COCH2或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基，其未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Ix中，D表示被Hal单取代或者二取代的苯基，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
Figure A20058003278900401
表示吡咯烷-1，2-二基或者哌啶-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Iy中，D表示被Hal单取代或者二取代的苯基，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基或者哌啶-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
此外，式I化合物及其制备原料都通过自身已知的方法进行制备，如文献(例如在标准操作中，比如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，在已知并且适用于所述反应的反应条件下准确进行。在这里也可以使用本身已知方法的方法变体进行，不过在此没有对其进行更详细地叙述。
如果期望，还可以就地形成所述起始原料，从而无需将它们从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I化合物。
式II、III、IV、V和VI的原料化合物通常是已知的。如果它们是新化合物，它们也可以通过自身已知的方法进行制备。
式I化合物可以优选通过使式II化合物与式III化合物反应得到。
该反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂存在下进行，所述酸结合剂优选为碱金属或者碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐，或者碱金属或者碱土金属的其它弱酸盐，优选钾、钠、钙或者铯。还可以有利地向其中加入有机碱(比如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或者喹啉)或者过量的式II的苯酚组分或者式III的烷基化衍生物。取决于应用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约0℃～150℃，通常为20℃～130℃。
适宜的惰性溶剂的实例为烃，比如己烷、石油醚、苯、甲苯或者二甲苯；氯代烃，比如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或者二氯甲烷；醇，比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或者叔丁醇；醚，比如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或者二氧六环；二醇醚，比如乙二醇单甲醚或者乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，比如丙酮或者丁酮；酰胺，比如乙酰胺、二甲基乙酰胺、或者二甲基甲酰胺(DMF)；腈，比如乙腈；亚砜，比如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，比如甲酸或者乙酸；硝基化合物，比如硝基甲烷或者硝基苯；酯，比如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
此外，式I化合物可以优选通过使式IV化合物与式V化合物反应进行制备。
该反应通常在如上所述的惰性溶剂和条件下进行。
在式V化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离或反应性修饰的OH基团，比如，例如活化的酯、咪唑化物(imidazolide)或者具有1～6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰氧基或者三氟甲基磺酰氧基)或者具有6～10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或者对-甲苯基磺酰氧基)。
在一般的酰基化反应中活化羧基的此类基团描述于文献(例如，在标准操作，比如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中。
活化的酯有利地就地得到形成，例如通过加入HOBt或者N-羟基琥珀酰亚胺得到形成。
该反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂(优选为有机碱，比如为DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或者喹啉)存在下或者在过量式V的羧基组分存在下进行。
还可以有利地向其中加入碱金属或者碱土金属氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐或者其它碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选为钾、钠、钙或者铯。
取决于所应用的条件，反应时间为几分钟至14天，和反应温度为约-30℃～140℃，通常为-10℃～90℃，特别是约0℃～约70℃。
适宜的惰性溶剂为上述那些惰性溶剂。
此外，式I化合物可以优选通过使式II化合物与式VI化合物反应来制得。
该反应通常在如上所述的惰性溶剂和条件下进行。
在式VI化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离或反应性修饰的OH基团，比如，例如活化的酯、咪唑化物或者具有1～6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰氧基或者三氟甲基磺酰氧基)或者具有6～10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或者对-甲苯基磺酰氧基)。
此外，式I化合物优选可以通过以下方式来制得：使式D-NH2化合物(其中D具有权利要求1中所述的含义)与氯甲酸酯衍生物(例如，氯甲酸(4-硝基苯基)酯)反应，从而得到氨基甲酸酯中间体，随后使该化合物与式II化合物反应。
该反应在如上所述的条件下进行。
此外，式I化合物还可以通过以下方式获得：用溶剂离解或者氢解试剂处理式I化合物的官能化衍生物之一，从而游离出式I化合物。
优选用于溶剂分解或者氢解的原料是与式I相一致、但是含有相应的受保护氨基和/或羟基而不是一个或者多个游离氨基和/或羟基的化合物。优选那些化合物带有氨基保护基而不是键接至N原子的H原子，特别是带有R’-N基团的那些化合物，其中R’表示氨基保护基而不是HN基团，和/或那些带有羟基保护基而不是羟基的H原子的化合物，例如，那些与式I一致但是带有-COOR″基团的化合物，其中R″表示羟基保护基而不是-COOH基团。
在原料分子中，还可以存在许多相同或者不同的受保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，那么在多数情况下可以对它们进行选择性地裂解。
