KR20200033698A

KR20200033698A - 신규한 에독사반 염 화합물 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20200033698A
Application number: KR1020180113326A
Authority: KR
Inventors: 한정석; 박용규; 방성훈; 황재민; 이경진; 신서현; 최원실; 송병철; 임미나
Original assignee: 주식회사 경보제약
Priority date: 2018-09-20
Filing date: 2018-09-20
Publication date: 2020-03-30

Abstract

본 발명의 다양한 실시예는 신규한 에독사반 염 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 신규한 에독사반 염은 종래의 에독사반 토실산염과 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타내므로, 에독사반 토실산염을 대체하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 신규한 에독사반 염의 수율, 순도, 안정성 및 흡습성에 따른 순도는 종래의 에독사반 토실산염보다 현저히 향상된 특성을 나타냈다. 또한, 용해도에 있어서 신규한 에독사반 염은 종래의 에독사반 토실산염과 동일 또는 유사한 특성을 보여 추후 제제화를 위한 별도의 연구 및 노력 없이도 용이하게 제제화할 수 있다. 또한, 흡습성에 있어서도 에독사반 토실산염과 동일 또는 유사한 특성을 가지므로 종래의 에독사반 토실산염을 대체할 수 있음을 확인하였다.

Description

신규한 에독사반 염 화합물 및 이의 제조 방법{SALTS COMPOUND OF EDOXABAN AND PREPARATION METHODE OF THE SAME}

본 발명의 다양한 실시예는 신규한 에독사반 염 화합물 및 이의 제조 방법 에 관한 것이다.

에독사반은 활성화 혈액 응고 인자 X (활성화 인자 X 또는 FXa로도 칭함)을 저해하여 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물로서, 하기 화학식 A 로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드이다.

[화학식 A]

에독사반은 하기 화학식 B로 표시되는 p-톨루엔설폰산염·1·수화물 형태(에독사반 토실산염수화물)로 제품화되어 판매되고 있다.

[화학식 B]

본 발명의 다양한 실시예에서는, 신규한 에독사반 염 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 다양한 실시예에서는 에독사반 토실산염수화물과 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타내는 신규한 에독사반 염 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명의 다양한 실시예에서는, 신규한 에독사반 염 화합물을 간단한 공정을 통해 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 신규한 에독사반 염 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 사카린 염(Edoxaban Saccharin) 화합물이다.

[화학식 2]

본 발명의 신규한 에독사반 염 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 에독사반 니코틴산 염(Edoxaban Nicotinate) 화합물이다.

[화학식 3]

본 발명의 신규한 에독사반 염 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 에독사반 1.5-Naphthalenedisulfonic acid 염(Edoxaban Napadisilate) 화합물이다.

[화학식 4]

본 발명의 신규한 에독사반 염 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 에독사반 Naphthalene-2-sulfonic acid 염(Edoxaban Napsylate) 화합물이다.

[화학식 5]

본 발명의 신규한 에독사반 염 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 에독사반 락토바이오닉산 염(Edoxaban Lactobionate) 화합물이다.

[화학식 6]

본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 신규한 에독사반 염은 종래의 에독사반 토실산염과 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타내므로, 에독사반 토실산염을 대체하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 신규한 에독사반 염의 수율, 순도, 안정성 및 흡습성에 따른 순도는 종래의 에독사반 토실산염보다 현저히 향상된 특성을 나타냈다. 또한, 용해도에 있어서 신규한 에독사반 염은 종래의 에독사반 토실산염과 동일 또는 유사한 특성을 보여 추후 제제화를 위한 별도의 연구 및 노력 없이도 용이하게 제제화할 수 있다. 또한, 흡습성에 있어서도 에독사반 토실산염과 동일 또는 유사한 특성을 가지므로 종래의 에독사반 토실산염을 대체할 수 있음을 확인하였다.

