WO2018038426A1 - 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2018038426A1
WO2018038426A1 PCT/KR2017/008576 KR2017008576W WO2018038426A1 WO 2018038426 A1 WO2018038426 A1 WO 2018038426A1 KR 2017008576 W KR2017008576 W KR 2017008576W WO 2018038426 A1 WO2018038426 A1 WO 2018038426A1
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acid
tert
represented
amino
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PCT/KR2017/008576
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오윤석
신동혁
정진용
최동락
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동화약품주식회사
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to acid addition salts of optically active diamine derivatives and methods for their preparation, and more particularly, to succinic acid salts of diamine derivatives, tartaric acid salts of diamine derivatives and citric acid salts of diamine derivatives and methods for their preparation.
  • Edoxaban is a compound that inhibits activated blood coagulation factor X (also referred to as activation factor X or FXa) and is useful as a prophylactic and / or therapeutic drug for thrombotic diseases, wherein N 1- (5-chloropyridine-2 represented by Formula A below -Yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5 , 4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide.
  • N 1- (5-chloropyridine-2 represented by Formula A below -Yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [
  • Edoxaban is commercialized in the form of p-toluenesulfonic acid salt 1-hydrate represented by the following general formula (B) and sold as lyciana.
  • International Publication No. 2007/032498 discloses a method for preparing an oxalic acid salt of a diamine derivative by reacting azide with a sulfonate compound and then adding oxalic acid after undergoing hydrocracking in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source. Is described.
  • the oxalic acid salt of the edoxaban intermediate disclosed in International Publication No. 2007/032498 is prepared in a low yield of about 67% to prepare edoxaban and / or edoxaban p-toluenesulfonic acid hydrate.
  • edoxaban and / or edoxaban p-toluenesulfonic acid hydrate There is a problem that purity and yield are inhibited.
  • the half lethal dose (LD 50 ) is 375 mg / kg (let, oral), there is also a high toxicity problem.
  • the present inventors have searched for a new intermediate salt that can solve the problem of the oxalic acid salt of the diamine derivative as described above.
  • the present inventors have found that acid addition salts of low-toxic diamine derivatives, more specifically succinic acid salts of diamine derivatives, tartaric acid salts of diamine derivatives and citric acid salts of diamine derivatives in a high yield in a simple process. It was confirmed that it can be prepared from this, the Edoxaban can be produced in high purity and high yield, and completed the present invention.
  • the present invention provides tert-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate succinic acid salt represented by the following formula (2).
  • the present invention also provides tert-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate tartaric acid salt represented by the following formula (3).
  • the present invention provides tert-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate citric acid salt represented by the following formula (4).
  • -NHBoc is Means. Boc in -NHBoc may act as a protecting group in the reaction step with t-butoxycarbonyl group.
  • the half lethal dose (LD 50 ) is 375 mg / kg (let, oral)
  • the half lethal dose (LD 50 ) of succinic acid is 2,260 mg / kg (let, oral) and the half lethal dose of tartaric acid (LD 50 ).
  • the citric acid half dose (LD 50 ) is 3,000 mg / kg (let, oral).
  • tert-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate succinic acid salt represented by Formula 2 according to the present invention Tert-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate tartaric acid salt represented and tert-butyl ⁇ (1R, 2S represented by Formula 4 above) , 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate citric acid salt can provide acid addition salts of diamine derivatives having lower toxicity than oxalate.
  • the present invention also provides (1S, 2R, 4S) -N2- (tert-butoxycarbonyl) -4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -1,2-cyclohexanediamine represented by the following general formula (1).
  • Dissolving in an organic solvent to prepare a reaction solution A second step of preparing a mixture or sludge by adding succinic acid, tartaric acid or citric acid to the reaction solution; And it provides a method for producing an acid addition salt represented by any one of the formulas 2 to 4 including a third step of heating, stirring the mixture or sludge.
  • (1S, 2R, 4S) -N2- (tert-butoxycarbonyl) -4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -1,2- represented by Chemical Formula 1
  • the organic solvent of the first step of preparing a reaction solution by dissolving cyclohexanediamine in an organic solvent is ester-based; Alcohol based; Nitrile-based; Ketone system; Hydrocarbon-based; Or mixtures thereof.
