CN101528737B - 新的杂芳基甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型杂芳基甲酰胺及其生理上可接受的盐：
Figure D2007800398036A00011
其中A、R1、R2、X、Y、Z和m如说明书和权利要求中所定义。这些化合物抑制凝血因子Xa且可用作药物。

Description

新的杂芳基甲酰胺类化合物
本发明涉及式(I)的新型杂芳基甲酰胺或其前体药物或药学上可接受的盐， 
Figure G2007800398036D00011
其中： 
A是杂芳基环，其是五个环原子的单环芳族环，包含一个氧原子和一个或两个氮原子，其余环原子是C； 
R1是氢或C1-6烷基； 
R2是氢或C1-6烷基； 
X是键、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氢、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氢、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R’”)，其中R’、R”和R’”独立地是氢、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或者R’和R”与连接它们的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或者R’和R”与连接它们的氮原子一起形成杂环基； 
Figure G2007800398036D00012
其中R’和R”独立地是C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或者R’和R”与连接它们的氮原子一起形成杂环基； 
Figure DEST_PATH_G52312238150131000D000011
其中R’和R”独立地是C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或者R’和R”与连接它们的氮原子一起形成杂环基； 
Figure DEST_PATH_G52312238150131000D000012
其中R’是氟代C1-6烷基，和 
其中R’是氟代C1-6烷基； 
且所述亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代； 
Y是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；单-或二-C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；单-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；-SO2-NH2；-SO2-NH-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；和-SO2-N(C1-6烷基)2，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代，且所述杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代； 
Z是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；卤素；氰基；单-或二-C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；单-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个氟原子取代；且所述杂芳基的一个或两个碳原子任选被羰基替代； 
m是1或2； 
条件是：以下化合物除外： 
N-[(3-苯基氨基羰基-5-异噁唑基)甲基]-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(4-二氟甲氧基苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(4-甲氧基苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(4-氟苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(2-氯苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(4-氰基苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(3-氯苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(4-氯苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(2，4-二氟苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(4-甲苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-{[3-(2-氰基苯基)氨基羰基-5-异噁唑基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺， 
N-[(3-苯基氨基羰基-5-异噁唑基)甲基]苯甲酰胺， 
N-[(3-苯基氨基羰基-5-异噁唑基)甲基]-4-氯苯甲酰胺， 
N-[(3-苯基氨基羰基-5-异噁唑基)甲基]-4-甲基苯甲酰胺， 
N-[(3-苯基氨基羰基-5-异噁唑基)甲基]-3-甲基苯甲酰胺，和 
N-[(3-苯基氨基羰基-5-异噁唑基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺。 
进一步，本发明涉及用于制备上述化合物的方法和中间体、包含这些化合物的药物制剂、这些化合物在制备药物制剂中的用途以及用于制备所述中间体的方法。 
