ES2389027T3 - Derivados de diamina - Google Patents

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Toshiharu Ohta
Satoshi Komoriya
Toshiharu Yoshino
Kouichi Uoto
Yumi Nakamoto
Hiroyuki Naito
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Hideyuki Kanno
Noriyasu Haginoya
Kenji Yoshikawa
Masatoshi Nagamochi
Syozo Kobayashi
Makoto Ono
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (1): Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (I) en la que R1 y R2, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Q1 representa un grupo heterocíclico condensado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que se selecciona entre los grupos 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-carboximetil-4,5,6,7-10 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-butil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ilo, 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ilo, 5,7-dihidro-6-metilpirrolo[3,4-d]pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, y 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilo: Q2 representa un enlace sencillo; Q3 representa el siguiente grupo: en el que Q5 significa un grupo alquileno que tiene 4 átomos de carbono, R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es un grupo N,N-dialquilcarbamoílo que tiene dos grupos alquilo C1-C6 lineales, ramificados o cíclicos.

Description

Derivados de diamina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben el factor X activado de la coagulación sanguínea (abreviado en lo sucesivo en el presente documento como "FXa") para presentar un potente efecto anticoagulante y que se pueden administrar por vía oral, y a anticoagulantes o a agentes para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia, que comprenden tal compuesto novedoso en forma de un principio activo.
Antecedentes de la técnica
El documento WO 00/09480 desvela los derivados de sulfonilo que tienen efectos inhibidores del Fxa.
En la angina de pecho inestable, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas, reoclusión después de la angioplastia y formación de trombos durante la circulación extracorpórea, el estado hipercoagulable es un factor fundamental. Por lo tanto, hay una solicitud para el desarrollo de anticoagulantes excelentes que tengan una buena respuesta a la dosificación, larga duración, bajo riesgo de hemorragia y pocos efectos secundarios y un inicio rápido de los efectos suficientes incluso mediante la administración por vía oral (Thrombosis Research, vol. 68, pp. 507-512, 1992).
En base a la investigación de los anticoagulantes examinados a través de diversos mecanismos de acción, se sugiere que los inhibidores del FXa son anticoagulantes prometedores. Un sistema de coagulación sanguínea comprende una serie de reacciones en las que se produce una gran cantidad de trombina a través de un proceso de amplificación mediante reacciones enzimáticas en etapas múltiples para formar fibrina insoluble. En un sistema endógeno, el factor IX activado activa el factor X en una membrana fosfolipídica en presencia del factor VIII activado y de los iones de calcio después de las reacciones en etapas múltiples posteriores a la activación de un factor de contacto. En un sistema exógeno, el factor VII activado activa el factor X en presencia de un factor tisular. Más específicamente, la activación del factor X en el FXa en el sistema de coagulación es una reacción crucial en la formación de trombina. El factor X activado (FXa) descompone la protrombina de manera limitada para producir trombina en ambos sistemas. Ya que la trombina producida activa los factores de coagulación en la corriente superior, la formación de trombina se amplifica más. Como se ha descrito anteriormente, ya que el sistema coagulación en la corriente superior del FXa se divide en el sistema endógeno y en el sistema exógeno, la producción del FXa no se puede inhibir suficientemente mediante las enzimas de inhibición en el sistema de coagulación en la corriente superior del FXa, conduciendo a la producción de trombina. Ya que el sistema de coagulación comprende las reacciones de autoamplificación, la inhibición del sistema de coagulación se puede conseguir de manera más eficaz mediante la inhibición del FXa en la corriente superior de la trombina que mediante la inhibición de la trombina (Thrombosis Research, Vol. 15, pp. 617-629, 1979).
Otro punto excelente de los inhibidores del FXa es la gran diferencia entre una dosificación eficaz en un modelo de trombosis y una dosificación que prolonga el tiempo de hemorragia en un modelo hemorrágico experimental. A partir de este resultado experimental, los inhibidores del FXa se consideran como anticoagulantes que tienen un bajo riesgo de hemorragia.
Se han presentado diversos compuestos como inhibidores del FXa. Se conoce que la antitrombina III y los pentasacáridos dependendientes de la antitrombina III generalmente no pueden inhibir los complejos de protrombinasa que desempeñan un papel práctico en la formación de trombos en un organismo vivo (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, pp. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, el número de Agosto, pp. 92-97). Además, éstos no presentan eficacia mediante la administración por vía oral. El péptido anticoagulante de la garrapata (TAP) (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) y la antiestasina (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) aislados de los ácaros o de las sanguijuelas, que son hematófagos, también inhiben el Fxa y presentan efectos antitrombóticos frente a la trombosis venosa y la trombosis arterial. Sin embargo, estos compuestos son péptidos de alto peso molecular y no están disponibles para la administración por vía oral. Como se ha descrito anteriormente, se ha llevado a cabo el desarrollo de los inhibidores del FXa de bajo peso molecular independientes de la antitrombina III que inhiben directamente los factores de coagulación.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto novedoso que tiene un potente efecto inhibidor del Fxa y que presenta un efecto antitrombótico rápido, suficiente y persistente mediante la administración por vía oral.
Divulgación de la invención
Los presentes inventores han investigado la síntesis y los efectos farmacológicos de los inhibidores del FXa novedosos. Como resultado, se han descubierto los derivados de diamina, las sales de los mismos y los solvatos y N-óxidos de los mismos, que presentan un potente efecto inhibidor del FXa y un efecto anticoagulante. También se ha descubierto que estos compuestos inhiben el FXa de manera rápida, persistente y potente y presentan un potente efecto anticoagulante y un efecto antitrombótico mediante la administración por vía oral y por lo tanto son útiles como profilácticos y como remedios para diversas enfermedades en base al tromboembolismo, llevando de esta manera a la finalización de la presente invención.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (1):
Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1)
que se define adicionalmente en la reivindicación 1;
una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.
La presente invención también proporciona un medicamento, un inhibidor del factor X activado de la coagulación sanguínea, un anticoagulante, un agente para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia y un agente para la prevención y/o el tratamiento del infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerguer, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después de la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), formación de trombos durante la circulación extracorpórea o la coagulación sanguínea tras la extracción sanguínea, cada uno de los cuales comprende el compuesto representado por la fórmula general (1), la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo.
La presente invención también proporciona un intermedio útil para la preparación del compuesto representado por la fórmula general (1).
La presente invención todavía proporciona adicionalmente el uso del compuesto representado por la fórmula general (1), la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo para la preparación de un medicamento.
También se desvela un método para el tratamiento de la trombosis o de la embolia, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (1), la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo.
Mejor manera de llevar a cabo la invención
En lo sucesivo en el presente documento se describirán los sustituyentes en los derivados de diamina de acuerdo con la presente invención representados mediante la fórmula general (1).
< En el grupo Q4 >
El grupo Q4 significa un fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etinilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3bromofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 4-cloro-3metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-bromo-2metilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4fluoro-2-piridilo, 4-bromo-2-piridilo, 4-etinil-2-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 4-fluoro-3-piridilo, 4-bromo-3-piridilo, 4-etinil-3piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-piridilo, 4-cloro-5-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-4fluoro-2-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-etinil-3-piridilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6fluoro-3-piridazinilo, 6-bromo-3-piridazinilo, 6-etinil-3-piridazinilo, 4-cloro-2-tienilo, 4-fluoro-2-tienilo, 4-bromo-2-tienilo, 4-etinil-2-tienilo, 4-cloro-2-pirrolilo, 4-fluoro-2-pirrolilo, 4-bromo-2-pirrolilo, 4-etinil-2-pirrolilo, 4-cloro-2-furilo, 4-fluoro2-furilo, 4-bromo-2-furilo, 4-etinil-2-furilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 5-etinil-2-tienilo, 5cloro-2-tiazolilo, 5-fluoro-2-tiazolilo, 5-bromo-2-tiazolilo, 5-etinil-2-tiazolilo, 5-cloro-2-oxazolilo, 5-fluoro-2-oxazolilo, 5bromo-2-oxazolil ó 5-etinil-2-oxazolilo.
< En el grupo Q1 >
En la presente invención, Q1 significa un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que se selecciona entre los grupos 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-ilo, 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-carboximetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-ilo, 5-butil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ilo, 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ilo, 5,7-dihidro-6-metil-pirrolo[3,4d]pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5d]piridazin-2-ilo, 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4
c]piridin-2-ilo y 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilo. < En el grupo Q2 > El grupo Q2 significa un enlace sencillo. El caso en el que Q2 es un enlace sencillo, en la combinación que se ha descrito anteriormente, significa que la
5 fórmula general (1): Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1) en la que R1, R2, Q1 Q2, Q3, Q4, T0 y T1 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, lleva a la siguiente fórmula general (1'): Q1-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1')
10 en la que Q1, R1, R2, Q3, Q4, T0 y T1 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente. <En el grupo Q3> El grupo Q3 representa el siguiente grupo:
en el que Q5 significa un grupo alquileno que tiene 4 átomos de carbono, R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es un 15 grupo N,N-dialquilcarbamoílo que tiene dos grupos alquilo C1-C6 lineales, ramificados o cíclicos.
Este grupo hidrocarburo cíclico o grupo heterocíclico puede tener estructuras tanto cis como trans en la relación entre la posición 1 y la posición 2. Tanto la forma cis como la forma trans son preferidas en los anillos de 6 ó 7 miembros.
Los ejemplos del grupo N,N-dialquilcarbamoílo significan un grupo carbamoílo sustituido con 2 grupos alquilo C1-C6
20 lineales, ramificados o cíclicos y los ejemplos de los mismos incluyen el grupo N,N-dimetilcarbamoílo, el grupo N,Ndietilcarbamoílo, el grupo N-etil-N-metilcarbamoílo, el grupo N-isopropil-N-metilcarbamoílo y similares.
Como ejemplos específicos preferidos de R4 se pueden mencionar el grupo N,N-dimetilcarbamoílo, el grupo N,Ndietilcarbamoílo, el grupo N-etil-N-metilcarbamoílo, el grupo N-isopropil-N-metilcarbamoílo, el grupo N-metil-Npropilcarbamoílo.
25 < En el grupo T0 >
El grupo T0 representa un grupo carbonilo o tiocarbonilo, siendo preferido el grupo carbonilo.
< En el grupo T1 >
El grupo T1 representa un grupo -C(=O)-C(=O)-N(R')-, un grupo -C(=S)-C(=O)-N(R')-, un grupo -C(=O)-C(=S)-N(R')-, un grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')-, en el que R' significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o un
30 grupo alcoxi.
El grupo alquilo en R' significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y los ejemplos del mismo incluyen grupos metilo, etilo y similares. El grupo alcoxi significa un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y los ejemplos del mismo incluyen grupos metoxi, etoxi y similares.
35 < En el grupo R1 yen el grupoR2 > R1 y R2 son, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, más preferentemente un átomo de hidrógeno.
En R1 y R2, el grupo alquilo significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y los ejemplos del mismo incluyen grupos metilo, etilo y similares. El grupo alcoxi significa un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y los ejemplos del mismo incluyen grupos metoxi, etoxi y similares. R1 y R2 son preferentemente, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, más preferentemente ambos átomos de hidrógeno.
Los estereoisómeros o los isómeros ópticos derivados de un átomo de carbono asimétrico pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1). Sin embargo, todos estos estereoisómeros, isómeros ópticos y las mezclas de los mismos están incluidos en la presente invención.
No se impone ninguna limitación en particular a las sales de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1) con tal de que sean sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, los ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de ácido mineral tales como hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, fosfatos, nitratos y sulfatos; benzoatos; sulfonatos orgánicos tales como metanosulfonatos, 2-hidroxietanosulfonatos y p-toluenosulfonatos; y carboxilatos orgánicos tales como acetatos, propanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, tartratos, maleatos, malatos y mandelatos. En el caso en el que los compuestos representados por la fórmula general (1) tengan un grupo ácido, pueden ser sales de iones de metales alcalinos o de iones de metales alcalinotérreos. No se impone ninguna limitación en particular a los solvatos con tal de que sean solvatos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos específicos de los mismos, sin embargo, se pueden mencionar los hidratos y los solvatos con etanol. Cuando un átomo de nitrógeno está presente en la fórmula general (1), tal compuesto se puede convertir en un N-óxido del mismo.
Como compuestos de acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos que se han descrito en los siguientes Ejemplos y las sales de los mismos así como los siguientes compuestos y las sales de los mismos.
1) N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-il)carbotioil]amino}-ciclohexil)etanodiamida;
2) N1-((1S,2R,4S)-4-(1-azetidinilcarbonil)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida;
3) N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]amino}-4-(1-pirrolidinilcarbonil)ciclohexil]-etanodiamida;
4) N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]amino}-4-(1-piperidinilcarbonil)ciclohexil]-etanodiamida;
5) N1-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-Cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
6) N-[(1R,2S,5S)-5-[(Dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-fluoro-2-tienil)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-ciclohexil]5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxamida;
7) N1-(4-Clorotiazol-2-il)-N2-(1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida;
8) N1-((1S,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]amino}ciclohexil)-N2-(3-fluorofenil)-etanodiamida;
9) N1-((1S,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]amino}ciclohexil)-N2-feniletanodiamida;
10) N1-((1S,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]amino}ciclohexil)-N2-(piridin-2-il)-etanodiamida;
11) N1-(5-Cloro-2-furil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-il)carbonil]amino}-ciclohexil)etanodiamida;
12) N1-(5-Cloroxazol-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-il)carbonil]amino}-ciclohexil)etanodiamida;
El proceso de preparación de los derivados de diamina (1) de acuerdo con la presente invención se describirán en lo sucesivo en el presente documento.
[Proceso de Preparación 1] (Referencia) Un compuesto representado por la fórmula general (1), una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo se pueden preparar de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente proceso:
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R2 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa 5 un grupo carbonilo.
Un anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido, éster activado o similares, que se derivan del ácido carboxílico (3), puede reaccionar con la diamina (2), dando el compuesto (4). El compuesto resultante (4) puede reaccionar con el ácido carboxílico (5) en las mismas condiciones, dando el compuesto (1). En las etapas de reacción mencionadas anteriormente, se pueden aplicar los reactivos y las condiciones, que generalmente se usan en la síntesis de 10 péptidos. El anhídrido de ácido mixto se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un cloroformiato tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo con el ácido carboxílico (3) en presencia de una base. El haluro de ácido se puede preparar por el tratamiento del ácido carboxílico (3) con un haluro de ácido tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. El éster activado incluye diversas clases de ésteres. Tal éster se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un fenol tal como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida con el 15 ácido carboxílico (3) usando un agente de condensación tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida ó hidrocloruro de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. El éster activado también se puede preparar mediante la reacción del ácido carboxílico (3) con trifluoroacetato de pentafluorofenilo o similar, mediante la reacción del ácido carboxílico (3) con 1hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, mediante la reacción del ácido carboxílico (3) con cianofosfonato de dietilo (método Shioiri), mediante la reacción del ácido carboxílico (3) con trifenilfosfina y disulfuro 20 de 2,2'-dipiridilo (método Mukaiyama) o similar. El anhídrido de ácido mixto, el haluro de ácido o el éster activado del ácido carboxílico (3) obtenidos de esta manera pueden reaccionar con la diamina (2) de -78 ºC a 150 ºC en presencia de una base apropiada en un disolvente inerte, dando el compuesto (4). El compuesto (4) obtenido de esta manera puede reaccionar con un anhídrido de ácido mixto, un haluro de ácido o un éster activado del ácido carboxílico (5) en las mismas condiciones, dando el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. Los
25 reactivos y las condiciones de reacción en la reacción del compuesto (4) con el ácido carboxílico (5) son las mismas que aquéllas en la reacción de la diamina (2) con el ácido carboxílico (3).
Como ejemplos específicos de la base usada en cada una de las etapas mencionadas anteriormente, pueden ser los carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, como carbonato sódico y carbonato potásico, alcóxidos de metales alcalinos tales como etóxido sódico y butóxido potásico, hidróxidos de metales alcalinos tales
30 como hidróxido sódico e hidróxido potásico e hidruros de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como hidruro sódico e hidruro potásico; las bases orgánicas metálicas ejemplificadas mediante un aquillitio tal como nbutillitio y dialquilaminolitio tal como diisopropilamida de litio; las bases orgánicas metálicas ejemplificadas mediante bis(silil)amina, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio y las bases orgánicas tales como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina y diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
35 Los ejemplos del disolvente inerte usado en esta reacción incluyen los disolventes de tipo haluro de alquilo tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, los disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano, 1,2dimetoxietano y dioxano, los disolventes aromáticos tales como benceno y tolueno y los disolventes amida tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Además de estos disolventes, se puede usar en algunos casos un disolvente sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido o el sulfolano, un disolvente cetona tal
40 como la acetona o la metil etil cetona o similares.
[Proceso de Preparación 2] (Referencia)
El compuesto (1) también se puede preparar de acuerdo con el siguiente proceso: en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, T1 representa un grupo carbonilo, Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo y Boc-ON representa un grupo 2-(tercbutoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo.
Como se ha descrito anteriormente, la diamina (2) se trata con Boc-ON (6) para preparar el compuesto (7) en el que uno de los 2 grupos amino se han protegido con un grupo terc-butoxicarbonilo. El compuesto resultante (7) reacciona con el ácido carboxílico (5) y produce el compuesto (8). El compuesto (8) se trata sucesivamente con un ácido para dar el compuesto (9). El compuesto (9) reacciona entonces con el ácido carboxílico (3), dando el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. El compuesto (7) se puede preparar mediante una reacción de -10 ºC a 40 ºC en presencia de trietilamina en un disolvente tal como diclorometano. La reacción del compuesto (7) con el anhídrido de ácido mixto, el haluro de ácido o el éster activado del ácido carboxílico (5) se lleva a cabo usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1, mediante los cuales se puede preparar el compuesto (8). El compuesto resultante (8) se trata con ácido trifloroacético o similar de -20 ºC a 70 ºC, por medio del cual se puede preparar la amina (9). En la reacción de la amina resultante (9) con el ácido carboxílico (3), se pueden usar los mismos reactivos y condiciones que aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1.
Por cierto, el grupo terc-butoxicarbonilo del compuesto (7) se puede sustituir por otros grupos protectores de amino. En este caso, el reactivo (6) también se cambia por otros reactivos y se deben usar las condiciones de reacción y similares de acuerdo con los reactivos. Como ejemplos de otros grupos protectores de los grupos amino, se pueden mencionar los grupos alcanoílo tales como un grupo acetilo, los grupos alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo y los grupos etoxicarbonilo, los grupos arilmetoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo y los grupos p-u o-nitrobenciloxicarbonilo, los grupos arilmetilo tales como los grupos bencilo y trifenilmetilo, los grupos aroílo tales como un grupo benzoílo y los grupos arilsulfonilo tales como 2,4-dinitro-bencenosulfonilo y los grupos o-nitrobencenosulfonilo. Estos grupos protectores se pueden escoger para su uso de acuerdo con la naturaleza y similar del compuesto del que se protege el grupo amino. Para salir tal grupo protector, se pueden emplear los reactivos y las condiciones de acuerdo con el grupo protector.
[Proceso de Preparación 3] (Referencia)
El compuesto (1) se puede preparar por la reacción de la diamina (2) con el haluro de sulfonilo (10) y condensando después el producto de reacción con el ácido carboxílico (5).
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, T1 representa un grupo sulfonilo y X representa un átomo de halógeno.
5 La diamina (2) reacciona con el haluro de sulfonilo (10) de -10 ºC a 30 ºC en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente inerte, dando el compuesto (4). El disolvente inerte y la base se pueden escoger adecuadamente para su uso a partir de aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1. El compuesto resultante (4) se condensa con el ácido carboxílico (5) usando los reactivos y las condiciones que se han descrito en el Proceso de Preparación 1, por medio de los cuales se puede preparar el compuesto (1) de acuerdo con la
10 presente invención. El haluro de sulfonilo (10) se puede sintetizar en una base apropiada de acuerdo con el proceso conocido públicamente (documento WO96/10022, documento WO00/09480) o un proceso de acuerdo con ello.
[Proceso de Preparación 4] (Referencia)
El compuesto (1) también se puede preparar de acuerdo con el siguiente proceso:
15 en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y X tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa un grupo sulfonilo.
Más específicamente, la amina (9) puede reaccionar con el haluro de sulfonilo (10) de -10 ºC a 30 ºC en presencia de una base en un disolvente inerte, dando el compuesto (1). El disolvente inerte y la base se pueden escoger adecuadamente para su uso a partir de aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1.
20 [Proceso de Preparación 5]
En los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención, los isómeros geométricos en la forma trans y en la forma cis en la relación entre la posición 1 y la posición 2 están presentes cuando Q3 es el siguiente grupo:
en el que R3, R4 y Q5 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y los números 1 y 2 indican 25 las posiciones.
Los procesos de preparación de tales compuestos (1) que tienen la forma trans y la forma cis se describirán en lo sucesivo en el presente documento.
< Proceso de preparación de la forma trans > en el que Q5, R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.
Como un ejemplo de preparación del diol en la forma trans (12a) a partir del alqueno cíclico (11), se conoce la conversión de, por ejemplo, ciclohexeno en ciclohexanodiol en la forma trans (Organic Synthesis, 1995, Vol. Ill, p.
5 217). Como un ejemplo de preparación de la diamina en la forma trans (2a) a partir del diol en la forma trans (12a), se presenta la conversión de ciclopentanodiol en la forma trans en ciclopentanodiamina en la forma trans (documento WO98/30574). La diamina en la forma trans (2a) se puede preparar a partir del alqueno cíclico (11) de acuerdo con estos informes.
La diamina en la forma trans (2a) preparada de acuerdo con el proceso que se ha descrito anteriormente se puede
10 convertir en el compuesto trans (1) mediante cualquiera de los Procesos de Preparación 1 a 4 que se han descrito anteriormente.
< Proceso de preparación de la forma cis >
15 en el que Q5, R3 y R4 y los números tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.
Como un ejemplo de la preparación del diol en la forma cis (12b) a partir del alqueno cíclico (11), se conoce la conversión de ciclohexeno en ciclohexanodiol en la forma cis (J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, p. 6094) y similares. Como un ejemplo de la preparación de la diamina en la forma cis (2b) a partir de diol en la forma cis (12a), se presenta la conversión a partir de ciclopentanodiol en la forma cis en ciclopentanodiamina en la forma cis 20 (documento WO98/30574) y similares. La diamina en la forma cis (2b) se puede preparar a partir del alqueno cíclico
(11) de acuerdo con estos informes.
La diamina en la forma cis (2b) preparada de acuerdo con el proceso que se ha descrito anteriormente se puede convertir en el compuesto cis (1) mediante cualquiera de los Procesos de Preparación 1 a 4 que se han descrito anteriormente.
25 [Proceso de Preparación 6]
Como se ha descrito anteriormente, la forma cis o la forma trans generada en Q3 pueden estar presentes en los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención y de esta manera están presentes los isómeros geométricos. Adicionalmente, los isómeros ópticos pueden estar presentes en los respectivos isómeros geométricos. El proceso de preparación de una sustancia ópticamente activa se describirá en lo sucesivo en el presente documento.
en el que Q5, R1, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y R50 representa un grupo protector del grupo amino.
Con respecto al proceso de preparación del derivado aminoalcohol ópticamente activo (15) en la forma trans-1,2, se
10 conoce, por ejemplo, el proceso de preparación del 1,2-trans-2-aminociclopentanol ópticamente activo a partir del óxido de ciclopenteno o el proceso de preparación del 1,2-trans-2-aminociclohexanol ópticamente activo a partir del óxido de ciclohexeno (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vol. 7, p. 843; J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, p. 4154; J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, p. 38). Cuando el grupo amino del derivado aminoalcohol ópticamente activo (15) preparado mediante tal proceso ya conocido o mediante la aplicación de tal proceso reacciona con un reactivo protector
15 apropiado, se puede producir el compuesto (16). Como un grupo protector correspondiente a R50 en el compuesto (16), se prefiere, entre los grupos protectores de tipo acilo habituales, un grupo alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo y similares, un grupo arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-u o-nitrobenciloxicarbonilo y similares o un grupo arilsulfonilo tal como 2,4-dinitrobencenosulfonilo, un grupo o-nitrobencenosulfonilo y similares. Cuando el grupo
20 amino se protege con, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un derivado del aminoalcohol (15) puede reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo de -78 ºC a 50 ºC en un disolvente inerte, dando el compuesto (16). El disolvente inerte se puede escoger adecuadamente para su uso a partir de aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1.
El compuesto (16) puede reaccionar con cloruro de metanosulfonilo de -78 ºC a 50 ºC en presencia de una base en
25 un disolvente inerte, dando el compuesto (17). El disolvente inerte se puede escoger adecuadamente para su uso partir de aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1. Como la base, se prefiere una base orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina y diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) y similares.
El compuesto (17) puede reaccionar con azida sódica de -10 ºC a 150 ºC en un disolvente adecuado, dando el
30 compuesto (18). Como el disolvente, es adecuado un disolvente amida tal como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, un disolvente etérico tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o dioxano, un disolvente bencenoide tal como tolueno, un halogenuro de carbono tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, acetona, dimetilsulfóxido o un disolvente mixto tal como un disolvente con agua.
35 Como un proceso para convertir el derivado de azida (18) en el compuesto (7a), hay varios procesos tales como un proceso para llevar a cabo la hidrogenación con un catalizador de paladio, un catalizador de níquel Raney o un catalizador de platino, una reacción que usa un agente de reducción tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o borohidruro de zinc, una reacción que usa zinc en presencia de cloruro de níquel o de cloruro de cobalto, una reacción que usa trifenilfosfina y similares. Las condiciones de reacción adecuadas se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del compuesto. Por ejemplo, el derivado de azida (18) se hidrogena a una temperatura de -10 ºC a 70 ºC usando como catalizador paladio del 1 al 20% sobre carbono en un disolvente adecuado, por medio
5 del cual se puede preparar el compuesto (7a). La presión de hidrógeno se puede elevar a una presión mayor que la atmosférica. Como el disolvente, es adecuado un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, un disolvente etérico tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o dioxano, un disolvente amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, un disolvente éster tal como acetato de etilo, ácido acético, ácido clorhídrico, agua, un disolvente mixto de los mismos o similares.
10 La amina ópticamente activa (7a) preparada de acuerdo con el proceso que se ha descrito anteriormente se puede convertir en el compuesto ópticamente activo (1) de acuerdo con el Proceso de Preparación 2 que se ha descrito anteriormente. La imagen especular (1) de la sustancia ópticamente activa (1) obtenida a partir de la amina ópticamente activa (7a) también se puede preparar de acuerdo con un proceso similar.
El compuesto ópticamente activo (1) se puede preparar separando el compuesto racémico (1) a través de una
15 columna compuesta por un vehículo ópticamente activo. También es posible separar el producto intermedio (2), (4), (7), (8) ó (9) para la preparación del compuesto racémico (1) a través de una columna compuesta por un vehículo ópticamente activo para aislar el producto intermedio ópticamente activo (2), (4), (7), (8) ó (9) y después preparar el compuesto ópticamente activo (1) de acuerdo con cualquiera de los Procesos de Preparación 1 a 4. Como un proceso para aislar el compuesto ópticamente activo (1), se puede usar el producto intermedio ópticamente activo
20 (2), (4), (7), (8) ó (9), un proceso de cristalización fraccionada de una sal con un ácido carboxílico ópticamente activo o, al contrario, un proceso de cristalización fraccionada de una sal con una base ópticamente activa.
[Proceso de Preparación 7] (Referencia)
Entre los compuestos (1), en lo sucesivo en el presente documento se describirá al detalle un proceso de preparación del compuesto (1c) que contiene el heteroátomo o heteroátomos en el grupo Q3.
25 Un compuesto representado por la fórmula general (1c), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo se puede preparar de acuerdo, por ejemplo, con el siguiente proceso:
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R3, y R4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, T1 representa un grupo carbonilo.
30 Un anhídrido de ácido mixto, un haluro de ácido, un éster activado o similar, que se deriva del ácido carboxílico (3), puede reaccionar con el compuesto (2c), dando el compuesto (4c). El compuesto resultante (4c) puede reaccionar con el ácido carboxílico (5) en las mismas condiciones, dando el compuesto (1c) de acuerdo con la presente invención.
En las etapas de reacción que se ha mencionado anteriormente, se pueden aplicar, los reactivos y las condiciones,
35 m y n son independientemente entre ellos 0 ó un número entero de 1-3 y A significa un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- o -SO2-NH- que se usan generalmente en la síntesis de péptidos. El anhídrido de ácido mixto se puede preparar, por ejemplo, por la reacción de un cloroformiato tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo con el ácido carboxílico (3) en presencia de una base. El haluro de ácido se puede preparar mediante el tratamiento del ácido carboxílico (3) con un
40 haluro de ácido tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. El éster activado incluye diversos tipos de ésteres. Tal éster se puede preparar, por ejemplo, por la reacción de un fenol tal como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazol o Nhidroxisuccinimida con el ácido carboxílico (3) usando un agente de condensación tal como N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC) ó hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. El éster activado también se puede preparar por la reacción del ácido carboxílico (3) con trifluoroacetato de pentafluorofenilo o similar,
45 por la reacción del ácido carboxílico (3) con hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, por la reacción del ácido carboxílico (3) con cianofosfonato de dietilo (método Shioiri), por la reacción del ácido carboxílico
(3) con trifenilfosfina y con disulfuro de 2,2'-dipiridilo (método Mukaiyama) o similares. El anhídrido de ácido mixto obtenido de esta manera, el haluro de ácido o el éster activado del ácido carboxílico (3) puede reaccionar con el compuesto (2c) desde una temperatura de enfriamiento hasta una temperatura de calentamiento en presencia de
50 una base apropiada en un disolvente inerte, dando el compuesto (4c). El compuesto (4c) obtenido de esta manera puede reaccionar con anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido o éster activado del ácido carboxílico (5) en las mismas condiciones, dando el compuesto (1c) de acuerdo con la presente invención. Los reactivos y las condiciones de reacción en la reacción del compuesto (4C) con el ácido carboxílico (5) son las mismas que aquéllas en la reacción de la diamina (2c) con el ácido carboxílico (3).
Como ejemplos específicos de la base usada en cada una de las etapas mencionadas anteriormente, se pueden mencionar los carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como carbonato sódico y carbonato potásico, alcóxidos de metales alcalinos tales como etóxido sódico y butóxido potásico, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico e hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro sódico e hidruro potásico; las bases orgánicas metálicas ejemplificadas mediante un aquillitio tal como nbutillitio y las bases orgánicas metálicas ejemplificadas mediante dialquilaminolitio tal como diisopropilamida de litio; las bases orgánicas metálicas de bis(silil)amina, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio y las bases orgánicas tales como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina y diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o similares.
Los ejemplos de disolvente inerte usado en esta reacción incluyen los disolventes de tipo haluro de alquilo tales como cloruro de metileno y cloroformo, los disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, los disolventes aromáticos tales como benceno y tolueno y los disolventes amida tales como N,N-dimetilformamida. Además de estos disolventes, se puede usar en algunos casos un disolvente sulfóxido tal como dimetilsulfóxido, un disolvente cetona tal como acetona o similares.
En las etapas de preparación que se han descrito anteriormente, se pueden aplicar adecuadamente los procesos tales como la unión o la salida de un grupo protector y la conversión de un grupo funcional, preparando de este modo el compuesto (1c).
Como grupo protector del grupo amino, sólo es necesario el uso de un grupo protector, que generalmente se usa como un grupo protector del grupo amino en las síntesis de los compuestos orgánicos, particularmente, en la síntesis de péptidos. Como ejemplos del mismo, se pueden mencionar grupos alcoxicarbonilo tales como los grupos terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, grupos arilmetoxicarbonilo tales como los grupos benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y p-o o-nitrobenciloxicarbonilo, grupos arilmetilo tales como los grupos bencilo, 4-metoxibencilo y trifenilmetilo, grupos alcanoílo tales como los grupos formilo y acetilo, grupos aroílo tales como un grupo benzoílo y grupos arilsulfonilo tales como los grupos 2,4-dinitrobencenosulfonilo y onitrobencenosulfonilo.
Como grupo protector del grupo hidroxilo, sólo es necesario el uso de un grupo protector del grupo hidroxilo, que generalmente se usa en la síntesis de los compuestos orgánicos. Como ejemplos del mismo, se pueden mencionar grupos alcoximetilo tales como un grupo metoximetilo, grupos arilmetilo tales como los grupos bencilo, 4metoxibencilo, trifenilmetilo, grupos alcanoílo tales como un grupo acetilo, grupos aroílo tales como un grupo benzoílo y un grupo terc-butildifenilsililoxi. Un grupo carboxilo se puede proteger en forma de un éster con un grupo alquilo tal como un grupo metilo, grupo etilo, grupo terc-butilo o un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo. La unión o la salida del grupo protector se pueden llevar a cabo de acuerdo con un método conocido en sí en la técnica.
El compuesto (1c) de acuerdo con la presente invención se puede convertir en diversos derivados por la conversión de su grupo funcional. Por ejemplo, un compuesto en el que A es un átomo de nitrógeno que no tiene sustituyente se puede convertir en compuesto de amida por acilación usando un anhídrido de ácido mixto, un haluro de ácido, un éster activado o similar de acuerdo con los métodos habituales de la química orgánica, un compuesto sulfonamida por reacción con un haluro de sulfonilo, un compuesto de N-alquilo por reacción con un haluro de alquilo, un compuesto de N-arilo por reacción con un haluro de arilo o un compuesto de carbamato por reacción con un isocianato. A propósito, el compuesto en el que A es un átomo de nitrógeno que no tiene sustituyente se puede preparar, por ejemplo, por el tratamiento del compuesto (1c) preparado a partir de la diamina (2c), en el que A se ha protegido con un grupo terc-butoxicarbonilo, de acuerdo con el Proceso de Preparación 7 con un ácido.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención preparados de esta manera se pueden aislar y purificar por métodos conocidos públicamente, por ejemplo, extracción, precipitación, cromatografía fraccionada, cristalización fraccionada, recristalización, etcétera. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden convertir en las sales deseadas de acuerdo con las reacciones de formación de sales habituales.
Los isómeros ópticos que se obtienen a partir de un átomo de carbono asimétrico están presentes en los compuestos de la presente invención.
Tal isómero ópticamente activo se puede preparar mediante el proceso de preparación a partir de la diamina (2c) ópticamente activa, y además, un proceso de formación de una amina ópticamente activa o un ácido y una sal a partir del compuesto racémico (1c) y cristalizándolo fraccionadamente, un proceso para su separación por cromatografía en columna usando un vehículo ópticamente activo.
El compuesto (1c), en el que T1 es un grupo sulfonilo, se puede preparar cambiando el ácido carboxílico (3) por el haluro de sulfonilo (10) en la reacción del compuesto (2c) con el ácido carboxílico (3).
[Proceso de Preparación 8] (Referencia) El compuesto (1c) también se puede preparar de acuerdo con el siguiente proceso:
en el que Q1, Q2, Q4, R3, R4, A, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, T1 5 representa a grupo carbonilo y R51 y R61 representan grupos protectores del grupo amino.
