KR20120111887A - 신규한 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｐａｒ-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｐａｒ-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 PAR-1 관련 질환의 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 인덴 유도체는 PAR-1 길항 효과를 우수하게 나타내므로, PAR-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 길항제로써, 관상동맥 질환, 맥혈전증, 뇌혈관질환 또는 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전 등을 포함하는 심혈관 질환을 포함하는 혈전 관련 질환, 염증 또는 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

신규한 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ＰＡＲ-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel inden derivatives substituted with alkyl group containing pyridine, pharmaceutically acceptable salts or isomer thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of PAR-1 related diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 PAR-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
동맥 혈전증은 오늘날 선진국의 가장 큰 사망원인으로서 만성 동맥경화 혈관 환경에서 급성으로 발생하여 심근경색과 뇌졸중을 일으키는 질환이다. 동맥 혈전증 등의 이유로 발생하는 심혈관 질환은 2004년 미국 사망자 240만 명 중 36%의 사망원인으로 나타났다. 또한 미국 전체 인구의 3분의 1에 해당하는 7천9백만 명이 한 가지 혹은 여러 가지 형태의 심혈관 질환이 있는 것으로 추정되고 그 중 47% 정도에 해당하는 3천7백만 명은 65세 이상의 노인 환자인 것으로 추산되고 있다. 나이가 늘어남에 따른 심혈관 질환에 의한 사망 증가 추이를 확인할 수 있고, 60세 이상의 인구 70% 이상이 심혈관 질환을 보유함을 보이고 있어 인구가 노령화 되어감에 따라 심혈관 질환 관리의 중요성을 확인할 수 있다.
혈소판이 이러한 동맥 혈전증과 심혈관 질환에 매우 중요하다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서 혈소판이 다른 어떤 타입의 세포보다도 치료제 개발의 중요한 작용점이 되고 있다. 혈소판의 중요성 인지와 함께 항혈소판제 사용도 증가하는 추세를 보이고 있다. 항혈소판제 중 현재 가장 많이 사용되는 사노피-아벤티스사의 클로피도그렐(Clopidogrel, Plavix)은 혈소판의 응집을 일으키는 여러 효능물질 중의 하나인 ADP의 수용체 P2Y12의 길항제이며, 블락버스터이지만 환자들 간에 반응성 차이가 크고, 효과 측면에서 개선이 요구된다.
프로테아제-활성화 수용체-1(Protease-activated receptor-1, PAR-I)은 트롬빈에 의해 N-말단 아미노산 서열이 절단되고, 새로이 나타난 N-말단 아미노산 서열이 PAR-1 스스로와 결합하는 기작으로 활성화되는 수용체로서, 현재까지 알려진 같은 계열의 수용체는 PAR-2, PAR-3, PAR-4가 있다(Nature, 407:258-264, 2000). 그 중, PAR-1과 PAR-4가 사람 혈소판 상에 존재하고 PAR-1은 낮은 농도의 트롬빈에 의해서 활성화되고, PAR-4는 높은 농도의 트롬빈에 의해서 활성화되어 혈소판 응집에 관여한다. 특히, 트롬빈은 PAR-1을 통한 혈소판 응집, 혈관 수축 등의 세포 효과와, 혈장에 존재하는 피브리노겐을 피브린으로 활성화시켜 피브린의 중합체화 반응을 일으키는 체액 내의 효과(humoral effect)를 통해 혈액의 손실을 막는 생리학적 지혈작용에서 핵심역할을 담당하고 있다(J. Thromb. Haemost. 3(8): 1800-14, 2005).
PAR-1 수용체는 특히 혈소판 표면 뿐만아니라 내피세포(O'Brien et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 13502-13509), 평활근 세포(Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130: 181-188) 및 섬유모세포(Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116(3): 827-832) 표면에 존재하며, 트롬빈에 의해 활성되고 따라서 트롬빈 수용체라고도 불리운다.
PAR-1 수용체 길항제로 이러한 활성을 차단하면, 트롬빈-매개된 혈소판 응집을 방지할 수 있고(Ahn et al . , Drug of the Future, 2001, 26: 1065- 1085), 이에, 상기 수용체들을 차단하면 혈전증(Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861), 만성 관상동맥증후군(Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621), 재협착증(Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36), 경색 또는 재관류시 심근괴사를 줄일 수 있다(Steinberg et al., MoI. Pharmacol. 2005, 67: 2-11).
