JPS6133186A

JPS6133186A - 新規なジフエニルピロリルチアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物

Info

Publication number: JPS6133186A
Application number: JP15618484A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Yoshino; 公一郎吉野; Norihiko Seko; 世古　典彦; Koichi Yokota; 耕一横田; Keizo Ito; 敬三伊藤; Goro Tsukamoto; 悟郎塚本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1984-07-25
Filing date: 1984-07-25
Publication date: 1986-02-17
Also published as: JPH0125752B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産　土の１　　野本発明は新規なジフェニルピロリルチアゾール誘導体、
その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物に関
する。さらに詳しくは、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基またはアラルキル基を表わ
す。）で示されるジフェニルピロリルチアゾール誘導体、その
製造法および該化合物を有効成分として含有する血小板
凝集阻害剤に関する。

更聚立韮遺従来、種々の化合物、例えば塩酸チクロピジン、アスピ
リン等が血小板凝集阻害剤として臨床に供せられている
。

ところで米国特許４，１８８，３１５号公報およびＪ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２４．１５０７（１９８１）に
は血小板凝集阻害作用を有する４、５−ジフェニル−２
−置換または無置換アルキルチアゾールが開示されてお
り、なかでも下式で示される４、５−ビス＝（４−メト
キシフェニル）−２−）リフルオロメチルチアゾール（
化合物Ａ）が代表的な化合物として例示されている。

（化合物Ａ）また、米国特許４，３２２，４２８号公報には４，５−
ビス−（４−メトキシフェニル”）−２−（４−ハロフ
ェニル）チアゾールが抗炎症剤および血小板凝集阻害剤
として開示されており、血小板凝集阻害作用についての
具体的な薬理試験結果は記載されていないが、代表的化
合物として下式で示される４、５−ビス−（４−メトキ
シフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾー
ル（化合物Ｂ）が例示されている。

（化合物Ｂ）また一方、ヨーロッパ特許７７．０２４号公報には４．
５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２一ビロリルイ
ミダゾール誘導体が抗炎症剤として開示されており、下
式で示される４、５−ビス−（４−メトキシフェニル）
−２−（１−メチルビロール−２−イル）イミダゾール
（化合物Ｃ）が例示されている。

（化合物Ｃ）が　　しようと　るロ　侮血小板凝集阻害作用に優れ、しかも低毒性であるという
優れた特性を有・する新しいタイプの血小板凝集阻害剤
を見い出すべく種々検討を加えた。

ロ　　　　　るための手本発明者らは種々検討を重ねた結果、前記一般式（Ｉ）
で示される新規ジフェニルピロリルチアゾール誘導体が
かかる要請を満足することを見い出し、本発明を完成し
た。

本発明の目的は血小板凝集一対して強い阻害作用を示し
、かつ低毒性であって血小板凝集に起因する種々の血栓
性疾患の予防・治療に有用な新規ジフェニルピロリルチ
アゾール誘導体を提供することにある。本発明の他の目
的は新規ジフェニルピロリルチアゾール誘導体を製造す
る方法を提供することにある。本発明のいま一つの目的
は新規ジフェニルピロリルチアゾール誘導体を有効成分
とする血小板凝集阻害剤を提供することにある。

本発明のジフェニルピロリルチアゾール誘導体（Ｉ）に
おけるＲで定義される基のうち、炭素原子数１〜８のア
ルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基。

ｎ−ブチル基、イソブチル基、　５ｅｃ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、　ｎｅｏ−ペンチル基
、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−
ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、ｎ−ヘキシル基
、ｎ−オクチル基が、低級アルケニル基としては、例え
ばアリル基が、低級アルキニル基としては、例えばプロ
パルギル基が、アラルキル基としては、例えばベンジル
基が挙げられる。

本発明のジフェニルピロリルチアゾール誘導体ＣＩ）は
、以下に示される方法（Ａ法、Ｂ法）によって製造する
ことができる。

〔Ａ法〕

Ａ法においては、本発明の化合物（Ｉ）は下式（ＩＩ　
）で示される化合物と下式（ＴＲＩ）Ｘ（Ｈ２ＣＯＲ（ＩＩＩ　）（式中、Ｒは前記に同じ、Ｘはハロゲン原子を表わす、
）で示される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。

即ち、塩基または相聞移動触媒の存在下、化合物（ＩＴ
）と、化合物（■）に対してｌ−１，２当量の化合物（
ＩＩＩ）とを反応させることによって本発明化合物（Ｉ
）を製造することができる。塩基として金属カリウム、
金属ナトリウム、カリウム二級ブトキシド等を用いる場
合には、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）　、ジメチルスルホキシド（ＤＨ’１ｌｉＯ）　、テ
トラヒドロフランあるいはジメトキシエタン中室潟から
溶媒の沸点温度で、１〜２４時間反応させる。また相聞
移動触媒として臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、
塩化メチルトリオクチルアンモニウム等の四級アンモニ
ウム増等を用いる場合には、例えばベンゼンまたはジク
ロルメタンと、５０％水酸化ナトリウムあるいはＢＯｔ
水酸化カリウム水溶液との二層溶液中で０℃から溶媒の
沸点温度で通常１−１０分間反応させる。

Ａ法において原料として用いられる化合物（ｎ）は文献
未記載の新規化合物であり、例えば下式（ＩＶ）で示される化合物と下式（Ｖ）（式中、Ｙは臭素原子または塩素原子を表ゎす、）で示される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。