式(I)化合物是活性化合物并抑制凝血因子(coagulation factor)Xa。这些化合物因此影响血液凝固。因此，它们抑制凝血酶的形成并可用于治疗和/或预防血栓形成病症，如尤其动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由于心房纤颤、炎症和动脉硬化的中风(脑血栓形成)。它们对于以下具有潜在益处：治疗与血栓溶解治疗和再狭窄有关的急性血管闭塞(acute vessel closure)，如经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)或者冠状动脉或外周动脉的旁路移植术后，以及维持长期血液透析患者的血管通路开放。本发明的F.Xa抑制剂可形成与具有不同作用模式的抗凝血剂或与血小板聚集抑制剂或与血栓溶解剂的组合治疗的部分。此外，这些化合物对肿瘤细胞具有作用并预防转移。因此，它们还可用作抗肿瘤剂。 
其他Xa因子抑制剂先前已经建议用于抑制凝血酶的形成以及用于治疗相关疾病。然而，仍然需要显示改善的药理性质如改善的对凝血酶选择性的新型因子Xa抑制剂。 
本发明提供作为Xa因子抑制剂的式(I)的新型化合物。本发明的化合物出乎意料地抑制凝血因子Xa并相比于本领域早就已知的其他化合物显示改善的药理性质。 
除非另有指出，给出下列定义来说明并确定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。 
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，最优选氟和氯。 
单独或与其他基团组合的术语“C1-6烷基”表示具有一至六个碳原子的支链或直链单价烷基。此术语进一步通过如下基团示例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。更优选C1-4烷基。 
术语“氟代C1-6烷基”表示被一个或多个、优选一个、两个或三个氟原子取代的C1-6烷基。 
单独或与其他基团组合的术语“C1-6烷氧基”表示R’-O-基团，其中R’是C1-6烷基。 
术语“芳基”表示苯基或萘基。 
术语“亚芳基”表示二价芳基。 
单独或与其他基团组合的术语“亚苯基”表示二价苯基。优选1，4-亚苯基。 
单独或与其他基团组合的术语“杂环基”表示三至八个环原子的非芳族单环或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。 
单独或与其他基团组合的术语“亚杂环基”表示如上定义的二价杂环基。 
单独或与其他基团组合的术语“杂芳基”表示含有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，应理解杂芳基的连接点在芳族环上。 
单独或与其他基团组合的术语“亚杂芳基”表示如上定义的二价杂芳基。 
上文给出定义的化学基团的优选基团是在实施例中具体实施的那些基团。 
式(I)化合物可形成药学上可接受的酸加成盐。这些药学上可接受的盐的实例是式(I)化合物与生理上可相容的矿物酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸或者与有机酸如甲磺酸、对甲苯硫酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语“药学上可接受的盐”还可指这些盐。优选如上所述的酸加成盐。 
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可能但不必须发生，且这种描述包括事件或情况发生的例子，以及事件或情况不发生的例子。例如，“任选被烷基取代的芳基”是指烷基可能但不必须存在，这种描述包括芳基被烷基取代的情况和芳基未被烷基取代的情况。 
“药学上可接受的赋形剂”表示通常是安全、无毒性、在生物学和其他方面都不是不可取的、可用于制备药物组合物的赋形剂，包括对兽医用 途和人药学用途可接受的赋形剂。如说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或多种这类赋形剂。 
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体称为“非对映体”，彼此为不可重叠镜像的那些立体异构体称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如如果碳原子与四个不同基团键合，那么可能有一对对映体。对映体可通过其不对称中心的绝对构型表征，并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则描述，或者通过分子使偏振光平面旋转的方式描述，并命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以个别对映体或以其混合物存在。包含相等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。 
式(I)化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有指出，说明书和权利要求中特定化合物的描述或命名旨在包括个别对映体及其混合物、外消旋体或其他形式。用来确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是众所周知的(参见“高等有机化学”第4章的讨论，第4版，J.March，John Wiley和Sons，纽约，1992)。 
尽管之前描述本发明的最广泛定义，但是优选某些式(I)化合物。 
i)在式(I)化合物中， 
X优选是键或亚苯基，所述亚苯基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。 
更优选X是任选被一个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的1，4-亚苯基，尤其X是2-氟-1，4-亚苯基。 
ii)在式(I)化合物中， 
Y优选是苯基、杂芳基或杂环基，所述苯基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代，且所述杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代。 
更优选地，Y是杂芳基或杂环基，所述杂芳基和杂环基是六个环原子的单环基团，其中一个或两个环原子是选自N和O的杂原子，其余环原子 是C，且所述芳基和杂环基的一个碳原子被羰基替代；进一步更优选 
Y是吡啶基、吡嗪基或吗啉基，所述吡啶基、吡嗪基或吗啉基的一个碳原子被羰基替代；且Y尤其是2-氧代-1-吡啶基、2-氧代-1-吡嗪基或3-氧代-4-吗啉基。 
iii)在式(I)化合物中， 