또한, PAR-1이 TNF-알파에 의해 유도되는 IL-6의 발현을 억제함으로써, 항염증 효과가 있는 것으로 알려져 있다(배종섭 외, KSBB journal, 2010, 25: 11-17). 나아가, PAR-I 길항제는 또한 만성 간질환 환자에서 있어서 섬유증 치료에 사용될 수 있고(Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39: 365-375). 세포증식 및 전이를 조절하여 항암제로 사용될 수 있다(Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell., 2005, 120: 303-313).
한편, 직접적 트롬빈 저해제(Direct thrombin inhibitor)의 경우 출혈의 부작용이 많은 것으로 알려져 있고, PAR-1 길항제의 경우는 직접적 트롬빈 저해제와는 달리 체액내의 효과를 막지 않으므로 출혈 부작용이 적을 것으로 예상하고 있다(Mol. Pharmacol. 67:2-11, 2005). 이러한 계통의 약제로서 현재 머크사의 vorapaxar(SCH-530348; J. Med. Chem, 51: 3061-64, 2008, WO2005118576/ WO2003089428, WO1999026943)이 임상 3상 연구 중에 있고, 에이자이사의 아토팍사(atopaxar, E-5555; WO2006051648)가 임상 2상 연구 중에 있으나, 새로운 치료제 개발이 절실하게 요망되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 PAR-1의 길항제로서 유용한 화합물을 개발하고자 연구하던 중, 인덴 유도체를 제조하였으며, 상기 화합물이 PAR-1의 길항제로서 우수한 활성을 나타내는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
WO2005118576 WO2003089428 WO1999026943 WO2006051648
J. Thromb. Haemost. 3(8): 1800-14, 2005 O'Brien et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 13502-13509 Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130: 181-188 Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116(3): 827-832 Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26: 1065- 1085 Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861 Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621 Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36 Steinberg et al., MoI. Pharmacol. 2005, 67: 2-11 배종섭 외, KSBB journal, 2010, 25: 11-17 Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39: 365-375 Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell., 2005, 120: 303-313 Mol. Pharmacol. 67:2-11, 2005 J. Med. Chem, 51: 3061-64, 2008
본 발명의 목적은 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 PAR-1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 심장혈관약제와 병용 투여되는, 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 심혈관질환 치료 보조용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 PAR-1 길항제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서 R1 내지 R5는 본 명세서 내에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 PAR-1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 심장혈관약제와 병용 투여되는, 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 심혈관질환 치료 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 PAR-1 길항제를 제공한다.
본 발명의 인덴 유도체는 PAR-1 길항 효과를 우수하게 나타내므로, PAR-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 길항제로써, 관상동맥 질환, 맥혈전증, 뇌혈관질환 또는 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전 등을 포함하는 심혈관 질환을 포함하는 혈전 관련 질환, 염증 또는 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공한다:
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
Figure pat00003
은 이중결합 또는 단일 결합이고;
A는 -(CH2)m- 또는 -NH-이고, 여기에서 m은 1 내지 3의 정수이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아미노카보닐옥시(
Figure pat00004
) 이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐, 포르밀(-C(=O)H) 및 옥소(=O)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 5-6원자의 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이때, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 질소(N), 산소(O), 또는 질소(N) 및 산소(O)를 모두 포함할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시아미노이고; 및
R5는 할로겐, 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C5-C6 아릴이다.
바람직하게, 상기 화학식 1에서,
Figure pat00005
은 이중결합 또는 단일 결합이고;
A는 -(CH2)m- 또는 -NH-이고, 여기에서 m은 1 내지 2의 정수이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 아미노카보닐옥시(
Figure pat00006
)이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 비치환 또는
Figure pat00007
, 포르밀(-C(=O)H) 또는 옥소(=O)로 치환된 5-6 원자의 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 질소(N), 산소(O), 또는 질소(N) 및 산소(O)를 모두 포함할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 t-부톡시카보닐아미노(-NH-Boc)이고; 및
R5는 플루오로, 클로로 또는 브로모이거나, 또는 1 이상의 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 C5-C6 아릴이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에서,
Figure pat00008
은 이중결합 또는 단일 결합이고;
A는 -(CH2)m- 또는 -NH-이고, 여기에서 m은 1의 정수이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 아미노카보닐옥시(
Figure pat00009
)이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 비치환 또는
Figure pat00010
, 포르밀(-C(=O)H) 또는 옥소(=O)로 치환된 퓨란, 다이옥솔란, 옥사졸리딘 또는 이미다졸리딘을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 t-부톡시카보닐아미노(-NH-Boc)이고; 및
R5는 플루오로, 클로로 또는 브로모이거나, 또는 1 이상의 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 페닐이다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 새로운 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체는 라세믹 혼합물뿐만 아니라 광학 활성 이성체로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 구조에 존재할 수 있는 입체중심(stereocenter)의 위치는 하기 화학식 1B와 같이 표시할 수 있다. 여기에서 * 는 키랄 센터를 나타낸다.