  • Ethyl acetate, ethyl ester, etc. may be used as the ester solvent, ethanol may be used as the alcohol solvent, and acetonitrile may be used as the nitrile solvent.
  • a solvent such as acetone may be used as the ketone solvent, and hexane may be used as the hydrocarbon solvent.
  • concentration of -dimethylcarbamoyl) -1,2-cyclohexanediamine is 3% to 40% by weight.
  • (1S, 2R, 4S) -N2- (tert-butoxycarbonyl) -4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -1,2 represented by Chemical Formula 1 in the reaction solution prepared in the first step More preferably, the concentration of cyclohexanediamine is 8% by weight to 15% by weight.
  • an acid addition salt of a diamine derivative may be prepared by adding an organic acid necessary to prepare an acid addition salt.
  • succinic acid is added to (1S, 2R, 4S) -N2- (tert-butoxycarbonyl) -4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -1,2-cyclohexanediamine represented by Chemical Formula 1 , Tert-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate succinic acid salt represented by the formula (2), or by adding tartaric acid, Tert-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate tartrate represented by Formula 3, or by adding citric acid to Formula 4
  • the tert-butyl ⁇ (1R) 1,2, 1,3-dimethylcarb
  • the succinic acid, tartaric acid or citric acid in the second step of preparing a mixture or sludge by adding succinic acid, tartaric acid or citric acid to the reaction solution, may be dissolved in an organic solvent and added to the reaction solution.
  • the organic solvent for dissolving the succinic acid, tartaric acid or citric acid is ester-based; Alcohol based; Nitrile-based; Ketone system; Hydrocarbon-based; Or mixtures thereof.
  • Ethyl acetate, ethyl ester, etc. may be used as the ester solvent, ethanol may be used as the alcohol solvent, and acetonitrile may be used as the nitrile solvent.
  • a solvent such as acetone may be used as the ketone solvent, and hexane may be used as the hydrocarbon solvent.
  • the content of the succinic acid, tartaric acid or citric acid in the second step is (1S, 2R, 4S) -N2- (tert-butoxycarbonyl) represented by Chemical Formula 1 of the first step. 0.9 to 1.1 equivalents based on 4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -1,2-cyclohexanediamine.
  • the content of the succinic acid, tartaric acid or citric acid in the second step is (1S, 2R, 4S) -N2- (tert-butoxycarbonyl) represented by Chemical Formula 1 of the first step. 1.0 equivalent is more preferred relative to 4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -1,2-cyclohexanediamine.
  • the third step of heating and stirring the mixture or sludge prepared in the second step is specifically, by heating and stirring the mixture or sludge, cooling to obtain a solid, and the obtained solid.
  • the acid addition salt may be formed through filtration, washing and drying.
  • the heating temperature in the third step of heating and stirring the mixture or sludge, is 30 ° C to 80 ° C. In the exemplary embodiment of the present invention, in the third step of heating and stirring the mixture or sludge, the heating temperature is more preferably performed within a range of 40 ° C to 60 ° C.
  • the above production process of the present invention can provide acid addition salts of the diamine derivatives of the present invention at high yields of 96% to 98% in a relatively simple process and at low cost, which is easy for mass production, and is cost and / or time-saving. Can be economical in
  • the present invention is a first step of reacting the ethyl addition [5-chloropyridin-2-yl] amino] (oxo) acetate or a salt thereof to the acid addition salt represented by any one of Formulas 2 to 4;
  • a third step of reacting the product of the second step with 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxylic acid or a salt thereof Provided is a method for preparing edoxaban, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof represented by the following Chemical Formula A, comprising the step:
  • the first step of reacting the acid addition salt represented by any one of Formulas 2 to 4 with ethyl [5-chloropyridin-2-yl] amino] (oxo) acetate or salts thereof In the presence of an inert solvent in the temperature range of -78 ° C to 150 ° C.
