WO2006034769A1 - Carbonylverbindungen verwendbar als inhibitoren des koagulationsfaktors xa - Google Patents

Carbonylverbindungen verwendbar als inhibitoren des koagulationsfaktors xa Download PDF

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WO2006034769A1
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solvates
hal
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Bertram Cezanne
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • E together with W represents a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring with O to 3 N, O to
  • D is a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or polysubstituted by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 or CON (R 3 ) 2 substituted aromatic Garbo- or heterocycle with O to 4 N, O and / or S atoms, G - [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n NR 3 -, - [C (R 4 ) 2 ] n O-, - [C (R 4 ) 2 ] n S or
  • Y is alkylene, cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
  • T is a mono- or binuclear saturated or unsaturated
  • Carbo or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms, which is monosubstituted or disubstituted by O,
  • NOCOR 3 is substituted and further mono-, di- or trisubstituted by R 3 , Hal, A, - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 4 ) 2 ] n -Het, - C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN,
  • A is unsubstituted or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups are substituted by O or S atoms and / or by - SO 2 NR 3 and / or S (O) n A.
  • CH CH groups and / or 1-7 H atoms may be replaced by F
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • Phenyl, naphthyl or biphenyl Phenyl, naphthyl or biphenyl
  • Ar 1 is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 4 , N (R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON (R 4 ) 2 , NR 4 COA,
  • Phenyl, naphthyl or biphenyl Phenyl, naphthyl or biphenyl
  • Atoms that are unsubstituted or one, two or three times through Hal A, - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 4 ) 2 3n -He, - [C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2, NR 3 CON (R 3) 2, NO 2, CN, - [C (R 4) 2] n -COOR 3, - [C (R 4) 2] n - CON (R 3) 2, NR 3 COA, NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 NR 3 , S (O) m A and / or carbonyl oxygen may be substituted,
  • SO 2 NR 4 and / or S (O) n A may be substituted
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is O, 1 or 2, o is 1, 2 or 3, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the preparation of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts if well tolerated, have very valuable pharmacological properties.
  • they show factor Xa-inhibiting properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, atherosclerosis,
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the clotting factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives having an antithrombotic effect are known, for example, from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are e.g. in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) -10-phenylalkyl] -azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO
  • Compounds according to the invention are attributed to the inhibiting action against the activated coagulation protease, known by the name of factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases, such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin into thrombin. Thrombin splits fibrinogen into fibrin monomers,
  • thrombus after cross-linking.
  • Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders.
  • inhibition of thrombin may inhibit fibrin formation involved in thrombus formation.
  • the measurement of the inhibition of thrombin can e.g. after the method
  • the compounds of the formula I according to the invention and their salts intervene in the blood clotting process by inhibiting the factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of the factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is described e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 g.
  • the measurement of inhibition of factor Xa may be e.g. according to the method of T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • Coagulation factor VIIa after binding to tissue factor, initiates the extrinsic part of the coagulation cascade and contributes to the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus subsequent thrombin formation.
  • the inhibition of factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • the coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade 5 and is also due to the activation of factor X to factor Xa involved. Inhibition of factor IXa may thus otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • Compounds and the measurement of anticoagulant and antithrombotic activity may be carried out according to standard in vitro or in vivo methods.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the OQ of human and veterinary medicine, in particular for
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial 5 Thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina, and thrombosis-based stroke.
  • the compounds according to the invention are also used for the treatment or
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytic agents in myocardial infarction, prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA), and coronary artery bypass grafting.
  • the compounds of the invention are furthermore used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, furthermore as anticoagulants in connection with e artificial organs or in hemodialysis.
  • the compounds also find use in the cleaning of catheters and medical devices in patients in vivo, or as
  • Blood products in vitro The compounds of the invention continue to find use in those diseases in which blood coagulation contributes significantly to disease progression or is a source of secondary pathology, e.g. in cancer 5 including metastasis, inflammatory diseases including arthritis, as well as diabetes.
  • the compounds according to the invention are furthermore used for the treatment of migraine Q (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all proportions, for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of thromboembolic disorders and / or thrombosis as a result of surgery, genetic disorders with increased susceptibility to thrombosis, diseases of the arterial and venous vascular system, heart failure, atrial fibrillation, thrombophilia,
  • Tinnitus and / or sepsis Tinnitus and / or sepsis.
  • CABG coronary artery bypass grafting
  • cardiopulmonary bypass surgery vascular surgery, organ transplants, and central venous catheterization.
  • the invention also relates to the use of the compounds of the 0
  • the compounds of the invention are also used in combination with other thrombolytically active compounds, e.g. with the "tissue plasminogen activator" t-PA, modified t-PA, streptokinase Q or urokinase.
  • the compounds according to the invention are added with the other substances mentioned either simultaneously or before or after. Particularly preferred is the simultaneous administration with aspirin to a
  • the compounds of the invention are also used in combination with platelet glycoprotein receptor (IIb / I 1a) antagonists which inhibit platelet aggregation.
  • IIb / I 1a platelet glycoprotein receptor
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their
  • W N and G mean NH
  • R 1 , R 2 , E, X, Y and T are as defined in claim 1, and W is
  • L is Cl, Br, I or a freely or reactively functionally modified 5 OH group
  • R 1 , R 2 , R 4 , D, E, G, W and n have the meaning given in claim 1,
  • R> 1, r R> 2, E, X, Y and T are as defined in claim 1, ⁇ Q and W N,
  • D and G have the meaning given in claim 1 and L is Cl, Br, I or a free or reactive functionally modified
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers),
  • Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
  • pharmaceutically acceptable derivatives are meant, for example, the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • the invention also relates to mixtures of the A 5 compounds of the formula I according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereo ⁇ isomeric compounds.
