WO2022103239A1 - 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법 - Google Patents

에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법 Download PDF

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WO2022103239A1
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hydrate
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edoxaban
tosylate
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최옥경
김진황
김창모
김지한
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보령제약 주식회사
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing edoxaban tosylate or a hydrate thereof, and more particularly, by using methylene chloride or a mixed solution of methylene chloride and alcohol as a solvent, p -toluenesulfonic acid ( p -toluenesulfonic acid, pTsOH) It relates to a manufacturing method for efficiently manufacturing high-purity edoxaban tosylate or its hydrate only by single input without dividing it.
  • the present invention relates to an intermediate compound that can be usefully used in the preparation of edoxaban tosylate or a hydrate thereof, and a method for preparing edoxaban tosylate or a hydrate thereof using the same.
  • Edoxaban has a structure of Formula 2 below, and the compound name is N 1 -(5-chloropyridin-2-yl)-N 2 -((1 S ,2 R ,4 S )-4-[( Dimethylamino)carbonyl]-2-[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminocyclohexyl)ethanediamide am.
  • Edoxaban is an oral anticoagulant that inhibits activated blood coagulation factor X (also referred to as activating factor X or FXa) and is usefully used as a preventive and/or therapeutic agent for thrombotic diseases that inhibit blood clotting, specifically nonvalvular It reduces the risk of embolism in which blood vessels are blocked by thrombus in diseases prone to thrombus formation, such as atrial fibrillation and deep vein thrombosis.
  • activated blood coagulation factor X also referred to as activating factor X or FXa
  • FXa activating factor X
  • edoxaban Drugs containing edoxaban as an active ingredient are sold under the product name Lixiana®, and in Lixiana, edoxaban is edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate (Edoxaban tosylate) represented by Formula 1-1. monohydrate).
  • Edoxaban free base having the structure of Formula 2 shows good solubility in a strong acidic aqueous solution, but it is known that the solubility is reduced in an aqueous solution in a neutral region, so that edoxaban tosylate or its hydrate It is preferred to use the form
  • Korean Patent Registration No. 1463653 describes a method for producing edoxaban tosylate or a hydrate thereof in which p -toluenesulfonic acid is divided into two portions and added. In addition to the problem that this occurs, there is a problem in that the production process is complicated, so that the production efficiency is lowered and the production cost is increased.
  • edoxaban tosylate or a hydrate thereof having excellent production efficiency
  • edoxaban free base and p -toluenesulfonic acid are mixed with methylene chloride or methylene
  • edoxaban tosylate or its hydrate can be efficiently produced only by single input without dividing p -toluenesulfonic acid several times.
  • the in situ method it was confirmed that high purity and high quality edoxaban tosylate or a hydrate thereof can be prepared as the purity is improved by reducing the generation of related substances generated and completing the present invention.
  • Patent Document 1 Korean Patent No. 1361441
  • Patent Document 2 Korean Patent No. 0863113
  • Patent Document 3 Korean Patent No. 1463653
  • the present invention reacts the free base of edoxaban of formula 2 with p -toluenesulfonic acid or its hydrate in methylene chloride or a mixed solvent of methylene chloride and alcohol to produce edoxaban tosylate of formula 1 (Edoxaban) tosylate) or a hydrate thereof.
  • edoxaban rather than a special salt or hydrate form of edoxaban means the free base of edoxaban.
  • the present invention also provides a compound represented by Formula 7 or a hydrate thereof, which is an intermediate that can be usefully used in the preparation of edoxaban tosylate or a hydrate thereof.
  • MsOH in Chemical Formula 7 means methanesulfonic acid (MsOH), and is also referred to as MSA in the present specification.
  • the present invention also provides a method for preparing edoxaban, comprising reacting the compound of Formula 7 or a hydrate thereof with a compound of Formula 6.
  • Example 1 is a view showing the overall manufacturing process of edoxaban tosylate monohydrate according to Example 1 of the present invention.
  • Example 2 is a view showing the overall manufacturing process of edoxaban tosylate monohydrate using CPDC ⁇ 2MSA ⁇ 2.5H 2 O as an intermediate according to Example 2 of the present invention.
  • Example 5 is a view showing the results of 1 H NMR analysis of edoxaban tosylate monohydrate prepared according to Example 2.
  • FIG. 6 is a view showing the results of XRD analysis of edoxaban tosylate monohydrate prepared according to Example 2.
  • edoxaban and p -toluenesulfonic acid or its in a mixed solvent of methylene chloride or methylene chloride and alcohol In the case of reacting with a hydrate, it was confirmed that edoxaban tosylate of Formula 1 or its hydrate with a high purity of 99.8% or more can be prepared only by single administration without dividing p -toluenesulfonic acid or its hydrate.