El compuesto (21) se puede preparar eliminando el grupo protector R61 del compuesto (19) obtenido por la protección de los grupos amino del compuesto (2c). No se impone ninguna limitación en particular a los grupos protectores del aminoácido que se han ilustrado como R51 y R61 con tal de que sean grupos que generalmente se usen en la protección del grupo amino. Sin embargo, como ejemplos típicos de los mismos, se pueden mencionar 10 los grupos protectores del grupo amino que se han descrito en el Proceso de Preparación 7. En este caso, se requiere que R51 y R61 sean grupos protectores capaces de salir por métodos o condiciones diferentes entre ellos. Como ejemplos típicos de los mismos, se puede mencionar una combinación en la que R51 es un grupo tercbutoxicarbonilo y R61 es un grupo benciloxicarbonilo. Estos grupos protectores se pueden escoger para su uso de acuerdo con la naturaleza y similar del compuesto del que se tienen que proteger los grupos amino. Después de la
15 salida de tal grupo protector, se pueden emplear los reactivos y las condiciones de acuerdo con el grupo protector.
El compuesto (21) también se puede preparar por la conversión del grupo hidroxilo en el derivado aminoalcohol (20) en un grupo amino. Como un ejemplo de la preparación del derivado aminoalcohol (20), se conoce la conversión de la metionina en 1,1-dióxido de 3-hidroxi-4-aminotiopirano (Tetrahedron Lett, Vol. 37, p. 7457, 1996) o similar.
Como un proceso para la conversión del grupo hidroxilo en el derivado aminoalcohol (20) en un grupo amino, se
20 puede mencionar un proceso en el que el derivado aminoalcohol (20) puede reaccionar con cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido trifluorometanosulfónico o similar y el producto resultante puede reaccionar después con amoniaco, una arilalquilamina primaria tal como bencilamina, p-metoxibencilamina ó 2,4-dimetoxibencilamina, una arilalquilamina secundaria tal como dibencilamina o una hidroxilamina tal como Nbencilohidroxilamina o N,O-dibencilhidroxilamina y después se retira el grupo bencilo o similar cuando se necesite,
25 preparando de este modo la diamina (21). El derivado aminoalcohol (20) también se puede convertir en la diamina
(21) mediante su reacción con ftalimida o con succinimida de acuerdo con la reacción con trifenilfosfina y azodicarboxilato de etilo (método Mukaiyama) o similar y después tratando el producto de reacción con hidrazina, Nmetilhidrazina o similar. Cuando A en la fórmula es SO2 y n es 0, la diamina (21) se puede preparar por la adición de amoniaco, una arilalquilamina primaria tal como amoniaco, bencilamina, p-metoxibencilamina ó 2,430 dimetoxibencilamina, una arilalquilamina secundaria tal como dibencilamina o una hidroxilamina tal como Nbencilhidroxilamina o N,O-dibencilhidroxilamina o una sulfona cíclica α,β-insaturada formada por la reacción del derivado aminoalcohol (20) con cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido trifluorometanosulfónico o similar y después tratando el producto de reacción con una base apropiada o directamente por la reacción del derivado aminoalcohol (20) con trifenilfosfina y azodicarboxilato de etilo y eliminando el grupo
35 bencilo o similar cuando se necesite.
La diamina resultante (21) puede reaccionar con el ácido carboxílico (3), dando el compuesto (22). El grupo protector
R51
se elimina sucesivamente, dando el compuesto (4c). El compuesto (4c) puede reaccionar con el ácido carboxílico (5), dando el compuesto (1c) de acuerdo con la presente invención. Los reactivos y la condiciones de reacción en la reacción del compuesto (21) con el ácido carboxílico (3) y la reacción del compuesto (4C) con el ácido carboxílico (5) pueden ser los mismos que aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 7.
De forma análoga, el compuesto (1c) en el que T1 es un grupo sulfonilo se puede preparar cambiando el ácido carboxílico (3) por el haluro de sulfonilo (10) en la reacción del compuesto (21) con el ácido carboxílico (3).
[Proceso de Preparación 9] (Referencia)
Se describirá un proceso de preparación típico del producto intermedio (2c) para la preparación que se ha descrito en el Proceso de Preparación 7.
en el que R3, R4, A, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.
10 Como procesos de preparación del derivado diol (23), se conocen, por ejemplo, la conversión de 1,2,3,6tetrahidropiridina en 1 -benciloxicarbonil-3,4-cis-dihidroxipirrolidina (Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº 138264/1995), la conversión del ácido L-tartárico en (R.R)-tetrahidrofuranodiol o en (R,R)-Nbencilpirrolidinadiol (Tetrahedron: Symmetry, Vol. 8, p. 1861, 1997) y similares. El derivado diol (23) se puede preparar usando tal proceso ya conocido o aplicando tal proceso y eliminando un grupo protector o convirtiendo un
15 grupo funcional cuando se necesite.
El derivado diol (23) puede reaccionar con cloruro de metanosulfonilo a una temperatura de enfriamiento a temperatura ambiente en presencia de una base en un disolvente inerte, dando el compuesto (24). El disolvente inerte se puede escoger adecuadamente para su uso a partir de aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 7. Sin embargo, se prefieren particularmente los disolventes de tipo haluro de alquilo tales como cloruro
20 de metileno y cloroformo y los disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Como base, se prefieren una base orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina o diazabiciclo-[5,4,0] undec-7-eno (DBU).
El compuesto (24) puede reaccionar con azida sódica de una temperatura de enfriamiento a una temperatura de calentamiento de un disolvente apropiado, dando el derivado azida (25). Como disolvente, es adecuado un
25 disolvente amida tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, un disolvente etérico tal como tetrahidrofurano ó 1,4-dioxano, disolvente aromático tal como benceno, o tolueno, un halogenuro de carbono tal como cloruro de metileno o cloroformo, dimetilsulfóxido, acetona o similar. Tal disolvente puede ser un disolvente mixto con agua.
Como un proceso para la conversión del derivado azida (25) en el compuesto (2c), hay varios procesos tal como un
30 proceso para llevar a cabo la hidrogenación con un catalizador de paladio, catalizador de níquel Raney o catalizador de platino, una reacción usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico, una reacción usando cinc en presencia de cloruro de níquel o cloruro de cobalto y una reacción usando trifenilfosfina o similar. Los reactivos y las condiciones de reacción adecuados se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del compuesto. La presión de hidrógeno se puede elevar más que la presión atmosférica. Como disolvente, es
35 adecuado un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, un disolvente etérico tal como tetrahidrofurano ó 1,4dioxano, un disolvente amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona, un disolvente éster tal como acetato de etilo, ácido acético, ácido clorhídrico, agua, un disolvente mixto de los mismos o similar. El compuesto (1c) de acuerdo con la presente invención se puede obtener a partir del derivado diamina (2c) preparado de acuerdo con el proceso que se ha descrito anteriormente de acuerdo con el Proceso de Preparación 7.
40 Cuando el derivado diol (23) es trans-3,4-dihidroxitetrahidrofurano ó 3,4-dihidroxipirrolidina en la forma trans sustituida en la posición 1 y similar, están presentes las sustancias ópticamente activas. Éstos derivados de diol ópticamente activos (23) se pueden convertir en los derivados de diamina ópticamente activos (2c) y, adicionalmente, en los compuestos ópticamente activos (1c) de acuerdo con la presente invención de acuerdo con el Proceso de Preparación 7.
[Proceso de Preparación 10] (Referencia)
Se describirá un proceso de preparación típico de los compuestos ópticamente activos (30), (31) y (32) incluidos en el compuesto (19) descrito en el Proceso de Preparación 8. Por cierto, se indica a modo de ejemplo la posición de un átomo de carbono asimétrico mostrado en el siguiente esquema de preparación.
10 en el que m, n, R3, R51 y R61 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y R71, representa un grupo protector del grupo carboxilo.
El derivado del éster α,β-insaturado ópticamente activo (26) se puede preparar de acuerdo con el proceso que se ha descrito en la bibliografía (J. Org. Chem., Vol. 61, p. 581, 1996; J. Org. Chem., vol. 57, p. 6279, 1992, etcétera) o aplicando tal proceso. El derivado del éster α,β-insaturado ópticamente activo (26) puede reaccionar con una amina 15 a una temperatura de enfriamiento o calentando en un disolvente apropiado, dando los diastereómeros (27a) y (27b). La amina se puede escoger adecuadamente para su uso a partir de aquéllas que se han descrito en el Proceso de Preparación 8. El disolvente es preferentemente un disolvente orgánico no reactivo a un sustrato, producto o reactivo, particularmente, un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol o un disolvente etérico tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y similares. Los diastereómeros (27a) y (27b) también se pueden 20 preparar por reacción del derivado del éster α,β-insaturado (26) con una base organometálica tal como N-bencil(trimetilsilil)amida de litio y similar aplicando el proceso que se ha descrito en la bibliografía (J. Org. Chem., Vol. 63,
p. 7263, 1998). Los diastereómeros se pueden separar para usar, por ejemplo, el diastereómero (27a) en la siguiente reacción.
El compuesto (27a) se trata con un ácido a una temperatura de enfriamiento o de calentamiento en un disolvente
25 apropiado, dando el compuesto (28). Los ejemplos del ácido usado incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico o similares. Como disolvente, se usa agua o un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol. Tal disolvente puede ser un disolvente mixto con agua. En esta reacción, el grupo protector R61 se puede dejar en algunos casos. En tal caso, se requiere que tal compuesto reaccione con un reactivo de protección adecuado del grupo amino según se necesite.
30 El compuesto (28) se puede tratar con un ácido a una temperatura de enfriamiento o de calentamiento en un disolvente apropiado, dando el compuesto ópticamente activo (30). El ácido usado se puede escoger adecuadamente para su uso entre los ácidos que se han mencionado anteriormente, siendo particularmente preferido con un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro o ácido p-toluenosulfónico o similar. Como disolvente usado en la reacción, se usa un disolvente etérico tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano o un disolvente aromático
35 tal como benceno o tolueno. El compuesto (30) también se puede preparar a partir del derivado azida (29). Como ejemplos de la preparación del derivado azida ópticamente activo (29), se conocen la conversión del ácido Laspárgico en (R,R)-(3S,4S)-3-amino-4-azida-5-oxotetrahidrofurano (Can. J. Chem., Vol. 71, p. 1047,1993) y similares. El derivado azida ópticamente activo (29) se puede preparar usando tal proceso ya conocido o aplicando tal proceso y eliminando un grupo protector o transformando un grupo funcional según se necesite. La azida en el derivado azida (29) se puede reducir a un grupo amino y el producto resultante puede reaccionar con un reactivo de protección apropiado para el grupo amino, dando el compuesto (30). Los reactivos y las condiciones de reacción
5 usados en la reducción de la azida (29) pueden ser los mismos que aquéllos que se han descrito en el proceso de conversión del derivado azida (25) en el compuesto (2c).
La parte de grupo hidroxilo del compuesto (28) se puede convertir en un grupo amino y tratar después con una base, dando el compuesto (31). La conversión del grupo hidroxilo en el compuesto (28) en el grupo amino se puede llevar a cabo de acuerdo, por ejemplo, con el Proceso de Preparación 8. El compuesto (31) también se puede preparar por 10 el tratamiento del derivado alcohol (28) con un agente de oxidación y después por aminación reductora del derivado aldehído resultante. Los ejemplos específicos preferentes de agente de oxidación usado en la reacción que se ha mencionado anteriormente incluyen clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), complejos de azufre-trióxido de piridina o similares. Los ejemplos de amina incluyen alquilaminas primarias tales como amoniaco, metilamina y etilamina y arilalquilaminas primarias tales como bencilamina, p-metoxibencilamina y 2,415 dimetoxibencilamina. Como proceso de reducción, hay un proceso para llevar a cabo la hidrogenación con un catalizador de paladio, catalizador de níquel Raney o catalizador de platino, una reacción usando un agente de reducción tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico y los reactivos y las condiciones de reacción adecuados se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del compuesto o similar. La base usada en el proceso que se ha mencionado anteriormente se puede escoger adecuadamente para su uso a
20 partir de aquéllas que se han descrito en el Proceso de Preparación 7. El compuesto (31) también se puede preparar usando el compuesto (30) y una amina de acuerdo con el proceso que se ha descrito la bibliografía (Tetrahedron Lett., Vol. 41, p. 1141, 2000; Heterocicles, Vol. 53, p. 173, 2000) o aplicando tal proceso. Los ejemplos de la amina usada incluyen alquilaminas primarias tales como amoniaco, metilamina y etilamina y arilalquilaminas primarias tales como bencilamina y p-metoxibencilamina.
25 El compuesto (31) se puede tratar con un agente de reducción de una temperatura de enfriamiento a una temperatura de calentamiento en un disolvente, dando el compuesto (32). Los ejemplos del agente de reducción incluyen complejos de borano-tetrahidrofurano, complejos de borano-sulfuro de metilo, hidruro de litio y aluminio. Sin embargo, los reactivos y las condiciones de reacción adecuados se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del compuesto o similar. El disolvente es preferentemente un disolvente orgánico no reactivo a un
30 sustrato, producto, reactivo o similar, particularmente, un disolvente etérico tal como tetrahidrofurano ó 1,4-dioxano.
Las sustancias ópticamente activas (1c) de los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden obtener a partir de los compuestos (30), (31) y (32) preparados con los procesos que se han descrito anteriormente.
En el esquema de preparación que se ha descrito anteriormente, una de las sustancias ópticamente activas se ha descrito a modo de ejemplo. Sin embargo, también se pueden preparar otras sustancias ópticamente activas de
35 distinta configuración entre ellas de acuerdo con los esquemas de preparación similares usando respectivamente materiales de partida de configuración distinta entre ellos.
[Proceso de Preparación 11]
El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CO-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente.
Un haluro de ácido, un éster activado o similar, que se obtiene a partir del ácido carboxílico (33), puede reaccionar con la diamina (2), dando el compuesto (4). El compuesto resultante (4) puede reaccionar con el ácido carboxílico (5) 45 en las mismas condiciones, dando el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. En las etapas de reacción que se han mencionado anteriormente, se pueden aplicar los reactivos y las condiciones, que se usan generalmente en la síntesis de péptidos. El haluro de ácido se puede preparar tratando el ácido carboxílico (33) con un haluro de ácido tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. El éster activado incluye diversos tipos de ésteres. Tal éster se puede preparar, por ejemplo, por la reacción de un fenol tal como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazol o N5 hidroxisuccinimida con el ácido carboxílico (33) usando un agente de condensación tal como N,N'diciclohexilcarbodiimida ó hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. El éster activado también se puede preparar por reacción del ácido carboxílico (33) con trifluoroacetato de pentafluorofenilo o similar, por reacción del ácido carboxílico (33) con hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, por reacción del ácido carboxílico (33) con cianofosfonato de dietilo (método Shioiri), por reacción del ácido carboxílico (33) con 10 trifenilfosfina y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (método Mukaiyama) o similar. El anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido
o éster activado del ácido carboxílico (33) obtenido de esta manera puede reaccionar con la diamina (2) de -78 ºC a 150 ºC en presencia de una base apropiada en un disolvente inerte, dando el compuesto (4). El compuesto obtenido
(4)
de esta manera puede reaccionar con un anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido o éster activado del ácido carboxílico (5) en las mismas condiciones, dando el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. Los
15 reactivos y las condiciones de reacción en la reacción del compuesto (4) con el ácido carboxílico (5) son los mismos que aquéllos en la reacción de la diamina (2) con el ácido carboxílico (33). Las bases y los disolventes usados en las respectivas etapas que se ha mencionado anteriormente se pueden escoger adecuadamente entre aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1.
Cuando el compuesto (1) en el que Q3 es el siguiente grupo:
en el que R3, R4 y Q5 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y los números 1 y 2 indican las posiciones, y la relación entre la posición 1 y la posición 2 es una forma trans o una forma cis, se prepara, sólo es necesario el uso de la diamina (2a) ó (2b) que se ha descrito en el Proceso de Preparación 5.
(Referencia) Cuando se prepara el compuesto (1) en el que un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, un
25 átomo de oxígeno o un átomo de azufre está contenido en Q5, sólo es necesario cambiar el ácido carboxílico (3) por el ácido carboxílico (33) en la reacción del compuesto (2c) con el ácido carboxílico (3) como se ha descrito en el Proceso de Preparación 7. Es decir, el compuesto (1) en el que un heteroátomo está contenido en Q5 en el siguiente esquema de reacción, es decir, se puede preparar el compuesto (1c).
30 en el que Q1, Q2, Q4, R3, R4, R', A, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa un grupo -COCO-N (R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente.
[Proceso de Preparación 12]
El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CO-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, también se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
en el que Q1, Q2, Q3, Q4 , R1, R2 y R' tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente.
En la reacción de la amina (9) con el ácido carboxílico (33), se pueden usar los mismos reactivos y condiciones que aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1.
La amina (9) que se ha usado en el presente documento también se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema mostrado como un esquema de preparación de la amina (41) además del esquema que se ha descrito en el Proceso de Preparación 2.
en el que R3, R4, Q1, Q2 y Q5 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y R52 representa un grupo protector del grupo amino.
El compuesto (34) en el esquema de preparación anterior se puede preparar por el tratamiento de un cicloalqueno
10 con ácido perbenzoico o con un derivado del mismo y similar en un disolvente tal como cloruro de metileno para epoxidarlo. Las condiciones habituales para la epoxidación de un alqueno se pueden aplicar a las condiciones de esta reacción. El compuesto (34) también se puede preparar de acuerdo con el proceso que se ha descrito en J. Org. Chem., Vol. 61, pp. 8687-8691 (1996) o con un proceso correspondiente a ello.
El compuesto (34) puede reaccionar con azida sódica o similar de acuerdo con un método conocido en sí en la
15 técnica, dando la azida (35). La azida (35) se puede reducir catalíticamente y el grupo amino del compuesto resultante se puede proteger, dando el compuesto (36). Como ejemplos de grupo protector del grupo amino en esta reacción, se pueden mencionar aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 2. El compuesto (36) se puede convertir en azida (38) de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Proceso de Preparación 5 y el grupo protector del grupo amino del mismo puede salir, dando el compuesto (39). El compuesto
20 (39) puede reaccionar con el ácido carboxílico (5), dando el compuesto (40). El compuesto (40) después se puede reducir catalíticamente, dando el compuesto (41).
[Proceso de Preparación 13]
El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CO-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, también se puede preparar cambiando la reacción del compuesto (9) con el ácido carboxílico
25 (3) en el esquema que se ha descrito en el Proceso de Preparación 2 por una reacción del compuesto (9) con el compuesto (33).
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente.
30 Como condiciones de reacción, se pueden aplicar aquéllas que se han descrito en el Proceso de Preparación 2. (Referencia): cuando el compuesto (1) en el que Q3 es el siguiente grupo:
en el que R3, R4 y Q5 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y los números 1 y 2 indican las posiciones, y un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre está contenido en Q5 se prepara, sólo es necesario cambiar el ácido carboxílico (3) por el ácido carboxílico (33) en la reacción del compuesto (21) con el ácido carboxílico (3) como se ha descrito en el Proceso de Preparación 8. Es decir, el compuesto (1) en el que un heteroátomo está contenido en Q5 en el siguiente esquema de reacción, es decir, se puede preparar el compuesto (1c).
en el que Q1, Q2, Q4, R3, R4, R', A, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 10 representa un grupo -COCO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente y R51 representa un grupo protector del grupo amino.
[Proceso de Preparación 14] (Referencia)
El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CO-A1-N(R")-, en el que R" representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o un grupo alcoxi y A1 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de 15 carbono, que puede estar sustituido, se puede preparar por reacción del compuesto (9) que se ha descrito en el Proceso de Preparación 2 con Q4-N(R")-A1-CO2H (42) de -55 ºC a 50 ºC usando un agente de condensación en un disolvente inerte. Como ejemplos del agente de condensación, se puede mencionar N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o similar. Como ejemplos del disolvente inerte, se pueden mencionar los disolventes de tipo haluro de alquilo tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de
20 carbono, disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y dioxano, disolventes aromáticos tales como benceno y tolueno y disolventes amida tales como N,N-dimetilformamida.
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R" tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa un grupo -CO-A1-N(R")-, en el que R" representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo 25 alquilo o un grupo alcoxi y A1 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, que puede estar sustituido.
El compuesto (42) descrito en el proceso de preparación que se ha descrito anteriormente se puede preparar, por
ejemplo, por la reacción de una arilamina tal como 4-cloroanilina con un éster de un ácido bromoalcanoico de 40 a 120 ºC en presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente tal como acetonitrilo o N,Ndimetilformamida y después hidrolizando el éster con una base tal como hidróxido de litio, hidróxido potásico o hidróxido sódico. El compuesto (42) se puede usar en la reacción en forma de una sal tal como una sal potásica tal
5 como está.
[Proceso de Preparación 15] (Referencia)
El compuesto (1) en el que T´ es un grupo -C(=O)-NH- o un grupo -C(=S)-NH-, se puede preparar por reacción del compuesto (9) que se ha descrito en el Proceso de Preparación 2 con isocianato (Q4-N=C=O) o con isotiocianato (Q4-N=C=S) de -20 ºC a 50 ºC en un disolvente inerte. Se describe un ejemplo típico del disolvente inerte en el
10 Proceso de Preparación 14. Cuando no se comercializa el isocianato o el isotiocianato, se pueden sintetizar el isocianato o el isotiocianato usando los métodos habituales.
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa un grupo -C(=O)-NH- o un grupo -C(=S)-NH-.
15 [Proceso de Preparación 16] (Referencia)
El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CO-NH-NH- se puede preparar por reacción del compuesto (9) que se ha descrito en el Proceso de Preparación 2 con Q4-NH-NH-CO2Ph (43) a temperatura ambiente hasta 150 ºC en un disolvente inerte en presencia de una base si es necesario. Como ejemplos típicos del disolvente inerte, se pueden mencionar acetonitrilo y N,N-dimetilformamida y además aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación
20 14. Como ejemplos de la base, se pueden mencionar piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina y diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, T1 representa un grupo -CO-KH-NH- y ph representa el grupo fenilo.
25 El compuesto (43) descrito en el proceso de preparación que se ha descrito anteriormente se puede preparar, por ejemplo, por reacción de una arilhidrazina tal como 4-clorofenilhidrazina con carbonato de difenilo a temperatura ambiente hasta 120 ºC en un disolvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, benceno o tolueno.
[Proceso de Preparación 17] (Referencia)
30 El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CO-A2-CO-, en el que A2 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono se puede preparar por la reacción del compuesto (9) que se ha descrito en el Proceso de Preparación 2 con Q4-co-A2-CO2H (44) de -50 ºC a 50 ºC usando un agente de condensación en un disolvente inerte. Como ejemplos del agente de condensación, se pueden mencionar N,N'diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o similar. Como ejemplos del
35 disolvente, se pueden mencionar aquéllos que se han descrito en el Proceso de Preparación 16 o similar.
en el que Q1, Q2, Q3, Q9, R1 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente y T1 representa
un grupo -CO-A2-CO-, en el que A2 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
Cuando A2 es un enlace sencillo, el compuesto (44) descrito en el proceso de preparación que se ha descrito anteriormente se puede preparar, por ejemplo, por hidrólisis de un compuesto (por ejemplo, Q4-CoCO2Et) preparado
5 por la reacción de Friedel-Crafts de un hidrocarburo aromático tal como clorobenceno o de un compuesto heterocíclico aromático tal como tiofeno con un cloroxoacetato (por ejemplo, CICO-CO2Et) usando una base tal como hidróxido de litio, hidróxido potásico o hidróxido sódico.
Cuando A2 es un grupo metileno, el compuesto (44) se puede preparar, por ejemplo, por hidrólisis de un derivado cetoéster (por ejemplo, Q4-CO-CH2-CO2Et) obtenido por reacción de un cloruro de arilcarbonilo tal como cloruro de 10 4-clorobenzoílo o un cloruro de heteroarilcarbonilo tal como cloruro de tiofenocarbonilo con monocarboxilato potásico de monoéster malónico en presencia de cloruro de magnesio y trietilamina con una base tal como hidróxido de litio, hidróxido potásico o hidróxido sódico. El derivado cetoéster se puede usar en la reacción anterior con el compuesto
(9) en forma de un ácido carboxílico obtenido por hidrólisis después de la conversión de su grupo carbonilo en acetal de etileno. Cuando A2 es un grupo alquileno que tiene al menos 2 átomos de carbono, el compuesto (44) se puede
15 preparar, por ejemplo, por hidrólisis de un derivado cetoéster (por ejemplo, Q4-CO-A2-CO2Et) obtenido por la reacción de Friedel-Crafts de un hidrocarburo aromático tal como benceno o un compuesto heterocíclico aromático tal como tiofeno con un monocloruro de monoéster alquilendicarboxílico usando una base tal como hidróxido de litio, hidróxido potásico o hidróxido sódico.
[Proceso de Preparación 18] (Referencia)
20 El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CO-A3-CO-NH-, en el que A3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono se puede preparar por reacción del compuesto (9) que se ha descrito en el Proceso de Preparación 2 con Q4-NH-CO-A3-CO2H (45) de -50 a 50 ºC usando un agente de condensación en un disolvente inerte. Como ejemplos del agente de condensación, se pueden mencionar N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y similares. Los ejemplos de disolvente inerte incluyen disolventes de
25 tipo haluro de alquilo tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y dioxano, disolventes aromáticos tales como benceno y tolueno, y disolventes amida tales como N,N-dimetilformamida.
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y T1 representa 30 un grupo -CO-A3-CO-, en el que A3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
El compuesto (45) se puede preparar por hidrólisis de un compuesto (por ejemplo, Q4-NH-CO-A3-CO2Et) obtenido por reacción de una arilamina tal como 4-cloroanilina o una heteroarilamina tal como aminopiridina que corresponde con Q4-NH2 con monocarboxilato potásico de monoéster alquilendicarboxílico de -50 a 50 ºC usando un agente de condensación en un disolvente inerte con una base tal como hidróxido de litio, hidróxido potásico o hidróxido sódico.
35 [Proceso de Preparación 19]
El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CS-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y T1 40 representa un grupo -CS-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente.
Más específicamente, tiosulfato sódico (46) y el compuesto (9) se pueden disolver o dispersar en un disolvente y calentar, para dar el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. La temperatura de reacción es preferentemente de 80 a 200 ºC, en particular, preferentemente, aproximadamente 150 ºC. Como disolvente usado en esta reacción, se puede mencionar agua, alcoholes tales como metanol y etanol, disolventes básicos tales como piridina y N-metilmorfolina, disolventes de tipo haluro de alquilo tales como cloruro de metileno, cloroformo, disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y dioxano, y disolventes amida tales como N,N
5 dimetilformamida. Estos disolventes se pueden mezclar adecuadamente para su uso. Como ejemplos de disolventes mixtos, se puede mencionar un disolvente mixto de metanol y cloruro de metileno o similar. En esta reacción, el disolvente no se calienta necesariamente a reflujo. Por ejemplo, cuando se usa el disolvente mixto de metanol y cloruro de metileno, una reacción de disolución (o una mezcla de reacción) se calienta a una temperatura externa de 150 ºC para eliminar el disolvente por destilación, y el residuo después se calienta a la misma temperatura.
10 [Proceso de Preparación 20]
El compuesto (1) en el que T1 es un grupo -CO-CS-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y T1 15 representa un grupo -CO-CS-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente.
Más específicamente, el compuesto (9) puede reaccionar con cloruro de cloroacetilo en presencia de una base, dando el compuesto (47). El compuesto (47) se puede calentar junto con tiosulfato sódico en un disolvente, dando el derivado de tiosulfato sódico (48). El derivado de tiosulfato sódico (48) obtenido de esta manera se puede calentar con una amina, es decir, HN(R')-Q4, dando el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención.
20 Como condiciones, el disolvente y similar para la preparación del compuesto (47) a partir del compuesto (9), se pueden aplicar aquéllas comúnmente usadas en la reacción de una amina con cloruro de ácido. Para preparar el compuesto (48) a partir del compuesto (47), sólo es necesario calentar el compuesto (47) junto con tiosulfato sódico a reflujo durante aproximadamente 1 hora en un disolvente tal como etanol. Cuando el compuesto (47) es una sal con ácido clorhídrico o similar, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como
25 hidrogenocarbonato sódico. Las condiciones de preparación del compuesto (48) no se limitan a aquéllas que se han descrito en el presente documento, y la temperatura y los tipos de disolvente y de base se pueden cambiar adecuadamente. Las condiciones para la reacción del compuesto (48) con HN(R')-Q4 son las mismas que aquéllas que se han descrito en el Proceso de Preparación 19.
[Proceso de Preparación 21]
30 El compuesto (1) en el que T0 es un grupo tiocarbonilo (-CS-) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
en el que Q1, Q2, Q3, Q4 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y T1 representa un grupo -SO2-, -CO-, -CO-NH-, -CS-NH-, -CO-NH-NH-, -CO-CO-N(R'), en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, -CO-CS-N(R'), en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente,
5 -CS-CO-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, -CS-CS-N(R')-, en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente,- CO-A1-N(R")-, en el que A1 y R" tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, -CO-A2-CO-, en el que A2 tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, -CO-A3-CO-NH-, en el que A3 tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, o -CO-A3-CO-, en el que A3 tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente.
10 Más específicamente, el compuesto (49) se puede someter a una reacción de deshidratación con la amina (50) en presencia de un catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, dando el compuesto (51). El compuesto (51) se puede calentar junto con polvo de azufre en un disolvente tal como un disolvente mixto de metanol/cloruro de metileno, dando el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. Como condiciones para la preparación del compuesto (51) a partir del compuesto (49) y la amina (50), se pueden aplicar aquéllas que se usan comúnmente en
15 la preparación de una base de Schiff. Específicamente, el calentamiento a reflujo se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador ácido en benceno o tolueno en condiciones en las que se elimina el agua del sistema de reacción, por ejemplo, usando un purgador Dean-Stark. También se puede utilizar un tamiz molecular para eliminar el agua del sistema de reacción.
Los productos intermedios importantes que se han descrito en el Proceso de Preparación 1 a 21 de los compuestos 20 (1) de acuerdo con la presente invención se describirán en lo sucesivo en el presente documento.
1) Los compuestos que se han descrito en el Proceso de Preparación 1,3 y 11 y que se han representado por la siguiente fórmula general (4):
HN(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (4)
en la que R1, R2, Q3 y Q4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y T1 representa
25 un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo -CO-CO-N(R'), en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, son productos intermedios importantes para la preparación de los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención.
Entre los productos intermedios que se han descrito anteriormente, son preferidos los compuestos en los que T1 es un grupo -C(=O)-C(=O)-N(R'), en el que R' significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo,
30 un grupo alquilo o un grupo alcoxi, y el compuesto en el que T1 en la fórmula anterior es un grupo carbonilo, y Q3 es el siguiente grupo:
en el que que R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y Q5 significa un grupo -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, en el que m y n son independientemente uno del otro 0 ó un número entero de 1-3, y A significa un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- o -SO2-NH-.
2) Los compuestos que se han descrito en el Proceso de Preparación 2,4 y 12 y que se han representado por la siguiente fórmula general (9):
Q1-Q2-C(=O)-N(R1)-Q3-NHR2 (9)
en la que R1, R2, Q1, Q2 y Q3 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, son importantes productos intermedios para la preparación de los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención.
Entre los productos intermedios que se han descrito anteriormente, son preferidos los compuestos en los que Q3 es el siguiente grupo:
en el que R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y Q5 significa un grupo
-
(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, en el que m y n son independientemente el uno del otro 0 ó un número entero de 1-3, y A significa un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- o -SO2-NH-.
3) (Referencia) Los siguientes compuestos (4C) que se han descrito en el Proceso de Preparación 7, 11 y 13 son importantes como productos intermedios para la preparación de los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención.
en los que Q4, R3, R4, A, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y T1 representa un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo -CO-CQ-N(R'), en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente.
20 Entre los productos intermedios que se han descrito anteriormente, son preferidos los compuestos en los que T1 en la fórmula anterior es un grupo -CO-CO-N(R'), en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, y el compuesto en el que T1 es un grupo carbonilo, y A es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- o -SO2-NH.
25 4) (Referencia) Los siguientes compuestos (22) que se han descrito en el Proceso de Preparación 8 y 13 son importantes como productos intermedios para la preparación de los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención.
en los que Q4, R3, R4, A, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, T1
representa un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo -CO-CO-N(R'), en el que R' tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, y R51 representa un grupo protector del grupo amino.
Entre los productos intermedios que se han descrito anteriormente, son preferidos los compuestos en los que T1 en la fórmula anterior es un grupo -CO-CO-N(R'), en el R' tiene el mismo significado como se ha
5 definido anteriormente, y los compuestos en los que T1 es un grupo carbonilo, y A es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- o -SO2-NH-.
5) Los siguientes compuestos ópticamente activos (7a) que se han descrito en el Proceso de Preparación 6 son importantes como productos intermedios para la preparación de los compuestos (1) de acuerdo con la
10 presente invención.
en los que Q5, R1, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y R50 representa un grupo protector del grupo amino.
Entre los productos intermedios que se han descrito anteriormente, son preferidos los compuestos en los
15 que Q5 en la fórmula anterior es un grupo -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, en la que m y n son independientemente el uno del otro 0 ó un número entero de 1-3, y A significa un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- o -SO2-NH.
6) (Referencia) Los siguientes compuestos (21) que se han descrito en el Proceso de Preparación 8 son
20 importantes como productos intermedios para la preparación de los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención.
en los que R3, R4, A, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y R51 representa un grupo protector del grupo amino.
25 Entre los productos intermedios que se han descrito anteriormente, son preferidos los compuestos en los que A en la fórmula anterior es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- o -SO2-NH-.
7) (Referencia) Los siguientes compuestos que se han descrito en el Proceso de Preparación 10 son importantes como productos intermedios para la preparación de los compuestos (1) de acuerdo con la
30 presente invención. Más específicamente, los siguientes compuestos ópticamente activos en la forma trans (30), (31) y (32):
en los que R3, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y R51, y R61 representan grupos protectores del grupo amino, los enantiómeros (30a), (31a) y (32a) de los compuestos que se han preparado anteriormente de una manera similar:
en los que R3, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y R51 y R61 representan grupos protectores del grupo amino, compuestos en la forma cis (30b), (31b) y (32b):
en los que R3, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y R51 y R61 representan grupos protectores del grupo amino, y enantiómeros (30c), (31c) y (32c) de los mismos:
en los que R3, m y n tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, y R51 y R61 representan grupos protectores del grupo amino, son importantes como productos intermedios para la preparación de los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención.
15 Los derivados de diamina de acuerdo con la presente invención presentan fuertes efectos inhibidores en el factor X activado de la coagulación sanguínea y de este modo son útiles para medicamentos para mamíferos que incluyen los humanos, anticoagulantes del factor X, agentes para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia, agentes para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades trombóticas, agentes para la prevención y/o el tratamiento del infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar,
20 embolia pulmonar, enfermedad de Buerguer, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después de la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), formación de trombos durante la circulación extracorpórea o la coagulación sanguínea tras la extracción sanguínea.
Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención se usa como medicamento para el cuerpo humano, la dosis está dentro de un intervalo de 1 mg a 1 g, preferentemente de 10 a 300 mg, al día para un adulto. La dosis para un animal varía de acuerdo con el objeto (tratamiento o prevención) de la administración, del tipo y tamaño del
5 animal a tratar, del tipo de contagio, y de la afección de la enfermedad a atacar. Sin embargo, generalmente está dentro del intervalo de 0,1 a 200 mg, preferentemente de 0,5 a 100 mg, por kg de peso al día. Mientras tanto, la administración puede ser una vez al día, o se puede dividir de 2 a 4 veces al día. La dosis diaria puede exceder el intervalo anterior si es necesario.