[화학식 1B]
Figure pat00011

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다:
(1) (±)-t-부틸(1'S,3a'S,7a'R)-{1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
(2) (±)-(1'S,3'aR,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온;
(3) (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}-3'-(메틸설포닐)옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘];
(4) (±)-(1'S,3a'R,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온;
(5) (-)-(1R,3aS,7aS)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
(6) (-)-(1'R,3a'S,7a'S)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로-3H-스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온;
(7) (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
(8) (±)-5-(3-플루오로페닐)-N-{[(1'R,3a'R,7a'R)- 1,3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]메틸}피리딘-2-아민;
(9) (±)-5-브로모-N-{[(1'R,3a'R,7a'R)-1,3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]메틸}피리딘-2-아민;
(10) (±)-5-(3-플루오로페닐)-N-{[(1'R,3a'S,7a'R)- 1,3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]메틸} 피리딘-2-아민;
(11) (±)-t-부틸{(1'R,3a'S,7a'R)-{1'-{[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]아미노}메틸}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일}카바메이트; 및
(12) (±)-(1'R,3a'R,7a'R)-5,5'-다이플루오로-1'-{[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]아미노}메틸}-2-옥소옥타하이드로스파이로이미다졸리딘-4,2'-인덴]-3-카르발데하이드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체의 바람직한 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조 실시예 구조
1
Figure pat00012
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3
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Figure pat00015
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 12
Figure pat00023
본 발명의 화학식 1의 인덴 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 인덴 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1
본 발명에 따른 화학식 1의 인덴 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 [(인덴-1-일)바이닐]피리딘 화합물을 팔라듐 부착 목탄(Pd/C; palladium on carbon) 촉매 하에 수소를 첨가하여 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 신규 인덴 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 1]
Figure pat00024
(상기 반응식 1에서 R1 내지 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 본 발명자들에 위한 대한민국 특허 출원번호 제2000-0060863호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 팔라듐 부착 목탄(Pd/C; palladium on carbon)을 첨가하고, 수소기체를 첨가하고, 상온 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서 교반하고 반응을 종결하여 화학식 1A로 표시되는 신규한 인덴 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 사용가능한 유기용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매나 에틸 아세테이트를 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 단계 및 컬럼크로마토그래피를 수행하는 단계를 추가적으로 수행할 수 있고, 제조된 화합물은 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법과 대표적인 화합물의 원소 분석 계산치와 실측치의 비교 등을 통해 분자 구조를 확인할 수 있다.
나아가, 상기 반응은 LiAlH4 등의 환원제를 사용하는 환원반응에 의해서도 제조할 수 있다.
제법 2
본 발명에 따른 화학식 1의 인덴 유도체의 다른 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 아미노피리딘 화합물에 환원제를 첨가하고, 환원 반응을 수행하여 화학식 1B로 표시되는 신규 인덴 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
Figure pat00025
(상기 반응식 1에서 R1 내지 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 본 발명자들에 위한 대한민국 특허 출원번호 제2000-0060863호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
구체적으로, 유기용매(1)에 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 아미노피리딘 화합물을 녹인 후, 황산나트륨(Na2SO4)와 아세트산을 첨가하고 교반한 후, 감압 여과하여 중간체 이민 화합물을 얻은 뒤, 상기 잔여물을 다시 유기용매(2)에 녹인 후, 환원제를 첨가하고, 교반하고, 반응을 종결하여 화학식 1B로 표시되는 신규 인덴 화합물을 얻을 수 있다.
