KR20210050472A - 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20210050472A
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Abstract

본 발명은 에독사반의 신규염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 에독사반 에디실산염 및 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형은 열 및 수분에 대하여 뛰어난 안정성을 가지므로 약학적 제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Salt of Edoxaban and Pharmaceutical Composition Comprising the Same}
본 발명은 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
혈전은 혈관 속에서 혈액이 응고된 덩어리를 말하고, 혈전증은 혈전색전증이라고도하며 혈전에 의하여 혈관이 막혀 발생되는 질환을 의미한다. 혈전의 형성과정은 혈관이 손상되었을 때 먼저 혈소판이 손상 부위에 부착되어 덩어리를 만들고, 그 후에 응고인자라 불리는 여러 단백질들이 연쇄반응을 일으켜 혈액이 응고되어 만들어지게 된다. 우리 몸은 여러 가지 혈전 형성인자와 조절인자가 균형을 이루고 있어서 정상 상태에서는 과도한 혈전이 만들어지지 않으나, 혈전 형성억제에 관여하는 인자들의 균형이 깨지게 되면 과도한 혈전이 형성될 수 있다.
항혈전제의 종류로는 항혈소판제(아스피린), 섬유소 용해제(유로키나아제, 스트렙토키나아제 등), 항응고제 등이 있다. 항혈소판제와 섬유소 용해제의 경우 출혈 부작용의 빈도가 높은 단점이 있다.
항응고제로는 저분자량 헤파린(에녹사파린, 프락시파린 등), 와파린, 직접경구항응고제(DOAC, Direct Oral Anticoagulant) 등이 대표적이다. 헤파린와 와파린은 가장 널리 알려진 항응고제이지만 와파린은 정기적으로 혈액검사를 통해 약물 용량을 조절해야 하는 불편이 있고, 출혈 위험이 상대적으로 높은 편이다. 저분자량 헤파린은 와파린에 비해 출혈 부작용의 빈도는 낮다고 알려져 있으나, 헤파린 유도 혈소판 감소증과 같은 부작용이 발생할 수 있고, 피하주사로 투여하여야 하기 때문에 환자가 집에서 직접 투여하는데 거부감을 느끼는 경우가 많다.
최근 DOAC 제제의 새로운 항응고제가 개발되며 고전적인 문제들이 해결되고 있다. DOAC 제제로는 리바록사반(Rivaroxaban), 아픽사반(Apixaban), 다비가트란(Dabigatran), 에독사반(Edoxaban) 등이 있다. DOAC 제제는 와파린보다 반감기가 짧아 조절이 쉽고 혈액검사를 통한 약물 용량 조절이 필요하지 않아 편리하며 부작용이 적은 장점이 있다.
하기 화학식 4의 에독사반(Edoxaban)(N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드)은 혈액응고단계에서 혈액응고인자 Xa(Factor Xa)를 선택적으로 저해하여 혈전의 생성을 막는 약물로서, 비판막성 심방세동, 심재성 정맥혈전증과 같이 혈전이 생성되기 쉬운 질환에서 색전증의 위험을 감소시키기 위해 사용된다. 에독사반의 제조방법은 대한민국 등록특허 제10-0863113호에 개시되어 있다.
[화학식 4]
Figure pat00001
에독사반의 염(salt)으로는 대한민국 등록특허 제10-1708528호에 하기 화학식 1의 토실산염과 이의 수화물이 개시되어 있다. 에독사반은 화학식 1의 에독사반 토실산염 수화물(Edoxaban tosylate hydrate)의 형태로 릭시아나(Lixiana)라는 상품명으로 시판되고 있다.
[화학식 1]
Figure pat00002
그러나, 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 신규한 에독사반염에 대한 연구가 여전히 요구되고 있다.
