JPH01128972A - ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なピラジン誘導体およびこれを含有する血
小板凝集抑制剤に関する。

本発明のピラジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を
有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の
予防に有効である。また、一般にシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を有する化合物は、抗炎症作用を有することが
知られており、本発明のピラジン誘導体は上記阻害作用
を有するので、抗炎症剤としての使用も期待される。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られているが、
作用が弱いものであり、より改善された薬剤の出現が望
まれている。また、心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は
、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、
これを有効に予防する抗血栓症剤の出現が強く望まれて
いる。

従来種々のピラジン誘導体が知られており、例えばジャ
ーナル・オプ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第
２１巻、第１０３〜１０６頁には２．３−ジフェニルピ
ラジンが記載されている。しかしながらこれらのピラジ
ン誘導体が抗血小板凝集抑制作用を有することはこれま
で知られていない。

本発明者等は多くの新規なピラジン誘導体を合成し、そ
れらの薬理活性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘
導体が優れた血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し、本発明を完成させた。

従って、本発明は血小板凝集抑制剤として有用な新規な
ピラジン誘導体を提供することを目的とする。

さらに本発明は有効成分としてピラジン誘導体を含有す
る血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる目的を達成するため本発明は下記の構成を有する
。

１、一般式（Ｉ）又は（Ｉｆ） （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、シアノを示す。）で表されるピラジ
ン誘導体。

２、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピラジン
誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。

本発明によれば前記式（１）又は（ＩＩ）を有する新規
なピラジン誘導体が提供される。

前記式（１）、（ｎ）においてＸは水素原子、ハロゲン
原子（例えば塩素、臭素、弗素原子）、低級アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル。

イソプロピル、ブチル、イソブチル）、低級アルキル基
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ。

イソプロポキシ、イソブトキシ）、シアノ基を示す。

ピラジン誘導体（Ｉ）は式 （式中Ｘは前述したものと同一意義を有する）を有する
ベンジル誘導体と１．２−ジアミノサイクロヘキサン（
ＩＶ）を適当な有機溶媒（例えばエタノール）中で加熱
後、硫黄とともに１００〜１８０’Ｃで加熱することに
よって製造される。

一方、ピラジン誘導体（ＩＩ）は上記式（ＩＩＩ）と、
０−フェニレンジアミン（Ｖ）を適当な有機溶媒（例え
ばエタノール）中で加熱することにより製造される。

本発明のピラジン誘導体（１）、　（ＩＩ）は、血小板
の凝集を阻害する作用を有するので、血小板凝集抑制剤
として脳血栓等の予防に有効に使用される。

さらに本発明のピラジン誘導体（１）、　（ｎ）は抗炎
症剤としても使用されうる。投与量は一般に成人１日量
的３０〜６００■であり、必要により１〜３回に分けて
投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態
をとることができ、特に経口投与が望ましいが、静注も
可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例としそ炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および薬理試験例を示して本発明をさらに具
体的に説明する。

実施例１ アニシル（２，７０ｇ、１０ｍＭ）、　１．２−ジアミ
ノサイクロヘキサン（１，１４ｇ、　１０ｍＭ）のエタ
ノール（４０成）溶液を２時間加熱還流。冷却後、少量
の黄色針状結晶（アニシル）が析出。この結晶を吸引濾
過し、濾取。

濾液を減圧留去。得られた残渣にイオラ（０，６４ｇ）
を加え、１５０°Ｃで３０分間加熱。冷却後、反応残渣
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー１（カラム
：　Ｋｉｅｓｅｆｇｅｆｆｉ６０．２３０〜４００メツ
シユ、メルク社製、　２０ｍｍ　Ｘ　２００ｍｍ　、溶
媒塩化メチレン）に付すと、２．３−ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキダ
リン１．２４ｇ（３６％）を得た。

融点１８９〜１９０°Ｃ（黄色プリズム晶、アセトニト
リルより再結晶）。本品の物性データは下記式（ＶＩ）
の構造を支持する。

＊　ＵＶＩＬＯＧ　ＡＬＰＣ−１００（応用分光機器株
式会社）元素分析値：（Ｃ２□Ｈ２□Ｎ、Ｏ□）計算値
　　：　Ｃ，７６，２７、Ｈ，６，４０；　Ｎ、　８．
０９実測値　　：　Ｃ，７５，９９；　Ｈ，６，３８；
　Ｎ、　８．１３ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）　：３４６（分子
イオンビーク）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　３）δ（
ｐｐｍ）　：１．９５（４Ｈ，ｍ）３．００（４Ｈ，ｍ
）、３．７７（６Ｈ，Ｓ）６．７８（４１１，ｄ、’Ｊ
＝９Ｈｚ）。

７．３５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）。

実施例２ アニシル（１０，８ｇ、　４０ｍＭ）　、　０−フェニ
レンジアミン（５，３２ｇ、　４０ｍＭ）のメタノール
溶液を１０時間加熱還流。冷却後、析出した結晶を濾取
。該結晶をメタノールより再結晶し、無色針状晶として
２−３−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）キノキサリンを
１１．０ｇ（８０χ）得た。融点１５１〜１５３°Ｃ本
品の物性データは下記式（■）の構造を支持する。

元素分析値：　（Ｃｔ　ｚ　ＨＩ＊　Ｎ　ｔ　Ｏ□）計
算値　　：　Ｃ，７７，１７；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、
　８．１８実測値　　：　Ｃ，７７，０３ｉ　Ｈ，５，
３１、Ｎ、　８．１６ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）　：３４２（
分子イオンビーク）’　Ｈ−ＩＪＭＲ（ＣＤＣｆ　３）
　　δ　（ｐｐｍ）：３．７８（６Ｈ，ｓ）、６．８３
（４Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４６（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７
．６７（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０８（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈ２，Ｊ
＝３Ｈ２） 薬理試験例 〔血小板凝集抑制作用〕 ウサギ頚動脈より１７１０容３．８ｚクエン酸ナトリウ
ム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に冨む血漿（Ｐ
ＲＰ：５Ｘ１０’個／μ２）を得る。

該ＰＲＰ２００μ！及び生食２５μｌをキュベツトに入
れ、アブリボメーターにセットし３７°Ｃ２分間加温し
、試験するピラジン誘導体のエタノール溶液１．２５μ
ｌを加え３分間インキュベートした後、血小板の凝集惹
起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラーゲン溶液を
加え血小板凝集をアブリボメーター〔ヘマトレーサー■
：二光バイオサイエンス■〕で測定した。アラキドン酸
（８０ｇＭ）またはコラーゲン（１５ｇｇ　／　ｍｌ　
）によって惹起される血小板凝集に対する５０％抑制濃
度を表１に示す。

アセチルサリチル酸を比較例として用いた。

表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著な抗血小
板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本発明に
係るピラジン誘導体も同様な活性を示すことが確認され
た。尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るピラジン
誘導体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００χと
した場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板の
凝集能を５０％まで抑制する為に要したピラジン誘導体
溶液濃度を意味する。

表１　抗血小板凝集活性 〔急性毒性〕 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明のピラジン誘導体のＬ
Ｄ、。値はいずれも３００■／ｋｇ以上であり、高い安
全性が確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば新規なピラジン誘導体及びこれを含有す
る血小板凝集抑制剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出血
後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症
の予防剤として使用することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）又は（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、シアノを示す。）で表されるピラジ
   ン誘導体。
2. （２）一般式（ I ）又は（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、シアノを示す。）で表されるピラジ
   ン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。