EP1791597A2 - Arzneimittel enthaltend carbonylverbindungen sowie deren verwendung - Google Patents

Arzneimittel enthaltend carbonylverbindungen sowie deren verwendung

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EP1791597A2
EP1791597A2 EP05774750A EP05774750A EP1791597A2 EP 1791597 A2 EP1791597 A2 EP 1791597A2 EP 05774750 A EP05774750 A EP 05774750A EP 05774750 A EP05774750 A EP 05774750A EP 1791597 A2 EP1791597 A2 EP 1791597A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
amide
phenyl
pyrrolidine
dicarboxylic acid
oxo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05774750A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bertram Cezanne
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the invention relates to the use of compounds of the formula
  • R 1 and R 2 together also form a bicyclically or spirocyclically bonded 3- to 7-membered carbo- or heterocycle having from 0 to 3 N, O and / or S atoms,
  • R 3 is H, A, HC ⁇ C-CH 2 -, CH 3 -C ⁇ C-CH 2 -, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH,
  • R 4 is H or A
  • E together with W represents a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring with O to 3 N, O to
  • D is a mononuclear or binuclear unsubstituted or mono- or polysubstituted by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN 1 COOR 3 or CON (R 3 ) 2 substituted aromatic Carbo- or
  • Y is alkylene, cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
  • T is a mono- or binuclear saturated or unsaturated
  • Carbo or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms, which is monosubstituted or disubstituted by O,
  • NOCOR 3 is substituted and further mono-, di- or trisubstituted by R 3 , Hal, A, - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 4 ) 2 ] n -Het, - C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN,
  • Phenyl, naphthyl or biphenyl Phenyl, naphthyl or biphenyl
  • Ar 1 is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 4 , N (R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON (R 4 ) 2 , NR 4 COA,
  • Phenyl, naphthyl or biphenyl Phenyl, naphthyl or biphenyl
  • SO 2 NR 4 and / or S (O) n A may be substituted
  • j go 1, 2 or 3, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios, for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of
  • thromboembolic diseases and / or thromboses as a result of surgery, genetically determined diseases with increased thrombosis, diseases of the arterial and venous vascular system, heart failure, atrial fibrillation, thrombophilia, tinnitus and / or sepsis.
  • the object of the invention was to discover new uses of the compounds of the formulas I, in particular those which can lead to O0 production of medicaments.
  • 35 can therefore be used to combat and prevent thromboembolic
  • the compounds of the formula I can furthermore inhibitors of the 5
  • Aromatic amidine derivatives having an antithrombotic effect are known, for example, from 10 of EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00 / 71512, WO 00/71515 or WO 00/71516.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are described, for example, in WO 97/08165, c.
  • Aromatic heterocycles having factor Xa inhibitory activity are known, for example, from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) -phenylalkyl] -azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds of the formula I is attributed to the inhibiting action against the activated coagulation protease, known by the name of factor Xa, or to the Q inhibition of other activated serine proteases, such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of
  • Factor Xa catalyzes the conversion of 5
  • thrombin in thrombin. Thrombin splits fibrinogen into fibrin monomers, which contribute to thrombus formation after cross-linking. A Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin may inhibit fibrin formation involved in thrombus formation.
  • the measurement of the inhibition of thrombin can e.g. according to method 5 of G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of the formula I and their salts intervene by inhibiting the factor Xa in the blood clotting process and thus inhibit the formation of thrombi.
  • Compounds and the measurement of the anticoagulant and anti-thrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods. A suitable method is described e.g. from J.
  • the measurement of inhibition of factor Xa may be e.g. according to the method of T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319. 5
  • Coagulation factor VIIa after binding to tissue factor, initiates the extrinsic part of the coagulation cascade and contributes to the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus subsequent thrombin formation.
  • the inhibition of factor VIIa by the compounds of formula I and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is, for example by Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • the coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa may thus otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds of formula I and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods. A suitable method is described e.g. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds of the formula I can furthermore be used for the treatment of
  • Tumors, tumors and / or tumor metastases Tumors, tumors and / or tumor metastases.
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the
  • thromboembolic diseases such as Thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial
  • Thrombosis myocardial ischemia, unstable angina, and thrombosis 5-based stroke.
  • the compounds of the formula I are also used for the treatment or prophylaxis of arteriosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial pressure
  • the compounds of the formula I are also used in combination with other thrombolytics in myocardial infarction, and also for the prophylaxis of reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal
  • the compounds of the formula I are also used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, as anticoagulants in connection with artificial organs or in hemodialysis.
  • the compounds of the formula I are furthermore used in the 0
  • tissue plasminogen activator t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • the compounds are given with the other substances mentioned either simultaneously or before or after. Particularly preferred is concomitant administration of aspirin to prevent thrombosis formation.
  • Thrombosis as a result of surgical intervention, genetic disorders with increased susceptibility to thrombosis, diseases of the arterial and venous vascular system, heart failure, atrial
  • CABG Coronaary Artery Bypass
  • the invention also relates to the use of the compounds of
  • Formula I for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of thromboembolic disorders and / or
  • R 1 , R 2 , E, X, Y and T are as defined in claim 1, and W is
  • D and G are as defined in claim 1 and L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group,
  • Formula I also includes the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers, and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions of the formula I are understood, for example, as the salts of the compounds of the formula I as well as so-called prodrug compounds.
  • Formula I also includes mixtures of the compounds of the formula I 1, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5,
  • pyrrolidine-10-carboxylic acid derivatives is preferably selected from the group
  • the invention also provides the use of the cyclopentanecarboxylic acid derivatives selected from the group
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-,
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Alkylene is preferably methylene, ethylene, propylene, butylene,
  • Pentylene or hexylene, further branched alkylene Pentylene or hexylene, further branched alkylene.
  • COOR 3 such as COOA, OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, - OCOR 3 , such as methylcarbonyloxy, NHCOA, such as acetamino, or NHSO 2 A, such as methylsulfonylamino
  • OCH 2 COOA such as OCH 2
  • Het 1 is a saturated 3-6 membered heterocycle having from 1 to 3 N and / or O atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by
  • Carbonyl oxygen Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , may be substituted.
  • R 2 is H, A or OH
  • CONH 2 may be substituted.
  • Het 1 is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen , Het 'in this context very particularly preferably means unsubstituted or monosubstituted by carbonyl oxygen
  • R 1 and R 2 together also mean one to the Ring system spirocyclic or bicyclic bound
  • the 3- to 6-membered carbo- or heterocycle e.g. Phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, imidazolyl, piperidinyl or 1,3-dioxolanyl.
  • R 1 and R 2 together in particular denote a
  • Carbocycle preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or
  • R 3 is preferably H or A, and also phenyl, benzyl or [C (R 4 ) 2 ] n COOA, such as, for example, CH 2 COOCH 3 .
  • R 4 is preferably H or A 1 very particularly preferably H.
  • COR 2 , COR 3 or COR 4 means, for example, CHO or -COA.
  • -COA acyl
  • acyl is preferably acetyl, propionyl, but also butyryl, pentanoyl, hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert
  • Ar is preferably, for example, unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by Hal, A, OR 2 , OR 3 , SO 2 A, COOR 2 or CN
  • Ar particularly preferably denotes, for example, phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, A 1 OA, phenoxy, SO 2 A, SO 2 NH 2 , COOR 2 or CN, such as, for example, phenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 2-
  • Ar is unsubstituted phenyl, 4-
  • X is more preferably -CONH- or -CON (CH 2 COOA) -.
  • Y is preferably cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl, particularly preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, phenoxy or aminocarbonyl-substituted 1,4-phenylene, and also pyridin-diyl , preferably pyridine-2,5-diyl; Piperidinediyl or cyclohexylene.
  • Y is in particular pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or phenylene unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, phenoxy or aminocarbonyl.
  • Het means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2 -, 4- or 5-
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,
  • Het 1 is preferably, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, A- or 5-pyrazolyl, 2-, A- or 5-oxazolyl, 3-, A- or 5-isoxazolyl, 2-, A- or 5-thiazolyl, 3-, A- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazoM -, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1 -, -3 - or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4 Thiadiazole-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-
  • 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl 2-, A-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, A, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-
  • heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het 'can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • T preferably denotes, for example, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyridin-1-yl, 3-iminomorpholin-4-yl, 4-imino-1 / - / - pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin-1-yl, 2-iminopiperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1-yl, 2.5 Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2 / - / - pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-i-yl, 2- Hydroxy-6-iminopiperazine-1-yl or 2-methoxy-6-iminopiperazine-1-yl.
  • T particularly preferably denotes piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidine which is monosubstituted or disubstituted by OO or NHNH 3-yl, pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidinyl, thiazolyl or
  • T furthermore preferably also denotes 2-oxo-3-methoxy-1H-pyridin-1-yl.
  • D is preferably phenyl mono- or disubstituted by Hal, thienyl, pyridyl, furyl, thiazolyl, pyrrolyl or imidazolyl, particularly preferably mono- or di-substituted by Hal, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl or imidazolyl.
  • the radical f J is preferably pyrrolidine-1, 2-diyl,
  • W is piperidine-1,2-diyl, piperidine-1,3-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl,
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention in particular the 0 use of those compounds of the formula I is 1 in which at least one of the said radicals has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Iw, which correspond to the e formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein however
  • Carbo or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S
  • Ig Y is cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
  • Ih Y is pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or 1,4-phenylene unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, phenoxy or aminocarbonyl;
  • Ii T is a mononuclear saturated or unsaturated
  • Il D a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or disubstituted by HaI substituted aromatic carbocyclic or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms,
  • R 1 and R 2 together also have a spirocyclic bond
  • R 3 is H, A, phenyl, benzyl or [C (R 4 ) 2 ] n COOA,
  • E together with W denotes a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, O to 2 O and / or O to 2 S atoms, which may contain one double bond,
  • Y is cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl
  • Ar is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 , CN, COOA, COOH or phenoxy,
  • T is a mononuclear saturated or unsaturated
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • R 4 is H or A
  • Y is pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or unsubstituted or once or twice by A, OA,
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • R 1 is H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 ,
  • NHCOA or NHSO 2 A, R 2 H, O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 1 and R 2 together also a spirocyclic bonded
  • T one or two carbonyl-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1 / - / - pyridine
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2,
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or
  • R 2 H 0, OH, OA or alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A
  • Trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F is substituted 1,3,3 or 1,4-phenylene
  • T is morpholine-4-yl monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2,
  • R 1 is H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 ,
  • R 1 and R 2 together also have a spirocyclic bond
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A
  • T is mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl
  • A is unbranched or branched alkyl of 1-10 C-
  • Hal denotes F, Cl 1 Br or I, n is 0, 1 or 2, mean
  • Is D a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal substituted aromatic carbocycle or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms,
  • R 1 , R 2 are each, independently of one another, H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
  • R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle
  • R 3 is H or A, R 4 H or A 1
  • E together with W is a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0-3
  • N 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which may contain one double bond, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
  • Ar unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 or CN substituted phenyl, T one or two times by carbonyl oxygen-substituted morpholin-4-yl, A is unbranched or branched alkyl 1-10 C-
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or
  • R 1 and R 2 together also have a spirocyclic bond
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A 1
  • Het ' is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , may be substituted
  • A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is O, 1 or 2;
  • R 1 and R 2 together also a spirocyclic bonded
  • X is CONH, COCH 2 , CO or COO, Y is unsubstituted or mono- or di-methyl,
  • N and / or O atoms which may be unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • Hal is F, Cl, Br or I 1 n O 1 1 or 2; D phenyl mono- or disubstituted by Hal,
  • R 1 is ethynyl, vinyl, allyloxy, CH 3 -C ⁇ C-CH 2 -O-,
  • R 1 and R 2 together also have a spirocyclic bond
  • T is mono- or disubstituted by carbonyl oxygen or OA-substituted piperidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1 / - / - pyridine
  • Het 1 is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , may be substituted
  • A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl of 1, 2, 3, 4, 5 or
  • R 2 H 0, OH, OA or alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A
  • Y is pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or unsubstituted or once or twice by A, OA,
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal F, Cl, Br or I, n O, 1 or 2,
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the starting compounds of the formulas II, III, IV, V, VI are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium.