대한민국 등록특허 제10-0863113호 대한민국 등록특허 제10-1708528호
본 발명의 목적은 열 및 수분에 대하여 안정한 에독사반염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로서 상기 에독사반염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 에디실산염에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure pat00003
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 에독사반 에디실산염은 결정성 에독사반 에디실산염 또는 이의 수화물이며, 특히 결정성 에독사반 에디실산염 수화물이다.
상기 결정성 에독사반 에디실산염 수화물은 에독사반과 에디실산으로부터 생성된 에독사반 에디실산염에 물이 결정수로 결합한 수화물 결정체로서, 이의 결정 형태는 Cu-Kα 광원으로 조사된 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 2쎄타 (2theta, 2θ) 회절각 피크, 각 회절각에 따른 상대적인 피크 강도 및 결정면간의 거리 등에 의해 특징지어진다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시형태에 따른 결정성 에독사반 에디실산염 수화물은 X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 8.9±0.2, 11.9±0.2, 12.9±0.2, 14.8±0.2, 17.4±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 20.6±0.2, 22.0±0.2, 22.3±0.2, 23.4±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 26.9±0.2, 27.0±0.2, 27.4±0.2, 29.8±0.2 및 33.0±0.2이다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 결정성 에독사반 에디실산염 수화물은 상기 X선 분말 회절피크 이외에 약한 강도로, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 15.5±0.2, 16.2±0.2, 19.1±0.2, 25.6±0.2, 27.9±0.2, 28.9±0.2, 31.4±0.2, 33.9±0.2, 35.2±0.2, 38.3±0.2 및 38.9±0.2의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가질 수 있다. 이때, "약한 강도" 란 I/I0 (상대강도)가 10% 미만인 피크를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 결정성 에독사반 에디실산염 수화물은 시차주사열량 분석에서, 흡열점이 296℃의 값을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 에독사반 에디실산염은 하기 화학식 4로 표시되는 에독사반과 에탄-1,2-디설폰산을 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00004
본 발명의 에독사반 에디실산염은 에독사반과 에탄-1,2-디설폰산을 유기용매에 용해시키고 교반하여 제조하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 에독사반을 유기용매에 용해시킨 후 에탄-1,2-디설폰산을 첨가하여 용해시키고 교반하거나, 에독사반과 에탄-1,2-디설폰산을 유기용매에 함께 용해시키고 교반하여 제조할 수 있다. 사용하는 에탄-1,2-디설폰산의 양은 에독사반에 대해 0.1 내지 2 당량, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 당량이 바람직하다.
본 발명에 따른 에독사반 에디실산염의 제조방법은 상기 화학식 4로 표시되는 에독사반과 에탄-1,2-디설폰산을 유기용매에서 반응시키는 단계 다음에,
(i) 반응액을 교반하여 얻어진 고체를 여과하거나;
(ii) 반응액의 온도를 낮추어 교반하고, 얻어진 고체를 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 수화물 형태의 에독사반 에디실산염을 제조하는 경우, 상기 반응액에 물을 추가로 투입하거나, 또는 무수물 형태의 에독사반 에디실산염을 물, 또는 물과 유기용매의 혼합용매에 현탁시킨 후 환류 교반한 다음 냉각시켜 교반할 수 있다.
