JPH0374386A

JPH0374386A - ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤

Info

Publication number: JPH0374386A
Application number: JP1210186A
Authority: JP
Inventors: Ryohei Yanoshita; 矢ノ下　良平; Kazuo Okamoto; 和男岡本; Yoshiyuki Yomo; 四方　義幸; Yasushi Suwabe; 諏訪部　泰; Akihiro Ota; 明廣太田
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1989-08-16
Publication date: 1991-03-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なピラジン誘導体およびこれを含有する血
小板凝集抑制剤または抗炎症剤に関する。

本発明のピラジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を
有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の
予防に有効である。また、一般にシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を有する化合物は、抗炎症作用を有することが
知られており、本発明のピラジン誘導体は上記阻害作用
を有するので、抗炎症剤としても使用することができる
。

〔従来の技術および発明か解決しようとする問題点〕抗
血小板凝集作用を有するピラジン誘導体は種々知られて
いるが、より改善された薬物の出現が望まれている。ま
た、心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は、近年成人病の
中で大きな割合を占めるに至っており、これを有効に予
防する抗血栓症剤の出現が強く望まれている。

本発明者等は多くの新規なピラジン誘導体を合成し、そ
れらの薬理活性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘
導体か優れた血小板凝集抑制作用ならびに抗炎症作用を
有することを見い出し、本発明を完成させた。

従って、本発明は新規なピラジン誘導体を提供すること
を目的とする。

さらに本発明は有効成分としてピラジン誘導体を含有す
る血小板凝集抑制剤ならびに抗炎症剤を提供することを
目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる目的を達成するため本発明は下記の構成を有する
。

（以下余白）１）一般式（Ｉ） λ （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級ア
ルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基または低級アルコキン基を示し、環Ａは式を有するピラジン誘導体。

２）上記１項に記載のピラジン誘導体を含有する血小板
凝集抑制剤。

３）上記１項に記載のピラジン誘導体を含有する抗炎症
剤。

本発明によれば前記式（Ｉ）を有する新規なピラジン誘
導体が提供される。

前記式（Ｉ）においてＸは水素原子、シアノ基または低
級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ）を示す
。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有するピラジン誘導体は式
（ＩＩ）（式中環Ａは前述したものと同一意義を有する）を適当
な有機溶媒（例えばエタノール）中で加熱し得たジヒド
ロピラジン誘導体（ＩＶ）（式中Ｘは前述したものと同
一意義を有する）を有するベンジル誘導体と１，２−ジ
アミン誘導体（Ｉ）（以下余白） λ （式中Ｘおよび環Ａは前述したものと同一意義を有する
）を硫黄とともに１００〜１８０℃で加熱することによ
って製造される。

本発明のピラジン誘導体は、血小板の凝集を阻害する作
用を有するので、血小板凝集抑制剤として脳血栓等の予
防に有効に使用される。さらに本発明のピラジン誘導体
はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、抗炎症剤とし
ても使用されつる。

投与量は一般に成人１日量約３０〜６ｏｏ■であり、必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。

投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、ｍ粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および薬理試験例を示して本発明をさらに具
体的に説明する。

実施例　１２．３　−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ピリド［２，
３−ｂ）　ピラジンの合成アニシル（１，３５０ｇ、　　５ｍｍｏρ）、２，３−
ジアミノピリジン（０，５４５ｇ、　　５ｍｍｏｕ　）
のＭ　ｅ　ＯＨ溶成（５０ｍｌ）を８時間加熱還流した
。冷後、少量の黄色針状結晶（アニシル）か析出した。

この結晶を吸弓ろ取し、ろ岐を減圧留去した。得られた
残渣を中圧シリカゲルカラムクロマｊ・グラフィー（カ
ラム：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　８０．２３０−４００メツ
シユ、メルク社製２０ｍｍ　Ｘ　２００＋ｎ＋ｎ、溶媒
ＣＨ２Ｃｆｌ　２　：　Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　＝６；１）
に付すと、　２，３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ピ
リド［２，３−ｂ）ピラジン（０，３８２ｇ２２％）を
得た。融点１３７〜１３９℃（黄色プリズム晶、　Ｍ　
ｅ　ＯＨ−Ｈ２０より再結晶）。