  • the base may be, for example, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride; Or an organometallic base represented by alkyllithium such as n-butyllithium, dialkylaminolithium such as lithium diisopropylamide, an organometallic base of bissilylamine such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, or pyridine, 2, Organics such as 6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) Base and the like can be used.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride
  • the inert solvent may be a halogenated alkyl solvent such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; Ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; Aromatic solvents such as benzene and toluene; Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, and the like, and in some cases, dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like. Sulfoxide solvents; Ketone solvents, such as acetone and methyl ethyl ketone, acetonitrile, acetic acid (alkyl of 1 to 4 carbon atoms), etc. can be used.
  • halogenated alkyl solvent such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride
  • Ether solvents such as tetrahydro
  • the second step of leaving the t-butoxycarbonyl group (Boc) in the product of the first step is trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluene at 20 °C to 70 °C It may be carried out by treatment with an acid such as sulfonic acid, methanesulfonic acid.
  • the product of the second step is 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxyl
  • the third step of reacting with an acid or salt thereof can be carried out in an inert solvent in the temperature range of -78 ° C to 150 ° C in the presence of a base.
  • the base and inert solvent are the same as described above.
  • the edoxaban represented by Formula (A) includes all of these stereoisomers, optical isomers and mixtures thereof in the present invention.
  • the salt of edoxaban represented by the above formula (A) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, and nitrate And inorganic sulfates such as sulfates, benzoates, methane sulfonates, 2-hydroxyethane sulfonates and p-toluene sulfonates, and organic sulfonates and acetates, propanolates, oxalates, malonates, succinates and glutarates.
  • Organic carboxylates such as acid salts, adipic acid salts, tartarate salts, maleic acid salts, malate salts, citrate salts and mandelate salts;
  • Acid addition salts of the diamine derivatives of the present invention are relatively low in toxicity compared to conventional oxalate salts.
  • by providing a manufacturing method which can be produced at a relatively simple process and low cost it can be used in industrialization in terms of cost and / or time economically, advantageous for mass production.
  • novel salts of the diamine derivatives of the present invention can prepare edoxaban in high purity and high yield.
  • Example 2 Tert - Butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5- [ (Dimethylamino) carbonyl] between Preparation of Chlohexyl ⁇ carbamate Tartrate
  • novel salts of the edoxaban intermediates according to the invention not only can produce the edoxaban in high purity and high yield, but also have no toxicity problems. Therefore, when using a novel salt of the edoxaban intermediate of the present invention can be easily utilized for mass production of edoxaban in terms of yield and price.

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Abstract

본 발명은 광학 활성 디아민 유도체의 신규한 산부가염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 디아민 유도체의 산부가염은 에독사반을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있고, 독성 문제가 없으며, 비교적 간단한 공정 및 저렴한 비용으로 제조할 수 있는 제조 방법을 제공하여, 비용 및/또는 시간 면에서 경제적으로, 대량 생산에 유리하여 산업화에 사용될 수 있다.

Description

디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법
본 명세서는 2016년 8월 23일에 한국특허청에 제출된 한국특허출원 제 10-2016-0107050호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 광학 활성 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 디아민 유도체의 숙신산 염, 디아민 유도체의 주석산 염 및 디아민 유도체의 구연산 염과 이의 제조 방법에 관한 것이다.
에독사반은 활성화 혈액 응고 인자 X (활성화 인자 X 또는 FXa로도 칭함)을 저해하여 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물로서, 하기 화학식 A 로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실) 에탄디아미드이다.
[화학식 A]
Figure PCTKR2017008576-appb-I000001
에독사반은 하기 화학식 B로 표시되는 p-톨루엔설폰산염·1·수화물 형태로 제품화되어 릭시아나로 판매되고 있다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2017008576-appb-I000002
국제 공개 공보 제 2007/032498호에는 에독사반 중간체로서, 하기 화학식 I로 표시되는 시클로헥실 디아민 유도체 화합물의 옥살산 염 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2017008576-appb-I000003
구체적으로, 국제 공개 공보 제 2007/032498호에는 설포네이트 화합물에 아지드화물을 반응시킨 후, 금속 촉매 및 수소원 존재 하에서 수소화 분해를 거친 이후에 옥살산을 첨가하여 디아민 유도체의 옥살산 염을 제조하는 방법에 대해서 기재되어 있다.