  • the present invention reacts edoxaban of Formula 2 with p -toluenesulfonic acid (TsOH) or a hydrate thereof in methylene chloride or a mixed solvent of methylene chloride and alcohol to edoxaban tosylate of Formula 1 or its It relates to a method for producing edoxaban tosylate or a hydrate thereof, comprising the step of obtaining a hydrate.
  • TsOH p -toluenesulfonic acid
  • the hydrate of edoxaban tosylate may be edoxaban tosylate monohydrate of Formula 1-1, but is not limited thereto.
  • the method for preparing edoxaban tosylate or its hydrate according to the present invention is
  • the alcohol is preferably ethanol, methanol, or propanol, more preferably ethanol, but is not limited thereto.
  • the alcohol may be 90 to 100%, preferably 92 to 99%, more preferably 93 to 97%, and most preferably 95% alcohol, but is not limited thereto.
  • 95% alcohol means an alcohol having a water content of 5%.
  • the mixed solvent of methylene chloride and alcohol is methylene chloride and alcohol in a volume ratio of 3:1 to 1:3, preferably 2:1 to 1:2, more preferably 1.5:1 to 1:1.5, most preferably may be from 1.2:1 to 1:1.2, but is not limited thereto.
  • step (a) The method for producing edoxaban tosylate or its hydrate according to the present invention is after step (a),
  • step (b) filtering the reaction solution obtained in step (a), and then concentrating the filtrate at 10-50°C, preferably 15-48°C, more preferably 20-45°C;
  • Step (b) may further include washing before concentrating the filtrate, and the washing may be performed using methylene chloride or a mixed solvent of methylene chloride and alcohol, but is not limited thereto.
  • the alcohol is preferably ethanol, methanol or propanol, more preferably ethanol, but is not limited thereto.
  • step (c) After adding alcohol, preferably ethanol, stirring at room temperature for 12 hours or more (overnight), stirring at 5° C. or less for 0.5 to 2 hours, preferably 0.8 to 1.5 hours, and the product It may be filtered and then washed with alcohol, preferably ethanol.
  • alcohol preferably ethanol
  • edoxaban and 1 molar equivalent or more per mole of edoxaban p -toluenesulfonic acid is transparent even when administered once. It was possible to create a dissolved state, and thus a heating process was unnecessary, and it was possible to prevent the formation of related substances by decomposition of edoxaban by p -toluenesulfonic acid.
  • the manufacturing method according to the present invention can obtain high purity edoxaban tosylate or its hydrate, and as a single administration of p -toluenesulfonic acid is possible, the process is simplified, and further, the amount of solvent used is reduced. there is.
  • edoxaban of Formula 2 may be obtained by reacting a compound of Formula 7 (CPDC ⁇ 2MSA) or a compound of Formula 8 (CPDC) with a compound of Formula 6 (MTPC).
  • the process of preparing edoxaban of Formula 2 by reacting the compound of Formula 7 (CPDC ⁇ 2MSA) or the compound of Formula 8 (CPDC) with the compound of Formula 6 (MTPC) is acetonitrile (ACN, Acetonitrile) and/or Et 3 N (Triethylamine) may be used as a solvent, and HOBt (Hydroxybenzotriazole) and/or EDCl (Ethylene Dichloride) may be additionally added.
  • the compound of Formula 7 (CPDC ⁇ 2MSA) or the compound of Formula 8 (CPDC) is prepared by using the compound of Formula 3 (TBAC) and the compound of Formula 4 (CPEA) in a solvent, preferably acetonitrile.
  • ACN acetonitrile
  • Et 3 N Triethylamine
  • TBCC compound of Formula 5
  • ACN acetonitrile
  • edoxaban according to Formula 2 may be prepared by a method comprising the following steps:
  • the present invention relates to a method for preparing edoxaban tosylate of Formula 1 or a hydrate thereof, comprising the following steps:
  • step (b') reacting the compound of Formula 7 (CPDC ⁇ 2MSA) obtained in step (a') with the compound of Formula 6 (MTPC) to obtain edoxaban of Formula 2;
  • step (c') reacting edoxaban of Formula 2 obtained in step (b') with p -toluenesulfonic acid or a hydrate thereof in a solvent to obtain edoxaban tosylate of Formula 1 or a hydrate thereof.
  • the solvent in step (c') may be methylene chloride or a mixed solvent of methylene chloride and alcohol, and at this time, by using the solvent, p -toluenesulfonic acid (TsOH) is divided into two portions although it reacts with a single input as much as the desired amount without the hassle of doing it, related substances that are decomposed by p -toluenesulfonic acid (TsOH), a problem recognized in the prior art (Korea Patent No. 1463653), are not generated. .
  • Another aspect of the present invention relates to a compound represented by Formula 7 or a hydrate thereof.
  • the hydrate may be a 2.5H 2 O hydrate of the compound of Formula 7, particularly a crystalline hydrate.