  • an acid-binding agent preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the phenol component of the formula II or of the alkylating derivative of the formula III may also be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature between about 0 ° 0 and 150 °, usually between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfuric carbon
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • esters such as ethyl acetate or
  • Compounds of the formula I can furthermore preferably be obtained by reacting compounds of the formula IV with compounds of the formula V.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as indicated above.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or reactively modified OH group, e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-o ⁇ y) -
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-o ⁇ y) -
  • an activated ester e.g. an imidazolide or alkylsulfony
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by the addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, Carbonates or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be favorable.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Suitable inert solvents are the abovementioned.
  • Compounds of the formula I can furthermore preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula VI.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as indicated above.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • Compounds of formula I can be further preferably obtained by reacting a compound of formula D-NH 2 , wherein D has the meaning given in claim 1, with a chloroformate derivative, for example 4-Nitrophenylchlorformiat to an intermediate carbamate, and this then with a Compound of formula II implements.
  • a chloroformate derivative for example 4-Nitrophenylchlorformiat
  • Compounds of formula I can be further obtained by liberation of compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolyzing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, which is connected to an N-atom, carry an amino protecting group, in particular those which replace one
  • HN group carry an R'-N group, wherein R 'is an amino protecting group means, and / or those which carry a hydroxy protecting group instead of the H atom of a hydroxy group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR ", wherein R" represents a hydroxy protecting group.
  • amino protecting group is well known and refers to groups that are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been performed elsewhere in the molecule is. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino protecting groups are according to the desired
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl, such as CBZ
  • Carbobenzoxy 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl like
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ,
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms.
  • hydroxy-protecting groups include benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol,
  • Ethanol or isopropanol as well as water.
  • mixtures of the abovementioned solvents are also suitable.
  • TFA is preferably used in excess without addition of a further solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably working between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can z. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 ° cleaved, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may be e.g. by cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme);
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene
  • Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide,
  • DMF dimethylsulfoxide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • COD carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Esters can e.g. with acetic acid or with NaOH or KOH in water,
  • Water THF or water dioxane be saponified at temperatures between 0 and 100 °.
  • ⁇ c or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; such as
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide 5 or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding
  • Salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate,
  • ⁇ c benzoate benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentaneproprionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid),
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and
  • salts of the compounds of formula I which differ from pharmaceutically non-toxic organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, caffeine,
  • Alkyl halides e.g. Methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride,
  • Di (Ci-C 4 ) alkyl sulfates for example dimethyl, diethyl and
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base to usual
  • the free base forms differ in certain sense from their corresponding salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines formed.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine,
  • the base addition salts of acidic compounds of formula I are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to give the salt
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in terms of
  • OQ has certain physical properties such as solubility in polar
  • 35 can form pharmaceutically acceptable salts, the formula I also includes multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include Example bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Comparison to the free form of the active substance or
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance can also first give this active substance a desired pharmacokinetic property
  • the compounds of the formula I can, due to their molecular structure
  • Forms occur. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • racemic amines are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulphonylproline) or the various optically active camphorsulphonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulphonylproline) or the various optically active camphorsulphonic acids.
  • N-benzoylproline or N-benzenesulphonylproline
  • camphorsulphonic acids also advantageous is a chromat
  • Suitable mobile phase are aqueous or
  • the invention further provides the use of compounds according to one or more of claims 1-27, in combination with
  • the other active pharmaceutical ingredients are selected from the group of antithrombotics, antiarrhythmics, contraceptives, phosphodiesterase V inhibitors.
  • the antithrombotic is preferably selected from the group of vitamin K antagonists, heparin compounds, platelet
  • Aggregation inhibitors enzymes, factor Xa inhibitors, factor VIIa - 25
  • Inhibitors other antithrombotic agents, platelet glycoprotein receptor (IIb / IIIa) antagonists, thromboxane antagonists, platelet adhesion inhibitors.
  • the vitamin K antagonists are preferably selected from the group
  • the heparin compounds are preferably selected from the group heparin, antithrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, pamaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin, sulodexide.
  • the platelet aggregation inhibitors are preferably selected from the group of ditazoles, cloricromen, picotamide, clopidogrel, ticlopidine, acetylsalicylic acid, dipyridamoles, calcium carbassalate, epoprostenol, indobufen, louprost, abciximab, tirofiban, aloxiprine, intrifiban.
  • the enzymes are preferably selected from the group streptokinase, alteplase, anistreplase, urokinase, fibrinolysin, brinase, reteplase, .g Saruplase.
  • the other antithrombotic agents are preferably selected from Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
  • the thromboxane antagonists are preferably selected from the
  • the antiarrhythmics are preferably selected from the group 25 a) quinidine, disopyramide, ajmaline, detmium, b) lidocaine, mexiletine, phenytoin, tocainide, c) propafenone, flecainide, d) metoprolol, esmolol, propranolol, atenolol, oxprenolol, 3Q e) Amiodarone, sotalol, f) diltiazem, verapamil, gallopamil, g) adenosine, orciprenaline, ipratropium, h) cardiac glycosides.
  • the contraceptives are preferably selected from the group desogestrel, medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, etonogestrel, norethisterone antagonist.
  • the PDE V - inhibitors are preferably selected from the group a) sildenafil (Viagra ®), tadalafil (Cialis ®), vardenafil (Levitra ®), b) the compounds of formula described in WO 99/55708 I
  • R 1 , R 2 are each independently H, A, OA, OH or Hal, R 1 and R 2 together also alkylene having 3-5 C atoms,
  • R s is cycloalkyl or cycloalkylalkylene having 5-12 C atoms
  • R 6 is phenyl or phenylmethyl
  • R 7 is COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN
  • A is alkyl having 1 to 6 C atoms and Hal are F, Cl, Br or I, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates,
  • R 1 , R 2 are each independently H, A or Hal, where one of the radicals R 1 or R 2 is always ⁇ H,
  • R 1 and R 2 together also alkylene having 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 are each independently H, A, OH, OA or Hal,
  • R 3 and R 4 together also alkylene having 3-5 C atoms
  • X is R 5 or R 6 which is monosubstituted by R 7 ,
  • R b is cycloalkylalkylene having 6-12 C atoms
  • R 7 is COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • A is alkyl having 1 to 6 C atoms
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • m is 1 or 2 and n is 0, 1, 2 or 3, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates.
  • Preferred antithrombotics are also the platelet glycoprotein receptor (IIb / IIIa) antagonists, which inhibit platelet aggregation.
  • IIb / IIIa platelet glycoprotein receptor
  • Preferred compounds are e.g. described in EP 0 623 615 B1 on page 10 or in EP 0 741 133 A2 page 2, line 2 to page 4 line 56.
  • the invention further relates to medicaments containing (2R.4R) - 4-hydroxy-1-pyrrolidine-1, 2-dicarboxylic acid - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - ⁇ [4- (3- A ⁇ oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide ⁇ and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and a further active agent selected from the group of antithrombotics,
  • Preferred groups of other active pharmaceutical ingredients are those described above.
  • preparations can be used as medicaments in human or veterinary medicine.
  • compositions can be in the form of dosage units which comprise a predetermined amount Q 3 of active ingredient per unit dose, darge be sufficient.
  • a unit may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound according to the invention, depending on the treatment
  • Condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per Dose unit included to be presented.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral
  • formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s). 20
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active drug component with an oral, Vietnamese ⁇ toxic and pharmaceutically acceptable inert excipient, such combined, such as ethanol, glycerol, water.
  • an oral, Vietnamese ⁇ toxic and pharmaceutically acceptable inert excipient such combined, such as ethanol, glycerol, water.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size
  • Carrier such as an edible carbohydrate such as Starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. acacia,
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or extruding it dry, adding a lubricant and a disintegrating agent and compressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution initiator such as paraffin Absorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, Kaolin or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by being wetted with a binder, such as, for example, syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials, and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the active compounds can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps 5 .
  • a transparent or impermeable protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymeric material and a glossy layer of wax, may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity will contain a predetermined amount of the compounds.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compounds in an appropriate taste aqueous solution while making elixirs Q using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compounds in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, such as e.g.
  • Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax and others
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof as well as the other active substances can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof as well as the other active compounds can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • Biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-acrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations can be used as separate patches for longer, narrow
  • the active ingredient may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base. Alternatively, the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the carrier substance is a solid, contain a coarse
  • Powder with a particle size for example, in the range of 20-500
  • Micrometre, recorded in the manner of snuff is administered, ie by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Fine particulate dusts or mists which can be produced by means of 10 different types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Vaginal administration adapted pharmaceutical formulations .. c tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations may be presented as pessaries.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations suitable for oral administration may contain other conventional means in the art with respect to the particular type of formulation; so can For example, formulations suitable for oral administration contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I as well as the other active ingredient will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg of body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically 5 in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Can be given day so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound per se.
  • the invention furthermore relates to compounds selected from the group a) (2R, 4S) -4- (4-aminophenoxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - ⁇ [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide ⁇ , Qb) (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [( 4-chlorophenyl) amide] 2 - ⁇ [4- (2-imino-5-methyl- [1,4-thiadiazol-3-yl) -phenyl] -amide ⁇ , c) (2R, 4R ) -4-Ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - ⁇ [4- (2-imino-5-methyl- [1,4,6] thiadia
  • the invention also relates to medicaments containing at least one compound selected from the group a) (2R, 4S) -4- (4-amino-phenoxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl ) -amide] -2 - ⁇ [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide ⁇ , b) (2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) amide] 2 - ⁇ [4- (2-imino-5-methyl- [1,4-thiadiazol-3-yl) -phenyl] -amide ⁇ , c) ( 2R, 4R) -4-ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - ⁇ [4- (2-imino-5-
  • the invention thus also relates to the use of
  • reaction solution is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 10 ml of 5% strength sodium bicarbonate solution and the sodium bicarbonate solution is extracted twice with 10 ml of ethyl acetate each time. After drying the 0 combined organic phases over sodium sulfate and stripping off the solvent, the solid residue is triturated with 20 ml of diethyl ether.
  • 2- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid Feat-butyl ester as a white powder 5; ESI 390.
  • Dioxane is mixed with 40 ml of 4N hydrochloric acid in dioxane and stirred for 12 hours at room temperature. Subsequently, the failed
  • reaction mixture is allowed within two
  • Chlorphenylisocyanat added and stirred for one hour at this temperature. It is allowed to cool and the resulting precipitate is filtered off. The filtrate is acidified with 1 N HCl and the resulting
  • Formaldehyde solution added.
  • the resulting solution is allowed to stand for 18 hours
  • reaction mixture is evaporated and the residue is chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / methanol 95: 5 as eluent: (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(5-chloropyridin-2-yl) - amide] -2 - ⁇ [4- (2-oxo-2Ay-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide ⁇ ("A6”) as a colorless solid, ESI 454.
  • Triethylamine added. The mixture is then dripped into the mixture
  • reaction mixture is then allowed to stir for 12 hours at room temperature, evaporated to dryness in vacuo, the residue is mixed with 20 ml of methylene chloride, the methylene chloride solution is washed successively with 10 ml of saturated common salt solution and water and dried over sodium sulfate. After filtering off the drying agent and stripping off the solvent on a rotary evaporator, the residue is triturated with 30 ml of diethyl ether.
  • DMF Dimethylformamide
  • triphenylphosphine in a mixture of 0.5 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of water is stirred for 12 hours at room temperature.
  • the compounds are obtained from the 4-amino compounds by a) reaction with acetyl chloride
  • Example 7 Analogously to Example 7, the compound is obtained by reacting 1-B0C-piperazine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide with 4-chlorophenyl isocyanate
  • Example 7 Analogously to Example 7 is obtained from cis-N-Boc-4-ethoxy-D-proline the
  • reaction mixture is evaporated and dried: ⁇ 4- [2- (2-chloroethoxy) -acetylamino] -phenyl ⁇ -acetic acid ethyl ester as a yellowish solid; ESI 300.
  • reaction mixture is concentrated, the residue dissolved in water and acidified to pH 3 with 1 N hydrochloric acid. It is extracted with ethyl acetate and the organic phase dried over sodium sulfate and evaporated: 4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylacetic acid as a yellowish solid; ESI 236.