  • A denotes alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore Q is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, further preferred eg trifluoromethyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Alkylene is preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
  • R 1 is preferably -OCOOR 3 , -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 .
  • R 2 is preferably H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms.
  • R 3 is preferably H or A, and also phenyl, benzyl or
  • R 4 is preferably H or A, most preferably H.
  • COR 2 , COR 3 or COR 4 means, for example, CHO or -COA.
  • -COA (acyl) is preferably acetyl, propionyl, and also butyryl,
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I.
  • Ar is, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or
  • Ar is preferably, for example, unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by Hal, A, OR 2 , OR 3 , SO 2 A, COOR 2 or CN
  • Ar is particularly preferably, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, phenoxy, SO 2 A, SO 2 NH 2 , COOR 2 or CN substituted phenyl, such as phenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 2-aminosulfonylphenyl, phenoxyphenyl, 2-, 3- or 4-chlorophenyl, 3,4-
  • 25-dichlorophenyl 4-methylphenyl, 4-bromophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-cyanophenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, methoxycarbonylphenyl, carboxyphenyl or aminocarbonylphenyl.
  • Ar is unsubstituted phenyl, 4-chlorophenyl or 2-methylsulfonylphenyl.
  • X is more preferably -CONH-.
  • Y is preferably cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl, particularly preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F,
  • Phenylene and also pyridine-diyl, preferably pyridine-2,5-diyl; Piperidinediyl or cyclohexylene.
  • Y is in particular pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH 3 ,
  • Y very particularly preferably denotes 1,4-phenylene.
  • Het means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, H c 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl , 2-, 4- or 5-
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. 5
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl,
  • Het 1 is preferably for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, A- or 5-oxazolyi, 3-, A- or 5-isoxazolyl, 2-, A- or 5-thiazolyl, 3-, A- or 5-!
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het 'can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl,
  • NCOOR 2 or NOCOR 2 is substituted and may be further substituted by one or two times by HaI, A or OA.
  • T preferably denotes, for example, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyridin-1-yl, 3-iminomorpholin-4-yl, 4-imino-1H-pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin-1-yl, 2-imino piperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1-yl, 2,5-diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2H- pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-i-yl, 2-hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl or 2-methoxy-6-iminopiperazin-1-yl.
  • T particularly preferably denotes piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidine which is monosubstituted or disubstituted by OO or NHNH 3-yl, pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidinyl, thiazolyl or
  • T furthermore preferably also denotes 2-oxo-3-methoxy-1H-pyridin-1-yl.
  • D is preferably phenyl mono- or disubstituted by Hal, thienyl, pyridyl, furyl, thiazolyl, pyrrolyl or imidazolyl, particularly preferably mono- or di-substituted by Hal, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl or imidazolyl.
  • the radical (preferably pyrrolidine-1, 2-diyl,
  • the invention particularly relates to the compounds of formula I 1 where at least one of said radicals has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following part formulas Ia to Iy, which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein, however
  • Ia D is a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal substituted aromatic carbocycle or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms;
  • Ig Y is cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
  • Ih Y is pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or 1,4-phenylene unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, phenoxy or aminocarbonyl;
  • Ii T is a mononuclear saturated or unsaturated
  • Il D a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or disubstituted by HaI substituted aromatic carbocyclic or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms,
  • R 1 or R 2 -OCOOR 3 -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 ,
  • R 3 is H, A, phenyl, benzyl or [C (R 4 ) 2 ] n COOA, R 4 is H or A,
  • Y is cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl
  • Ar is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 , CN, COOA, COOH or
  • T is a mononuclear saturated or unsaturated
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, 0;
  • OA NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, NHCOA, NHSO 2 A, OCH 2 COOA, OCH 2 COOH 1 -OCOOR 3 , - OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 , where one of the radicals 0 R 1 or R 2 -OCOOR 3 , -OCON (R 3 ) 2 or
  • OSO 2 N (R 3 ) 2 means R 3 H 1 A or CH 2 COOA, R 4 H or A, 5 WN, CR 3 , or a sp 2 hybridized carbon atom,
  • E together with W denotes a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, O to 2 O and / or O to 2 S atoms, Q which may contain one double bond,
  • A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • Atoms and wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal F 1 Cl, Br or I 1 n O, 1 or 2, mean;
  • R 1 -OCOOR 3 -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 ,
  • R 2 H 0, OH, OA or alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 4 is H or A
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2,
  • R 1 -OCOOR 3 -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 ,
  • R 2 H O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A
  • Piperazine-1 4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1, 2-diyl, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X CONH 1 Y unsubstituted or one or two times by methyl,
  • A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • R 1 -OCOOR 3 , -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 , R 2 H, O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms .
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A
  • T is mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl
  • A is unbranched or branched alkyl of 1-10 C-
  • Hal is F, Cl, Br or I 1 n is 0, 1 or 2,
  • R 2 H O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 3 is H, OH or A
  • R 4 is H or A
  • Y is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F.
  • T is mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C-
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A
  • T is piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidine-3, monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen or OA -yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • Hal denotes F, Cl or Br 1 I 1 n is 0, 1 or 2, group;
  • D is phenyl mono- or disubstituted by Hal, pyridyl, thienyl, furyl or imidazolyl,
  • R 1 -OCOOR 3 -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 ,
  • R 2 H 1 O, OH 1 OA or alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • Y is pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or unsubstituted or once or twice by A 1 OA 1
  • Hal denotes F, Cl 1 Br or I, n is 0, 1 or 2, group;
  • R 1 -OCOOR 3 -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 ,
  • R 2 is H or A
  • R 3 is H or A
  • X is CONH, COCH 2 or -CON (CH 2 COOA) -,
  • Y is pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, phenoxy or aminocarbonyl-substituted phenylene, T mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl .
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Hal denotes F 1 CI, Br or I, n is 0, 1 or 2, group;
  • R 1 -OCOOR 3 -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 ,
  • R 2 is H or A
  • R 3 is H or A
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • R 1 -OCOOR 3 -OCON (R 3 ) 2 or OSO 2 N (R 3 ) 2 ,
  • R 2 is H or A 1
  • R 3 is H or A, f pyrrolidine-1, 2-diyl or piperidine-1,2-diyl,
  • Morpholin-4-yl is straight or branched alkyl with 1-10 C
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I. 5
  • the starting compounds of the formulas II, III, IV, V, VI are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, or another weak acid salt of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the phenol component of the formula II or of the alkylating derivative of the formula III may also be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature is between about 0 °
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfuric carbon
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as indicated above.
  • L is preferably Ci, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. one
  • activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-ToIylsulfonyl- oxy).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by addition
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • OQ alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Suitable inert solvents are the abovementioned.
  • Compounds of the formula I can furthermore preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula VI.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as indicated above.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • Compounds of formula I can be further preferably obtained by reacting a compound of formula D-NH 2 , wherein D has the meaning given in claim 1, with a chloroformate derivative, for example 4-Nitrophenylchlorformiat to an intermediate carbamate, and this then with a Compound of formula II implements.
  • a chloroformate derivative for example 4-Nitrophenylchlorformiat
  • Compounds of formula I can be further obtained by liberation of compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolyzing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, which is connected to an N-atom, carry an amino protecting group, in particular those which replace one
  • HN group carry an R'-N group, wherein R 'is an amino protecting group means, and / or those which carry a hydroxy protecting group instead of the H atom of a hydroxy group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR ", wherein R" represents a hydroxy protecting group.
  • amino protecting group is well known and refers to groups that are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been performed elsewhere in the molecule is. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino protecting groups are according to the desired
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl, such as CBZ
  • Carbobenzoxy 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl like
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ,
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are capable of protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites of the invention
  • hydroxy-protecting groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms. Examples of hydroxy-protecting groups include i.a. Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol,
  • Ethanol or isopropanol as well as water.
  • mixtures of the abovementioned solvents are also suitable.
  • TFA is preferably used in excess without addition of a further solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably working between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can z.
  • Example preferably cleaved with TFA in di- 5 chloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups for example CBZ, benzyl or the release of the amidino group from its oxadiazole derivative
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support
  • ⁇ C such as coal
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols like
  • 3 Q is methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme);
  • Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide,
  • DMF dimethylsulfoxide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • COD carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Esters can e.g. with acetic acid or with NaOH or KOH in water,
  • Water THF or water dioxane be saponified at temperatures between 0 and 100 °.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 5
  • C atoms preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy
  • arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-) Tolylsulphonyloxy).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by the addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • reaction is usually carried out in an inert solvent, in
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Suitable inert solvents are the abovementioned.
  • the compounds of the formula I mentioned can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutical
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg potassium ethanolate and sodium propanolate; and 5 different organic bases such as piperidine, diethanolamine and
  • N-methyl-glutamine N-methyl-glutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
  • Monoarylsulfonaten such as ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds I of the formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate,
  • Metaphosphate methanesulfonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate,
  • the base salts of the compounds of the formula I include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II) , Potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, Histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine,
  • Triethanolamine Triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris
  • Compounds of formula I of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (Cio-Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and quaternize aryl (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide.
  • agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, iso
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in certain sense from their corresponding salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines, such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of formula I are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • formula I also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which is a compound of the formula I in the
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also be this
  • the active ingredient first conferred a desired pharmacokinetic property that it did not previously possess, and may even positively affect the pharmacodynamics of that agent in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • Compounds of the formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and may accordingly occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or of the stereoisomers of the compounds according to the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • Suitable separating agents are, for example, optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • a chromatographic separation of enantiomers by means of an optically active separating agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica-gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers).
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica-gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical preparation), in particular by non-chemical means.
  • a pharmaceutical preparation pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or adjuvant and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers thereof, including the same Mixtures in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Such a moiety may contain, for example, from 0.5 mg to 1 g, preferably from 1 mg to 700 mg, more preferably from 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and age, weight and
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof
  • compositions can be adapted for administration via any desired suitable method, for example by oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or 0 parenteral (including subcutaneous, intramus ⁇ kulärem, intravenous or intradermal) routes.
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal including buccal or sublingual
  • nasal including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or 0 parenteral including subcutaneous, intramus ⁇ kulärem, intravenous or intradermal
  • parenteral including subcutaneous, intramus ⁇ kulärem, intravenous or intradermal
  • compositions adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or 01-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, sweetened
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar,
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g.
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g.
  • Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • Granulation can run the powder mixture through a tableting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the active compounds may also be combined with a free-flowing inert carrier and then compressed directly into tablets without performing the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or impermeable protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer
  • Wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units. Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given
  • Quantity contains a given amount of compounds.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compounds in an aqueous solution of suitable taste, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compounds in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof as well as the other active substances can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof as well as the other active compounds can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • Biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-acrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, the active substance being in ⁇ in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the carrier is a solid, contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500
  • microns which is administered in the manner in which snuff is absorbed, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Nasal drops containing a liquid as a carrier include 0
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by means of 5 different types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, by the the formulation is made isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multiple dose containers, eg, sealed vials and vials, and stored in freeze-dried (lyophilized) condition so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injection, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I as well as the other active ingredient will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, its severity, the nature of the formulation, and
  • an effective amount of a compound is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg of body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount being
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound per se.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis 0 after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors,
  • thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis 0 after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors,
  • Tumor diseases and / or tumor metastases are used.