이때 사용가능한 유기용매(1)은 반응에 악영향을 미치지 않는 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 유기용매(2)는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매로, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 부탄올, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 사용가능한 환원제는 NaBH(OAc)3 또는 NaBH4 등을 사용할 수 있고, TiCl(OiPr)3 등의 루이스산 존재하에 반응을 수행할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 단계 및 컬럼크로마토그래피를 수행하는 단계를 추가적으로 수행할 수 있고, 제조된 화합물은 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법과 대표적인 화합물의 원소 분석 계산치와 실측치의 비교 등을 통해 분자 구조를 확인할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 PAR-1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 PAR-1 활성 관련 질환으로는 관상동맥 질환, 맥혈전증, 뇌혈관질환 또는 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전, 심혈관 질환을 포함하는 혈전 관련 질환, 염증 또는 암을 포함할 수 있다.
프로테아제-활성화 수용체-1(Protease-activated receptor-1, PAR-I)은 트롬빈에 의해 N-말단 아미노산 서열이 절단되고, 새로이 나타난 N-말단 아미노산 서열이 PAR-1 스스로와 결합하는 기작으로 활성화되는 수용체로서, PAR-1 수용체는 특히 혈소판 표면 뿐만아니라 내피세포(O'Brien et al . , J. Biol. Chem. 2000, 275: 13502-13509), 평활근 세포(Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130: 181-188) 및 섬유모세포(Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116(3): 827-832) 표면에 존재하며, 트롬빈에 의해 활성되고 따라서 트롬빈 수용체라고도 불리운다.
PAR-1 수용체 길항제로 이러한 활성을 차단하면, 트롬빈-매개된 혈소판 응집을 방지할 수 있고(Ahn et al . , Drug of the Future, 2001, 26: 1065- 1085), 이에, 상기 수용체들을 차단하면 혈전증(Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861), 만성 관상동맥증후군(Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621), 재협착증(Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36), 경색 또는 재관류시 심근괴사를 줄일 수 있다(Steinberg et al., MoI. Pharmacol. 2005, 67: 2-11).
또한, PAR-1이 TNF-알파에 의해 유도되는 IL-6의 발현을 억제함으로써, 항염증 효과가 있는 것으로 알려져 있다(배종섭 외, KSBB journal, 2010, 25: 11-17). 나아가, PAR-I 길항제는 또한 만성 간질환 환자에서 있어서 섬유증 치료에 사용될 수 있고(Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39: 365-375). 세포증식 및 전이를 조절하여 항암제로 사용될 수 있다(Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell., 2005, 120: 303-313).
이에, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체에 대하여 PAR-1 수용체에 대한 길항효과를 측정한 결과, 5.0 μM 이하의 IC50를 나타내어 우수한 PAR-1 길항 효과를 나타내는 것으로 확인되었다(표 2 참조).
따라서, 본 발명의 인덴 유도체는 PAR-1 길항 효과를 우수하게 나타내므로, PAR-1을 통해 발생 되는 혈전, 혈소판 응집, 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전, 염증 또는 암을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있고, 나아가, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 심장혈관 약제와 병용 투여되는 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 심혈관질환 치료 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물에 대하여 PAR-1 수용체에 대한 길항효과를 측정한 결과, 5.0 μM 이하의 IC50를 나타내어 우수한 PAR-1 길항 효과를 나타내므로, 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체는 심혈관질환용 보조제로써, 심장혈관약제와 병용 투여할 수 있고, 이때, 투여가능한 심장혈관약제는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 아브시심아브(abciximab), 티로피반 또는 에프티피바티드이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 PAR-1 길항제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하여 PAR-1의 길항제 조성물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체를 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서(±) 부호는 상대적 스테레오 구조(relative stereochemistry)를 표시하기 위해 도입되었다. 예를 들어, 실시예 1의 표제(±)-t-부틸(1'S,3a'S,7a'R)-{1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로 [(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트는 실질적으로 (+)-t-부틸(1'S, 3a'S,7a'R)-{1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트와(-)-(1'R,3a'R,7a'R)-{1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트의 라세믹 혼합물로 화합물이 얻어짐을 나타내며, 이를 본 명세서에서는(±) 부호를 명명 앞에 도입하는 방식으로 표시하였다.
이하, 제조예 및 실시예에서(±)로 표기된 화합물은 동일한 방식의 라세믹 혼합물을 의미한다.