도 1은 실시예 1(Edoxaban Malonate), 도 2는 실시예 2(Edoxaban Maleate), 도 3은 실시예 3(Edoxaban Fumarate), 도 4는 실시예 4(Edoxaban Succinate), 도 5는 실시예 5(Edoxaban Citrate), 도 6은 실시예 6(Edoxaban Saccharin), 도 7은 실시예 7(Edoxaban Nicotinate), 도 8은 실시예 8(Edoxaban Napadisilate), 도 9는 실시예 9(Edoxaban Napsylate) 및 도 10은 실시예 10(Edoxaban Lactobionate)에 대한 DSC 분석 데이터이다.
도 11은 실시예 1(Edoxaban Malonate), 도 12는 실시예 2(Edoxaban Maleate), 도 13은 실시예 3(Edoxaban Fumarate), 도 14는 실시예 4(Edoxaban Succinate), 도 15는 실시예 5(Edoxaban Citrate), 도 16은 실시예 6(Edoxaban Saccharin), 도 17은 실시예 7(Edoxaban Nicotinate), 도 18은 실시예 8(Edoxaban Napadisilate), 도 19는 실시예 9(Edoxaban Napsylate) 및 도 20은 실시예 10(Edoxaban Lactobionate)에 대한 NMR 분석 데이터이다.

이하, 본 명세서의 다양한 실시예들이 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 실시예 및 이에 사용된 용어들은 본 문서에 기재된 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 해당 실시예의 다양한 변경, 균등물, 및/또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

신규한 에독사반 염 화합물

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 사카린 염(Edoxaban Saccharin) 화합물이다.

[화학식 2]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 3으로 표시되는 에독사반 니코틴산 염(Edoxaban Nicotinate) 화합물이다.

[화학식 3]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 4로 표시되는 에독사반 1.5-Naphthalenedisulfonic acid 염(Edoxaban Napadisilate) 화합물이다.

[화학식 4]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 5로 표시되는 에독사반 Naphthalene-2-sulfonic acid 염(Edoxaban Napsylate) 화합물이다.

[화학식 5]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 6으로 표시되는 에독사반 락토바이오닉산 염(Edoxaban Lactobionate) 화합물이다.

[화학식 6]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 7로 표시되는 에독사반 Malonic acid 염(Edoxaban Malonate) 화합물이다.

[화학식 7]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 8로 표시되는 에독사반 Maleic acid 염(Edoxaban Maleate) 화합물이다.

[화학식 8]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 9로 표시되는 에독사반 Fumaric acid 염(Edoxaban Fumarate) 화합물이다.

[화학식 9]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 10으로 표시되는 에독사반 Succinic acid 염(Edoxaban Succinate) 화합물이다.

[화학식 10]

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 11로 표시되는 에독사반 Citric acid 염(Edoxaban Citrate) 화합물이다.

[화학식 11]

본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 신규한 에독사반 염은 종래의 에독사반 토실산염과 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타내므로, 에독사반 토실산염을 대체하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 신규한 에독사반 염의 수율, 순도 및 안정성은 종래의 에독사반 토실산염보다 현저히 향상된 특성을 나타냈다. 또한, 용해도에 있어서 신규한 에독사반 염은 종래의 에독사반 토실산염과 동일 또는 유사한 특성을 보여 추후 제제화를 위한 별도의 연구 및 노력 없이도 용이하게 제제화할 수 있다. 또한, 흡습성 및 이에 따른 안정성에 있어서도 에독사반 토실산염과 동일 또는 유사한 특성을 가지므로 종래의 에독사반 토실산염을 대체할 수 있음을 확인하였다. 이에 대해서는 하기 실시예 및 실험예에서 보다 자세히 설명한다.

본 발명의 신규한 에독사반 염 화합물은, 뇌경색, 뇌색전, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 급성 관증후군, 비판막성 심방 세동에 따르는 혈전증, 색전증, 또는 혈전증 및 색전증, 심부정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부정맥 혈전증, 인공 판막 또는 관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 후의 혈전 색전증, 슬관절 전치환술 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성, 재폐색, 또는 혈전 형성 및 재폐색, 버거병, 범발성 혈관내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군, 다장기 부전, 체외 순환시의 혈전 형성 혹은 채혈시의 혈액 응고의 예방제, 치료제, 또는 예방제 및 치료제인 의약의 유효성분으로 포함될 수 있다.

신규한 에독사반 염 화합물의 제조 방법

본 발명의 신규한 에독사반 염 화합물의 제조 방법은 하기 단계:

(a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 단계;

[화학식 1]

(b) 상기 화학식 1의 화합물을 용매의 존재 하에서 용해하는 단계; 및

(c) 상기 화학식 1의 화합물을 Malonic acid, Meleic acid, Fumaric acid, Succinic acid, Citric acid, Saccharin, Nicotinic acid, 1.5-Naphthalenedisulfonic acid, Naphthalene-2-sulfonic acid 및 Lactobionic acid 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 존재 하에서 반응시켜 신규한 에독사반 염 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.

상기 (b) 단계에서 상기 용매는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 t-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.