그러나, 국제 공개 공보 제 2007/032498호에 개시된 에독사반 중간체의 옥살산 염은 약 67%의 낮은 수율로 제조되어 에독사반 및/또는 에독사반 p-톨루엔설폰산염·1·수화물의 제조시 순도 및 수율이 저해되는 문제점이 있다. 또한, 옥살산의 경우 반수치사량(LD50)은 375 mg/kg(렛트, 경구)로 독성이 높은 문제점도 존재한다.
이에 본 발명자들은 위와 같은 디아민 유도체의 옥살산 염에 대한 문제점을 해결할 수 있는 새로운 중간체 염을 탐색하였다.
본 발명의 목적은 에독사반을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있고, 독성 문제가 없는 에독사반 중간체의 신규 염 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 수율 및 가격 면에서 대량 생산에 용이한 디아민 유도체의 신규 염을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구한 결과, 독성이 낮은 디아민 유도체의 산부가염 더욱 구체적으로 디아민 유도체의 숙신산 염, 디아민 유도체의 주석산 염 및 디아민 유도체의 구연산 염을 간단한 공정으로 고수율로 제조할 수 있고, 이로부터 에독사반을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 숙신산 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2017008576-appb-I000004
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 주석산 염을 제공한다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2017008576-appb-I000005
본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 구연산 염을 제공한다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2017008576-appb-I000006
상기 화학식 2 내지 4에 있어서, -NHBoc는
Figure PCTKR2017008576-appb-I000007
를 의미한다. 상기 -NHBoc 중 Boc는 t- 부톡시카보닐기로 반응 단계에서 보호기로 작용할 수 있다.
옥살산의 경우 반수치사량(LD50)은 375 mg/kg(렛트, 경구)임에 비하여, 숙신산의 반수치사량(LD50)은 2,260 mg/kg(렛트, 경구)이고 주석산의 반수치사량(LD50)은 4,360 mg/kg(마우스, 경구)이며, 구연산의 반수치사량(LD50)은 3,000 mg/kg(렛트, 경구)이다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 숙신산 염, 상기 화학식 3으로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 주석산 염 및 상기 화학식 4로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 구연산 염은 옥살산염에 비하여 독성이 낮은 디아민 유도체의 산부가염을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민을 유기 용매에 용해 시켜 반응액을 제조하는 제1 단계; 상기 반응액에 숙신산, 주석산 또는 구연산을 첨가하여 혼합물 또는 슬러지를 제조하는 제2 단계; 및 상기 혼합물 또는 슬러지를 가열, 교반 하는 제3 단계를 포함하는 상기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 산부가염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017008576-appb-I000008
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민을 유기 용매에 용해 시켜 반응액을 제조하는 제1 단계의 상기 유기 용매는 에스테르계; 알코올계; 니트릴계; 케톤계; 탄화수소계; 또는 이의 혼합물일 수 있다.
상기 에스테르계 용매로는 에틸아세테이트, 에틸 에스테르 등이 사용될 수 있고, 상기 알코올계 용매로는 에탄올 등이 사용될 수 있으며, 상기 니트릴계 용매로는 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다. 또한, 상기 케톤계 용매로는 아세톤 등과 같은 용매가 사용될 수 있고, 상기 탄화수소계 용매로는 헥산 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 단계에서 제조된 상기 반응액 내의 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민의 농도는 3 중량% 내지 40 중량%이다. 상기 제1 단계에서 제조된 상기 반응액 내의 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민의 농도는 8 중량% 내지 15 중량%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 제 2 단계는 산부가염을 제조하기 위하여 필요한 유기산을 첨가하여 디아민유도체의 산부가염을 제조할 수 있다. 구체적으로 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민에 숙신산을 첨가하여, 상기 화학식 2로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 숙신산 염을 제조하거나, 주석산을 첨가하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 주석산 염을 제조하거나, 구연산을 첨가하여 상기 화학식 4로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 구연산 염을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 반응액에 숙신산, 주석산 또는 구연산을 첨가하여 혼합물 또는 슬러지를 제조하는 제2 단계에서 상기 숙신산, 주석산 또는 구연산은 유기 용매에 용해시켜 반응액에 첨가시킬 수 있다. 상기 숙신산, 주석산 또는 구연산을 용해시키는 유기 용매는 에스테르계; 알코올계; 니트릴계; 케톤계; 탄화수소계; 또는 이의 혼합물일 수 있다.