Las composiciones medicinales que comprenden el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden
10 preparar seleccionando una forma de preparación adecuada de acuerdo con un método de administración de acuerdo con un método de preparación para la forma de preparación usada. Como ejemplos de las formas de preparación de las composiciones medicinales que comprenden el compuesto de acuerdo con la presente invención como componente principal, se pueden mencionar los comprimidos, polvo, gránulos, cápsulas, disoluciones, jarabes, elixires, aceite o suspensiones acuosas o similares para las preparaciones orales.
15 En el caso de una inyección, se puede utilizar en una preparación un estabilizante, un conservante, y un adyuvante de la disolución. Una disolución que puede contener estos agentes auxiliares, en algunos casos también se puede proporcionar como una forma sólida para la preparación después de su uso conteniendo la disolución en un envase y después secando la disolución por liofilización o similar. Una dosis o dosis de la inyección también se pueden contener en un envase.
20 Como ejemplo de las formas de preparación para la aplicación externa, se pueden mencionar las disoluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, gel, cremas, lociones, pulverizaciones, parches o similares.
Una preparación sólida puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables además del compuesto de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, se pueden seleccionar adecuadamente y mezclar cargas, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, aceleradores de la disolución, agentes humectantes, etcétera, dando una preparación.
25 Como ejemplo de las formas de preparación de una preparación líquida, se pueden mencionar las disoluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Pueden contener en algunos casos un agente de suspensión, emulgente y/o similar.
Ejemplos
Sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos.
30 [Ejemplo de Referencia 1]
Piridin-4-ilcarbamato de terc-butilo:
4-Aminopiridina (10 g) se disolvió en tetrahidrofurano (500 ml), se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (25,5 g) a la disolución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se 35 concentró a presión reducida y los sólidos depositados se lavaron con hexano para obtener el compuesto del título (16,9 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 6,86 (1H, s a), 7,30 (2H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz), 8,44 (2H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz). MS (FAB) m/z: 195 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 2] 40 3-Sulfanilpiridin-4-ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto (61,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en tetrahidrofurano (2,000 ml) y la disolución se agitó a -78 ºC durante 10 minutos. Una disolución de n-butillitio en hexano (1,59 mol/l, 500 ml) se añadió gota a gota a la disolución y la mezcla se agitó durante 10 minutos y después durante 2 horas enfriando con hielo. Después de refrigerar la mezcla de reacción a -78 ºC, se añadió azufre en polvo (12,2 g) y la mezcla resultante 5 se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (1,000 ml) a la mezcla de reacción para separar una fase acuosa. Después de añadir ácido clorhídrico 3 N a la fase acuosa para ajustar el pH de la fase acuosa de 3 a 4, se añadió cloruro de metileno para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 50:1) para obtener el compuesto del
10 título (33,2 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,52 (9H, s), 7,89 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,20 (1H, s), 9,91 (1H, s a). MS (FAB) m/z: 227 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 3]
Tiazolo[5,4-c]piridina:
El compuesto (33,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 se disolvió en ácido fórmico (250 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron al residuo una disolución acuosa (100 ml) de hidróxido potásico 5 N y éter dietílico para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente después se eliminó por destilación a presión reducida.
20 El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 25:1) para obtener el compuesto del título (9,03 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 8,05 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,23 (1H, s), 9,34 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 137 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 4]
25 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina:
El compuesto (1,61 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añadió a la disolución yoduro de metilo (1,50 ml), la mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (100 ml), se añadió borohidruro
30 sódico (1,53 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron al residuo una disolución acuosa saturada de carbonato potásico y éter dietílico para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 25:1) para obtener el compuesto del título (1,28 g).
35 RMN 1H (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,70 (2H, s), 8,63 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 5]
5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio: El compuesto (6,43 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (200 ml), se añadió gota a gota n-butillitio (disolución en hexano 1,47 N, 34,0 ml) a la disolución a -78 ºC y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. Después de introducir gas dióxido de carbono en la mezcla de reacción a -78 ºC
5 durante 1 hora, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (9,42 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,64-2,77 (4H, m), 3,54 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 199 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 6]
10 2-Amino-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5[4H]-carboxilato de terc-butilo:
Se disolvió 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (40,0 g) en ciclohexano (80 ml) y se añadieron a la disolución monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (191 mg) y pirrolidina (17,6 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas mientras se eliminaba agua usando un purgador Dean-Stark. Después de concentrar la mezcla de reacción a
15 presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (60 ml) y se añadió azufre en polvo (6,42 g). Se añadió lentamente a la disolución gota a gota una disolución de cianamida (10 ml) en metanol (8,44 g) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los materiales sólidos precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (31,0 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (9H, s), 2,44 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,29 (2H, s), 6,79 (2H,s).
20 MS (El) m/z: 255 (M+).
[Ejemplo de Referencia 7]
2-Bromo-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5[4H]-carboxilato de terc-butilo:
Se suspendió bromuro de cobre (ll) (1,05 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se añadieron nitrito de terc-butilo
25 (0,696 ml) y el compuesto (1,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 con enfriamiento en hielo, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 40 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:5) para obtener el compuesto del título (568 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,85 (2H, s a), 3,72 (2H, s a), 4,56 (2H, s a).
30 MS (FAB) m/z: 319 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 8]
Trifluoroacetato de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridina: El compuesto (890 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se añadió a la disolución de ácido trifluoroacético (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 segundos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió al residuo éter dietílico. Los materiales sólidos precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (867 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,98 (2H, t, J = 6,1Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,1Hz), 4,35 (2H, s), 9,53 (2H, s a). MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 9] 2-Bromo-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina:
El compuesto (422 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 se suspendió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió trietilamina (0,356 ml) para hacer una disolución. Se añadieron sucesivamente a la disolución ácido acético (0,216 ml), una disolución acuosa (disolución al 35%, 0,202 ml) de formaldehído y triacetoxiborohidruro sódico (428 mg) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción
15 una disolución acuosa saturada (100 ml) de hidrogencarbonato sódico, cloruro de metileno (100 ml) y una disolución acuosa (3 ml) de hidróxido sódico 3 N para llevar a cabo la separación del líquido. Después de secar una fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 100:3) para obtener el compuesto del título (286 mg).
20 RMN 1H (CDCl3) δ: 2,49 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, t, J = 1,8 Hz).
MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 10]
5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio:
25 El compuesto (531 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 se disolvió en éter dietílico absoluto (20 ml), se añadió gota a gota n-butillitio (disolución en hexano 1,54 N, 1,63 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos con enfriamiento con hielo. Después de pasar dióxido de carbono en la mezcla de reacción a -78 ºC durante 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (523 mg).
30 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,64-2,85 (4H, m), 3,54 (2H, s).
[Ejemplo de Referencia 11]
2-[(E)-2-feniletenil]oxazol-4-carboxilato de etilo:
La síntesis se llevó a cabo de acuerdo con el informe (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 6496) por Panek y col. Se añadieron hidrogenocarbonato sódico (22,8 g) y bromopiruvato de etilo (10,5 ml) a una disolución de cinamamida (10,0 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. La 5 mezcla de reacción se dejó refrigerar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y después se concentró a presión reducida para obtener el residuo. Se añadió anhídrido trifluoroacético (30 ml) a una disolución de este residuo en tetrahidrofurano (30 ml) a 0 ºC y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 63 horas, se añadieron una disolución acuosa saturada (500 ml) de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo (150 ml) a la mezcla de reacción y se separó una fase acuosa. La fase acuosa se extrajo
10 con acetato de etilo (150 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (150 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 → 3:1) para obtener el compuesto del título (10,9 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,53 15 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 16,6 Hz), 8,20 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 12]
2-[(E)-2-feniletenil]oxazol-4-carbaldehído:
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (disolución en hexano 1,0 N, 66 ml) a una disolución del
20 compuesto (8,57 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 en cloruro de metileno (80 ml) a -78 ºC. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota metanol (11 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la sustancia pastosa resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se añadió una disolución acuosa saturada (200 ml) de cloruro de amonio y se separó una fase acuosa. La fase acuosa después se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las fases orgánicas resultantes se recogieron y se
25 lavaron con una disolución acuosa saturada (100 ml) de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se combinaron con el filtrado obtenido por filtración a través de Celite y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 5:1 → cloruro de metileno:metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (5,86 g).
30 RMN 1H (CDCl3) δ: 6,96 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 16,6 Hz), 8,26 (1H, s), 9,98 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 13]
2-[(E)-2-Feniletenil]-4-viniloxazol:
Se añadió gota a gota n-butillitio (disolución en hexano 1,54 N, 14,2 ml) a una disolución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (8,16 g) en tetrahidrofurano (80 ml) a 0 ºC y, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 ºC, se añadió una disolución del compuesto (3,64 g) 5 obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se separó una fase acuosa. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Después de combinar las fases orgánicas, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
10 gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 → 3:1) para obtener el compuesto del título (2,84 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 5,33 (1H, dd, J = 1,5, 10,7 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 1,5, 17,6 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 10,7, 17,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,31-7,42 (3H, m), 7,49-7,56 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 198 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 14]
15 2-{2-[(E)-2-Feniletenil]oxazol-4-il}-1-etanol:
Se añadió 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (disolución en tetrahidrofurano 0,5 N, 158 ml) a una disolución del compuesto (13,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 en tetrahidrofurano (500 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron sucesivamente gota a gota, agua (10 ml), una disolución acuosa 3 N (80 20 ml) de hidróxido sódico y peróxido de hidrógeno acuoso (80 ml) a la mezcla de reacción a 0 ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de añadier agua (600 ml) y acetato de etilo (200 ml) a la mezcla de reacción resultante para separar una fase acuosa, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Después de recoger las fases orgánicas, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se
25 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 → acetato de etilo solo) para obtener el compuesto del título (14,1 g)
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,69 (1H, s a), 2,80 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,90-3,97 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,30-7,42 (4H, m), 7,43-7,56 (3H,m).
MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
30 [Ejemplo de Referencia 15]
2-(2-{2-[(E)-2-Feniletenil]oxazol-4-il}etil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona:
Se añadieron ftalimida (200 mg), trifenilfosfina (357 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0,214 ml) a una disolución del
compuesto (292 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (447 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,28-7,45 (5H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,71 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 7,84 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz).
MS (FAB) m/z: 345 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 16]
2-{2-[(E)-2-Fenileteniloxazol-4-il}etilcarbamato de terc-butilo:
Después de añadir monohidrato de hidrazina (1,50 ml) a una disolución del compuesto (6,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 en etanol (150 ml) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadió de nuevo monohidrato de hidrazina (0,500 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadieron cloruro de metileno (150 ml), una disolución acuosa saturada (150 ml) de hidrogenocarbonato sódico y
15 dicarbonato de di-terc-butilo (13,4 g) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se separó una fase acuosa y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml). Las fases orgánicas resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente después se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 → 1:1) para obtener el compuesto del título (5,06 g).
20 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,46 (2H, dt, J = 5,9, 6,6 Hz), 4,92 (1H, s a), 6,91 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,29-7,45 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 315 (M+H)+, 259 (M-isobuteno+H)+, 315 (M-Boc+H)+.
[Ejemplo de Referencia 17]
2-[(E)-2-Feniletenil]-6,7-dihidrooxazolo-[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo:
Se añadieron paraformaldehído (54,5 mg) y ácido p-toluenosulfónico (7,2 mg) a una disolución del compuesto (190 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 en tolueno (15 ml) a temperatura ambiente. Después de calentar a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se dejó refrigerar, y se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo (15 ml) y una disolución acuosa saturada (15 ml) de hidrogenocarbonato sódico para separar una fase acuosa.
30 Después de extraer la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml), las fases orgánicas resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 → 2:1) para obtener el compuesto del título (153 mg).
3H RMN (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,67 (2H, s a), 3,73 (2H, s a), 4,55 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 16,1Hz), 7,29-7,42 (3H, 35 m), 7,46 (1H, d, J = 16,1Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 327 (M+H)+, 271 (M-isobuteno+H)+, 227 (M-Boc+H)+.
[Ejemplo de Referencia 18]
2-Formil-6,7-dihidrooxazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo:
Se añadieron acetona (8,0 ml), agua (4,0 ml), N-óxido de N-metilmorfolina (577 mg) y una disolución acuosa 0,039 M (3,20 ml) de tetraóxido de osmio a una disolución del compuesto (803 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 en tetrahidrofurano (16 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadieron a la 5 mezcla de reacción acetato de etilo (50 ml) y una disolución acuosa (50 ml) de tiosulfato sódico al 10% para separar una fase acuosa. La fase acuosa después se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Después de combinar las fases orgánicas resultantes y de secarlas sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron metanol (8,0 ml), agua (8,0 ml) y metaperyodato sódico (790 mg) a una disolución del residuo en tetrahidrofurano (16 ml). Después de agitar durante 3 horas, se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua 10 (50 ml) a la mezcla de reacción para separar una fase acuosa. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Después de combinar las fases orgánicas resultantes, lavarlas con una disolución saturada (50 ml) de hidrogenocarbonato sódico y secarlas sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 → 2:1) para obtener el compuesto del título (234 mg). Ya que este aldehído era inestable, se usó inmediatamente en la
15 siguiente reacción.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,77 (2H, s a), 3,77 (2H, s a), 4,62 (2H, s), 9,70 (1H,s).
[Ejemplo de Referencia 19]
6,7-Dihidrooxazolo[5,4-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-(terc-butilo) y 2-metilo:
20 Se añadieron cianuro sódico (220 mg) y dióxido de manganeso (780 mg) a una disolución del compuesto (225 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 en metanol (9,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (50 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente después se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
25 gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2 → 1:1) para obtener el compuesto del título (120 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,73 (2H, s a), 3,74 (2H, s a), 4,01 (3H, s), 4,59 (2H,s).
MS (FAB) m/z: 283 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 20]
5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de metilo:
Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) a una disolución del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 19 en cloruro de metileno (15 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron cloruro de metileno (20 ml), trietilamina (0,495 ml), ácido acético (205 ml), formalina (0,230 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (570 mg) al residuo resultante a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron cloruro de metileno (20 ml) y una disolución acuosa saturada (50 ml) de hidrogenocarbonato sódico para separar una fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Después de combinar y secar las fases orgánicas resultantes sobre
5 sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 20:1 → 10:1) para obtener el compuesto del título (257 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,72-2,78 (2H, m), 2,78-2,83 (2H, m), 3,61 (2H, t, J = 1,7 Hz), 4,00 (3H, s).
MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+, 165 (M-OCH3)+.
10 [Ejemplo de Referencia 21]
5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio:
Se añadieron agua (6,0 ml) e hidróxido de litio (99,7 mg) a una disolución de (800 mg) obtenida en el Ejemplo de
Referencia 20 en tetrahidrofurano (24 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La 15 mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (825 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,47 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,43 (2H,s).
[Ejemplo de Referencia 22]
5-Cloro-6-fluoroindol-2-carboxilato de metilo:
20 Una mezcla de 3-cloro-4-fluoro-a-azidocinamato de metilo (Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº 149723/1995) (1,85 g) y xileno (140 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora, y el disolvente después se eliminó por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno) para obtener el compuesto del título (491 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,95 (3H, s), 7,13-7,15 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 9,3, 0,49 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,93 (1H, 25 s a).
MS (FAB) m/z: 227 M+.
[Ejemplo de Referencia 23]
Ácido 5-cloro-6-fluoroindol-2-carboxílico:
30 El compuesto (461 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (15 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml), se añadió hidróxido de litio (283 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se
añadió ácido clorhídrico 1 N al residuo para acidificarlo débilmente. El polvo resultante se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (422 mg). RMN 1H (CDCl3) δ: 7,08-7,10 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,04 (1H, s), 13,16 (1H, s). MS (FAB) m/z: 213 (M+). [Ejemplo de Referencia 24] 5-(Piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina:
1) Se suspendió pentasulfuro de difósforo (500 g) en formamida (3,000 ml) enfriando con hielo, y la suspensión se agitó durante una noche. Se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción, y se 10 separó una fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener un aceite. Después de disolver el aceite en n-butanol (350 ml), y de añadir a la disolución el 3-cloro-4-oxo-1-piperidincarboxilato de etilo (150 g) sintetizado de acuerdo con el proceso que se ha descrito en la bibliografía (Tetrahedron, 1983, Vol. 39, p. 3767), la mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con una disolución
15 acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno → acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener 6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de etilo (79,0 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, s a), 3,82 (2H, s a), 4,19 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, 20 s a), 8,68 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 213 (M+H)+.
2) Se añadió una disolución acuosa (250 ml) de hidróxido sódico 3,5 N al producto de reacción (33,5 g) obtenido anteriormente, y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de refrigerar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (103 g) enfriando con hielo, y la 25 mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de añadir ácido clorhídrico 3 N a la mezcla de reacción para ajustar el pH de la misma de 1 a 2, se añadió cloruro de metileno. Después de la separación de una fase orgánica, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de concentrar la fase orgánica a presión reducida, el residuo
30 resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener 6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (21,1 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,94 (2H, s a), 3,76 (2H, s a), 4,68 (2H, s), 8,67 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 241 (M+H)+.
3) Se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) a una disolución del compuesto (5,00 g) obtenido en la etapa 2)
35 en cloruro de metileno (25 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron 4-bromopiridina (5,20 g), N,N-dimetilformamida (30 ml) y trietilamina (15,5 ml) al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 150 ºC durante 2 días y después se dejó refrigerar a temperatura ambiente. Los precipitados incoloros se separaron por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. A partir de entonces, se añadieron cloruro de
40 metileno (50 ml) y una disolución acuosa saturada (100 ml) de hidrogenocarbonato sódico, y la fase acuosa resultante se saturó con cloruro sódico. Después de la separación de una fase orgánica, la fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno (5 x 30 ml). Después de combinar y de secar las fases orgánicas resultantes sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de
45 metileno:metanol = 20:1 → 8:1) para obtener el compuesto del título (2,97 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,07 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,61 (2H, s), 6,74 (2H, t, J = 6,5 Hz), 8,30 (2H, t, J = 6,5 Hz), 8,70 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 25] 2-Cloro-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol:
1) Se disolvió tetrahidro-4H-piran-4-ona (5,0 g) en ciclohexano (20 ml), se añadieron pirrolidina (4,35 ml) y
5 monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (48 mg), y la mezcla se calentó a reflujo durante 70 minutos mientras se eliminaba el agua con un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sobrenadante se extrajo y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (15 ml), y se añadió azufre en polvo (1,60 g) enfriando con hielo. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota una disolución de cianamida (10 ml) en metanol (2,10 g) durante 20 minutos, y la mezcla se agitó
10 durante 3 días. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20: 1 → 10:1 → 4:1) para obtener 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilamina (3,97 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,66-2,70 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,63 (2H, s), 4,94 (2H, s a).
MS (FAB) m/z: 157 (M+H)+.
15 2) Se disolvió cloruro de cobre (ll) (4,10 g) en acetonitrilo (50 ml), y se añadió nitrito de terc-butilo (3,93 g) en una porción enfriando con hielo. Después de 10 minutos, se añadió el compuesto obtenido en la reacción que se ha descrito anteriormente (3,97 g) durante aproximadamente 1 hora, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó continuamente durante 2 horas. Después de añadir gel de sílice (20 g) a la mezcla de reacción, el
20 disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (1,78 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,85-2,89 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,6 H2), 4,73 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 175 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 26]
25 6,7-Dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-carboxilato de litio:
1) El compuesto (1,78 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 se disolvió en metanol (30 ml), y se añadieron a la disolución paladio al 10% sobre carbono (300 mg) y acetato sódico (830 mg). La mezcla se agitó durante 5 días en una corriente de hidrógeno de 5 atm. Después de separar el catalizador por
30 filtración, el disolvente se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol (1,14 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,97-3,01 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,87 (2H, s), 8,69 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 142 (M+H)+.
2) Después disolver el producto (1,14 g) obtenido anteriormente en éter dietílico (30 ml) y refrigerarlo a -78
35 ºC, se añadió butillitio 1,6 M (6,6 ml), y la mezcla se agitó. Después de 20 minutos, se llevó a cabo un burbujeo sobre dióxido de carbono durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,65 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,73 (2H, s).
[Ejemplo de Referencia 27]
40 Tiazolo[4,5-c]piridina: Se disolvió 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-mercaptopiridina (Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº 321691/1992) (9,20 g) en ácido fórmico (60 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron una disolución acuosa (100 ml) de hidróxido potásico 5 N y
5 éter dietílico al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo, y los sólidos depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (3,97 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,93 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,07 (1H, s), 9,46 (1H,s).
[Ejemplo de Referencia 28]
10 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 27 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 4.
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,92-3,00 (2H, m), 3,69 (2H, t, J = 2,0 Hz), 8,61 (1H, s). MS 15 (FAB) m/z: 155 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 29]
5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]-piridina-2-carboxilato de litio:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 28 de una manera 20 similar a la del Ejemplo de Referencia 5.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, s), 2,64 (2H, s a), 2,80 (2H, s a), 3,44 (2H, s a).
[Ejemplo de Referencia 30]
2-Cloro-N,N-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-6-amina:
25 Se disolvió 2-cloro-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6(5H)-ona (Helv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, p. 1256) (2,0 g) en metanol (100 ml), y se añadieron acetato de amonio (8,2 g) y cianoborohidruro sódico (4,0 g) para calentar la mezcla a reflujo durante 20 horas. Se añadió ácido clorhídrico a la mezcla de reacción para descomponer el exceso de
cianoborohidruro sódico antes de que el disolvente se eliminara por destilación a presión reducida. El residuo se alcalinizó con una disolución de hidróxido sódico 1 N y después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un aceite amarillo pálido. Este aceite se disolvió en metanol (50 ml), y se añadieron una disolución 5 acuosa (4,29 g) de formaldehído y de cianoborohidruro sódico (3,49 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadió cloruro de metileno al residuo, la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 10:1) para obtener el compuesto del
10 título (740 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,71-1,78 (1H, m), 2,10-2,19 (1H, m), 2,35 (6H, s), 2,66-2,94 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 217 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 31]
6-(Dimetilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-carboxilato de litio:
15 Después de disolver el compuesto (750 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 30 en éter dietílico (15 ml), y de refrigerar la disolución a -78 ºC, se añadió t-butillitio 1,5 N (3,5 ml), la mezcla se agitó durante 20 minutos, y después se burbujeó dióxido de carbono durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título. 20 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,75-1,78 (1H, m), 1,98-2,07 (1H, m), 2,50 (6H, s), 2,64-2,88 (5H,m). [Ejemplo de Referencia 32] 2-Amino-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butilo:
Se disolvió 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidona (1,58 g) en ciclohexano (10 ml), se añadieron monohidrato de ácido p
25 toluenosulfónico (8,12 mg) y pirrolidina (607 mg), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas mientras que se desaguaba con un purgador Dean-Stark. Después de extraer y concentrar un sobrenadante a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (5 ml), y se añadió azufre en polvo (274 mg). La mezcla se agitó durante 15 minutos enfriando con hielo. Se añadió lentamente gota a gota una disolución de cianamida (2 ml) en metanol (377 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se calentó
30 adicionalmente a reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró, y se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:39) para obtener el compuesto del título (248 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 4,34-4,37 (1H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 4,49-4,55 (2H, m), 4,99 (2H,m).
35 [Ejemplo de Referencia 33]
2-Bromo-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butilo: Se suspendió bromuro de cobre (ll) (445 mg) en N,N-dimetilformamida, y se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (256 mg) a temperatura ambiente. Después de añadir una disolución de N,N-dimetilformamida (1 ml) del compuesto (400 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 32 enfriando con hielo, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a
5 60 ºC durante 1,5 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción éter dietílico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (174 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 4,52-4,55 (1H, m), 4,57-4,67 (3H, m).
10 MS (FAB) m/z: 305 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 34]
(5-Terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 de una manera 15 similar a la del Ejemplo de Referencia 10.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,42 (9H, s), 2,69-2,77 (2H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 4,51-4,58 (2H,m).
[Ejemplo de Referencia 35]
2-Bromo-4-(2-metoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de metilo:
20 Se añadió cloruro de cobre (ll) (26,8 g) a una disolución de nitrito de terc-butilo (15,5 g) en acetonitrilo (500 ml) de una vez, enfriando con hielo. Se añadió gota a gota una disolución de 2-amino-5-metoxicarboniltiazol-4-acetato de metilo (Yakugaku Zasshi, 1966, Vol. 86, p. 300) (23,0 g) en acetonitrilo (500 ml) a la mezcla de reacción durante 45 minutos, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora enfriando con hielo y durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se concentró, y se añadieron ácido clorhídrico al 10% y éter dietílico al residuo para separar
25 una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (25,9 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,73 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,21 (2H, s).
[Ejemplo de Referencia 36]
30 2-[5-(Hidroximetil)tiazol-4-il]-1-etanol: Una disolución del compuesto (23,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 35 en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió gota a gota durante 1 hora a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (9,03 g) en tetrahidrofurano (500 ml) enfriando con hielo. Después de agitar durante 1 hora adicional enfriando con hielo, se añadieron sucesivamente
5 agua (9 ml), una disolución acuosa (9 ml) de hidróxido sódico al 35% y agua (27 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir sulfato de magnesio anhidro a la mezcla de reacción, y de agitar la mezcla resultante, la materia insoluble se retiró por filtración con Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 7:93) para obtener el compuesto del título (8,64 g).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 3,01 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,30 (1H, s a), 3,57 (1H, s a), 3,90 (2H, s a), 4,75 (2H, s a), 8,66 (1H, s). MS (ESI m/z: 160 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 37]
Metanosulfonato de 2-(5-{[(metilsulfonil)oxi]metil}tiazol-4-il)etilo:
15 Una disolución de cloruro de metanosulfonilo (12,6 ml) en cloruro de metileno se añadió gota a gota a una disolución del compuesto (8,64 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 36 y se disolvió trietilamina (45,4 ml) en cloruro de metileno (500 ml) durante 20 minutos a -78 ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos a -78 ºC y 1 hora a 0 ºC, se añadió agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (13,4 g).
20 RMN 1H (CDCl3) δ: 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s),
3,28 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,61 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,44 (2H, s), 8,84 (1H,s).
[Ejemplo de Referencia 38]
5-(1-Metilciclopropil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridina:
25 Se añadió hidrocloruro de 1-metilciclopropilamina (J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 1815) (1,89 g) a cloruro de metileno (20 ml) que contenía el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 37 (4,46 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió adicionalmente hidrocloruro de 1metilciclopropilamina (1,89 g), y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y durante 5 horas a reflujo.
30 Se añadieron cloruro de metileno y agua a la mezcla de reacción para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:49) para obtener el compuesto del título (944 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 0,40-0,50 (2H, m), 0,68-0,73 (2H, m), 1,16 (3H, s), 2,88-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,89 (2H, s a), 8,60 (1H, s). MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 39] 5-(1-Metilciclopropil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 38 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,39 (2H, s a), 0,56 (2H, s a), 1,10 (3H, s a), 2,66 (2H, s a), 2,89 (2H, s a), 3,75 (2H, s a).
[Ejemplo de Referencia 40] 10 2-[6,7-Dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]-2-metil-1-propanol:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 37 y 2-amino-2-metil1-propanol de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 38. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,15 (6H, s), 2,91 (4H, s), 3,45 (2H, s), 3,87 (2H, s), 8,63 (1H, s). 15 [Ejemplo de Referencia 41] 5-(2-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-1,1-dimetiletil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina:
Se añadieron terc-butilclorodifenilsilano (1,93 g) e imidazol (994 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 40 (1,24 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó
20 durante una noche. Se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para obtener el compuesto del título (2,46 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,15 (6H, s), 2,83-2,90 (2H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,97 (2H, s), 7,3525 7,48 (6H, m), 7,63-7,70 (4H, m), 8,58 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 42]
5-(2-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-1,1-dimetiletil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 41 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 5. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,01 (9H, s), 1,11 (6H, s), 2,55-2,65 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,57 (2H, s), 3,80 (2H, s a), 7,40-7,52 (6H, m), 7,60-7,65 (4H, m).
[Ejemplo de Referencia 43] 4,7,8,10-Tetrahidro-6H-pirazolo[1,2-a]tiazolo[4,5-d]-piridazina:
10 1) Se disolvieron 4,5-dimetiltiazol (5,00 g), N-bromosuccinimida (15,7 g) y α,α'-azobisisobutironitrilo (362 mg) en dicloruro de etileno (500 ml) a temperatura ambiente, y la disolución se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:éter dietílico = 1:4) para obtener 4,5-bis-(bromometil)tiazol (5,24 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 4,64 (2H, s), 4,74 (2H, s), 8,75 (1H, s).
15 2) Se suspendieron 4,5-bis(bromometil)tiazol (1,37 g) e hidrocloruro de 1,2-trimetilenohidrazina (documento WO9532965) (732 mg) en etanol (15 ml) enfriando con hielo, y se añadió gota a gota trietilamina (2,82 ml) durante 5 minutos. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se eliminó por destilación, y se añadieron cloruro de metileno (50 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre
20 sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 3:47) para obtener el compuesto del título (358 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,10-2,25 (2H, m), 3,01 (4H, s a), 3,95 (2H, s), 3,99 (2H, s a), 8,64 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 182 (M+H)+.
25 [Ejemplo de Referencia 44]
4,7,8,10-Tetrahidro-6H-pirazolo[1,2-a]tiazolo-[4,5-d]piridazina-2-carboxilato de litio:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 43 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5. 30 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,90-2,10 (2H, m), 2,60-3,10 (4H, s a), 3,65-4,00 (4H, m). [Ejemplo de Referencia 45] 4,6,7,8,9,11-Hexahidropiridazino[1,2-a]tiazolo[4,5-d]-piridazina:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,5-bis-(bromometil)tiazol (2,20 g) obtenido en 1) del Ejemplo de Referencia 43 e hidrocloruro de 1,2-tetrametilenhidrazina (Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.726.126) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 43.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,77 (4H, s a), 2,20-3,50 (4H, a), 3,92 (4H, s a), 8,65 (1H, s). MS (FAB) m/z: 196 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 46] 4,6,7,8,9,11-Hexahidropiridazino[1,2-a]tiazolo-[4,5-d]piridazina-2-carboxilato de litio:
10 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 45 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5. [Ejemplo de Referencia 47] 2-(Metilsulfanil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo-[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo:
15 Se añadió 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidona (4,57 g) a dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó durante 1 hora a 140 ºC. Después de dejar refrigerar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida. Se añadió hexano al residuo, y se recogió por filtración un polvo amarillo depositado. Este polvo se disolvió en etanol (100 ml), y se añadieron sulfato de metilisotiourea (9,24 g) y etóxido sódico (4,52 g) a la disolución resultante a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo
20 durante 24 horas. Se añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y éter dietílico a la mezcla de reacción para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:99) para obtener el compuesto del título (1,10 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 2,57 (3H, m), 4,15-4,45 (4H, m), 8,39 (1/2H, s), 8,43 (1/2H, s).
25 MS (FAB) m/z: 268 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 48]
2-(Metilsulfonil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo-[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo: Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1,99 g) a una disolución del compuesto (1,08 g) en cloruro de metileno (20 ml) obtenido en el Ejemplo de Referencia 47 enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 5 horas. Se añadieron una disolución acuosa saturada de sulfito sódico, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
5 cloruro de metileno para separar una fase orgánica. La fase orgánica después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadió hexano al residuo, y el polvo depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1,09 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 3,36 (3H, m), 4,77-4,90 (4H, m), 8,77 (1/2H, s), 8,81 (1/2H, s).
MS (FAB) m/z: 300 (M+H)+.
10 [Ejemplo de Referencia 49]
2-Ciano-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]-pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo:
Se añadió cianuro de tetrabutilamonio (1,04 g) a una disolución del compuesto (1,05 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 48 en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
15 durante 1 hora. Se añadió hidróxido sódico 1 N a la mezcla de reacción para separar una fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:acetona = 20:1) para obtener el compuesto del título (776 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 4,70-4,85 (4H, m), 8,68-8,77 (1H, m).
20 MS (FAB) m/z: 247 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 50]
5,7-Dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-2,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo y 2-metilo:
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a una disolución del compuesto (776 mg) obtenido en el Ejemplo de
25 Referencia 49 en metanol (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 1 hora. Después de dejar refrigerar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (10 ml). Se añadieron trietilamina (2,20 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,37 g) a la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico al residuo para separar una fase orgánica, y la fase orgánica se
30 secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 3:97) para obtener el compuesto del título (317 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 4,09 (3H, s), 4,75-4,85 (4H, m), 8,81 (1/2H, s), 8,85 (1/2H, s).
MS (FAB) m/z: 280 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 51] 5,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]-piridazina-2-carboxilato de litio:
1) Después de disolver el 4,5-bis(bromometil)tiazol (600 mg) obtenido en 1) del Ejemplo de Referencia 43
5 en etanol (20 ml), se añadió hidrocloruro de 1,2-dimetilhidrazina (294 mg) enfriando con hielo, se añadió trietilamina (1,23 ml) de una vez, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a 50 ºC. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:19) para obtener 5,6-dimetil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazina (90 mg).
10 RMN 2H (CDCl3) δ: 2,43 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,06 (2H, s a), 8,68 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 170 (M+H)+.
2) El compuesto del título se obtuvo a partir de 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazina de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,28 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,66 (2H, s a), 3,88 (2H, s a).
15 [Ejemplo de Referencia 52]
5-Cloroindol-2-carboxilato de 4-nitrofenilo:
Después de suspender ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (20 g) en cloruro de metileno (1500 ml), y de añadir N,Ndimetilformamida (2 ml), se añadió gota a gota cloruro de tionilo (11 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de 20 reacción se calentó durante una noche a reflujo y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (1000 ml), y se añadieron trietilamina (84,7 ml) y p-nitrofenol (14,2 g) a la mezcla enfriando con hielo. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,2 N al residuo para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución
25 acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (29,9 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 1,7 Hz), 7,39-7,42 (2H, m),7,45 (2H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,35 (2H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 9,09 (1H, s a).
MS (FD) m/z: 316 (M+).
30 [Ejemplo de Referencia 53]
6-Cloro-2-quinolinacarbonitrilo:
Se disolvió 6-cloroquinolina (2,50 g) en cloruro de metileno (25 ml), y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (3,71 g) enfriando con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de diluir la mezcla de reacción con cloruro de metileno, la mezcla diluida se lavó con una disolución acuosa de tiosulfato sódico y con una disolución acuosa de hidróxido sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación 5 a presión reducida, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (40 ml), y se añadieron cianuro de trimetilsililo (2,0 ml) y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (1,50 ml) para calentar la mezcla resultante durante 9 horas a reflujo. Después de añadir adicionalmente cianuro de trimetilsililo (1,0 ml) y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (0,80 ml), y de calentar la mezcla durante 16 horas a reflujo, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, y se añadió una disolución acuosa (40 ml) de carbonato potásico al 10% para agitar la mezcla durante 30 minutos. Después de
10 separar y secar una fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió cloruro de metileno al residuo, y los cristales depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (1,77 g). Adicionalmente, las aguas madre se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno) para obtener el compuesto del título (0,80 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,94 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,29 (1H, d, J 15 = 2,2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS (FAB) m/z: 189 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 54]
Ácido 6-cloro-2-quinolinacarboxílico:
20 El compuesto (1,73 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 53 se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (40 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los depósitos se recogieron por filtración y después se lavaron con agua para obtener el compuesto del título (1,81 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,87 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,10-8,20 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 8,5 Hz). 25 MS (FAB) m/z: 208 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 55] 3-(4-Clorofenil)-2-(formilamino) propionato de metilo:
Se suspendió hidrocloruro del éster de metilo de la (±)-(4-clorofenil)alanina (2,00 g) en cloruro de metileno (20 ml), y
30 se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,60 g), monohidrato de 1hidroxibenzotriazol (1,23 g), N-metilmorfolina (1,90 ml) y ácido fórmico (0,30 ml) para agitar la mezcla durante 15 minutos. Después de repetir 3 veces un proceso en el que se añadió adicionalmente ácido fórmico (0,30 ml) para agitar la mezcla durante 15 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. Después de lavar una fase orgánica con agua y secarla después sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a
35 presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 40:1) para obtener el compuesto del título (1,21 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,10 (1H, dd, J = 13,9, 5,6 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 13,9, 5,9 Hz), 3,75 (3H, s), 4,95 (1H, m), 6,07 (1H, a), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 242 (M+H)+.