한편, 상기 (c) 단계에서는, 선택적으로 감압농축공정을 더 포함할 수도 있다.

본 발명의 제조 방법을 통해 순도가 적어도 99.73 % 이상이고, 수율이 적어도 52.65 % 이상인 신규한 에독사반 염 화합물을 수득할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1- Edoxaban Malonate의 합성

반응기 1에 Edoxaban free base 2.0 g과 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC) 30 ml를 넣고 완전 용해한다. 반응기 2에 Malonic acid 380 mg과 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF) 3 ml을 넣어 용해 후 주입한다. 상온에서 2 시간 교반 후 탈수한다. MC 10 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Malonate 1.8 g을 수득하였다. (수율 75.64 %, 순도 99.73 %)

[반응식 1]

실시예 2- Edoxaban Maleate의 합성

Edoxaban free base 2.0 g과 MC 30 ml를 넣고 완전 용해한다. Maleic acid 424 mg을 THF 6 ml을 넣어 용해 후 주입한다. 상온에서 2 시간 교반 후 EtOH 30 ml를 넣어 용해 후 감압농축한다. 농축 잔사에 EtOH 10 ml를 넣어 용해 후 이소프로필 에테르(IPE) 60 ml 투입한다. 상온에서 2 시간 교반 후 탈수한다. IPE 20 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Maleate 2.1 g을 수득하였다. (수율 73.92 %, 순도 99.76 %)

[반응식 2]

실시예 3- Edoxaban Fumarate의 합성

Edoxaban free base 2.0 g과 MC 30 ml를 넣고 완전 용해한다. Fumaric acid 424 mg을 THF 6 ml을 넣어 용해 후 주입한다. 상온에서 4 시간 교반 후 탈수한다. MC 10 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Fumarate 1.7 g을 수득하였다. (수율 70.14 %, 순도 99.73 %)

[반응식 3]

실시예 4- Edoxaban Succinate의 합성

Edoxaban free base 5.0 g과 MC 60 ml를 넣고 완전 용해한다. Succinic acid 1.08 g을 EtOH 15ml을 넣어 용해 후 주입한다. 상온에서 2 시간 교반 후 감압농축한다. 농축 잔사에 15 % 함후 에탄올 60 ml를 넣고 60 ℃ 내지 70 ℃로 승온하여 용해한 후 상온에서 3 시간 교반 후 탈수한다. EtOH 15 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Succinate 3.2 g을 수득하였다. (수율 52.65 %, 순도 99.81 %)

[반응식 4]

실시예 5- Edoxaban Citrate의 합성

Edoxaban free base 3 g에 EtOH 60 ml와 H₂O 24 ml을 넣어 60 ℃ 내지 70 ℃로 승온하여 완전 용해한다. Citric acid 1.05 g을 투입한 후 서서히 상온으로 냉각하여 2시간 교반 후 탈수 한다. EtOH 15 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Citrate 3.5 g을 수득하였다. (수율 74 %, 순도 99.83 %)

[반응식 5]

실시예 6- Edoxaban Saccharin의 합성

Edoxaban free base 3.0 g과 MC 45 ml를 넣고 완전 용해한다. Saccharin 1.0 g과 EtOH 6 ml을 넣어 용해 후 주입한다. 상온에서 2 시간 교반 후 감압농축한다. 농축된 잔사에 15 % 함수 에탄올 45 ml을 넣고 60 ℃ 내지 70 ℃로 승온하여 완전 용해한다. 상온으로 서서히 냉각하여 2 시간 교반 후 탈수한다. EtOH 15 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Saccharin 3.1 g을 수득하였다. (수율 87.45 %, 순도 99.96 %)

[반응식 6]

실시예 7- Edoxaban Nicotinate의 합성

Edoxaban free base 4.0 g에 MC 60 ml를 넣고 완전 용해한다. Nicotinic acid 1.12 g을 THF 60 ml을 넣어 용해 후 주입한다. 상온에서 15 시간 교반 후 탈수 한다. MC 10 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Nicotinate 1.7 g을 수득하였다. (수율 86.38 %, 순도 99.93 %)

[반응식 7]

실시예 8- Edoxaban Napadisilate의 합성

Edoxaban free base 4.0 g에 EtOH 140 ml와 H₂O 56 ml을 넣고 60 ℃ 내지 70 ℃로 승온하여 완전 용해한다. 1.5-Naphthalenedisulfonic acid 1.90 g을 투입한 후 상온에서 3시간 교반 후 탈수한다. EtOH 28 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Napadisilate 8.1 g을 수득하였다. (수율 85 %, 순도 99.92 %)