术语“氨基保护基”是一般已知的术语，是指适用于保护(阻断)氨基参与化学反应、但是在期望的化学反应在分子其它位置已经进行之后易于被除去的基团。所述基团一般为，特别是未被取代或者被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或者芳烷基。由于所述氨基保护基在期望的反应(或者反应序列)之后被除去，因此它们的类型和大小并非至关重要的；然而，优选具有1～20个碳原子，特别是具有1～8个碳原子的保护基。术语“酰基”应当结合本发明方法理解为其最广义的含义。它包括由脂族、芳脂族、芳香或者杂环羧酸或者磺酸衍生得到的酰基，并且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。上述酰基的实例为烷酰基，比如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，比如苯乙酰基；芳酰基，比如苯甲酰基和甲苯酰基(tolyl)；芳氧基烷酰基，比如POA；烷氧基羰基，比如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳基烷氧基羰基，比如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，比如Mtr。优选氨基保护基为BOC和Mtr，另外优选为CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样是一般已知的术语，是指适用于保护羟基参与化学反应、但是在期望的化学反应在分子其它位置已经进行之后易于被除去的基团。所述基团一般为上述未被取代或者被取代的芳基、芳烷基或者酰基，此外还可以为烷基。羟基保护基的本性和大小并不是至关重要的，因为它们在期望的化学反应或者反应序列之后会被再次除去；优选所述基团是具有1～20个，特别是1～10个碳原子的基团。羟基保护基的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、p-硝基苯甲酰基、p-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。
式I化合物可以由它们的官能化衍生物释放得到(取决于所应用的保护基)，例如使用强酸(有利地使用TFA或者高氯酸)，而且也可以使用其它强无机酸(比如盐酸或者硫酸)、强有机羧酸(比如三氯乙酸)或者磺酸(比如苯磺酸或者对甲苯磺酸)。也可以存在其它惰性溶剂，但是并不总是需要其它惰性溶剂。优选适宜的惰性溶剂为有机溶剂，例如羧酸(比如乙酸)、醚(比如四氢呋喃或者二氧六环)、酰胺(比如DMF)、卤代烃(比如二氯甲烷)，此外还可以为醇(比如甲醇、乙醇或者异丙醇)和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选过量使用TFA而不加入其它溶剂，优选高氯酸以乙酸与70％高氯酸以9∶1的比例的混合物的形式进行应用。用于裂解的反应温度有利地为约0～约50℃，优选15～30℃(室温)。
所述BOC、OBut和Mtr基团可以，例如，优选使用TFA的二氯甲烷溶液或者使用大约3～5N HCl的二氧六环溶液在15～30℃下进行裂解，和FMOC基团可以使用大约5～50％的二甲胺、二乙胺或者哌啶的DMF溶液在15～30℃下进行裂解。
可以氢解除去的保护基(例如CBZ、苄基或者从其二唑衍生物中释放出脒基)可以例如在催化剂(例如，贵金属催化剂，比如钯，有利地承载在比如碳的载体上)存在下通过氢气处理得到裂解。在此，适宜的溶剂为如上所述的那些溶剂，特别是，例如醇(比如甲醇或者乙醇)或者酰胺(比如DMF)。氢解通常在约0～100℃的温度和在约1～200bar的压力下进行，优选在20～30℃和1～10bar下进行。例如，在5～10％Pd/C的甲醇溶液中或者在甲醇/DMF中，在20～30℃下，在Pd/C上使用甲酸铵(而不是氢)，CBZ基团的氢解可以得到成功完成。
适宜的惰性溶剂的实例为烃，比如己烷、石油醚、苯、甲苯或者二甲苯；氯代烃，比如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或者二氯甲烷；醇，比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或者叔丁醇；醚，比如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或者二氧六环；二醇醚，比如乙二醇单甲醚或者乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，比如丙酮或者丁酮；酰胺，比如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者二甲基甲酰胺(DMF)；腈，比如乙腈；亚砜，比如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，比如甲酸或者乙酸；硝基化合物，比如硝基甲烷或者硝基苯；酯，比如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
可以对酯进行皂化，例如，在水、水/THF或者水/二氧六环中使用乙酸或者使用NaOH或者KOH，在0～100°的温度下对其进行皂化。
可以按照常规方式，使用酰基氯或者酸酐对游离氨基进行进一步酰基化，或者使用未被取代或者被取代的烷基卤化物对游离氨基进行进一步烷基化或者使其与CH3-C(＝NH)-OEt反应，所述反应有利地在惰性溶剂中(比如二氯甲烷或者THF)和/或在碱(比如三乙胺或者吡啶)存在下，在-60～+30的温度下进行。
此外，式I化合物可以进一步优选通过使其中R1或者R2表示OH的式I化合物与以下式VII化合物之一反应进行制备。
       L-COOR3，L-CON(R3)2 or L-SO2N(R3)2     VII
其中L表示Cl、Br、I或者游离或者反应性修饰的OH基团，和
R3具有权利要求1中所述的含义。
在所述式VII化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离或反应性修饰的OH基团，比如，例如活化的酯、咪唑化物或者具有1～6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或者三氟甲基磺酰氧基)或者具有6～10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或者对-甲苯基磺酰氧基)。
在一般的酰基化反应中用于活化羧基的此类基团描述于文献(例如，在标准操作，比如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)中。
活化的酯有利地就地得到形成，例如通过加入HOBt或者N-羟基琥珀酰亚胺得到形成。
该反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂(优选为有机碱，比如为DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或者喹啉)存在下进行。
还可以有利地加入碱金属或者碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐，或者碱金属或者碱土金属的其它弱酸盐，优选钾、钠、钙或者铯。
取决于所应用的条件，反应时间为几分钟至14天，和反应温度为约-30°～140°，通常为10°～90°，特别是约0°～约70°。
适宜的惰性溶剂为上述那些惰性溶剂。
药用盐以及其它形式
所述式I化合物可以以它们的最终非盐形式进行应用。另一方面，本发明还涉及药学上可接受的盐形式的本发明化合物的应用，所述药学上可接受的盐可以由各种有机和无机酸和碱通过本领域已知的方法衍生得到。在大多数情况下，式I化合物的药学上可接受的盐形式通过常规方法进行制备。如果式I化合物含有羧基，那么它的适宜的盐之一可以通过以下方式形成：使该化合物与适宜的碱反应，从而得到相应的碱加成盐。所述碱为，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，比如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，比如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样包括在内。在某些式I化合物的情形中，其酸加成盐可以通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物而得到形成，所述有机和无机酸例如为卤化氢(比如氯化氢、溴化氢或者碘化氢)、其它无机酸及其相应的盐(比如，硫酸盐、硝酸盐或者磷酸盐等等)和烷基-和单芳基磺酸盐(比如，乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)，以及其它有机酸及其相应的盐(比如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐等等)。据此，式I化合物药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、galacterate(由粘酸得到)、半乳糖醛酸盐、glucoheptanoate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、梳酸酯(pectinate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、酞酸盐，但这些并不代表限制性的。
