JPH0368592A - カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、 新規なカルボン酸アミ ド誘導体に関 する。

従 来 の 技 術 本発明のカルボン酸アミ ド誘導体に関連する化 合物及びその性質を開示した文献としては、本願人の先
に出願に係わる特開昭６１−１５１１９９号公報及びＥ
Ｐ特許公開第２７３４４４号がある。

しかしながら、之等には本発明に係わるカルボン酸アミ
ド誘導体についての具体的記載は皆無である。しかも、
上記特開昭６１−１５１１９９号公報には該公報に開示
された化合物が抗炎症剤、カルシウム拮抗作用剤として
有用であることが示されるだけで、高脂質血症の治療や
予防に関しての有用性は全く記載されていない。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、上記本願人の先の出願に係わる一連の
化合物と対比して、医薬品としてより有用であり、殊に
副作用等の毒性面で公知の化合物からは予測できない優
れた性質を有するカルボン酸アミド誘導体を提供するこ
とを目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明によれば下記一般式（１）で表わされるカルボン
酸アミド誘導体が提供される。

Ｈ（１） 〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す
。〕 上記一般式（１）においてＲで示される低級アルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を
挙げることができる。

またＸで示されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩
素原子、臭素原子、沃素原子を例示できる。

上記一般式（１）で表わされるカルボン酸アミド誘導体
は、優れた脂質低下作用を有しており、高脂質血症治療
剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患（
高脂質血症）の治療及び予防に有用である。

殊に優れた脂質低下作用を有し高脂質血症治療及び予防
剤として有用な本発明誘導体は、下記−般式（１ａ）及
び（１ｂ）で表わされるように、フェニル環上の置換基
としてのＣＮ基が同置換基としてのアミノ基に対してオ
ルト位又はパラ位に存在しており、且っＸで示されるハ
ロゲン原子がパラ位又はオルト位に存在するものである
。

一般式（ｌａ）： 〔式中Ｒ及びＸは上記に同じ。〕 一般式（ｌｂ）： Ｘ　　　　　ＯＯ 〔式中Ｒ及びＸは上記に同じ。〕 しかして、上記一般式（１）で表わされる誘導体、殊に
一般式（１ａ）及び一般式（１ｂ）で表わされる誘導体
は、優れた脂質低下作用を有することに加えて、溶血作
用等の副作用を殆んど伴わない安全性の優れたものであ
る特徴、を有しており、この面から上記治療及び予防剤
として極めて有用である。

以下、本発明誘導体の製造方法につき詳述すれば、本発
明化合物は種々の方法により製造することができる。そ
の代表的方法としては、下記反応式−１に示す方法を例
示できる。

反応式−１ （Ａ） （Ｂ） 〔式中Ｒ及びＸは上記に同じ。〕 反応式−１に示す方法によれば、カルボン酸塩化物誘導
体（Ａ）とアミン類（Ｂ）とを反応させることにより、
本発明化合物（１）を得ることができる。

上記反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実
施される。ここで用いられる脱酸剤としては、反応に悪
影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる
。その具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジエ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好ましく
例示できる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）　、１．４−ジオキサン等の鎖状乃
至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１゜２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類等を例示できる。

上記反応におけるカルボン酸塩化物誘導体（Ａ）とアミ
ン類（Ｂ）との使用割合は、特に限定されないが、通常
後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。

また上記脱酸剤は、通常カルボン酸塩化物誘導体（Ａ）
に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適である
。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行
するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条件
を採用して行なわれるのがよく、一般に約０．５〜１０
時間程時間路了する。

上記反応式−１に示す方法により得られる目的の本発明
化合物は、慣用される分離手段により反応系内より単離
され得、また精製され得る。上記単離、精製手段として
は、溶媒抽出法、蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグ
ラフィー、プレパラティプ薄層クロマトグラフィー等を
採用することができる。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウ
ム塩、微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊
剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、
担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は
常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担
体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填して調整される。注射剤として調整される場合、液
剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希
釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール
、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用
できる。なお、この場合等優性の溶液を調整するに充分
な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤
、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。

本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量と
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜７０重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与
される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．０５〜８０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤
は１日に１〜４回に分けて投与することができる。

実　　施　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げる
。更に、本発明化合物を用いて調製された製剤例を挙げ
る。

実施例　１ ２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル３．９４ｇ（２
０ミリモル）、トリエチルアミン２．２２ｇ（２２ミリ
モル）及び４−ジメチルアミノピリジン０．４９ｇ　（
４ミリモル）とを、乾燥ジクロロメタン４０ｚＩｌに溶
解させ、これに水冷撹拌下に、４−ジェトキシホスフィ
ノイルメチルベンゾイル　クロリド５．８↓ｇ（２０ミ
リモル）の乾燥ジクロロメタン４０１１溶液をゆっくり
滴下した。