即ち、化合物（ＴＶ）と、化合物（ＴＶ）に対して当量
の化合物（Ｖ）とを、例えばアセトニトリル、　ＤＭＦ
、ＩＩＭＳＯまたはエタノール等のアルコール類中５０
℃から溶媒の沸点温度で、１ｏ分〜４時間反応させるこ
とに゛よって製造することができる。

〔Ｂ法〕

Ｂ法においては、本発明の化合物（１）は下式（ＶＩ）で示される化合物と下式（■）Ｒ−ＯＨ（■）・（式中、Ｒは前記に同じ。）で示される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。

即ち、酸触媒の存在下、化合物（ＶＩ）と大過剰の化合
物（■）を還流させるか、または化合物（Ｖｒ）に対し
て１−１０等量の化合物（■）を例えばベンゼン、トル
エン中、水を共沸下に留去しながら還流させることによ
って製造することができる。

Ｂ法において原料として用いられる化合物（ＶＩ）は、
例えば下式で示される化合物（後記実施例２の化合物）を常法に従
ってアルカリ加水分解することにより得られる。

本発明化合物（Ｉ）は、後述する如く強い血小板凝集阻
害作用を示し、しかも低毒性であり血小板凝集に起因す
る種々の疾患、例えば車検症、虚血性心疾患、一過性脳
虚血の予防ならびに治療に有用であり、さらに糖尿病、
高血圧、動脈硬化等の血小板機能の亢進が関与する疾患
の治療にも有用である。

本発明化合物（ｒ＞を血小板凝集に起因する各種血栓性
疾患の治療ないし予防のために使用するには、通常経口
投与剤として用いる。

経口投与剤として用いる場合は、本発明化合物（Ｉ）を
通常の剤型に製剤して用いる。経口投与剤型としては１
錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固形製
剤等のほか、シロップ剤、軟カプセル剤等の液剤が含ま
れる。かかる製剤の調製は常法によって行われる０例え
ば固形製剤については、通常の医薬添加物、例えば乳糖
、でんぷん、結晶セルロース、タルク等を用いて製剤化
される。硬カプセル剤はそのようにして調製された細粒
剤、散剤等を適当なカプセルに充填して得られる。シロ
ップ剤は白糖、カルボキシメチルセルロース等を含む水
溶液に本発明化合物（Ｉ）を溶解または懸濁させて得ら
れる。軟カプセル剤は脂質賦形剤、例えば植物油、油性
エマルジョン。

グリコール類等を用いて調製された本発明化合物（Ｉ）
を適当な軟カプセルに充填して得られる。

本発明の化合物（１）の投与量は疾病の種類と程度、体
重、年令等によって一定しないが、成人１日当たり通常
１〜１００５ｇ〒あり、これを１度にまたは２〜３回に
分けて投与する。

１１立差Ｊ以下に本発明化合物（１）の血小板凝集阻害作用および
急性毒性の試験結果を示す。

１、血小板凝集阻害作用〔供試化合物〕（１）実施例１〜１８で得た１８種の化合物（本発明化
合物）（２）化合物Ａ、Ｂ、Ｃ（比較化合物・・・・各々、前
記特許公報記載の化合物）（３）塩酸チクロピジン（比較化合物）（４）アスピリ
ン（比較化合物）〔試験方法〕一夜絶食したハートレイ系モルモット（体重３００〜３
５０ｇ、　１群３匹）に、各供試化合物をコーン油−１
０％アラビアゴムエマルジョンに溶解または懸濁させて
経口投与し、３時間後に腹部大動脈より採血してクエン
酸塩加崩液（３，８％クエン酸ナトリウム水溶液１／１
０容ｉｋ、：血液９／１０容量）を得た。このクエン酸
塩加血液を１７０（ｌｒＰＩｌ、１０分間遠心分離し、
上清より多面小板血漿（ＰＲＰ）を得、　ＰＲＰ採取後
さらニ３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清より
乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。

このようにじて得られたＰＰＰ４５０ＩＬｌを３７℃で
３分間インキュベーションし、凝集剤として１．０勤に
のアラキドン酸ナトリウム５０給文を添加後、プレート
レット・アゲ′リゲーション・プロフィラー（旧ｏ　１
１ａｔａ　Ｃａｒｐ　Ｍｏｄｅｌ　ＰＡＰ−３）を用い
て上記ＰＰＰをブランクとして血小板凝集率を測定した
。また対照として、薬物非投与群の該凝集率を同様にし
て測定した。

血小板凝集阻害率は次式により算出した。

次に、上記血小板凝集阻害率が５０％となる投与量（Ｅ
ｌ）５０）を回帰式より求めた。

また、アラキドン酸ナトリウムのかわりに１００ｇ／ａ
Ｑのコラーゲン５０ＩＬｉを凝集剤として上記と同様の
試験を行った。

〔試験結果〕

次の急性前半試験結果と併せて第１表に示した。

２、急性毒性〔供試化合物〕前記「血小板凝集阻害作用」に同じ。

〔試験方法〕

ｄｄＹ系雄性マウス（体重１８〜２３ｇ、１群５匹）を
−夜絶食し、各供試化合物を１％アラビアゴム溶液に懸
濁して経口投与した。急性毒性値（Ｌ　Ｄ　５０）は投
与後１０Ｂの死亡数よりフィル（Ｗｅｉｌ）法を用いて
算出した。