[반응식 8]

실시예 9- Edoxaban Napsylate의 합성

Edoxaban free base 5.0 g에 EtOH 100 ml와 H₂O 40 ml을 넣고 60 ℃ 내지 70 ℃로 승온하여 완전 용해한다. Naphthalene-2-sulfonic acid 1.90 g을 투입한 후 상온에서 2시간 교반 후 0 ℃로 냉각하여 3시간 교반 후 탈수한다. EtOH 20 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Napsylate 3.5 g을 수득하였다. (수율 82 %, 순도 99.89 %)

[반응식 9]

실시예 10-Edoxaban Lactobionate의 합성

반응기 1에 Edoxaban free base 4.0 g과 MC 60 ml를 넣고 완전 용해한다. 반응기 2에 Lactobionic acid 2.62 g을 EtOH 40 ml와 H₂O 10 ml을 넣어 60 ℃ 내지 70 ℃로 승온하여 용해시킨 뒤 반응기 1에 주입한다. 상온에서 2 시간 교반 후 감압농축한다. 농축된 잔사에 15 % 함수 에탄올 60 ml을 넣고 60 ℃ 내지 70 ℃로 승온하여 완전 용해한다. 상온으로 서서히 냉각하여 3 시간 교반 후 탈수한다. EtOH 15 ml로 세척한다. 세척 후 질소 건조하여 Edoxaban Lactobionate 4.89 g을 수득하였다. (수율 86.65 %, 순도 99.94 %)

[반응식 10]

비교예-에독사반 토실산염 수화물

상기 비교예 및 실시예 1 내지 10의 수율 및 순도는 하기 표 1과 같다.

샘플	수율	순도
비교예	81.9 %	99.84 %
실시예 1	75.64 %	99.73 %
실시예 2	73.92 %	99.76 %
실시예 3	70.14 %	99.73 %
실시예 4	52.65 %	99.81 %
실시예 5	74 %	99.83 %
실시예 6	87.45 %	99.96 %
실시예 7	86.38 %	99.93 %
실시예 8	85 %	99.92 %
실시예 9	82 %	99.89 %
실시예 10	86.65 %	99.94 %

상기 표 1을 참고하면, 실시예 6 내지 8 및 실시예 10은 비교예에 비해 수율 및 순도가 현저히 향상됨을 알 수 있다..

실험예 1- 용해도 테스트

비교예, 및 실시예 1 내지 10 각각에 대해 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 정제수에 대한 용해도 테스트를 수행하였다. HCl을 이용하여 pH 1.2의 위장과 유사한 조건을 모방하였고, 아세테이트를 이용하여 pH 4.0의 소장과 유사한 조건을 모방하여 테스트하였다. 용해도는 비교예 및 실시예 1 내지 10을 고체의 가루로 한 다음 용매 중에 넣고 20±5에서 5분간마다 30초간씩 세게 흔들어 섞을 때 30분 이내에 녹는 정도로 한다. 이때, 용질 1 g을 녹이는데 필요한 용매의 양은 다음 표 2와 같았다.

샘플	pH 1.2	pH 4.0	pH 6.8	정제수
비교예	3,000 ml	5,000 ml	10,000 ml 이상	8,000 ml
실시예 1	5,000 ml	6,000 ml	10,000 ml 이상	10,000 ml 이상
실시예 2	5,000 ml	5,000 ml	10,000 ml 이상	10,000 ml 이상
실시예 3	6,000 ml	9,000 ml	10,000 ml 이상	10,000 ml 이상
실시예 4	6,000 ml	7,000 ml	10,000 ml 이상	10,000 ml 이상
실시예 5	1,100 ml	3,000 ml	10,000 ml 이상	5,000 ml
실시예 6	3,000 ml	5,000 ml	10,000 ml 이상	8,000 ml
실시예 7	3,500 ml	4,500 ml	10,000 ml 이상	8,000 ml
실시예 8	3,000 ml	5,000 ml	10,000 ml 이상	8,500 ml
실시예 9	4.000 ml	5,000 ml	10,000 ml 이상	10,000 ml 이상
실시예 10	3,500 ml	4,500 ml	10,000 ml 이상	8,500 ml

비교예인 에독사반 토실산염수화물의 경우 제품화되어 판매되고 있는 바, 비교예와 유사한 용해도를 나타낼 경우 추후 제제화가 용이하다. 상기 표 2를 참고하면, 실시예 1 내지 10은 원사인 비교예와 유사한 용해도 특성을 보이는 것으로 확인되었다. 즉, 실시예 1 내지 10은 원사를 대체하는 경구투여용 제제로 사용할 수 있음을 확인하였다. 이중에서도 특히, 실시예 6 내지 8 및 실시예 10의 경우 다른 실시예들에 비해 비교예와 더 유사한 용해도 특성을 보였다.