此外，式I化合物的碱盐包括但不限于铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐优选钠和钾盐，和碱土金属盐优选钙和镁盐。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的式I化合物的盐包括，伯胺、仲胺和叔胺盐、取代胺盐，还包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但这并不意指表示对其的限制。
包含碱性含氮基团的本发明式I化合物可以使用以下试剂进行季铵化，比如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。式I化合物的水溶性和油溶性化合物都可以使用上述盐进行制备。
上述药用盐优选包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇。
式I的碱性化合物的酸加成盐通过以下方式进行制备：使游离碱形式的化合物与充足量的期望的酸接触，从而以常规方式形成盐。所述游离碱可以通过使该盐与碱接触和以常规方式分离该游离碱而得到再生。就某些物理性能而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，比如在极性溶剂中的溶解度；然而，基于本发明的目的，所述盐在其它方面相当于其相应的游离碱形式。
如上所述，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属或者胺形成，比如碱金属和碱土金属或者有机胺。优选金属为钠、钾、镁和钙。优选有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
式I的酸性化合物的碱加成盐通过以下方式进行制备：使游离酸形式的化合物与充足量的期望的碱接触，从而以常规方式形成盐。所述游离酸可以通过使该盐形式与酸接触和以常规方式分离该游离酸而得到再生。就某些物理性能而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，比如在极性溶剂中的溶解度；然而，基于本发明的目的，所述盐在其它方面相当于其相应的游离酸形式。
如果式I化合物含有多于一个能够形成上述类型的药学上可接受的盐的基团，那么式I还包括多重盐。一般的多重盐形式包括但不限于，例如，二酒石酸盐、双乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐。
关于如上所述，可以看出术语“药学上可接受的盐”在本发明中是指包括式I化合物的一种其盐形式的活性成分，特别是同游离形式的活性成分或者先前使用的活性成分的任何其它盐形式相比，如果所述盐形式能够对活性成分产生改良的药物动力学性能时。所述活性成分的药学上可接受的盐形式还可以对此活性成分首次提供先前活性成分不具备的期望的药物动力学性能，并且关于其在体内的治疗效能，甚至可以对此活性成分的药效学具有正影响。
由于其分子结构，根据本发明的式I化合物可以为手性化合物，据此可以以各种对映异构形式存在。因此，它们可以以外消旋或者旋光活性形式存在。
由于根据本发明化合物的外消旋物或者立体异构体的药物活性可能会不同，因此可以合意地使用对映异构体。在这些情形中，可以通过本领域熟练技术人员熟知的化学或者物理方法将最终产品或者甚至是中间体分离为对映异构化合物，或者甚至在合成中使用所述对映异构化合物。
在外消旋胺的情形中，其非对映异构体由其混合物通过与旋光拆分试剂反应得到形成。适宜的拆分试剂的实例为光学活性酸，比如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或者N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种光学活性的樟脑磺酸类。还可以有利地在旋光拆分试剂(例如，固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或者其它烃类衍生物或者手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的辅助下，进行色谱对映体拆分。用于此目的的适宜洗脱液为水或者醇溶剂混合物，比如，例如为己烷/异丙醇/乙腈，例如其比例为82∶15∶3。
本发明另外还涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药物(药物组合物)方面的用途，特别是通过非化学方法制备药物(药物组合物)的用途。在这种情形中，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或者添加剂转化成适宜的剂型，并且它们可以任选同一种或者多种其它活性成分联用。
本发明另外还涉及含有至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选含有赋形剂和/或助剂的药物。
这些组合物可以在人类和兽医学中用作药物。
药物制剂可以以剂量单元的形式进行给药，其在每个剂量单元中含有预定量的活性成分。取决于进行治疗的疾病病症、给药方法和患者的年龄、体重和症状，所述单元可以含有，例如0.5mg～1g根据本发明的化合物，优选1mg～700mg，特别优选5mg～100mg，或者所述药物制剂可以以剂量单元的形式进行给药，其在每个剂量单元中含有预定量的活性成分。优选所述剂量单元制剂为含有活性成分的如上所述的日剂量或者部分剂量或者其相应部分的那些剂量单元制剂。此外，这种类型的药物制剂可以利用药物领域通常熟知的方法进行制备。
所述药物制剂可以适宜于通过任何期望的适当方法给药，例如通过口服(包含颊或者舌下)、直肠、鼻、局部(包含颊、舌下或者经皮)、阴道或者胃肠外(包含皮下、肌内、静脉内或者皮内)给药方法。上述制剂可以使用药物领域所有已知的方法进行制备，例如，通过将该活性成分与赋形剂(们)或者辅助剂(们)组合进行制备。
适宜于口服给药的药用制剂可以作为分离的单元给药，比如，例如为胶囊或者片剂；粉剂或者粒剂；水或者非水液体的液剂或者混悬剂；食用泡沫或者泡沫食品；或者水包油液体乳剂或者油包水液体乳剂。
因此，例如在以片剂或者胶囊形式口服给药的情形中，活性成分组分可以与口服、无毒和药学上可接受的惰性赋形剂组合，所述赋形剂比如，例如为乙醇、甘油和水等等。粉剂通过将化合物粉碎至适宜细小尺寸并且将其与以类似方式粉碎的药物赋形剂混合进行制备，所述赋形剂比如，例如为可食用碳水化合物，比如，例如为淀粉或者甘露醇。食用香料、防腐剂、分散剂和染料同样可以存在。
胶囊通过制备如上所述粉末混合物并且随即将其装填入成形明胶壳内得到制造。可以在装填操作之前将助流剂和润滑剂，比如，例如为高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或者固态聚乙二醇，加入到粉末混合物中。为了改善胶囊被服用后的药物利用度，同样可以将崩解剂或者增溶剂，比如，例如为琼脂、碳酸钙或者碳酸钠加入其中。