상기 에스테르계 용매로는 에틸아세테이트, 에틸 에스테르 등이 사용될 수 있고, 상기 알코올계 용매로는 에탄올 등이 사용될 수 있으며, 상기 니트릴계 용매로는 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다. 또한, 상기 케톤계 용매로는 아세톤 등과 같은 용매가 사용될 수 있고, 상기 탄화수소계 용매로는 헥산 등이 사용될 수 있다.
또 하나의 실시상태에 있어서, 상기 제2 단계에서 상기 숙신산, 주석산 또는 구연산의 함량은 상기 제1 단계의 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민 대해 0.9 당량 내지 1.1 당량이다. 또 하나의 실시상태에 있어서, 상기 제2 단계에서 상기 숙신산, 주석산 또는 구연산의 함량은 상기 제1 단계의 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민 대해 1.0 당량이 더욱 바람직하다.
본 발명의 실시상태에 있어서, 상기 제2 단계에서 제조된 혼합물 또는 슬러지를 가열, 교반 하는 제3 단계는 구체적으로 상기 혼합물 또는 슬러지를 가열하여 교반하고, 냉각하여 고체를 수득하고, 상기 수득된 고체를 여과, 세척 및 건조 과정을 통하여 산부가염을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시상태에 있어서, 상기 혼합물 또는 슬러지를 가열, 교반 하는 제3 단계에서 상기 가열 온도는 30 ℃ 내지 80 ℃이다. 본 발명의 실시상태에 있어서, 상기 혼합물 또는 슬러지를 가열, 교반 하는 제3 단계에서 상기 가열 온도는 40 ℃ 내지 60 ℃의 범위 내에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 상기의 제조 방법은 비교적 간단한 공정과 저렴한 비용으로 96% 내지 98%의 높은 수득율로 본 발명의 디아민 유도체의 산부가염을 제공할 수 있어, 대량 생산에 용이하고, 비용 및/또는 시간 면에서 경제적일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 산부가염에 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트 또는 이의 염을 반응시키는 제1 단계;
상기 제1 단계의 생성물에서 t-부톡시카보닐기(Boc)를 이탈시키는 제2 단계; 및
상기 제2 단계의 생성물을 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 또는 이의 염과 반응시키는 제3 단계를 포함하는 하기 화학식 A로 표시되는 에독사반, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 A]
Figure PCTKR2017008576-appb-I000009
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 산부가염에 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트 또는 이의 염을 반응시키는 제1 단계는 염기 존재하에 -78 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위 내의 불활성 용매 중에서 진행될 수 있다.
상기 염기는 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨에톡시드, 칼륨부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 무기 염기; 또는 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬, 리튬디이소프로필아미드와 같은 디알킬아미노리튬으로 대표되는 유기 금속염기, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 비스실릴아민의 유기 금속염기, 또는 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기 등을 사용할 수 있다.
상기 불활성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 알킬계 용매; 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 이들에 더하여 경우에 따라서는 디메틸설폭시드, 설포란 등의 설폭시드계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴, 초산(탄소수 1~4의 알킬)에스테르류 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 단계의 생성물에서 t-부톡시카보닐기(Boc)를 이탈시키는 제2 단계는 20℃ 내지 70 ℃에서 트리플루오로초산, 염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등의 산으로 처리하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 제2 단계의 생성물을 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 또는 이의 염과 반응시키는 제3 단계는 염기 존재하에 -78 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위 내의 불활성 용매 중에서 진행될 수 있다. 상기 염기 및 불활성 용매는 전술한 바와 동일하다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 A로 표시되는 에독사반은 이들 입체이성체, 광학이성체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 하나의 실시상태에 있어서, 상기 화학식 A로 표시되는 에독사반의 염으로서는, 약제학적으로 허용가능한 염이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염, 질산염 및 황산염 등의 무기산염류, 안식향산염, 메탄설폰산염, 2-히드록시에탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염 등의 유기 설폰산염류 및 초산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 사과산염, 구연산염 및 만델산염 등의 유기 카르복실산염류 등을 들 수 있다.