Z优选是任选被一个或多个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的杂芳基。更优选Z是5-氯-2-噻吩基。 
iv)在式(I)化合物中， 
A是 
Figure G2007800398036D00061
或 
Figure G2007800398036D00062
更优选A是 
Figure G2007800398036D00063
v)在式(I)化合物中，优选m是1。 
vi)在式(I)化合物中，优选R1是氢。 
vii)在式(I)化合物中，优选R2是氢。 
viii)特别优选的本发明化合物是： 
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺、 
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺、 
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺或 
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。 
本发明的化合物可例如通过下述一般合成工艺制备。 
一般合成工艺 
缩写
BOP：苯并三唑基-N-氧基-三(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐 
BOP-Cl：二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次磷酸氯 
CDI：羰基二咪唑 
DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺 
DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺 
DIPEA：二异丙基乙胺 
DMA：N，N-二甲基乙酰胺 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 
EDC：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐 
EEDQ：N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉 
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 
HOBt：N-羟基苯并三唑 
NMP：N-甲基吡咯烷酮 
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐 
PyBrOP：溴-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐 
TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 
THF：四氢呋喃 
THF：四氢呋喃 
一般工艺 
流程1 
Figure G2007800398036D00081
在流程1中，A、R1、R2、X、Y、Z和m如前定义，且R4是甲基或乙基。 
胺II和酸Z-COOH可通过在-20℃至120℃的温度、在碱如NEt3、hünigs碱或N-甲基吗啉存在下、在酰胺偶联剂如EDC、DIC、DCC、CDI、TBTU、HBTU、EEDQ、HOBt、HATU、PyBOP、PyBrOP、BOP或BOP-Cl存在下、在适合的溶剂如二氯甲烷、DMF、乙腈、THF、NMP、DMA中将两种组分反应来偶联。在-20℃至120℃反应0.5-120小时后获得酰胺II。作为替代选择，借助草酰氯、亚硫酰氯、异丁基氨基甲酰氯或相关试剂和碱如NEt3、hünigs碱、N-甲基吗啉等将酸Z-COOH转化成对应的酰氯或酐，并与胺II反应，得到酰胺III。优选的条件包括BOP和DIPEA、在DMF中、在室温持续18小时。 
将酯III皂化得到酸IV是通过将其溶解于适合的溶剂如MeOH、EtOH、THF、1，4-二噁烷、水或其混合物中和碱如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3实现。优选的条件是NaOH、在EtOH/H2O中。 
如在酰胺III的制备中所述，可将酸IV和胺HN(R1)(X-Y)偶联。优选的条件是BOP-Cl和DIPEA、在乙腈/DMF中、在室温、持续18小时。 
作为替代选择，当HN(R1)(X-Y)是苯胺时，酯III可直接反应成酰胺I’。这些苯胺类在室温、在溶剂如甲苯或二噁烷中用AlMe3预活化，随后在升高的温度(通常90℃)用酯III处理，得到酰胺I’。 
起始物料或市售可得，或者在化学文献中已知，或可根据本领域众所周知的方法制备。 
如上所述，式(I)化合物是活性化合物并抑制凝血因子Xa。因此这些化合物影响由这种因子诱导的血小板活化和胞质血液凝固。因此，它们抑制血栓的形成，可用来治疗和/或预防血栓形成病症，如尤其动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由于心房纤颤、炎症和动脉硬化的中风(脑血栓形成)。本发明的化合物还可用来治疗与血栓溶解治疗和再狭窄有关的急性血管闭塞，如在经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)或冠状动脉或外周动脉的旁路移植术后，以及维持长期血液透析患者的血管通路开放。本发明的F.Xa抑制剂可形成与具有不同作用模式的抗凝血剂或与血小板聚集抑制剂或与血栓溶解剂的组合治疗的部分。此外，这些化合物对肿瘤细胞具有作用并预防转移。因此，它们还可用作抗肿瘤剂。 
预防和/或治疗血栓形成病症、特别是动脉或深部静脉血栓形成是优选的适应症。 
因此，本发明还涉及包含如上所定义化合物和药学上可接受赋形剂的药物组合物。 
本发明同样包括用作治疗活性物质、尤其是用作用于治疗和/或预防与凝血因子Xa相关疾病的治疗活性物质、特别是用作用于治疗和/或预防血栓形成病症、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由于心房纤颤、炎症、动脉硬化的中风、与血栓溶解治疗或再狭窄有关的急性血管闭塞和/或肿瘤的治疗活性物质的如上所述的化合物。 
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗血栓形成病症、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由于心房纤颤、炎症、动脉硬化的中风、与血栓溶解治疗或再狭窄有关的急性血管闭塞和/或肿瘤的方法，所述方法包括对人类或动物施用如上所定义的化合物。 