  • TBAC of Formula 3 is a compound of CAS 1210348-34-7, tert -butyl [( 1R, 2S, 5S )-2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl] carba mate oxalate ( tert -butyl[( 1R,2S,5S )-2-amino-5-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl]carbamate oxalate),
  • CPEA of Formula 4 is a compound of CAS 349125-08-2, N- (5-chloropyridin-2-yl) oxalamic acid ethyl ester (N- (5-Chloropyridin-2-yl) oxalamic acid ethyl ester) ,
  • TBCC of Formula 5 is tert-butyl(1R,2S,5S)-2-( ⁇ 2-[(5-chloro-2-pyridin-2-yl)amino]-2-oxoacetyl ⁇ amino)-5-( Dimethylaminocarbonyl)cyclohexylcarbamite (tert-Butyl(1R,2S,5S)-2-( ⁇ 2-[(5-chloro-2-pyridin-2-yl)amino]-2-oxoacetyl ⁇ amino )-5-(dimethylaminocarbonyl)cyclohexylcarbamate),
  • MTPC of Formula 6 is a compound of CAS 720720-96-7, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c ]pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride (5-methyl-4 ,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c ]pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride),
  • CPDC in Formulas 7 and 8 is N 1 - ⁇ (1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl ⁇ -N 2 -(5-chloropyridine-2- yl)ethanediamide (N 1 - ⁇ (1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl ⁇ -N 2 -(5-chloropyridin-2-yl)ethanediamide).
  • TBCC was prepared through the same process as in Example 1.
  • FIG. 3 The structure of CPDC ⁇ 2MSA isolated as an intermediate was analyzed by 1 H NMR and is shown in FIG. 3 . As a result of NMR structural analysis, it was confirmed that it was formed of one molecule of CPDC and two molecules of MSA, and that it was in the form of a 2.5 hydrate. 3 and 4 are diagrams showing the results of 1 H NMR and XRD analysis of CPDC ⁇ 2MSA ⁇ 2.5H 2 O crystalline form, respectively.
  • Example 2.2 CPDC ⁇ 2MSA ⁇ 2.5H 2 O 2.0g (3.25mmol, assay 91.7%, 1.0eq) obtained in Example 2.2 was diluted with ACN 20mL (10v/v) and stirred. Triethylamine (triethylamine) 1.14mL (8.13mmol, 2.5eq) was added. MTPC 0.84g (3.58mmol, 1.1eq), EDCI 0.75g (3.90mmol, 1.2eq), and HOBt 0.053g (0.39mmol, 0.12eq) were added and stirred at room temperature for 16 hours. After adding triethylamine 0.95mL (6.8mmol, 2.0eq), 20mL of purified water was added, followed by stirring at 10° C. or less for 1 hour. The solid product was filtered and washed with 20 mL of purified water. The filtrate was dried at 45° C. to obtain 1.50 g (2.73 mmol, 84% yield) of a white solid compound.
  • Edoxaban 1.39g (2.53mmol, 1.0eq) obtained in Example 2.3 was dissolved in MC 28mL (20v/v). 28 mL (20v/v) of n-heptane was added to precipitate crystals, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The product was filtered and washed with 10 mL of n-heptane. The filtrate was dried at 45° C. to obtain 1.23 g (2.24 mmol, 88.5% yield, purity 99.253%) of a white solid compound.
  • the manufacturing method of edoxaban tosylate or its hydrate according to the present invention allows a single input of p-toluenesulfonic acid compared to the existing process, so that the manufacturing process is simple and the manufacturing efficiency is improved, and the manufacturing cost can be lowered.
  • the process of there is an effect that high-purity edoxaban tosylate or its hydrate can be obtained because related substances that are difficult to remove are not generated.

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Abstract

본 발명은 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용액을 용매로 사용하여 에독사반과 p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물을 상온에서 반응시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법은 p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물을 단회 투여할 수 있어 공정이 간단하다는 장점이 있을 뿐 아니라, 고순도로 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다.

Description

에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법
본 발명은 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용액을 용매로 사용함으로써, p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid, pTsOH)을 분할 투입하지 않고 단회 투입만으로 고순도의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 효율적으로 제조하는 제조방법에 대한 것이다.
또한 본 발명은 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 중간체 화합물 및 이를 이용한 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
에독사반(Edoxaban)은 하기 화학식 2의 구조를 가지며, 화합물명은 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노시클로헥실) 에탄디아미드이다.
에독사반은 경구용 항응고제로 활성화 혈액 응고 인자 X(활성화 인자 X 또는 FXa로도 칭함)을 저해하여 혈액의 응고를 억제하는 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료제로 유용하게 사용되며, 구체적으로 비판막성 심방세동, 심재성 정맥혈전증과 같이 혈전이 생성되기 쉬운 질환에서 혈전에 의해 혈관이 막히는 색전증의 위험을 감소시킨다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000001
에독사반을 유효성분으로 포함하는 의약품은 릭시아나(Lixiana®라는 제품명으로 판매되고 있으며, 릭시아나에는 에독사반이 화학식 1-1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 일수화물(Edoxaban tosylate monohydrate)의 형태로 포함된다.