〔試験結果〕

第１表に結果を示した。

第１表（第１表のつづき）以、ヒの薬理試験結果から本発明の化合物（Ｉ）が、公
知の血小板凝集阻害剤である塩酸チクロピジン、アヌビ
リンおよび前記先行文献記載の化合物Ａ、Ｂ、Ｃに比し
てすぐれた血小板凝集阻害作用を有しており、しかも低
毒性であり血小板凝集に起因する種々の疾患、例えば血
栓症、虚血性心疾患、一過性脳虚血の予防ならびに治療
に有用であり、さらに糖尿病、高血圧、動脈硬化等の血
小板機能の亢進が関与する疾患の治療にも有用であるこ
とは明らかである。

支焦」次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

参考例１ピロール−２−カルボチオアミド（Ｊ、Ｏｒｇｌ：ｈｅ
ｍ、、３８．８８７（’１９７３）参照）　１．５１ｇ
（１２ミリモル）およびα−ブロム−４，４′−ジメト
キシデオキシベンゾイン（Ａｕｓｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ
、、旦、３８５（１９５５）参照）　４．０２ｇ（１２
ミリモル）をアセトニトリル１２０　ｄに溶解し、８０
°Ｃで５０分間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留
去し、得られた残渣にクロロホルムと炭酸ナトリウム水
溶液を加えて振盪した。次いで、クロロホルム層を分取
し、さらに水層をクロロホルムで抽出してこれと合わせ
、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をリグロインから再結晶するこ
とにより４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２
−（ビロール−２−イル）チアゾール３．７４ｇを得た
（収率８６ｚ）。

融点：１３１．５〜１３４．０℃ ＮＭＲ（Ｃ［１ｌＣＱ：ｉ　、δｐｐｍ　）：３．７（
ＯＨ）、Ｅｌ、’１（ＩＨ，ｄｄ）、８５〜ｆｌｔ、８
（８）１）　、７．１〜７．５（４）１）　、９．４〜
１１１．８（ＩＨ）。

元素分析値（Ｃ２、Ｈ１８Ｎ２ｏ２Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｃ，ｆ１９．５９；Ｈ，５，０１，Ｎ、７．
７３実測値（％）　　Ｃ，７０，０６；Ｈ，４，９０；
ｍ、７．８８参考例２２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール−２−イル　ビロール−１−イル　　：２−（：４
．５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２
−イルコピロール−１−イル酢酸エチル（実施例２　参
照）　３．５９ｇ（８ミリモル）、水酸化カリウム０．
９０ｇ（１８ミリモル）をエタノール８０ｄ中で５分間
還流した。エタノールを減圧下に留去し、得られた残渣
を水に溶解した。この水溶液に１０％塩酸を加え、析出
した結晶をろ取、乾燥し、粗結晶３．２０ｇを得た。ベ
ンゼンから再結晶することにより、２−　（４，５−ビ
ス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルコ
ピロール−１−イル酢酸２−８８ｇを得た（収率８ｏｚ
）。

融点：１９？、５〜２００．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　、δｐｐ＋ｓ）：３．７５（
３）１．ｓ）、３．８（３）１．ｓ）。

５．２５（２Ｈ，ｓ）　、８．１５（ＩＨ，ｄｄ）、８
．７５（ＩＨ，ｄｄ）　、６．８〜７、１（５Ｈ）　、
７．２〜７．５５（４Ｈ）、１２．３〜１３．１（１）
１）。

元素分析値（Ｃ２３Ｈ２ｏＮ２０４Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｇ、１３５．７０；Ｈ，４，７９，Ｎ、６．
８８実測値（％）　　Ｃ，８５，７５；Ｈ，４，７４；
Ｎ、８．４８実施例ＩＬ片４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（ビロ
ール−２−イル）チアゾール（参考例１参照）　１．８
１ｇ（５ミリモル）、ブロモ酢酸メチル０．８４ｇ（５
，５ミリモル）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
０．１Ｅ１ｇ（０，５ミリモル）をジクロルメタン２０
ｄ’、　５０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｄの二層溶
液中、室温で２分間激しく攪拌した。次いで、水冷下に
水、ジクロルメタンを加えて振盪した。ジクロルメタン
層を分取し、さらに水層をジクロルメタンで抽出してこ
れと合わせた。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、溶媒を減圧下に留去した。得られた残液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒；ジクロル
メタン：シクロヘキサン（１：１）　）に付し、次いで
、ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、２−　（４
，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２
−イル〕ビロールー１−イル酢酸メチルＩ　Ｌ　３１’
　ｇを得た（収率６ｏｚ）。

融点：＋？１．５〜１７４．５°ＣＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　、δｐｐｍ）　：３−７（３Ｈ，
ｓ）　、３．８（６Ｈ）　、５．２５（２）１．ｓ）、
’１３．２５（ＩＨ，ｄｄ）、Ｅｌ、７〜Ｅ１．９５（
６）１）　、７．２〜７．５（４Ｍ）。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２０４Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｇ、８６．３４フＨ，５，１０，Ｎ、６−４
５実測値（％）　　Ｃ−，８Ｂ、４１．Ｈ，４，８９；
Ｎ、８．４３実施例２む二４．５−ビス−（４−メトキシフェニル’）−２−（ビ
ロール−２−イル）チアゾール（参考例１参照）　３．
８２ｇ（１０ミリモル）、ブロモ酢酸エチル１．８７ｇ
（１０ミリモル）。

臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．−３２ｇ　（
１ミリモル）をジクロルメタン４０ｄ、　５０！水酸化
ナトリウム水溶液４０ｍＱの二層溶液中で激しく攪拌し
ながら２分間還流した。次いで、水冷下に水、ジクロル
メタンを加えて振盪した。ジクロルメタン層を分取し、
さらに水層をジクロルメタンで抽出してこれと合わせた
。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をリグロインから再結
晶することにより、２−　Ｃ４，５−ビス−（４−メト
キシフェニル）チアゾール−２−イルコピロール−１−
イル酢酸エチル３．８４ｇを得た（収率８１ｚ）。

耐直：１３２．５〜１３５．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　、δｐｐ蔵）：１．２（３Ｈ，ｔ
）、３．８（８Ｈ）　、４゜１５（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅ
ｔ）　、５．２５（２Ｈ，’ｇ）、８．２５（１）１．
ｄｄ）　、８゜７〜８．１１５（ＯＨ）　、７．２〜７
．５５（４Ｈ）。

元素分析値（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２０４Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｃ，８６，１１５，Ｈ，５，３９，Ｎ、８．
２５￥測値（％）　　Ｃ，６７，１７；Ｈ，５，４０，
Ｎ、８．１１３実施例３工ｌ迭エユ２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール−２−イルコピーロール−１−イル酢酸（参考例２
参照）２．１０ｇ（５ミリモル）、濃硫酸１００ｓ＋ｇ
をｎ−プロパツール１００　ｄ中２０分間還流した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ジクロルメタン）に付し、次い
で、シクロヘキサンから再結晶することにより、２−　
（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール
−２−イルコピロール−１−イル酢酸ｎ−プロピル１．
４０ｇを得た（収率８１％）。

融点＝８４．０〜８７．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＯｌａ　、　５ｐｐｍ）：、０．８（３Ｈ
，ｔ）、１．４〜１．７５（２Ｈ）、３．８（８Ｈ）、
　４．０５（２８，ｔ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、６．
２５（ＩＨ，ｄｄ）　、８．８５〜８．８（ＯＨ）、７
．２〜７．５（４）１）。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２０４Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｃ，８７，５’ｌ；Ｈ，５，８？、Ｎ、８．
０８実測値（％）　　Ｃ，Ｅｌ？、？５．Ｈ，５，４８
，Ｎ、８．２０実施例４２−４，５−ビス−（４−メトキシフェニル　チアゾー
ル−２−イル　ピロール−１−ル　　イソプロピルｎ−
プロパツールのかわりにインプロパツールを用い、還流
時間を２時間とする他は実施例３と同様にして、２−　
（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール
−２−イル〕ビロールー１−イル酢酸イソフロビル１．
４０ｇヲ得り（収率６１％）。

融点：１３Ｑ、Ｏ〜１３３．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＧ１３　、８　ｐＰｍ）：１．１５（８Ｈ
，ｄ）、３．８（８Ｈ）、４゜８〜５．１５（ＩＨ）、
５．２５（２Ｈ，ｓ）、８．２５（ＩＨ，ｄｄ）、８．
８５〜８．９（８Ｈ）、７．２〜７．５（４Ｈ）。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２０４Ｓとして）二計算値
（％）　　Ｃ，８７，５１；Ｈ，５，８？、Ｎ、８．０
８実測値（％）　　Ｃ９８？、７８．Ｈ，５，８４，Ｎ
、８．１０実施例５２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール−２−イルコピロール−１−イル酢酸（参考例２＃
照）１．８８ｇ（４ミリモルＬｎ−ブタノール０．３０
ｇ（４ミリモル）、ｐ−）ルエンスルホン酸Ｅ１５ｍｇ
（０，５ミルモル）をベンゼン５０ｄ中、水を共沸下に
留去しながら８時間還流した。放冷後ベンゼンを減圧下
に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒ニジクロルメタン）に付し、次いで
、シクロヘキサンから再結晶することにより、２−　（
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−
２−イルコピロール−１−イル酢酸ｎ−ブチルｌ。

２０ｇを得た（収率θ３ｚ）。

融点：９８．０〜１０１．０℃ ＮＭＲ（ＣＤ■３．δｐｐ謬）：０．８５（３Ｈ，ｔ）
、１．１〜１．７（４）１）、３．８５（６，Ｈ）、４
．１（２Ｈ，ｔ）、５．３（２Ｈ，ｓ）、６．２５（Ｉ
Ｈ、ｄｄ）　、８．’／〜８．１１１５（１３Ｍ）、７
．２〜？−５（４Ｈ）　。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２８Ｎ２０４Ｓとして）二計算値
（％）　　Ｃ，８８，０４；）ｆ、５．９２．Ｎ、５．
８８実測（１（％）　　Ｃ，８Ｂ、１９：Ｈ，ｆｌｌ、
０３．Ｎ、５．９９実施例６４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（ビロ
ール−２−イル）チアゾール（参考例１参照）　１．８
１ｇ（５ミリモル）、ブロモ酢酸イソブチル１．０７ｇ
（５，５ミリモル）、臭化テト。チーｎ−ブチルアンモ
ニウム０．１８ｇ（０，５ミリモル）をジクロルメタン
２０ｔＱ、５０％水酸化ナトリウム水溶液２０−の二層
溶液中、室温で２分間激しく攪拌した０次いで、水冷下
に水、ジクロルメタンを加えて振盪した。ジクロルメタ
ン層を分取し、さらに水層をジクロルメタンで抽出して
これを合わせた。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒；ジクロ
ルメタン：シクロヘキサン（１：１））に付し、次いで
、ｎ−へ牛サンから再結晶することにより、２−　（４
，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２
−イル）ビロール−１−イル酢酸イソブチル１．３１ｇ
を得た（収率５５１）。