元素分析値Ｃ２□Ｈ１７Ｎ３０２に対する計算値：　Ｃ
，７３，４５、Ｈ，４，９９，Ｎ、　１２．２４実験値
：　Ｃ，７３，３７、Ｈ，４，９３，Ｎ、　１２．３７
Ｍａｓｓ　　：　ｍ／ｚ　３４３　　（Ｍ”　）’Ｈ−
ｒ＋ｍｒ（ＣＤＣ，９３／ＴＭＳ）：δ３．７７（ｓ、
ＯＨ）、Ｂ、８０（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）、８．８２
／ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ
、２Ｈ）、７．５３（ｍ、ＩＨ）、７．５８　（ｄＪ−
９Ｈｚ、２Ｈ）　、８．３８（ｄｄ、Ｊ−９ａｎｄ　１
．５Ｈｚ、ＩＨ）、９．９８（ｄｄ、Ｊ−４，５ａｎｄ
　１．５Ｈｚ、ＩＨ）　ｐｐｍ。

実施例　２２．３　−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ピリド［３，
４−ｂ）　ピラジンの合成（以下余白）アニシル（１，３５０ｇ、　　５ｍｍｏρ）、３，４−
ジアミノピリジン（０，５４５ｇ、　　５ｍｍｏ、Ｑ　
）のＭ　ｅ　ＯＨ溶＞＆（５０ｍｌ）を８時間加熱還流
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を中圧シリカゲ
ルクロマトグラフィー（カラム：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
Ｂｏ、　　２３０−４００メツシユ、メルク社製、　２
０ｍｍＸ２００　ｍ和、溶媒　へキサン：酢酸エチル＝
１：１）に付すと、２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）ピリド（３，４＝ｂ）ピラジン（０，４１９ｇ、　
２５％）を得た。融点１５３〜１５４℃（黄色針状晶、
イソプロパノールより再結晶）。

元素分析値Ｃ２□Ｈｉ　−ｔ　Ｎ　３０゜に対する計算
値：　Ｃ，７３，４５，Ｈ，４，９９，Ｎ　　１２．２
４実験値・Ｃ，７３，３４；Ｈ，４，９２：Ｎ　　１２
．１４］　０Ｍａｓｓ　　：　ｍ／ｚ　３４３　　（Ｍ”　）’Ｈ−
ｎｍｒ（ＣＤ　Ｃｆ）　３／　ＴＭ　Ｓ　）　：δ３　
、７７　（ｓ　、　６Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ
、４Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、４Ｈ）、７．８
７（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ）、８．７２（ｄ、Ｊ−６Ｈ
ｚ、ＬＨ）、９．５０（ｓ、ＬＨ）、ｐｐｍ　。

実施例　３２．３−ジフェニルピリドｌ：２，３−ｂ）ピラジンの
合成ベンジル（０，４２ｇ、　　２ｍｍｏ！：Ｉ）　、２．
３−ジアミノピリジン（０，２１ｇ、　　２ｍｍｏＮ　
）のＭ　ｅ　ＯＨ溶液（２０ｍｌ）を８時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムク０７トグラフイー（Ｗａｋｏｇｅｌ　
Ｃ−２００，２０ｇ）に付すと、ヘキサン：酢酸エチル
−９・１溶出部より２，３−ジフェニルピリド［２，３
−ｂ］ピラジン（０，５４９ｇ　、　９７％）を得た。

融点１４３〜１４４°Ｃ（淡黄色針状晶、Ｍ　ｅ　ＯＨ
−Ｈ２０より再結晶）。

元素分析値Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３に対する計算値：　Ｃ，８０，５４、Ｈ，４，Ｂ３　、　Ｎ、　
１４．８３実験値：　Ｃ，８０，５４，Ｈ，４，５Ｇ、
　Ｎ、　１４．９０Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｚ　２８３　　
（Ｍ”　）’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（１）　３／ＴＭＳ）：
δ７．２８７．８１（ｍ、ＩＩＨ）　　、８．５５（ｄ
ｄ、Ｊ−９ａｎｄ　　３Ｈｚ、ＩＨ）　　、９．２１（
ｄｄ、Ｊ−４ａｎｄ　２Ｈｚ、ＩＨ）　Ｉ）ｌ）ｍ。

薬理試験例　１血小板凝集抑制作用ウサギ頚動脈より１７１０容３．８％クエン酸ナトリウ
ム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（Ｐ
ＲＰ　：　５ＸＩＯ５個／μＱ）を得る。