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000002
화학식 2의 구조를 갖는 에독사반 유리염기(free base)는 강산성 수용액에서 양호한 용해성을 나타내지만, 중성 영역의 수용액에서는 용해성이 저하되는 것으로 알려져 있어, 에독사반 토실산염(tosylate) 또는 그 수화물의 형태로 이용되는 것이 선호된다.
하지만, 현재까지 알려진 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법들은 제조 공정에 상당한 시간이 소요됨에 따라 생산 효율 및 생산 단가의 측면에서 큰 단점을 가지고 있다. 특히, 한국등록특허 제1463653호에는 p-톨루엔술폰산을 2회로 분할하여 투입하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법이 기재되어 있는데, 이러한 방법을 사용할 경우, p-톨루엔술폰산에 의해 유연물질이 발생되는 문제점이 있을 뿐 아니라, 생산 공정이 복잡하여 생산 효율이 저하되고 생산 단가가 증가되는 문제점이 있다.
나아가, 이러한 문제를 해결하고자 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법에 대한 많은 연구가 진행되고 있으나, 충분한 효과를 달성하지 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 우수한 생산 효율을 가지는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 에독사반 유리염기(free base)와 p-톨루엔술폰산을 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용액을 용매로 사용하여 혼합하여 반응시킴으로써, p-톨루엔술폰산을 여러 번 나누어 투입하지 않고 단회 투입만으로도 에독사반 토실산염 또는 그 수화물이 효율적으로 제조될 수 있을 뿐 아니라, 기존의 인시츄(in situ) 방법을 사용할 경우 발생하던 유연물질들의 생성이 감소하여 순도가 향상됨에 따라 고순도 및 고품질의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 제조할 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 한국등록특허 제1361441호
(특허문헌 2) 한국등록특허 제0863113호
(특허문헌 3) 한국등록특허 제1463653호
발명의 요약
본 발명의 목적은 p-톨루엔술폰산의 단회 투입이 가능하여 제조 공정이 간단할 뿐 아니라, 기존의 방법에서 제거하기 어려운 유연물질이 생성되지 않아 고순도로 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 수득할 수 있는 새로운 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 2의 에독사반 유리염기를 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매 중에서 p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물과 반응시켜 화학식 1의 에독사반 토실산염(Edoxaban tosylate) 또는 그 수화물을 수득하는 단계를 포함하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법을 제공한다.
본 명세서에 있어, 에독사반의 특별한 염이나 수화물 형태가 아닌 단순히 "에독사반"이라는 기재는 에독사반의 유리염기(free base)를 의미한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000003
[화학식 2]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000004
본 발명은 또한, 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조에 유용하게 이용될 수 있는 중간체인 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 그 수화물을 제공한다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000005
상기 화학식 7에서의 MsOH는 Methanesulfonic acid (MsOH)를 의미하며, 본 명세서에서 MSA라는 약칭으로 칭하기도 한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 7의 화합물 또는 그 수화물을 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 에독사반의 제조방법을 제공한다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000006
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 에독사반 토실산염 일수화물의 전체적인 제조공정을 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에 따른 CPDC·2MSA·2.5H2O를 중간체로 이용한 에독사반 토실산염 일수화물의 전체적인 제조공정을 나타낸 도면이다.
도 3은 CPDC·2MSA·2.5H2O 결정형의 1H NMR 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 CPDC·2MSA·2.5H2O 결정형의 XRD 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 실시예 2에 따라 제조된 에독사반 토실산염 일수화물의 1H NMR 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 2에 따라 제조된 에독사반 토실산염 일수화물의 XRD 분석 결과를 나타낸 도면이다.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 에독사반의 용해도가 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매에서 크다는 점에 기반하여, 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매 중에서 에독사반과 p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물과 반응시킬 경우, p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물을 나누어 투입하지 않고, 단회 투여만으로도 99.8% 이상의 고순도의 화학식 1의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 제조할 수 있다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 화학식 2의 에독사반을 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매 중에서 p-톨루엔술폰산(TsOH) 또는 그 수화물과 반응시켜 화학식 1의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 수득하는 단계를 포함하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 에독사반 토실산염의 수화물은 화학식 1-1의 에독사반 토실산염 일수화물(Edoxaban tosylate monohydrate)일 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000007
구체적으로 본 발명에 따른 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법은
(a) 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매 중에서 에독사반 1몰당 1.0~5.0 몰당량, 바람직하게는 1.0~3.0 몰당량, 더욱 바람직하게는 1.0~2.0 몰당량, 가장 바람직하게는 1.0~1.5 몰당량의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 수화물을 첨가하여 상온에서 혼합하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 단계를 통해 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 수득할 수 있다.