  • the invention further provides the use of compounds e according to one or more of claims 1-27, in combination with at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the other active pharmaceutical ingredients are selected from the
  • the antithrombotic is preferably selected from the group of vitamin K antagonists, heparin compounds, platelet aggregation inhibitors, enzymes, other antithrombotic agents,
  • Platelet glycoprotein receptor (IIb / IIIa) antagonists IIb / IIIa
  • thromboxane antagonists platelet adhesion inhibitors.
  • the vitamin K antagonists are preferably selected from the group Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl biscoumacetate, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
  • the heparin compounds are preferably selected from group 5
  • the platelet aggregation inhibitors are preferably selected from the group of ditazoles, cloricromes, picotamides, clopidogrel,
  • the enzymes are preferably selected from the group streptokinase, alteplase, anistreplase, urokinase, fibrinolysin, brinase, reteplase, saruplase.
  • the other antithrombotic agents are preferably selected from Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
  • the thromboxane antagonists are preferably selected from the group Ramatroban, Equalen Sodium, Seratrodast.
  • the antiarrhythmics are preferably selected from the group a) quinidine, disopyramide, ajmaline, detmium, b) lidocaine, mexiletine, phenytoin, tocainide, c) propafenone, flecainide, d) metoprolol, esmolol, propranolol, atenolol, oxprenolol, e) amiodarone, Sotalol, f) diltiazem, verapamil, gallopamil, g) adenosine, orciprenaline, ipratropium, h) cardiac glycosides.
  • the contraceptives are preferably selected from the group desogestrel, medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, etonogestrel,
  • the PDE V - inhibitors are preferably selected from the group a) sildenafil (Viagra ®), tadalafil (Cialis ®), vardenafil (Levitra ®), b) the compounds of formula described in WO 99/55708 I
  • R 1 , R 2 are each independently H, A, OA, OH or Hal,
  • R 1 and R 2 together also alkylene having 3-5 C atoms
  • R 5 is cycloalkyl or cycloalkylalkylene having 5-12 C atoms
  • R 6 is phenyl or phenylmethyl
  • R 7 is COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • A is alkyl having 1 to 6 C atoms
  • Hal denotes F 1 Cl, Br or I and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates, c) the compounds of the formula described in WO 99/28325
  • R 1 , R 2 are each independently H, A or Hal, wherein one of the radicals R 1 or R 2 is always ⁇ H, R 1 and R 2 together also alkylene having 3-5 C atoms, R 3 , R 4 each independently of one another H 1 A, OH, OA or Hal, R 3 and R 4 together also alkylene having 3-5 C atoms,
  • X is R 5 or R 6 which is monosubstituted by R 7 ,
  • R b is cycloalkylalkylene having 6-12 C atoms
  • R 7 is COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • A is alkyl having 1 to 6 C atoms
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • m is 1 or 2 and n is O, 1, 2 or 3, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates.
  • Preferred antithrombotics are also the platelet glycoprotein
  • Receptor (Ilb / IIIa) antagonists that inhibit platelet aggregation.
  • Preferred compounds are e.g. described in EP 0 623 615 B1
  • Aspirin is also preferred as a further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, for the production of a medicament for the treatment of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammations, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine,
  • Tumors, tumors and / or tumor metastases for the prevention and treatment of thromboembolic disorders and / or thrombosis as a result of surgery, genetically determined diseases with increased thrombosis, diseases of the arterial and venous vascular system, heart failure, atrial
  • Fibrillation, thrombophilia, tinnitus and / or sepsis in combination with at least one other drug.
  • the invention furthermore relates to a medicament comprising a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and aspirin.
  • the invention furthermore relates to the use of a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates,
  • Thrombosis myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors, tumors and / or tumor metastases, for the prevention and treatment of thromboembolic disorders and / or thrombosis as a result of surgery, genetically determined Diseases with increased susceptibility to thrombosis, diseases of the arterial and venous vascular system, heart failure, atrial fibrillation, thrombophilia, tinnitus and / or sepsis, in combination with aspirin.
  • “usual work-up” means: add water if necessary, if necessary, depending on the constitution of the Final product to pH values between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
  • reaction mixture is evaporated and the residue is chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / methanol 95: 5 as eluent: (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(5-chloropyridin-2-yl) - amide] -2 - ⁇ [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide ⁇ ("A6”) 5 as a colorless solid, ESI 454.
  • the TEMPO oxidation is carried out according to the following literature: L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active compound of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is customary
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I) worin D, E, G, W, X, Y, T, R1 und R2 die in Patentanspruch (1) angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

CARBONYLVERBINDUWGEN VERWENDBAR ALS INHIBITOREN DES KOAGULATIONSFAKTORS XA
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, HaI1 A, Ethinyl, OR3, N(R3)2l NO2, CN, N3, COOR3, CON(R3J2, -[C(R4)2]n-Ar,
-[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -OCOR3, NR3COA,
NR3SO2A, -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2) wobei einer der Reste
R1 oder R2 -OCOOR3, -OCON(R3J2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, R3 H, A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2OH1
'CH2-CH(OH)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH2Hef,
-[C(R4)2]n-Ar\ -[C(R4)2Jn-Het\ -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R4)2]n-COOA oder -[C(R4)2]nN(R4)2, R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis
2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Garbo- oder Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, G -[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO-, -[C(R4)2]nS- oder
-[C(R4)=C(R4)]n-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-,
-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]πCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten
Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O,
=S, =NR3, =N-CN, =N-NO2l =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3,
=NOCOR3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, HaI, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN,
COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3,
SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA,
-[C(R4)2]n-COOR3 oder -Ö[C(R4)2]0-COOR3 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA,
NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA,
-[C(R4)2]n-COOR4 oder -O[C(R4)2]O-COOR4 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)23n-Hef , -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R4)2]n-COOR3, -[C(R4)2]n- CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2, HaI, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4,
SO2NR4 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol¬ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit¬ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin I Innhhiibbiittoorreenn d deerr G Geerriinnnnuunnggssffaakkttoorreen Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein. Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO
00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 5 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben.
Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- 10 phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO
96/40679 beschrieben.
Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO
02/57236 bekannt, andere Pyrrolidinderivate sind in WO 02/100830 , a beschrieben.
Weitere heterocyclische Derivate kennt man aus der WO 03/045912.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungs-
20 gemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
25
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere,
3Q die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode
35 von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen. Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen 0 Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und anti¬ thrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 g beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
0
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende 5 Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Q Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade 5 generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibiθrung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und 5 antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. 'in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben. 10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
- g Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor VIIa und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti-
20 tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); 5 B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der OQ Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle 5 Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder
Prophylaxe von arteriosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller
Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller
Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur 0 Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als e Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als
Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen 0
Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs 5 einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Q Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie,
Tinnitus und/oder Sepsis.
Bevorzugt sind solche Verwendungen, wobei die operativen Eingriffe ausgewählt sind aus der Gruppe
Thoraxoperationen, Operationen im Abdominalbereich, orthopädische Eingriffe, Hüft- und Kniegelenkersatz, CABG (Coronary Artery Bypass 0 Grafting), künstlichem Herzklappenersatz, Operationen bei Einsatz einer Herz-Lungenmaschine, Gefäßchirurgie, Organtransplantationen und Verwendung von zentralen Venenkathedern.
e Die Verwendung von Antikoagulantien bei der Tinnitustherapie ist von R. Mora et al. in International Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der 0
Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und
Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen bei Erwachsenen und Kindern.
5 Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue Plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase Q oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein
Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern. 5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (IIb/l I Ia)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
W N und G NH bedeuten,
eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000010_0001
H worin
R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
D-N=C=O III worin
D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
10 HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IV
worin R3, n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
A c mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000011_0001
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte 5 OH-Gruppe bedeutet und
R1, R2, R4, D, E, G, W und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
0 UmSΘtZtl
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin W N bedeutet, 5 eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000012_0001
H worin
R > 1 , r R>2 , E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ^ Q und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VI
D-G-CO-L VI
15
worin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe bedeutet, 20 umsetzt,
und/oder
25 eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
30
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. 35 Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, 5
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- 10 gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. H5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen A 5 Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1:2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1:10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo¬ isomerer Verbindungen.
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Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, E, G, W, X, Y, T, R1 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht 5 ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist, unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Q Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter 5 bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
R1 bedeutet bevorzugt -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2.
R2 bedeutet vorzugsweise H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
R3 bedeutet vorzugsweise H oder A, ferner auch Phenyl, Benzyl oder
[C(R4)2]nCOOA, wie z.B. CH2COOCH3.
R4 bedeutet vorzugsweise H oder A, ganz besonders bevorzugt H.
COR2, COR3 bzw. COR4 bedeutet z.B. CHO oder -COA.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p~(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Phenoxyphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- 5
Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-ch!or-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-
10 lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-
^5 chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR2, OR3, SO2A, COOR2 oder CN substituiertes
Phenyl.
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Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA, Phenoxy, SO2A, SO2NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2- Aminosulfonylphenyl, Phenoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 3,4-
25 Dichlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3- Cyanphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, Methoxycarbonylphenyl, Carboxyphenyl oder Aminocarbonylphenyl.
2Q Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4- Chlorphenyl oder 2-Methylsulfonylphenyl.
G bedeutet bevorzugt (CH2)π, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, besonders bevorzugt (CH2)n oder (CH2)πNH-, 35
X bedeutet besonders bevorzugt -CONH- . Y bedeutet vorzugsweise Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F,
COOCH3, COOH1 Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes 1 ,4- 5
Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl; Piperidin- diyl oder Cyclohexylen.
Y bedeutet insbesondere Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3,
10 COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen.
Y bedeutet ganz besonders bevorzugt 1 ,4-Phenylen.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, H c 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 0
5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Q Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. 5
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- !an-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
10 Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
^ 5 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
0
Het1 bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, A- oder 5-Oxazolyi, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-!sothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin 5 bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- Q oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-,
A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5
5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-
Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het' kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetra hydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yi, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
T bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR2, =N-CN, =N-NO2, =NOR2, =NCOR2,
=NCOOR2 oder =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch HaI, A oder OA substituiert sein kann.
T bedeutet in einer weiteren Ausführungsform vorzugsweise z.B. 2-lmino- piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1H-pyridin-1-yl, 3-lmino- morpholin-4-yl, 4-lmino-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-lmino- piperazin-1-yl, 2,6-Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2- lmino-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-lmino-2H-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-i-yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1-yl.
T bedeutet insbesondere einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann.
T bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch =O oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1- yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, lmidazolidinyl, Thiazolyl oder
[1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können; ganz besonders bevorzugt ist 3-Oxo-morpholin-4-yl.
T bedeutet ferner vorzugsweise auch 2-Oxo-3-methoxy-1H-pyridin-1-yl.