此外，如果期望或者需要，同样可以将适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料结合入所述混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然蔗糖(比如，例如为葡萄糖或者β-乳糖)、由玉米制造的甜味剂、天然和合成橡胶(比如，例如为阿拉伯胶、西黄蓍胶或者海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡等等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等等。所述崩解剂包含但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土和黄原胶等等。所述片剂通过例如以下方法进行配制：制备粉末混合物，粒化或者干压该混合物，加入润滑剂和崩解剂并且压制整个混合物，从而得到片剂。粉末混合物通过以下方式进行制备：将以适宜方式粉碎的化合物与如上所述稀释剂或者碱以及任选与粘合剂(比如，例如为羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或者聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(比如，例如为石蜡)、吸收促进剂(比如，例如为季盐)和/或吸收剂(比如，例如为皂土、高岭土或者磷酸二钙)混合。所述粉末混合物可以通过以下方式进行粒化：用粘合剂将其润湿，所述粘合剂比如，例如为糖浆、淀粉浆糊、阿卡迪亚胶水或者纤维素或聚合物物质的溶液，并且将其挤压通过筛网。作为另一种粒化方法，可以使粉末混合物通过造粒机，从而得到不均匀形式的结块，使其破坏，从而形成颗粒。为了防止颗粒粘住片剂铸件塑模，可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或者矿物油对所述颗粒进行润滑。然后对该润滑过的混合物进行压制，从而给出片剂。还可以将所述活性成分与能自由流动的惰性赋形剂联合，然后直接对其进行压制从而得到片剂，不需要进行粒化或者压干步骤。可以存在由虫胶防水层、糖层或者聚合材料层和蜡光泽层组成的透明或者不透明的防护层。为了能够区分不同的剂量单元，可以将染料加入到这些包衣中。
可以将口服流体，比如，例如液剂、糖浆剂和酏剂制备成剂量单元的形式，从而使得给定量中包括预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于含有适宜的香料的水溶液中得到制备，酏剂使用无毒的醇类载体进行制备。混悬剂可以通过将化合物分散在无毒载体中得到配制。同样可以将增溶剂和乳化剂(比如，例如为乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂和香料添加剂(比例，例如为薄荷油或者天然甜味料或者糖精或者其它人工甜味料等等)加入其中。
如果需要，可以将口服剂量单位制剂密封入微胶囊中。该制剂还可以通过一定方法进行制备，使得药物释放被延长或者延迟，比如，例如通过将颗粒物质包衣或者嵌入聚合物、蜡等等之中的方法。
所述式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物和其它活性成分还可以以脂质体分配系统的形式给药，比如，例如小单层囊(vesicles)、大单层囊和多层囊。脂质体可以由各种磷脂形成，比如，例如胆固醇、十八胺或者磷脂酰胆碱。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物和其它活性成分还可以使用单克隆抗体作为连接化合物分子的个体载体进行递送。还可以将该化合物与作为目标药物载体的可溶性聚合物联结在一起。上述聚合物可以包括被棕榈酰基团取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或者聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，可以将本发明化合物偶联到一类适于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物上，可生物降解的聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或者两性(amphipathic)的水凝胶嵌段共聚物。
为了与受者表皮扩大的紧密接触，可以将适宜于透过皮肤给药的药用制剂作为独立的膏剂给药。由此，例如，所述活性成分可以通过电离子透入疗法由膏剂释放，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
可以将适宜于局部给药的药用化合物配制成膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或者油剂。
为了治疗眼睛或者其它外部组织(例如口腔和皮肤)，优选将所述制剂用作局部膏剂或者乳膏剂。在配制膏剂的情形中，可以将所述活性组分与石蜡膏用基剂或者与水互溶膏用基剂一起使用。另外，可以将活性组分与水包油膏用基剂或者油包水基剂一起配制，从而给出乳膏剂。
适宜于局部施用到眼睛的药用制剂包含滴眼剂，其中将活性组分溶解或者悬浮在适宜的载体中，特别是含水溶剂中。
适宜于在口中局部应用的药用制剂包括锭剂、软锭剂和漱口药。
适宜于直肠给药的药用制剂可以以栓剂或者灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适宜于鼻内给药的药用制剂含有粗粉末，所述粗粉末的粒径例如为20～500微米，该制剂以用鼻吸气的方式给药，即通过鼻部通道从保持接近鼻子的包含粉末的容器迅速吸入给药。使用液体作为载体物质的以鼻喷入或者滴鼻剂给药的适宜制剂包括活性成分水溶液或者油溶液。
适宜于通过吸入给药的药用制剂包括细碎微粒粉末或者雾，所述细碎微粒粉末或者雾可以通过各种类型的加压泡罩(dispensers)与雾化器、喷雾器或者粉末喷射器生成。
适宜于阴道给药的药用制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或者喷雾制剂给药。
适宜于胃肠外给药的药用制剂包含水和无水的无菌注射液剂，其中包括抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，通过此手段使得该制剂与进行治疗的受者血液进行等渗；以及水和无水的无菌混悬剂，其中可以包括悬浮介质和增稠剂。可以将该制剂在单个剂量或者多个剂量的容器中，例如密封的安瓿剂和管形瓶中，并且可以将其贮存为冷冻干燥(冻干的)状态进行给药，从而使得，在就在使用之前才仅仅需要加入无菌载体液体(例如，为了注射目的加入水)。
按照处方制备的注射液剂和混悬剂可以由无菌粉剂、粒剂和片剂进行制备。
很明显，除了上述特别提及的组分之外，根据制剂的具体类型，该制剂还可以包括其它本领域常用的试剂；因此，例如，适用于口服给药的制剂可以包括食用香料。
式I化合物和其它活性成分的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病状况以及它的严重程度、制剂的性质和给药方法，并且最终由治疗医生或者兽医确定。然而，本发明化合物的有效量通常为0.1～100mg/kg受者(哺乳动物)体重/天，并且特别典型地是1～10mg/kg体重/天。由此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际用量通常为70～700mg，其中该量可以以单一剂量每天给药或者通常每天分为一系列份剂量(比如，例如分为两次、三次、四次、五次或者六次)给药，从而使得总的日剂量相同。可以将其盐或者溶剂化物或者生理学官能衍生物的有效量确定为根据本发明自身化合物的有效量的分数。
式I化合物和其生理学上可接受的盐可以用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
此外，本发明还涉及根据权利要求1～27一项或者多项的化合物与至少一种其它药物活性成分联用的用途。
优选所述其它药物活性成分选自抗血栓形成药、抗心律失常药、避孕药、磷酸二酯酶V抑制剂。
优选所述抗血栓形成药物选自维生素K拮抗物、肝素化合物、血小板聚集抑制剂、酶、其它抗血栓形成剂、血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂、凝血烷拮抗剂、凝血细胞粘连抑制剂。
