JPH01128971A - ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なピラジン誘導体およびこれを含有する血
小板凝集抑制剤に関する。

本発明のピラジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を
有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の
予防に有効である。また、一般にシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を有する化合物は、抗炎症作用を有することが
知られており、本発明のピラジン誘導体は上記阻害作用
を有するので、抗炎症剤としての使用も期待される。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られているが、
作用が弱いものであり、より改善された薬剤の出現が望
まれている。また、心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は
、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、
これを有効に予防する抗血栓症剤の出現が強く望まれて
いる。

従来種々のピラジン誘導体が知られており、例えばジャ
ーナル・オプ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第
２１巻、第１０３〜１０６頁には２，３−ジフェニルピ
ラジンが記載されている。しかしながらこれらのピラジ
ン誘導体が抗血小板凝集抑制作用を有することはこれま
で知られていない。

本発明者等は多くの新規なピラジン誘導体を合成し、そ
れらの薬理活性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘
導体が優れた血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し、本発明を完成させた。

従って、本発明は新規なピラジン誘導体を提供すること
を目的とする。

さらに本発明は有効成分としてピラジン誘導体を含有す
る血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる目的を達成するため本発明は下記の構成を有する
。

１、式 （式中Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒｔは水素原子または低級アルキル基を示す。

但し、ｈが水素原子を示し、Ｒ２がメチル基を示す場合
を除く）で表されるピラジン誘導体。

２、前記一般式（１）で表れるピラジン誘導体を含有す
る血小板凝集抑制剤。

本発明によれば前記式（Ｉ）を有する新規なピラジン誘
導体が提供される。

前記式（１）においてＲ１は水素原子または低級アルキ
ル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル）を示す。Ｒ２は水素原子または
低級アルキル基（例えばメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
）を示す。

ピラジン誘導体（１）は、２．６−ジクロロ−３，５−
ジフェニルピラジン（Ｉｆ） ＣＩ　　　　　　Ｃｊ！ を、トリアルキル硼素と反応させることによって製造す
ることができる。

本発明のピラジン誘導体（Ｉ）は、血小板の凝集を阻害
する作用を有するので、血小板凝集抑制剤として脳血栓
等の予防に有効に使用される。さらに本発明のピラジン
誘導体（Ｉ）は抗炎症剤としても使用されうる。投与量
は一般に成人１日量的３０〜６００■であり、必要によ
り１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与
に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が
望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体支るいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および薬理試験例を示して本発明をさらに具
体的に説明する。

実施例１ ２．６−ジクロロ−３，５−ジフェニルピラジン（８４
０■。

３ｍＭ）　、無水炭酸カリウム（１，２４ｇ、　９ｍＭ
）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（３４８■。

０．３ｍＭ）の無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　（１５ｍｆｔ）溶液に
１５％Ｅｔ３Ｂ　−ヘキサン溶液′″（６ｒｎ１．　６
ｍＭ）を室温上少量ずつ加えた後、アルゴン気流下１２
時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、水（２０ｍｆ
ｆｉ）を加え、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去する
と褐色粘着物質を得る。

これを中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー”０（
カラム：　Ｋｉｅｓｅ　ｌ　ｇｅ　ｌ　６０．２３（１
−４００メツシユ、メルク社製、　２０＋ｎｍＸ２００
　ｍｍ、溶媒ヘキサン−ＡｃＯＥｔ＝７　：　１）に付
し、第１番目の溶出物質として２゜６−ジエチル−３，
５−ジフエニルピラジン５０■（５９％）を得た。

＊　関東化学株式会社の溶液をそのまま用いた。

＊＊　　ＵＶＩＬＯＧ、ＡＬＰＣ−１００（応用分光機
器株式会社）メタノールから再結晶すると無色針状晶と
して２．６−ジエチル−３，５−ジフエニルピラジンを
得た。

融点９０〜９１°Ｃ本品の物性データは下記（ＩＩＩ）
の構造を支持する。

元素分析値：（Ｃ２゜Ｈ２゜Ｎ、） 計算値：　Ｃ，８３，２９χ、　Ｈ，６，９９％；Ｎ、
９．８０％実測値：　Ｃ，８３，２１χ、　Ｈ，７，０
１％、　Ｎ、　９．８０％ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　
２８８　（分子イオンピーク）ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ
　：＋）δ（ｐｐｍ）　：１．２Ｂ（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ）　。

２．９０（４Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．５Ｈ２）。

７．３３〜７．７３（ＩＯＨ，ｍ） 実施例２ 実施例１に示したカラムクロマトグラフィーの第２番目
溶出物質として２−エチル−３，５−ジフェニルピラジ
ン（１７４■、２２％）を得た。

メタノールから再結晶すると無色針状晶として２−エチ
ル−３，５−ジフェニルピラジンを得た。融点８６〜８
７°Ｃ本品の物性データは下記（ＩＶ）の構造を支持す
る。

元素分析値：　（Ｃ＋ａＨ＋ｉ、Ｎｚ）計算値：　Ｃ，
８３，０４；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、　１０．７６実測
値：　Ｃ，８３，１２；　Ｈ，６，３２；　Ｎ、　１０
．７９ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：２６０　（分子イオン
ピーク）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　：
１．２７（３Ｌ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　。

２．９１（２ｔｌ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

７．５４（８８，ｍ）、８．０７（２８゜ｍ）、　８．
９０（ＩＨ，ｓ） ｔ 薬理試験例 〔血小板凝集抑制作用〕 ウサギ頚動脈より１／１ｏ容３．８χクエン酸ナトリウ
ム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に冨む血漿（Ｐ
ＲＰ：５Ｘ１０’個／μｌ）を得る。

該ＰＰＰ２Ｏ０μ！及び生食２５μβをキュベツトに入
れ、アブリボメーターにセットし３７°Ｃ２分間加温し
、試験するピラジン誘導体のエタノール溶液１．２５μ
２を加え３分間インキュベートした後、血小板の凝集惹
起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラーゲン溶液を
加え血小板凝集をアブリボメーター〔ヘマトレーサー■
：二光バイオサイエンス■〕で測定した。アラキドン酸
（８０μＭ）またはコラーゲン（１５μｇ／ｄ）によっ
て惹起される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を表１
に示す。アセチルサリチル酸を比較例として用いた。

表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著な抗血小
板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本発明に
係るピラジン誘導体も同様な活性を有することが確認さ
れた。尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るピラジ
ン誘導体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００χ
とした場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板
の凝集能を５０％まで抑制する為に要したピラジン誘導
体溶液濃度を意味する。

表１．抗血小板凝集活性 〔急性毒性〕 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明のピラジン誘導体のＬ
　Ｄ　ｓ。値はいずれも３００ｍｇ／ｋｇ以上であり、
高い安全性が確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば新規なピラジン誘導体及びこれを含有す
る血小板凝集抑制剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出血
後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症
の予防剤として使用することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は、水素原子または低級アルキル基を示し
   、Ｒ＿２は水素原子または低級アルキル基を示す。 但し、Ｒ＿１が水素原子を示し、Ｒ＿２がメチル基を示
   す場合を除く）で表されるピラジン誘導体。
2. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、水素原子または低級アルキル基を示し
   、Ｒ＿２は水素原子または低級アルキル基を示す。 但し、Ｒ＿１が水素原子を示し、Ｒ＿２がメチル基を示
   す場合を除く）で表されるピラジン誘導体を含有する血
   小板凝集抑制剤。