本发明还包括如上所定义的化合物用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关的疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗血栓形成病症、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由于心房纤颤、炎症、动脉硬化的中风、与血栓溶解治疗或再狭窄有关的急性血管闭塞和/或肿瘤的用途。 
本发明还涉及如上所定义的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关的疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗血栓形成病症、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由于心房纤颤、炎症、动脉硬化的中风、与血栓溶解治疗或再狭窄有关的急性血管闭塞和/或肿瘤的药物中的用途。这些药物包括如上所定义的化合物。 
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法和中间体以及用于制备中间体的方法。 
本发明化合物对凝血因子Xa的抑制作用可借助下文所述的显色肽底物测定法证实。 
因子Xa活性通过分光光度法、在微量滴定板中、以150μl终体积、使用下列条件测定：人因子Xa的抑制(Enzyme Research Laboratories)使用200nM的显色底物S-2222(Chromogenix AB， 
Figure DEST_PATH_GSB00000532653000031
瑞典)以3nM的酶浓度在200nm测试。酶和底物的反应动力学与时间和酶浓度均呈线性。将抑制剂溶解于DMSO中，以高达100μM的各种浓度测试。抑制剂使用由HEPES 100mM、NaCI 140mM、PEG 60000.1％和吐温800.02％组成的pH 7.8HNPT缓冲液稀释。在室温于405nm跟踪因子Xa对S-2222的断裂达5分钟。反应速度通过自动读数器从对7个时间点(1分钟)的线性回归拟合的斜率来确定。每个抑制剂浓度的初始速度通过经线性回归拟合的线性相位中至少4个时间点的斜率来确定(mOD/min2)。表观解离常数Ki基于之前已测得的IC50和各个Km、根据Cheng和Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.“抑制常数(Ki)和引起酶反应50％抑制的抑制剂浓度(IC50)之间的联系”，Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108.]来计算(Ki＝IC50/(1+S/Km))。所用底物的Km用范围为0.5至15倍Km的至少5个底物浓度在测试条件下确定。[Lottenberg R，Hall JA，Blinder M，BinderEP，Jackson CM.，“凝血酶对肽p-硝基苯胺底物的作用。在不同反应条件下的底物选择性和水解测验”，Biochim Biophys Acta.1983年2月15日；742(3)：539-57]。根据Eadie[Eadie G.S.“胆碱酯酶受毒扁豆碱和新斯的明的抑制”，J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]，S-2222的Km等于613μM。 
此外，低分子量物质的活性可在“凝血酶原时间”(PT)凝固试验中表征。将所述物质制备成在DMSO中的10mM溶液，之后用相同溶剂补充至所需稀释度。随后，将0.25ml人血浆(从用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血中获得)置于仪器特异性样品容器中。在每种情况下，将5μl所述物质稀释系列的每一稀释液与所提供的血浆混合。将此血浆/抑制剂混合物在37℃孵育2分钟。然后，将测量容器中的50μl血浆/抑制剂混合物吸量到半自动装置(ACL，Automated Coagulation Laboratory(InstrumentLaboratory))。凝固反应通过加入0.1ml Dade 
Figure G2007800398036D00111
Innovin 
Figure G2007800398036D00112
(重组人组织因子联合钙缓冲液和合成磷脂类，Dade Behring，Inc.，目录B4212-50)引发。达到纤维蛋白交联的时间从ACL经光学照相(photooptically)测定。引起PT凝固时间增倍的抑制剂浓度通过将数据拟合成指数回归(XLfit)来确定。 
此外，本发明化合物可通过活化部分凝血激酶时间(aPTT)来表征。这种凝固试验可例如在ACL 300Coagulation System(InstrumentationLaboratory)自动分析仪上运行。将物质制备成在DMSO中的10mM溶液，之后用相同溶剂补充至所需稀释度。此试验用Dade 
Figure G2007800398036D00113
Actin 
Figure G2007800398036D00114
FS活化PTT试剂(纯化大豆磷脂与1.0×10-4M鞣花酸、稳定剂和防腐剂，Dade Behring，Inc.，目录B4218-100)进行。随后，将0.25ml人血浆等份试样(从用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血中获得)掺入至少6个浓度的5μl测试化合物。将含有1/50体积抑制剂/溶剂的4℃的50μl血浆与50μl Dade 
Figure G2007800398036D00115
Actin 
Figure G2007800398036D00121
FS活化PTT试剂在水中于37℃孵育3分钟，然后加入37℃的50μl含25mM CaCl2.2H2O的水。达到纤维蛋白交联的时间从ACL经光学照相测定。引起APTT凝固时间增倍的抑制剂浓度通过将数据拟合成指数回归(XLfit)来确定。 
本发明的活性化合物的Ki值优选达到约0.001至50μM，尤其约0.001至1μM。PT值优选达到约0.5至100μM，尤其约0.5至10μM。aPTT值优选达到约0.5至100μM，尤其约0.5至10μM。 
  实施例   Ki[μM]   因子Xa
  实施例1E   0.005