优选所述维生素K拮抗物选自双香豆素、苯茚二酮、华法林、苯丙香豆醇、醋硝香豆醇、双香豆素乙酸乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮、噻氯香豆素。
优选所述肝素化合物选自肝素、抗凝血酶III、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、达那肝素、亭扎肝素、舒洛地特。
优选所述血小板聚集抑制剂选自地他唑、氯克罗孟、吡考他胺、氯吡格雷、噻氯匹定、乙酰基水杨酸、双嘧哌胺醇、calciumcarbassalate、依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔单抗、替罗非班、阿洛泼林、埃替非巴肽。
优选所述酶选自链激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶、瑞替普酶、沙芦普酶。
优选其它抗血栓形成剂选自去纤苷、地西卢定、来匹卢定。
优选所述凝血烷拮抗剂选自雷马曲班、equalen sodium、塞曲司特。
优选抗心律失常药选自：
a)奎尼丁、达舒平、阿吗灵、地他义铵，
b)利多卡因、脉律定、苯妥英、妥卡尼，
c)丙胺苯丙酮、氟卡胺，
d)美托洛尔、艾司洛尔、心得安、阿替洛尔、心得平，
e)胺碘达隆、甲磺胺心定，
f)地尔硫卓、维拉帕米、加洛帕米，
g)腺苷、间羟异丙肾上腺素、异丙托品，
h)强心苷。
优选所述避孕药选自去氧孕烯、乙酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、庚酸炔诺酮。
优选PDE V抑制剂选自a)西地那非(Viagra)，他达那非(Cialis)、伐地那非(Levitra)，
b)WO 99/55708中所述的式I化合物
Figure A20058003278900551
其中
R1、R2各自彼此独立地表示H、A、OA、OH或者Hal，
R1和R2还合起来表示具有3～5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或者-O-CH2-CH2-O-，
X表示单-R7-取代的R4、R5或者R6，
R4表示具有1～10个碳原子的直链或者支链亚烷基，其中一个或者两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团替换，
R5表示具有5～12个碳原子的环烷基或者环烷基亚烷基，
R6表示苯基或者苯甲基，
R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或者CN，
A表示具有1～6个C原子的烷基，和
Hal表示F、Cl、Br或者I，
和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，
c)WO 99/28325中所述的式I化合物
其中
R1、R2各自彼此独立地表示H、A或者Hal，
其中基团R1或者R2中的一个总是≠H，
R1和R2还合起来表示具有3～5个碳原子的亚烷基，
R3、R4各自彼此独立地表示H、A、OH、OA或者Hal，
R3和R4还合起来表示具有3～5个碳原子的亚烷基，
-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或者
-O-CH2-CH2-O-，
X表示单-R7-取代的R5或者R6，
R5表示具有1～10个碳原子的直链或者支链亚烷基，其中一个或者两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团替换，或者
-C6H4-(CH2)m-，
R6表示具有6～12个C原子的环烷基亚烷基，
R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或者CN，
A表示具有1～6个C原子的烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
m表示1或者2，和
n表示0、1、2或者3，
和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
此外，优选抗血栓形成药物为抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂。
优选的化合物描述于，例如EP 0 623 615 B1第2页或者EP 0 741133 A2第2页第2行至第4页第56行中。
还优选其它药物活性成分为阿斯匹林。
本发明还涉及由以下分离的包装组成的组装(set)(试剂盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
所述组装包含适宜的容器，比如箱或者纸盒、单独的烧瓶、袋或者安瓿。该组装可以，例如，包含分离的安瓿，它们各自含有有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和有效量的为溶解或者冻干形式的其它药物活性成分。
此外，本发明还涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，与至少一种其它药物活性成分联用在制备，
用于治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移，
用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和/或由于外科手术而引起的血栓形成、具有增强血栓形成适应性的遗传引起的疾病、动脉和静脉血管系统疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症的药物方面的用途。
此外，本发明还涉及包含式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及阿斯匹林的药物。
此外，本发明还涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，与阿司匹林联用在制备
用于治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移，
用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和/或由于外科手术而引起的血栓形成、具有增强血栓形成适应性的遗传引起的疾病、动脉和静脉血管系统疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症的药物方面的用途。
具体实施方式
在上下文中，所有温度都表示为℃。在以下实施例中，“常规后处理”是指：如果必要，将加入水，对pH值进行调节，如果必要将其调节为2～10的值，取决于最终产品的结构，用乙酸乙酯或者二氯甲烷对混合物进行提取，将各相分离，所得有机相用硫酸钠干燥并进行蒸发，在硅胶上通过色谱法对产品进行纯化和/或通过结晶对产品进行纯化。Rf在硅胶上取值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+(除非另有说明)
实施例1
N-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A6″)的制备类似于以下方案进行：
Figure A20058003278900581
将894mg(4.43mmol)氯甲酸(4-硝基苯基)酯加入到570mg(4.43mmol)2-氨基-5-氯吡啶和0.73ml(9.0mmol)吡啶的50ml二氯甲烷溶液中，并且在室温下将上述混合物搅拌1小时。将1.49g(4.43mmol)氯化(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷和1.5ml(9.0mmol)N-乙基二异丙基胺加入到上述所得悬浮液中，并且在室温下将所得反应混合物搅拌18小时。对反应混合物进行蒸发，并且在硅胶柱上对所得残余物进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液：N-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A6”)，为无色固体，ESI 454。