40 [Ejemplo de Referencia 56]
7-Cloro-3-isoquinolinacarboxilato de metilo:
El compuesto (1,45 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 55 se disolvió en cloruro de metileno (40 ml), y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,57 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió cloruro férrico (1,17 g) a una temperatura ambiente de aproximadamente -10 ºC para agitar la 5 mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se diluyó con cloruro de metileno para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (38 ml), y se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 ml) para calentar la mezcla durante 20 horas a reflujo. Se añadió una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con cloruro de
10 metileno, y el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 → acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,25 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 4,07 (3H, s), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, s), 9,28 (1H, s).
15 [Ejemplo de Referencia 57]
Hidrocloruro del ácido 7-cloro-3-isoquinolinacarboxílico:
El compuesto (0,23 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 56 se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) para calentar la mezcla durante 18 horas a reflujo. La temperatura de la mezcla de reacción se llevó a temperatura 20 ambiente, y los depósitos se recogieron por filtración y después se lavaron con agua para obtener el compuesto del título (0,21 g). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,96 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,44 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,45 (1H, d, J = 6,6 Hz). MS (FAB) m/z: 208 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 58] 25 (3R)-1-Bencil-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina:
Se disolvieron (3R)-1-bencil-3-hidroxipirrolidina (500 μl) e imidazol (466 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml), se añadió cloruro de terc-butildifenilsililo (1,57 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 días. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, y de añadir cloruro de metileno
30 y agua al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (1,27 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,05 (9H, s), 1,70-1,85 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,45-2,65 (3H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 3,503,70 (2H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 7,20-7,45 (11H, m), 7,60-7,70 (4H, m). MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 59] N-[(1R*,2S*)-2-Aminociclopropil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
Se añadieron monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (377 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (642 mg) y diisopropiletilamina (1,95 ml) a una disolución de hidrocloruro de cis-1,2ciclopropanodiamina (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, pp. 4723-4732) (405 mg) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (546 10 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 50 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron cloruro de metileno (50 ml) y una disolución saturada (200 ml) de hidrogencarbonato sódico para separar por filtración el sólido incoloro depositado. El filtrado se extrajo con cloruro de metileno. Después de combinar y secar las fases orgánicas resultantes sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó por
15 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 100:7 → 10:1) para obtener el compuesto del título (110 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,44 (1H, dd, J = 10,7,4,4 Hz), 1,11 (1H, dd, J = 14,0, 7,4 Hz), 2,63-2,70 (1H, m), 3,07-3,16 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,97 (1H, s a), 7,23 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (1H, s), 9,32 (1H, s). MS (FAB) m/z: 250 (M+H)+.
20 [Ejemplo de Referencia 60]
N-[(1R*,2S*)-2-Aminociclobutil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir de hidrocloruro de cis-1,2-ciclobutanodiamina (J. Am. Chem. Soc, 1942, Vol. 64, pp. 2696-2700) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 59. 25 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,55-2,20 (4H, m), 3,52-3,62 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,7, 2,1Hz), 7,19 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,77 (1H, s a). MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 61] (1R*,2R*)-2-Aminociclopentilcarbamato de terc-butilo:
Se disolvió (±)-trans-1,2-ciclopentanodiamina (documento WO98/30574) (692 mg) en cloruro de metileno (10 ml), al que se añadieron trietilamina (1,1 ml) y 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (493 mg), y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora. A partir de entonces, se añadieron adicionalmente 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2
5 fenilacetonitrilo (493 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 9:1) para obtener el compuesto del título (395 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,40 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,59-1,77 (2H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 2,98 10 (1H, c, J = 7,2 Hz), 3,48-3,53 (1H, m), 4,49 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 62]
Hidrocloruro de N-[(1R*,2R*)-2-aminociclopentil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida:
15 El compuesto (175 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 61 se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml), y se añadieron a la disolución 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (pureza: 90%, 258 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (252 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (60 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida usando una bomba, y se añadieron cloruro de metileno y una disolución saturada de hidrogenocarbonato
20 sódico al residuo para separar una fase orgánica. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 47:3). El aceite amarillo pálido resultante se disolvió en una disolución de ácido clorhídrico (5 ml) en etanol, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió acetato de etilo, y el
25 disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para recoger el precipitado formado por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del título (120 mg)
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,63-1,73 (4H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,09-3,14 (1H, m), 3,25-3,70 (4H, m), 4,274,32 (1H, m), 4,42-4,46 (1H, m), 4,68-4,71 (1H, m), 8,20-8,23 (3H, m), 9,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,82-12,01 (1H, m). MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+.
30 [Ejemplo de Referencia 63]
Hidrocloruro de N-[(1R*,2R*)-2-aminociclopentil]-5-cloro-1H-indol-2-carboxamida:
El compuesto (1,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 61 se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 ml), y se añadieron a la disolución ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (1,64 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (2,68 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (473 mg). La mezcla se agitó a temperatura 5 ambiente durante 23 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron cloruro de metileno y una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo para recoger los precipitados por filtración. Los precipitados se lavaron con acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol. Por otro lado, el filtrado se separó para dar una fase orgánica, que se extrajo y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de 10 sílice (cloruro de metileno:metanol = 19:1) para obtener un sólido de color amarillo pálido. Este sólido de color amarillo pálido se combinó con los precipitados obtenidos por la filtración y se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N al residuo para recoger el residuo por filtración. La fase orgánica del filtrado se separó y se secó 15 sobre sulfato sódico anhidro. Los precipitados recogidos por la filtración se añadieron a esta disolución, y se añadió adicionalmente una disolución de ácido clorhídrico 4 N (20 ml) en dioxano. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron cloruro de metileno (10 ml) y una disolución de ácido clorhídrico 4 N (10 ml) en dioxano al residuo. El disolvente se eliminó de nuevo por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo para recoger los precipitados formados por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del título (1,83
20 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,60-1,75 (4H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 3,49 (1H, c, J = 7,6 Hz), 4,27 (4H, quintuplete, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (1H, s), 8,24 (3H, s a), 8,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 11,91 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
25 [Ejemplo de Referencia 64]
(1R*,2R*)-2-Aminociclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-1,2-ciclohexanodiamina de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 61. p.f. 79-81. 30 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,05-1,34 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,68-1,75 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,32 (1H, dt, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,08-3,20 (1H, m), 4,50 (1H, s a). MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 65]
Trifluoroacetato de N-[(1R*,2R*)-2-aminociclohexil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida (hidrocloruro):
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 64 de una manera
5 similar a la del Ejemplo de Referencia 62. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,10-1,80 (7H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,00-3,20 (3H, m), 3,63 (2H, s a), 3,72-3,88 (1H, m), 4,61 (2H, s a), 7,98 (3H, s), 8,89 (1H, d, J = 9,2 Hz).
MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+. El hidrocloruro se obtuvo de una manera similar. 10 [Ejemplo de Referencia 66] (1R*,2S*)-2-Aminociclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de cis-1,2-ciclohexanodiamina de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 61. 15 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,70 (17H, m), 2,98-3,05 (1H, m), 3,60 (1H, s a), 4,98 (1H, s a). MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 67] Hidrocloruro de N-[(1R*,2S*)-2-aminociclohexil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida (trifluoroacetato):
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 66 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 62.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,30-1,90 (8H, m), 2,92 (3H, s), 3,05-3,79 (5H, m), 4,23 (1H, s a), 4,34-4,79 (2H, m), 8,01-8,34
(3H, m), 8,30-8,49 (1H, m), 11,90-12,30 (1H, m). 25 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+.
El trifluoroacetato se obtuvo de una manera similar.
[Ejemplo de Referencia 68] (1R*,2R*)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
Se añadieron ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (2,88 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,08 g) e hidrocloruro
5 de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,95 g) a una disolución del compuesto (3,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 64 en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 días, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron cloruro de metileno (30 ml), una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (150 ml) y agua (150 ml) al residuo. Después de recoger el precipitado incoloro formado por filtración y el precipitado se secó para obtener el compuesto del título (5,21 g).
10 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,10-1,45 (4H, m), 1,21 (9H, s), 1,68 (2H, d, J = 8,1Hz), 1,86 (2H, t, J = 16,2 Hz), 3,22-3,42 (1H, m), 3,69 (1H, s a), 6,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,1Hz), 11,73 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 69]
15 Hidrocloruro de N-[(1R*,2R*)-2-aminociclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
Se añadió una disolución de ácido clorhídrico (100 ml) en etanol a una disolución del compuesto (5,18 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 68 en cloruro de metileno (100 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió éter dietílico (300 ml) al residuo resultante, y
20 el precipitado incoloro formado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (4,30 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,20-1,3 (2H, m), 1,36-1,50 (2H, m), 1,60 (2H, s a), 1,90 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,07 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,06 (1H, s a), 3,83-3,96 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, s), 8,00 (3H, s a), 8,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
25 [Ejemplo de Referencia 70]
(1R*,2S*)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}ciclohexilcarbamato de terc-butilo: El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 66 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 68. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,20-1,45 (11H, m), 1,45-1,70 (4H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 3,76 (1H, s a), 4,08 (1H, s a), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 6,9 Hz), 11,80 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 71] Hidrocloruro de N-[(1R*,2S*)-2-aminociclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 70 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 69. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,30-1,50 (2H, m), 1,55-1,95 (6H, m), 3,41 (1H, s a), 4,32 (1H, s a), 7,19 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60-7,90 (4H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,1 Hz), 11,91 (1H, s).
15 MS (FAB) m/z: 292 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 72] (1R*,2R*)-1,2-Cicloheptanodiol:
Se añadió ciclohepteno (3,85 g) en porciones a peróxido de hidrógeno al 30% acuoso (45 ml) y ácido fórmico (180
20 ml) al 88%, y la mezcla se agitó de 40 a 50 ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico al 35% al residuo para alcalinizarlo. Después de agitar este residuo de 40 a 50 ºC durante 10 minutos, se añadió acetato de etilo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantesse recogieron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,56 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44-1,56 (6H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 2,91 (2H, s a), 3,40-3,44 (2H, m). MS (FAB) m/z: 131 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 73] Hidrocloruro de (1R*,2R*)-1,2-cicloheptanodiamina:
El compuesto (4,56 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 72 se disolvió en cloruro de metileno (35 ml), se añadió trietilamina (29 ml), y la mezcla se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (8,13 ml) a ésto. Se añadió lentamente cloruro de metileno (10 ml), y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura y 10 después durante 1,5 horas a 0 ºC. Se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un aceite. Este aceite se disolvió en N,N-dimetilformamida (90 ml), se añadió azida sódica (13,65 g), y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 18 horas. Se añadieron éter y agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido.
15 La fase de éter resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un aceite.
Este aceite se disolvió en etanol (70 ml), se añadió paladio al 10% sobre carbono (que contenía un 50% de agua, 4 g), y la mezcla se agitó durante 4 días en una atmósfera de hidrógeno (3,5 atm). Después de separar el paladio
20 sobre carbono por filtración, se añadió una disolución de ácido clorhídrico 1 N (70 ml) en etanol al filtrado, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, se añadió acetato de etilo, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida de nuevo. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (3,57 g).
RMN 1H (DMSO) δ: 1,44 (4H, s a), 1,73-1,81 (6H, m), 3,43 (2H, s a), 8,63 (6H, s a).
25 MS (ESI) m/z: 129 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 74]
N-[(1R*,2R*)-2-Aminocicloheptil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 73 de una manera
30 similar a la del Ejemplo de Referencia 59. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,49-1,52 (4H, m), 1,72-1,91 (6H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (2H, s a), 8,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,89 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 75]
(1R*,2S*)-1,2-Ciclooctanodiol:
Se disolvió cicloocteno (4,41 g) en acetonitrilo (45 ml) y agua (15 ml), y se añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (5,15 g) y tetraóxido de osmio microencapsulado (1 g, que contenía un 10% tetraóxido de osmio) a la disolución, y la
5 mezcla se agitó de 40 a 50 ºC durante 21 horas. El tetraóxido de osmio insoluble microencapsulado se retiró por filtración, y se lavó con acetonitrilo, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (4,97 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,48-1,58 (6H, m), 1,64-1,75 (4H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,28 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,90 (2H, d, J = 10 8,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 145 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 76]
(1R*,2S*)-1,2-Diazidociclooctano:
15 Después de disolver cis-1,2-ciclooctanodiol (4,82 g) en cloruro de metileno (60 ml), y de añadir trietilamina (27,7 ml) a la disolución, y de purgar el interior de un recipiente con argón, la mezcla se enfrió a -78 ºC, y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (7,7 ml, 100 mmol) a ésto. La mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y después durante 1 hora a 0 ºC. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase orgánica resultante se lavó con agua, ácido clorhídrico 0,5 N, agua y una
20 disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (80 ml), se añadió azida sódica (13,0 g), y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 19 horas. Se añadieron éter y agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido. La fase de éter resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico
25 anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1) para obtener el compuesto del título (4,85 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,49-1,64 (6H, m), 1,67-1,78 (2H, m), 1,81-1,97 (4H, m), 3,74-3,76 (2H, m).
[Ejemplo de Referencia 77]
Hidrocloruro de (1R*,2S*)-1,2-ciclooctanodiamina: El compuesto (4,85 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 76 se disolvió en etanol (55 ml), se añadió a la disolución de paladio al 10% sobre carbono (que contenía un 50% de agua, 3,0 g), y la mezcla se agitó durante 21 horas en una atmósfera de hidrógeno (4,5 atm). Después de separar el catalizador por filtración, se añadió una disolución (50 ml) de ácido clorhídrico 1 N en etanol al filtrado, y el disolvente se eliminó por destilación a presión
5 reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (4,14 g).
RMN 1H (DMSO) δ: 1,51 (6H, s a), 1,69 (2H, s a), 1,79-1,99 (4H, m), 3,68-3,70 (2H, m), 8,66 (6H, s a).
MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 78]
10 N-[(1R*,2S*)-2-Aminociclooctil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 59. MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+. 15 [Ejemplo de Referencia 79] (1R*,2R*)-4-Metoxi-1,2-ciclopentanodiol (mezcla de estereoisómeros en la posición 4):
Hidruro sódico al 60% (800 mg) se añadió en porciones a una disolución de 3-ciclopenten-1-ol (1,68 g) y yoduro de metilo (1,25 ml) disuelto en tetrahidrofurano (20 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante una noche a
20 temperatura ambiente. Se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción para separar una fase orgánica, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida enfriando con hielo para obtener 4-metoxi-1-ciclopenteno en bruto.
Ácido fórmico al 88% (90 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (3,17 ml) se añadieron al 4-metoxi-1-ciclopenteno obtenido de esta manera, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
25 concentró a presión reducida, y se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico al 35% al residuo para alcalinizar la mezcla de reacción, seguido de agitación a 50 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo para secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:19) para obtener el compuesto del título (1,21 g).
30 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,26 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 80]
(1R*,2R*)-1,2-Diazido-4-metoxiciclopentano (mezcla de estereoisómeros en la posición 4):
El compuesto (1,21 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 79 y trietilamina (7,66 ml) se disolvieron en cloruro de metileno (20 ml), y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,13 ml) durante 20 minutos a -78 ºC. Después de finalizar la adición de las gotas, la mezcla se calentó a 0 ºC y se agitó durante 80 minutos para obtener (1R*,2R*)5 1,2-bis(metanosulfoniloxi)-4-metoxiciclopentano en bruto. Este producto se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se añadió azida sódica (3,57 g) para calentar y agitar la mezcla a 65 ºC durante 22 horas. Se añadió adicionalmente azida sódica (3,57 g) para agitar la mezcla a 70 ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se dejó refrigerar, y se añadieron agua y éter dietílico para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna
10 sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (584 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,65-1,80 (2H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 3,753,90 (2H, m).
[Ejemplo de Referencia 81]
Hidrocloruro de (1R*,2R*)-4-Metoxi-1,2-ciclopentanodiamina (mezcla de estereoisómeros en la posición 4):
El compuesto (584 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 80 se disolvió en etanol, y se añadió paladio al 10% sobre carbono (321 mg) para llevar a cabo la hidrogenación a la temperatura normal y a la presión normal durante 2 días. Después de eliminar el catalizador por filtración, la mezcla de reacción se concentró, y se añadieron al residuo una disolución de ácido clorhídrico 1 N en etanol y acetato de etilo. La mezcla se concentró para obtener el
20 compuesto del título (488 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,72-1,83 (1H, m), 1,91-2,03 (1H, m), 2,07-2,18 (1H, m), 2,37-2,50 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,553,75 (2H, a), 3,85-3,95 (1H, m), 8,60-8,90 (6H, a).
MS (ESI) m/z: 261 (2M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 82]
25 N-[(1R*,2R*)-2-Amino-4-metoxiciclopentil]-5-cloroindol-2-carboxamida (mezcla de estereoisómeros en la posición 4): El compuesto (470 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 81 se suspendió en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se añadieron trietilamina (0,966 ml) y 5-cloroindol-2-carboxilato de p-nitrofenilo (805 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, y se
5 añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para llevar a cabo la separación del líquido, una fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:9) para obtener el compuesto del título (268 mg).
[Ejemplo de Referencia 83]
10 (1R*,2R*)-4-[(Benciloxi)metil]-1,2-ciclopentanodiol (mezcla de estereoisómeros en la posición 4):
El compuesto del título se obtuvo por bencilación del 4-hidroximetil-1-ciclopenteno (J. Heterocicl. Chem., 1989, Vol. 26, p. 451) con bromuro de bencilo y después haciendo reaccionar el producto con ácido fórmico-peróxido de hidrógeno de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 79.
15 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44-1,52 (1H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,89-1,97 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,89 (1H, s a), 4,08 (1H, s a), 4,54 (2H, s), 7,27-7,39 (5H,m). MS (FAB) m/z: 223 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 84] (1R*,2R*)-4-[(Benciloxi)metil]-1,2-ciclopentanodiamina (mezcla de estereoisómeros en la posición 4):
(1R*,2R*)-4-Benciloximetil-1,2-diazidociclopentano se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 83 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 80. El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 81 sin purificar este producto.
[Ejemplo de Referencia 85] N-{(1R*,2R*)-2-Amino-4-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-5-cloroindol-2-carboxamida (mezcla de estereoisómeros en la posición 4):
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 84 de una manera 5 similar a la del Ejemplo de Referencia 59.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,07-1,15 (0,5H, m), 1,26-1,35 (0,5H, m), 1,47-1,55 (0,5H, m), 1,61-1,79 (1H, m), 1,83-1,92 (0,5H, m), 1,99-2,10 (0,5H, m), 2,12-2,20 (0,5H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,813,92 (1H, m), 4,48 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,22-7,39 (5H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2 2 Hz), 8,34 (1H, t, J = 7,1 Hz).
10 MS (FAB) m/z: 398 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 86]
(1R*,3R*,6S*)-7-oxabiciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de etilo:
(1R*,4R*,5R*)-4-Yodo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 8687) (14,3 g) se disolvió en
15 etanol (130 ml), se añadió una disolución acuosa (34,5 ml) de hidróxido sódico 2 N enfriando con hielo, y la mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, y de añadir agua al residuo para llevar a cabo la extracción con cloruro de metileno, el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 83:17) para obtener el compuesto del
20 título (6,54 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7,1Hz).
[Ejemplo de Referencia 87]
(1R*,3S*,4S*)-3-Azido-4-hidroxiciclohexano-carboxilato de etilo: El compuesto (13,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 86 se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml), se añadieron sucesivamente cloruro de amonio (6,45 g) y azida sódica (7,8 g) a temperatura ambiente, y la mezcla después se agitó a 75 ºC durante 12 horas. El disolvente se concentró hasta aproximadamente 1/3, y el residuo se diluyó con agua y acetato de etilo para llevar a cabo la agitación durante 3 minutos. La fase orgánica resultante se
5 lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (15,8 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37-1,67 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,1Hz).
10 [Ejemplo de Referencia 88]
(1R*,3S*,4S*)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]]-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 87 y dicarbonato de di-terc-butilo (133 mg) se disolvieron en acetato de etilo (12 ml) y se añadió una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono para
15 agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de retirar la materia insoluble por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (145 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-1,57 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 20 2,29-2,39 (2H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,25-3,66 (3H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,1Hz), 4,53 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 89]
(1R*,3S*,4R*)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxilato de etilo y (1R*,3S*,4S*)-4-azido-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de etilo:
25 Después de disolver el compuesto (16 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 88 y trietilamina (38 ml) en cloruro de metileno (150 ml), y de refrigerar la disolución a -78 ºC, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (13 ml) a la misma temperatura. Después de agitar durante 15 minutos a la misma temperatura, la mezcla se calentó a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos y después 2 horas a temperatura ambiente. Después de añadir ácido clorhídrico 0,1 N, y de diluir la mezcla con cloruro de metileno, la fase orgánica resultante se separó, se lavó con una disolución acuosa
30 saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener (1R*,3S*,4S*)3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-[(metanosulfonil)oxi]ciclohexano-carboxilato de etilo en bruto.
El producto obtenido anteriormente se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml), y se añadió azida sódica (18 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 75 ºC y se agitó durante 12 horas. El disolvente se concentró hasta
35 aproximadamente 1/3, y el residuo se diluyó con agua y acetato de etilo para llevar a cabo la agitación durante 3 minutos. La fase orgánica resultante se separó, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener los compuestos del título [forma (1R*,3S*,4R*) (6,74 g) y forma (1R*,3S*,4S*) (1,32 g)].
Forma (1R*,3S*,4R):
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-2,33 (6H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 3,77-4,20 (4H, m), 4,63 (1H, s a). Forma (1R*,3S*,4S*): RMN 1H (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,53-2,30 (6H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 3,42-3,72 (2H, m),
4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,67 (1H, s a). [Ejemplo de Referencia 90] (1R*,3S*,4R*)-4-Amino-3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]ciclohexanocarboxilato de etilo:
10 (1R*,3S*,4R*)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de etilo (5,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 89 se disolvió en un disolvente mixto de etanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), y se añadió una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de retirar la materia insoluble por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,7 g).
15 [Ejemplo de Referencia 91]
(1R*,3S*,4R*)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}ciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto (4,62 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 90 se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), se añadieron ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (3,63 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,43 g) e hidrocloruro de 120 (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,45 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de añadir ácido clorhídrico 0,1 N, y de extraer la mezcla con cloruro de metileno, la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:3)
25 para obtener el compuesto del título (5,3 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 1,35-2,46 (7H, m), 3,91-4,02 (1H, m), 4,10-4,22 (2H, m), 4,79 (1H, s a), 6,79 (1H, s), 7,18-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,00 (1H, s a), 9,13 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 92]
(1S,3S,6R)-7-Oxabiciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de etilo:
30 (1S,4S,5S)-4-Yodo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 8687) (89,3 g) se suspendió en etanol (810 ml), se añadió una disolución acuosa (213 ml) de hidróxido sódico 2 N, y la mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, y de añadir agua al residuo para llevar a cabo la extracción con cloruro de metileno, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener el compuesto del título (41,3 g).
[α]D25 = -58 º (C = 1,0, cloroformo).
[Ejemplo de Referencia 93]
(1S,3R,4R)-3-Azido-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto (41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 92 se disolvió en N,N-dimetilformamida (300 ml), se añadieron sucesivamente cloruro de amonio (19,3 g) y azida sódica (23,5 g) a temperatura ambiente, y la mezcla después se agitó a 76 ºC durante 13 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró, el producto retenido previamente en el filtro se puso en el residuo, y se añadió agua para disolver el producto recogido. La disolución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (51,5 g).
[α]D25 = +8 º (C = 1,0, cloroformo).
[Ejemplo de Referencia 94]
(1S,3R,4R)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto (51,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 93 y dicarbonato de di-terc-butilo (68,1 g) se disolvieron en acetato de etilo (1000 ml), se añadió paladio al 5% sobre carbono (5,0 g), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente a la presión de hidrógeno de 7 kg/cm2. Después de retirar la materia insoluble por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 → 3:1), y se añadió hexano para solidificarlo para obtener el compuesto del título (46,9 g).
[α]D25 = +25 º (C = 1,0, cloroformo).
[Ejemplo de Referencia 95]
(1S,3R,4S)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxilato de etilo y (1S,3R,4R)-4-azido-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto (53,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 94 y trietilamina (130 ml) se disolvieron en cloruro de metileno (500 ml), y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (42 ml) durante 20 minutos enfriando de -10 ºC a -15 ºC. Después de agitar durante 20 minutos a la misma temperatura, la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se añadió gota a gota ácido clorhídrico 0,5 N (800 ml), y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener (1S,3R,4R)-3[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-[(metilsulfonil)oxi]ciclohexanocarboxilato de etilo en bruto.
El producto en bruto obtenido anteriormente se disolvió en N,N-dimetilformamida (335 ml), y se añadió azida sódica (60,5 g) para agitar la mezcla de 67 ºC a 75 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró para eliminar por destilación 250 ml del disolvente, el producto atrapado por el filtro se puso en el residuo, y el producto recogido se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener los compuestos del título [forma (1S,3R,4S) (18,4 g) y forma (1S,3R,4R) (3,3 g)]. Forma (1S,3R,4S): [α]D25 = +62 º (C = 1,0, cloroformo). Forma (1S,3R,4R): [α]D25 = -19 º (C = 1,0, cloroformo).
[Ejemplo de Referencia 96]
(1S,3R,4S)-4-Amino-3-[(terc-butoxicarbonil)amino] ciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto (4,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 95 se disolvió en un disolvente mixto de etanol (150 ml) y acetato de etilo (150 ml), y se añadió paladio al 5% sobre carbono (0,5 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas en una atmósfera de hidrógeno (5 kg/cm2). Después de retirar la materia insoluble por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,2 g).
[Ejemplo de Referencia 97]
(1S,3R,4S)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}ciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto (4,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 96 se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), se añadieron ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (3,33 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,52 g) e hidrocloruro de 15 (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,15 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de añadir ácido clorhídrico 0,1 N a la mezcla de reacción, y de extraer la mezcla con cloruro de metileno, la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato
10 de etilo:hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título (4,36 g).
[α]D25 = -27 º (C = 1,0, cloroformo).
[Ejemplo de Referencia 98]
(1R*,3S*,4R*)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2
il)carbonil]amino}ciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 90 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 91. [Ejemplo de Referencia 99] 3-Ciclohexeno-1-carboxilato de bencilo:
Ácido (+)-3-ciclohexeno-1-carboxílico (50 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (550 ml), y se añadieron trietilamina (170 ml) y bromuro de bencilo (61 ml) enfriando con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua, la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
25 disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (70,8 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,66-1,76 (1H, m), 2,00-2,13 (3H, m), 2,27-2,29 (2H, m), 2,58-2,65 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,66 (2H, s a), 7,29-7,38 (5H, m). [Ejemplo de Referencia 100] (1R*,3S*,6S*)-7-Oxabiciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de bencilo:
El compuesto (40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 99 se disolvió en cloruro de metileno (500 ml), y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (86 g) enfriando con hielo para agitar la mezcla durante 2 horas. Después de añadr una disolución acuosa de tiosulfato sódico al 10% para llevar a cabo la agitación durante 20 minutos, se separó una fase orgánica, se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución
10 acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9) para obtener el compuesto del título (23,4 g) y (1R*,3R*,6S*)-7-oxabiciclo[4,1,0]heptano-3carboxilato de bencilo (12,1 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,39-1,49 (1H, m), 1,75-1,82 (1H, m), 1,90-2,04 (3H, m), 2,30 (1H, dd, J = 14,9, 4,9 Hz), 2,5415 2,61 (1H, m), 3,12-3,14 (1H, m), 3,22-3,24 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 101]
(1R*,3S*,4S*)-4-Azido-3-hidroxiciclohexano-carboxilato de bencilo:
20 El compuesto (52,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 100 se disolvió en N,N-dimetilformamida (1000 ml), se añadieron cloruro de amonio (21,9 g) y azida sódica (18,1 g), y la mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante 24 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadió agua para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el
25 compuesto del título (61,8 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,51-1,66 (2H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,07-2,10 (1H, m), 2,27-2,32 (1H, m), 2,51-2,52 (1H, m), 2,81-2,86 (1H, m), 3,30-3,36 (1H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
[Ejemplo de Referencia 102]
(1R*,3S*,4S*)-4-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de bencilo: El compuesto (5,27 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 101 se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml), y se añadieron trifenilfosfina (5,53 g) y agua (0,55 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,82 g) a la mezcla de reacción para continuar con la agitación durante 2 horas
5 adicionales. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (6,22 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,59-1,66 (2H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,29-2,32 (1H, m), 2,80-2,85 (1H, m), 3,02 (1H, s a), 3,42 (1H, s a), 3,59-3,65 (1H, m), 4,56 (1H, s a), 5,12 (2H, c, J = 12,5 Hz), 7,30-7,38 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+.
10 [Ejemplo de Referencia 103]
(1R*,3S*,4S*)-4-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo:
El compuesto (2,54 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 102 se disolvió en acetato de etilo (15 ml), y se añadió una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbón vegetal a la disolución. La mezcla se agitó en una corriente 15 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de retirar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el ácido (1R*,3S*,4S*)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3hidroxiciclohexanocarboxílico en forma de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en una mezcla de metanol (8 ml) y tolueno (15 ml), a la que se añadió una disolución de de trimetilsilildiazometano 2 N en hexano (10 ml) enfriando en hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la retirada del
20 disolvente a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (1,82 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,36-2,32 (7H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 3,04 (1H, s a), 3,33-3,47 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,56 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 274 (M+H)+.
25 [Ejemplo de Referencia 104]
(1R*,3R*,4S*)-3-Azido-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de metilo y (1R*,3S*,4S*)-3-azido-4[(terc-butoxicarbonil)-amino]ciclohexanocarboxilato de metilo:
El compuesto (1,81 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 103 se disolvió en cloruro de metileno (36 ml), y se añadieron trietilamina (4,6 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1,63 ml) a -78 ºC. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 N, la extracción se llevó a cabo con
5 cloruro de metileno, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener (1R*,3S*,4S*)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[(metilsulfonil)oxi]-ciclohexanocarboxilato de metilo en bruto.
El producto en bruto obtenido anteriormente se disolvió en N,N-dimetilformamida (23 ml), se añadió azida sódica (1,29 g), y la mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la
10 extracción se llevó a cabo con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:17) para obtener (1R*,3S*,4S*)-3-azido-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxilato de metilo (85 mg) y (1R*,3R*,4S*)-3-azido-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de metilo (590 mg).
15 Forma (1R*,3R*,4S*): RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,35-2,35 (7H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,67-3,84 (2H, m), 4,70 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+.
Forma (1R*,3S*,4S*): RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,56-2,25 (7H, m), 2,68-2,80 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,48-3,68 (2H, m), 4,56 (1H, s a).
20 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 105]
(1R*,3R*,4S*)-3-Amino-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]ciclohexanocarboxilato de metilo:
El compuesto (1R*,3R*,4S*) (230 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 104 se disolvió en acetato de etilo (8
25 ml), y se añadió una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (220 mg).
[Ejemplo de Referencia 106]
(1R*,3R*,4S*)-4-[(Terc-butoxicarbonil)amino-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-230 il)carbonil]amino}ciclohexanocarboxilato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 105 y el compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 91. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,53-1,95 (5H, m), 2,17-2,24 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,50-2,53 (1H, m), 2,80-2,96 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,69-3,74 (1H, m), 4,10 (2H, s a), 4,88 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 107] (1R*,3R*,4S*)-4-[(Terc-butoxicarbonil)amino-3-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}ciclohexanocarboxilato de metilo:
10 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 105 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 91. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,33 (9H, s), 1,42-2,47 (6H,m), 2,78-2,88 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,86-4,15 (2H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 6,86 (1H, s a), 7,18-7,38 (2H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 8,32 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+. 15 [Ejemplo de Referencia 108] (1S,3R,6R)-7-Oxabiciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de bencilo: 1) (1R)-3-Ciclohexeno-1-carboxilato de bencilo se obtuvo a partir de ácido (1R)-3-ciclohexeno-1-carboxílico
(J. Am. Chem. Soc, 1978, Vol. 100, p. 5199) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 99. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto que se ha descrito anteriormente de una manera
20 similar a la del Ejemplo de Referencia 100. MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 109] (1R,3S,4S)-4-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de bencilo:
1) (1R,3S,4S)-4-Azido-3-hidroxiciclohexano-carboxilato de bencilo se obtuvo a partir del compuesto
25 obtenido en el Ejemplo de Referencia 108 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 101. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto que se ha descrito anteriormente de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 102.
MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 110]
(1R,3R,4S)-3-Azido-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]ciclohexanocarboxilato de bencilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 109 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 104. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,52-1,66 (2H, m), 1,83-2,01 (3H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,51-2,54 (1H, m), 3,77 (2H, s a), 4,70 (1H, s a), 5,15 (2H, ABc, J = 12,2 Hz), 7,33-7,38 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 111] (1R,3R,4S)-3-Azido-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]ciclohexanocarboxilato de metilo:
El compuesto (3,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 110 se disolvió en tetrahidrofurano (130 ml) y agua (16 ml), y se añadió hidróxido de litio (291 mg) enfriando con hielo. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente para continuar con la agitación. Después de 20 horas, la reacción se detuvo, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel 15 de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:20) para obtener ácido (1R,3R,4S)-3-azido-4-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico (3,34 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. Este producto se disolvió en metanol (18 ml) y tolueno (64 ml), se añadió una disolución de trimetilsilildiazometano 2 N en hexano (6,1 ml) enfriando con hielo. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía
20 en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (3,35 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,57-1,63 (2H, m), 1,82-1,85 (1H, m), 1,95-1,99 (2H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,482,51 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,78 (2H, s a), 4,70-4,72 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 112]
25 (1R,3R,4S)-4-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]aminojciclohexanocarboxilato de metilo:
1) (1R,3R,4S)-3-Amino-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de metilo se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 111 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia
105.
2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto que se ha descrito anteriormente y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 106. MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 113] (1R*,2S*,5S*)-5-Aminocarbonil-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto (590 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 91 se disolvió en un disolvente mixto de etanol (3 ml) y
tetrahidrofurano (6 ml), se añadió una disolución acuosa (2,5 ml) de hidróxido sódico 1 N a temperatura ambiente, y
la mezcla se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó por destilación para obtener (1R*,3S*,4R*)-3-[(terc
butoxi-carbonil)amino]-4-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}ciclohexanocarboxilato sódico. Este producto se 15 suspendió en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (654 mg) e
hidrogenocarbonato de amonio (1 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida, y se añadió agua para llevar a cabo la extracción con cloroformo. La fase
orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por 20 cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 47:3) para obtener el compuesto del
título (82 mg).