  实施例3   0.007
  实施例5   0.016
式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐可用作药物，例如以用于肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂的形式。它们可例如经口施用，如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬液的形式；经直肠，例如以栓剂的形式；经胃肠外，例如以注射溶液或悬液或输注溶液的形式；或经局部，例如以软膏、乳膏或油剂的形式。优选口服施用。 
药物制剂的制备可以以任何本领域技术人员所熟悉的方法、通过将所述式I化合物和/或其药学上可接受的盐、任选组合其他治疗上有价值的物质、与合适、无毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料及需要时的常用药物佐剂一起制成盖仑施用形式而实现。 
适合的载体材料不仅是无机载体材料，还有有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体材料。用于软明胶胶囊的适合的载体材料是例如植物油、蜡、脂肪和半固体与液体多元醇(然而根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可能不需要任何载体)。用于制备溶液和糖浆剂的适合的载体材料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。用于注射溶液的适合的载体材料是例如水、醇、多元醇、丙三醇和植物油。用于栓剂的合适的载体 材料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适的载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。 
考虑有用的稳定剂、防腐剂、润湿与乳化剂、增粘剂、味道改善剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂与掩蔽剂和抗氧剂作为药物佐剂。 
式(I)化合物的剂量可根据待控制的疾病、患者的年龄与个体条件以及施用方式在宽范围内变化，且当然将适宜于每种特定情况下的个体需要。对于成人患者，考虑约1至1000mg、尤其约1至300mg的每日剂量。根据疾病的严重度和精确的药代动力学特征，所述化合物可以以一个或几个日剂量单位、例如以1至3个剂量单位施用。 
药物制剂方便地包含约1-500mg、优选约1-100mg的式(I)化合物。 
下列实施例用于更详细地说明本发明。但是，它们并不用来以任何方式限制本发明的范围。 
实施例 
实施例1 
1A 
Figure G2007800398036D00131
向室温、氩气氛下N-BOC-2-氨基乙腈(4.32g)在乙醇(40ml)中的搅拌溶液加入H2O(10ml)、盐酸羟胺(1.92g)和碳酸钾(3.82g)。将混合物(很快变成澄清溶液)加热到回流，继续搅拌2天。将混合物冷却至室温，真空去除乙醇。 
将棕色残余物用H2O稀释，用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。粗品(N-羟基氨基甲亚胺酰基(carbamimidoyl)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.74g)不需进一步纯化用于下一步骤。白色固体。MS190.4([M+H]+)。 
1B 
Figure G2007800398036D00141
向室温、氩气氛下(N-羟基氨基甲亚胺酰基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.73g)在乙醇(25ml)中的搅拌溶液加入NaOEt(290mg)、草酸二乙酯(7.80g)和预干燥的粉状分子筛4 
Figure G2007800398036D00142
(5.5g)。将混合物加热到回流，继续搅拌5小时。将混合物冷却至室温，过滤。用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液。将残余物置于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液、2N HCl、H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经柱色谱法(硅胶；梯度：环己烷→环己烷/EtOAc1∶1)纯化，得到3-(叔丁氧羰基氨基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(1.6g)，为灰白色固体。MS 294.3([M+H]+)。 
1C 
Figure G2007800398036D00143
在室温、氩气氛下，将3-(叔丁氧羰基氨基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(660mg)在4M HCl的二噁烷溶液(12ml)中的溶液搅拌4小时。浓缩混合物。粗品3-氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯二盐酸盐(562mg)不需进一步纯化用于下一反应步骤。浅黄色胶状物。MS 172.3([M+H]+)。 
1D 
Figure G2007800398036D00144
向室温、氩气氛下3-氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯二盐酸盐(555mg)在DMF(10ml)中的搅拌溶液加入N-乙基二异丙胺(1.82ml)、5-氯-2-噻吩甲酸(565mg)和BOP(1.54mg)。将混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用H2O洗涤。水相用EtOAc和盐水反萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经柱色谱法(硅胶；梯度：环己烷→环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯 (586mg)，为灰白色固体。MS 316.0([M+H]+)。 
1E 
Figure G2007800398036D00151