以下化合物类似获得：
N-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 460；
N-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-2-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455；
N-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-2-[3-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI472；
N-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 498；
N-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 504；
N-1-(6-氯吡啶-3-基)-N-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 454；
N-1-(6-氯吡啶-3-基)-N-2-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455。
实施例2
N-1-(4-氯苯基)-4-(乙氧基羰基氧基)-N-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺的制备
Figure A20058003278900591
将5g(10.9mmol)N-1-(4-氯苯基)-N-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺悬浮在50ml THF中，并且将2.5ml三乙胺加入其中。随后将2ml(2eq)氯甲酸乙酯加入到上述反应混合物中。16小时之后，对上述混合物进行水后处理，并且在乙醇中对所得粗产品进行重结晶，从而得到5g无色的N-1-(4-氯苯基)-4-(乙氧基羰基氧基)-N-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A1”)。
以下化合物类似获得：
N-1-(4-氯苯基)-4-(乙氧基羰基氧基)-N-2-甲基-2-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
14.中间体化合物的制备实施例
14.1 所有以下式VI化合物(其中R＝H或者甲基；n＝3、4或者5)都可以根据以下方案进行合成。
Figure A20058003278900601
例如，1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成：
Figure A20058003278900602
14.2 不带有甲基的苯基哌啶酮单元的合成：
Figure A20058003278900603
1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮，例如，按照如下所示进行制备：
Figure A20058003278900611
14.3 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮
Figure A20058003278900612
14.4 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900613
14.5 1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900621
14.6 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900622
14.7 1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900623
14.8 2-(4-氨基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮
Figure A20058003278900631
14.9 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮
Figure A20058003278900632
14.10 2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮
Figure A20058003278900641
14.11 1-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮
Figure A20058003278900642
14.12 1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900651
14.13 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-嗪烷-2-酮
Figure A20058003278900652
14.14 4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮
Figure A20058003278900661
14.15 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮
Figure A20058003278900662
14.16 1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900663
14.17 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮
Figure A20058003278900671
14.18 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧羰基哌嗪-2-酮
Figure A20058003278900672
14.19 1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900673
14.20 1-(4-氨基苯基)-2-己内酰胺
Figure A20058003278900681
14.21 1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900682
14.22 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮
Figure A20058003278900683
14.23 1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-己内酰胺
14.24 4-(4-氨基-2-氟苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮
Figure A20058003278900692
14.25 4-(4-氨基-3-苯氧基苯基)吗啉-3-酮
Figure A20058003278900693
14.26 2-[3-(4-氯苯基)脲基]环戊烷甲酸
Figure A20058003278900701
14.27 1-(4-氯苯基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸
14.28 4-(4-氨基苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮
Figure A20058003278900703
TEMPO氧化根据以下文献进行：
L.DeLuca et al.，J.Org.Chem.68，4999-5001(2003).