상기 유기용매로는 알코올계 용매; 니트릴계 용매; 에스테르계 용매; 케톤계 용매; 탄화수소계 용매; 또는 이의 혼합물일 수 있다. 구체적으로, 상기 알코올계 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부틸 알코올 등이 사용될 수 있으며, 니트릴계 용매로는 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다. 또한, 에스테르계 용매로는 에틸아세테이트 등이 사용될 수 있으며, 케톤계 용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤 등이 사용될 수 있고, 탄화수소계 용매로는 헥산 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 에독사반 에디실산염의 제조방법은 상기 얻어진 고체를 여과하는 단계 다음에, 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 10.5±0.2, 12.5±0.2, 13.5±0.2, 14.1±0.2, 14.8±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 17.5±0.2, 18.1±0.2, 18.6±0.2, 19.1±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 21.8±0.2, 22.3±0.2, 23.0±0.2, 23.4±0.2, 24.5±0.2, 25.7±0.2, 26.4±0.2, 27.7±0.2, 28.5±0.2 및 31.8±0.2인 하기 화학식 3으로 표시되는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure pat00005
본 발명의 일 실시형태에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형은 시차주사열량 분석에서, 흡열점이 249℃의 값을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 3으로 표시되는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형은 하기 화학식 4로 표시되는 에독사반과 벤젠술폰산을 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00006
본 발명의 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형은 에독사반과 벤젠술폰산을 실온에서 유기용매에 용해시키고 교반하여 제조하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 에독사반을 실온에서 유기용매에 용해시킨 후 벤젠술폰산을 첨가하여 용해시키고 교반하거나, 에독사반과 벤젠술폰산을 실온에서 유기용매에 함께 용해시키고 교반하여 제조할 수 있다. 사용하는 벤젠술폰산의 양은 에독사반에 대해 0.5 내지 3 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량이 바람직하다.
본 발명에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형의 제조방법은 상기 화학식 4로 표시되는 에독사반과 벤젠술폰산을 유기용매에서 반응시키는 단계 다음에,
(i) 반응액을 교반하여 얻어진 고체를 여과하거나;
(ii) 반응액의 온도를 낮추어 교반하고, 얻어진 고체를 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 유기용매로는 에독사반 에디실산염의 제조시 사용된 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형의 제조방법은 상기 얻어진 고체를 여과하는 단계 다음에, 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 에독사반 에디실산염 또는 상기 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 혈전 또는 색전, 구체적으로는, 뇌경색, 뇌색전, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 급성 관증후군, 비판막성 심방 세동에 따르는 혈전증, 비판막성 심방 세동에 따르는 색전증, 심부정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부정맥 혈전증, 인공 판막 치환 후의 혈전 형성, 인공 관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 후의 혈전 색전증, 슬관절 전치환술 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 재폐색, 버거병, 범발성 혈관내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군, 다장기 부전, 체외 순환시의 혈전 형성 및 채혈시의 혈액 응고로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 에독사반 에디실산염 또는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형 이외에 또 다른 생리활성물질을 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 활택제, 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 에독사반 에디실산염 또는 상기 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 10 내지 90 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 농도이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료받는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 60kg 정도의 일반 성인을 기준으로 활성성분의 투여량이 1일 약 1 내지 240mg, 바람직하게는 5 내지 180mg, 보다 바람직하게는 10 내지 120mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 에독사반 에디실산염 또는 상기 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형은 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 성질을 가지므로, 이를 함유하는 제제에서 유연물질의 발생을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 흡습성이 낮아 원료 보관 및 제조 공정이 편리하고 안전하다.
도 1은 에독사반 에디실산염 수화물 결정형의 X선 분말 회절도이다.
도 2는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅰ형의 X선 분말 회절도이다.
도 3은 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅱ형의 X선 분말 회절도이다.
도 4는 에독사반 말산염 결정형의 X선 분말 회절도이다.
도 5는 에독사반 메탄술폰산염 결정형 Ⅰ형의 X선 분말 회절도이다.
도 6은 에독사반 메탄술폰산염 결정형 Ⅱ형의 X선 분말 회절도이다.
도 7은 에독사반 에디실산염 수화물 결정형의 시차주사열량 분석도이다.
도 8은 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅰ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 9는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅱ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 10은 에독사반 말산염 결정형의 시차주사열량 분석도이다.
도 11은 에독사반 메탄술폰산염 결정형 Ⅰ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 12는 에독사반 메탄술폰산염 결정형 Ⅱ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 13은 에독사반 에디실산염 수화물 결정형의 열중량 분석도이다.
도 14는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅰ형의 열중량 분석도이다.