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 114]
(1R,6S)-6-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-3-ciclohexen-1-ilcarbamato de bencilo: Se disolvió hidrocloruro de 4-ciclohexeno-1,2-diamina (4,0 g) en un disolvente mixto de agua (20 ml) y acetonitrilo (20 ml), y se añadieron cloroformiato de bencilo (7,66 ml) y carbonato potásico (14,9 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en agua para llevar a cabo la extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se
5 secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno) para obtener el compuesto del título (8,22 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,03 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 17,1 Hz), 3,77 (2H, m), 5,03 (2H, c, J = 12,3 Hz), 5,09 (2H, c, J = 12,3 Hz), 5,59 (2H, s), 7,32 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
10 [Ejemplo de Referencia 115]
(1R*,2S*)-2-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-5-hidroxi-ciclohexilcarbamato de bencilo:
El compuesto (10 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 114 se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (70 ml), se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (7,4 ml) a 0 ºC, y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura 15 ambiente y se agitó durante 14 horas. Se añadió hielo a la mezcla de reacción para descomponer el exceso de borano, y se añadieron una disolución acuosa (80 ml) de hidróxido sódico 1 N y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (80 ml) para agitar la mezcla durante 1 hora tal como estaba. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por
20 cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para obtener el compuesto del título (9,2 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,98 (1H, m), 2,08 (1H, m), 2,30 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,73 (1H, m), 5,06 (6H, m), 7,32 (10H, s). MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 116]
25 (1R*,2S*)-2-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-5-oxo-ciclohexilcarbamato de bencilo:
Se añadió dimetilsulfóxido (8,2 ml) a una disolución de cloruro de oxalilo (9,9 ml) en cloruro de metileno (90 ml) a -60 ºC, y se añadió de una vez una disolución del compuesto (9,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 115 en tetrahidrofurano (90 ml) a la mezcla. Después de 1 hora, la temperatura de la mezcla se aumentó a -40 ºC, y se
30 añadió de una vez trietilamina (26 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente tal como estaba, y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título (8,0 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,27-2,43 (4H, m), 2,78 (1H, dd, J = 14,4, 3,9 Hz), 3,86 (2H, m), 5,08 (4H, m), 5,22 (2H, m), 7,32 (10H, m). MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 117] (1R*,2S*)-2-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-5,5-dimetoxiciclohexilcarbamato de bencilo:
El compuesto (3,89 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 se disolvió en un disolvente mixto de metanol (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), se añadieron 2,2-dimetoxipropano (10,7 ml) y ácido p-toluenosulfónico (187 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se concentró, y se añadió una disolución
10 acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. Después de lavar la fase orgánica resultante con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y de secarla sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título (3,54 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,41 (4H, m), 1,93 (1H, m), 2,38 (1H, m), 3,19 (6H, s), 3,46 (1H, m), 3,59 (1H, m), 5,03 (2H, 15 c, J = 12,5 Hz), 5,09 (2H, c, J = 12,5 Hz), 7,32 (10H, s).
[Ejemplo de Referencia 118]
N-[(1R*,2S*)-2-Amino-4,4-dimetoxiciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida y N-[(1R*,2S*)-2-amino-5,5dimetoxiciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
20 El compuesto (1,45 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 117 se disolvió en metanol (12 ml), y se añadió paladio al 10% sobre carbono (290 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. Se añadieron adicionalmente paladio al 10% sobre carbono (290 mg) y metanol (10 ml) para agitar la mezcla durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y las aguas madre se concentró, y el residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 ml). Se añadieron ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (320 mg),
25 hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (377 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (301 mg) y N-metilmorfolina (360 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se aisló y se purificó por
30 cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 93:7) para obtener N[(1R*,2S*)-2-amino-4,4-dimetoxiciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida (o N-[(1R*,2S*)-2-amino-5,5dimetoxiciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida) (98 mg) y N-[(1R*, 2S*)-2-amino-5,5-dimetoxiciclohexil]-5-cloroindol2-carboxamida (o N-[(1R*,2S*)-2-amino-4,4-dimetoxiciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida) (105 mg).
N-[(1R*,2S*)-2-Amino-4,4-dimetoxiciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida: RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45-1,50 (2H, m), 2,06-2,10 (2H, m), 2,34 (1H, d, J = 13,1 Hz), 2,78 (1H, dt, J = 2,9, 13,1Hz), 3,18 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,75-3,77 (1H, m), 6,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,53 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+. 5 N-[(1R*,2S*)-2-Amino-5,5-dimetoxiciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,83-1,87 (1H, m), 1,97-2,01 (1H, m), 2,39 (1H, a, J =13,2 Hz), 2,86-2,90 (1H, m), 3,22-3,28 (10H, m), 4,00-4,02 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, s), 9,49 (1H, s a). MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 119]
10 (7R*,8S*)-7-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilcarbamato de bencilo:
El compuesto (4,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (30 ml), y se añadieron etilenglicol (5,6 ml) y ácido p-toluenosulfónico (192 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico
15 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título (4,23 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,65-1,71 (4H, m), 2,00 (1H, m), 2,11 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,93 (4H, s), 5,03 (2H, 20 c, J = 12,2 Hz), 5,08 (2H, c, J = 12,2 Hz), 7,32 (10H, s).
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 120]
N-[(7R*,8S*)-7-Amino-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloroindol-2-carboxamida y N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4dioxaspiro[4,5]dec-7-il]-5-cloroindol-2-carboxamida:
N-[(7R*,8S*)-7-Amino-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloroindol-2-carboxamida (o N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4dioxaspiro[4,5]dec-7-il]-5-cloroindol-2-carboxamida) y N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-il]-5-cloroindol2-carboxamida (o N-[(7R*,8S*)-7-amino-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloroindol-2-carboxamida) se obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 119 de una manera similar a la del Ejemplo de
5 Referencia 118.
N-[(7R*,8S*)-7-Amino-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloroindol-2-carboxamida (o N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4dioxaspiro[4,5]dec-7-il]-5-cloroindol-2-carboxamida:
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,68-1,81 (4H, m), 2,11 (2H, m), 2,87 (1H, td, J = 3,9, 11,2 Hz), 3,77 (1H, m), 3,97 (4H, s), 6,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, s), 9,47 (s a, 1H).
10 MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
N-[(7R*,8S*)-8-Amino-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-il]-5-cloroindol-2-carboxamida (o N-[(7R*,8S*)-7-amino-1,4dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloroindol-2-carboxamida):
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,65 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,31 (1H, dd, J = 12,9, 3,2 Hz), 2,96 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,02 (4H, s), 4,12 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,06 (1H, s a), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz),
15 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,49 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 121]
(1R,6S)-6-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-ciclohexeno-1-ilcarbamato de terc-butilo:
20 Se disolvió hidrocloruro de cis-4-ciclohexeno-1,2-diamina (4,0 g) en un disolvente mixto de agua (40 ml) y acetonitrilo (40 ml), y se añadieron di-terc-butoxicarbonato (11,8 g) y trietilamina (12 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua para llevar a cabo la extracción con cloruro de metileno, y la fase de cloruro de metileno resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el
25 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano= 1:4) para obtener el compuesto del título (6,12 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (18H, s), 1,98 (2H, dd, J = 9,3, 15,9 Hz), 2,48 (2H, d a, J = 15,9 Hz), 3,66 (2H, s a), 4,88 (2H, s a), 5,58 (2H, d, J = 2,7 Hz)
[Ejemplo de Referencia 122]
30 (1R*,2S*)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-5-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo (mezcla de estereoisómeros):
El compuesto (6,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121 se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (40 ml), y se añadió borano-complejo de sulfuro de dimetilo (2,22 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 16 horas mientras se calentaba gradualmente la mezcla a temperatura ambiente tal como estaba. Se añadió hielo a la mezcla 35 de reacción, y se añadieron una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N y de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (50 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas tal como estaba. La mezcla de reacción
se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 → 2:1) para obtener el compuesto del título (6,1 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,83-1,67 (5H, m), 2,15 (1H, m), 2,22 (1H, s), 3,34 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,15 (1H, s), 4,98 (1H, c, J = 9,0 Hz), 5,02 (1H, c, J = 9,0 Hz).
MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 123]
(1R*,2S*)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo:
Se disolvieron cloruro de oxalilo (8,2 ml) y dimetilsulfóxido (6,8 ml) en cloruro de metileno (100 ml) a -60 ºC, y se añadió en una vez una disolución del compuesto (mezcla de estereoisómeros) (6,32 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 122 en tetrahidrofurano (80 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La temperatura de la mezcla se elevó hasta -40 ºC, y se añadió trietilamina (21 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 3
15 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título (3,8 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,24-2,36 (3H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,75 (1H, dd, J = 14,6, 2,9 Hz) 20 3,66-3,81 (2H, m), 4,95-4,90 (1H, m), 4,97-5,03 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 124]
(1R*,2S*)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino)-5-(metoxiimino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
25 El compuesto (1,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 123 se disolvió en metanol (30 ml), y se añadieron hidrocloruro de O-metilhidroxiamina (572 mg) y piridina (737 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió agua para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se
30 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (1,52 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (18H, s), 1,64 (1H, m), 2,16 (2H, m), 2,44 (1H, m), 3,45-3,63 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,93 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 125] (1R*,2S*)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}ciclohexilcarbamato de terc-butilo
(Estereoisómero A):
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto (mezcla de estereoisómeros) obtenido en el Ejemplo de Referencia 122 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 58, y se recuperó (1R*,2S*)-2-[(tercbutoxicarbonil)amino)-5-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo (Estereoisómero B).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,03 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,72 (1H, m), 1,86 (1H, m), 2,13 (1H, m), 3,24 (2H, m), 10 3,65 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,37 (10H, m).
[Ejemplo de Referencia 126]
(1R*,2S*)-2-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-5-hidroxi-5-metilciclohexilcarbamato de bencilo:
Se suspendió cloruro de cerio anhidro (6,4 g) en tetrahidrofurano (50 ml), y la suspensión se enfrió a -78 ºC en una
15 atmósfera de argón. Se añadió a la suspensión una disolución de metillitio (disolución de éter dietílico 1,14 N, 22,5 ml), y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una disolución del compuesto (3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa (100 ml) de ácido acético al 3%, y se añadió éter dietílico (50 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo
20 con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 0:100 - 1:19) para obtener el compuesto del título (Estereoisómero A) (780 mg) y el compuesto del título (Estereoisómero B) (1,1 g).
25 Estereoisómero A:
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, s), 1,27-2,08 (6H, m), 3,48 (1H, s a), 3,59 (1H, s a), 5,02-5,09 (5H, m), 5,33 (1H, s a), 7,30-7,32 (10H, s)
MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+.
Estereoisómero B:
30 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25 (3H, s), 1,29-2,07 (6H, m), 3,39 (1H, s a), 3,82 (1H, s a), 5,02-5,23 (6H, m), 7,30 (10H, s)
MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 127] (3R*,4S*)-3,4-Diamino-1-metilciclohexanol (Estereoisómero A)
5 Se suspendió paladio al 10% sobre carbono (350 mg) en una disolución del compuesto (Estereoisómero A) (780 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 126 en metanol (100 ml), y la suspensión se agitó durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Después del residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), y la disolución se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación para obtener el compuesto del título (Estereoisómero A) (190 mg).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,22 (3H, s), 1,25-2,48 (11H, m), 2,62 (1H, s a), 2,78 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 128]
Mezcla de N-[(1R*,2S*)-2-amino-4-hidroxi-4-metilciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida (Estereoisómero A) y N[(1R*,2S*)-2-amino-5-hidroxi-5-metilciclohexil]-5-cloroindol-2-carboxamida
(Estereoisómero A):
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto (Estereoisómero A) obtenido en el Ejemplo de Referencia
127 y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 59. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,32 (3H, s), 1,34-2,29 (6H, m), 4,42-4,70 (4H, a), 7,13 (2H, s), 7,50 (2H, s), 8,00 (1H, s), 11,0 (1H, a).
20 [Ejemplo de Referencia 129] (1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-5-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
1) (1R*3S*,4S*)-3-[(Terc-butoxicarbonil)-amino]-4-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-ciclohexanocarboxilato de etilo se obtuvo a partir de la forma (1R*,3S*,4S*) obtenida en el Ejemplo de Referencia 89 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en los Ejemplos de Referencias 90 y 91.
5 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,22-1,72 (6H, m), 2,15-2,28 (2H, m), 2,41-2,49 (1H, m), 2,85 (1H, s a), 3,62-3,75 (1H, m), 3,78-3,92 (1H, m), 4,12-4,28 (2H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 6,88 (1H, s a), 7,20 (1H, dd, J = 8,8 y 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,52-7,57 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,24 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
2) El producto (735 mg) obtenido anteriormente se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), se añadió una
10 disolución (5 ml) de hidruro de diisobutilalminio 1 N en hexano a -78 ºC, y la mezcla se agitó durante 3 horas y después 30 minutos a 0 ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78 ºC, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el
15 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 19:1) para obtener el compuesto del título (480 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,20-2,30 (7H, m), 3,60-3,86 (4H, m), 4,64 (1H, s a), 6,87 (1H, s), 7,20-7,48 (3H, m), 9,15 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
20 [Ejemplo de Referencia 130]
(1R*,3R*,6S*)-3-(Metoximetil)oxabiciclo[4,1,0]heptano:
1) (1R*,4R*,5R*)-4-Yodo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona (2,8 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (27 ml) y agua (3 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml), y la mezcla se 25 calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener ácido (1R*,3R*,4R*)-3-hidroxi-4-yodociclohexanocarboxílico (3,23 g) en forma de un sólido incoloro.
2) El producto (3,22 g) obtenido por la reacción que se ha descrito anteriormente se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió complejo borano-sulfuro de dimetilo (disolución tetrahidrofurano 2 M, 47 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se 30 eliminó por destilación a presión reducida, el residuo se disolvió en isopropanol (10 ml), se añadió una disolución acuosa (12 ml) de hidróxido sódico 1 N, y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de concentrar el disolvente hasta aproximadamente 1/5, la mezcla de reacción se diluyó con agua y con cloruro de metileno para agitarla durante 10 minutos. Una fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener (1R*,3R*,6S*)-7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-ilmetanol (1,25 g) en forma de un aceite incoloro.
5 3) El producto (4,63 g) obtenido por la reacción en 2) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió a la disolución bis(trimetilsilil)amida potásica (disolución de tolueno 0,5 N, 80 ml) a -78 ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (2,93 ml). Después de calentar la mezcla a 0 ºC, se agitó durante 1 hora, se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y después se diluyó con éter dietílico. Una fase orgánica se separó, se lavó con una disolución
10 acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (3,7 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 0,89-1,63 (5H, m), 1,80-2,05 (2H, m), 1,89-3,06 (4H, m), 3,16 (3H, s).
[Ejemplo de Referencia 131]
15 (1R*,2R*,4S*)-2-Azido-4-(metoximetil)ciclohexanol:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 130 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 87.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45-1,70 (5H, m), 1,77-1,95 (2H; m), 1,98-2,08 (1H, m), 3,30 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,35 (3H, s), 20 3,45-3,65 (2H, m).
[Ejemplo de Referencia 132]
(1R*,2R*,5S*)-2-Hidroxi-5-(metoximetil)-ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 131 de una manera
25 similar a la del Ejemplo de Referencia 88. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,35-2,01 (16H, m), 3,05 (1H, s a), 3,32 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,34 (3H, s), 3,44-3,62 (2H, m), 4,59 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 133] (1R*,2S*,5S*)-2-Azido-5-(metoximetil)-ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 132 a través del
metanosulfonato del mismo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 89. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,31-1,93 (16H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,32 (3H, s), 3,57-3,70 (1H, m), 3,67 (1H, s a), 3,95 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 134] (1R*,2S*,5S*)-2-Amino-5-(metoximetil)-ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 133 de una manera 10 similar a la del Ejemplo de Referencia 90.
[Ejemplo de Referencia 135]
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-5-(metoximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 134 y ácido 5
15 cloroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 91. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,12-2,31 (16H, m), 3,14-3,30 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,92 (1H, s a), 4,13 (1H, s a), 4,88 (1H, s a), 6,82 (1H, s), 7,21 (1H, d a, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, s), 8,09 (1H, s a), 9,42 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 136]
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-5-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 91 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 129. RMN 1H (CDCl3) δ: 0,78-2,30 (16H, m), 3,41-3,59 (3H, m), 3,86-3,95 (1H, m), 4,12-4,20 (1H, m), 4,82-4,91 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,17-7,40 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,03 (1H, s a), 9,18 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 137] (1R*,2S*,5S*)-5-(Azidometil)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 136 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 80. [Ejemplo de Referencia 138] 3-Ciclohexen-1-ilcarbamato de terc-butilo:
Se disolvió ácido 3-ciclohexeno-1-carboxílico (25,3 g) en terc-butanol (250 ml), se añadieron trietilamina (28 ml) y difenilfosforilazida (43,0 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y 2 días a 90 ºC. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno) y después se volvió a purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice
20 (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto del título (24,9 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,45-1,60 (1H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,78 (1H, a), 4,56 (1H, a), 5,55-5,65 (1H, m), 5,65-5,75 (1H, m). [Ejemplo de Referencia 139] (3R*,4S*)-3,4-Dihidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto (1,24 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 138 se disolvió en un disolvente mixto de acetonitrilo (15 ml) y agua (5 ml), se añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (0,90 g) y tetraóxido de osmio al 10% (1 g) microencapsulado, y la mezcla se agitó a aproximadamente 80 ºC durante un día. Después de retirar la materia insoluble por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por
10 cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (1,28 g).
RMN 1H(CDCl3) δ: 1,15-1,30 (1/2H, m), 1,35-2,00 (15H, m), 2,15-2,30 (3/2H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 3,64 (1H, a), 3,75-3,90 (3/2H, m), 4,00 (1/2H, a).
MS (FAB) m/z: 232 (M+H)+.
15 [Ejemplo de Referencia 140]
(3R*,4S*)-3,4-Diazidociclohexilcarbamato de terc-butilo (Estereoisómero A y Estereoisómero B):
Los compuestos del título (Estereoisómero A y Estereoisómero B) se obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 139 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 80.
20 Estereoisómero A: RMN 1H (CDCl3) δ:1,45 (9H, s), 1,40-1,55 (1H, m), 1,55-1,80 (3H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,59 (1H, a), 3,80 (1H, m), 4,70 (1H, a).
Estereoisómero B: RMN 1H (CDCl3) δ: 1,27 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,40-1,55 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,15 (1H,
25 m), 2,21 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,77 (1H, a), 3,89 (1H, a), 4,34 (1H, a). [Ejemplo de Referencia 141] (1S,3R,4S)-4-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto (3,10 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 96 se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadió una disolución acuosa saturada (50 ml) de hidrogenocarbonato sódico. Después de añadir gota a gota a la mezcla de reacción cloruro de benciloxicarbonilo (1,71 ml) enfriando con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
5 durante 4 días. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Los sólidos depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (3,24 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,29-1,44 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,51-1,64 (1H, m), 1,72-2,10 (4H, m),
10 2,27-2,43 (1H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62 (1H, s a), 5,01-5,13 (2H, m), 5,26 (1H, s a), 7,27-7,38 (5H, m).
[Ejemplo de Referencia 142]
Ácido (1S,3R,4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[(terc-butoxicarbonil)amino] ciclohexanocarboxílico:
15 El compuesto (620 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 141 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió una disolución acuosa (10 ml) de monohidrato de hidróxido de litio (93 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se añadió adicionalmente a la mezcla de reacción monohidrato de hidróxido de litio (217 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Una fase orgánica se lavó con una disolución acuosa
20 saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (600 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,22-2,20 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,45 (1H, s a), 3,60-3,80 (1H, a), 4,09 (1H, s a), 4,66 (1H, s a), 5,00-5,20 (2H, m), 5,26 (1H, s a), 7,20-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
25 [Ejemplo de Referencia 143]
(1S,2R,4S)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de bencilo:
Después de suspender el compuesto (600 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 142 e hidrocloruro de dimetilamina (240 mg) en cloruro de metileno (50 ml), se añadió a la suspensión una cantidad adecuada de tetrahidrofurano para preparar una disolución. A esta disolución se añadieron trietilamina (0,41 ml), hidrocloruro de 15 (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (422 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (338 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron adicionalmente a la mezcla de reacción hidrocloruro de dimetilamina (480 mg) y trietilamina (0,82 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua para separar una fase orgánica. Después la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre
10 sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 3:47 → 2:23) para obtener el compuesto del título (620 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,50 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,50-2,10 (4H, m), 2,60 (1H, t a, J = 11,6 Hz), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,70 (1H, s a), 4,14 (1H, s a), 4,65 (1H, s a), 5,00-5,30 (3H, m), 7,26-7,40 (5H, m).
15 MS (ESI) m/z = 420 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 144]
(1R,2S,5S)-2-Amino-5-[(dimetilamino)-carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (57 g) a una disolución del compuesto (190 g) obtenido en el Ejemplo de
20 Referencia 143 en metanol (8000 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas a una presión de hidrógeno (7 atm). Después de retirar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Después se añadió tolueno al residuo, y la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió hexano (2500 ml) para solidificar un producto. El producto se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (121 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,77 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,20-2,35 (1H, a), 2,63-2,74 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 25 3,02-3,11 (2H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,88-5,00 (1H, a).
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 145] (1R,2S,5S)-2-{[(6-Cloroquinolin-2-il)-carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y del compuesto
5 obtenido en el Ejemplo de Referencia 54 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 91. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,41 (9H, a), 1,50-1,70 (1H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 1,95-2,25 (3H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,15-4,30 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,95 (1H, a), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+. 10 [Ejemplo de Referencia 146] (1R,2S,5S)-2-{[(7-Cloroquinolin-3-il)-carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y del compuesto
15 obtenido en el Ejemplo de Referencia 57 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 91. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,65 (10H, a), 1,75-1,90 (2H, m), 1,90-2,25 (3H, m), 2,65-2,90 (1H, a), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,93 (1H, a), 7,68 (1H, m), 7,90 (1H, a), 7,99 (1H, s), 8,35-8,70 (2H, m), 9,01 (1H, a).
MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+. 20 [Ejemplo de Referencia 147] 2-Bromo-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 9. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,13 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,86 (4H, s), 2,89-3,00 (1H, m), 3,70 (2H, s). [Ejemplo de Referencia 148] 5-Isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 147 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 10.
10 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,05 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,68-2,70 (2H, m), 2,75-2,77 (2H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,66 (2H,s). [Ejemplo de Referencia 149] 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de 4-nitrofenilo:
15 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 y p-nitrofenol de
una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 52. RMN 1H (CDCl3) δ: 2,55 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 3,80 (2H, s), 7,46 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,32 (2H, d, J = 9,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 320 (M+H+).
20 [Ejemplo de Referencia 150] 3-Oxociclobutanocarboxilato de bencilo:
Se añadieron trietilamina (2,0 ml) y bromuro de bencilo (1,2 ml) a una disolución de ácido 3oxociclobutanocarboxílico (J. Org. Chem., Vol. 53, pp. 3841-3843, 1981) (995 mg) en tetrahidrofurano (5,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se
5 lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:6) para obtener el compuesto del título (886 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,22-3,33 (3H, m), 3,37-3,48 (2H, m), 5,19 (2H, s), 7,31-7,42 (5H, m).
10 MS (FAB) m/z: 205 (M+H+).
[Ejemplo de Referencia 151]
3-Hidroxiciclobutanocarboxilato de bencilo:
Se añadió borohidruro sódico (76 mg) a una disolución del compuesto (781 mg) obtenido en el Ejemplo de
15 Referencia 150 en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (0,5 ml) a 0 ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano
20 = 1:2) para obtener el compuesto del título (770 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,13-2,27 (3H, m), 2,55-2,71 (3H, m), 4,14-4,23 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 207 (M+H+).
[Ejemplo de Referencia 152]
Ácido 3-hidroxiciclobutanocarboxílico:
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (108 mg) a una disolución del compuesto (706 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 151 en etanol (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de retirar el catalizador por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (399 mg).
30 RMN 1H (CD3OD) δ: 2,00-2,21 (2H, m), 2,41-2,61 (3H, m), 4,01-4,13 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 153]
3-Metoxiciclobutanocarboxilato de bencilo:
Se añadieron yoduro de metilo (194 μl) y óxido de plata (237 mg) a una disolución del compuesto (317 mg) obtenido
en el Ejemplo de Referencia 151 en N,N-dimetilformamida (3,0 ml), y la mezcla se agitó a 45 ºC durante 1 hora. Se añadieron adicionalmente a la mezcla de reacción yoduro de metilo (194 μl) y óxido de plata (226 mg), y la mezcla se agitó a 45 ºC durante 16 horas. Después de retirar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10)
5 para obtener el compuesto del título (152 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,14-2,24 (2H, m), 2,44-2,54 (2H, m), 2,59-2,72 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,73-3,81 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,22-7,39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 221 (M+H+).
[Ejemplo de Referencia 154]
10 Ácido 3-metoxiciclobutanocarboxílico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 153 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 152.
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,17-2,27 (2H, m), 2,48-2,58 (2H, m), 2,62-2,73 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,76-3,86 (1H, m), 8,6015 9,30 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 155]
3-Metoxi-2-(metoximetil)propionato de metilo:
Se añadió metóxido sódico (1,21 g) a una disolución de 2-(bromometil)acrilato de metilo (1,0 ml) en metanol (10 ml),
20 y la mezcla se calentó a reflujo durante 26 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, y el precipitado se recogió por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (726 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,90-2,96 (1H, m), 3,34 (6H, s), 3,57 (2H, dd, J = 9,3, 5,9 Hz), 3,64 (2H, dd, J = 9,3, 6,6 Hz), 3,73 25 (3H, s).
RMN 13C (CDCl3) δ: 172,71, 70,31, 59,91, 46,49.
MS (ESI) m/z: 163 (M+H+).
[Ejemplo de Referencia 156]
Ácido tetrahidro-2H-pirano-4-carboxílico:
Se añadió tetrahidro-4H-pirano-4,4-dicarboxilato de dimetilo (4,04 g) a ácido clorhídrico al 20% (20 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con éter dietílico. Después de lavar la fase orgánica resultante con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y de secarla sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Después de solidificar el residuo resultante con hexano, los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron para obtener el compuesto del título (2,63 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,75-1,95 (4H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 3,40-3,52 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m). [Ejemplo de Referencia 157] 3-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropionato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 41. 10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,03 (9H, s), 1,20 (6H, s), 3,64-3,68 (5H, m), 7,38-7,44 (6H, m), 7,63-7,65 (4H, m). [Ejemplo de Referencia 158] Ácido 3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropiónico:
Se añadió agua (0,24 ml) a una suspensión compuesta de terc-butóxido potásico (5,32 g) y éter dietílico (100 ml)
15 enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El compuesto (2,22 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 157 se añadió a ésto, y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo 3 veces con éter dietílico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
20 (acetato de etilo:hexano = 1:6) para obtener el compuesto del título (735 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,04 (9H, d, J = 0,7 Hz), 1,22 (6H, s), 3,65 (2H, s), 7,36-7,45 (6H, m), 7,64-7,66 (4H, m).
[Ejemplo de Referencia 159]
3-Metoxi-2,2-dimetilpropionato de metilo:
Una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropionato de metilo (25,0 g) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió gota a gota a una suspensión compuesta de una suspensión de hidruro sódico al 60% (8,32 g) en aceite y tetrahidrofurano (100 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora. Se añadió yoduro de metilo (53,7 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua
30 cuidadosamente para llevar a cabo la extracción dos veces con cloruro de metileno. Después de lavar la fase orgánica resultante con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después de secarla sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el aceite resultante se destiló para obtener el compuesto del título (12,8 g).
Punto de ebullición: 140-142 ºC (presión normal).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,19 (6H, d, J = 1,0 Hz), 3,33 (3H, d, J = 1,0 Hz), 3,38 (2H, d, J = 1,0 Hz), 3,69 (3H, d, J = 1,0 Hz). [Ejemplo de Referencia 160] Ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropiónico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 159 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 158. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 0,7 Hz), 3,38 (3H, d, J = 0,7 Hz), 3,40 (2H, d, J = 0,7 Hz). 10 [Ejemplo de Referencia 161] Ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico:
Se disolvió 1,1-ciclopropanocarboxilato de dimetilo (25 g) en metanol (250 ml), y la disolución se enfrió con hielo.
15 Después se añadió gota a gota una disolución acuosa of hidróxido sódico 1 N (158 ml), y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de eliminar el metanol por destilación, el residuo se lavó con cloroformo, y se enfrió una fase acuosa con hielo, el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (16,8 g).
20 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,76-1,80 (2H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 3,79 (3H, s), 12,73 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 162]
1-(Hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de metilo:
El compuesto (9,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 161 y trietilamina (9,7 ml) se disolvieron en
25 tetrahidrofurano (180 ml), y la disolución se enfrió a -10 ºC, a la que se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (9,1 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Por otro lado, se disolvió borohidruro sódico (7,1 g) en tetrahidrofurano (100 ml)-agua (25 ml) y se enfrió con hielo. Mientras que se eliminaba la materia insoluble por filtración, la disolución preparada previamente se añadió gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%
30 refrigerada para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. Después el extracto se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 - 2:1) para obtener el compuesto del título (4,25 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 0,87-0,93 (2H, m), 1,28-1,30 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,70 (3H, s).
35 [Ejemplo de Referencia 163] 1-(Bromometil)ciclopropanocarboxilato de metilo:
Se añadieron trifenilfosfina (10 g) y tetrabromuro de carbono (16 g) a una disolución del compuesto (4,20 g) obtenido
5 en el Ejemplo de Referencia 162 en cloruro de metileno (168 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 minutos, se añadió a ésto una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después de lavar la fase orgánica resultante con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y de secarla sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:19) para obtener el compuesto
10 del título (2,15 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,00-1,05 (2H, m), 1,52-1,59 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,73 (3H, s).
[Ejemplo de Referencia 164]
(4S)-4-[(E)-3-Etoxi-3-oxo-1-propenil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:
15 Una disolución de la mezcla compuesta de (4R)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (11,7 g), (carboetoximetileno)trifenilfosforano(20,7 g) y tolueno (100 ml) se calentó y se agitó a 100 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obtener el compuesto del título (17 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,43-1,56 (15H, m), 3,80 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 9,0, 20 6,6 Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 4,30-4,61 (1H, m), 5,83-6,02 (1H, m), 6,74-6,89 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 165]
(4S)-4-[1-(Bencilamino)-3-etoxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:
25 Una disolución de la mezcla formada por el compuesto (22,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 164, bencilamina (16 g) y etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obtener el compuesto del título (26 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,42-1,63 (15H, m), 2,24-2,33 (0,5H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,63-2,74 30 (0,5H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,89-4,00 (1H, m), 4,03-4,22 (4H, m), 7,23-7,45 (5H,
m). [Ejemplo de Referencia 166] (4S)-4-(1-Amino-3-etoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (10 g) a una disolución del compuesto (13,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 165 en etanol (200 ml), y la mezcla se agitó durante 2 días en una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se retiró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (10,5 g).
10 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,19 (1,5H, t, J = 6,6 Hz), 1,20 (1,5H, t, J = 6,6 Hz), 1,32-1,50 (15H, m), 2,63-2,81 (2H, m), 3,22-3,34 (2H, m), 3,93 (1H, dd, J = 10,0, 6,8 Hz), 4,08 (2H, c, J = 6,6 Hz), 4,20-4,30 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 167]
(4S)-4-(1-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-3-etoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:
15 El compuesto (3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 166 se suspendió en una disolución acuosa (56 ml) de sódico hidrogenocarbonato al 9%, y se añadió gota a gota a la suspensión una disolución de N(benciloxicarboniloxi)succinimida (2,3 g) en dioxano (12 ml) enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y
20 una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo) para obtener el compuesto del título (3,8 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,56 (6H, s), 2,40-2,51 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 3,92-4,04 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,14-4,22 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,30-7,43 (5H, m).
25 [Ejemplo de Referencia 168]
(3S,4S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-hidroxivalerato de etilo (compuesto de baja polaridad) y (3R,4S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-hidroxivalerato de etilo (compuesto de alta polaridad):
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (100 ml) a una disolución del compuesto (30 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 167 en cloruro de metileno (100 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 3 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se 5 concentró a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (100 ml). Trietilamina (20 ml) y una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (19 g) en cloruro de metileno (100 ml) se añadieron sucesivamente gota a gota a esta disolución enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 4 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 10 = 2:1) para obtener el compuesto del título de baja polaridad (7,6 g) y el compuesto del título de alta polaridad (10 g).
Compuesto de baja polaridad:
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,42 (9H, s), 2,63 (2H, d, J = 4,4 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 3,50 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,65 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,75 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03-4,23 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,135,25 (1H, m), 5,79-6,02 (1H, m), 7,32-7,41 (5H, m).
15 Compuesto de alta polaridad:
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,41 (9H, s), 2,50-2,70 (2H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 3,56-3,70 (1H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 4,00-4,19 (2H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,78-4,89 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,56-5,67 (1H, m), 7,31-7,40 (5H, m).
[Ejemplo de Referencia 169]
20 Metanosulfonato de (3R,4S)-4-[(metilsulfonil)oxi]tetrahidro-3-furanilo:
Trietilamina (12,0 ml) y cloruro de metanosulfonilo (3,6 ml) se añadieron sucesivamente gota a gota a una disolución de 1,4-anhidroeritritol (5,0 g) en cloruro de metileno (50 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 10 minutos enfriando con hielo. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con ácido clorhídrico
25 al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (9,2 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,15 (6H, s), 3,99 (2H, dd, J = 11,2, 2,5 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 11,2, 4,6 Hz), 5,10-5,20 (2H, m).
[Ejemplo de Referencia 170]
30 (3R,4S)-3,4-Diazidotetrahidrofurano: El compuesto (9,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 169 se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml), se añadió azida sódica (18 g), y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 100 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,8 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,83 (2H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 3,96-4,12 (4H, m).
[Ejemplo de Referencia 171]
Dihidrocloruro de (3R,4S)-tetrahidro-3,4-furanodiamina:
El compuesto (3,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 170 se disolvió en etanol (50 ml), se añadió a la disolución paladio al 10% sobre carbono (1,0 g), y la mezcla se agitó durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se retiró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo resultante una disolución de ácido clorhídrico 1 N en etanol, dando la sal del hidrocloruro. El
15 hidrocloruro se recristalizó en un disolvente mixto de etanol y éter dietílico para obtener el compuesto del título (2,0 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,90 (2H, dd, J = 9,0, 3,7 Hz), 4,01-4,13 (4H, m), 8,84 (6H, s).