融点：１０５．５〜１０８．５℃ ＮＭＲ（ＣＤα３　、δｐｐｍ）＝０．８（８Ｈ，ｄ）
、１．７〜２．０（ＩＨ）、３．５〜３．９５（８Ｈ）
、５．３（２Ｈ，ｇ）、８．２５（ＩＨ，ｄｄ）、、８
．７〜６．１３５（８８）　、７．２〜？、５（４）Ｉ
）。

元素分析・値（Ｃ２□Ｈ２８Ｎ２０４Ｓとして）：計′
算値（％）　　Ｃ，８８，０４，Ｈ，５，９２；Ｎ、５
．８８実測値（％）　　Ｃ，＄７．８２；Ｈ，５，８７
；Ｎ、５．９２実施例７ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸５ｅｃ−ブ
チル１．０７ｇ（５，５ミリモル）を用いる他は実施例
６と同様にして、２−　（４，５−ビス−（４−メトキ
シフェニル）チアゾール−２−゛イルコピロール−１−
イル酢酸５ｅｅ−ブチル１．８７ｇを得た（収率７Ｇ％
）。

融点：ＩＯ２，５〜ＩＱ５．５℃ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｑ　ヨ　、　δ　ｐｐ震）＝０．７５（
３Ｈ，ｔ）、１．０５（３Ｈ，ｄ）、１．３〜１．８５
（２Ｈ）、３．８（８Ｈ）、４．８５（ＩＨ，ｑｕａｒ
ｔｅｔ）５．３（２Ｈ，ｓ）、８．２（ｌＨ，ｄｄ）、
８．８５〜８．９（８Ｈ）、７．２〜？、５（４）１）
。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２８Ｎ２０４Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｃ，８Ｂ、０４；Ｈ，５Ｊ２；Ｎ、５．８８
実測値（％）　　Ｃ，８８，１３；Ｈ，５，＋３５；Ｎ
、５．９１１１実施例８２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール−２−イル〕ビロールー１−イル酢酸（参考例２参
照）　２．１０ｇ（５ミリモル）、ｎ−ペンタノール１
．７８ｇ（２０ミリモル）、濃硫酸２００■ｇをベンゼ
ン５〇−中、水を共沸下に留去しながら２時間還流した
。放冷後ベンゼンを減圧下に留去し、得られた残液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ
ルメタン）に付し、次いで、ｎ−へキサンから再結晶す
ることにより、２−　（４，５−ビス−（４−メトキシ
フェニル）チアゾール−２−イルコピロール−１−イル
酢酸ｎ−ペンチル１．１４ｇを得た（収率４ｆＨ）。

融点：１０１．０〜１０４．０℃ ＮＭＲ（ＣＯＧ！３．６ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ，ｔ
）、１．１〜１．７（８Ｈ）　、３．８（８８）　、４
．１（２Ｈ，ｓ）　、５．３（２Ｈ，ｓ）　、８．２５
（ＩＨ。

ｄｄ）　、［１，７〜８．９５（８Ｈ）、７．２〜７．
５（４Ｈ）−元素分析値（’Ｃ２ｅ　Ｈ３ｏ　Ｎ　２０
４　Ｓとして）二計算値（％）　　Ｃ，８８，５５，Ｈ
，８，１Ｂ、Ｎ、５．７１実測イ直　（％）　　　　Ｃ
，８８，８１：Ｈ，８，０２；Ｎ、５．７８実施例９一ヘンタノールのかわりにインペンタノール１゜７８ｇ
（２０ミリモル）を用いる他は実施例８と同様にして、
２−（４，５−ビス−（トメトキ゛ジフェニル）チアゾ
ール−２−イル〕ビロールー１−イル酢酸インペンチル
１．１３ｇを得た（収率４６ｔ）。

融点：１１８．５〜１０１．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ９，３、δＩ）＋１１１１）　：０．８
（ｅｎ、ｄ）、１．’３〜＋、７（ａＨ）、３．８（８
Ｈ）、４．１（２Ｈ，ｔ）、５．３（２Ｈ，ｓ）、８．
２５（ＩＨ，ｄｄ）、６．７　〜Ｅ１．９５（ＯＨ）　
、７．２〜７．５（４Ｍ）。

元素分析値（Ｃ２ａ　Ｈ３ｏ　Ｎ　２０４Ｓとして）二
計算値（％）　　Ｃ，６８，５５；Ｈ，１３，１８；Ｎ
、５．７１実測値（％）　　Ｃ，Ｅｌ８．２９．Ｈ，８
，１７，Ｎ、５．８１実施例１Ｏブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ｎｅｏ−ペ
ンチル１．１５ｇ（５，５ミリモル）を用いる他は実施
例６と同様にして、２−（４，５−ビス−（トメトキシ
フェニル）チアゾール−２−イル〕ビロールー１−イル
酢酸ｎｅＯ−ペンチル１．７２ｇを得た（収率７ｏｚ）
。