본 발명의 디아민 유도체의 산부가염은 종래의 옥살산 염에 비하여 비교적 독성이 낮다. 또한, 비교적 간단한 공정 및 저렴한 비용으로 제조할 수 있는 제조 방법을 제공하여, 비용 및/또는 시간 면에서 경제적으로, 대량 생산에 유리하여 산업화에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 디아민 유도체의 신규한 염은 에독사반을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1) 터트 - 부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[ (디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 숙신산 염의 제조
Figure PCTKR2017008576-appb-I000010
에탄올 50ml에 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민 5 g(1.75 mmol)을 주입하고 숙신산 2.07 g(1.75 mmol)을 넣었다. 상기 혼합물을 40 ℃ 내지 50 ℃로 가열한 후 2 시간동안 교반하고 상온으로 냉각하여 에틸 아세테이트 50 ml를 주입하고 2시간동안 교반하였다. 상기 생성된 결정을 여과하고 세척하여 감압건조하여 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 숙신산 염 6.92 g 을 수득하였다.(수율: 98 %)
1H-NMR(D2O) δ : 1.35(9H, s), 1.40-1.56(2H, m), 1.63~1.71(1H, m), 1.78~1.81(2H, m), 1.85~1.88(1H, m), 2.45(4H, s), 2.82~2.87(4H, m), 3.01(3H, s), 3.36(1H, d, J=12.3Hz), 4.15(1H, s)
MS(ESI) m/z : 286.2(M+H)+, 117.1(M-H)-
실시예 2) 터트 - 부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[ (디메틸아미노)카르보닐] 사이 클로헥실}카바메이트 주석산 염의 제조
Figure PCTKR2017008576-appb-I000011
아세톤 40 ml에 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민 5 g(1.75 mmol)을 주입하고 L-주석산 2.63 g(1.75 mmol)을 아세톤 20 ml에 용해한 후 서서히 주입하였다. 상기 혼합물을 40 ℃ 내지 50 ℃로 가열한 후 2 시간동안 교반하고 상온으로 냉각하여 에틸 아세테이트 30 ml를 주입하고 2 시간동안 교반하였다. 상기 생성된 결정을 여과하고 세척하여 감압 건조하여 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 주석산 염 7.44 g을 수득하였다.(수율:97.5%)
1H-NMR(D2O) δ : 1.35(9H, s), 1.41-1.54(2H, m), 1.65~1.71(1H, m), 1.78~1.81(2H, m), 1.85~1.88(1H, m), 2.82~2.87(4H, m), 3.01(3H, s), 3.37(1H, d, J=12.05Hz), 4.15(1H, s), 4.43(2H,s)
MS(ESI) m/z : 286.2(M+H)+, 149.1(M-H)-
실시예 3) 터트 - 부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[ (디메틸아미노)카르보닐] 사이 클로헥실}카바메이트 구연산 염의 제조
Figure PCTKR2017008576-appb-I000012
에틸아세테이트 40 ml에 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민 5 g(1.75 mmol)을 주입하고 구연산 일수화물 3.68 g(1.75 mmol)을 주입하였다. 상기 혼합물을 50 ℃로 가열한 후 2 시간동안 교반하고 헥산 40 ml을 주입하였다. 상기 반응액을 상온으로 냉각하여 2 시간동안 교반하였다. 상기 생성된 결정을 여과하고 세척하여 감압 건조하여 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 구연산 염 8.1 g을 수득하였다.(수율: 97 %)
1H-NMR(D2O) δ : 1.35(9H, s), 1.41-1.56(2H, m), 1.65~1.70(1H, m), 1.78~1.80(2H, m), 1.85~1.88(1H,m), 2.68(2H, d, J=15.45Hz), 2.79~2.87(2H, m), 3.01(3H, s), 3.36(1H, d, J=15.2Hz), 4.15(1H, s)
MS(ESI) m/z : 286.2(M+H)+, 191.0(M-H)-
실시예 4) 에독사반 p- 톨루엔설폰산염 ·1·수화물의 제조
1) t-부틸[(1R, 2S, 5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카바메이트의 제조
실시예 3에서 제조한 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 구연산 염(17.5 g)의 아세토니트릴 현탁액(200 ㎖)에, 60 ℃에서 트리에틸아민(33.7 ㎖)을 첨가하였다. 그 온도에서 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트·염산염(10.68 g)을 첨가하고, 6 시간 교반 후, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 10 ℃에서 1시간 30분 교반 후, 결정을 여과하여 표제의 화합물 15.5 g을 얻었다.