  • NMO N-methylmorpholine N-oxide
  • reaction mixture 25 added potassium osmate dihydrate and stirred for 48 hours. Subsequently, the reaction mixture is mixed with 6.6 g (52.6 mmol) of sodium sulfite and stirred for one more hour at room temperature. Thereafter, the reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue in 50 ml of water

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Abstract

Verwendung von verbindungen der Formel (I) Worin D, E, G, W, X, Y, T, R1 und R2 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, HaI, A1 Ethinyl, OR3,
N(R3)2, NO2, CN, N3, COOR3, CON(R3)2, -[C(R4)2]n-Ar,
-[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -OCOR3, NR3COA oder
NR3SO2A, R1 und R2 zusammen auch einen bicyclisch oder spirocyclisch gebundenen 3- bis 7-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus mit O bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen,
R3 H, A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2OH,
-CH2-CH(OH)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH2Het\
-[C(R4^]n-Ar', -[C(R4)2]n-Het\ -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -[C(R4)2]n-COOA oder -[C(R4)2]nN(R4)2,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis
2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN1 COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo- oder
Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, G -[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO-, -[C(R4)2]nS- oder
-[C(R4)=C(R4)]n-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-,
-[C(R4)2]πNR3[C(R4)2]π-, -[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten
Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O,
=S, =NR3, =N-CN, =N-NO2, =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3,
=NOCOR3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, HaI, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN,
COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3,
SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch ~CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2l NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA,
-[C(R4)2]n-COOR3 oder -O[C(R4)2]0-COOR3 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA,
NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA,
-[C(R4)2]n-COOR4 oder -O[C(R4)2]O-COOR4 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
„Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A1 -[C(R4)23n-Ar, -[C(R4)2]n-Hef , -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R4)2]n-COOR3, -[C(R4)2]n- CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, 5
Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2, HaI, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, 10 COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4,
SO2NR4 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,
HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2,
.j g o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von
20 thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, 25 Tinnitus und/oder Sepsis.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verwendungen der Verbindungen der Formeln I aufzufinden, insbesondere solche, die zur O0 Herstellung von Arzneimitteln führen können.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und
35 können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen
Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, - A -
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der 5
Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der
Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus 10 der EP 0 540 051 B 1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben, ^c Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO 0
02/57236 bekannt, andere Pyrrolidinderivate sind in WO 02/100830 beschrieben.
Weitere heterocyclische Derivate kennt man aus der WO 03/045912. 5
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der Verbindungen der Formel I wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Q Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der
Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von 5
Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode 5 von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
10 Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
-je Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und anti¬ thrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J.
Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 0 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen. 5
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert 0 somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die Verbindungen der Formel I und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein 5 übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die Verbindungen der Formel I und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können weiterhin zur Behandlung von
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor VIIa und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und
N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle
Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose 5 basierender Schlaganfall.
Die Verbindungen der Formel I werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von arteriosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller
10 Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel I werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler
^ 5 Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.
Die Verbindungen der Formel I werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.
Die Verbindungen der Formel I finden ferner Verwendung bei der 0
Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation 5 entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
30
Die Verbindungen der Formel I finden weiterhin Verwendung zur
Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).
Die Verwendung von Antikoagulantien bei der Tinnitustherapie ist von R.
35
Mora et al. in International Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111 beschrieben. Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die Verbindungen der Formel I auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem 5
"tissue Plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein 10 Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und ^ 5 Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder
Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem
Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis verwendet werden
20 . .. können.
Bevorzugt sind solche Verwendungen, wobei die operativen Eingriffe ausgewählt sind aus der Gruppe
Thoraxoperationen, Operationen im Abdominalbereich, orthopädische 25 Eingriffe, Hüft- und Kniegelenkersatz, CABG (Coronary Artery Bypass
Grafting), künstlichem Herzklappenersatz, Operationen bei Einsatz einer Herz-Lungenmaschine, Gefäßchirurgie, Organtransplantationen und Verwendung von zentralen Venenkathedern.
30
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der
Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder
Thrombosen bei Erwachsenen und Kindern. 35 Die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin W N und
G NH bedeuten,
eine Verbindung der Formel Il
H worin
R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
D-N=C=O III worin
D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV HNR3-[C(R4)2]π-Y-T IV
worin R3, n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel V
worin
L Cl1 Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe bedeutet und R1, R2, R4, D, E, G, W und n die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben,
umsetzt,
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin W N bedeutet,
eine Verbindung der Formel Il
H worin R1, R2, E1 X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VI
D-G-CO-L VI
worin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Die Formel I umfaßt auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der Verbindungen der Formel I als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 1J_5, 61-67 (1995) beschrieben ist. Formel I umfaßt auch Mischungen der Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5,
1 :10, 1:100 oder 1 :1000. 5
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo¬ isomerer Verbindungen.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der Pyrrolidin- 10 carbonsäurederivate ausgewählt aus der Gruppe
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(1'-methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-amid],
^ 5 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ^'JbipyridinyM-yQ-amid],
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl)-pyrrolidin-
20
1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy- 25 pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-piperidin-1- carbonyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-carbonyl)-pyrrolidin- 3Q 1 -carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
35
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - carbonyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chloro-phenyl)-amid; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-morpholin-4-yl-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(2-ethoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-2-propoxy-phenyl)-amid],
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Cyclopentan- carbonsäurederivate ausgewählt aus der Gruppe
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung von (2R,4R)- 4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, sowie dessen pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, E, G, W, X, Y, T, R1 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1 ,1-Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen,
Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
R1 und R2 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise z.B. H, =0, COOR3, OH1 OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA oder OCH2COOH.
R1 bedeutet bevorzugt H, =0, COOR3, wie z.B. COOA, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, wie z.B. Methylcarbonyloxy, NHCOA, wie z.B. Acetamino, oder NHSO2A, wie z.B. Methylsulfonylamino; OCH2COOA wie z.B. OCH2COOCH3; oder OCH2COOH.
R2 bedeutet vorzugsweise H, =0, OH, OA, wie z.B. Methoxy, oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet
R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA1 NHSO2A, H-C=C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-O-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH, -0-CH2-CH(OH)- CH2NH2, -O-CH2-CH(OH)-CH2Hef, OCH2COOCH3 oder OCH2COOH.
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
Het1 einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch
Carbonylsauerstoff, HaI, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet
R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C=C-CH2-O-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH1
-0-CH2-CH(OH)-CH2NH21 -O-CH2-CH(OH)-CH2Het\ OCH2COOCH3 oder OCH2COOH.
R2 H, A oder OH,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, HaI, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder
CONH2, substituiert sein kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet
R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C=C-CH2-O-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH, -0-CH2-CH(OH)-CH2NH2, -O-CH2-CH(OH)-CH2Het\
OCH2COOCH3 oder OCH2COOH, R2 H, A oder OH, Het1 einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann. Het' bedeutet in diesem Zusammenhang ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Pyrrolidin, Piperidin oder Oxazolidin.
R1 und R2 bedeuten zusammen auch einen an das -Ringsystem spirocyclisch oder bicyclisch gebundenen
(ankondensierten) 3- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen.
Dabei bedeutet der 3- bis 6-gliedrige Carbo- oder Heterocyclus z.B. Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Imidazolyl, Piperidinyl oder 1 ,3-Dioxolanyl.
R1 und R2 bedeuten zusammen insbesondere einen an das
I J -Ringsystem spirocyclisch gebundenen
W
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus. Dabei bedeutet der 3- bis 6-gliedrige
Carbocyclus bevorzugt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder
Cyclohexyl.
R3 bedeutet vorzugsweise H oder A, ferner auch Phenyl, Benzyl oder [C(R4)2]nCOOA, wie z.B. CH2COOCH3.
R4 bedeutet vorzugsweise H oder A1 ganz besonders bevorzugt H.
COR2, COR3 bzw. COR4 bedeutet z.B. CHO oder -COA.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Phenoxyphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di-
5 fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor-
10 phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-
^ 5 bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
0
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR2, OR3, SO2A, COOR2 oder CN substituiertes
Phenyl.
Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder 25 zweifach durch HaI, A1 OA, Phenoxy, SO2A, SO2NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-
Aminosulfonylphenyl, Phenoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 3,4-
Dichlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3Q 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-
Cyanphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, Methoxycarbonylphenyl,
Carboxyphenyl oder Aminocarbonylphenyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4-
Chlorphenyl oder 2-Methylsulfonylphenyl. 5 G bedeutet besonders bevorzugt (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH-.
X bedeutet besonders bevorzugt -CONH- oder -CON(CH2COOA)-.
Y bedeutet vorzugsweise Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes 1 ,4- Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl; Piperidin- diyl oder Cyclohexylen.
Y bedeutet insbesondere Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 -,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, A- oder 5-Oxazolyl, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM -, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-,
A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-,
5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-
Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het' kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -
4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
T bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR2, =N-CN, =N-NO2, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2 oder =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch HaI, A oder OA substituiert sein kann. T bedeutet in einer weiteren Ausführungsform vorzugsweise z.B. 2-lmino- piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1H-pyridin-1-yl, 3-lmino- morpholin-4-yl, 4-lmino-1 /-/-pyridin-1 -yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-lmino- piperazin-1-yl, 2,6-Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2- lmino-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-lmino-2/-/-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-i-yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1 -yl oder 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1 -yl.
T bedeutet insbesondere einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O, =S oder =NH substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann.
T bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch =O oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1- yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder
[1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können; ganz besonders bevorzugt ist 3-Oxo-morpholin-4-yl.
T bedeutet ferner vorzugsweise auch 2-Oxo-3-methoxy-1 H-pyridin-1-yl.
D bedeutet vorzugsweise ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Thiazolyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl, besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl.
Der Rest f J bedeutet vorzugsweise Pyrrolidin-1 ,2-diyl,
W Piperidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,3-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl,
Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 /-/-pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die 0 Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Iw ausgedrückt werden, die der e Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen 0
Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, bedeutet;
5 in Ib D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl bedeutet;
Q in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA oder OCH2COOH bedeuten; 5 in Id G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH- bedeutet;
in Ie X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet;
in If X -CONH- oder -CON(CH2COOA)- bedeutet,
in Ig Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl bedeutet,
in Ih Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes 1 ,4-Phenylen bedeutet;
in Ii T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann bedeutet;
in Ij T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können bedeutet; in Ik Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A,
OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl bedeutet;
in Il D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA oder OCH2COOH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H, A, Phenyl, Benzyl oder [C(R4)2]nCOOA,
R4 H oder A, •* o
W N, CR"3, oder ein sp hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH2),,, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl,
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3,
Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA oder OCH2COOH, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H, A oder CH2COOA,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3
N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH-,
X -CONH- oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA,
Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl,
Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C- Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3,
NHCOA oder NHSO2A, R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diy[, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Ci oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 /-/-Pyridin-
1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1 -yl, Azepan-1 -yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Io D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A, R4 H oder A,
( Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n θder (CH2)nNH-, X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Ip X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder
-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- bedeutet;
in Iq X CONH oder COCH2 bedeutet,
in Ir D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3,
NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A, R4 H oder A,
f Pyrτolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl1 Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Is D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A, R4 H oder A1
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3
N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 oder CN substituiertes Phenyl, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA1 NHSO2A, CH3-C≡C-CH2-O-,
-0-CH2-CH(OH)-CH2OH,
-0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder
-O-CH2-CH(OH)-CH2Het', R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A1
( Pyrτolidin-1 ,2-diyl, Piperidiπ-1 ,2-dϊyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, HaI, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA, NHSO2A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-O-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH, -0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder
-O-CH2-CH(OH)-CH2Het', R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyI, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, COCH2, CO oder COO, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3
N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, HaI, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I1 n O1 1 oder 2, bedeuten; D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-O-,
-0-CH2-CH(OH)-CH2OH,
-0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder
-O-CH2-CH(OH)-CH2Het\ R2 H oder OH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A,
R4 H oder A, E
( J Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, CO, COO, COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1 -yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1/-/-Pyridin-
1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1 -yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
Het1 einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, HaI, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA,
NHSO2A, OCH2COOA oder OCH2COOH,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A, R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H- pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan- 3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X CONH, COCH2 oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA,
Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her¬ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge¬ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
5
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in 1O Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der A c Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der Formel Il bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° 0 und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
25 Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol-
2Q monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover-
35 bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
Gemische der genannten Lösungsmittel. Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oχy)- Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten. Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel VI umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel VI bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel D-NH2, worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Chloroformiatderivat, z.B. 4-Nitrophenylchlorformiat zu einem intermediären Carbamat umsetzt, und dieses anschließend mit einer Verbindung der Formel Il umsetzt.