상기 (a) 단계에 있어서, 상기 알코올은 에탄올(ethanol), 메탄올 또는 프로판올인 것이 바람직하며, 에탄올이 더욱 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 알코올은 90~100%, 바람직하게는 92~99%, 더욱 바람직하게는 93~97%, 가장 바람직하게는 95%의 알코올일 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 예를 들어 95%의 알코올은 5%의 함수율을 가지는 알코올을 의미한다.
상기 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매는 부피비로 메틸렌클로라이드 및 알코올이 3:1 내지 1:3, 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1.2:1 내지 1:1.2일 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법은 상기 (a) 단계 이후,
(b) (a) 단계에서 수득된 반응액을 여과한 다음, 여과액을 10~50℃, 바람직하게는 15~48℃, 더욱 바람직하게는 20~45℃에서 농축시키는 단계;
를 더 포함할 수 있다.
상기 (b) 단계는 여과액을 농축시키기 이전에 세척하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 세척은 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매를 이용하여 수행될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명에 따른 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법은, 상기 (b) 단계 이후,
(c) 알코올과 정제수를 투입하고, 50~90℃, 바람직하게는 60~80℃, 더욱 바람직하게는 55~75℃,로 가온하여 용해시킨 후, 실온으로 냉각하여 결정을 석출하는 단계;
를 더 포함할 수 있다.
상기 (c) 단계에 있어서, 상기 알코올은 에탄올, 메탄올 또는 프로판올인 것이 바람직하며, 에탄올이 더욱 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (c) 단계 이후, 알코올, 바람직하게는 에탄올을 첨가한 후 실온에서 12시간 이상(overnight) 교반한 후, 5℃ 이하에서 0.5 내지 2 시간, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 시간 교반하고, 생성물을 여과한 다음 알코올, 바람직하게는 에탄올로 세척할 수 있다.
상기 세척된 여과물을 30~60℃, 바람직하게는 40~50℃, 더욱 바람직하게는 42~48℃ 에서 건조함으로써 고순도의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물이 수득될 수 있으며, 특히 결정형의 형태로 수득될 수 있다.
한편, 대한민국 등록특허 제1463653호 등의 종래기술에서는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 수득하기 위해 에독사반과 p-톨루엔술폰산을 수성 에탄올 내에서 반응시켜 재결정을 진행하여야 하는데, p-톨루엔술폰산이 강산이어서 가온(70℃) 여과를 하는 과정에서 에독사반이 분해되는 것을 방지하기 위해 p-톨루엔술폰산을 1차로 1 몰당량 이하를 사용하여 가온 여과한 후, 2차로 냉각상태에서 p-톨루엔술폰산의 부족분을 추가하는 방식이 사용되고 있었다.
반면 본 발명에 따른 제조방법의 경우, 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매를 사용함으로써, 에독사반과, 에독사반 1몰당 1몰당량 이상의 p-톨루엔술폰산을 단회 투여하더라도 투명한 용해상태를 만들 수 있었으며, 이에 따라 가온과정이 불필요하며, 에독사반이 p-톨루엔술폰산에 의해 분해되어 유연물질이 생성되는 것을 방지할 수 있었다.
이에 따라 본 발명에 따른 제조방법은 고순도의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 수득할 수 있으며, p-톨루엔술폰산의 단회 투여가 가능함에 따라 공정이 간단해지고, 나아가 사용되는 용매량이 감소된다는 장점도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 2의 에독사반은 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA) 또는 화학식 8의 화합물(CPDC)을 화학식 6의 화합물(MTPC)과 반응시켜 수득할 수 있다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000008
[화학식 7]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000009
[화학식 8]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000010
본 발명에 있어서, 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA) 또는 화학식 8의 화합물(CPDC)을 화학식 6의 화합물(MTPC)과 반응시켜 화학식 2의 에독사반을 제조하는 공정은 아세토나이트릴(ACN, Acetonitrile) 및/또는 Et3N(Triethylamine)를 용매로 사용하여 진행될 수 있으며, HOBt(Hydroxybenzotriazole) 및/또는 EDCl(Ethylene Dichloride)가 추가로 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA) 또는 화학식 8의 화합물(CPDC)은 화학식 3의 화합물(TBAC)과 화학식 4의 화합물(CPEA)을 용매, 바람직하게는 아세토나이트릴(ACN) 및/또는 Et3N(Triethylamine)를 용매로 사용하여 반응시켜 화학식 5의 화합물(TBCC)을 수득한 다음,
상기 화학식 5의 화합물(TBCC)을 포함하는 용액, 즉 용매, 바람직하게는 아세토나이트릴(ACN)을 용매에 화학식 5의 화합물(TBCC)이 용해된 용액에 메탄술폰산을 첨가하여 실온에서 반응시켜 수득할 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000011
[화학식 4]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000012
[화학식 5]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000013
전체적으로 본 발명에 있어서, 상기 화학식 2에 따른 에독사반은 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(1) 화학식 3의 화합물(TBAC)과 화학식 4의 화합물(CPEA)을 반응시켜 화학식 5의 화합물(TBCC)을 수득한 다음, 상기 화학식 5의 화합물(TBCC)에 메탄술폰산을 첨가하여 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA) 또는 화학식 8의 화합물(CPDC)을 수득하는 단계; 및
(2) 상기 (1) 단계에서 수득한 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA) 또는 화학식 8의 화합물(CPDC)을 화학식 6의 화합물(MTPC)와 반응시켜 화학식 2의 에독사반을 수득하는 단계.