[Ejemplo de Referencia 172]
N-[(3R*,4S*)-4-Aminotetrahidro-3-furanil]-5-cloroindol-2-carboxamida:
Ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (0,29 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,2 g) e hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g) se añadieron sucesivamente a una disolución del compuesto (0,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 171 en N,N-dimetilformamida (10 ml), y la mezcla se calentó y se agitó a 50 ºC 25 durante un día. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se diluyó con un disolvente mixto compuesto de cloroformo y metanol (9:1) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del título
30 (0,2 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,80-1,92 (1H, m), 3,62 (1H, dd, J = 9,3, 4,2 Hz), 3,68-3,80 (2H, m), 4,06 (1H, dd, J = 9,3, 5,6 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 9,3, 6,8 Hz), 4,36-4,52 (2H, m), 6,87 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44-7,56 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,41 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 173]
(4R)-4-[(E)-3-Etoxi-3-oxo-1-propenil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de (4S)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo de
una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 164.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,40-1,60 (15H, m), 3,80 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 9,0, 10 6,6 Hz), 4,11-4,21 (2H, m), 4,32-4,64 (1H, m), 5,78-6,01 (1H, m), 6,67-6,89 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 174]
(4R)-4-[1-(Bencilamino)-3-etoxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 173 de una manera 15 similar a la del Ejemplo de Referencia 165.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,40-1,61 (15H, m), 2,21-2,32 (0,5H, m), 2,40-2,51 (1H, m), 2,61-2,72 (0,5H, m), 3,43-3,50 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,90-4,03 (1H, m), 4,04-4,22 (4H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
[Ejemplo de Referencia 175]
20 (4R)-4-(1-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tercbutilo:
El compuesto del título se obtuvo reduciendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 174 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 166 para retirar un grupo bencilo y después condensándolo con ácido 25 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 172.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,23 (1,5H, t, J = 6,6 Hz), 1,25 (1,5H, t, J = 6,6 Hz), 1,50 (4,5H, s), 1,54 (4,5H, s), 1,62 (6H, s), 2,50-2,70 (1,5H, m), 2,86 (0,5H, dd, J = 16,4, 5,5 Hz), 3,80-3,90 (0,5H, m), 4,00-4,31 (5H, m), 4,41-4,67 (0,5H, m), 6,85 (0,5H, s), 6,87 (0,5H, s), 7,10-7,20 (1H, m), 7,34 (0,5H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (0,5H,d, J = 8,8 Hz), 7,57 (0,5H, s), 7,63 (0,5H, s), 7,88 (0,5H, d, J = 7,6 Hz), 8,54 (0,5H, d, J = 7,6 Hz), 9,40 (0,5H, s), 9,54 (0,5H, s).
[Ejemplo de Referencia 176]
(3R,4R)-4-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]amino}-6-oxotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de terc-butilo (compuesto de baja polaridad) y (3R,4S)-4-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-6-oxotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de terc-butilo (compuesto de alta polaridad):
10 Se añadió una disolución acuosa (4,0 ml) de hidróxido sódico 1 N a una disolución del compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 175 en etanol (20 ml), y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadió ácido cítrico a la mezcla de reacción para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 4,0. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante
15 se disolvió en metanol (50 ml), y se añadió monohidrato de ácido toluenosulfónico (0,1 g) a la disolución para agitar la mezcla resultante durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =
20 99:1) para obtener el compuesto del título de baja polaridad (0,3 g) y el compuesto del título de alta polaridad (0,3 g). Compuesto de baja polaridad:
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,70 (1H, dd, J = 16,5, 4,9 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 16,5, 4,6 Hz), 3,50-3,61 (1H, m), 3,71-3,81 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,30 (1H, s).
25 Compuesto de alta polaridad:
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,39 (9H, s), 2,75 (1H, dd, J = 16,5, 4,9 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 16,5, 4,6 Hz), 3,41-3,52 (2H, m), 3,71-3,82 (1H, m), 3,85-3,94 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,99 (1H, s), 7,22-7,31 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H,d, J = 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,3 Hz), 9,28 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 177]
30 1,1,3-Trioxohexahidro-1-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
Una disolución de éster metílico de N-terc-butoxicarbonil-L-metionina sulfona (60,2 g) en tetrahidrofurano (900 ml) se enfrió a -78 ºC, a la que se añadió gota a gota bis-(trimetilsilil)amida potásica 0,5 M (disolución de tolueno, 900 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78 ºC y durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución 35 acuosa de cloruro de amonio 1 M, y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se sometió a una separación de
líquido, y la fase orgánica resultante se lavó después con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y los sólidos formados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (12,4 g). La fase acuosa separada previamente se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron
5 con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Las fases acuosas usadas en el lavado se combinaron adicionalmente, y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron y después se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (27,7 g) (cantidad total del compuesto del título: 40,1 g).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,85-1,96 (1H, m), 2,76-2,78 (1H, m), 3,34-3,46 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 13,5, 3,7 Hz), 4,14 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,38-4,44 (1H, m), 5,46 (1H, a).
MS (ESI) m/z: 262 (M-H)-.
[Ejemplo de Referencia 178]
(3R*,4R*)-3-hidroxi-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
Se añadió borohidruro sódico (2,17 g) a una suspensión del compuesto (10,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 177 en metanol (200 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de añadir acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, la fase acuosa resultante se
20 extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (9,96 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,21-2,36 (2H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,26-3,28 (2H, m), 3,77-3,80 (2H, m), 4,264,28 (1H, m), 5,05-5,07 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 264 (M-H)-.
25 [Ejemplo de Referencia 179]
(3R*,4R*)-3-amino-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo (compuesto de baja polaridad) y (3R*, 4S*)-3-amino-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo (compuesto de alta polaridad):
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (6,96 g) a una disolución del compuesto (9,66 g) obtenido en el Ejemplo de
30 Referencia 178 y trifenilfosfina (10,5 g) en tetrahidrofurano (150 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo, y los sólidos formados se recogieron por filtración. Los sólidos recogidos de esta manera se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener una mezcla (7,25 g) que contenía 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropiran-4-ilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro. Las aguas
35 madre se concentraron a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener una mezcla (9,18 g) que contenía 1,1-dioxo-1,2,3,4tetrahidropiran-4-ilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (cantidad total: 16,4 g). Las mezclas obtenidas de esta manera se disolvieron en dioxano (60 ml), y se añadió amoniaco acuoso al 28% (60 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante 4,5 horas en un tubo sellado. Después de dejar refrigerar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de eliminar el dioxano por destilación, el residuo se extrajo 5
5 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas resultantes se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 96:4) para obtener el compuesto de baja polaridad del título (2,31 g) y el compuesto de alta polaridad del título (4,31 g).
Compuesto de baja polaridad:
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,14-2,28 (2H, m), 3,01-3,08 (3H, m), 3,23 (1H, dd, J = 13,8, 3,9 Hz), 3,47-3,49 (1H, m), 3,71-3,76 (1H, m), 5,32 (1H, d, J = 7,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 265 (M+H+).
Compuesto de alta polaridad: RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,94-2,01 (1H, m), 2,37-2,44 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 11,2, 14,1Hz), 3,04-3,07 (2H, m), 3,12-3,19 (1H, m), 3,26-3,30 (1H, m), 3,39-3,42 (1H, m), 4,62 (1H, a).
15 MS (ESI) m/z: 265 (M+H+).
[Ejemplo de Referencia 180]
(2S,3S)-2,3-Bis(metoximetoxi)-1,4-butanodiol:
Se añadió clorometil metil éter (4,8 ml) gota a gota a una mezcla de la disolución compuesta por L-tartrato de dietilo
20 (8,6 g), diisopropiletilamina (40 ml) y cloruro de metileno (40 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 18 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a
25 presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano. La disolución se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,2 g) en tetrahidrofurano enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas enfriando con hielo. Después de añadir con cuidado una disolución acuosa de hidrogenosulfato sódico al 10% enfriando con hielo, y de agitar la mezcla durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la fase orgánica resultante
30 sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,0 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,55-1,64 (2H, m), 3,44 (6H, s), 3,70-3,81 (6H, m), 4,70 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,76 (2H, d, J = 6,9 Hz).
[Ejemplo de Referencia 181]
35 (3S,4S)-3,4-Bis(metoximetoxi)tetrahidrofurano:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,46 ml) a una mezcla de disolución formada por el compuesto (3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 180, trifenilfosfina (4,5 g), tetrahidrofurano (10 ml) y tolueno (40 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se 40 añadió al residuo resultante un disolvente mixto (160 ml) de hexano y éter dietílico (1:1), y la mezcla se agitó durante
3 horas. La materia insoluble depositada después se recogió por filtración. El filtrado se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título (1,95 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,38 (6H, s), 3,80 (2H, dd, J = 9,2, 1,7 Hz), 4,00 (2H, dd, J = 9,2, 4,4 Hz), 4,23 (2H, dd, J = 4,4, 1,7 Hz), 4,67 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,71 (2H, d, J = 6,9 Hz).
[Ejemplo de Referencia 182]
(3S,4S)-Tetrahidro-3,4-furanodiol:
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,1 ml) a una disolución del compuesto (1,95 g) obtenido en el Ejemplo de
10 Referencia 181 en metanol (6,0 ml), y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, y de diluir el residuo resultante con cloroformo y de secar sobre carbonato potásico, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,52 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,77 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,73 (2H, d, J = 10,2 Hz), 4,08 (2H, dd, J = 10,2, 3,7 Hz), 4,18-4,34 (2H, m).
15 [Ejemplo de Referencia 183]
(3S,4S)-Tetrahidro-3,4-furanodiamina:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 182 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en los Ejemplos de Referencias 169 a 171. 20 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,46 (4H, m), 3,19 (2H, dd, J = 5,6, 4,1 Hz), 3,50 (2H, dd, J = 9,0, 4,1 Hz), 4,09 (2H, dd, J = 9,0, 5,6 Hz). [Ejemplo de Referencia 184] (2R,3R)-2,3-Bis(metoximetoxi)-1,4-butanodiol:
25 El compuesto del título se obtuvo a partir de D-tartrato de dietilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 180. RMN 1H: Los mismos que los del enatiómero del Ejemplo de Referencia 180. [Ejemplo de Referencia 185] (3R,4R)-3,4-Bis(metoximetoxi)tetrahidrofurano:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 184 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 181. RMN 1H: Los mismos que los del enatiómero del Ejemplo de Referencia 181. [Ejemplo de Referencia 186] (3R,4R)-Tetrahidro-3,4-furanodiol:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 185 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 182. 10 RMN 1H: Los mismos que los del enatiómero del Ejemplo de Referencia 182. [Ejemplo de Referencia 187] (3R,4R)-Tetrahidro-3,4-furanodiamina:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 186 de una manera 15 similar a la del Ejemplo de Referencia 183.
RMN 1H (CDCl3) δ: Los mismos que los del enatiómero del Ejemplo de Referencia 183.
[Ejemplo de Referencia 188]
(3R,4R)-1-Bencil-3,4-dihidroxi-2,5-pirrolidinadiona:
20 Se añadieron ácido L-Tartárico (30 g) y de bencilamina (22 ml) a xileno (150 ml), y la mezcla se calentó a reflujo a 150 ºC durante 3 horas usando un purgador Dean-Stark. Después de dejar refrigerar la mezcla de reacción durante una noche, los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con acetona. El producto resultante en bruto se recristalizó en etanol para obtener el compuesto del título (23,2 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 4,36-4,40 (2H, m), 4,55 (cada uno 1H, d tipo AB, J = 15 Hz), 6,26-6,30 (2H, m), 7,25-7,35 (5H,
m). [Ejemplo de Referencia 189] (3S,4S)-1-Bencil-3,4-pirrolidinadiol:
5 El compuesto (11 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 188 se disolvió en tetrahidrofurano (110 ml), y se añadió hidruro de litio y aluminio (5,69 g) en porciones a la disolución enfriando con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a reflujo y durante una noche adicional. Después de dejar refrigerar la mezcla de reacción, se añadieron agua (5,7 ml), una disolución acuosa (5,7 ml) de hidróxido sódico al 15% y agua (17,1 ml) enfriando con hielo en este orden, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó
10 durante 1 hora. Después de filtrar los depósitos a través de Celite, y de concentrar las aguas madre presión reducida, el residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto del título (6,35 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,40-2,44 (2H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,58 (cada uno 1H, d tipo AB, J = 7,8 Hz), 4,04 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7,25-7,34 (5H, m).
[Ejemplo de Referencia 190]
15 Metanosulfonato de (3S,4S)-1-bencil-4-[(metilsulfonil)oxi]pirrolidinilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 189 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 169.
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,76 (2H, dd, J = 11, 4,6 Hz), 3,08 (6H, s), 3,64 (2H, d, J = 2,5 Hz), 3,68-3,75 (2H, m), 5,12-5,15 20 (2H, m), 7,27-7,35 (5H, m).
[Ejemplo de Referencia 191]
(3S,4S)-3,4-Bis[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo:
El compuesto (1,57 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 190 se disolvió en 1,2-dicloroetano (16 ml), se añadió
25 cloroformiato de 1-cloroetilo (0,73 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió metanol (16 ml) al residuo resultante, y la mezcla resultante se calentó a refujo durante 1 hora, se dejó refrigerar y se concentró. Los cristales obtenidos por recristalización en acetato de etilo se recogieron por filtración para obtener hidrocloruro de (3S,4S)3,4-bis-[(metilsulfonil)oxilpirrolidina (1,30 g) en forma de cristales incoloros. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
30 (1,15 ml) a una disolución del hidrocloruro obtenido de esta manera y trietilamina (1,40 ml) en cloruro de metileno (26 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 -1:1) para obtener el compuesto del título (1,40 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 3,12 (6H, s), 3,70-3,73 (2H, m), 3,79 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,19 (2H, a). [Ejemplo de Referencia 192] (3R,4R)-3,4-Diazido-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 191 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 170. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 3,37-3,46 (2H, m), 3,64-3,71 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 3,2 Hz). 10 [Ejemplo de Referencia 193] (3R,4R)-3-Amino-4-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 192 de una manera similar a la de los Ejemplos de Referencias 171 y 172.
15 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,39 (9H, s), 2,95-3,00 (1H, m), 3,09-3,13 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 10, 6,5 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 10, 7,8 Hz), 4,04-4,09 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,50 (1H, d, J = 6,5 Hz), 11,77 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 194]
(3S)-5-Oxotetrahidro-3-furanilcarbamato de terc-butilo:
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (4,1 g) y paladio al 10% sobre carbono (0,4 g) a una disolución de (3S)-(-)tetrahidro-5-oxo-3-furanilcarbamato de bencilo (3,3 g) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó durante un día en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar la materia insoluble a través de una capa de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
25 (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título (1,5 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,45 (1H, dd, J = 17,8, 2,7 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 17,8, 7,3 Hz), 4,12-4,23 (1H, m), 4,54-4,62 (2H, m), 4,85-4,95 (1H, m). [Ejemplo de Referencia 195] (3S,4S)-4-Azido-5-oxotetrahidro-3-furanilcarbamato de terc-butilo:
Bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M (tetrahidrofurano disolución, 8,65 ml) se añadió gota a gota a una disolución del compuesto (0,87 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 194 en tetrahidrofurano (20 ml) a -78 ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de añadir una disolución de p-toluenosulfonilazida (1,02 g) en tetrahidrofurano (10 ml), y de agitar la mezcla durante 5 minutos, se añadió trimetilclorosilano (1,7 ml), y la mezcla se agitó durante 2 10 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con ácido clorhídrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al 5% y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título
15 (0,62 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 4,09 (1H, dt, J = 15,3, 7,6 Hz), 4,12-4,23 (1H, m), 4,37-4,50 (1H, m), 4,54 (1H, dd, J = 9,0, 7,6 Hz), 4,81-4,90 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 196]
(3S,4S)-4-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-aminol-5-oxotetrahidro-3-furanilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 195 de una manera similar a la de los Ejemplos de Referencias 90 y 91.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 4,01-4,13 (1H, m), 4,20-4,36 (1H, m), 4,78-4,93 (2H, m), 6,15 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,03-7,11 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,B Hz), 7,61 (1H, s), 9,27 (1H, s).
25 [Ejemplo de Referencia 197]
(3S,4S)-4-{[(5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-5-oxotetrahidro-3-furanilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo usando (3S,4S)-4-amino-5-oxotetrahidro-3-furanilcarboxilato de terc-butilo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 195 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 90 y después reaccionando con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de acuerdo con las condiciones de reacción del Ejemplo de Referencia 91.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,52 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,79-3,02 (2H, m), 3,74 (2H, s), 4,03-4,12 (1H, m), 4,21-4,36 (1H, m), 4,80-4,95 (2H, m), 6,14-6,24 (1H, m), 7,76-7,85 (1H,m).
[Ejemplo de Referencia 198]
2-[((3S)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoil)amino]-acetato de etilo:
El compuesto (0,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 196, hidrocloruro del éster etílico de la glicina (1,0 g) y trietilamina (1,0 ml) se añadieron a etanol (20 ml), y la mezcla se calentó y se agitó a 60 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el
15 disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para obtener el compuesto del título (0,31 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (6H, s), 1,36 (3H, s), 3,51-3,63 (0,6H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,06 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,11-4,23 (1,4H, m), 4,67-4,82 (1H, m), 4,85-4,91 (1H, m), 6,48 (0,4H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (0,6H, d, J = 9,5 Hz), 7,10-7,22 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (0,4H, d, J = 2,0 Hz), 7,73 (0,6H, d, J = 2,0 Hz), 8,23
20 8,31 (0,6H, m), 8,34-8,41 (0,4H, m), 8,43-8,50 (1H, m), 11,83 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 199]
Hidrocloruro del 2-((4R)-4-amino-3-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-2-oxopirrolidin-l-il)acetato de etilo: El compuesto del título se obtuvo convirtiendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 198 en un derivado de la pirrolidona usando las condiciones de la reacción que se han descrito en el Ejemplo de Referencia 181 y después eliminando un grupo terc-butoxicarbonilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 69.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,31-3,40 (0,6H, m), 3,57 (0,4H, d, J = 11,2
5 Hz), 3,90-4,23 (4H, m), 4,42 (0,6H, dd, J = 12,0, 6,1Hz), 4,50-4,60 (0,4H, m), 4,62 (0,6H, dd, J = 12,0, 3,9 Hz), 5,125,23 (0,4H, m), 7,17 (0,4H, s), 7,20 (0,4H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,28 (0,6H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,30 (0,6H, s), 7,44 (0,4H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (0,6H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20-8,33 (1H, m), 8,71-8,94 (3,6H, m), 9,22-9,35 (0,4H, m), 11,97 (0,4H, s), 12,44 (0,6H, s).
[Ejemplo de Referencia 200]
10 (3R,4S)-4-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo tratando un compuesto obtenido por reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 196 con metilamina (disolución en metanol al 40%) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 198 en las mismas condiciones que aquéllas en el Ejemplo de Referencia 181.
15 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 2,90 (3H, s), 4,26 (1H, s a), 4,36 (2H, m), 4,51-4,52 (1H, m), 5,35 (1H, s a), 6,956,99 (2H, m), 7,22-7,32 (3H, m), 7,63 (1H, s), 8,95 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 201]
N-[(3S,4R)-4-Amino-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-5-cloroindol-2-carboxamida:
20 El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 200 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 69. RMN 1H (CDCl3) δ: 2,95 (3H, d, J = 5,1Hz), 3,91-3,93 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 11, 1,7 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 11, 2,0 Hz), 6,90-6,97 (2H, m), 7,21-7,33 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,90 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 202] 25 3,6-Dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de terc-butilo:
Se añadió dicarbonato de terc-butilo (6,55 g) a una mezcla de 1,2,3,6-tetrahidropiridina (2,50 g) y una disolución acuosa (3,0 ml) de carbonato sódico al 10%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica resultante
5 se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico en ese orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,08 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,12 (2H, s a), 3,48 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,88 (2H, s a), 5,60 (1H, s a), 5,78-5,90 (1H, m).
10 [Ejemplo de Referencia 203]
(3R*,4S*)-3,4-Dihidroxi-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo:
El compuesto (18,45 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 202 se disolvió en acetonitrilo (200 ml), y se añadieron agua (38 ml), una disolución acuosa (82 ml) de tetraóxido de osmio 0,039 M y N-óxido de N-metilmorfolina (23,13 g). 15 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Un agente de oxidación en exceso se trató con una disolución acuosa saturada de sulfito sódico para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con agua, ácido clorhídrico 0,5 N, agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico en ese orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel
20 de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3) para obtener el compuesto del título (15,0 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,60-1,73 (1H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 2,68 (1H, s a), 2,80-3,20 (1H, a), 3,22-3,32 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 14,3, 3,4 Hz), 3,50-3,62 (2H, m), 3,77 (1H, s a), 3,81-3,92 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 204]
(3R*,4S*)-3,4-Bis[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 203 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 169.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,85-1,97 (1H, m), 2,08-2,20 (1H, m), 3,00-4,20 (4H, m), 3,12 (6H, s), 4,85 (1H, s a), 4,94 (1H, s a). [Ejemplo de Referencia 205] (3R*,4S*)-3,4-Diazido-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 204 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 170. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,70-1,60 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 3,05-4,00 (6H,m). 10 [Ejemplo de Referencia 206] (3R*,4S*)-3,4-Diamino-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 205 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 171. 15 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,48-1,60 (2H, m), 1,80-2,10 (4H, a), 2,85-2,91 (2H, m), 2,97 (1H, s a), 3,09 (1H, dd, J = 13,6, 2,7 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 13,6, 4,2 Hz), 3,81 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 207] (3R*,4S*)-3-Amino-4-{[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]amino}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo:
20 El compuesto (3,23 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 206 se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml), y se añadieron a la disolución trietilamina (2,08 ml) y el compuesto (3,80 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 52. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua al residuo para llevar a cabo la extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
5 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1 - 10:1) para obtener el compuesto del título (2,70 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,40-1,58 (3H, m), 1,41 (9H, s), 1,75-1,90 (1H, m), 2,95 (1H, s a), 2,98-3,05 (1H, m), 3,19-3,28 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J = 19,5, 15,4 Hz), 3,79 (1H, s a), 4,04-4,12 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz) 7,21 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,00 (1H, d a, J = 7,6 Hz), 11,80 (1H, s).
10 [Ejemplo de Referencia 208]
(3R*,4S*)-3-Amino-4-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo:
El compuesto (3,23 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 206 se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml), y se
15 añadió trietilamina (2,08 ml). Después se añadió el compuesto (3,83 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 149, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua al residuo para llevar a cabo la extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
20 residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 10:1 5:1) para obtener el compuesto del título (2,27 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,62 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,78-1,88 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,85-2,98 (3H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,80-4,15 (3H, m), 7,79 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 209]
25 (3R*,4S*)-3-Amino-4-{[(5-fluoroindol-2-il)-carbonil]amino}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 206 y ácido 5fluoroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 172.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,70 (3H, m), 1,48 (9H, s), 2,79-2,92 (1H, m), 2,99-3,14 (1H, m), 4,00-4,23 (3H, m), 6,85 30 (1H, s), 7,04 (1H, td, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,07-7,20 (1H, a), 7,27 (1H, dd, J = 9,0, 2 4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0, 4,4 Hz),
9,25-9,50 (1H, a). MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 210] (3S,4R)-5-Azido-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]valerato de etilo:
Trietilamina (4,80 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1,55 ml) se añadieron sucesivamente gota a gota a una disolución del compuesto (3S,4S) obtenido en el Ejemplo de Referencia 168 (compuesto de baja polaridad) (7,1 g) en cloruro de metileno (100 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, una 10 disolución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un derivado de metanosulfonilo (9,20 g). Una mezcla de la disolución por el derivado de metanosulfonilo obtenido de esta manera, azida sódica (5,64 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a 80 ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y una disolución acuosa
15 saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo) para obtener el compuesto del título (5,42 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,43 (9H, s), 2,56-2,68 (2H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,04-4,20 (3H, m), 4,88-4,97 (1H, a), 5,10 (2H, s), 5,60-5,75 (1H, a), 7,30-7,40 (5H, m)
20 MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 211]
(4S,5R)-5-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamato de bencilo:
Se añadió un catalizador de Lindlar (2,71 g) a una disolución del compuesto (5,42 g) obtenido en el Ejemplo de
25 Referencia 210 en un disolvente mixto de etanol (150 ml) y tetrahidrofurano (10,0 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno y después durante 14 horas en condiciones de nitrógeno. Después de retirar la materia insoluble a través de una capa de Celite, y de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), y se añadió trietilamina (3,0 ml) a ésto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución
30 acuosa de ácido cítrico al 10%, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 25:1) para obtener el compuesto del título (2,50 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,30-2,50 (1H, a), 2,65-2,90 (1H, a), 3,15-3,30 (1H, a), 3,35-3,65 (1H, a), 4,00-4,25 35 (2H, a), 5,11 (2H, s), 5,55-5,60 (1H, a), 5,65-5,90 (1H, a), 6,25-6,55 (1H, a), 7,28-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 212] (3R,4S)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-4-ilcarbamato de bencilo:
Se añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M (disolución de tetrahidrofurano, 34,0 ml) a una
5 disolución de tetrahidrofurano (70 μl) del compuesto (2,49 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 211 enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 20 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente a la temperatura ambiente. Se añadió metanol (100 ml) a la mezcla de reacción, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron al residuo etanol (45 ml), agua (5 ml) y trietilamina (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en
10 columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol:agua = 7:3:1, fase inferior) para obtener el compuesto del título (1,61 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,65-1,72 (2H, m), 2,67 (1H, t, J = 12,0 Hz), 2,82 (12H, d, J = 12,0 Hz), 2,90-3,10 (1H, a), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 5,00-5,20 (2H, m), 5,40-5,60 (2H, a), 7,25-7,74 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+.
15 [Ejemplo de Referencia 213]
(3R,4S)-1-Acetil-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 212 con cloruro de acetilo y trietilamina en cloruro de metileno.
20 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,85-2,15 (2H, m), 2,07 (1,5H, s), 2,14 (1,5H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,10-3,20 (0,5H, m), 3,25-3,35 (0,5H, d a, J = 14,2 Hz), 3,65-4,05 (3H, m), 4,38-4,47 (0,5H, d a, J = 13,0 Hz), 4,54-4,63 (0,5H, m), 4,69-4,83 (1H, a), 4,98-5,20 (2,5H, m), 5,90-6,05 (0,5H, a), 7,30-7,40 (5H, m). MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 214]
25 (3R,4S)-1-Acetil-4-{[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: Se añadió paladio sobre carbono al 10% (532 mg) a una disolución del compuesto (745 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 213 en etanol (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se retiró por filtración a través de Celite, y el filtrado después se
5 concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (467 mg) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 68 para obtener el compuesto del título (650 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 2,12 (1H, s), 2,16 (2H, s), 2,30-2,45 (0,5H, m), 2,67-2,82 (0,3H, m), 2,89 (0,7H, d, J = 13,7 Hz), 3,23 (0,7H, t, J = 12,9 Hz), 3,37 (0,3H, d, J = 13,7 Hz), 3,81-3,95 (1H, m), 4,05-4,33 (2H, m), 4,62-4,72 (0,3H, a), 4,77 (0,7H, d, J = 13,7 Hz), 5,10-5,27 (1H, m), 6,81 (0,3H, s a), 6,85 (0,7H, s), 7,21 (1H,
10 d a, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (0,3H, s a), 7,61 (0,7H, s), 8,55-8,65 (0,5H, a), 9,43-9,53 (0,7H, a), 9,60-9,70 (0,3H, a).
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 215]
(3R,4R)-5-Azido-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]valerato de etilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto (3R,4S) (compuesto de alta polaridad) obtenido en el
Ejemplo de Referencia 168 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 210. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,42 (9H, s), 2,51-2,63 (2H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 3,84-3,92 (1H, m), 4,03-4,23 (3H, m), 5,10 (2H, s), 5,11-5,24 (1H, m), 5,54-5,60 (1H, m), 7,32-7,44 (5H, m).
20 [Ejemplo de Referencia 216] (4R,5R)-5-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamato de bencilo:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 215 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 211.
25 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,35 (9H, s), 2,19 (1H, dd, J = 17,4, 9,1Hz), 2,41-2,51 (1H, m), 2,97 (1H, t, J = 9,1Hz), 3,003,11 (1H, m), 3,51-3,64 (1H, m), 3,67-3,73 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,71-6,80 (1H, m), 7,20-7,30 (5H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 8,30 (1H,s).
[Ejemplo de Referencia 217] (3R,4R)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-4-ilcarbamato de bencilo:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 216 de una manera 5 similar a la del Ejemplo de Referencia 212.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,39 (9H, s), 2,05 (2H, d, J = 12,9 Hz), 2,40 (1H, t, J = 11,0 Hz), 2,63 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,09 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,37 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,42-3,53 (2H, m), 4,80-4,91 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,23-5,32 (1H, m), 7,34-7,41 (5H, m).
[Ejemplo de Referencia 218]
10 (3R,4R)-1-Acetil-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 217 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 213.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,53-1,67 (1H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 2,09 (1,5H, s), 2,15 (1,5H, s), 2,57 (1H, t, J = 15 12,0 Hz), 2,78 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,20-3,30 (1H, m), 3,40-3,56 (2H, m), 4,23-4,31 (1H, m), 4,45-4,56 (1H, m), 5,015,08 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,32-7,44 (5H,m).
[Ejemplo de Referencia 219]
(3R,4R)-1-Acetil-4-{[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
20 El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 218 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,35 (9H, s), 1,42-1,56 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,12 (1,5H, s), 2,17 (1,5H, s), 2,31-2,43 (1H, m), 2,67-3,00 (1H, m), 3,55-3,63 (1H, m), 3,78-4,00 (1H, m), 4,03-4,21 (1H, m), 4,78-5,24 (2H, m), 6,91 (0,5H, s), 6,92 (0,5H, s), 7,22-7,32 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, s), 9,45 (0,5H, s), 9,51 (0,5H, s).
[Ejemplo de Referencia 220] (3R,4S)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-ilcarbamato de bencilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 212 y cloruro de 5 metoxiacetilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 213.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,70-2,15 (2H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 2,90-3,30 (1H, m), 3,35-3,70 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 3,90-4,25 (3H, m), 4,40-4,80 (1H, m), 5,05-5,09 (1H, m), 5,10 (2H, s a), 7,30-7,40 (5H, m). MS (ESI) m/z: 322 (M+H+).
[Ejemplo de Referencia 221]
10 (3R,4S)-4-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]amino}-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 220 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,60-1,80 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,70-2,80 (0,6H, m), 2,90-3,00 (0,4H, m), 3,15
15 3-30 (0,4H, m), 3,32-3,40 (0,6H, m), 3,46, 3,49 (3H total, cada uno s), 3,85-4,30 (5H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 5,11 (0,4H, s a), 6,05 (0,6H, s a), 6,86 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, s), 8,408,60 (1H, m), 9,41 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 222]
20 (3R,4R)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-ilcarbamato de bencilo: El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 217 y cloruro de metoxiacetilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 213.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 1,45-1,67 (1H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,63 (1H, t, J = 12,0 Hz), 2,75 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,20-3,30 (1H, m), 3,32-3,41 (5H, m), 3,44-3,56 (2H, m), 4,21-4,32 (1H, m), 4,50-4,63 (1H, m), 5,03-5,08 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,32-7,40 (5H, m).
[Ejemplo de Referencia 223]
(3R,4R)-4-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
10 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 222 y ácido 5cloroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,35 (9H, s), 1,41-1,56 (2H, m), 2,11-2,23 (0,5H, m), 2,34-2,50 (0,5H, m), 2,78-2,89 (0,5H, m), 3,01-3,12 (0,5H, m), 3,42 (5H, s), 3,45-3,56 (1H, m), 3,78-3,89 (1H, m), 4,00-4,21 (2H, m), 4,78-5,21 (2H, m), 6,91 (0,5H, s), 6,93 (0,5H, s), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, s), 9,37 (0,5H, s), 9,54
15 (0,5H, s).
[Ejemplo de Referencia 224]
(3R,4S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-valerato de etilo:
Trietilamina (0,47 ml), imidazol (0,19 g) y terc-butilclorodifenilsilano (0,7 ml) se añadieron sucesivamentea una
20 disolución del compuesto (3R,4S) (compuesto de alta polaridad) (0,74 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 168 en N,N-dimetilformamida (30 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 4 días mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obtener el compuesto del título (0,85 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 (9H, s), 2,40-2,50 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J = 15,9, 4,5 Hz), 3,56-3,67 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J = 11,2, 4,5 Hz), 3,78-3,89 (1H, m), 4,08 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,21-4,30 (1H, m), 4,99-5,13 (3H, m), 5,41-5,52 (1H, m), 7,40-7,53 (6H, m), 7,60-7,72 (4H, m).
[Ejemplo de Referencia 225]
(3R,4S)-4-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-3-{[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]amino} valerato de etilo:
El compuesto del título se obtuvo eliminando el grupo benciloxicarbonilo del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 224 y condensando ácido con 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,32 (9H, s), 2,40-2,52 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J = 15,9, 4,5
15 Hz), 3,67-3,81 (2H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 4,56-4,74 (1H, m), 5,00-5,11 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,50 (6H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63-7,74 (5H, m), 9,01-9,14 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 226]
(3R*,4R*)-3-{[(5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-4
ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto (3R*,4R) (compuesto de baja polaridad) obtenido en el Ejemplo de Referencia 179 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 68.
RMN 1H (CDCl3) : 1,43 (9H, s), 2,30-2,37 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,82-2,85 (2H, m), 2,92-2,95 (2H, m), 3,17-3,20 (4H, 25 m), 3,40-3,43 (1H, m), 3,69-3,77 (2H, m), 3,97-3,98 (1H, m), 4,98 (1H, a), 5,25 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 227]
Hidrocloruro de N-(3R*,4R*)-4-amino-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-3-il]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridina-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 226 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 69. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,29-2,33 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,16 (2H, a), 3,40 (2H, a), 3,52 (2H, a), 3,69-3,76 (3H, m), 4,48 (1H, a), 4,71-4,82 (2H, m), 8,34 (2H, a), 8,82 (1H, a).
MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 228] (3R*,4R*)-3-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
10 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto (3R*,4R*) (compuesto de baja polaridad) obtenido en el Ejemplo de Referencia 179 y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia
68. RMN 1H (DMSO-d6) δ:1,34 (9H, s), 2,09 (2H, a), 3,07 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,24-3,28 (1H, m), 3,48 (2H, a), 4,12 (1H, a), 4,53 (1H, a), 7,04 (1H, s), 7,16-7,18(2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, s), 8,37 (1H, a), 11,81 (1H, s).
15 MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 229] Hidrocloruro de N-[(3R*,4R*)-4-amino-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-3-il]-5-cloroindol-2-carboxamida: El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 228 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 69. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,24-2,33 (2H, m), 3,43-3,55 (3H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 3,77 (1H, a), 4,75-4,79 (1H, m), 7,187,21 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,39 (2H, a), 8,58 (1H, d, J = 6,8 Hz), 11,93 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 230] (3R*,4S*)-3-{[(5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-4
ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto (3R*,4S*) (compuesto de alta polaridad) obtenido en el Ejemplo de Referencia 179 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 98.