도 15는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅱ형의 열중량 분석도이다.
도 16은 에독사반 말산염 결정형의 열중량 분석도이다.
도 17은 용액에서의 안정성시험을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 에독사반 에디실산염의 제조
에독사반 유리염기(1 g)를 실온에서 이소프로판올(15 mL) 중에서 교반하고, 에탄-1,2-디설폰산(222 mg)을 이소프로판올(5 mL)에 용해시켜 상기 교반액에 적가하였다. 이 후, 생성된 고체를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 감압 건조하여 에독사반 에디실산염을 수득하였다.
실시예 2: 에독사반 에디실산염 수화물 결정형의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 에독사반 에디실산염(1 g)을 물:에탄올=9:1에 현탁시킨 후, 30 분간 환류하며 교반하여 깨끗이 용해하거나 슬러리화하였다. 이 후, 실온으로 냉각하여 교반하였다. 그 다음, 생성된 고체를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이렇게 수득한 결정을 감압 건조하여 에독사반 에디실산염 수화물 결정형을 수득하였다.
수득한 에독사반 에디실산염 수화물 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 1, 도 7 및 도 13에 나타내었으며, 이로부터 결정형임을 확인하였다.
도 1의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점 (시차주사열량법, DSC): 296℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 8.897 17.9 17 24.375 12.8
2 11.857 12.7 18 24.751 39.3
3 12.896 14.0 19 25.605 2.7
4 13.643 8.4 20 26.884 33.9
5 14.021 5.5 21 27.042 45.2
6 14.827 16.8 22 27.360 23.0
7 15.458 3.7 23 27.947 6.1
8 16.234 3.7 24 28.890 4.1
9 17.400 56.4 25 29.831 19.7
10 18.059 22.8 26 31.433 6.1
11 19.148 8.4 27 33.004 16.7
12 19.681 15.5 28 33.940 3.2
13 20.608 23.6 29 35.242 2.8
14 22.049 100.0 30 38.321 3.1
15 22.275 54.1 31 38.910 3.8
16 23.368 13.9
실시예 3: 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅰ형의 제조
에독사반 유리염기(1 g)를 실온에서 에탄올(20 mL) 중에서 교반하고, 벤젠설폰산(0.32 mg)을 에탄올(5 mL)에 용해시켜 상기 혼합액에 적가하였다. 이 후, 생성된 고체를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 감압 건조하여 에독사반 벤젠술폰산염 결정형을 수득하였다.
수득한 에독사반 벤젠술폰산염 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 2, 도 8 및 도 14에 나타내었으며, 이를 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅰ형이라 하였다.
도 2의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 2에 나타내었다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점 (시차주사열량법, DSC): 249℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 10.512 36.3 13 20.702 16.2
2 12.512 29.7 14 21.208 46.2
3 13.530 47.0 15 21.847 36.3
4 14.093 28.5 16 22.256 100.0
5 14.773 40.0 17 22.985 78.1
6 15.561 20.8 18 23.366 51.5
7 16.331 13.3 19 24.516 32.3
8 17.458 95.1 20 25.655 91.5
9 18.074 33.9 21 26.356 12.9
10 18.597 35.6 22 27.659 22.7
11 19.088 41.8 23 28.492 14.8
12 20.122 32.2 24 31.822 10.4
비교예 1: 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅱ형의 제조
에독사반 유리염기(1 g)를 에탄올(20 mL) 중에서 교반하고 환류한 후, 벤젠설폰산(0.32 mg)을 에탄올(5 mL)에 용해시켜 상기 혼합액에 적가하였다. 1시간 동안 교반하면서 환류한 이후, 실온으로 냉각하여 교반하였다. 이 후, 생성된 고체를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이렇게 수득한 결정을 감압 건조하여 에독사반 벤젠술폰산염 결정형을 수득하였다.
수득한 에독사반 벤젠술폰산염 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 3, 도 9 및 도 15에 나타내었으며, 이를 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅱ형이라 하였다.