한편, 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 제조하기 위한 에독사반을 수득하는 방법에 있어서, 화학식 8의 화합물(CPDC)을 분리하지 않고 합성을 진행할 경우, 다수의 미확인 불순물(unknown impurity)이 발생하여 에독사반의 순도가 떨어진다는 단점이 있다는 점에 착안하여,
기존 공정에서 따로 분리가 이루어지지 않던 화학식 8의 화합물(CPDC)을 분리하는 공정을 연구하던 중, 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA) 형태로 제조할 경우 분리가 가능하며, 이를 중간체로 이용하여 에독사반을 제조할 경우, 후속 반응에 사용되는 HOBt의 사용량을 촉매량 수준으로 낮출 수 있고, 기존의 인시츄(in situ) 반응에서 발생하여 제거가 어려운 유연물질들의 발생이 감소하여 에독사반의 순도향상이 가능하다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 다른 관점에서, 다음 단계를 포함하는 화학식 1의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법에 관한 것이다:
(a') 화학식 5의 화합물(TBCC)을 아세토나이트릴(ACN)을 용매로 사용하여 메탄술폰산을 첨가하여 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA)을 수득하는 단계;
(b') 상기 (a') 단계에서 수득한 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA)를 화학식 6의 화합물(MTPC)과 반응시켜 화학식 2의 에독사반을 수득하는 단계; 및
(c') 상기 (b') 단계에서 수득한 화학식 2의 에독사반을 용매 중에서 p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물과 반응시켜 화학식 1의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 수득하는 단계.
본 발명에 있어서, 상기 (c') 단계에서의 용매는 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매일 수 있으며, 이 때, 상기 용매를 사용함으로써, p-톨루엔술폰산(TsOH)을 2회로 나누어 투입하는 번거로움 없이 원하는 사용량만큼 단회 투입하여 반응함에도 불구하고, 종래기술(한국등록특허 제1463653호)에서 인식하고 있던 문제점인 p-톨루엔술폰산(TsOH)에 의해 분해되어 발생하는 유연물질이 생성되지 않는다.
또한, 미국공개특허 US 2017/0050983에서 CPDC·MSA 혼합물은 MSA 1:1혼합물로 기재되어 있으며, CPDC와 MSA 혼합 후, 농축하여 후속공정으로 진행하였을 뿐, 중간체로 분리되거나 이의 물성데이터 및 구조확인이 보고된 사례는 없었다.
따라서, 본 발명의 또 다른 관점은 화학식 7로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 수화물에 관한 것이다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2021016749-appb-img-000014
본 발명에 있어서, 바람직하게는 상기 수화물은 화학식 7의 화합물의 2.5H2O 수화물, 특히 결정성 수화물일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 화학식 3의 TBAC는 CAS 1210348-34-7인 화합물로, tert-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카보닐]사이클로헥실]카바메이트 옥살레이트 (tert-butyl[(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl]carbamate oxalate)이고,
화학식 4의 CPEA는 CAS 349125-08-2인 화합물로, N-(5-클로로피리딘-2-일)옥살라믹산 에틸에스터(N-(5-Chloropyridin-2-yl)oxalamic acid ethyl ester)이며,
화학식 5의 TBCC는 tert-부틸(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로-2-피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실카르바마이트 (tert-Butyl(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloro-2-pyridin-2-yl)amino]-2-oxoacetyl}amino)-5-(dimethylaminocarbonyl)cyclohexylcarbamate)이고,
화학식 6의 MTPC는 CAS 720720-96-7인 화합물로, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복실산 염산염(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride)이며,
화학식 7 및 화학식 8에서의 CPDC는 N1-{(1S,2R,4S)-2-아미노-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드 (N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl}-N2-(5-chloropyridin-2-yl)ethanediamide)이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. CPDC를 중간체로 이용한 에독사반 토실산염 일수화물의 제조
실시예 1에 따른 전체적인 에독사반 토실산염 일수화물의 제조공정은 도 1에 기재된 바와 같다.