Dies geschieht unter Bedingungen wie oben beschrieben.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer
HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe¬ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson¬ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ
("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie
Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ,
Fmoc, Benzyl und Acetyl. Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel¬ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel¬ säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlen- Wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über¬ schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor¬ säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlor- säure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglyko! oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme);
Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid
(DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
5
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
10 Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure¬ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan
^ c oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer endgültigen
20
Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen
25 abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung
3Q mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetall¬ hydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie
35 verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff 5 oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden
Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie
10 Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat,
^c Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
20
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 25 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
2Q Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen der Formel I
Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und
35
Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein,
Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin),
Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propyl- amin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4)
Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid,
-bromid und -iodid; Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und
Diamylsulfat; (Ci0-Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C-i-C4)Alkyl- halogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen 5 der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis¬ sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im 10 Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- * j- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali¬ metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor¬ zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain. 20
Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz
25 auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt- Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf
OQ bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren
Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine Verbindung der Formel I mehr als eine Gruppe, die solche
35 pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Formel I auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder
10 irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma¬ zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen,
Λ c über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Die Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur
20 chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren
Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- 25 isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn¬ mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato-
5 graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn¬ mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder
10 alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-27, in Kombination mit
•I C mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Vorzugsweise sind die weiteren Arzneimittelwirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Antithrombotica, Antiarrhythmica, Kontrazeptiva, 20 Phosphodiesterase V - Inhibitoren.
Das Antithromboticum ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozyten-
_ _ aggregationshemmer, Enzyme, Faktor Xa - Inhibitoren, Faktor VIIa - 25
Inhibitoren, andere antithrombotische Agenzien, Blutplättchen- Glycoprotein-Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, Thromboxan-Antagonisten, Thrombozytenadhäsionshemmer.
30
Die Vitamin K Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
35 Die Heparinverbindungen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Heparin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Pamaparin, Reviparin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
5
Die Thrombozytenaggregationshemmer sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, Indobufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, 10 Intrifiban.
Die Enzyme sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, ,.g Saruplase.
Die anderen antithrombotischen Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
20
Die Thromboxan-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der
Gruppe Ramatroban, Equalen Sodium, Seratrodast.
Die Antiarrhythmica sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe 25 a) Chinidin, Disopyramid, Ajmalin, Detajmium, b) Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid, c) Propafenon, Flecainid, d) Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Atenolol, Oxprenolol, 3Q e) Amiodaron, Sotalol, f) Diltiazem, Verapamil, Gallopamil, g) Adenosin, Orciprenalin, Ipratropium, h) Herzglycoside.
35 Die Kontrazeptiva dind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Desogestrel, Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Etonogestrel, Norethisteronenantat.
Die PDE V - Inhibitoren sind vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe a) Sildenafil (Viagra®), Tadalafil (Cialis®), Vardenafil (Levitra®), b) der in WO 99/55708 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder HaI, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -0-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6, lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
Rs Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und HaI F, Cl, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate,
c) der in WO 99/28325 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder HaI, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder HaI,
R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -0-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
-CeH4-(C H2)m-,
Rb Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 oder 2 und n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die Blutplättchen-Glycoprotein- Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Bevorzugte Verbindungen sind z.B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf 10 Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneimittel enthaltend (2R.4R)- 4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3- A Γ oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einen weiteren Arznei¬ mittelwirkstoff ausgewählt aus der Gruppe der Antithrombotica,
Antiarrhythmica, Kontrazeptiva, Phosphodiesterase V - Inhibitoren. 20
Bevorzugte Gruppen der weiteren Arzneimittelwirkstoffe sind die oben beschriebenen.
25 Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri¬ närmedizin verwendet werden.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die 3Q eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, darge¬ reicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
35
Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen 5
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über 10 einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
(einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramus- ^5 kulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird. 20
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht- 25 wäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl- in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
3Q So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht¬ toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge¬ stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert
35 und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs¬ mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg¬ barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Sü߬ stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethyizellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier¬ mitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethyizellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke¬ paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet 0 werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Wirkstoffe können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte 5 direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurch¬ sichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene 5 Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindungen enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindungen in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst werden, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt Q werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindungen in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxy- ethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B.
Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere 5 künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden. Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma- zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier¬ ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes
Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
5
Wirkstoff lösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels 10 verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische .. c Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions-
20 lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten
25 können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach¬ dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
O0 Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders
35 erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I sowie des anderen Wirkstoffs hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem 0 Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer Verbindung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch 5 im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß 0 die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung perse bestimmt werden.
5 Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe a) (2R,4S)-4-(4-Amino-phenoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Q b) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, c) (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid},
5 d) (2R,4R)-4-lsopropoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3l4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, e) (2R,4R)-4-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1 -[(4- chlor-phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, f) (2R,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pheny!]-amid}, g) (2S,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, h) (2S,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe a) (2R,4S)-4-(4-Amino-phenoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, b) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, c) (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, d) (2R,4R)-4-lsopropoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, e) (2R,4R)-4-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4- chlor-phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, f) (2R,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, g) (2S,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, h) (2S,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Bei den genannten Verbindungen handelt es sich um potente Faktor Xa
Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung von
Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe a) (2R,4S)-4-(4-Amino-phenoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, b) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, c) (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, d) (2R,4R)-4-lsopropoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, e) (2R,4R)-4-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4- chlor-phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, f) (2R,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, g) (2S,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, h) (2S,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
Die Herstellung von (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema:
1.1 Eine Lösung von 1.0 g (5.2 mMol) 4-(4-Amino-phenyl)- morpholin-3-on in 25 ml Dimethylformamid wird nacheinander mit 0.8 g (5.2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 1.12 g (5.2 mMol) D-Boc- Prolin, 2 g (10.4 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbo- diimidhydrochlorid (DAPECI) und 1.26 ml N-Methylmorpholin versetzt und die so erhaltene Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum zu Trockne einge¬ dampft, der Rückstand in 10 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und die Natriumhydrogebcarbonatlösung zwei mal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der 0 vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 20 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 1.4 g 2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-feAt-butylester als weißes 5 Pulver; ESI 390.
1.2 Eine Lösung von 1.4 g (3.60 mMol) 2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure~terf-butylester in 20 ml
Dioxan wird mit 40 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und 12 Stunden 0 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt und nacheinander mit je 10 ml Dioxan und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1.1 g Pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid- 5 Hydrochlorid als weißes Pulver; ESI 290.
1.3 Eine Lösung von 200 mg (0.61 mMol) Pyrrolidin-2-carbonsäure- Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid-Hydrochlorid und 1 ml Q Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wird mit 95 mg (0.61 mMol) 4-
Chlorphenylisocyanat versetzt und die Reaktionslösung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit je 5 ml 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und die
Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen 5 des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhält so 120 mg der Titelverbindung ("A1") als weißes Pulver; ESI 443; F. 227.6°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457, F. 147° (Zersetzung);
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 461 , F. 155°;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 461 ;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- trifluormethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 511 , F. 147°;
(R)-Piperidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 471 , F. 140°;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, F. 221 °;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2- oxo-2H-pyrazin~1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 438, F. 227°;
(S)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457; F. 174°; 4,4-Difluor-(R)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-
2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor- 4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455; (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2- oxo-3-methoxy-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 467. Beispiel 1a
(R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-r4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenvn-annid ("AB1") 5
Eine Lösung von 1.35 g (4.66 mmol) Pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phθnyl]-amid in 30 ml Dimethylformamid wird nachein¬ ander mit 0.71 g (4.66 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 0.76 g (4.66
10 mmol) 5-Chlor-thiophencarbonsäure, 1.79 g (9.33 mmol) N-(3-
Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 1.13 ml N-Methylmorpholin versetzt und die so erhaltene Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktions-
^ 5 lösung im Vakuum zu Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und die Natriumhydrogencarbonatlösung zweimal mit je 10 ml Essigsäure- ethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen
Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der 0 feste Rückstand mit 20 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 1.2 g
(59.4%) 11ABI", ESI 434; F. 195°.
Analog erhält man die Verbindung 5 (R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 448; F. 113° (Zersetzung).
Q Beispiel 1b
Die Herstellung von (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt wie folgt
5
a) Die Suspension von 0.82 g (2.63 mMol) Diphenyldiselenid in 12 ml tert- Butanol wird unter Stickstoff mit 0,19 g (5.1 mMol) Natriumborhydrid (NaBH4) versetzt und die Reaktionsmischung ca. eine Stunde am Rückfluß erhitzt, bis die gelbe Reaktionslösung farblos wird. Anschliessend tropft man bei dieser Temperatur die Lösung von 1.99 g (4.11 mMol) (2R,4R)-4- Methansulfonyloxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]- pyrrolidin-1-carbonsäure-fe/f-butylester (s. Beispiel 9.1) in 12 ml tert- Butanol zu und lässt dann die Reaktionsmischung 12 Stunden am Rückfluß unter Rühren kochen. Nach dem Abkühlen der Reaktions¬ mischung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 20 ml Essigsäureethylester aufgenommen und die so erhaltene Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Essigsäure- ethylester-Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 1.82 g (81.3%) (1 R,4R)-2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl- carbamoylH-phenylselanyl-pyrrolidin-i-carbonsäure-feAf-butylester, ESI 545. b) Die Lösung von 1 ,72 g (3.16 mMol) der unter a) hergestellten Selenverbindung und 0.4 ml Pyridin in 25 ml Methylenchlorid wird bei O0C mit 1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid (H2O2) tropfenweise versetzt.
Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung innerhalb von zwei
Stunden auf Raumtemperatur kommen, versetzt sie dann mit 10 ml 5%iger
Kaliumhydrogensulfatlösung, trennt die Phasen ab und wäscht die organische Phase mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält man so 0.73 g (59.7%) (R)-2-[4-(3-Oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonsäure-terf.- butylester, ESI 388.
Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 7.
Man erhält (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 441 , F. 245°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[4-(2-oxo-1 H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrroI-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-
{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}. Beispiel 2
Die Herstellung von (R)-Oxazolidin~3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A2") erfolgt analog nachstehendem Schema:
2.1 Eine Lösung von 2.10 g (20.0 mmol) D-Serin in 10 ml 1 N wässriger Natronlauge wird mit 1.49 ml (20.0 mmol) 37%iger wässriger Formaldehydlösung versetzt. Die entstandene Lösung wird 18 Stunden bei 5 0C belassen. Die Lösung wird auf 80 0C erhitzt, 6.14 g (40 mmol) 4-
Chlorphenylisocyanat zugegeben und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt abkühlen und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 1 N HCl angesäuert und der entstandene
Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (R)-3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)- oxazolidin-4-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 271.
2.2 Eine Lösung von 541 mg (2.00 mmol) (R)-3-(4-Chlorphenyl- carbamoyl)-oxazolidin-4-carbonsäure und 384 mg (2.00 mmol) 4-(4- Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 4 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit 498 mg (2.60 mmol) Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-/V-ethylcarbodiimid- hydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogen- carbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)- Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A2") als farbloser Feststoff; ESI 461.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen 5
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459;
(4R,5S)- 5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459; 10 (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 439;
^5 (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4~chlor-phenyl)- amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 453;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-
20 amid]-4-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477;
(4R,5R)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- 25 amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2- oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 440;
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3- 3Q chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473.
Beispiel 2a
Analog Beispiel 2 erhält man, ausgehend von (R)-Cleonin 35
die nachstehende Verbindung
4-Oxa-6-aza-spiro[2.4]heptan-6,7-dicarbonsäure-6-[(4- chlorphenyl)-amid]-7-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}
Beispiel 3
Die Herstellung von (S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-y!)-phenyl]-amid} ("A3") und
(S)-1 , 1 -Dioxo-1 λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid] 4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A4") erfolgt analog nachstehendem Schema:
3.1 Eine Lösung von 4.54 g (54.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 3.60 g (27.0 mmol) 2-(S)-Thiazolidin-4-carbonsäure in 50 ml Wasser wird auf 80° C erhitzt und 8.46 g (54.0 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt abkühlen und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 1 N HCl angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (S)-3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)- thiazolidin-4-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 287.