該Ｐ　ＲＰ　２００μＱ及び生食２５μＱをキュベツト
に入れ、アブリボメーターにセラ１−Ｌ３フ９０２分間
加温し、試験するピラジン誘導体のエタノール溶液１．
２５μ２を加え３分間インキュベートした後、血小板の
凝集惹起剤であるアラキドン酸溶戚あるいは１コ２コラーゲン溶液を加え血小板凝集をアブリボメーター〔
ヘマトレーサー■二二光バイオサイエンス■〕で測定し
た。アラキドン酸（８０μＭ）またはコラーゲン（（５
Ｈｇ／ｍｌ）によって惹起される血小板凝集に対する５
０％抑制濃度を表１に示す。アセチルサリチル酸を比較
例として用いた。

表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著な抗血小
板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本発明に
係るピラジン誘導体も同様な活性を有することが確認さ
れた。尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るピラジ
ン誘導体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００％
とした場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板
の凝集能を５０％まで抑制する為に要したピラジン誘導
体溶液濃度を意味する。

（以下余白）　３４薬理試験例　２シクロオキシゲナーゼ阻害作用ウサギ頚動脈よりカニユーレを用い、３．８％クエン酸
ナトリウム溶肢１容に対し９容の細波を遠沈管に採取す
る。遠心分離により多血小板血漿を得る。多血小板血漿
にそのｌ／ｌｏ容の７７ｍＭ　　ＥＤＴＡ溶液を加えよ
く混合後、室温にて２５００回転／回転玉０分間遠心分
離操作を行う。上清を捨て洗浄液（塩化ナトリウム１３
４ｍＭ、　　トリスアミノメタン１５＋ｎ）ｌ、　　Ｅ
ＤＴＡ１＋ｎＭ　　Ｄ−グルコース５ｍＭを蒸留水に溶
解し、１規定塩化水素でｐＨ７，４に調整したもの）約
３ｍｌで血小板を再懸濁し、室温にて２０００回転／分
、１０分間遠心分離する。上滑を捨て沈澱している血小
板をｐＨ８，０の１／１５Ｍリン酸緩衝液で再懸濁し、
血小板数を６〜８×１０５個／μＱに調整する。

こうして得られた洗浄血小板をシクロオキシゲナーゼ酵
素源とする。

アラキドン酸３μｇ、１４Ｃ標識アラキドン酸（トルエ
ン溶液）０，２μＣ１（１μｇ）を共栓付試験管に入入
れ、プロピレングリコール／エタノール渇合液（１：３
容）を１滴加え窒素ガス下でエタノール及びトルエンを
蒸発させる。ここに検体溶液を５０μＱ加え、さらに洗
浄血小板を５００μＱ加え、３７°Ｃで３分間反応させ
る。

氷冷しながら０．５規定塩化水素３滴を加えｐＨを２〜
３にする。酢酸エチル２ｍｌを加え１０分分間上う抽出
を行い４°Ｃて２５００回転／回転玉０分間遠心分離を
行う。

上清をフラスコに移し濃縮後、残渣を１００μＱエタノ
ールに溶解しシリカゲル薄層板（メルク社製Ｇｏ　Ｆ　
２５４）に全量スポットする。

展開溶媒（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝９０
＋　８　：　１　：　０．８）で約１８ｃｍ展開後、ラ
ジオクロマトスキャナーでプロスタグランジンＥ２、プ
ロスタグランジンＤ２及びＨＨＴの放射活性の和を測定
し、阻害活性をみた。結果を表２に示す。

尚、表２に示さない本発明に係るピラジン誘導体も同様
な活性を有することが確認された。

５表　２　　シクロオキシゲナーゼ阻害活性］　６特に心筋梗塞、脳出血後の虚血性発作、脳梗塞等血小板
凝集の関与する血栓症の予防剤として使用することがで
きる。

また、本発明の上記化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害
作用を有するので、抗炎症剤としても使用することがで
きる。

急性毒性ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明のピラジン誘導体のＬ
　Ｄ　５ｏ値はいずれも３００ｍｇ／ｋｇ以上であり、
高い安全性が確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば新規なピラジン誘導体及びこれを含有す
る医薬製剤が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級ア
ルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基または低級アルコキシ基を示し、環Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼を示す）を有するピラジン誘導体。２）請求項１に記載のピラジン誘導体を含有する血小板
凝集抑制剤。３）請求項１に記載のピラジン誘導体を含有する抗炎症
剤。