RMN 1H (CDCl3) : 1,32 (9H, s), 2,14-2,24 (1H, m), 2,33-2,38 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,78-2,83 (2H, m), 2,86-2,95 (2H, 15 m), 3,08-3,14 (3H, m), 3,55 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,68 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,72 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,86-3,88 (1H, m), 4,45-4,53 (1H, m), 4,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 231]
Hidrocloruro de N-[(3R*,4S*)-4-amino-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-3-il]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,420 c]piridina-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 230 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 69.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,03-2,12 (1H, m), 2,51 (1H, a), 2,93 (3H, s), 3,14 (2H, d, J = 12,2 Hz), 3,28 (2H, a), 3,33 (2H, a), 3,48 (3H, a), 3,72 (2H, a), 4,49 (2H, a), 4,71-4,74 (1H, m), 8,38 (2H, a), 9,21-9,24 (1H, m). MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 232] (3R*,4R*)-3-{[(5-Fluoroindol-2-il)carbonil]-amino}-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto (3R*,4R*) (compuesto de baja polaridad) obtenido en el Ejemplo de Referencia 179 y ácido 5-fluoroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia
10 68. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,37 (9H, s), 2,10-2,13 (2H, m), 3,06 (1H, a), 3,37-3,49 (3H, m), 4,13 (1H, a), 4,57 (1H, a), 6,95-7,01 (2H, m), 7,14 (1H, a), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,8, 4,5 Hz) 8,28 (1H, a), 11,68 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 233] 15 Hidrocloruro de N-[(3R*,4R*)-4-amino-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-3-il]-5-fluoroindol-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 232 a la del Ejemplo de Referencia 69. RMN 1H (DMSO-d6) : 2,25-2,31 (1H, m), 2,47 (1H, a), 3,30 (1H, a), 3,49-3,53 (2H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 3,78 (1H, 20 a), 4,79 (1H, a), 7,01-7,05 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz) 8,40 (2H, a), 8,56 (1H, a), 11,81 (1H, s). MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 234] (3R)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxovalerato de etilo:
El complejo trióxido de azufre-piridina (1,5 g) se añadió gradualmente a un disolvente mixto compuesto por el compuesto (3R,4S) (compuesto de alta polaridad) (0,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 168, dimetilsulfóxido (6,8 ml) y trietilamina (2,6 ml), y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
5 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (0,51 g).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (9H, s), 2,51-2,70 (2H, m), 4,01-4,23 (2H, m), 4,45-4,67 (1H, m), 5,00-5,23 (2H, s), 5,24-5,42 (1H, m), 7,23-7,43 (5H, m), 9,63 (0,5H, s), 9,67 (0,5H, s).
[Ejemplo de Referencia 235]
(4R)-5-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-1-metil-2-oxopiperidin-4-ilcarbamato de bencilo:
15 Se añadieron ácido acético (0,27 ml) y metilamina 2 M (disolución de tetrahidrofurano, 1,0 ml) sucesivamente a una disolución del compuesto (0,51 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 234 en etanol (10 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente a la temperatura ambiente. se añadió cianoborohidruro sódico (0,15 g) para agitar la mezcla durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una
20 disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en tolueno (20 ml). Se añadió trietilamina (2 ml) a esta disolución, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para obtener el compuesto del título (0,28 g).
25 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,36 (3,6H, s), 1,38 (5,4H, s), 2,22-2,43 (1H, m), 2,44-2,61 (1H, m), 2,72 (1,2H, s), 2,80 (1,8H, s), 3,10 (0,5H, dd, J = 12,5, 8,3 Hz), 3,21-3,30 (0,5H, m), 3,33-3,45 (1H, m), 3,56-3,82 (1H, m), 3,89-4,00 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 8,1Hz), 5,00 (1,2H, s), 5,01 (0,8H, s), 6,89-7,02 (0,5H, m), 7,23-7,44 (5,5H, m).
[Ejemplo de Referencia 236]
(4R)-4-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]amino}-1-metil-6-oxopiperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 235 y ácido 5cloroindol-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,24 (5,4H, s), 1,35 (3,6H, s), 2,43-2,56 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 3,30-3,52 (1H, m), 3,83-3,91 (0,4H, m), 4,02-4,10 (0,6H, m), 4,20-4,31 (0,6H, m), 4,43-4,54 (0,4H, m), 6,94 (0,6H, d, J = 8,1Hz) 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,30 (0,4H, s), 8,36 (0,4H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (0,6H, d, J = 8,3 Hz), 11,75 (0,6H, s), 11,78 (0,4H, s).
[Ejemplo de Referencia 237]
Hidrocloruro del ácido 4-(piridin-4-il)benzoico:
Se disolvieron hidrocloruro de 4-bromopiridina (11,7 g) y ácido 4-carboxifenilbórico (10,0 g) en un disolvente mixto de tolueno (250 ml) y se añadieron sucesivamente agua (250 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,0 g) y carbonato sódico anhidro (25,4 g), y la mezcla se calentó a reflujo a 120 ºC durante 19 horas. Después de refrigerar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción para extraerlo con agua. Se
15 añadió ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa para acidificarla. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y después se concentró, y los sólidos depositados se recogieron para obtener el compuesto del título (8,37 g).
RMN 1H (DMSO-d6) : 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,97 (2H, d, J = 6,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+.
20 [Ejemplo de Referencia 238]
4-(Piridin-4-il)benzoato de metilo:
El compuesto (12,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 237 se disolvió en metanol (200 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de
25 completar la reacción, se eliminó el disolvente por destilación, y se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo para extraerlo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación, y se añadió hexano al residuo para solidificarlo, obteniendo de este modo el compuesto del título (9,86 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,96 (3H, s), 7,54 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,71 (2H, 30 d, J = 5,9 Hz).
[Ejemplo de Referencia 239] N-óxido de 4-[4-(metoxicarbonil)fenil]piridina:
El compuesto (1,49 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 238 se disolvió en cloruro de metileno (30 ml), se
5 añadió ácido m-cloroperbenzoico al 70% (3,46 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución acuosa de sódico sulfito para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación para obtener el compuesto del título (1,33 g).
RMN 1H (DMSO) : 3,88 (3H, s), 7,86 (2H,d, J = 7,2 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (2H, 10 d, J = 7,2 Hz).
MS (FAB) m/z: 230 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 240]
N-óxido de 4-(4-carboxifenil)piridina:
15 El compuesto (802 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 239 se disolvió en dioxano (20 ml), se añadió una disolución acuosa (5 ml) de hidróxido sódico 1 N, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (5 ml) para neutralizarla. Además, se añadió agua (5 ml), y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (627 mg). RMN 1H (DMSO) δ: 7,85 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (2H, d, J = 7,2 Hz).
20 [Ejemplo de Referencia 241]
N-óxido de 2-(4-carboxifenil)-1-piridina:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromopiridina de maneras similares a las de los Ejemplos de Referencias 237, 238, 239 y 240. 25 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,41-7,45 (2H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,348,38 (1H, m), 13,09 (1H, s). MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 242] 2-(4-Cloroanilino)-2-oxoacetato de etilo:
Trietilamina (1,52 ml) y clorooxoacetato de etilo (1,11 ml) se añadieron sucesivamente a una disolución de 4cloroanilina (1,16 g) en cloruro de metileno (26 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para
5 llevar a cabo la separación del líquido, la fase orgánica resultante se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después del disolvente se concentró a presión reducida, se añadió hexano a el residuo para depositar los cristales, y los cristales se recogieron por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (1,89 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,1Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10 8,86 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 243]
2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
15 2-Amino-5-cloropiridina (1,16 g) y trietilamina (1,51 ml) se disolvieron en cloruro de metileno (26 ml), se añadió clorooxoacetato de etilo (1,10 ml) a la disolución enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
20 columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1). Los sólidos de color amarillo pálido obtenidos de esta manera se disolvieron en metanol (20 ml), y la disolución se agitó a 50 ºC durante 11 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los cristales depositados se recogieron por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (0,43 g).
RMN 1H (CDCl3) : 3,99 (3H, s), 7,73 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,39 25 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 244]
Ácido (1S)-3-ciclohexeno-1-carboxílico: La sal (R)-(+)-α-metilbencilamina (J. Am. Chem. Soc, Vol. 100, pp. 5199-5203, 1978) (95,0 g) del ácido (1 S)-3ciclohexeno-1-carboxílico se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (1,6 1) y ácido clorhídrico 2 N (1,6 1). Después de extraer una fase orgánica, se extrajo una fase acuosa con acetato de etilo (500 ml x 2 veces). Las fases orgánicas resultantes se combinaron y se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml x 2
5 veces) para extraer una fase orgánica. Después de extraer una fase acuosa con acetato de etilo (200 ml), se lavó la fase orgánica resultante con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml). Todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (48,3 g).
[α]25 D = -104 º (c = 1, cloroformo).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,66-1,77 (1H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,20-2,38 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 5,65-5,75 (2H, m).
[Ejemplo de Referencia 245]
(1S,4S,5S)-4-Yodo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona:
Se añadió yodo (125,4 g) a una mezcla del compuesto (48,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 244, cloruro de
15 metileno (580 ml), yoduro potásico (82, 1 g), hidrogenocarbonato sódico (42,0 g) y agua (530 ml) a una temperatura interna de 5 ºC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir una disolución (800 ml) de tiosulfato sódico 1 N a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (1 l, 500 ml). La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa (300 ml) de sódico hidrogenocarbonato, agua (500 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml), se secó sobre
20 sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Los cristales depositados se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y después se secaron para obtener el compuesto del título (89,5 g).
Pf. 130-131 ºC
[α]25 D = -41 º (c = 1, cloroformo).
RMN 1H (CDCl3) : 1,78-1,96 (2H, m),
25 2,12 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 5 2 Hz), 2,35-2,50 (2H, m), 2,65-2,70 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 4,77-4,87 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 246]
(1S,3S,6R)-7-Oxabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de etilo:
30 Se añadió una disolución acuosa (213 ml) de hidróxido sódico 2 N a una suspensión del compuesto (89,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 245 en etanol (810 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida en un baño caliente a 35 ºC, y se añadió agua (500 ml) al aceite resultante para llevar a cabo la extracción con cloruro de metileno (500 ml y 300 ml). El estrato se lavó con agua (300 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85:15) para obtener el compuesto del título (41,3 g).
[α]25 D = -58 º (c = 1, cloroformo).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz). [Ejemplo de Referencia 247] (1S,3R,4R)-3-Azido-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo:
10 Una mezcla del compuesto (41,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 246, N,N-dimetilformamida (300 ml), cloruro de amonio (19,3 g) y azida sódica (23,5 g) se agitó a 76 ºC durante 13 horas. Después de extraer la materia insoluble por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida sin solidificar, y el producto extraído previamente por filtración se añadió al residuo, y la mezcla se disolvió en agua (500 ml). La disolución se extrajo con acetato de etilo (500 ml y 300 ml), y el extracto se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
15 sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró para obtener el compuesto del título (51,5 g).
[α]25 D = +8 º (c = 1, cloroformo).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,37-1,64 (3H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,16 (1H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,44 (1H, s a), 2,68-2,78 (1H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,1Hz).
[Ejemplo de Referencia 248]
20 (1S,3R,4R)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo:
Una mezcla del compuesto (51,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 247, dicarbonato de di-terc-butilo (68,1 g), paladio al 5%sobre carbono (5,0 g) y acetato de etilo (1000 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente a la presión del hidrógeno (7 kg/cm2). Un aceite obtenido por filtración de la mezcla de reacción y por concentración
25 del filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 → 3:1). El producto purificado se cristalizó en hexano para obtener el compuesto del título (46,9 g). Las aguas madre se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) para obtener el compuesto del título (6,74 g).
[α]25 D = +25 º (c = 1, cloroformo).
30 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,38-1,57 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,34 (1H, s a), 3,39-3,48 (1H, m), 3,53-3,64 (1H, m), 4,10-4,24 (2H, m), 4,54 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 249] (1S,3R,4S)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxilato de etilo:
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (42 ml) a una disolución que contenía el compuesto (53,5 g)
5 obtenido en el Ejemplo de Referencia 248, cloruro de metileno (500 ml) y trietilamina (130 ml) durante 20 minutos de -10 ºC a -15 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agitó durante 2 horas. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 0,5 N (800 ml) a la mezcla de reacción a 0 ºC para acidificarla, y la extracción se llevó a cabo con cloruro de metileno (500 ml y 300 ml). La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
10 de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos de esta manera se disolvieron en N,N-dimetilformamida (335 ml), se añadió azida sódica (60,5 g), y la mezcla se agitó de 67 ºC a 75 ºC durante 16 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar por destilación 250 ml del disolvente. El residuo se combinó con el producto extraído previamente por filtración, y la mezcla se disolvió en agua (500 ml). La disolución se extrajo con acetato de etilo (1 l y 300 ml), y el extracto se lavó
15 con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (400 ml y 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Los cristales obtenidos de esta manera se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener los compuestos del título (18,4 g)
[α]25 D = +62 º (c = 1, cloroformo).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,35-2,00 (15H, s), 2,60-2,68 (1H, m), 3,80-3,96 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 20 7,1 Hz), 4,61 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 250]
Ácido (1S,3R,4S)-4-azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxílico:
Se añadieron hidróxido de litio (102 mg) y agua (5 ml) a una disolución del compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo
25 de Referencia 249 en tetrahidrofurano (25 ml). Después de agitar durante 17 horas, se añadió adicionalmente hidróxido de litio (50 mg) para agitar la mezcla durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (6,3 ml) a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. Después de secar la fase orgánica resultante, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (980 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30-2,20 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,70-2,80 (1H, m), 3,94 (2H, s a), 4,73 (1H, s a).
30 [Ejemplo de Referencia 251]
(1R,2S,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo: El compuesto (4,77 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 250 se disolvió en cloruro de metileno (150 ml), al que se añadieron hidrocloruro de dimetilamina (3,26 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,60 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3,24 g) y N-metilmorfolina (8,09 g), y la mezcla se agitó a temperatura
5 ambiente durante 18 horas. Se en añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante después se secó, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:50) para obtener el compuesto del título (4,90 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,90 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,97-2,18 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 10 3,68-3,80 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,55-4,75 (1H,m).
[Ejemplo de Referencia 252]
N-{(1R,2S,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2
carboxamida:
15 El compuesto (9,13 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 251 se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), y se añadió una disolución (100 ml) de ácido clorhídrico en etanol para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 minuto. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en N,Ndimetilformamida (200 ml). Se añadieron a la disolución el compuesto (7,75 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (4,47 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,2 g)
20 y trietilamina (2,02 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El compuesto (2,38 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 y el hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,60 g) se añadieron adicionalmente para agitar la mezcla durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro,
25 y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 47:3) para obtener el compuesto del título (7,38 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,72-1,97 (4H, m), 2,10-2,27 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,77-3,05 (11H, m), 3,68 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,74 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,86-3,93 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 7,6 Hz).
30 [Ejemplo de Referencia 253]
N-{(1R,2S,5S)-2-Amino-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2
carboxamida:
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (6,0 g) a una disolución del compuesto (9,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 252 en metanol (300 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 11 horas a 5 una presión de hidrógeno de 4 atm. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (7,67 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,42-1,54 (1H, m), 1,66-1,89 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,68-3,05 (6H, m), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,10-3,18 (1H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,21-4,28 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 6,1 Hz).
[Ejemplo de Referencia 254]
10 2-(4-Fluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-fluoroanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 7,00-7,14 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 8,85 (1H, s a). 15 MS (ESI) m/z: 198 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 255] 2-(4-Bromoanilino)-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-bromoanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la 20 del Ejemplo de Referencia 242.
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,85 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 258 M+.
[Ejemplo de Referencia 256]
2-(4-Cloro-2-metilanilino)-2-oxoacetato de metilo: El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-cloro-2-metilanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 242.
RMN 1H (CDCl3) : 2,31 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,15-7,30 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,77 (1H, a). MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 257] 2-[(4-Cloro-3-metilanilino)-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-cloro-3-metilanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar
10 a la del Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) : 2,39 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 12,5, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,81 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 258] 15 2-(4-Cloro-2-fluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,15-7,24 (2H, m), 8,33 (1H, t, J = 8,4 Hz), 9,05 (1H, s a). 20 MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 259] 2-(2,4-Difluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,4-difluoroanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) : 3,99 (3H, s), 6,87-7,00 (2H, m), 8,29-8,38 (1H, m), 8,99 (1H, s a). MS (ESI) m/z: 215 M+. [Ejemplo de Referencia 260] 2-(3,4-Difluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 3,4-difluoroanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a 10 la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242.
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 7,10-7,28 (2H, m), 7,67-7,78 (1H, m), 8,83 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 215 M+.
[Ejemplo de Referencia 261]
2-Oxo-2-(piridin-4-ilamino)acetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-aminopiridina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,58 (2H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,60 (2H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 9,04 (1H, s a). MS (ESI) m/z: 181 (M+H)+. 20 [Ejemplo de Referencia 262] 2-[(5-Bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-amino-5-bromopiridina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242.
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,38 (1H, s a). MS (FAB) m/z: 259 M+. [Ejemplo de Referencia 263] 2-[(6-Cloropiridin-3-il)amino]-2-oxoacetato de etilo:
Se disolvió 5-amino-2-cloropiridina (386 mg) en N,N-dimetilformamida (8 ml), y se añadieron 2-etoxi-2-oxoacetato potásico (469 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (863 mg) y monohidrato de 1hidroxibenzotriazol (203 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Después de eliminar el
10 disolvente por destilación a presión reducida, se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener un residuo (200 mg) que contenía el compuesto del título.
15 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,44 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,03 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 264]
2-[(6-Cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
20 Se disolvió 3-amino-6-cloropiridazina (516 mg) en piridina (26 ml), yse añadieron sucesivamente trietilamina (665 μl) y clorooxoacetato de metilo (441 μl) enfriando con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de añadir agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (748 mg).
25 RMN 1H (CDCl3) δ: 4,03 (3H, s), 7,59 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 9,3 Hz), 9,88 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 215 M+.
[Ejemplo de Referencia 265]
2-[(5-Clorotiazol-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
30 El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-amino-5-clorotiazol y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242.
RMN 1H (CDCl3) δ: 4,02 (3H, s), 7,48 (1H, s), 11,03 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 266] 2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio:
5 Se añadieron agua (5,0 ml) e hidróxido de litio (128 mg) a una disolución del compuesto (1,12 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 243 en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadió hexano (30 ml) a los sólidos resultantes de color blanco, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración y después se secaron para obtener el compuesto del título (1,02 g).
10 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,90 (1H, d, J = 8,9, 2,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,18 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 267]
2-(4-Cloroanilino)acetato de etilo:
Se disolvió 4-cloroanilina (2,0 g) en acetonitrilo (20 ml), y se añadieron bromoacetato de etilo (2,1 g) y carbonato
15 potásico (2,2 g) para agitar la mezcla a 60 ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:cloroformo = 2:1) para obtener el compuesto del título (2,3 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (2H, s), 4,24 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,26-4,35 (1H, m), 6,53 (2H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz).
20 [Ejemplo de Referencia 268]
2-(4-Cloro-2-fluoroanilino)acetato de etilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina y bromoacetato de etilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 267.
25 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H,t, J = 7,3 Hz), 3,91 (2H, s), 4,22 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,42-4,51 (1H, m), 6,49 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, dt, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 11,3, 2,5 Hz).
[Ejemplo de Referencia 269]
2-[((1S,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)amino]-2-oxoacetato de etilo:
El compuesto (1,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 ml), y se añadieron 2-etoxi-2-oxoacetato potásico (962 mg), hidrocloruro de de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,18 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (227 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 14
5 horas. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 47:3) para obtener el compuesto del título (1,13 g).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55-2,15 (6H, m), 2,52 (3H, s), 2,77-2,89 (3H, m), 2,94 (5H, s a), 3,06 (3H, s), 3,71 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,73 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,06-4,13 (1H, m), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,60-4,63 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 270]
15 2-[((1S,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)amino]-2-oxoacetato de litio:
El compuesto (1,13 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 269 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml), y se añadió hidróxido de litio (58 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 20 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,10 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,41-1,73 (4H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,74-2,99 (11H, m), 3,67 (2H, s), 3,82-3,88 (1H, m), 4,28-4,30 (1H, m), 8,66-8,70 (2H, m).
[Ejemplo de Referencia 271]
N-{(1R,2S,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]-tiazol-225 carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 293 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 251 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 252.
5 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,73-1,87 (4H, m), 2,11-2,20 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,85-2,90 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,90-4,10 (5H, m), 4,57-4,62 (1H, m), 7,20-7,22 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 378 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 272]
N-{(1R,2S,5S)-2-Amino-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]-tiazol-210 carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 271 de una manera
similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 253.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,67-1,97 (6H, m), 2,36-2,40 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,07-3,18 (1H, m), 15 3,92-3,95 (2H, m), 4,02-4,06 (2H, m), 4,23-4,26 (1H, m), 7,50-7,52 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 273]
5-Cloro-4-fluoroindol-2-carboxilato de metilo:
Se añadió etanol (100 ml) a hidruro sódico (contenido: 60%, 4,7 g) a 0 ºC en una atmósfera de argón, y la mezcla se
20 agitó durante 10 minutos. Después de añadir 2-nitropropano (11 ml) a la mezcla de reacción para agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadió 1-(bromometil)-3-cloro-2-fluorobenceno (10 g) para agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El precipitado se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se repartió en éter dietílico y agua, y una fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre
25 sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:7) para obtener 3-cloro-2fluorobenzaldehído (5,5 g) en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Se añadió metanol (20 ml) a hidruro sódico (contenido: 60%, 1,6 g) a 0 ºC en una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 10 minutos.
La mezcla de reacción se enfrió a -20 ºC, y el 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (5,5 g) en bruto y se añadieron una
disolución de 2-azidoacetato de metilo (5,0 g) en metanol (10 ml) en 20 minutos. La temperatura de la mezcla de
reacción se elevó hasta 0 ºC , y después la mezcla se agitó durante 2,5 horas, se añadió agua (40 ml) a ésto. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se extrajo con un disolvente mixto de cloruro de
5 metileno y acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (tolueno:hexano = 3:17) para obtener 2-azido-3-[(3-cloro-2-fluoro)fenil]acrilato de metilo (2,6 g) en
bruto. Este producto se disolvió en xileno (50 ml), y la disolución se agitó de 130 ºC a 140 ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 10 (cloruro de metileno) y después se cristalizó a partir de éter dietílico-hexano para obtener el compuesto del título
(440 mg). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 4,08 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,31-7,38 (2H,m).
MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 274]
Ácido 5-cloro-4-fluoroindol-2-carboxílico:
El compuesto (440 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 273 se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió una disolución acuosa (5 ml) de hidróxido de litio (160 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añadió adicionalmente una disolución acuosa (5 ml) de hidróxido de litio (240 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El
20 residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (390 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 6,79 (1H, s), 7,16-7,26 (2H,m).
25 MS (FAB) m/z: 214 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 275]
1-Bencil-5-cloroindol-2-carboxilato de etilo:
Se disolvió 5-cloroindol-2-carboxilato de etilo (1,4 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml), y se añadieron carbonato
30 potásico (2,9 g) y cloruro de bencilo (2,4 ml). La mezcla se calentó y se agitó durante 1,5 horas en un baño caliente controlado a 100 ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:19) y se cristalizó a partir de
35 éter dietílico-hexano para obtener el compuesto del título (1,6 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,33 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,83 (2H, s), 7,00-7,02 (2H, d), 7,20-7,38 (6H, m), 7,67 (1H, d, J = 1,7 Hz).
[Ejemplo de Referencia 276]
1-Bencil-5-cloro-3-fluoroindol-2-carboxilato de etilo: Se añadió triflato de 1-fluoro-2,6-dicloropiridinio (4,4 g) a una disolución de cloruro de metileno (30 ml) del compuesto (2,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 275, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y se extrajo una fase acuosa con acetato de etilo. Las
5 fases orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:24) para obtener el compuesto del título en bruto (2,8 g). Una parte de este producto se purificó por cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título.
10 RMN 1H (DMSO-d6) : 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,77 (2H, s), 6,97-6,99 (2H, m), 7,18-7,28 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[Ejemplo de Referencia 277]
5-Cloro-3-fluoroindol-2-carboxilato de etilo:
15 El compuesto en bruto (1,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 276 se disolvió en anisol (30 ml), y se añadió cloruro de aluminio (2,9 g) en porciones a la disolución enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió adicionalmente cloruro de aluminio (2,9 g) para agitar la mezcla durante 18 horas. Se añadió cloruro de aluminio (8,0 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 5 horas, a la que se añadió agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas
20 resultantes se combinaron, se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno) para obtener el compuesto del título (470 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 0,73 Hz), 8,53 25 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 242 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 278]
Ácido 5-cloro-3-fluoroindol-2-carboxílico:
30 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 277 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 274.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 11,78 (1H, s) MS (FAB) m/z: 214 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 279] (1R,2S,5S)-{[(5-Cloro-3-fluoroindol-2-il)-carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 278 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 97.
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,73-2,11 (6H, m), 2,65 (1H, s a), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,20 (1H, s a), 4,28 (1H, s a), 4,78 (1H, a), 7,23-7,30 (3H, m), 7,58 (1H, s), 9,03 (1H, a). MS (FAB) m/z: 481 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 280] 3-Bromo-5-cloroindol-2-carboxilato de etilo:
Se añadió N-bromosuccinimida (440 mg) a una disolución de 5-cloroindol-2-carboxilato de etilo (500 mg) en N.Ndimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se repartió en acetato de etilo y agua, y se extrajo una fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con una disolución acuosa
20 saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9), y el polvo de color blanco obtenido de esta manera se lavó con hexano para obtener el compuesto del título (680 mg).
RMN 1H (CDCl3) : 1,42-1,48 (3H, m), 4,43-4,49 (2H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 0,74 Hz), 9,11 (1H,s)
MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+.
25 [Ejemplo de Referencia 281]
Ácido 3-bromo-5-cloroindol-2-carboxílico: El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 280 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 274.
RMN 1H (DMSO-d6) : 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,48-7,53 (2H, m), 12,33 (1H, s) MS (FAB) m/z: 275 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 282] (1R,2S,5S)-2-{[(3-Bromo-5-cloroindol-2-il)-carbonil]amino}-5-(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc
butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y el compuesto
10 obtenido en el Ejemplo de Referencia 281 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 97. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,58-2,17 (6H, m), 2,70 (1H, s a), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,23-4,28 (2H, m), 4,83 (1H, a), 7,34-7,41 (3H, m), 7,52 (1H, s), 9,76 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 283] 15 3-Cloro-5-fluoroindol-2-carboxilato de etilo:
Se disolvió 5-fluoroindol-2-carboxilato de etilo (2,0 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se añadió gota a gota una disolución de N-clorosuccinimida (1,4 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a la disolución enfriando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
20 lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica resultante después se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del título (1,9 g).
RMN 1H (CDCl3) : 1,45 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,46 (2H, c, J = 7,4 Hz), 7,14 (1H, dt, J = 8,0, 2,7 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 25 8,91 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 284]
Ácido 3-cloro-5-fluoroindol-2-carboxílico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 283 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 274. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,20 (1H, dt, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 12,12 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 285] 5-Cloro-3-formilindol-2-carboxilato de etilo:
Después de añadir oxicloruro de fósforo (2,0 ml) a N-metilformanilida (2,9 g), y de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadieron 1,2-dicloroetano (50 ml) y 5-cloroindol-2-carboxilato de etilo (4,0 g), y la mezcla resultante se
10 calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa (28 ml) de acetato sódico (14 g) enfriando con hielo. Después de agitar durante 18 horas, la materia insoluble se recogió por filtración. Este producto se lavó sucesivamente con agua y éter dietílico para obtener el compuesto del título (3,56 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 1,4 Hz), 10,53 (1H, s).
15 [Ejemplo de Referencia 286]
Ácido 5-cloro-3-formilindol-2-carboxílico:
El compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 285 se disolvió en etanol (10 ml), y se añadió gota a gota una disolución acuosa (10 ml) de hidróxido sódico 1 N para agitar la mezcla a 50 ºC durante 2 horas. Se añadió 20 ácido clorhídrico 1 N (11 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó, y la materia insoluble se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (0,86 g).
RMN 1H (DMSO-d6) : 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 10,58 (1H, s), 12,90 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 287]
Ácido 5-cloro-2-etoxicarbonilindol-3-carboxílico:
El compuesto (1,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 286 y ácido sulfámico (1,7 g) se disolvieron en tercbutanol (30 ml)-agua (30 ml), y se añadió clorito sódico (1,6 g) para agitar la mezcla durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
30 disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se recristalizó en un disolvente mixto de éter isopropílico y hexano para obtener el compuesto del título (0,7 g).
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 12,75 (1H, a). [Ejemplo de Referencia 288] 5-Cloro-3-[(dimetilamino)carbonil]indol-2-carboxilato de etilo:
El compuesto (0,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 287 se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadieron hidrocloruro de dimetilamina (0,26 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,43 g) e hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,0 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una disolución acuosa
10 saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico en ese orden, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se recristalizó en un disolvente mixto de éter isopropílico y hexano para obtener el compuesto del título (0,6 g).
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 15 8,0, 1,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,29 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 289]
Ácido 5-cloro-3-[(dimetilamino)carbonil]indol-2-carboxílico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 288 de una manera 20 similar a la del Ejemplo de Referencia 286.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,91 (6H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, s), 12,16 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 290]
5-(Fenilsulfonil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol:
25 Bencenosulfonamida (638 mg) y 4,5-bis(bromometil)tiazol (M. Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem., 1998, 593-594,) (1,10 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 357 mg) de una vez, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua y cloruro de metileno para llevar a cabo la separación del líquido. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna
30 sobre gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 9:1) para obtener el compuesto del título (137 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 4,60-4,63 (2H, m), 4,70-4,73 (2H, m), 7,52-7,64 (3H, m), 7,88-7,92 (2H, m), 8,71 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 267 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 291] Dihidrobromuro de 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol:
5 Una mezcla del compuesto (800 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 290, fenol (800 μl) y ácido bromhídrico al 47% (5,00 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de refrigerar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, el precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (521 mg).
10 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 4,42 (2H, s a), 4,56 (2H, s a), 9,14 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 127 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 292]
5-Metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol:
15 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 291 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 9. RMN 1H (CDCl3) δ: 2,67 (3H, s), 3,95-3,99 (2H, m), 4,01-4,05 (2H, m), 8,69 (1H, s). MS (ESI) m/z: 141 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 293] 20 5-Metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-carboxilato de litio:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 292 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,52 (3H, s), 3,73 (2H, t, J = 3,2 Hz), 3,87 (2H, t, J = 3,2 Hz).
[Ejemplo de Referencia 294] (1R,2S,5S)-2-[(6-Cloro-2-naftoil)amino]-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y ácido 65 cloronaftaleno-2-carboxílico (Eur. J. Chem-Chim. Ther., 1984, Vol. 19, pp. 205-214) de una manera similar a la del
Ejemplo de Referencia 97. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30-2,00 (15H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,00-4,20 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,75-4,95 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70-7,95 (5H, m), 8,31 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+. 10 [Ejemplo de Referencia 295] (E)-3-(Morfolin-4-il)-2-acrilato de etilo:
Se disolvió propionato de etilo (2,0 ml) en cloruro de metileno (20 ml), y se añadió morfolina (1,70 ml) gota a gota enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a
15 presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (3,72 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,71 (4H, t, J = 5,1 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,70 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 13,4 Hz).
MS (FAB) m/z: 186 (M+H)+.
20 [Ejemplo de Referencia 296]
Tetrafluoroborato de 3-clorobencenodiazonio:
Se disolvió 3-cloroanilina (2,0 g) en un disolvente mixto de agua (30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3,5 ml), y se añadió nitrito sódico (1,30 g) enfriando con hielo para agitar la mezcla durante 10 minutos. Después se añadió ácido 25 clorhídrico concentrado (5,3 ml) y tetrafluoroborato sódico (6,90 g) a la mezcla de reacción para agitar la mezcla durante 30 minutos enfriando con hielo, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, metanol y éter
dietílico para obtener el compuesto del título (2,63 g). Este compuesto se usó en la siguiente reacción tal como estaba. [Ejemplo de Referencia 297] 7-Clorocinnolina-3-carboxilato de etilo:
El compuesto (1,45 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 295 se disolvió en acetonitrilo (100 ml), y se añadió el compuesto (1,73 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 296. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se calentó a reflujo durante 7 días. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno → cloruro de
10 metileno:acetato de etilo = 10:1, después, hexano:acetato de etilo = 4:1 → 1:1) para obtener el compuesto del título (0,25 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,53 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz).
[Ejemplo de Referencia 298]
15 Ácido 7-clorocinnolina-3-carboxílico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 297 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 286. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 8,02 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, s). 20 MS (FAB) m/z: 209 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 299] (1R,2S,5S)-2-{[(7-Clorocinnolin-3-il)carbonil]-amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y el compuesto 25 obtenido en el Ejemplo de Referencia 298 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 97.
RMN 1H (CDCl3) : 1,36 (9H, s), 1,80-2,20 (5H, m), 2,72 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,49 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,30-4,45 (2H, m), 4,87 (1H, a), 7,77 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,59 (2H, a), 8,72 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 476 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 300] (1R,2S,5S)-2-{[(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc
butilo:
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (50 mg) a una disolución del compuesto (235 mg) obtenido en Ejemplo de Referencia 143 en tetrahidrofurano (5,0 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. A una disolución del producto obtenido por la filtración de la mezcla de reacción y por la concentración del filtrado y ácido 5-clorobenzoimidazol-2-carboxílico (Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 62, p. 2668,1989) 10 (165 mg) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) se añadieron monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (100 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (171 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 días. Después de la concentración de la mezcla de reacción, se añadieron cloruro de metileno, una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y agua para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno. Después de combinar las fases orgánicas resultantes y de
15 secarlas sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (250 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,01-2,00 (6H, m), 1,34 (9H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-2,95 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,89-4,06 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (2H, s a), 8,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 13,46 (1H, s a).
20 MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 301]
3-(4-Fluorofenil)-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}propionato de metilo:
Se disolvieron 2-amino-3-(4-fluorofenil)propionato de metilo (2,01 g), cloruro de p-toluenosulfonilo (2,25 g) y 4
25 dimetilaminopiridina (309 mg) en cloroformo (30 ml), y se añadió piridina (3,0 ml) para calentar la mezcla a reflujo durante 4,5 horas. Se añadió adicionalmente cloruro de p-toluenosulfonilo (2,20 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y ácido clorhídrico 1 N (17 ml) para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico
30 anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 → 2:1) para obtener el compuesto del título (2,89 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,41 (3H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,856,95 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,60-7,70 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
35 [Ejemplo de Referencia 302] 7-Fluoro-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo:
El compuesto (1,50 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 301 y paraformaldehído (207 mg) se disolvieron en
5 cloroformo (40 ml), y el sistema se purgó con argón. Después se añadió el complejo trifluoroborano-éter dietílico (1,20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1)
10 para obtener el compuesto del título (1,45 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 3,15 (2H, d, J = 3,9 Hz), 3,46 (3H, s), 4,45 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,69 (1H, d, J = 15,9 Hz) 5,01 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,70-6,80 (1H, m), 6,80-6,90 (1 H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
15 [Ejemplo de Referencia 303]
7-Fluoroisoquinolina-3-carboxilato de metilo:
El compuesto (1,45 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 302 se disolvió en N,N-dimetilformamida (40 ml). Se introdujo oxígeno en esta disolución, y la disolución se agitó a 100 ºC durante 3,5 horas. Después de concentrar la 20 mezcla de reacción a presión reducida, y de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, la fase orgánica resultante se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el
25 compuesto del título (0,59 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 4,07 (3H, s), 7,55-7,65 (1H, m), 7,65-7,75 (1H, m), 8,00-8,05 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,30 (1H, s). MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 304]
Hidrocloruro del ácido 7-fluoroisoquinolina-3-carboxílico:
El compuesto (1,45 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 303 se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (18 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se recogieron los cristales por filtración, se lavó con agua y después se secó para obtener el compuesto del título (0,46 g).