3.2 Eine Lösung von 573 mg (2.00 mmol) (S)-3-(4-Chlorphenyl- carbamoyl)-thiazolidin-4-carbonsäure und 384 mg (2.00 mmol) 4-(4- Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 4 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit 498 mg (2.60 mmol) Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethylcarbo- diimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene
Niederschlag abfiltriert: (S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure~3-[(4- chlorphenyO-amidl^-^-CS-oxo-morpholin^-yO-phenylJ-amidJ C'AS^ als farbloser Feststoff; ESI 461.
3.3 Eine Suspension von 450 mg (0.976 mmol) "A3" in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1.9 g Oxon in 30 ml Wasser versetzt und das
Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (S)-1 ,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4- dicarbonsäure-3-[(4-chlorphenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} ("A4") als farbloser Feststoff; ESI 493.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 475;
(S)-1 ,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid] 4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 507;
(R)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455.
Beispiel 4
Die Herstellung von 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid ("A5") erfolgt analog nachstehendem Schema:
4.1 Eine Lösung von 2.00 g (19.0 mmol) DL-Isoserin in 10 ml 1 N wässriger Natronlauge wird mit 1.48 ml (19.9 mmol) 37%iger wässriger
Formaldehydlösung versetzt. Die entstandene Lösung wird 18 Stunden bei
15
5 0C belassen. Zu dieser Lösung wird bei einer Innentemperatur von 0 - 5
0C eine Lösung von 3.46 g (19.1 mmol) δ-Chlorthiophencarbonylchlorid in 10 ml Aceton zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat der pH auf einen Wert über 7 gehalten.
20 Nach beendeter Zugabe lässt man auf Raumtemperatur erwärmen, gibt Wasser zu und extrahiert mit tert.-Butylmethylether. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl angesäuert und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Diese organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 3-
O(- (δ-Chlorthiophen^-carbonyO-oxazolidin-δ-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 262.
4.2 Eine Lösung von 500 mg (1.91 mmol) 3-(5-Chlorthiophen-2- carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure und 367 mg (1.91 mmol) 4-(4-
30
Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 5 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit
479 mg (2.50 mmol) Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethylcarbodiimid- hydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogen- 35 carbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid ("A5") als farbloser Feststoff; ESI 436.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen 5
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 450;
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(2-oxo- 10 2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid, ESI 430.
Beispiel 5
A c Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A6") erfolgt analog nachstehendem Schema:
0
Zu einer Lösung von 570 mg (4.43 mmol) 2-Amino-5-chlorpyridin und 0.73 ml (9.0 mmol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan werden 894 mg (4.43 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der enstandenen Suspension werden 1.49 g (4.43 mmol) 5
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]- pyrrolidinium-chlorid und 1.5 ml (9.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert: (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2Ay-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A6") als farbloser Feststoff, ESI 454.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin- 2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 460;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin- 2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin- 2-yl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 472;
(RJ^^-Dimethoxypyrrolidin-i^-dicarbonsäure-i-fCδ-chlorpyridin^- yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 498;
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2- yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 504;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin- 3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 454; (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(6-chlorpyridin-
3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 455.
Beispiel 6
Die Herstellung von (R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid} ("A7") erfolgt analog nachstehendem Schema:
6.1 Zu einer auf 0 0C gehaltenen Mischung von 22 ml Pyridin und 50 ^ 5 ml Dichlormethan werden 12.2 g (122 mmol) Chrom(VI)-oxid gegeben und bei gleicher Temperatur 30 min gerührt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und tropft innerhalb von 5 min eine Lösung von 5.00 g cis-Boc-4-Hydroxy-D-prolin in 80 ml Dichlormethan zu. Nach 1 20 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 1 N HCl und tert.-Butylmethyl- ether verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert: Boc-4-Keto- D-prolin als farbloser Feststoff; ESI 130.
6.2 Eine Suspension von 459 mg (2.00 mmol) Boc-4-Keto-D-prolin und 372 mg (2.00 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyridin-2-on in 25 ml Toluol wird mit 742 mg (3.00 mmol) Ethyl-2-ethyox-1 ,2-dihydrochinolin-1-
30 carboxylat (EEDQ) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 200 ml tert.-Butylmethylether zugegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Zum Filtrat werden 200 ml Petrolether gegeben und der so entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)-4-Oxo-2-[4-(2-oxo-2H-
35 pyridin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester als bräunlicher Feststoff; ESI 398.
6.3 Eine Suspension von 400 mg (1.01 mmol) (R)-4-Oxo-2-[4-(2-oxo-
2/-/-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester 5 in 5 ml 4 N HCl in Dioxan wird mit 10 ml Methanol versetzt und eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft: (R)-4,4-Dimethoxy-2-[4-(2-oxo-2/-/-pyridin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidinium-chlorid als bräunlicher Feststoff; ESI 344. 10
6.4 Eine Lösung von 250 mg (0.658 mmol) (R)-4,4-Dimethoxy-2-[4-(2- oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidinium-chlorid in 10 ml Dichlormethan wird mit 0.12 ml Triethylamin und 127 mg (0.830 mmol) A-
^ 5 Chlorphenylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert: (R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- 0 phenyl]-amid} ("A7") als farbloser Feststoff; ESI 497.
Beispiel 7
5 Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A8") erfolgt analog nachstehendem Schema:
30
5
7.1 Eine Suspension von 15 g (64.86 mmol) cis-N-BOC-4-hydroxy-D- Prolin und 12.47 g (64.86 mmol1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyτidin-2-on in
250 ml Toluol wird mit 16 g (12.86 mmol) Ethyl-2-ethoxy-1,2-dihydro- chinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt und 18 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Anschliessend wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, nacheinander mit je 50 ml Toluol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 24.5 g (93.2%) (2R,4R)-4- Hydroxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1- carbonsäure-ter.f-butylester als grau-weisses Pulver. ESI 406.
7.2 Eine Lösung von 15 g (37 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-teAf.-butylester in 200 ml Dioxan wird mit 300 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit je 50 ml Dioxan und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 12.64 g (100%) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure [4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid-Hydrochlorid als weißes Pulver. ESI 306. 7.3 12.64 g (36.98 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure- [4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid-Hydrochlorid werden in 1200 ml Dichlomethan suspendiert und unter Eisbadkühlung mit 5.4 ml
Triethylamin versetzt. Zu der Mischung tropft man anschließend die
Lösung von 5.96 g (38.83 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat in 100 ml
Dichlometrhan bei 2 0C innerhalb 1.5 Stunden zu, und läßt dann die Reaktionslösung noch weitere 30 min unter Eiskühlung rühren. Danach wird die Dichlormethanlösung nacheinander mit je 100 ml 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen der Methylenchloridlösung auf 1/3 des ursprünglichen Volumens am Rotationsverdampfer wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit 50 ml Petrolether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 14.6 g (86%) (2R,4R)-4-Hydroxy- pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo- morpholin-4~yl)-phenyl]-amid} ("A8") als weisses Pulver, ESI 459; F. 216°.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473; F. 250°; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 453; F. 160°;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477; F. 235°;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 471 ; ^R^R^S-Hydroxy-pyrrolidin-i ^-dicarbonsäure-i-t^-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 483.
(2S,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459; (2S,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459
(2R,4R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-methoxycarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid}, ESI 517, F. 119; und daraus durch Hydrolyse
(2R,4R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-carboxy-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 503, F. 145°,
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-methoxycarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid}, und daraus durch Hydrolyse (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-carboxy-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}. Beispiel 8
Die Herstellung von (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
8.1 Zu einer Lösung von 7.0 g (7.26 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-te/t.- butylester, 5.77 g (34.5 mmol) p-Nitrobenzoesäure und 9.18 g (35 mmol) Triphenylphosphin in 350 ml Tetra hydrofu ran tropft man bei 0 0C unter Stickstoff 5.51 ml (35 mmol) Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) zu. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raum¬ temperatur rühren, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung nacheinander mit je 10 ml gesättigter Kochsalzlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit 30 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 8.5 g (88.8%) (2R,4S)-4-(4- Nitro-benzoyloxy)-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin- 1-carbonsäure-fer.f-butylester als leicht gelbe Kristalle, ESI 555.
8.2 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus (2R,4S)-4-(4-Nitro-benzoyl- oxy)-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbon- säure-terf.-butylester die Verbindung 4-Nitro-benzoesäure (3S,5R)-1-(4- chlor-phenylcarbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]- pyrrolidin-3-ylester als gelbliche Kristalle, ESI 608. 0
8.3 Die Lösung von 50 mg (0.082 mmol) 4-Nitro-benzoesäure (3S,5R)- 1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl- carbamoyl]-pyrrolidin-3-ylester in 2 ml Methanol wird unter Eiskühlung 5 mit 0.075 ml 1 N Natronlauge versetzt und die Reaktionsmischung 15 min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 35 mg (93%) (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} als farblose Kristalle, 0 ESI 459, F. 243° (Zersetzung).
Analog erhält man
(2R, 3S, 4R)-3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- 5 chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 475, F. 247;
(2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459; F. 253°; Q 3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.
5 Beispiel 8a
Die Herstellung von (2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, ESI 483 erfolgt analog nachstehendem Schema:
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- 30 phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477;
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 478.
35 Beispiel 9
Die Herstellung von (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A9") und (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A10") erfolgt analog nachstehendem Schema:
9.1 Eine Lösung von 4.5 g (11.1 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-fe/f.- butylester in 20 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 1.3 ml (16.65 mmol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml gesättigter Citronen- säurelösung versetzt und die saure Lösung zweimal mit je 10 ml Methylen¬ chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nun mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5.4 g (100%) (2R,4R)-4-Methansulfonyloxy-2- [4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-te/t.- butylester als gelbes Öl, ESI 484.
9.2 Eine Mischung von 5.4 g (11.7 mmol) (2R,4R)-4-Methansulfonyl- oxy^-^-CS-oxo-morpholin^-yO-phenylcarbamoy^-pyrrolidin-i-carbon-
10 säure-terf. -butylester und 3.69 g (56.8 mmol) Natriumazid in 50 ml
Dimethylformamid (DMF) wird 12 Stunden bei 60 0C gerührt. Anschließend wird von Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann mit 20 ml Wasser gelöst und die
^c wässrige Lösung zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden schließlich einmal mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.8 g (100%) (2R,4S)-4-Azido-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-
20 phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-te/t-butylester als leicht gelbe
Kristalle, ESI 431.
9.3 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus (2R,4S)-4-Azido-2-[4~(3-oxo- 5 morpholin^-yO-phenylcarbamoylJ-pyrrolidin-i-carbonsäure-te/t. -butylester die Verbindung (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A9") als weißes Pulver, ESI 459, F. 145°.
30
9.4 Eine Lösung von 25 mg (0.052 mmol) "A9" und 20.46 mg
(O.Oδmmol) Triphenylphosphin in einer Mischung aus 0.5 ml Tetrahydro- furan und 0.5 ml Wasser wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird nach Abfiltrieren des ausgefallenen Triphenylphosphin-
35 oxids das Filtrat zu Trockne eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Acetonitrii/Wasser/0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Man erhält so 12 mg (40%) (2R,4S)-4-Amino-pyπOlidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("10") als farblose Kristalle, ESI 458.
Analog erhält man die Verbindungen
(2R,4R)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 484, F. 125°; (2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 458, F. 110°;
(2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 472, F. 218°-
Aus den 4-Aminoverbindungen erhält man durch a) Umsetzung mit Acetylchlorid die Verbindungen
(2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 458; und analog (2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 514, F. 170°;
b) Umsetzung mit Mesylchlorid die Verbindungen
(2R,4S)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und
(2R,4R)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid};
c) Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid die Verbindungen (2R,4R)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 592; 5
d) Umsetzung mit Isobuttersäurechlorid die Verbindungen
(2R,4S)-4-(2-Methylpropanoyl-amino)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 10 542; F.169.