融点：１１４．５〜１１７．５℃ ＮＭＲ（ＣｕＯ２、δｐｐｍ）　：０−８（８Ｈ，ｓ）
　、３．８（８Ｍ）　、５．３５（２Ｈ，ｓ）　、ｆｌ
、２５（ＩＨ，ｄｄ）、８．７〜Ｂ、！３５（８１（）
’、７．２〜７．５（４Ｈ）。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ３ｏＮ２０４Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｇ、６８．５５．）！、６．１Ｂ、Ｎ、５．
７１実測値（％）　　Ｇ、８８．４５；Ｈ，８，３２，
Ｎ、５．８４実施例１１ｎ−ペンタノールのかわりに２−メチル−１−ブタノー
ル１．７８ｇ（２０ミリモル）を用いる他は実施例８と
同様にして、２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェ
ニル）チアゾール−２−イルコピロール−１−イル酢酸
−２−メ＋ルーｌ−ブチ）ＩｙＯ，８３ｇを得た（収率
３４％）。

融点：８１．５〜８４．５℃ ＮＭＲ（Ｃ：Ｉｌα′３　、δｐｐｍ）：０．７〜０．
９（ＥｉＨ）、１．０〜１゜８（３Ｈ）　、３．８（８
Ｈ）　、３．８５〜４．０５（２Ｈ）　、５．３（２Ｈ
，ｓ）、８．２５（Ｈｌ、ｄｄ）、８．７〜８．９５（
Ｅｌ）Ｉ）　、７．２〜７．５（４Ｈ）。

元素分析値（Ｃ２ｓ　Ｈ３ｏ　Ｎ　２０４　Ｓとして）
：計算イー１　（％）　　　　０．８Ｂ、５５；）Ｉ、
８．１６；Ｎ、５．７１実測値（％）　　Ｃ，８Ｂ、２
０．）１，８．１０．Ｎ、５．８３実施例１２（Ｂ法）：ｎ−ペンタノールのかわりに２−ペンタノール１．７８
ｇ（２０ミリモル）を用いる他は実施例８と同様にして
、　２−　（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）
チアゾール−２−イルコピロール−１−イル酢酸２−ペ
ンチル１．８４ｇを得た（収率８７ｚ）。

融点：８１．０〜８４．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　　、δｐｐｍ）：０．８５〜０．
９（３Ｍ）、１．０〜１．６５（？Ｈ）　、３．８５（
ＯＨ）、４．７５〜５．１　、（ＩＨ）　、５．３（２
Ｈ。

ｓ）　、８．２５（ＬＨ，ｄｄ）　、８．７〜８．８５
（ＯＨ）　、７．２〜７．５５（４Ｈ）。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ３ｏＮ２０４Ｓとして）二計算値
（％）　　Ｃ，８８，５５，Ｈ，８，１Ｂ、Ｎ、５．７
１実測イｅ　（％）　　　　　Ｃ，８Ｂ、８１；Ｈ，８
，３３：Ｈ，５−８５実施例１３ｎ−ペンタノールのかわりに３−ペンタノール１．７８
ｇ（２０ミルモル）を用いる他は実施例８と同様にして
、２−　（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チ
アゾール−２−イルコピロール−１−イル酢酸３−ペン
チル１、［１９ｇを得た（収率６９ｚ）。

融点：８４．０〜８７．０℃ ＮＭＲ（Ｃ［１α３　、δｐｐｍ）：０．７５（８Ｈ，
ｔ）、１．３〜１．６５（４Ｈ）、３．８５（８Ｈ）　
、４．９（ＩＨ，ｑｕｉｎｔｅｔ）、５．４（２Ｈ，ｓ
）。

８．２５（ＩＨ，ｄｄ）、８．７〜８．９５（８Ｈ）　
、？、２〜７．５５（４８）。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ３ｏＮ２０４Ｓとして）−計算値
（％）　　０．８Ｂ、５５；Ｈ，８，１１１１，Ｎ、５
．７１実測値（％）　　Ｇ、６８．８０．）！、８．２
５．Ｎ、５．７６実施例１４２−４．５−ビス−４−メトキシフェニル　チアゾール
−２−イル　ビロール−１−イル　　３−メチル−２−
ブチル　Ｂ　　：ｎ−ペンタノールのかわりに３−メチル−２−ブタノー
ル１．７８ｇ（２０ミリモル）を用いる他は実施例８と
同様にして、２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェ
ニル）チアゾール−２−イル〕ビロールー１−イル酢酸
３−メチル−２−ブチル０．７１　ｇを得た（収率２８
ｚ）。

融点：８８．５〜８１．５℃ ＮＭＲ（ＣＤ■３．δＰｐＩＩ）　＋０．７５（８Ｈ，
ｄ）　、１．０（３Ｈ，ｄ）　。

１．５〜１．１１（ＩＨ）、３．８５（８Ｈ）　、４．
８５〜４．９（ＩＨ）　、５゜３５（２Ｈ，ｓ）　、８
．２５（ＬＨ，ｄｄ）、８．７〜８．９５（８Ｈ）、？
、２〜７．５５（４Ｈ）。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ３ｏＮ２０４Ｓとしテ）：計算値
（％）　　ｃ、ｓｓ、５５；ｎ、ｓ、ｔｅ；ｓ、５．７
を実測値（％）　　Ｃ，８８，３７，Ｈ，８，２Ｂ、ｌ
ｌｌ、５．７２、実施例１５ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ｎ−ヘキシ
ル１．２３ｇ（５，５ミリモル）を用いる他は実施例６
と同様にして、２−（４，５−ビス−（４−メトキシフ
ェニル）チアゾール−２−イルコピロール−１−イル酢
酸ｎ−ヘキシル２．１２ｇを得た（収率７６ｚ）。