2) 에독사반의 제조
t-부틸[(1R, 2S, 5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카바메이트(14 g)의 아세토니트릴(220 ㎖) 현탁액에, 실온 하 메탄설폰산(10.75 ㎖)을 첨가하고, 그 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 트리에틸아민(25.4 ㎖), 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 염산염(8.55 g), 1-히드록시벤조트리아졸(6.08 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(7.62 g)을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 트리에틸아민, 물을 첨가하고, 빙냉하 1시간 교반 후, 결정을 여과하여 표제의 화합물 17.24 g을 얻었다.
N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드(17.24 g)을 60℃에서, 30% 에탄올(150 ㎖)에 용해 후, p-톨루엔설폰산 1수화물(5.99 g)의 30% 에탄올용액(15 ㎖)을 첨가하였다. 70℃에서 1시간 교반 후, 서냉하고, 실온하 에탄올을 첨가하여, 16시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하 1시간 교반 후, 결정을 여과하여 표제 화합물 20.4 g을 얻었다.
수율: 75.4 % ( 총 3 공정)
순도: 99.74 %
실시예 5) 에독사반 p- 톨루엔설폰산염 ·1·수화물의 제조
실시예 4에서 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 구연산 염(17.5 g) 대신에 실시예 2에서 제조한 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 주석산 염(10 g)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 11.88 g을 제조하였다.
수율: 70.1 %( 총 3 공정)
순도: 99.62 %
실시예 6) 에독사반 p- 톨루엔설폰산염 ·1·수화물의 제조
실시예 4에서 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 구연산 염(17.5 g) 대신에 실시예 1에서 제조한 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 숙신산 염(10 g)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 12.72 g을 제조하였다.
수율: 69.5 %( 총 3공정)
순도: 99.68 %
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
본 발명에 따른 에독사반 중간체의 신규 염은 에독사반을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 독성 문제가 없다. 따라서, 본 발명의 에독사반 중간체의 신규 염을 이용하는 경우 수율 및 가격 면에서 에독사반의 대량 생산에 용이하게 활용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 숙신산 염.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017008576-appb-I000013
  2. 하기 화학식 3으로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 주석산 염.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2017008576-appb-I000014
  3. 하기 화학식 4로 표시되는 터트-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]사이클로헥실}카바메이트 구연산 염.
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2017008576-appb-I000015
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민을 유기 용매에 용해 시켜 반응액을 제조하는 제1 단계;
    상기 반응액에 숙신산, 주석산 또는 구연산을 첨가하여 혼합물 또는 슬러지를 제조하는 제2 단계; 및
    상기 혼합물 또는 슬러지를 가열, 교반 하는 제3 단계를 포함하는 하기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 산부가염의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017008576-appb-I000016
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017008576-appb-I000017
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2017008576-appb-I000018
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2017008576-appb-I000019
  5. 제4항에 있어서, 상기 유기 용매는 에스테르계; 알코올계; 니트릴계; 케톤계; 탄화수소계; 또는 이의 혼합물인 것인 산부가염의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 제1 단계에서 제조된 상기 반응액 내의 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민의 농도는 3 중량% 내지 40 중량%인 것인 산부가염의 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 제2 단계에서 숙신산, 주석산 또는 구연산의 함량은 상기 제1 단계의 화학식 1로 표시되는 (1S,2R,4S)-N2-(터트-부톡시카보닐)-4-(N,N-디메틸카바모일)-1,2-사이클로헥산디아민 대해 0.9 당량 내지 1.1 당량인 것인 산부가염의 제조 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 혼합물 또는 슬러지를 가열, 교반 하는 제3 단계에서 가열 온도는 30 ℃ 내지 80 ℃인 것인 산부가염의 제조 방법.