도 3의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 3에 나타내었다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점 (시차주사열량법, DSC): 262℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 9.730 12.0 7 19.477 16.6
2 10.907 14.3 8 20.666 18.7
3 12.116 23.3 9 21.898 19.0
4 12.506 23.2 10 22.294 31.7
5 13.523 39.8 11 24.634 16.7
6 17.501 100.0
비교예 2: 에독사반 말산염 결정형의 제조
에독사반 유리염기(1 g)를 실온에서 에탄올(10 mL) 중에서 교반하고, 말산(0.33 g)을 에탄올(5 mL)에 용해시켜 상기 혼합액에 적가하였다. 이 후, 생성된 고체를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 감압 건조하여 에독사반 말산염 결정형을 수득하였다.
수득한 에독사반 말산염 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 4, 도 10 및 도 16에 나타내었으며, 이로부터 결정형임을 확인하였다.
도 4의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 4에 나타내었다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점 (시차주사열량법, DSC): 184℃, 196℃, 216℃, 291℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 11.441 11.5 14 22.107 26.9
2 12.070 29.6 15 22.662 16.7
3 12.488 34.8 16 23.106 38.1
4 13.689 14.3 17 23.636 33.6
5 13.994 14.3 18 23.793 33.6
6 15.246 41.4 19 24.026 15.6
7 16.705 16.6 20 24.576 38.0
8 17.097 47.9 21 25.480 14.4
9 17.650 100.0 22 25.983 21.1
10 19.858 31.7 23 27.168 13.9
11 20.974 17.6 24 28.127 16.2
12 21.294 58.0 25 28.493 12.5
13 21.663 32.7 26 32.377 10.8
비교예 3: 에독사반 메탄술폰산염의 제조
에독사반 유리염기(1 g)를 실온에서 에탄올(25 mL) 중에서 교반하고, 메탄술폰산(0.18 mg)을 에탄올(5 mL)에 용해시켜 상기 혼합액에 적가하였다. 이 후, 생성된 고체를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 감압 건조하여 에독사반 메탄술폰산염을 수득하였다.
비교예 4: 에독사반 메탄술폰산염 결정형 Ⅰ형의 제조
상기 비교예 3에서 얻은 에독사반 메탄술폰산염(1 g)을 에틸아세테이트(20 mL) 중에서 교반하고 1시간 동안 환류하였다. 이를 상온으로 냉각한 후, 생성된 고체를 여과하여 에틸아세테이트로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 감압 건조하여 에독사반 메탄술폰산염 결정형을 수득하였다.
수득한 에독사반 메탄술폰산염 결정형의 X선 분말 회절분석 및 시차주사열량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 5 및 도 11에 나타내었으며, 이를 에독사반 메탄술폰산염 결정형 Ⅰ형이라 하였다.
도 5의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 5에 나타내었다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점 (시차주사열량법, DSC): 284℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 11.814 10.2 16 21.541 14.1
2 12.462 30.7 17 22.159 100.0
3 13.433 54.0 18 22.751 19.4
4 14.050 13.5 19 23.344 6.6
5 14.744 35.4 20 24.031 30.7
6 16.114 7.6 21 24.862 23.5
7 16.616 5.2 22 25.313 37.2
8 17.093 25.2 23 26.534 25.4
9 17.571 99.2 24 27.262 44.4
10 18.018 38.4 25 27.778 10.7
11 18.600 19.2 26 28.532 3.8
12 18.966 21.6 27 29.359 11.9
13 19.949 17.4 28 30.571 6.1
14 20.298 27.2 29 32.186 5.2
15 21.098 9.6 30 35.594 2.8
비교예 5: 에독사반 메탄술폰산염 결정형 Ⅱ형의 제조
상기 비교예 3에서 얻은 에독사반 메탄술폰산염(1 g)을 메틸 tert-부틸에테르 (20 mL) 중에서 교반한 후, 이를 여과하여 메틸 tert-부틸에테르로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 감압 건조하여 에독사반 메탄술폰산염 결정형을 수득하였다.