融点：１０２．０〜１０５．０℃ ＮＭＲ（ＧＯ■３　、δｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）、
１．１〜１．８５（８Ｈ）　、３．８（８Ｈ）　、４．
１（２Ｈ，ｔ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）　、８．２５（
ＩＨ。

ｄｄ）、８．７〜６．８５（８Ｈ）、？、２〜７．５（
４Ｈ）　。

元素分析値（Ｃ２゜Ｈ３２Ｎ２０．Ｓとして）：計算値
（％’）　　Ｃ，８９，０２，）１，８．３９；Ｎ、５
．５５実測値（％）　　Ｃ，８９，２０；Ｈ，６，２８
；Ｎ、５．７１実施例１６ｎ−ペンタノールのかわりｆｎ−オクタノ−・ル２．８
０ｇ（２０ミリモル）を用いる他は実施例８と同様にし
て、２−　（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）
チアゾール−２−イル〕ビロールー１−イル酢酸ｎ−オ
クチル１．１５ｇ　Ｉ：得り（収率４３ｚ）。

融点：８４．５〜８７．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＧＩ！ｉ　　、δｐｐｍ）：０．１３（３
Ｈ）、１．１〜１−７（１２Ｈ）、３．８５（３Ｈ、ｓ
）、３．９（３Ｈ，ｓ、）　、４．１（２Ｈ，ｔ）　、
５．３（，２Ｈ）　。

８．２５（ＩＨ，ｄｄ）　、８．７〜６．１１５（８Ｈ
）、７．２〜７．５５（−４Ｈ）。

元素分析値（Ｃ３、Ｈ３６Ｎ２ｏ４ｓとして）：計算値
（％）　　Ｃ，８９，９０，Ｈ，８，８１：Ｎ、５．２
８実測値（％）　　Ｃ，？０．０１．Ｈ，？、０２、；
Ｎ、５．３０実施例１７ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸アリル０．
Ｈｇ（’５．５　ミリモル）を用いる他は実施例６と同
様にして、２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕ビロールー１−イル酢酸ア
リル１．８６ｇを得た（収率７２％）。

融点：８７．０〜１００．０　”Ｃ！ＮＭＲ（ＧＤＧ！　ｇ　　、　　δ　ｐｐ曽）：３．８
５（８Ｈ）、４．５５〜４．６５（２Ｈ）、５．１〜５
．３５（４Ｈ）、５．６〜８．０（ＩＨ）、８．２５（
１）１．ｄｄ）、８．７　〜８．８５（６Ｈ）、７．２
〜７．５５（４Ｈ）。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２０４Ｓとして）：計算値
（％”）　　Ｃ，６７，８１，Ｈ，５，２５，Ｎ、６．
０８実測値（％）　　Ｇ、６７．８１３．Ｈ，５，３２
，Ｎ、６．３２実施例１８４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）　−２−（ビ
ロール−１−イル）チアゾール（参考例１参照）　２．
１９ｇ　（８ミリモル）、カリウムｔ、ｅｒｔ−ブトキ
シド０゜７１ｇ（８，３ミリモル）を［１ＭＦ１０　ｄ
中、室温で１時間攪拌したのち、ブロモ酢酸プロパルギ
ル１．１７ｇ（６，８ミリモル）を加え、１昼夜室温で
攪拌した。次いで、氷、酢酸エチルを加え酢酸エチル層
を分取し水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
、溶媒を減圧下に留去した。残液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔展開溶媒；シクロヘキサン：ジクロ
ルメタン（１：１）　）に付し、次いで、シクロヘキサ
ンより再結晶することにより、２−（４，，５−ビス−
（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル〕ビロ
ールー１−イル酢酸プロパルギル１８２ｇを得た（収率
５８ｚ）。

融点目００．０〜１０３．０℃ ＮＭＲ（（：００１３　、８　ｐｐｍ）：２．４５（Ｉ
Ｈ，ｔ）、３．８（［ｌＨ）、４゜８５（２Ｈ，ｄ）、
５．３（２Ｈ，ｓ）、８．２５（ＩＨ，ｄｄ）、６．８
５〜Ｂ。

Ｅｌ（８Ｈ）　、７．２〜？、５（４）１）。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ２０４Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｃ，ｆ１８．１０．）１．４．８４；Ｎ、８
．１１実測値（％）　　Ｇ、８８．２＋１；Ｈ，４，７
０；Ｎ、８．０５実施例１９ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ベンジル１
．２８ｇ（５，５ミリモル）を用いる他は実施例６と同
様にして、２−　（４，５−ビス−（４−メトキシフェ
ニル）チアゾール−２−イルコピロール−１−イル酢酸
ベンジル０．９２ｇを得た（収率３８ｚ）。

融点：１５２．０〜１５４．５℃ ＮＭＲ（ＣＤ’Ｇｌｉ　、δｐｐｍ）　：３−８０（３
Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、５．１（２Ｈ，ｓ）
、５．３（２）１．ｓ）、８．２５（ＩＨ，ｄｄ）　、
６．７〜８゜１１１（８Ｈ）、７．１５〜７．５（９８
）。