D bedeutet vorzugsweise ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Thiazolyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl, besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl.
Der Rest ( bedeutet vorzugsweise Pyrrolidin-1 ,2-diyl,
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Piperidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,3-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl,
Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, ganz besonders bevorzugt Pyrrolidin-1 ,2-diyl oder Piperidin-1 ,2-diyl. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Iy ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, bedeutet;
in Ib D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl bedeutet;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA, OCH2COOH, -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3J2, wobei einer der Reste
R1 oder R2 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, bedeuten; in Id G (CH2)n> (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH- bedeutet;
in Ie X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet;
in If X -CONH- oder -CON(CH2COOA)- bedeutet,
in Ig Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl bedeutet,
in Ih Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes 1 ,4-Phenylen bedeutet;
in Ii T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann bedeutet;
in Ij T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können bedeutet; in Ik Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A,
OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl bedeutet;
in Il D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA, OCH2COOH, -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste
R1 oder R2 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet,
R3 H, A, Phenyl, Benzyl oder [C(R4)2]nCOOA, R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-,
Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder
Phenoxy substituiertes Phenyl,
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, 0 bedeuten;
in Im D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, 5 R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA, OCH2COOH1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste 0 R1 oder R2 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder
OSO2N(R3)2 bedeutet, R3 H1 A oder CH2COOA, R4 H oder A, 5 W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, Q der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH2)n, (CHz)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X -CONH- oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder 5 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl,
Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F1 CI, Br oder I1 n O, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R3 H oder A,
R4 H oder A,
I Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000024_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/7-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Io D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R3 H oder A, R4 H oder A,
f j PyrroIidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH1 Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Ip X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder
-[C(R4)2JnCO[C(R4)2]n- bedeutet;
in Iq X CONH oder COCH2 bedeutet,
in Ir D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen,
R3 H oder A, R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000026_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I1 n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Is D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 -OCOOR3, -OCON (R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R3 H, OH oder A,
R4 H oder A,
( ) Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-
W
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H- pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-
3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H, A oder OH,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
( J Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin- W
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H- pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan- 3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, CO, COO, COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl1 Br oder I1 n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H1 =O, OH1 OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R3 H oder A, R4 H oder A,
( Pyrrolϊdin-1 ,2-diyl, Pjperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-
Figure imgf000029_0001
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1A7- pyrroi-1 ,5-dlyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan- 3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CHa)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X CONH1 COCH2 oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A1 OA1
Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl1 Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
in Iv R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H oder A, bedeuten;
in Iw D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H oder A,
R3 H oder A,
f J Pyπrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-
W
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H- pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan- 3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2Jn, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X CONH, COCH2 oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
in Ix D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H oder A,
R3 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl oder Piperidin-1 ,2-diyl,
Figure imgf000031_0001
G (CH2)n θder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y 1 ,4-Phenylen,
T einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
in Iy D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H oder A1
R3 H oder A, f Pyrrolidin-1 ,2-diyl oder Piperidin-1 ,2-diyl,
Figure imgf000032_0001
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
5 X CONH,
Y 1 ,4-Phenylen,
T einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Morpholin-4-yl, ^ Q A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2,
15 bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 0
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her¬ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, 25 Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge¬ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. 30
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. 5 Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
5
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in 10 Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der ,.,- Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der Formel Il bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0°
20 und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie 5 Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol-
2Q monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- 5 bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
Gemische der genannten Lösungsmittel. Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. 5
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Ci, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein
10 aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-ToIylsulfonyl- oxy).
,. c Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz
20 von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen 5 Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
OQ Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere 5 zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten. Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel VI umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel VI bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel D-NH2, worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Chloroformiatderivat, z.B. 4-Nitrophenylchlorformiat zu einem intermediären Carbamat umsetzt, und dieses anschließend mit einer Verbindung der Formel Il umsetzt.
Dies geschieht unter Bedingungen wie oben beschrieben.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer
HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe¬ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson¬ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ
("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie
Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ,
Fmoc, Benzyl und Acetyl. Der Ausdruck Ηydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfembar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel¬ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel¬ säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlen- Wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über¬ schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor¬ säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlor- säure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- 5 chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
10 Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger
Λ C wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine
20
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
25 Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie
3Q Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme);
Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,
35
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid
(DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
5
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
10 Femer kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure¬ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan
^ oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R1 oder R2 OH
20 bedeutet, mit einer der nachstehenden Verbindungen der Formel VII
L-COOR3, L-CON(R3)2 oder L-SO2 N(R3)2 VII
25 worin L Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat,
2Q umsetzt.
In den genannten Verbindungen der Formel VII bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 5
C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p- Tolylsulfonyloxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- 5
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
10 Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats
H C oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
20
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.
5 Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch
3Q unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt.
Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt
35 sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetall¬ hydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie 5 verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen
10 mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und
^5 Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen 0 der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat,
Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, 5 Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Q Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat,
Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt. 5 Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen der Formel I Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und
Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propyl- amin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin,
Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin,
Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-
(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Cio-Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkyl- halogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis¬ sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions¬ salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali¬ metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor¬ zugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt- Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine Verbindung der Formel I mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Formel I auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der
Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma- zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo¬ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn¬ mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- *5 graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn¬ mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder 0 alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist femer die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- 5 Stellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren 0 weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- 5 närmedizin verwendet werden.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, darge-
10 reicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
Λ C Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines 0
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
5 Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), 0 vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramus¬ kulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der
Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en)
35 zusammengebracht wird. An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht¬ wäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder 01- in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht¬ toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge¬ stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs¬ mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg¬ barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß-
Stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier¬ mitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar,
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke¬ paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur .
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Wirkstoffe können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurch¬ sichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus
Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können. Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindungen enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindungen in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst werden, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindungen in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxy- ethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervemetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma¬ zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in θinem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische 5
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
10
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier¬ ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
^ c Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen 0
Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels 5 verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Q Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- 5 lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach¬ dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I sowie des anderen Wirkstoffs hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem
Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer Verbindung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als
Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung perse bestimmt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose 0 nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen e gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-27, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Vorzugsweise sind die weiteren Arzneimittelwirkstoffe ausgewählt aus der
Gruppe der Antithrombotica, Antiarrhythmica, Kontrazeptiva, 0
Phosphodiesterase V - Inhibitoren.
Das Antithromboticum ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozyten- 5 aggregationshemmer, Enzyme, andere antithrombotische Agenzien,
Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, Thromboxan- Antagonisten, Thrombozytenadhäsionshemmer.
Q Die Vitamin K Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
Die Heparinverbindungen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe 5
Heparin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin,
Reviparin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide. Die Thrombozytenaggregationshemmer sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel,
Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat,
Epoprostenol, Indobufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin,
Intrifiban.
Die Enzyme sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
Die anderen antithrombotischen Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
Die Thromboxan-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Ramatroban, Equalen Sodium, Seratrodast.
Die Antiarrhythmica sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe a) Chinidin, Disopyramid, Ajmalin, Detajmium, b) Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid, c) Propafenon, Flecainid, d) Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Atenolol, Oxprenolol, e) Amiodaron, Sotalol, f) Diltiazem, Verapamil, Gallopamil, g) Adenosin, Orciprenalin, Ipratropium, h) Herzglycoside.
Die Kontrazeptiva sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Desogestrel, Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Etonogestrel,
Norethisteronenantat. Die PDE V - Inhibitoren sind vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe a) Sildenafil (Viagra®), Tadalafil (Cialis®), Vardenafil (Levitra®), b) der in WO 99/55708 beschriebenen Verbindungen der Formel I
Figure imgf000055_0001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder HaI,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -0-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA , CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
HaI F1 CI, Br oder I bedeuten und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate, c) der in WO 99/28325 beschriebenen Verbindungen der Formel
Figure imgf000056_0001
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder HaI, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H1 A, OH, OA oder HaI, R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -0-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
-C6H4-(CH2)m-,
Rb Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 oder 2 und n O, 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate. Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die Blutplättchen-Glycoprotein-
Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Bevorzugte Verbindungen sind z.B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf
Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56.
Als weiterer Arzneimittelwirkstoff ist auch Aspirin bevorzugt.
10 Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und π r Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
0
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren 5 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
30
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem
Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und Aspirin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit Aspirin.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5- chlorpyridin-2-yi)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid} ("A6") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000059_0001
Zu einer Lösung von 570 mg (4.43 mmol) 2-Amino-5-chlorpyridin und 0.73 ml (9.0 mmol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan werden 894 mg (4.43 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der enstandenen Suspension werden 1.49 g (4.43 mmol)
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]- pyrrolidinium-chlorid und 1.5 ml (9.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert: (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid} ("A6") 5 als farbloser Feststoff, ESI 454.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
10 (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5-chlorpyridin-
2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 460;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin- 2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 455; ,J C (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-
2-yl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 472;
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2- yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 498;
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-
20 yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 504;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin- 3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin- 25 3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455.
Beispiel 2
3Q Herstellung von (2R,4R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-(ethoxycarbonyloxy)-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}
35
Figure imgf000061_0001
5 g (10.9 mmol) 4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} werden in 50 ml THF suspendiert und mit 2.5 ml Triethylamin versetzt. Anschließend gibt man 2 ml (2 eq) Ethylchlorformiat zum Reaktionsgemisch. Nach 16 Stunden wird wässrig aufgearbeitet und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 5 g farbloses (2R,4R)-Pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-(ethoxycarbonyloxy)-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A1 ").
Analog erhält man nachstehende Verbindung
(2R,4R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4- (ethoxycarbonyloxy)-2-methyl-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.
14. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen
14.1 Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
Figure imgf000062_0001
R
Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on:
Figure imgf000062_0002
14.2 Synthese des Phenylpiperidonbausteins ohne Methylgruppe:
Figure imgf000062_0003
Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfogt z.B. nachfolgend angegeben:
Toluol
Rückfluss
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0003
.3 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyrazin-2-on
Figure imgf000063_0004
Figure imgf000063_0005
14.4 1-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000064_0001
14.5 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000064_0002
14.6 1 -(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000064_0004
14.7 1 -(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
14.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
Figure imgf000065_0003
14.9 1-(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0003
14.10 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
Figure imgf000066_0004
14.11 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
14.12 1 -(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000067_0003
14.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on
Figure imgf000068_0001
14.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0003
14.15 1-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
Figure imgf000068_0004
14.16 1 -(4-Amino-2~methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000069_0001
14.17 1 -(4-Amino-phenyl)-1 H-pyridin-4-on
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0003
14.18 1 -(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
Figure imgf000069_0004
14.19 1-(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000070_0001
14.20 1 -(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
Figure imgf000070_0002
Benzyltriethyl- ammoniumchlorid
14.21 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000070_0003
14.22 1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
14.23 1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-2-caprolactam
Figure imgf000071_0003
Figure imgf000071_0004
ammoniumchlorid
Figure imgf000071_0005
14.24 4-(4-Amino-2-fluorphenyl)-[1 ,4]oxazepan-5-on
Figure imgf000071_0006
Acetonitril, 750C
14.25 4-(4-Amino-3-phenoxy-phenyl)-morpholin-3-on
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Acetonitril
14.26 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure
Figure imgf000072_0003
14.27 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-piperidin-3-carbonsäure
Figure imgf000072_0004
14.28 4-(4-Amino-phenyl)-[1 ,4]oxazepan-3-on
Figure imgf000073_0001
Die TEMPO-Oxidation wird nach folgender Literatur durchgeführt: L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Figure imgf000073_0002
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine¬ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000076_0001
D" G "° worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, HaI1 A, Ethinyl,
OR3, N(R3)2, NO2, CN, N3, COOR3, CON(R3)2, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -
OCOR3, NR3COA, NR3SO2A, -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste
R1 oder R2 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet,
R3 H1 A, H-C≡C-CH2-, CH3-CEC-CH2-,
-CH2-CH(OH)-CH2OH,
-CH2-CH(OH)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH2Het', -[C(R4)2]n-Ar\ -[C(R4)2}n-Het\ -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R4)2]n-COOA oder -[C(R4)2]nN(R4)2,
R4 H oder A,
W W N N,, C CRR33,, o odc er ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN,
COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
G -[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO-, -[C(R4)2]nS- oder
-[C(R4)=C(R4)]n-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-,
-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-, Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4
N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch
=0, =S, =NR3, =N-CN, =N-NO2, =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3, =NOCOR3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, HaI, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2,
NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2,
S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR3 oder -O[C(R4)2]O-COOR3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, OR4, N(R4)2) NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR4 oder -O[C(R4)2]0-COOR4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R4)2]n-COOR3, -[C(R4)2]n-CON(R3)2, NR3COA,
NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2, HaI, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA,
NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2NR4 und/oder
S(O)nA substituiert sein kann, HaI F, Cl, Br oder I1 n O, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder
Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl,
Thienyl, Furyl oder Imidazolyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 10 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3 , -j 5 worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA1 NHSO2A, OCH2COOA OCH2COOH1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste
R1 oder R2 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, bedeuten, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2Q 5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH- bedeutet,
5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
X ~[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
X -CONH- oder -CON(CH2COOA)- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin
Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-8, worin
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Hetero- cyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder 10 zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze ,J5 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin 0
T ein- oder zweifach durch =O oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1- yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
25 Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die
Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können bedeutet, 3Q sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 ,
35 worin Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA, OCH2COOH, -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste
R1 oder R2 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, R3 H, A, Phenyl, Benzyl oder [C(R4)2]nCOOA,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3
N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2),,, (CHz)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-,
Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A,
OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl,
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA OCH2COOH, -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste
R1 oder R2 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, R3 H, A oder CH2COOA, R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X -CONH- oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA,
Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen,
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H, =O, OH1 OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R3 H oder A,
5 R4 H oder A,
( J Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W
-jQ oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
15 X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, 20 T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1 -yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1H-Pyridin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1 -yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- 25 bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I,
30 n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 35 Verhältnissen.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R3 H oder A, R4 H oder A,
( j Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-, x CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-16, worin
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder
-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -17, worin
X CONH oder COCH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2l
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000087_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-19, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R3 H, OH oder A,
R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl. Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000088_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C- Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
21. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-20, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H, A oder OH,
R3 H oder A,
R4 H oder A1
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Pipβridin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000089_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, CO, COO, COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 5
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 10 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein ^ 5 können,
HaI F, Cl, Br oder I1 n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze
20 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
22. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-21 , 25 worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2)
30 R2 H1 =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
35 Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000091_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH-,
X CONH, COCH2 oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA,
Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C- Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
23. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-22, worin
R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H oder A, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
24. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-23, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H oder A,
R3 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diy!, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000092_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyI, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2Jn, (CHa)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X CONH, COCH2 oder -CON(CH2COOA)-, Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl1 F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I1 n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
25. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-24, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, R1 -OCOOR3, -OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2,
R2 H oder A,
R3 H oder A,
) Pyrrolidin-1 ,2-diyl oder Piperidin-1 ,2-diyl, Vwy
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y 1 ,4-Phenylen, T einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
26. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe (2R,4R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-(ethoxycarbonyloxy)-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yi)-phenyl]- amid},
(2R,4R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- 5 amid]-4-(ethoxycarbonyloxy)-2-methyl-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 10 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den ^5 Ansprüchen 1-26 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin
W N und 0
G NH bedeuten,
eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000094_0001
H 0 worin
R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet, 5 mit einer Verbindung der Formel III D-N=C=O III worin
D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, 5
umsetzt,
oder 10 b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet,
,j 5 eine Verbindung der Formel IV
HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IV
worin R3, n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000095_0001
30 worin
L Cl1 Br1 1 oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R1, R2, R4, D, E1 G1 W und n die in Anspruch 1 angegebene ^5 Bedeutung haben, umsetzt,
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N bedeutet,
eine Verbindung der Formel Il
R1
Figure imgf000096_0001
H worin
R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VI
D-G-CO-L VI
worin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
28. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
29. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 26 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors VIIa.
30. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I 0 nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. 5
31. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und 0 mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
32. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen 5 Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Q Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
33. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur 5
Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder
Sepsis. 5
34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei die operativen Eingriffe ausgewählt sind aus der Gruppe
Thoraxoperationen, Operationen im Abdominalbereich, 10 orthopädische Eingriffe, Hüft- und Kniegelenkersatz, CABG
(Coronary Artery Bypass Grafting), künstlichem Herzklappenersatz, Operationen bei Einsatz einer Herz-Lungenmaschine, Gefäßchirurgie, Organtransplantationen und Verwendung von ,j 5 zentralen Venenkathedern.
35. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihrer 0 pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren 5 Arzneimittelswirkstoffs.
36. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihrer pharmazeutisch
OQ verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,
Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio 5 intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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