< 실시예 1> (±)-t-부틸(1'S,3 a'S ,7 a'R )-{1'-{2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]에틸} 옥타하이드로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
Figure pat00026
MeOH(2 ㎖)에 화학식 1-a로 표시되는 화합물 (±)-t-부틸(1'S,3a'S,7a'R)-{1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트(120 mg, 0.242 mmol)을 첨가한 후, 수소가스 하에서 20% Palladium hydroxide on carbon을 소량 가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제화합물(450 mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.2(m, 4H), 1.44(s, 9H), 2.1(m, 7H), 2.8(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.94(m, 3H), 4.20(s, 1H), 7.10(td, 1H, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.25-7.47(m, 4H), 7.81(dd, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz), 8.77(s, 1H).
< 실시예 2> (±)-(1'S,3' aR ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]에틸} 옥타하이드로스파이로 [ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2-온의 제조
Figure pat00027
상기 실시예 1에서 화학식 1-a로 표시되는 화합물 대신 (±)-(1'S,3'aR,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 표제화합물(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.87~2.32(m, 13H), 2.93( m, 2H), 3.22~3.46(m, 2H), 4.61(brs. 1H), 5.08(brs, 1H), 7.08(m, 1H), 7.21~7.46(m, 4H), 7.76(m, 1H), 8.71(m, 1H).
< 실시예 3> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]에틸}-3'-( 메틸설포닐 ) 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]의 제조
Figure pat00028
상기 실시예 1에서 화학식 1-a로 표시되는 화합물 대신 (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3'-(메틸설포닐)옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘]을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 표제화합물(수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.84~2.40(m, 12H), 2.98(m, 3H), 3.24(m. 4H), 3.71(m, 1H), 5.69(brs, 1H), 7.07(m, 1H), 7.19~7.42(m, 4H), 7.74(dd, 1H, J = 2.4 Hz), 8.76(d, 1H, J = 1.8 Hz).
< 실시예 4> (±)-(1'S,3 a'R ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]에틸} 옥타하이드로 -3H-스파이로[ 퓨란 -2,2'- 인덴 ]-5(4H)-온의 제조
Figure pat00029
상기 실시예 1에서 화학식 1-a로 표시되는 화합물 대신 ±)-(1'S,3a'R,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 표제화합물(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.2-2.4(m, 14H), 2.6(m, 2H), 2.95(m, 2H), 7.1(tdd, 1H, J =8.1, 2.4, 0.9 Hz), 7.3(m, 4H), 7.81(dd, 1H, J=8.1, 2.4 Hz), 8.76(s, 1H).
< 실시예 5> (-)-(1R,3 aS ,7 aS )-5,5- 다이플루오로 -1-{2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]에틸} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
Figure pat00030
상기 실시예 1에서 화학식 1-a로 표시되는 화합물 대신 (-)-(1R,3aS,7aS)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 표제화합물(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.85~2.38(m, 12H), 2.90(m, 2H), 3.51(m. 2H), 3.87~4.57(m, 1H), 5.11(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.21~7.45(m, 4H), 7.80(m, 1H), 8.76(m, 1H).
< 실시예 6> (-)-(1'R,3 a'S ,7 a'S )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]에틸} 옥타하이드로 -3H-스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2-온의 제조
Figure pat00031
상기 실시예 1에서 화학식 1-a로 표시되는 화합물 대신 (-)-(1'R,3a'S,7a'S)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 표제화합물(수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.85~2.38(m, 12H), 2.90(m, 2H), 3.51(m. 2H), 3.87~4.57(m, 1H), 5.11(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.21~7.45(m, 4H), 7.80(m, 1H), 8.76(m, 1H).
< 실시예 7> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]에틸}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 일카바메이트의 제조
Figure pat00032
상기 실시예 1에서 화학식 1-a로 표시되는 화합물 대신 (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 표제화합물(수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.59(s, 3H), 1.52~2.24(m, 13H), 2.90(m. 2H), 4.56(brs, 2H), 7.06(m, 1H), 7.23~7.44(m, 4H), 7.79(m, 1H), 8.73(d, 1H, J = 2.1 Hz).
< 실시예 8> (±)-5- 브로모 -N-{[(1'R,3 a'R ,7 a'R )-1,3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일] 메틸 }피리딘-2- 아민의 제조
Figure pat00033
(±)-(1'R,3a'R,7a'R)-1,3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-카르발데하이드 130mg(0.62mmol)을 CH2Cl2 2 ㎖에 녹인 후 0 C 에서 2-아미노-5-브로모피리딘을 가하였다. 질소 가스 하에서 트리아이소프로포시 티타늄 클로라이드 0.42 ㎖(1.24 mmol)를 넣고 10분 동안 교반시킨 후, NaBH(OAc)3 0.657g(3.1 mmol)을 가하고 실온에서 10시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거 후 1 M K2CO3 를 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 소금물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 농축 후 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=7:1)로 정제하여 표제화합물(31 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.65(m, 1H), 1.85-2.22(m, 8H), 3.28(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.88-4.03(m, 4H), 5.01(S, 1H), 5.72(s, 2H), 6.28(d, J = 0.51 Hz, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08(s, 1H).