药理学数据
对受体的亲合力
表1
化合物编号 FXa-IC50[M]
″A1″ 2.0×10-9
以下实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射管形瓶剂
用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的3l双蒸馏水溶液调节至pH值为6.5，无菌过滤，将其转移到注射管形瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射管形瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，将其倾倒入模具中并且使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：液剂
将1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备成溶液。将其pH值调节为6.8，并且使溶液达到1l，并且通过辐照对其进行灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D：膏剂
在无菌条件下将500mg式I活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
用常规方式对1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物进行压制得到片剂，使得每片片剂含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
类似于实施例E压制片剂，随后通过常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣对其进行包衣。
实施例G：胶囊
用常规方法将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊中含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
对1kg式I活性成分的60l双蒸馏水溶液进行无菌过滤，将其转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (36)

1、式I化合物
Figure A2005800327890002C1
其中
R1、R2各自彼此独立地表示H、＝O、卤素、A、乙炔基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、N3、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、-OCOR3、NR3COA、NR3SO2A、-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
其中基团R1或者R2中的一个表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R3表示H、A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-CH2-CH(OH)-CH2Het’、-[C(R4)2]n-Ar’、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、-[C(R4)2]n-COOA或者-[C(R4)2]nN(R4)2，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的C原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者双环、芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3或者CON(R3)2单取代或者多取代，
G表示-[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nNR3，-[C(R4)2]nO-，-[C(R4)2]nS-或-[C(R4)＝C(R4)]n-，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-，
-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-，
-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-，
Y表示亚烷基、亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
T表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和或者不饱和的碳环或者杂环，其被＝O、＝S、＝NR3、＝N-CN、＝N-NO2、＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3或者＝NOCOR3单取代或者二取代，并且可以进一步被R3、Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA单取代、二取代或者三取代，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中一个或者两个CH2基团可以被O或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换和/或1～7个H原子还可以被F替换，
Ar表示苯基、萘基或者联苯基，它们各自未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR3或者-O[C(R4)2]o-COOR3单取代、二取代或者三取代，
Ar’表示苯基、萘基或者联苯基，它们各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR4或者-O[C(R4)2]o-COOR4单取代、二取代或者三取代；
Het表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和、不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-COOR3、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧单取代、二取代或者三取代，
Het’表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和、不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被羰基氧、＝S、＝N(R4)2、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4和/或S(O)nA单取代或者二取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
o表示1、2或者3，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
2、根据权利要求1的化合物，其中：
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
3、根据权利要求1或者2的化合物，其中：
D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
4、根据权利要求1～3一项或者多项的化合物，其中：
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA、OCH2COOH、-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
其中基团R1或者R2中的一个表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
5、根据权利要求1～4一项或者多项的化合物，其中：
G表示(CH2)n、(CH2)nH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
6、根据权利要求1～5一项或者多项的化合物，其中：
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
7、根据权利要求1～6一项或者多项的化合物，其中：
X表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
8、根据权利要求1～7一项或者多项的化合物，其中：
Y表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
9、根据权利要求1～8的化合物，其中：
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环已基或者亚苯基，其未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
10、根据权利要求1～9一项或者多项的化合物，其中：
T表示具有1或者2个N和/或O原子的单环饱和或者不饱和杂环，其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
11、根据权利要求1～10一项或者多项的化合物，其中：
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷基、噻唑基或者1，4-氧杂氮杂环庚烷基，它们各自被＝O或者＝NH单取代或者二取代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
12、根据权利要求1～11一项或者多项的化合物，其中：
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOH或者苯氧基单取代或者二取代的苯基，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
13、根据权利要求1～12一项或者多项的化合物，其中：
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA、OCH2COOH、-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
其中基团R1或者R2中的一个表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R3表示H、A、苯基、苄基或者[C(R4)2]nCOOA，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的C原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
Y表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOH或者苯氧基单取代或者二取代的苯基，
T表示具有1或者2个N和/或O原子的单环饱和或者不饱和杂环，其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F原子替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
14、根据权利要求1～13一项或者多项的化合物，其中：
D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA、OCH2COOH、-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