수득한 에독사반 메탄술폰산염 결정형의 X선 분말 회절분석 및 시차주사열량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 6 및 도 12에 나타내었으며, 이를 에독사반 메탄술폰산염 결정형 Ⅱ형이라 하였다.
도 6의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 6에 나타내었다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점 (시차주사열량법, DSC): 282℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 6.051 0.8 14 19.970 6.8
2 11.806 2.9 15 20.561 47.2
3 12.469 22.2 16 21.401 39.2
4 12.620 19.5 17 21.952 7.7
5 13.286 23.2 18 22.570 15.5
6 13.703 14.7 19 22.955 20.7
7 14.663 13.1 20 23.898 24.9
8 15.193 6.4 21 24.923 14.0
9 16.371 7.7 22 26.405 13.3
10 17.386 100.0 23 27.379 12.8
11 17.760 29.4 24 28.320 8.1
12 18.448 25.2 25 28.928 5.7
13 19.197 13.0
X선 분말 회절분석
X선 분말 회절분석(XRD)은 분말 X선 회절기를 사용하여 3~40° 2θ의 범위에서 회절 패턴을 얻었다. 분말 X선 회절분석 조건은 다음과 같다.
- 기기: Bruker A26X1 D2 Phaser
- Time per step: 0.5 s
- 주사방식: Continuous PSD fast
- 검출기: Lynxeye(1D mode)
시차주사열량 분석
시차주사열량 분석(DSC)은 TA instrument의 Q2000 model을 사용하여 수행하였다. 약 2~3 mg의 시료를 알루미늄 팬에 넣고, 구멍 뚫린 뚜껑으로 덮어 DSC 실험에 필요한 시료를 준비하였다. 정확한 무게를 기록한 후, 질소 하에 10 ℃/min의 속도로 25 ~ 300℃까지 가열하였다.
열중량 분석
열중량 분석(TGA)은 TA instrument의 Q50 model을 사용하여 수행하였다. 약 10 mg의 시료를 백금 팬에 넣어, TGA 실험에 필요한 시료를 준비하였다. 질소 하에 10 ℃/min의 속도로 25 ~ 600℃까지 가열하였다.
실험예 1: 열 안정성 시험
실시예 및 비교예에서 수득한 에독사반 에디실산염 수화물 결정형, 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 Ⅰ형 및 Ⅱ형, 에독사반 말산염 결정형을 각각 20 mg씩 폴리에틸렌 봉투(polyethylene bag)에 넣고 알루미늄 파우치로 40±2℃, 75±5% RH에서 보관하였다. 8주, 16주, 24주 후에 각 시료를 꺼내어 결정형의 안정성 평가를 위해 분말 X선 회절분석을 수행하고 시차주사열량법으로 흡열점의 변화를 확인하였으며, 유연물질의 발생과 증가 여부를 평가하기 위해 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였다. 대조약으로 에독사반 토실산염 수화물을 사용하였다.
결정형의 안정성 평가 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
시간(주) 40℃/75% RH
0 토실산염
수화물		 에디실산염
수화물 결정형		 벤젠술폰산염 결정형 Ⅰ형 벤젠술폰산염 결정형 Ⅱ형 말산염
결정형
8 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지 일부 결정형
Ⅰ형으로
변화		 결정형 유지
16 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지
24 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지 결정형 변화
상기 표 7에서 보듯이, 토실산염 수화물, 에디실산염 수화물 결정형 및 벤젠술폰산염 결정형 Ⅰ형은 40℃, 75% RH에서 24주간 결정형의 변화 및 성상의 변화가 발생하지 않아 열과 습도에 안정한 것을 확인하였다. 반면, 벤젠술폰산염 결정형 Ⅱ형은 안정성 시험 8주차부터 일부가 결정형 Ⅰ으로 변화되어 시차주사열량법에서 결정형 Ⅰ형의 흡열점이 관찰되었으며, 말산염 결정형은 24주차에 성상 변화 및 분말 X선 회절 값이 변화하는 것을 확인하였다.