  9. 청구항 제4항에 따라 제조된 상기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 산부가염에 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트 또는 이의 염을 반응시키는 제1 단계;
    상기 제1 단계의 생성물에서 t-부톡시카보닐기(Boc)를 이탈시키는 제2 단계; 및
    상기 제2 단계의 생성물을 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 또는 이의 염과 반응시키는 제3 단계를 포함하는 하기 화학식 A로 표시되는 에독사반, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조 방법.
    [화학식 A]
    Figure PCTKR2017008576-appb-I000020
PCT/KR2017/008576 2016-08-23 2017-08-08 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법 WO2018038426A1 (ko)

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109942600A (zh) * 2019-04-15 2019-06-28 内蒙古京东药业有限公司 一种依度沙班的制备方法
CN111393456A (zh) * 2020-03-31 2020-07-10 内蒙古京东药业有限公司 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法
CN111763222A (zh) * 2020-08-03 2020-10-13 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用
CN111763169A (zh) * 2020-06-30 2020-10-13 浙江苏泊尔制药有限公司 一种改良的依度沙班中间体的制备方法
WO2023073606A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 Piramal Pharma Limited A process for preparation of intermediate of edoxaban

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102222774B1 (ko) 2018-07-27 2021-03-04 보령제약 주식회사 에독사반을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040029322A (ko) * 2001-06-20 2004-04-06 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체
KR20050110612A (ko) * 2002-12-25 2005-11-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체
KR20080044272A (ko) * 2005-09-16 2008-05-20 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 광학활성인 디아민 유도체 및 그의 제조방법
WO2014157612A1 (ja) * 2013-03-29 2014-10-02 第一三共株式会社 （１ｓ，４ｓ，５ｓ）－４－ブロモ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オンの製造方法
CN105753888A (zh) * 2016-04-05 2016-07-13 乐普药业股份有限公司 一种游离态依度沙班的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040029322A (ko) * 2001-06-20 2004-04-06 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체
KR20050110612A (ko) * 2002-12-25 2005-11-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체
KR20080044272A (ko) * 2005-09-16 2008-05-20 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 광학활성인 디아민 유도체 및 그의 제조방법
WO2014157612A1 (ja) * 2013-03-29 2014-10-02 第一三共株式会社 （１ｓ，４ｓ，５ｓ）－４－ブロモ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オンの製造方法
CN105753888A (zh) * 2016-04-05 2016-07-13 乐普药业股份有限公司 一种游离态依度沙班的制备方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109942600A (zh) * 2019-04-15 2019-06-28 内蒙古京东药业有限公司 一种依度沙班的制备方法
CN109942600B (zh) * 2019-04-15 2021-08-20 内蒙古京东药业有限公司 一种依度沙班的制备方法
CN111393456A (zh) * 2020-03-31 2020-07-10 内蒙古京东药业有限公司 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法
CN111393456B (zh) * 2020-03-31 2022-07-12 内蒙古京东药业有限公司 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法
CN111763169A (zh) * 2020-06-30 2020-10-13 浙江苏泊尔制药有限公司 一种改良的依度沙班中间体的制备方法
CN111763169B (zh) * 2020-06-30 2023-06-27 浙江苏泊尔制药有限公司 一种改良的依度沙班中间体的制备方法
CN111763222A (zh) * 2020-08-03 2020-10-13 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用
CN111763222B (zh) * 2020-08-03 2021-05-25 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用
WO2023073606A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 Piramal Pharma Limited A process for preparation of intermediate of edoxaban

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KR20180022125A (ko) 2018-03-06

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