실험예 2-안정성 실험

비교예, 및 실시예 1 내지 10 각각에 대해 60 ℃의 진공의 가혹 조건에서 7 일 동안 순도 변화를 측정하였고, 그 결과는 하기 표 3과 같다.

샘플	Initial	3d	7d	순도변화
비교예	99.84 %	99.80 %	99.74 %	0.1 %
실시예 1	99.73 %	99.71 %	99.61 %	0.12 %
실시예 2	99.76 %	99.61 %	99.05 %	0.71 %
실시예 3	99.73 %	99.71 %	99.63 %	0.1 %
실시예 4	99.81 %	99.74 %	99.70 %	0.11 %
실시예 5	99.83 %	99.75 %	99.70 %	0.13 %
실시예 6	99.96 %	99.96 %	99.96 %	0 %
실시예 7	99.93%	99.93 %	99.93 %	0 %
실시예 8	99.92 %	99.92 %	99.92 %	0 %
실시예 9	99.89%	99.85 %	99.80 %	0.09 %
실시예 10	99.94 %	99.94 %	99.94 %	0 %

즉, 상기 표 3을 참고하면, 실시예들의 경우 순도 변화가 거의 없음을 알 수 있다. 특히, 비교예의 순도 변화는 0.1 %인데 비해 실시예 6 내지 10은 0.1 % 미만이었다. 특히, 실시예 6 내지 8 및 실시예 10은 순도 변화가 없는 것으로 나타나 비교예에 비해 안정성이 매우 우수함을 알 수 있었다...

실험예 3- 흡습성 테스트

비교예, 및 실시예 1 내지 10 각각에 대해 흡습성(hygroscopic)을 측정하였다. 빈 평량병 무게를 잰 후, 비교예, 및 실시예 1 내지 10에 따른 샘플 1.0 g을 평량병에 넣고 무게를 측정한다. 이후, 1일, 5일 동안 무게를 측정하여 하기 수학식 1에 따라 계산하였다.

그 결과는 하기 표 4와 같다.

샘플	1 일	5 일
비교예	0.2% 미만	0.2% 미만
실시예 1	0.2 % 이상 2 % 미만	0.2 % 이상 2 % 미만
실시예 2	2 % 이상 15 % 미만	2 % 이상 15 % 미만
실시예 3	0.2 % 이상 2 % 미만	0.2 % 이상 2 % 미만
실시예 4	0.2 % 이상 2 % 미만	0.2 % 이상 2 % 미만
실시예 5	0.2 % 이상 2 % 미만	0.2 % 이상 2 % 미만
실시예 6	0.2% 미만	0.2% 미만
실시예 7	0.2% 미만	0.2% 미만
실시예 8	0.2% 미만	0.2% 미만
실시예 9	0.2 % 이상 2 % 미만	0.2 % 이상 2 % 미만
실시예 10	0.2% 미만	0.2% 미만

상기 표 4를 참고하면, 실시예 2를 제외하고는 모든 실시예들이 비교예와 유사한 흡습성을 나타내는 것을 알 수 있었다. 특히, 실시예 6 내지 8 및 실시예 10은 비교예와 동일한 흡습성을 나타냈다. 따라서, 실시예 6 내지 8 및 실시예 10은 비교예를 대체하여 사용할 수 있음을 확인하였다.

실험예 4-흡습성에 따른 순도 분석

상기 실험예 3에 따른 흡습성 테스트 후 순도 변화를 분석하였다. 즉, 흡습성에 따른 순도 변화를 분석한 결과는 하기 표 5와 같다.