실험예 2: pH 용액에서의 안정성시험
실시예에서 수득한 에독사반 에디실산염 수화물 결정형과 대조약인 에독사반 토실산염 수화물을 각각 하기 표 8의 pH 용액에 용해시켜 정치한 후, 유연물질 발생량을 확인하였다. 유연물질의 발생량을 평가하기 위해 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 8 및 도 17에 나타내었다.
유연물질 발생량(%) 토실산염 수화물 에디실산염 수화물
증류수(DW) 0.24 0.18
pH 1.2 20.35 19.31
pH 7.8 15.95 11.45
상기 표 8 및 도 17에서 보듯이, DW와 pH 1.2 및 7.8의 용액에서 에디실산염 수화물이 토실산염 수화물에 비해 총유연물질이 적게 발생함을 확인할 수 있었다. 특히 pH 7.8의 용액에서는 에디실산염 수화물의 총 유연물질 발생양이 토실산염 수화물보다 약 4.5%까지 적게 발생하는 것으로 나타나 에디실산염 수화물이 대조약인 에독사반 토실산염 수화물보다 pH 7.8 용액에서의 안정성이 뛰어남을 확인할 수 있었다.
위장관마다 pH가 다르기 때문에 pH에 따른 약물의 안정성은 분해산물로 인한 약물의 생체 흡수에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 토실산염 수화물보다 안정한 에디실산염 수화물이 분해산물 발생으로 인한 약물의 흡수에 영향을 덜 받을 것으로 나타났다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 에디실산염:
    [화학식 2]
    Figure pat00007
  2. 제1항에 있어서, 결정성 에독사반 에디실산염 또는 이의 수화물인 것을 특징으로 하는 에독사반 에디실산염.
  3. 제2항에 있어서, 결정성 에독사반 에디실산염 수화물인 것을 특징으로 하는 에독사반 에디실산염.
  4. 제3항에 있어서, X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 8.9±0.2, 11.9±0.2, 12.9±0.2, 14.8±0.2, 17.4±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 20.6±0.2, 22.0±0.2, 22.3±0.2, 23.4±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 26.9±0.2, 27.0±0.2, 27.4±0.2, 29.8±0.2 및 33.0±0.2인 에독사반 에디실산염.
  5. 제4항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 흡열점이 296℃의 값을 나타내는 에독사반 에디실산염.
  6. X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 10.5±0.2, 12.5±0.2, 13.5±0.2, 14.1±0.2, 14.8±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 17.5±0.2, 18.1±0.2, 18.6±0.2, 19.1±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 21.8±0.2, 22.3±0.2, 23.0±0.2, 23.4±0.2, 24.5±0.2, 25.7±0.2, 26.4±0.2, 27.7±0.2, 28.5±0.2 및 31.8±0.2인 하기 화학식 3으로 표시되는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형:
    [화학식 3]
    Figure pat00008
  7. 제6항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 흡열점이 249℃의 값을 나타내는 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 에독사반 에디실산염 또는 제6항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 결정형 I형을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 혈전 또는 색전을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 뇌경색, 뇌색전, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 급성 관증후군, 비판막성 심방 세동에 따르는 혈전증, 비판막성 심방 세동에 따르는 색전증, 심부정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부정맥 혈전증, 인공 판막 치환 후의 혈전 형성, 인공 관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 후의 혈전 색전증, 슬관절 전치환술 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 재폐색, 버거병, 범발성 혈관내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군, 다장기 부전, 체외 순환시의 혈전 형성 및 채혈시의 혈액 응고로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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