< 실시예 9> (±)-5- 브로모 -N-{[(1'R,3 a'R ,7 a'R )-1,3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일] 메틸 }피리딘-2- 아민의 제조
Figure pat00034
상기 실시예 8에서 제조된 화합물 20 mg(0.0547 mmol)에 에탄올/톨루엔(1:1) 혼합용액 1 ㎖을 넣고 0 ℃에서 교반하였다. 그 후, 3-플루오로페닐 보론산, LiCl, Na2CO3, Pd(PPh3)2Cl2을 가하고 10시간 동안 가열 환류시켰다. 물과 포화 소금물로 세척한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과하여 여과액을 농축 후 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)로 정제하여 표제화합물(8 mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3 1.65(m, 3H), 1.96-2.15(m, 3H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.45-2.50(m, 1H), 3.45(m. 1H), 3.58(m, 1H), 3.88-4.03(m, 4H), 5.20(S, 1H), 5.50-5.78(m, 2H), 6.44(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.61(d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.31(s, 1H).
< 실시예 10> (±)-5-(3- 플루오로페닐 )-N-{[(1'R,3 a'S ,7 a'R )- 1,3',3 a' , 4',7',7a'-헥 사하이드 로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일] 메틸 } 피리딘-2-아 민 의 제조
Figure pat00035
무수 THF 2 ㎖에 (±)-(1'R,3a'S,7a'R)-1,3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-카르발데하이드 0.022 g(0.105 mmol)와 5-(3-플루오로페닐)-피리딘-2-일아민 0.019 g(0.105 mmol)을 녹인 후 Na2SO4 0.108 g(0.765 mmol), 아세트산 0.006 ㎖(0.115 mmol)을 가하였다. 30분 교반 후 용매를 감압증류하여 잔류물을 2 ㎖ 메탄올에 녹이고 NaBH(OAc)3 0.407 g(1.92 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 30분 교반 후 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 소금물로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여과액을 농축시킨 다음 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제화합물(35 mg, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.25~1.42(m, 2H), 1.63~2.52(m, 9H), 3.92(m, 4H), 5.65( brs, 3H), 6.74(m, 1H), 7.03~7.45(m, 4H), 7.78(dd, 1H, J = 2.1, 2.1 Hz), 8.39(d, 1H, J = 1.8 Hz).
< 실시예 11> (±)-t-부틸{(1'R,3 a'S ,7 a'R )-{1'-{[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]아미노} 메틸 } 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-일} 카바메이트의 제조
Figure pat00036
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.81~1.41(m, 6H), 1.44(s, 9H), 1.47~2.20(m, 5H), 3.60(brs, 2H), 3.78~4.08(m, 5H), 4.50(brs, 1H), 6.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.0(dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.8, 1H), 7.27(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39(m, 1H), 7.67(dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 8.31(s, 1H).
< 실시예 12> (±)-(1'R,3 a'R ,7 a'R )-5,5'- 다이플루오로 -1'-{[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]아미노} 메틸 }-2- 옥소옥타하이드로스파이로이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-3-카 르발데하이드 의 제조
Figure pat00037
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(수율 46%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.1-2.3(m, 10H), 3.94(d, 1H, J = 12 Hz), 4.15(d, 1H, J = 12 Hz) 5.45(s, 1H), 7.15(m, 1H) 7.3(m, 4H). 7.9(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.38(s, 1H), 9.0(s, 1H).
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 대하여 하기 실험을 수행하여 약리작용을 조사하였다.
< 실험예 1> 트롬빈 수용체 길항작용
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 PAR-1 수용체에 대한 길항효과를 측정하기 위하여 하기 실험을 수행하여 약리작용을 조사하였다.