Beispiel 10
^ 5 Die Herstellung von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A11 ") erfolgt analog nachstehendem Schema:
10.1 Eine Mischung von 1 g (4.32 mmol) cis-N-BOC-4-Hydroxy-D- prolin und 3.31 g (14.27 mmol) Silberoxid in 15 ml Aceton wird unter Stickstoff mit 0.94 ml (15.1 mmol) Methyliodid versetzt und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperarur gerührt. Anschliessend wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im 35 Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1 g (89.2%) cis-N-BOC- 4-Methoxy-D-prolin-methylester als farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird, ESI 260.
10.2 Eine Lösung von 1 g (3.85 mmol) cis-N-BOC-4-Methoxy-D-prolin- methylester in 75 ml Tetra hydrofu ran (THF) wird mit 25 ml Methanol, 25 ml Wasser und 0.28 g (11.57 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und die Reaktionslösung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol und das THF am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Lösung nach einmaligem Ausschütteln mit 10 ml Methylenchlorid mittels gesättigter Citronensäurelösung auf pH 2 angesäuert und die saure Lösung zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. NachTrocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 0.5 g (53%) cis-N-BOC-4-Methoxy-D-prolin als helles Öl, das allmählich kristallisiert, ESI 246.
10.3 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus cis-N-BOC-4-Methoxy-D- prolin die Verbindung (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-
[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A11 ") als weisses Pulver, ESI 473, F. 133°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 517, F. 106°
10 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor~phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487, F. 136°; (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 501 , F. 106;
(2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- 15 amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 499, F. 100° und als Nebenprodukt
4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-{allyl-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid], ESI 499; 20
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487, F. 140°;
25 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 467, F. 133°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 491 , uU
F. 109°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 468, F.
127°; 35 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 491 , F. 99°;
(2R,4R)-4-Mθthoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 485;
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 482, F.132°;
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 505, F. 131°;
(2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 497, F. 120°; (2R,4R)-4-(But-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI
515, F. 108°;
(2R,4S)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 515, F. 92°;
(2R,4R)-4-(Methoxycarbonylmethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, ESI 531 , F. 106°; und daraus durch Hydrolyse
(2R,4R)-4-(Carboxymethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 517, F. l >34 '
(2R,4R)-4-Mθthoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-brom- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 536, F. 103°. Beispiel 11
Die Herstellung von lsobuttersäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl- carbamoyl)- 5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester ("A12") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Eine Lösung von 0.2 g (0.44 mmol) "A8" und 0.146 ml Isobuttersäure¬ anhydrid in 1 ml Pyridin wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Essigsäure- ethylester versetzt und die Essigsäureethylester-Lösung nacheinander mit je 5 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 183 mg (79.3%) lsobuttersäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester ("12") als weisse
Kristalle, ESI 529, F. 129°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Propionsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, ESI 515;
Essigsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyI-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, ESI 501 , F. 148°. Beispiel 12
Die Herstellung von [1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 440;
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 474;
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 488;
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 468. Beispiel 13
Analog Beispiel 7 erhält man durch Umsetzung von 1-B0C-piperazin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit 4-Chlorphenyl- isocyanat die Verbindung
1 -BOC-piperazin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}
Durch Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man Piperazin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo- morpholin-4~yl)-phenyl]-amid}.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-Chlorphenylisocyanat mit [1 ,3]Oxazinan-4-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid die Verbindung
[1 ,3]Oxazinan-3,4-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.
Beispiel 13 - 1
Die Herstellung von (R)-4-Oxo-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Die Lösung von 0.3 g (0.65 mMol) (1R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} (Beispiel 7) in 15 ml Methylenchlorid wird mit 0.21 g (0.98 mMol) Pyridiniumchlorochromat (PCC) versetzt und die Reaktions¬ mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocket. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält so 140 mg (47%) (R)-4-Oxo-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chloro-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} als weisses Pulver, ESI 457, F. 154 °.
Beispiel 13 - 2
Die Herstellung von (2R,4R)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid erfolgt analog nachstehendem Schema:
Eine Lösung aus 0.5 g (1.46 mMol) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbon- säure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid (Beispiel 7.2) und 0.2 ml Triethylamin in 20 ml Toluol wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 0.25 g (1.46 mMol) 4-Chlorphenylessigsäure und 0.36 g (1.46 mMol) Ethyl- 2-ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung lässt man anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, wäscht sie dann nacheinander mit je 10 ml 1 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Iösung und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält so 0.31g (46.4%) (2R,4R)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid als weisses Pulver, ESI 458, F. 141 °.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-1-(4-Chlor-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 444, F. 216°; (2R,4R)-1 -(1-1 H-lndol-3-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 449, F. 283°; (2R,4R)-1 -(1 -1 H-lndol-6-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-annid, ESI 449, F. 148°.
Beispiel 13 - 3
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Eine Suspension von 5 g (21.62 mMol) Cis-N-Boc-4-Hydroxy-D-prolin und 8.66 g (43.24 mMol) Ethyl-4-toluolsulfonat in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit einer Lösung von 2.94 g (73.5 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben. Nun wird die Reaktionsmischung 12 Stunden bei 40 0C gerührt, anschliessend am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit 10 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird dann zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid gewaschen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene saure Lösung wird dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Methylenchlorid-Extrakte über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.87 g (86.9%) Cis-N-Boc-4-Ethoxy-D-prolin als farbloses Öl. ESI: 232.
Analog Beispiel 7 erhält man aus Cis-N-Boc-4-Ethoxy-D-prolin die
Verbindung
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 501 , F. 117°.
Analog erhält man die Verbindungen
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 481 , F. 209°;
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 505, F. 187°.
Beispiel 13 - 4
Die Herstellung von (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)- amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Eine Lösung von 961 mg (5.00 mmol) 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 10 ml Dichlormethan wird mit 1.01 g (5.00 mmol) 4-Nitrophenyl- chlorformiat und 0.404 ml (5.00 mmol) Pyridin versetzt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Zu der Suspension werden 1.31 g (5.00 mmol)
(R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidinium-chlorid und 2.55 ml (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert: (R)-Pyrroiidin-1 ,2- dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} als gelblicher Feststoff, ESI 443.
Analog erhält man
(S)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 443.
Beispiel 13 - 5
Die Herstellung von (R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid erfolgt analog nachstehendem Schema:
HCI/Dioxan
DMF
Eine Suspension von 2.80 g (13.0 mmol) N-Boc-D-Prolin und 1.66 g (13.0 mmol) 4-Chloranilin in 50 ml Toluol wird mit 4.82 g (19.5 mmol) Ethyl-2- ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Petrolether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet: (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1- carbonsäure-tert.-butylester als farblose Kristalle; ESI 325.
4.00 g (12.3 mmol) (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1- carbonsäure-tert.-butylester wird in 20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und getrocknet: (R)-2-(4~Chlorphenylcarbamoyl)- pyrrolidinium-chlorid als leicht bräunlicher Feststoff; ESI 225.
Eine Lösung von 261 mg (1.00 mmol) (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)- pyrrolidinium-chlorid und 235 mg (1.00 mmol) 4-(3-Oxomorpholin-4-yl)- phenylessigsäυre in 2 ml DMF wird mit 0.26 ml (2.4 mmol) 4-Methyl- morpholin und 230 mg (1.2 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)-1-{2-[4-(3-Oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)- amid als leicht bräunlicher Feststoff; ESI 442.
Analog erhält man (S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, ESI 442.
Herstellung des Carbonsäurebausteins
Eine Suspension von 20.0 g (92.7 mmol) 4-Aminophenylessigsäure- ethylester Hydrochlorid in 25 ml Toluol wird mit 14.6 g (92.7 mmol) (2-
Chlorethoxy)-acetylchlorid versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und getrocknet: {4-[2-(2- Chlorethoxy)-acetylamino]-phenyl}-essigsäureethylester als gelblicher Feststoff; ESI 300.
Eine Lösung von 26.6 g (88.8 mmol) {4-[2-(2-Chlorethoxy)-acetylamino]- phenylj-essigsäureethylester in 100 ml Acetonitril wird mit 43.4 g (133 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: [4- (3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-essigsäureethylester als gelbliches Öl; ESI 264.
In einer Lösung von 3.37 g Natriumhydroxid in 40 ml Ethanol werden 20.2 g (76.8 mmol) [4-(3-Oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-essigsäureethylester gelöst und die Reaktionslösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 4-(3-Oxomorpholin-4-yl)-phenylessigsäure als gelblicher Feststoff; ESI 236.
Analog Beispiel 13-5 erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2R,4S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2S,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1 -{2-[4-(2-Oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (S)-1 -{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (R)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4- chlorphenyl)-amid,
(R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-phenyl-oxycarbonyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid. Beispiel 13 - 6
Die Herstellung von (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, erfolgt analog nachstehendem Schema:
NMO : N-Methyl-morpholin-N-oxid
Die Lösung von 10.3 g (42 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-fe/f-butylester-2-methylester und 36.34 ml (420 mmol) 3-
Brom-1-propen in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Stickstoff 5 portionsweise mit 1.55 g (38.6 mmol) Natriumhydrid versetzt und anschließend 15 min. bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt dann zu der Reaktionsmischung 9.73 g (42 mmol) Silberoxid portionsweise hinzu und lässt das Reaktionsgemisch noch 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren.
10 Danach wird die Reaktionsmischung abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zu Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml gesättigter Zitronen¬ säurelösung aufgenommen. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlags wird das Filtrat zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester
^c extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 11.6 g (2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-.:e/f-butylester-2- methylester als rotbraunes Öl; ESI 286.
20
Die Lösung von 5 g (17.52 mmol) (2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-terf-butylester-2-methylester in 60 ml Wasser, 25 ml Aceton und 10 ml tert.Butanol wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 6.16 g (52.6 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und 193,7 mg
25 Kaliumosmat-Dihydrat versetzt und 48 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 6.6 g (52.6 mmol) Natriumsulfit versetzt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser
OQ aufgenommen und die wässrige Lösung zweimal mit je 20 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.7 g (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-ferf-butylester-2-methylester als gelbliches Öl; ESI 320.
35
Die Lösung von 4.6 g dieses Methylesters werden in 40 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Methanol und 10 ml Wasser mit 1.06 g Lithiumhydroxid versetzt und die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung im
Vakuum eingengt, die zurückgebliebene wässrige Lösung mit 10 ml gesättigter Citronensäurelösung versetzt und dreimal mit je 20 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.3 g (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrroIidin-1 ,2- dicarbonsäure-te/f-butylester als gelbes Pulver; ESI 306. Aus dieser Säure erhält man analog zum Beispiel 7 die Verbindung (2R,4R)-4-(2,3- Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}; ESI 533.
Analog erhält man
(2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid] 2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}; ESI
551.
Beispiel 13 - 7
Die Herstellung von
(2R,4R)-4-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy))-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2-Oxo-oxazolidin-5-ylmethoxy)-pyrrolidin-1,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} und
(2R,4R)-4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 532, F. 115; erfolgt analog nachstehendem Schema:
Beispiel 13 - 8
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{N-methoxycarbonylmethyl-N-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Die Lösung von 1g (2.31 mmol) (2R,4R)-4-Methoxy-2-[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (hergestellt analog zum Beispiel 7.1) in 20 ml Dimethylformamid wird mit 61 mg (2.54 mmol) Natriumhydrid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man der Reaktionsmischung noch 0.22 mg (2.31 mmol) Bromessigsäuremethylester hinzu und lässt sie dann 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wässrige Lösung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 1.1 g (2R,4R)-4-Methoxy-2~ {methoxycarbonylmethyl-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-carbamoyl}- pyrrolidin-1-carbonsäure-te/t-butylester als gelbes Öl; ESI (M-BOC) 392.
Durch Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man daraus (2R,4R)-4-
Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{N- methoxycarbonylmethyl-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 545, F. 106°.
Analog erhält man die Verbindung (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amicl]- 2-{N-methoxycarbonylmethyl-N-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid}, ESI 563, F. 100°.