其中基团R1或者R2中的一个表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R3表示H、A或者CH2COOA，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的C原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环已基或者亚苯基，其未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷基、噻唑基或者1，4-氧杂氮杂环庚烷基，它们各自被＝O或者＝NH单取代或者二取代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F原子替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
15、根据权利要求1～14一项或者多项的化合物，其中：
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
Figure A2005800327890008C1
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基或者2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基，它们各自被羰基氧单取代或者二取代，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F原子替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
16、根据权利要求1～15一项或者多项的化合物，其中：
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
Figure A2005800327890009C1
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F原子替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
17、根据权利要求1～16一项或者多项的化合物，其中：
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或者-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
18、根据权利要求1～17一项或者多项的化合物，其中：
X表示CONH或者COCH2，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
19、根据权利要求1～18一项或者多项的化合物，其中：
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F原子替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
20、根据权利要求1～19一项或者多项的化合物，其中：
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H、OH或者A，
R4表示H或者A，
Figure A2005800327890010C2
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F原子替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
21、根据权利要求1～20一项或者多项的化合物，其中：
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H、A或者OH，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
Figure A2005800327890011C1
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH、CO、COO或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基或者2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基，它们各自被羰基氧或者OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
22、根据权利要求1～21一项或者多项的化合物，其中：
D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个C原子的烷基，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
Figure A2005800327890012C1
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示CONH、COCH2或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环已基或者亚苯基，其未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
23、根据权利要求1～22一项或者多项的化合物，其中：
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H或者A，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
24、根据权利要求1～23一项或者多项的化合物，其中：
D表示被Hal单取代或者二取代的苯基，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
Figure A2005800327890013C1
表示吡咯烷-1，2-二基或者哌啶-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
25、根据权利要求1～24一项或者多项的化合物，其中：
D表示被Hal单取代或者二取代的苯基，
R1表示-OCOOR3、-OCON(R3)2或者OSO2N(R3)2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
Figure A2005800327890014C1
表示吡咯烷-1，2-二基或者哌啶-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个C原子并且其中1～7个H原子可以被F替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
26、根据权利要求1的化合物，其选自：
N-1-(4-氯苯基)-4-(乙氧基羰基氧基)-N-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
N-1-(4-氯苯基)-4-(乙氧基羰基氧基)-2-甲基-N-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
27、一种用于制备根据权利要求1～26的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特征在于：
a)为了制备式I化合物，其中
W表示N和
G表示NH，
使式II化合物
其中
R1、R2、E、X、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
和W表示N，
与式III化合物反应，
             D-N＝C＝O                    III
其中
D具有权利要求1中所述的含义，
或者
b)为了制备式I化合物，其中
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
使式IV化合物
             HNR3-[C(R4)2]n-Y-T           IV
其中R3、n、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
与式V化合物反应，
Figure A2005800327890015C2
其中
L表示Cl、Br、I或者游离或者反应性官能团修饰的OH基团，和
R1、R2、R4、D、E、G、W和n具有权利要求1中所述的含义，
或者
c)为了制备式I化合物，其中W表示N，
使式II化合物
Figure A2005800327890016C1
其中
R1、R2、E、X、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
和W表示N，
与式VI化合物反应，
               D-G-CO-L              VI
其中D和G具有权利要求1中所述的含义，和
L表示Cl、Br、I或者游离的或者反应性官能修饰的OH基团，
和/或
将式I的碱或者酸转化为其盐之一。
28、根据权利要求1～26一项或者多项的式I化合物，其作为凝血因子Xa的抑制剂。
29、根据权利要求1～26一项或者多项的式I化合物其作为凝血因子VIIa的抑制剂。
30、一种药物，其含有至少一种根据权利要求1～26一项或者多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且任选含有赋形剂和/或助剂。
31、一种药物，其包含至少一种根据权利要求1～26中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性成分。
32、根据权利要求1～26一项或多项的化合物和/或其生理学上可接受的盐、盐和溶剂化物在制备用于治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物方面的用途。
33、根据权利要求1～26一项或多项的化合物和/或其生理学上可接受的盐、盐和溶剂化物的在制备用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和/或由于外科手术引起的血栓形成、具有增强的血栓形成适应性的遗传引起疾病、动脉和静脉血管系统疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症的药物方面的用途。
34、根据权利要求33的用途，其中所述外科手术选自胸腔手术、腹部区域的手术、整形外科介入的手术、臀和膝关节替换手术、CABG(冠状动脉旁路移植术)、人造心脏瓣膜替换术、使用心肺机进行的手术、血管手术、器官移植手术和使用中央静脉导管进行的手术。
35、组装(试剂盒)，其由下述分离包装组成：
(a)有效量的根据权利要求1～26一项或者多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
36、根据权利要求1～26一项或者多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体包括其所有比例的混合物与至少一种其它药物活性成分联用在制备用于治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移，
用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和/或由于外科手术而引起的血栓形成、具有增强血栓形成适应性的遗传引起的疾病、动脉和静脉血管系统疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症的药物方面的用途。
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