室温で１０時間撹拌した後、反応混合物中に水５０ｘｌ
ｌを加え、クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：酢酸エチル−１＝２で溶出）
で精製し、ベンゼン−ｎ−へキサンより再結晶し、て、
無色結晶の４−ジェトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−
（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミド２．
９４ｇを得た。融点：１６５〜１６６℃（ベンゼン−ｎ
−ヘキサンより再結晶） 実施例　２〜６ 実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物を得た。

第 表 薬理試験例　１ ７週齢のウィスター系雄性ラットの１群６匹（試験群）
に、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）で
懸濁させた被検化合物を、ゾンデを用いて強制的に３０
０　ｍｇ／　５　ｘｉ／　ｋｇ／日で２日間経口投与し
た。

尚、コントロール群として、０．５％ＣＭＣのみを投与
した群を設けた。

上記最終投与後、２０時間絶食させて採血を行ない、血
漿中のＨＤＬ−ＣをＨＤＬ−ＣキットＮ（日本商事株式
会社製）にて測定した。

得られた測定値より、下式に従い被検化合物投与群のＨ
ＤＬ−Ｃの上昇率を算出した。

上記で得られた試験結果を第２表に示す。

第 表 薬理試験例　２　溶血試験 ７週齢の雄性ｄｄＹマウスを１群６匹（試験群）に群分
けして以下の試験を行なった。

即ち、被検化合物を０．　５％カルボキシメチルセルロ
ース（ＣＭＣ）に懸濁させて、経ロゾンテを用いて強制
的に６００　ｍｇ／　５　ｘｉ／　ｋｇで１０日間経口
投与した。

尚、コントロール群として、０，５％ＣＭＣのみを投与
した群を設けた。

上記最終投与後、２０時間絶食させた後、供試動物を解
剖し、採血及び臓器摘出を行ない、血液の赤血球数を測
定し、また肺臓の重量測定を行なった。

結果を下記第３表に示す。尚、赤血球数及び肺臓重量は
、いずれも試験群の平均値をコントロール群の平均値で
除した値（コントロールに対する比）にて表記する。

第　　　３　　　表 上記第３表より、本発明化合物投与群（試験群）は、赤
血球数及び肺臓重量とも、本発明化合物非投与のコント
ロール群と比べて、有意差が認められず、このことから
本発明化合物は、いずれも溶血の副作用を示さないもの
であることが明らかとなった。

製剤例　１　　錠剤の調製 有効成分として４−ジェトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミド
（以下「化合物Ａ」という）を、１錠当り２５０ｍｇ含
有する錠剤（１０００錠）を、次の処方により調製した
。

成　　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化
合物Ａ　　　　　　　　　　　　　２５０乳糖（日本薬
局方晶）　　　　　　　３３．３コーンスターチ（日本
薬局方晶）　　　１６．４カルボキシメチルセルロース
カル シウム（日本薬局方晶）　　　　　　　１２．８メチル
セルロース（日本薬局方晶）６．０ステアリン酸マグネ
シウム （日本薬局方晶）　　　　　　　　　　　１．５全　　
　　　　　　　　量　　　　　　　　　３２０．　０即
ち、上記処方に従い、化合物Ａ１乳糖、コーンスターチ
及びカルボキシメチルセルロースを充分に混合し、メチ
ルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メツシユの
篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤に
プレスした。

処方例　２　　カプセル剤の調製 有効成分として４−ジェトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）ベンズアミド
（以下「化合物Ｂ」という）を、１カプセル当り２５０
ｍｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（ｉｏｏＯ個）を、
次の処方により調製した。

成　　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化
合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　２５０結晶セルロー
ス（日本薬局方晶）３０ コーンスターチ（日本薬局方晶）１７ タルク（日本薬局方晶）　　　　　　　　２ステアリン
酸マグネシウム （日本薬局方晶）　　　　　　　　　　　１全　　　　
　　　　　量　　　　　　　　３００即ち、上記処方に
従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるよう
に充分混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラ
チンカプセルに充填して、目的のカプセルを得た。

処方例　３　　顆粒剤の調製 有効成分として４−ジェトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）ベンズアミド
（以下「化合物Ｃ」という）を、１ｇ当り５００ｍｇ含
有する顆粒剤（１０００ｇ）を、次の処方により調製し
た。

成　　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化
合物Ｃ５００ コーンスターチ（日本薬局方晶）　２５０乳糖（日本薬
局方晶）　　　　　　　１００結晶セルロース（日本薬
局方晶）　　１００カルボキシメチルセルロースカル シウム（日本薬局方晶）　　　　　　　４０ヒドロキシ
プロピルセルロース （日本薬局方晶）１０ 全　　　　　　　　　量　　　　　　　ｉｏｏ。

即ち、上記処方に従い化合物Ｃ１コーンスターチ、乳糖
、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースカリ
ウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、５
０℃で２時間乾燥して、目的顆粒剤を得た。

（以　上）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す
   。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＸは上記に同じ。〕 で表わされる請求項１記載のカルボン酸アミド誘導体。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＸは上記に同じ。〕 で表わされる請求項１記載のカルボン酸アミド誘導体。