샘플	Initial	5 d	순도변화
비교예	99.84 %	99.74 %	0.1 %
실시예 1	99.73 %	99.65 %	0.08 %
실시예 2	99.76 %	99.69 %	0.07 %
실시예 3	99.73 %	99.63 %	0.1 %
실시예 4	99.81 %	99.72 %	0.09 %
실시예 5	99.83 %	99.73 %	0.1 %
실시예 6	99.96 %	99.96 %	0 %
실시예 7	99.93 %	99.92 %	0.01 %
실시예 8	99.92 %	99.92 %	0 %
실시예 9	99.89 %	99.83 %	0.06 %
실시예 10	99.94 %	99.92 %	0.02 %

상기 표 5를 참고하면, 실시예들의 경우 순도 변화가 거의 없음을 알 수 있다. 특히, 비교예의 순도 변화는 0.1 %인데 비해 실시예 6 내지 10은 0.1 % 미만이었다. 특히, 실시예 6 내지 8 및 실시예 10은 순도 변화가 거의 없는 것으로 나타나 비교예에 비해 안정성이 매우 우수함을 알 수 있었다.

실험예 5- DSC 분석

실시예 1 내지 10 각각에 대해 시차주사열량법(DSC; Differential Scanning Calorimetry)으로 분석한 데이터를 도 1 내지 도 10에 도시하였다. 도 1은 실시예 1(Edoxaban Malonate), 도 2는 실시예 2(Edoxaban Maleate), 도 3은 실시예 3(Edoxaban Fumarate), 도 4는 실시예 4(Edoxaban Succinate), 도 5는 실시예 5(Edoxaban Citrate), 도 6은 실시예 6(Edoxaban Saccharin), 도 7은 실시예 7(Edoxaban Nicotinate), 도 8은 실시예 8(Edoxaban Napadisilate), 도 9는 실시예 9(Edoxaban Napsylate) 및 도 10은 실시예 10(Edoxaban Lactobionate)에 대한 DSC 분석 데이터이다.

도 1 내지 도 10을 참고하면, 본 발명의 다양한 실시예를 통해 목적하는 신규의 에독사반 염 화합물을 얻을 수 있음을 확인하였다.

실험예 6- NMR 분석

실시예 1 내지 10 각각에 대해 NMR을 분석한 데이터를 도 11 내지 도 20에 도시하였다. 도 11은 실시예 1(Edoxaban Malonate), 도 12는 실시예 2(Edoxaban Maleate), 도 13은 실시예 3(Edoxaban Fumarate), 도 14는 실시예 4(Edoxaban Succinate), 도 15는 실시예 5(Edoxaban Citrate), 도 16은 실시예 6(Edoxaban Saccharin), 도 17은 실시예 7(Edoxaban Nicotinate), 도 18은 실시예 8(Edoxaban Napadisilate), 도 19는 실시예 9(Edoxaban Napsylate) 및 도 20은 실시예 10(Edoxaban Lactobionate)에 대한 NMR 분석 데이터이다. NMR 데이터는 Bruker(브루커)사의 400 Ultrashield NMR Spectrometer를 사용하여 측정하였다.

도 11 내지 도 20을 참고하면, 본 발명의 다양한 실시예를 통해 목적하는 신규의 에독사반 염 화합물을 얻을 수 있음을 확인하였다.

상술한 실시예에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의하여 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

또한, 이상에서 실시예들을 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 본 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 실시예들에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있는 것이다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부한 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 사카린 염(Edoxaban Saccharin) 화합물.
[화학식 2]
하기 화학식 3으로 표시되는 에독사반 니코틴산 염(Edoxaban Nicotinate) 화합물.
[화학식 3]
하기 화학식 4로 표시되는 에독사반 1.5-Naphthalenedisulfonic acid 염(Edoxaban Napadisilate) 화합물.
[화학식 4]
하기 화학식 5로 표시되는 에독사반 Naphthalene-2-sulfonic acid 염(Edoxaban Napsylate) 화합물.
[화학식 5]
하기 화학식 6으로 표시되는 에독사반 락토바이오닉산 염(Edoxaban Lactobionate) 화합물.
[화학식 6]
(a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 단계;
[화학식 1]

(b) 상기 화학식 1의 화합물을 용매의 존재 하에서 용해하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 1의 화합물을 Saccharin, Nicotinic acid, 1.5-Naphthalenedisulfonic acid, Naphthalene-2-sulfonic acid 및 Lactobionic acid 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 존재 하에서 반응시켜 신규한 에독사반 염 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 신규한 에독사반 염 화합물의 제조 방법.
제6항에 있어서,
상기 (b) 단계에서 상기 용매는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 t-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 신규한 에독사반 염 화합물의 제조 방법.
제6항 또는 제7항으로부터 제조된 신규한 에독사반 염 화합물.