단계 1: 혈소판막의 제조
혈소판 농축액(대전 충남 적십자 혈액원) 20 유니트를 100 g로 20 분간 원심분리하여 적혈구를 제거하였다. 상층액을 취해서 15분간 원심분리하여(3,000 g) 침전물을 얻고 버퍼 A(10 mM Tris Cl, pH 7.5, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl) 200 ㎖를 첨가하여 잘 혼합한 후, 4400 g로 10분간 원심분리하여 침전물을 얻은 후, 버퍼 A 200 ㎖를 첨가하여 혼합하였다. 다시 4400 g로 10분간 원심분리하여 침전물을 얻고 버퍼 B(10 mM Tris Cl, pH 7.5, 5 mM EDTA) 30 ㎖를 첨가하여 혼합하였다. 그 다음 다운스(Dounce) 호모게나이저를 사용하여 20회 호모게나이즈하고 41000 g로 20분간 원심분리하여 침전물을 얻은 후 버퍼 C(20 mM Tris Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA,(0.1 mM DTT)) 40 ㎖를 첨가하여 혼합하였다. 이것을 5 ㎖씩 분주하여 액체 질소로 급냉시킨 후 -80 ℃에 보관하였다.
-80 ℃에 있던 분주액을 녹인 후 다운스 호모게나이저를 사용하여 5회 호모게나이즈하였다.　 41000 g로 20 분간 원심분리하여 침전물을 얻고 버퍼 D(10 mM 트리스에탄올아민 HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA) 20 ㎖를 첨가하여 혼합한 후, 41000 g로 20 분간 원심분리하였다(3회 반복). 그 후 침전물을 버퍼 E(50 mM Tris Cl, pH 7.5, 10 mM MgCl2 , 1 mM EGTA,(1% DMSO)) 20 ㎖를 첨가하여 혼합하고, 250 ㎕씩 분주하여 액체 질소로 급냉시킨 후 -80 ℃에 보관하였다.
채혈 후 48 시간 이내의 혈액을 사용하며 버퍼 A로 세척한 이후에는 4 ℃를 유지해야 한다.
단계 2: 길항효과 측정
먼저, 상기 단계 1에서 준비된 결합반응용 버퍼 39 ㎕를 반응 플레이트(Nunc 96 웰 플레이트 # 269620)에 분주하였다. 사람 혈소판 막을 결합반응용 버퍼(50 mM Tris HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.1% BSA)로 희석하여 2배 농도로 준비하고(최종 1배 농축농도: 0.15 mg/ ㎖) 50 ㎕씩 반응 플레이트에 넣었다. 상기 실시예의 화합물을 DMSO로 10배 용액으로 희석하여 준비하고 10 ㎕씩 반응 플레이트에 넣고 파이페팅하여 혼합하였다. 이때 양성 대조군에는 DMSO 10 ㎕를 첨가하고, 비선택적 결합 대조군에는 10배 비표지 haTRAP 10 ㎕(헥사아미노산 트롬빈 수용체 길항 펩타이드; 최종농도 100 μM)을 첨가하였다. 방사선표지 리간드([3H]-haTRAP)를 DMSO로 100배 농도로 희석하여 준비하고 1 ㎕씩 반응 플레이트에 넣고 파이페팅하여 혼합하였다(최종 방사선표지 리간드의 농도는 포화 실험에서 Bmax의 60% 결합을 나타내는 농도로 결정하여 사용하였다). 그 후 R반응 플레이트를 플레이트 교반기(Heidolph, Titramax 1000)에서 900 rpm으로 15초 동안 섞어준 후 30 ℃에서 60 분 인큐베이션하였다. 인큐베이션 중 유니필터(unifilter) GF/C 플레이트(Perkin Elmer, # 6005174)를 0.1% 폴리에틸렌이민 100 ㎕로 미리 적시도록 하였다. 반응 종료 후, 밀리포어 진공 메니폴드에 유니필터 GF/C 플레이트를 놓고 반응 혼합물을 피펫을 사용하여 옮겨 모은 다음 냉각 세척용 버퍼(50 mM Tris HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA) 100 ㎕로 6회 세척하고 유니필터 GF/C 플레이트를 상온에서 건조시켰다. Microscint-20 신틸레이션 칵테일 용액(Perkin Elmer, # 6013621) 40 ㎕를 각 웰에 넣고 패카드(Packard) TOPCOUNT 신틸레이션 계수기에서 방사능을 측정하여, IC50를 구하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 IC50(M)
1 0.12
2 0.65
3 0.60
4 0.72
5 0.13
6 0.30
7 0.65
9 0.37
표 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물에 대하여 PAR-1 수용체에 대한 길항효과를 측정 결과, 실시예 1, 5, 6 및 7의 화합물은 0.5 M 이하의 IC50를 나타내어 매우 우수한 PAR-1 길항효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 인덴 유도체는 PAR-1 길항 효과를 우수하게 나타내므로, PAR-1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 길항제로써, 관상동맥 질환, 맥혈전증, 뇌혈관질환 또는 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전 등을 포함하는 심혈관 질환을 포함하는 혈전 관련 질환, 염증 또는 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인덴 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 인덴 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 인덴 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 인덴 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 인덴 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리딘을 포함하는 알킬로 치환된 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure pat00038

    (상기 화학식 1에서,
    Figure pat00039
    은 이중결합 또는 단일 결합이고;
    A는 -(CH2)m- 또는 -NH-이고, 여기에서 m은 1 내지 3의 정수이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 아미노카보닐옥시(
    Figure pat00040
    ) 이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐, 포르밀(-C(=O)H) 및 옥소(=O)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 5-6원자의 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이때, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 질소(N), 산소(O), 또는 질소(N) 및 산소(O)를 모두 포함할 수 있고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시아미노이고; 및
    R5는 할로겐, 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C5-C6 아릴이다).