실시예 1.1 TBCC 제조
1L 반응부에 기계식 교반기(mechanical stirrer)를 장착 후, TBAC 40g(106.6mmol, 1.0eq), CPEA 25.6g(112.0mmol, 1.05eq)을 투입하고 아세토나이트릴(acetonitrile, ACN) 220mL(5.5v/v)로 희석 교반하였다. 트리에틸아민(triethylamine) 49mL(351.6mmol, 3.3eq)를 투입후 60℃에서 6시간 교반하였다(교반속도 110rpm, 부분용해 후 고체화합물 생성). 실온으로 냉각 후 12시간 이상(overnight) 교반하였다. 정제수 440mL을 투입하고 1시간 교반 후 고체생성물을 여과하였다. 정제수 400mL로 세척하였다. 여과물을 45℃에서 건조하여 미백색의 고체화합물 45.29g(96.8mmol, 90.8% yield)을 수득하였다.
실시예 1.2 조(crude) 에독사반의 제조
제1공정에서 얻어진 TBCC 17.6g(37.6mol, 1.0eq)을 ACN 350mL(20v/v)로 희석 교반하였다. 메탄술폰산(methanesulfonic acid, MsOH) 12.32mL(189.7mmol, 5.0eq)를 첨가하고 2시간 실온에서 교반하여 반응시켜 CPDC를 생성하였다. 반응종결 확인(TLC) 후 15℃ 이하로 냉각하여 트리에틸아민(triethylamine) 28.8mL (206.3mmol, 5.5eq)을 투입하였다.
이후 MTPC 9.7g(41.3mmol, 1.1eq), EDCl 8.67g(45.2mmol, 1.2eq), HOBt 6.2g(45.9mmol, 1.2eq)를 투입하여 실온에서 16시간 교반하였다. 트리에틸아민 12.0mL(86.0mmol, 2.3eq)을 투입한 후 정제수 660mL을 투입하고 10℃ 이하에서 1시간 교반하였다. 고체생성물을 여과하고 정제수 500mL로 세척하였다. 여과물을 45℃에서 건조하여 미백색의 고체화합물 17.55g(32.0mmol, 85.2% yield, purity 98.704%)을 수득하였다.
실시예 1.3 에독사반 토실산염 일수화물의 제조
상기 실시예 1.2에서 수득된 에독사반 11.0g(20.1mmol, 1.0eq)을 메틸렌클로라이드(MC) 55mL(5v/v), 95% 에탄올(EtOH) 55mL(5v/v)을 투입하였다. ρ-톨루엔술폰산 1수화물 4.2g(22mmol, 1.1eq)을 투입하여 실온에서 용해하였다. 반응액을 여과하고 MC 10mL로 세척하였다. 여과액을 40℃ 이하에서 농축하였다. EtOH 72.6mL(6.6v/v), 정제수 26.4mL(2.4v/v)을 투입하고 70℃ 가온하여 용해하였다. 실온으로 냉각하여 결정을 석출하고 EtOH 165mL(15v/v)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 이상(overnight) 교반 후 5℃ 이하에서 1시간 교반하였다. 생성물을 여과하고 EtOH 40.0mL로 세척하였다. 여과물을 45℃에서 건조하여 미백색의 고체화합물 14.19g(19.2mmol, 95.5% yield, purity 98.883%)을 수득하였다.
실시예 2. CPDC·2MSA를 중간체로 이용한 에독사반 토실산염 일수화물의 제조
실시예 2에 따른 전체적인 에독사반 토실산염 일수화물의 제조공정은 도 2에 기재된 바와 같다
실시예 2.1 TBCC 제조
실시예 1에서와 동일한 공정을 통해 TBCC를 제조하였다.
실시예 2.2 CPDC·2MSA·2.5H2O의 제조
상기 실시예 2.1에서 수득된 TBCC 4.5g(9.6mmol, 1.0eq)을 ACN 45mL(10v/v)와 아세톤(acetone) 45mL (10v/v)로 희석 교반하였다. 메탄술폰산(methanesulfonic acid) 2.26mL(34.8mmol, 3.6eq)를 첨가하였다. 첨가 직후 투명한 용액으로 전환 후 서서히 고체생성물이 형성되었다. 12시간 실온에서 교반하였다. 고체생성물을 여과하고 ACN 14mL(3v/v)로 세척하였다. 여과물을 45℃에서 건조하여 미백색의 고체화합물 5.87g(수분 7.5%, 9.6mmol, ~100% yield)을 수득하였다.
중간체로 분리한 CPDC·2MSA의 구조를 1H NMR로 분석하여 도 3에 나타내었다. NMR 구조분석 결과 1분자의 CPDC와 2분자의 MSA로 형성되어 있으며, 2.5수화물의 형태를 이루고 있음을 확인하였다. 도 3 및 도 4는 각각 CPDC·2MSA·2.5H2O 결정형의 1H NMR 및 XRD 분석 결과를 나타낸 도면이다.