向室温、氩气氛下1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(259mg；CAS536747-52-1，根据C.F.Bigge等人，专利申请WO 2003045912制备)在二噁烷(4ml)中的搅拌悬浮加入三甲基铝(0.63ml；2M庚烷溶液)，至产生泡沫。在室温将混合物搅拌2小时。然后加入3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(100mg)在二噁烷(4ml)中的溶液。将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，加入H2O(0.8ml)(直至起泡)。搅拌15分钟后，加入MgSO4，继续搅拌另外15分钟。然后将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液。粗产物经柱色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，为浅黄色固体。474.1([M+H]+)。 
实施例2 
Figure G2007800398036D00152
类似于实施例1E，将3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(实施例1D)与5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基胺(CAS 17899-48-8)反应，得到3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁 二唑-5-甲酸(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。黄色固体。MS 439.3([M+H]+)。 
实施例3 
Figure G2007800398036D00161
类似于实施例1E，将3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(实施例1D)与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-吡嗪-2-酮(CAS863015-77-4)反应，得到3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺。黄色固体。MS 475.0([M+H]+)。 
实施例4 
Figure G2007800398036D00162
类似于实施例1E，将3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(实施例1D)与4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS742073-22-9)反应，得到3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。浅黄色固体。MS 480.0([M+H]+)。 
实施例5 
类似于实施例1E，将3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(实施例1D)与4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS438056-69-0)反应，得到3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。浅黄色固体。MS 462.0([M+H]+)。 
实施例A 
包含下列成分的薄膜包衣片剂可用常规方法制备： 
                     成分         每片 
核： 
式(I)化合物                       10.0mg    200.0mg 
微晶纤维素                        23.5mg    43.5mg 
含水乳糖                          60.0mg    70.0mg 
聚维酮K30                         12.5mg    15.0mg 
羟基乙酸淀粉钠                    12.5mg    17.0mg 
硬脂酸镁                          1.5mg     4.5mg 
(核重)                            120.0mg   350.0mg 
薄膜包衣： 
羟丙甲基纤维素                    3.5mg     7.0mg 
聚乙二醇6000                      0.8mg     1.6mg 
滑石                              1.3mg     2.6mg 
氧化铁(Iron oxyde)(黄)            0.8mg     1.6mg 
二氧化钛(Titan dioxide)           0.8mg     1.6mg 
将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，压缩，分别得到120 或350mg的核。将核用上述薄膜包衣料的水溶液/水悬液涂层。 
实施例B 
含有下列成分的胶囊可用常规方法制备： 
成分                             每粒胶囊
式(I)化合物                      25.0mg 
乳糖                             150.0mg 
玉米淀粉                         20.0mg 
滑石                             5.0mg 
将各组分过筛、混合、填充到2号胶囊中。 
实施例C 
注射溶液可具有以下组成： 
式(I)化合物                         3.0mg 
聚乙二醇400                         150.0mg 
乙酸                                适量至pH 5.0 
注射溶液用水                        加至1.0ml 
将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。加入残余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，适当过量填充到小瓶中，灭菌。 