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pat00041
    은 이중결합 또는 단일 결합이고;
    A는 -(CH2)m- 또는 -NH-이고, 여기에서 m은 1 내지 2의 정수이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 아미노카보닐옥시(
    Figure pat00042
    )이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 비치환 또는
    Figure pat00043
    , 포르밀(-C(=O)H) 또는 옥소(=O)로 치환된 5-6 원자의 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 이상의 질소(N), 산소(O), 또는 질소(N) 및 산소(O)를 모두 포함할 수 있고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 t-부톡시카보닐아미노(-NH-Boc)이고; 및
    R5는 플루오로, 클로로 또는 브로모이거나, 또는 1 이상의 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 C5-C6 아릴인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pat00044
    은 이중결합 또는 단일 결합이고;
    A는 -(CH2)m- 또는 -NH-이고, 여기에서 m은 1의 정수이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 아미노카보닐옥시(
    Figure pat00045
    )이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 비치환 또는
    Figure pat00046
    , 포르밀(-C(=O)H) 또는 옥소(=O)로 치환된 퓨란, 다이옥솔란, 옥사졸리딘 또는 이미다졸리딘을 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 t-부톡시카보닐아미노(-NH-Boc)이고; 및
    R5는 플루오로, 클로로 또는 브로모이거나, 또는 1 이상의 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은,
    (1) (±)-t-부틸(1'S,3a'S,7a'R)-{1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
    (2) (±)-(1'S,3'aR,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온;
    (3) (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}-3'-(메틸설포닐)옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘];
    (4) (±)-(1'S,3a'R,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온;
    (5) (-)-(1R,3aS,7aS)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    (6) (-)-(1'R,3a'S,7a'S)-5',5'-다이플루오로-1'-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}옥타하이드로-3H-스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온;
    (7) (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]에틸}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    (8) (±)-5-(3-플루오로페닐)-N-{[(1'R,3a'R,7a'R)- 1,3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]메틸}피리딘-2-아민;
    (9) (±)-5-브로모-N-{[(1'R,3a'R,7a'R)-1,3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]메틸}피리딘-2-아민;
    (10) (±)-5-(3-플루오로페닐)-N-{[(1'R,3a'S,7a'R)- 1,3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]메틸} 피리딘-2-아민;
    (11) (±)-t-부틸{(1'R,3a'S,7a'R)-{1'-{[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]아미노}메틸}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일}카바메이트; 및
    (12) (±)-(1'R,3a'R,7a'R)-5,5'-다이플루오로-1'-{[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]아미노}메틸}-2-옥소옥타하이드로스파이로이미다졸리딘-4,2'-인덴]-3-카르발데하이드으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  5. 제1항의 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 PAR-1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 PAR-1 활성 관련 질환은 혈전 관련 질환, 염증 또는 암의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 혈전 관련 질환은 관상동맥 질환, 맥혈전증, 뇌혈관질환 또는 심혈관 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 심장혈관약제와 병용 투여되는, 제1항의 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 심혈관질환 치료 보조용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 심장혈관약제는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 아브시심아브(abciximab), 티로피반 또는 에프티피바티드인 것을 특징으로 하는 심혈관질환 치료 보조용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 PAR-1 길항제.
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