元素分析値（Ｃ３ｏＨ２６Ｎ２０４Ｓとして）：計算値
（％）　　Ｃ，？０．５７．Ｈ，５，１３，Ｎ、５．４
９実測値（％）　　Ｃ，？０．４９；、Ｈ，５，０２；
Ｎ、５．４１実施例２０，２１．２２．２３実施例８に準じて以下の化合物の合成を行った。（Ｂ法
）２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール−２−イルコピロール−１−イル酢酸イソブチル（
収率３４ｚ）２−　（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チア
ゾール−２−イル〕ビロールー１−イル酢酸５ｅｃ−ブ
チル（収率４１％）２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール−２−イルコピロール−１−イル酢酸ｎｅｏ−ペン
チル（収率２２ｚ）２−（４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール−２−イルコピロール−１−イル酢酸ｎ−ヘキシル
（収率４８ｚ）得られた上記化合物は、それぞれ対応する前記実施例記
載の化合物と同じ物性値を示した。

実施例２４製剤例（錠剤）１錠中に有効成分として２−　（４，５−ビス−（４−
メトキシフェニル）チアゾール−２−イル〕ビロールー
１−イル酢酸アリル（実施例１７の化合物物）２ｍｇを
含む圧縮錠剤を以下の処方により調製した。

〔処　方〕

配合実施例１７の化合物　・・・・・・・・　　　　　４０
結晶セルロース　・・・・拳令・−１５８０乳糖　　　
　　　　　　　　　　１’６００カルボキシメチルセルロース　カルシウム・・　　　　１２０タルク　　
　　　　　　　　　　　　　４゜ステアリン酸マグネシウム・・・・・・　　　　　２０Ｌ記の各成分
を均一に混合し、常法に従って１錠１７０ｍｇとなるよ
うに打錠した。

実施例２５製剤例（散剤）１ｇ中に有効成分として２−　（４，５−ビス−（トメ
トキシフェニル）ナナゾール−２−イル〕ビロール−１
−イル酢酸ｎ−プロピル（実施例３の化合物）２■ｇを
含む散剤を以下の処方により調製した。

〔処　方〕

実施例３の化合物　・・・・・・・・　　　　　　２乳
糖　　　　　　　　　　　　　　５９８でんぷん　　　
　　　　　　　　　４００上記の各成分を十分混合して
均一な粉末とした。

実施例２６製剤例（硬４カプセル剤）１カプセル中に有効成分として２−　（４，５−ビス−
（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル〕ヒロ
ールー１−イル酢酸イソブチル（実施例６の化合物）２
ｍｇを含む硬カプセル剤を以下の処方により調製した。

〔処　方〕

実施例６の化合物　・・・・・・・・　　　　　４゜結
晶セルロース　争・φ・−◆・・　　　　８８０乳ｍ　
　　　　　　　　　　　　　２０００タルク　　　　　
　　　　　　　　　　６゜ステアリン酸マグネシウム・・・・・・　　　　　２゜上記の各成分
を十分混合して均一な粉末とし、これを１５０ｍｇずつ
３号硬カプセルに充填した。

実施例２７製剤例（軟カプセル剤）１カプセル中に有効成分として２−　（４，５−ビス−
（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル〕ビロ
ールー１−イル酢酸プロパルギル（実施例１８の化合物
）２ｍｇを含む軟カプセル剤を以下の処方により′ｆＪ
４架した。

〔処　方（１）〕゛　　　　　　　　　　　−一直工」し−１工０実施例
１８の化合物　・・・・・・・・　　　　　４゜コーン
油　　　　　・・壷φ・・・・　　　１９６０〔処　方
（２）〕、　　　（ゼラチン　　　　　　　　　　　２０００グリセリン　
　　・・・・・・・・　　　　６６０パラオキシ安息香酸メチル　・・・・・・　　　　　　４パラオキ
シ安息香酸プロピル・・・・・・　　　　　　１精製水　
　　　　　　　　　　　１６００処方（１）により実施
例１１８の化合物をコーン油に溶解し、次いで、これを
処方（２）によって調製したゼラチン皮膜で包み軟カプ
セル剤を得た。

手続補正書（自発）１、事件の表示昭和５９年特許願第１５８１８４号２、発明の名称新規なジフェニルピロリルチアゾール誘導体、その製造
法およびそれを有効成分とする医薬組成物３、補正をする者事件との関係　　　特許出願人住所　東京都墨田区墨田五丁目１７番４号〒５３４　　
大阪市部島区友淵町１丁目　５番９ｏ号鐘紡株式会社特
許部電話（０８）　９２１−１２５１５、補正により増加する発明の数　　なし６、補正の対
象明細書の「発明の詳細な説明」の欄７、補正の内容（１）明細書第１４頁下から４行目の「・・・・・・さ
せるか、または」の後に１酸触媒の存在下、１を挿入す
る。

（２）明細書部１８頁７行目の「急性毒性試験」を「急
性毒性試験１と訂正する。

以北

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラル
キル基を表わす。）で示されるジフェニルピロリルチアゾール誘導体。
（２）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラル
キル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物とを反応させることを特徴とする下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるジフェニルピロリルチアゾール誘導体の製造
法。
（３）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と下式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラル
キル基を表わす。）で示される化合物とを反応させることを特徴とする下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるジフェニルピロリルチアゾール誘導体の製造
法。
（４）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラル
キル基を表わす。）で示されるジフェニルピロリルチアゾール誘導体を有効
成分とする血小板凝集阻害剤。