실시예 2.3 에독사반의 제조
실시예 2.2에서 얻어진 CPDC·2MSA·2.5H2O 2.0g(3.25mmol, assay 91.7%, 1.0eq)을 ACN 20mL(10v/v)로 희석 교반하였다. 트리에틸아민(triethylamine) 1.14mL(8.13mmol, 2.5eq)을 투입하였다. MTPC 0.84g(3.58mmol, 1.1eq), EDCI 0.75g(3.90mmol, 1.2eq), HOBt 0.053g(0.39mmol, 0.12eq)를 투입하여 실온에서 16시간 교반하였다. 트리에틸아민 0.95mL(6.8mmol, 2.0eq)을 투입한 후 정제수 20mL을 투입하고 10℃이하에서 1시간 교반하였다. 고체생성물을 여과하고 정제수 20mL로 세척하였다. 여과물을 45℃에서 건조하여 미백색의 고체화합물 1.50g(2.73mmol, 84% yield)을 수득하였다.
실시예 2.4 에독사반의 정제
실시예 2.3 에서 얻어진 에독사반 1.39g(2.53mmol, 1.0eq)을 MC 28mL(20v/v)로 용해하였다. n-헵탄(n-heptane) 28mL(20v/v)를 가하여 결정을 석출 후 실온에서 2시간 교반하였다. 생성물을 여과하고 n-헵탄(n-heptane) 10mL로 세척하였다. 여과물을 45℃에서 건조하여 미백색의 고체화합물 1.23g(2.24mmol, 88.5% yield, purity 99.253%)을 수득하였다.
실시예 2.5 에독사반 토실산염 일수화물의 제조
실시예 2-4에서 수득된 정제된 에독사반 0.82g(1.50mmol, 1.0eq)을 MC 4mL(5v/v), 95% EtOH 4mL(5v/v)을 투입하였다. ρ-톨루엔술폰산 1수화물 0.313g(1.65mmol, 1.1eq)을 투입하여 용해하였다. 반응액을 여과하고 MC 2mL로 세척하였다. 여과액을 40℃ 이하에서 농축하였다. EtOH 5.4mL(6.6v/v), 정제수2.0mL(2.4v/v)을 투입하고 70℃로 가온하여 용해하였다. 실온으로 냉각하여 결정을 석출하고 EtOH 12.5mL(15v/v)를 첨가하였다. 실온에서 12시간이상(overnight) 교반 후 5℃ 이하에서 1시간 교반하였다. 생성물을 여과하고 EtOH 3.0mL로 세척하였다. 여과물을 45℃에서 건조하여 미백색의 고체화합물 1.05g(1.42mmol, 94.8% yield, purity 99.893%)을 수득하였다. 수득된 에독사반 토실산염 일수화물의 1H NMR 및 XRD 분석 결과는 각각 도 5 및 도 6에 도시된 바와 같다.
본 발명에 따른 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법은 기존 공정에 비해 p-톨루엔술폰산의 단회 투입이 가능하여 제조 공정이 간단하여 제조 효율이 제고되어 제조단가를 낮출 수 있을 뿐 아니라, 기존의 공정에서는 제거가 어려운 유연물질들이 발생하지 않아 고순도의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물을 수득할 수 있는 효과가 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. (a) 화학식 2의 에독사반을 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매 중에서 p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000015
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000016
  2. 제1항에 있어서, 상기 p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물의 첨가량은 에독사반 1몰당 1.0~5.0 몰당량이고, 상기 반응은 상온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알코올은 에탄올, 메탄올 또는 프로판올인 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, (b) 상기 (a) 단계에서 수득된 반응액을 여과한 다음, 여과액을 10~50℃에서 농축시키는 단계;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 (b) 단계는 여과액을 농축시키기 이전에 세척하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 세척은 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 알코올의 혼합용매를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 (b) 단계 이후,
    (c) 알코올과 정제수를 투입하고, 50~90℃로 가온하여 용해시킨 후, 실온으로 냉각하여 결정을 석출하는 단계;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 (c) 단계 이후, (d) 알코올을 첨가한 후 실온에서 12시간 이상(overnight) 교반한 후, 5℃ 이하에서 0.5 내지 2 시간 교반하고, 생성물을 여과한 다음 알코올로 세척하고, 세척된 여과물을 30~60℃에서 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 에독사반은 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA) 또는 화학식 8의 화합물(CPDC), 또는 그 수화물을 화학식 6의 화합물(MTPC)과 반응시켜 수득하는 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000017
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000018
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000019
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물(CPDC·2MSA) 또는 화학식 8의 화합물(CPDC), 또는 그 수화물은 화학식 3의 화합물(TBAC)과 화학식 4의 화합물(CPEA)를 반응시켜 화학식 5의 화합물(TBCC)을 수득한 다음, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 용액에 메탄술폰산을 첨가하고 반응시켜 수득된 것을 특징으로 하는 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000020
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000021
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000022
  11. 화학식 7로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 수화물.
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2021016749-appb-img-000023
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물의 수화물은 2.5 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 수화물.
  13. 제11항의 화합물 또는 그 수화물을 화학식 6의 화합물(MTPC)과 반응시키는 단계를 포함하는 에독사반의 제조방법.
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