实施例D 
包含下列成分的软明胶胶囊可用常规方法制备： 
胶囊内含物 
式(I)化合物                       5.0mg 
黄蜡                              8.0mg 
氢化大豆油                        8.0mg 
部分氢化植物油                    34.0mg 
大豆油                            110.0mg 
胶囊内含物重量                    165.0mg 
明胶胶囊 
明胶                                75.0mg 
甘油85％                            32.0mg 
Karion 83                           8.0mg(干物质) 
二氧化钛                            0.4mg 
氧化铁黄                            1.1mg 
将活性成分溶解于其他成分的温热熔化物中，将混合物填充到适合大小的软明胶胶囊中。经填充的软明胶胶囊根据常用工艺处理。 
实施例E 
含有下列成分的囊剂(sachet)可用常规方法制备： 
式(I)化合物                             50.0mg 
乳糖细粉                                1015.0mg 
微晶纤维素(AVICEL PH 102)               1400.0mg 
羧甲基纤维素钠                          14.0mg 
聚乙烯吡咯烷酮K30                       10.0mg 
硬脂酸镁                                10.0mg 
调味添加剂                              1.0mg 
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，填充到囊剂中。 

Claims (16)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A是
Figure FSB00000532652900012
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢或C1-6烷基；
X是键或亚苯基，所述亚苯基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基
取代：C1-6烷基；C1-6烷氧基；和卤素；
Y是苯基、杂芳基或杂环基，所述苯基、杂芳基或杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基；C1-6烷氧基；和卤素；且所述杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；
Z是5-氯-2-噻吩基；
m是1或2；
其中，除非另有指出，
术语“杂环基”表示三至八个环原子的非芳族单环或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或其中n是0至2的整数的S(O)n的杂原子，其余环原子是C；
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环基团，含有至少一个芳族环，含有一、二或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是任选被一个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的1，4-亚苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中X是2-氟-1，4-亚苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y是杂芳基或杂环基，所述杂芳基或杂环基是六个环原子的单环基团，其中一个或两个环原子是选自N和O的杂原子、其余环原子是C，且所述杂芳基和杂环基的一个碳原子被羰基替代。
5.根据权利要求4的化合物，其中Y是吡啶基、吡嗪基或吗啉基，所述吡啶基、吡嗪基或吗啉基的一个碳原子被羰基替代。
6.根据权利要求5的化合物，其中Y是2-氧代-1-吡啶基、2-氧代-1-吡嗪基或3-氧代-4-吗啉基。
7.根据权利要求1的化合物，其中m是1。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢。
10.根据权利要求1的化合物，其是：
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺、
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺、
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺或
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。
11.药物组合物，其包括根据权利要求1至10中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.制备式(I)化合物的方法，
Figure FSB00000532652900021
包括进行式(IV)化合物
Figure FSB00000532652900031
与式(V)化合物偶联的步骤，
其中A、R1、X、Y、Z和m如权利要求1中所定义。
13.根据权利要求1至10中任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述疾病是血栓形成病症、与血栓溶解治疗或再狭窄有关的急性血管闭塞，和/或肿瘤。
15.根据权利要求14的用途，其中所述血栓形成疾病是动脉血栓形成、静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由于心房纤颤、炎症、动脉硬化的中风。
16.根据权利要求14的用途，其中所述血栓形成疾病是深部静脉血栓形成。
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