Beispiel 13 - 9
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-cyclohexan-1-yl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema
13-9.1 Die Lösung von 10 g (40.3 mmol) (4-Amino-cyclohexyl)- carbaminsäure-benzylester und 6.2 ml Triethylamin (TEA) in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 6.32 g (40.3 mmol) (2-Chlor-ethoxy)-acetylchlorid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 20 ml Wasser auf und extrahiert die wässrige Lösung dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml Acetonitril aufgenommen und die entstandene Lösung mit 2.3 g Cäsiumcarbonat versetzt. Man lässt nun die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt dann im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 20 ml Wasser auf und extrahiert die wässrige Lösung viermal mit je 20 ml Essigsäureethylester. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels nimmt man den
10 Rückstand in 50 ml Tetra hydrofu ran auf, versetzt die so entstandene
Lösung mit 0.3 g 5%igem Palladium/Kohle und hydriert bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne im Vakuum eingeengt. Man erhält so 1.5 g A-
A c (4-Amino-cyclohexyl)-morpholin-3-on als farbloses Öl; ESI 199.
13-9.2 Analog zum Beispiel 7.3 erhält man aus cis-N-BOC-4-
Hydroxy-D-prolin und 4-Chlorpenylisocyanat die Verbindung (2R,4R)-1-(4- Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure; ESI 285; F. 20 132°.
13-9.3 Analog zum Beispiel 7.1 erhält man aus dem Amin 13-9.1 und der Säure 13-9.2 die Verbindung (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbon- 25 säure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-cyclohexan-1 - yl]-amid}, ESI 465; F. 245°.
Beispiel 13 - 10
30
Analog Beispiel 7 erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- 35 amid] 2-[(1 '-methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-amid], ESI 464; F. 78°
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(3I4I5l6-tetrahydro-2/Y-[1 I4l]bipyridinyl-4-yl)-amicl]l ESI 444
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4l]bipyridinyl-4-yl)-amid, ESI 472;
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl)-pyrrolidin- 1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 430
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 459
(2R,4R)-2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 447;
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-piperidin-1- carbonyll-pyrrolidin-i-carbonsäure^-chlor-phenyO-amid, ESI 456;
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-carbonyl)-pyrrolidin- 1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESl 430; (2R,4R)-2-[4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 465;
(2R,4R)-2-[4-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 459; (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - carbonyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chloro-phenyl)-amid; ESI 450;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-morpholin-4-yl-phenyl]-amid}, ESI
532;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(2-ethoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid], ESI 489;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-2-propoxy-phenyl)-amid], ESI 504;
Beispiel 13 - 11
Analog Beispiel 7 erhält man die nachstehenden Verbindungen (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 442;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[3-methyl-4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 456;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-[4-{2-[(E)-cyanimino]-imidazolidin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 468;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-thiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-aminocarbonyl-4-(3-oxo-morphoIin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 502;
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457.
Beispiel 13 - 12
Die Herstellung von (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid erfolgt analog nachstehendem Schema:
Die Lösung von 1 g (6.62 mmol) 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd und 1.38 g (13.23 mmol) Malonsäure in 0.07 ml Piperidin und 5 ml Pyridin wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung abkühlen, giesst sie dann auf 20 ml Wasser und säuert sie mit 2N Salzsäure auf pH 1 an. Das dabei ausgefallene Produkt wird abgesaugt und bei 80° C im Trockenschrank getrocknet. Man erhält so
1.02 g (E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acrylsäure als braune Kristalle, ESI
189.
Analog zum Beispiel 7.1 erhält man bei der Reaktion zwischen der Verbindung des Beispiel 7.2 und (E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)- acrylsäure die Verbindung (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)- acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid als farblose Kristalle, ESI 476, F. 151 °.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
(2R,4R)-1-[(E)-3-Thiophen-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 442, F. 137°;
(2R,4R)-1-[(2E,4E)-5-Phenyl-penta-2,4-dienyloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 462,
F. 127°;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Methyl-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 440, F. 133°; (2R,4R)-1-[(E)-3-Thiophen-2-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 442;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 508=
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 494, F. 111 °;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 470; (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 504;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 484;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 518;
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 426; (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 490;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 460; (2R,4R)-1 -[(EJ-S-Cδ-Chlor-furan^-yO-acryloylJ^-methoxy-pyrrolidin^- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 474;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 498;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 532;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-θthoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 488;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 504;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 488;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 522;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 478;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 492;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 502; (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid1 ESI 536; (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 516;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 550;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 506; (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 522;
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 454; (2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 444;
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 458;
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 472;
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 455;
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 465;
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 469;
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 483;
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 437;
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 451 ; (2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 437; (2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 465;
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 440;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 521 ; (2R,4R)-1 -[(E)-3-(4-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 549;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 521 ; (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 549.
Beispiel 13 - 13
Analog Beispiel 7 werden die folgenden Verbindungen erhalten
(R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4- chlor-phenyl)-amid, ESI 426; (S)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4- chlor-phenyl)-amid, ESI 426;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5- oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-((S)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-((S)-
2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473; (2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-((R)-
2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457;
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-2-phenoxy-phenyl]-amid}, ESI 535;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-fluor-4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 491 ;
Piperidin-1 ,3-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-ph8nyl)-amid]-3-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457;
Piperidin-1 ,3-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-{[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 471 ;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459.
Beispiel 13 - 14
Analog Beispiel 7 erhält man die nachstehenden Verbindungen
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 457
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 471.
Beispiel 13 - 15
Die Herstellung von (2R,4R)-4-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, ESI 517, erfolgt wie nachstehend beschrieben
Beispiel 13 - 16
Herstellung von (2R,4S)-4-(4-Amino-phenoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}
1 g (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} werden in 40 ml THF suspendiert und nacheinander mit 1 ,14 g Triphenylphosphin und 0,6 g 4- Nitrophenol versetzt. Nach Kühlung im Eisbad auf O0C werden 0,69 ml Azodicarbonsäurediethylester tropfenweise zugegeben. Man lässt auf RT erwärmen und arbeitet nach 16 Stunden nach Standardmethoden auf. Nach präparativer Chromatographie erhält man 470 mg leicht gelbliches (2R,4S)-4-(4-Nitro-phenoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}. Hydrierung an Raney-Nickel liefert dann 410 mg Endprodukt, ESI 551 ; IC50(Xa) = 2.5 x 10"8 M.
Beispiel 13 - 17
Analog Beispiel 7 erhält man die nachfolgend aufgeführten Verbindungen
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, Trifluoracetat, ESI 487; IC50(Xa) = 6.1 x 10"9 M
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin~1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, Trifluoracetat, ESI 501 ; IC50(Xa) = 4.8 x 10"9 M
(2R,4R)-4-lsopropoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, Trifluoracetat, ESI 515; IC50(Xa) = 3 x 10"9 M
Beispiel 13 - 18
Herstellung von (2R,4R)-4-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure 1 -[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, ESI 541 ; IC50(Xa) = 9.7 x 10 ,-"9a M
Herstellung der Vorstufe (2R,4R)-4-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -tert-butylester
9,1 g (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -tert-butylester werden in 9 ml THF suspendiert und mit 10 g Toluol-4-sulfonsäure-2,2,2- trifluor-ethylester versetzt. Anschließend tropft man eine Lösung von 22,46 g Cäsiumhydroxid in 9 ml Wasser hinzu und erwärmt das Reaktions¬ gemisch auf 400C. Nach 16 Stunden wird nach Standardmethoden aufgearbeitet und man erhält 3,1 g öliges Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt analog Beispiel 7. Beispiel 13 - 19
Analog Beispiel 13-3 erhält man die nachfolgend aufgeführten Verbindungen
(2R,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487; IC50(Xa) = 8.7 x 10~7
(2S,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487; IC50(Xa) = 9 x 10 -6
(2S,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487; IC50(Xa) = 3.9 x 1 Q-6
14. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen
14.1 Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
R
Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on:
^ Q 14.2 Synthese des Phenylpiperidonbausteins ohne Methylgruppe:
0
Die Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfogt z.B. wie nachfolgend angegeben:
Toluol
Rückfluss
14.3 1-(4-Amino-phenyl)-1/-/-pyrazin-2-on 5
14.4 1 -(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl )-piperidin-2-on
14.5 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.6 1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
14.7 1 -(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
14.9 1-(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
14.10 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
14.11 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
14.12 1 -(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on
14.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
14.15 1 -(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
14.16 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Toluol
Rückfluss
14.17 1 -(4-Amino-phenyl)-1 /-/-pyridin-4-on
14.18 1-(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
14.19 1 -(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
14.20 1-(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
ammoniumchlorid
14.21 1 -(4-Amino-3-f luor-phenyl)-piperidin-2-on
14.22 1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
14.23 1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-2-caprolactam
ammoniumchlorid
14.24 4-(4-Amino-2-fluorphenyl)-[1 ,4]oxazepan-5-on
Acetonitril, 750C
14.25 4-(4-Amino-3-phenoxy-phenyl)-morpholin-3-on
Acetonitril
14.26 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure
14.27 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-piperidin-3-carbonsäure
14.28 4-(4-Amino-phenyl)-[1 ,4]oxazepan-3-on
Die TEMPO-Oxidation wird nach folgender Literatur durchgeführt: L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
14.29 Herstellung von 4-(4-Nitro-phenyl)-morpholin-3-on:
1. Herstellung von 4-Phenyl-morpholin-3-on: Zu einer Lösung von 1.12 g (10 mmol) Kalium-terf-butylat in 10 ml THF werden 1.4 g (10 mmol) N-Phenylethanolamin tropfenweise zugegeben. Zur braunen Lösung werden anschließend 1.27 g (10 mmol) Ethyl- chloracetat zugetropft und mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Extraktive Aufarbeitung liefert nach Trocknen im Vakuum 1.4 g 4-Phenyl- morpholin-3-on als Rohprodukt.
2. Herstellung 4-(4-Nitro-phenyl)-morpholin-3-on:
Zu einer Lösung von 1 g (5.64 mmol) 4-Phenyl-morpholin-3-on in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Eiskühlung 0.6 ml konzentrierte Salpetersäure zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach wässriger Aufarbeitung und Trocknung erhält man 1.2 g gelbes 4-(4-Nitro-phenyl)-morpholin-3-on.
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
5
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- 10 jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
^ g Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
20
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I1 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, 25 füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
30
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
35 Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine¬ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, HaI1 A, Ethinyl,
OR3, N(R3)2, NO2, CN, N3, COOR3, CON(R3)2, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
-OCOR3, -OCON(R3)2, NR3COA oder NR3SO2A,
R1 und R2 zusammen auch einen bicyclisch oder spirocyclisch gebundenen 3- bis 7-gliedrigen Garbo- oder Heterocyclus mit O bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, R3 H, A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-,
-CH2-CH(OH)-CH2OH1
-CH2-CH(OH)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH2Het', -[C(R4)2]n-Ar\ -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -[C(R4)2]π-COOA oder -[C(R4)2]nN(R4)2,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN1 COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
G -[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO-, -[C(R4)2]πS- oder
-[C(R4)=C(R4)]n-,
5 X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-,
-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-, Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
10 T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4
N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch
=0, =S, =NR3, =N-CN, =N-NO2, =NOR3, =NCOR3,
„ c =NCOOR3, =NOCOR3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, HaI, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2l
NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert
20 . . sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen 25 und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2,
30 NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2,
S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR3 oder -O[C(R4)2]0-COOR3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, 35 NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR4 oder -O[C(R4)2]O-COOR4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- 5 und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -[C(R4)2]π-Ar, -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2l NO2, CN,
10 -[C(R4)2]n-COOR3, -[C(R4)2]n-CON(R3)2, NR3COA,
NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten
, c oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2, HaI, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN1 COOR4, CON(R4)2, NR4COA,
NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2NR4 und/oder
20
S(O)nA substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3
25 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
2Q zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern,
35
Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die operativen Eingriffe ausgewählt sind aus der Gruppe Thoraxoperationen, Operationen im Abdominalbereich, orthopädische Eingriffe, Hüft- und Kniegelenkersatz, CABG 5
(Coronary Artery Bypass Grafting), künstlichem Herzklappenersatz,
Operationen bei Einsatz einer Herz-Lungenmaschine, Gefäßchirurgie, Organtransplantationen und Verwendung von zentralen Venenkathedern. 10
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder
Λ I o c zweifach durch HaI substituierten aromatischen Garbo- oder
Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
25 D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl,
Thienyl, Furyl oder Imidazolyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
2Q Verhältnissen.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH,
00 OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA1 NHSO2A7 OCH2COOA oder OCH2COOH bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-6, worin
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-7, worin X -CONH- oder -CON(CH2COOA)- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-8, worin
Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 5
Verhältnissen.
10. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin
10 Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen bedeutet,
, c sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
20
Ansprüche 1-10, worin
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Hetero- cyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder 25 zweifach durch =O, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 3Q und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-11 , worin
35
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1- yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die
Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA 5 substituiert sein können bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 10 Verhältnissen.
13. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-2, worin
, 5 Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA,
SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 0 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
14. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der 5 Ansprüche 1-13, worin
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S- 30 Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA oder OCH2COOH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H,A1 Phenyl, Benzyloder[C(R4)2]nCOOA,
R4 H oderA,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3
N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n, (CHz)nNH-, -CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH-,
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-,
Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder
Phenoxy substituiertes Phenyl, T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
15. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-14, worin D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA1 NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A1 OCH2COOA oder OCH2COOH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H1 A oder CH2COOA,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3
N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH2)p, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X -CONH- oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen,
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I1 n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
16. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl
R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3,
NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
I Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl,
2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- 5 bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
10 HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze A Γ und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
17. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-16, worin
20
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, 25 NHCOA oder NHSO2A1
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 2Q 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
( J Pyrτolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, OxazoHdrπ-3,4-
35 W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
5 X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, 10 T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein ^ 5 können,
HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
18. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-17, worin
25 X -[C(R4)2]πCONR3[C(R4)2]n- oder
-[C(R4)2]nCO[C(R4)2)n- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
30 Verhältnissen.
19. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, worin X CONH oder COCH2 bedeutet,
35 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
20. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-19, worin D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
10 R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
^ 5 Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A,
R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyI, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-
25 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
30
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff
35 substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl1 Br oder I1 n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
21. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-20, worin D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA, NHSO2A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-O-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH,
-0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het\
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
( J Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 f2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3
N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, HaI, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
22. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-21 , worin D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C=C-CH2-O-,
-0-CH2-CH(OH)-CH2OH1 -0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het', R2 H oder OH, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A1
R4 H oder A,
( J Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, CO, COO, COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1 -yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1/-/-Pyridin-
1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1 -yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3
N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, HaI, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, BroderI, n O, 1 oder2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
23. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-22, worin D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA1 NHSO2A, OCH2COOA oder OCH2COOH1 R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A,
R4 H oder A, E
( j Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4- W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X CONH, COCH2 oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, 0 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
24. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-
{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 0
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 5 (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2- fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- trifluormethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Q (R)-Piperidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4- (2-oxo-2A/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4- 5
(2~oxo-2/-/-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(RJ-i^δ-Chlor-thiophen^-carbonyO-pyrrolidin^-carbonsäure-
Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, 5
(R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-
Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-
{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 10 (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-
{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)- 5-IVIethyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, A c (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-
{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-
20 phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-
25 phenyl)-amid]-4-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5R)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- 2Q phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4- {[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-
{[3-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
35
(S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-
{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (SJ-i .i-Dioxo-iλ^thiazolidin-S^-dicarbonsäure-S-^-chlor- phenyl)-amid] 4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4- {[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(S)-1 ,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid] 4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]- 4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
10 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-
(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
H 5 S^δ-Chlorthiophen^-carbonyO-oxazolidin-δ-carbonsäure-^-
(2-oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5-
20 chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5-
25 chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]- amid},
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 2Q (R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlorphenyI)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-
35 phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, 10 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, * c (2R,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-
20 phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yI)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- 25 phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor- OQ phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
35
(2R,4R)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 - [(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-
[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl3-amid}, (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Isobuttersäure-(3R,5R)-1 -(4-chlor-phenyl- carbamoyl)-5-[4-(3- oxo-morphoiin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester,
Propionsäure-CSR.δRVI^-chlor-phenyl-carbamoyO-δ-^S- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester,
Essigsäure-CSR.δRJ-i^-chlor-phenyl-carbamoyO-δ-^S-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester,
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4- (2-oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4l5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid},
1 -BOC-piperazin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[4-chlorphenyl)-amid]-2-
{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Piperazin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Oxazinan-3,4-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-
(3-oxo-morpholin-4-y!)-phenyl]-amid}, 5
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Oxa-6-aza-spiro[2.4]heptan-6,7-dicarbonsäure-6-[(4- chlorphenyI)-amid]-7-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 10 (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(6- chlorpyridin-3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(6- chlorpyridin-3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, A c (2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-
[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-4-Oxo-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chloro-phenyl)- 0 amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(S)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- 25 methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- 2Q carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-(4-Chlor-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
35
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2f/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2/-/-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-(2-Methylpropanoyl-amino)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-1-(1-1W-lndol-3-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-(1-1H-lndol-6-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morphoIin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2/-/-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4,4-Difluor-(R)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-i -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2- fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-
(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-Pyrrolidin-1 ,2-ciicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-3-methoxy-2W-pyridin-1-yI)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4- (2-oxo-3-methoxy-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (S)-1 -{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2R,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4- methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (2R,4S)-1 -{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenylJ-acetyl}-4- methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2S,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4- methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1 -{2-[4-(2-Oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-phenyl-oxycarbonyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2W-pyraziπ-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phθnyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phθnyl]-amid}, (2R,4R)-4-(But-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-
1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy))-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yI)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2-Oxo-oxazolidin-5-ylmethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-1 /-/-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-1 /-/-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2S,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2S,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phθnyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-methoxycarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-carboxy-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R, 3S, 4R)-3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R,4S)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid}, 10 (2R,4R)-4-(Methoxycarbonylmethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-i-^-chlor-phenyO-amidl^-^-CS-oxo-morpholin^-yi)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(Carboxymethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- ^5 chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{N-methoxycarbonylmethyl-N-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid}, 5 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-cyclohexan-1-yl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}, Q (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-[4-{2-[(E)-cyanimino]-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- 5 phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-thiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-aminocarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid
(2R,4R)-1-[(E)-3-Thiophen-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(2E,4E)-5-Phenyl-penta-2,4-dienyloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Methyl-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yi)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Thiophen-2-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl3-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- . . amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1W-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1 -[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1 -[(EJ-S-Cδ-Chlor-thiophen^-yO-acryloyll^-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidiπ-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyI]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-ChIor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yi)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-mθthoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morphoiin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1W-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-nnethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, 5
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyi]-amid, 10 (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, M c (R)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(S)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4- 0
(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- 25 phenyl)-amid]-2-{[4-((S)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[4-((S)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, OQ (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-
{[4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
35
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-
{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-2-phenoxy-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
Piperidin-1 ,3-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
Piperidin-1 ,3-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 - [(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
25. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von Pyrrolidin- carbonsäurederivaten gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-[(1 '-methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrroiidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid],
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, (2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl)- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1- carbonylJ-pyrrolidin-i-carbonsäure^-chlor-phenyO-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-piperidin- 1-carbonyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, (2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -carbonyl)- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, (2R,4R)-2-[4-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1 -carbonyl]-
4-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hiydroxy-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - carbonyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chloro-phenyl)-amid;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-morpholin-4-yl- phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyO-amid] 2-[(2-ethoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid], (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-2-propoxy-phenyl)-amid],
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
26. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von Cyclopentan- carbonsäurederivaten gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der
Gruppe (rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
27. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von (2R,4R)-4-Hydroxy- pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, sowie dessen pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
28. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren, der
Ansprüche 1-27, in Kombination mit mindestens einem weiteren
Arzneimittelwirkstoff.
29. Verwendung nach Anspruch 28, wobei die weiteren Arzneimittelwirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der
Antithrombotica,
Antiarrhythmica,
Kontrazeptiva, Phosphodiesterase V - Inhibitoren.
30. Verwendung nach Anspruch 29, worin das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten,
Heparinverbindungen, Thrombozytenaggregationshemmer, Enzyme, andere antithrombotische Agenzien, Blutplättchen-Glycoprotein- Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, Thromboxan-Antagonisten, Thrombozytenadhäsionshemmer.
31. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Vitamin K Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin,
Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
0 32. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Heparinverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Heparin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Pamaparin, Reviparin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide. 5
33.' Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Thrombozyten¬ aggregationshemmer ausgewählt sind aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetylsalicylsäure,
Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, Indobufen, 0 lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
34. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Enzyme ausgewählt sind aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, Anistreplase, Urokinase, 5 Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
35. Verwendung nach Anspruch 30, wobei andere antithrombotische Agenzien ausgewählt sind aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Q Lepirudin.
36. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Thromboxan-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Ramatroban, Equalen Sodium,
Seratrodast. 5
37. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Antiarrhythmica ausgewählt sind aus der Gruppe a) Chinidin, Disopyramid, Ajmalin, Detajmium, b) Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid, 5 c) Propafenon, Flecainid, d) Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Atenolol, Oxprenolol, e) Amiodaron, Sotalol, f) Diltiazem, Verapamil, Gallopamil, 10 g) Adenosin, Orciprenalin, Ipratropium, h) Herzglycoside.
38. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Kontrazeptiva ausgewählt A c sind aus der Gruppe
Desogestrel, Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Etonogestrel, Norethisteronenantat.
39. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die PDE V - Inhibitoren „n ausgewählt sind aus der Gruppe a) Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, b) der in WO 99/55708 beschriebenen Verbindungen der Formel I, c) der in WO 99/28325 beschriebenen Verbindungen der Formel I.
25
40. Arzneimittel enthaltend (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren
30
Mischungen in allen Verhältnissen, und einen weiteren
Arzneimittelwirkstoff ausgewählt aus der Gruppe der Antithrombotica, Antiarrhythmica, 35 Kontrazeptiva,
Phosphodiesterase V - Inhibitoren.
41. Arzneimittel nach Anspruch 40, worin das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozytenaggregationshemmer, Enzyme, andere antithrombotische Agenzien, Blutplättchen-Glycoprotein- Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, Thromboxan-Antagonisten, Thrombozytenadhäsionshemmer.
42. Arzneimittel nach Anspruch 41 , wobei die Vitamin K Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
43. Arzneimittel nach Anspruch 41 , wobei die Heparinverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Heparin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Reviparin,
Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
44. Arzneimittel nach Anspruch 41 , wobei die Thrombozyten¬ aggregationshemmer ausgewählt sind aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, Indobufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
45. Arzneimittel nach Anspruch 41 , wobei die Enzyme ausgewählt sind aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, Anistreplase, Urokinase,
Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
46. Arzneimittel nach Anspruch 41 , wobei andere antithrombotische Agenzien ausgewählt sind aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudm.
47. Arzneimittel nach Anspruch 40, wobei die Antiarrhythmica ausgewählt sind aus der Gruppe a) Chinidin, Disopyramid, Ajmalin, Detajmium, b) Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid, c) Propafenon, Flecainid, d) Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Atenolol, Oxprenolol, e) Amiodaron, Sotalol, f) Diltiazem, Verapamil, Gallopamil, g) Adenosin, Orciprenalin, Ipratropium, h) Herzglycoside.
48. Arzneimittel nach Anspruch 40, wobei die Kontrazeptiva ausgewählt sind aus der Gruppe
Desogestrel, Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Etonogestrel, Norethisteronenantat.
49. Arzneimittel nach Anspruch 40, wobei die PDE V - Inhibitoren ausgewählt sind aus der Gruppe a) Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, b) der in WO 99/55708 beschriebenen Verbindungen der Formel I, c) der in WO 99/28325 beschriebenen Verbindungen der Formel I.
50. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe a) (2R,4S)-4-(4-Amino-phenoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 - [(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, b) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]- amid}, c) (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]- amid}, d) (2R,4R)-4-lsopropoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]- amid}, e) (2R,4R)-4-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 5
1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, f) (2R,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, g) (2S,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor- 10 phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, h) (2S,4S)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze ^ 5 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
51. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch
50 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
20
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
52. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 50 und/oder ihre 25 physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio OQ intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen
Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter
35
Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis.
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