RMN 1H (DMSO-d6) : 7,90-8,00 (1H, m), 8,15-8,25 (1H, m), 8,40-8,50 (1H, m), 8,82 (1H, s), 9,55 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 305] 7-Cloro-2H-cromeno-3-carboxilato de etilo:
5 4-Cloro-2-hidroxibenzaldehído (Acta. Chem. Scand., Vol. 53, p. 258, 1999) (510 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml), se añadió hidruro sódico (en aceite al 60%, 157 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 2-dietilfosfonoacrilato de etilo en tetrahidrofurano (10 ml)
(J. Org. Chem., Vol. 43, P. 1256, 1978) (769 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó durante una noche a reflujo. Después de refrigerar la mezcla de reacción a temperatura
10 ambiente, se añadieron agua y éter dietílico para llevar a cabo la separación del líquido. Después, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título (247 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, d, J = 1,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,2 15 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,0 Hz).
MS (El) m/z: 238 (M+).
[Ejemplo de Referencia 306]
Ácido 7-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico:
20 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 305 de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 274. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 4,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (1H, s).
MS (El) m/z: 210 M+.
25 [Ejemplo de Referencia 307] (1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-Clorofenil)-2-propenoil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y ácido 4clorocinámico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 97.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,55 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,60-2,30 (4H, m), 2,57-2,70 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,01 (1H, s a), 4,10-4,20 (1H, m), 4,78 (1H, s a), 6,30 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,02 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 15,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 308] 6-Cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo:
Se añadió acetilendicarboxilato de dimetilo (13,5 ml) a una disolución de 4-cloroanilina (12,76 g) en metanol (150 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el
10 residuo se disolvió en difenil éter (70 ml), y la disolución se calentó a reflujo a 240 ºC durante 4 horas. Después de refrigerar la mezcla de reacción, se añadió un disolvente mixto de hexano y éter dietílico, y los cristales depositados se recogieron por filtración y se lavaron para obtener el compuesto del título (11,09 g).
RMN 1H (DMSO-d6) : 3,97 (3H, s), 7,76 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,90-8,05 (2H, m), 12,28 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
15 [Ejemplo de Referencia 309]
Ácido 6-cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-2-carboxílico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 308 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 286. 20 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 6,90-7,05 (1H, m), 7,90-8,05 (2H, m), 10,10-10,30 (1H, m), 12,13 (1H, s a). MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 310] (1R,2S,5S)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
25 Se añadieron agua (10 ml) e hidróxido de litio (263 mg) a una disolución del compuesto (5,00 g) obtenido en el
Ejemplo de Referencia 97 en tetrahidrofurano (40 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró, y se añadieron monohidrato de 1hidroxibenzotriazol (1,75 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,32 g) y diisopropiletilamina (11,3 ml) a una disolución del residuo resultante y de hidrocloruro de dimetilamina (1,85 g) en N,N-dimetilformamida 5 (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 días. Después de concentrar la mezcla de reacción, cloruro de metileno, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente después se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de
10 metileno:acetona = 2:1 → 1:1) para obtener el compuesto del título (4,59 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,60-1,76 (2H, m), 1,73 (9H, s), 1,76-1,87 (1H, m), 1,93 (1H, s a), 2,14 (1H, s a), 2,28 (1H, s a), 2,65 (1H, s a), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 4,01 (1H, s a), 4,21 (1H, s a), 4,84 (1H, s a), 6,81 (1H, s a), 7,20 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, s a), 8,02 (1H, s a), 10,06 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+.
15 [Ejemplo de Referencia 311]
(1R,2S,5S)-2-{[(5-Fluoroindol-2-il)carbonil]-amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
1) (1S,3R,4S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[(5-fluoroindol-2-il)carbonil]amino}-ciclohexanocarboxilato de etilo se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 96 y ácido 5-fluoroindol-2
20 carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 91. RMN 1H (CDCl3) : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 (9H, s), 1,67-2,41 (7H, m), 3,97 (1H, s a), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,08-4,22 (1H, m), 6,83 (1H, s), 7,00-7,05 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 8,02 (1H, s), 9,51 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido anteriormente de una manera similar a 25 la del Ejemplo de Referencia 310. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,57-1,79 (2H, m), 1,79-2,00 (2H, m), 2,14 (1H, s a), 2,31 (1H, s a), 2,65
(1H, s a), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (1H, s a), 4,17-4,25 (1H, m), 4,80 (1H, s a), 6,82 (1H, s a), 7,02 (1H, dt, J = 2,3, 9,0 Hz), 7,24 (1H, s a), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 7,91 (1H, s a), 9,49 (1H, s a). MS (FAB) m/z: 447 (M+H)+.
30 [Ejemplo de Referencia 312] 2-Amino-6,6-dimetil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de etilo:
Después de suspender cianuro de cobre (l) (918 mg) en tetrahidrofurano (50 ml) en una atmósfera de argón, y de refrigerar la suspensión a -20 ºC, se añadió gota a gota n-butillitio (disolución de hexano 1,56 N, 6,41 ml) durante 5 35 minutos, y la mezcla se agitó a -20 ºC durante 30 minutos. Después de refrigerar la mezcla de reacción a -50 ºC, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (disolución de hexano 1,00 M) durante 20 minutos, y la mezcla se agitó a -50 ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota una disolución de 2,2-dimetil-5-oxo-5,6-dihidro-2H-piridina-1carboxilato de etilo (Helv. Chim. Acta, Vol. 81, p. 303, 1998) (986 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla de reacción durante 5 minutos, y la mezcla se agitó a -50 ºC durante 2 horas. Después de elevar la temperatura de la mezcla de reacción a -20 ºC, se añadió bromo (4,90 ml) de una vez, y la mezcla se agitó a -20 ºC durante 30 minutos. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido. 5 La fase orgánica resultante se lavó con una disolución saturada acuosa de sulfito sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se disolvió en N,Ndimetilformamida (10 ml), se añadió tiourea (760 mg), y la mezcla se agitó durante una noche a 50 ºC. Después de eliminar el disolvente por destilación, se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonate sódico para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre
10 sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 4:1) para obtener el compuesto del título (412 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,54 (6H, s), 2,65-2,67 (2H, m), 4,09 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,44-4,46 (2H, m), 4,78 (2H, s a).
[Ejemplo de Referencia 313]
15 2-Bromo-6,6-dimetil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]-piridina-5(4H)-carboxilato de etilo:
Se suspendió bromuro de cobre (ll) (431 mg) en acetonitrilo (8 ml), y se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (249 mg) a temperatura ambiente. Después de añadir una disolución del compuesto (412 mg) en acetonitrilo (8 ml) obtenido en el Ejemplo de Referencia 312 a la mezcla de reacción enfriando con hielo, la mezcla se calentó a 50 ºC
20 y se agitó durante 15 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron éter dietílico y ácido clorhídrico al 10% al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1) para obtener el compuesto del título (151 mg).
25 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (6H, s), 2,79-2,81 (2H, m), 4,10 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,65-4,67 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 314]
6,6-Dimetil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]-piridina-5(4H)-carboxilato de etilo:
Se añadió n-butillitio (disolución en hexano 1,56 N, 1,04 ml) a una disolución con el compuesto (432 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 313 en éter dietílico (5 ml) a -78 ºC, y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 30 minutos. Se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener el
35 compuesto del título (307 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (6H, s), 2,90 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,75 (2H, m), 8,63 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 315]
6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina: El compuesto (307 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 314 se disolvió en un disolvente mixto de agua (5 ml), etanol (5 ml) y dioxano (5 ml), y se añadió hidróxido de litio (598 mg) a esta mezcla de reacción para calentar la mezcla a reflujo durante 7 días. Después de dejar refrigerar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se
5 añadieron agua y cloruro de metileno para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo 6 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener el compuesto del título (207 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, s), 2,71-2,73 (2H, m), 4,09-4,11 (2H, m), 8,61 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 168 (M+).
10 [Ejemplo de Referencia 316]
6,6-Dimetil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto (207 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 315 se disolvió en cloruro de metileno (5 ml), y se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (404 mg) y 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (151 mg) para agitar la mezcla a 15 temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió adicionalmente dicarbonato de di-terc-butilo (404 mg), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Además, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,00 g), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron cloruro de metileno y ácido clorhídrico al 10% para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
20 4:1) para obtener el compuesto del título (95,4 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,52 (6H, s), 2,87 (2H, s), 4,69 (2H, s), 8,62 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 317]
4-Cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol-2-carboxilato de litio:
Se disolvió etilenacetal del 2,4-diclorotiazol-5-carbaldehído (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1992, p. 973) (2,26 g) en tetrahidrofurano (15 ml), y se añadió n-butillitio (disolución en hexano 1,5 N, 6,8 ml) enfriando con hielo seco-acetona para agitar la mezcla durante 20 minutos. A la misma temperatura, después se introdujo dióxido de carbono. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se concentró. Se
30 añadió hexano a la mezcla de reacción para convertir el producto en polvo. El producto se recogió por filtración y se suspende en acetato de etilo, y el polvo formado se recogió de nuevo por filtración para obtener el compuesto del título (1,65 g).
[Ejemplo de Referencia 318]
4-Cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol-2-carboxilato de etilo: El compuesto (242 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 317 y etanol (0,2 ml) se disolvieron en N,Ndimetilformamida (2 ml), y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (136 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etil-carbodiimida (250 mg) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. El
5 disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron éter dietílico y ácido clorhídrico diluido para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (170 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,48 (2H, c, J = 7,3 Hz), 6,15 (1H, 10 s).
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 319]
4-Cloro-5-formiltiazol-2-carboxilato de etilo:
15 El compuesto (132 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 318 se disolvió en éter dietílico (5 ml), y se añadió ácido clorhídrico al 20% (0,3 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (110 mg).
20 RMN 1H (CDCl3) : 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7,1 Hz), 10,12 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 320]
4-Azido-5-formiltiazol-2-carboxilato de etilo:
El compuesto (5,15 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 319 se disolvió en dimetilsulfóxido (30 ml), y se añadió
25 azida sódica (1,52 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con éter dietílico. El extracto se lavó dos veces con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 24:1) para obtener el compuesto del título (1,78 g).
30 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 9,95 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 321]
6-Metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-d]pirimidina-2-carboxilato de etilo:
El compuesto (1,56 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 320 se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), y se añadieron ácido acético (2 ml), metilamina (disolución en tetrahidrofurano 2 N, 21 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (2,98 g) para agitar la mezcla. Después de 1 hora, se añadió adicionalmente triacetoxiborohidruro sódico (2,98 g), y 5 se continuó con la agitación durante 4,5 horas adicionales. Se añadió una disolución acuosa (100 ml) de hidróxido sódico 0,5 N a la mezcla de reacción para alcalinizarla. Después, la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un aceite de color pardo (1,43 g). Este aceite se disolvió en etanol (50 ml), se añadió paladio al 10% sobre carbono (2,0 g) para llevar a cabo la hidrogenación a la temperatura y la presión normales. Después de 10 2,5 horas, el catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (30 ml), y ortoformiato de trimetilo (0,7 ml) y se añadieron complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0,3 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión 15 reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol =
97:3) para obtener el compuesto del título (100 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,95 (3H, s), 4,44 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,87 (2H, s), 7,06 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 322]
20 6-Metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-d]pirimidina-2-carboxilato de litio:
El compuesto (463 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadieron hidróxido de litio (54,1 mg) y agua (4 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se secó por medio de una bomba de vacío para obtener el compuesto del título (460
25 mg). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,86 (3H, s), 4,71 (2H, s), 7,03 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 323]
(1R,2S,5S)-2-Azido-5-{[etil(metil)amino]-carbonil}ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 250 con 30 etilmetilamina.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,08, 1,18 (total 3H, cada uno t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,52-1,80 (4H, m), 2,04-2,08 (2H, m), 2,71-2,77 (1H, m), 2,89, 2,98 (total 3H, cada uno s), 3,32, 3,39 (total 2H, cada uno c, J = 7,1 Hz), 3,74-3,76 (1H, m), 4,09-4,11 (1H, m), 4,60 (1H, s a).
MS (El) m/z: 326 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 324]
(1R,2S,5S)-2-{[(7-Cloroisoquinolin-3-il)-carbonil]amino}-5-{[etil(metil)amino]carbonil}-ciclohexilcarbamato de tercbutilo:
5 El compuesto (1,44 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 323 se disolvió en metanol (20 ml), se añadió paladio al 10% sobre carbono (150 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después de 24 horas, el catalizador se retiró por filtración, y el disolvente después se concentró a presión reducida para obtener un aceite incoloro. Este aceite se usó en la siguiente reacción tal como estaba.
El aceite obtenido anteriormente se disolvió en cloruro de metileno (30 ml), y se añadieron el compuesto (850 mg)
10 obtenido en el Ejemplo de Referencia 57, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (1,27 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (900 mg) y N-metilmorfolina (1,34 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 17 horas, se añadieron a la mezcla de reacción cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se
15 sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:50) para obtener el compuesto del título (1,61 g).
RMN 1H (CDCl3) : 1,10, 1,22 (total 3H, cada uno t, J = 7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 1,84-2,17 (6H, m), 2,66 (1H, s a), 2,92, 3,03 (total 3H, cada uno s), 3,35-3,44 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 5,30 (1H, s a), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, s), 8,40 (1H, s a), 8,56 (1H, s), 9,03 (1H, s).
20 MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 325]
N-((1S,2R,4S)-2-Amino-4-[(7-cloroisoquinolin-3-il)-carbonil]-4-{[etil(metil)amino]carbonil}ciclohexil)-7
cloroisoquinolina-3-carboxamida:
25 El compuesto (1,60 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 324 se disolvió en una disolución de ácido clorhídrico (25 ml) en etanol, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron al residuo cloruro de metileno y una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno, y las fases orgánicas se combinaron y secaron su carbonato potásico. El disolvente se eliminó por destilación a
30 presión reducida, se añadió hexano al residuo, y el precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1,22 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,10, 1,23 (total 3H, cada uno t, J = 7,1 Hz), 1,26 (2H, s a), 1,69-2,11 (6H, m), 2,89 (1H, s a), 2,93, 3,05 (total 3H, cada uno s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,52 (1H, s), 4,18 (1H, s a), 7,70 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,94
(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50 (1H, s a), 8,59 (1H, s), 9,11 (1H, s). MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 326] (1R*,3S*,4S*)-3-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}cicloriexanecarboxilato de etilo:
El compuesto (28,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 88 se disolvió en N,N-dimetilformamida (500 ml), y se añadieron cloruro de terc-butildifenilsililo (63,5 ml) e imidazol (19,9 g). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas se
10 combinaron, se lavaron dos veces con agua y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 1:0 → 47:3) para obtener el compuesto del título (52,5 g) que contenía 0,4 moléculas de N,N-dimetilformamida.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (9H, s), 1,43-1,59 (3H, m), 1,63-1,67 (1H, m), 1,92-1,98
15 (1H, m), 2,25-2,32 (1H, m), 2,37-2,42 (1H, m), 3,66 (1H, s a), 3,80 (1H, s a), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34-7,46 (6H, m), 7,65-7,73 (4H, m).
[Ejemplo de Referencia 327]
(1R*,2R*,5S*)-2-{[Terc-butil(difenil)silil]-oxi}-5-(hidroximetil)ciclohexanocarbamato de terc-butilo:
20 Se suspendió hidruro de litio y de aluminio (7,11 g) en éter dietílico absoluto (100 ml) a 0 ºC mientras que se purgaba con argón, y se añadió gota a gota una disolución del compuesto (52,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 326 en éter dietílico (500 ml) durante 30 minutos. Después de agitar a 0 ºC durante 30 minutos, se añadió gota a gota metanol (100 ml) a la mezcla de reacción. La suspensión resultante se retiró por filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo
25 = 3:1) para obtener el compuesto del título (29,6 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,32-1,74 (16H, m), 1,87 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,35-3,55 (2H, m), 3,71 (1H, s a), 3:79 (1H, s a), 4,36 (1H, s a), 7,34-7,44 (6H, m), 7,65-7,72 (4H, m).
[Ejemplo de Referencia 328]
Metanosulfonato de ((1R*,3S*,4S*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}ciclohexil) metilo:
El compuesto (29,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 327 se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y
piridina (20 ml), y se añadió cloruro de metanosulfonilo (9,5 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron acetato de etilo y agua al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
5 El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (29,8 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,43-1,61 (5H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,77 (1H, s a), 3,81 (1H, s a), 4,10 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,32 (1H, s a), 7,35-7,45 (6H, m), 7,64-7,68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+.
10 [Ejemplo de Referencia 329]
(1R*,2R*,5S*)-2-{[Terc-butil(difenil)silil]-oxi}-5-(cianometil)ciclohexanocarbamato de terc-butilo:
El compuesto (29,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 328 se disolvió en N,N-dimetilformamida (400 ml), y se añadió cianuro sódico (3,64 g) para agitar la mezcla a 80 ºC durante 11 horas. Se añadieron acetato de etilo y una 15 disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
20 5:1) para obtener el compuesto del título (20,6 g).
RMN 1H(CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,43-1,68 (5H, m), 1,79-1,85 (1H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 2,32 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,77 (1H, s a), 3,82 (1H, s a), 4,32 (1H, d a, J = 6,8 Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 7,65-7,71 (4H, m).
[Ejemplo de Referencia 330]
(1R*,2R*,5S*)-2-{[Terc-butil(difenil)silil]-oxi}-5-(2-oxoetil)ciclohexanocarbamato de terc-butilo:
El compuesto (2,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 329 se disolvió en cloruro de metileno absoluto (20 ml), y el sistema se purgó con argón y después enfrió a -78 ºC. A la disolución, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (disolución en hexano 0,95 M, 8,55 ml). Después de permitir que la temperatura de la mezcla
30 alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, y se añadió metanol (10 ml) gota a gota. La suspensión resultante se retiró por filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 1:0 → 49:1) para obtener el compuesto del título (1,45 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,43-1,54 (5H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 2,06 (1H, s a), 2,42-2,43 (2H, m), 35 3,72 (1H, s a), 3,77 (1H, s a), 4,38 (1H, s a), 7,34-7,44 (6H, m), 7,65-7,68 (4H, m), 9,77 (1H, t, J = 1,7 Hz).
MS (FAB) m/z: 496 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 331]
Ácido 2-((1R*,3S*,4S*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}ciclohexil)acético:
El compuesto (8,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 330 se disolvió en un disolvente mixto de agua (33 ml) y terc-butanol (120 ml), y se añadieron 2-metil-2-buteno (8,08 ml), dihidrato de dihidrogenofosfato sódico (2,64 g) y 5 clorito sódico (3,45 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadieron cloruro de metileno y agua a la mezcla de reacción para diluirla. La fase acuosa resultante se ajustó a un pH de aproximadamente 4 con ácido clorhídrico 1 N. Se realizó la separación del líquido, y la fase acuosa resultante se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
10 cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 → 1:1) para obtener el compuesto del título (7,62 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,22-1,63 (15H, m), 1,82 (1H, s a), 2,17 (1H, s a), 2,27-2,33 (1H, m), 3,69 (1H, s a), 3,84 (1H, s a), 7,00 (1H, s a), 7,33-7,42 (6H, m), 7,63-7,65 (4H,m).
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+.
15 [Ejemplo de Referencia 332].
(1R*,2R*,5S*)-2-{[Terc-butil(difenil)silil]-oxi}-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]ciclohexanocarbamato de terc-butilo:
El compuesto (7,62 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 331 se disolvió en N,N-dimetilformamida (150 ml), y se añadieron hidrocloruro de dimetilamina (6,07 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8,56 g), 20 monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,01 g) y trietilamina (10,3 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se extrajo con cloruro de metileno, y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por
25 cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1). El disolvente se eliminó por destilación, se añadió hexano al residuo, y el precipitado formado de color blanco se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (6,42 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,38 (9H, s a), 1,43-1,55 (5H, m), 1,79-1,86 (1H, m), 2,03 (1H, s a), 2,21-2,32 (2H, s), 2,94 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,74 (1H, s a), 3,80 (1H, s a), 4,49 (1H, s a), 7,33-7,44 (6H, m), 7,64-7,69 (4H, m).
30 MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 333]
(1R*,2R*,5S*)-5-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-2-hidroxiciclohexanocarbamato de terc-butilo: El compuesto (6,36 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 332 se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución en tetrahidrofurano 1 N, 17,85 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por
5 cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 24:1) para obtener el compuesto del título (3,49 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,46-1,60 (4H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,28-2,35 (3H, s), 2,82 (1H, s a), 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,56 (2H, s a), 4,67 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+.
10 [Ejemplo de Referencia 334]
Metanosulfonato de ((1R*,2R*,4S*)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]ciclohexilo:
El compuesto (8,05 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 333 se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y la disolución se enfrió a -78 ºC en una atmósfera de argón para añadir gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,70 ml). 15 Después de permitir que la temperatura de la mezcla alcanzara 0 ºC y de agitarla durante 30 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1
20 → 0:1) para obtener el compuesto del título (3,63 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,59-1,74 (4H, m), 1,85-2,30 (5H, m), 2,95 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,793,83 (1H, m), 4,72 (1H, s a), 4,91 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 335]
25 (1R*,2S*,5S*)-2-Azido-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]ciclohexanocarbamato de terc-butilo: El compuesto (3,62 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 334 se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se añadió azida sódica (3,11 g) para agitar la mezcla a 75 ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en un disolvente mixto de agua y acetato de etilo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se
5 extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, una disolución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,30 g).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,14-1,21 (1H, m), 1,33-1,40 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,61-1,71 (1H, m), 1,78-1,91 (3H, m), 2,222,27 (3H, m), 2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,60-3,62 (1H, m), 3,97 (1H, s a), 4,76 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 336]
Hidrocloruro de N-{(1R*,2S*,4R*)-2-amino-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-ciclohexil}-5-cloroindol-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo tratando, de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 69, un producto obtenido por la reducción catalítica del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 335 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 324 y después condensándolo con ácido 5-cloroindol-2-carboxílico.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,16-1,19 (1H, m), 1,51-1,56(1H, m), 1,70-1,73 (1H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 1,99-2,03 (1H, m),
20 2,19-2,30 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,63 (1H, s a), 4,08 (1H, s a), 7,19 (1H, dd, J = 8,7, 1,7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz) 7,69 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,22 (3H, s a), 8,62 (1H, d, J = 7,1 Hz), 11,91 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 337]
(1R,2S,5S)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-5-(hidroximetil)ciclohexanocarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 97 de una manera similar a la de la etapa 2) del Ejemplo de Referencia 129. [Ejemplo de Referencia 338] Metanosulfonato de ((1S,3R,4S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[(S-cloroindol-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)metilo:
El compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 337 y trietilamina (329 ml) se suspendieron en tetrahidrofurano (8 ml)-cloruro de metileno (8 ml), y la suspensión se enfrió a -78 ºC. Después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (138 ml) a la suspensión, la temperatura de la suspensión se elevó gradualmente a -5 ºC, y la suspensión se agitó durante 15 horas a la misma temperatura. Después se concentró la mezcla de reacción, se
10 añadió agua al residuo para llevar a cabo la extracción 3 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas resultantes se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida para obtener el compuesto del título (654 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,57 (9H, s), 1,84-2,01 (4H, m), 2,28-2,31 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,68 (1H, s), 3,74-3,75 (1H, m),
15 3,91-3,93 (1H, m), 4,02-4,12 (2H, m), 4,18-4,20 (1H, m), 4,85 (1H, s a), 6,81 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, s), 8,02 (1H, s a), 9,27 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 339]
(1R,2S,5S)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-5-[(metilsulfanil)metil]ciclohexanocarbamato de terc-butilo:
El compuesto (654 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 338 se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml), y se añadió una disolución acuosa (1,8 ml) de tiometóxido sódico al 15% para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato
25 sódico anhidro y después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 24:1) para obtener el compuesto del título (492 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,87-3,04 (13H, m), 3,91-3,94 (1H, m), 4,12-4,15 (1H, m), 4,95 (1H, s a), 6,81 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 9,82 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
30 [Ejemplo de Referencia 340]
(1R,2S,5S)-2-{[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-amino}-5-[(metilsulfonil)metil]ciclohexanocarbamato de terc-butilo:
El compuesto (300 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 339 se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (70%, 400 mg) agitando a 0 ºC. Después de agitar se continuó durante 1 hora tal como estaba, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
5 resultantes se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 24:1), se realizó la separación del líquido con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se concentró para obtener el compuesto del título (254 mg).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44-2,19 (13H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,89-3,25 (7H, m), 3,93-4,15 (2H, m), 4,98 (1H, s a), 6,82 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, s a), 9,54 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 341]
(5-Clorotien-3-il)metanol:
15 Se disolvió ácido 5-clorotiofeno-3-carboxílico (Monatsh. Chem., Vol. 120, p. 53, 1989) (6,93 g) en tetrahidrofurano (750 ml), y se añadieron trietilamina (27,3 ml) y cloroformiato de etilo (18,7 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió gota a gota una disolución acuosa (41 ml) de borohidruro sódico (19,3 g) durante 10 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18,5 horas. Después se añadió ácido acético a la mezcla de reacción para acidificarla, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se
20 añadieron agua y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se lavó con agua y con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después de secar la fase orgánica, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (5,17 g).
25 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,63 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,98-6,99 (1H, m).
[Ejemplo de Referencia 342]
5-Clorotiofeno-3-carbaldehído:
El compuesto (5,17 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 341 se disolvió en cloruro de metileno (400 ml), y se
30 añadió dióxido de manganeso (51,3 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, de la mezcla de reacción se filtró, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,84 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,35 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,75 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 343] 2-Azido-3-(5-clorotien-3-il)acrilato de etilo:
Después de añadir etanol (15 ml) a una disolución (10,7 ml) de etóxido sódico al 20% en etanol, y de refrigerar la
5 mezcla a 0 ºC, se añadió gota a gota una mezcla del compuesto (1,01 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 342 y azidoacetato de etilo (3,55 g) durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 3 horas. Se añadió una disolución acuosa refrigerada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción 3 veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de
10 etilo:hexano = 1:49) para obtener el compuesto del título (1,04 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,34 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,75 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,7 Hz).
[Ejemplo de Referencia 344]
2-Cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo:
El compuesto (0,97 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 343 se disolvió en xileno (20 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de permitir la refrigeración de la mezcla de reacción, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió hexano al residuo, los sólidos formados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (0,608 g).
20 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,35 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,90 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,32 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 345]
Ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico:
25 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 344 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 274. RMN 1H (CD30D) δ: 3,35 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,96 (1H, s). MS (ESI) m/z: 200 (M-H)-. [Ejemplo de Referencia 346] 30 1-Cloro-4-(2,2-dibromovinil)benceno:
Se disolvió 4-clorobenzaldehído (2,81 g) en cloruro de metileno (300 ml), y se añadieron tetrabromuro de carbono (13,3 g) y trifenilfosfina (21,0 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después de retirar por filtración la materia insoluble depositada, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto del título (5,54 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz)
MS (El) m/z: 296 (M+)
[Ejemplo de Referencia 347]
10 Ácido 3-(4-clorofenil)-2-propiólico:
El compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 346 se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), y se añadió
gota a gota n-butillitio (disolución en hexano 1,59 N, 4,46 ml) a -78 ºC en una atmósfera de argón. Se permitió que la
temperatura de la mezcla de reacción se elevara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla 15 de reacción se enfrió de nuevo hasta -78 ºC, se agitó durante 2 minutos en una atmósfera de dióxido de carbono y
después se calentó a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se
añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y acetato de etilo al residuo para llevar a cabo la
separación del líquido. Se añadió ácido clorhídrico 3 N a la fase acuosa resultante para acidificarla, y la extracción se
realizó con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a 20 presión reducida para obtener el compuesto del título (453 mg). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66
(2H, d, J = 8,5 Hz), 13,90 (1H, s a).
MS (El) m/z: 180 (M+).
[Ejemplo de Referencia 348]
6-Cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinazolina-2-carboxilato de etilo:
Se añadió clorooxoacetato de etilo (2,0 ml) a una disolución de 2-amino-5-clorobenzamida (2,50 g) en piridina (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en ácido acético (50 ml). Se añadió anhídrido acético (5,0 ml) a la disolución, y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión
30 reducida, y se añadió etanol al residuo. Los cristales depositados se recogieron por filtración y se lavaron para obtener el compuesto del título (2,71 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz) 7,91 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,85 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 253 (M+H)'.
[Ejemplo de Referencia 349] Ácido 6-cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinazolina-2-carboxílico:
Se añadió hidróxido de litio (263 mg) a una disolución del compuesto (1,26 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
5 348 en un disolvente mixto de agua (5 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (11 ml) enfriando con hielo y se agitó durante 1 hora. Los cristales depositados se recogieron por filtración y se lavaron con agua para obtener el compuesto del título (0,96 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,50-8,20 (3H, m), 12,44 (1H, s a).
10 MS (ESI) m/z: 265 (M+H+CH3CN)+.
[Ejemplo de Referencia 350]
2-Cloro-N-(4-clorofenil)acetamida:
Se disolvió p-cloroanilina (3,82 g) en acetato de etilo (30 ml), y se añadió cloruro de cloroacetilo (2,39 ml) a
15 temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 60 ºC durante 3,5 horas, los cristales depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (4,78 g). El filtrado se concentró hasta aproximadamente 1/4, y los cristales depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (1,01 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 4,19 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1H, s a).
20 [Ejemplo de Referencia 351]
S-[2-(4-Cloroanilino)-2-oxoetil]tiosulfato sódico:
El compuesto (5,79 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 350 se disolvió en etanol (140 ml), y se añadió una disolución acuosa (140 ml) de pentahidrato de tiosulfato sódico (7,04 g) de una vez a 70 ºC para calentar la mezcla a 25 reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 1/10, y cristales depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (8,20 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,73 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,30 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 352]
Hidrocloruro de 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida: Se disolvió 2-amino-5-cloropiridina (3,85 g) en acetato de etilo (60 ml), y se añadió cloruro de cloroacetilo (2,39 ml) a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 1 hora. Después de calentar la mezcla de reacción y de agitarla a 60 ºC durante 30 minutos, se añadió adicionalmente cloruro de cloroacetilo (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora adicional. El polvo depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (6,18 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 4,36 (2H, s), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,7 Hz), 11,03 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 353]
S-{2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetil}tiosulfato sódico:
Una disolución acuosa (130 ml) con pentahidrato de tiosulfato sódico (6,35 g) e hidrogenocarbonato sódico (2,15 g) disuelto en ella se añadieron a una disolución con el compuesto (6,18 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 352 disuelto en etanol (130 ml) de una vez a 80 ºC con agitación, y la mezcla se calentó a reflujo a 110 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta solidificar a presión reducida, y se añadió etanol (500 ml) al
15 residuo. La mezcla resultante se calentó y se extrajo dos veces. El extracto se concentró hasta aproximadamente 1/20, y se añadió éter dietílico. La materia insoluble depositada se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (6,65 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,77 (2H, s), 7,89 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,57 (1H, s).
20 [Ejemplo de Referencia 354]
Hidrocloruro de N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-cloroacetil)amino]-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}-5-metil-4,5,6,7tetratiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida:
El compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 se disolvió en acetato de etilo (10 ml), y se añadió cloruro de cloroacetilo (21,6 μl) para calentar y agitar la mezcla a 60 ºC durante 30 minutos. Después de permitir la refrigeración de la mezcla de reacción, la materia insoluble se recogió por filtración y se disolvió en cloruro de
5 metileno-metanol, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto (112 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (1H, m), 1,55-2,00 (5H, m), 2,78 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,00-3,25 (5H, m), 3,17 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,00-4,15 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,45-4,70 (2H, m), 7,858,00 (1H, a), 8,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,3 Hz).
10 MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 355]
S-{2-[((1S,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetratiazolo[5,4-c]piridin-2-il)
carbonil]amino}ciclohexil)amino]-2-oxoetil}tiosulfato sódico:
15 El compuesto (106 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 354 se disolvió en etanol (1,5 ml), y una disolución acuosa (1,5 ml) de pentahidrato de tiosulfato sódico (55 mg) e hidrogenocarbonato sódico (18,6 mg) disuelto en ello se añadió de una vez a 90 ºC con agitación. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener los sólidos a presión reducida, y se añadió etanol (10 ml) al residuo. La mezcla resultante se calentó y se extrajo. El extracto se concentró hasta aproximadamente 1/2, y se añadió éter isopropílico
20 (10 ml). La materia insoluble depositada se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (72 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (1H, m), 1,55-1,90 (5H, m), 2,40 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,80-3,10 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,44 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,50 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,68 (2H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45-4,50 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz).
[Ejemplo de Referencia 356]
25 2-[(5-Clorotien-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo: Se añadieron trietilamina (1,25 ml) y difenilfosforil azida (1,55 ml) a una suspensión de ácido 5-clorotiofeno-2
carboxílico (0,99 g) en tolueno (20 ml), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 hora. Después de refrigerar la mezcla
de reacción a temperatura ambiente, se añadió terc-butanol (2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas.
5 La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió cloruro de metileno (200 ml) al residuo
resultante. La mezcla resultante se lavó sucesivamente con agua destilada, una disolución acuosa de ácido cítrico al
10%, agua destilada, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10 4:1) para obtener 5-cloro-2-tienilcarbamato de terc-butilo (1,05 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 6,21 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,91 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
Después de añadir el producto (1,87 g) obtenido anteriormente a una disolución (40 ml) de ácido clorhídrico 4 N en
dioxano, y de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, el disolvente se eliminó por destilación a 15 presión reducida. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadieron hidrogenocarbonato sódico
(2,02 g) y clorooxoacetato de metilo (0,883 ml) enfriando con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante 18 horas. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, y de añadir agua y cloruro de
metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, las fases orgánicas resultantes se lavaron con una
disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron a 20 presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
3:1), y el disolvente se eliminó por destilación para obtener el compuesto del título (1,44 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 4,2 Hz), 9,42 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 220 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 357]
25 2-[(5-Fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-amino-5-fluoropiridina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,48-7,53 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,27-8,31 (1H, m), 9,41 (1H, s a). 30 MS (FAB) m/z: 198 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 358] 2-[4-Cloro-2-(trifluorometil)anilino]-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-cloro-2-trifluoroanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera
similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 4,01 (3H,s); 7,58 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8 Hz) 9,30 (1H, s a).
MS (EI) m/z: 281 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 359]
Ácido 2-[4-cloro-2-(trifluorometil)anilino]-2-oxoacético:
Se añadió hidróxido de litio (28 mg) a una disolución del compuesto (297 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia
10 358 en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (7 ml) y agua (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1 N (8 ml) y cloruro de metileno (20 ml) para llevar a cabo la separación del líquido. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se secó para obtener el compuesto del título (291 mg).
15 RMN 1H (CDCl3) δ: 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,36 (1H, s a).
MS (ESI, anión) m/z: 267 (M-H)
[Ejemplo de Referencia 360]
5-Cloro-N,N-dimetil-2-nitrobenzamida:
20 El compuesto del título se obtuvo por condensación del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico con dimetilamina de una
manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 143. RMN 1H (CDCl3) δ: 2,86 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz).
[Ejemplo de Referencia 361] 25 2-Amino-5-cloro-N,N-dimetilbenzamida:
Se añadieron hexahidrato de cloruro de hierro (lll) (9,93 g) y polvo de cinc (8,01 g) a una disolución del compuesto (2,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 360 en un disolvente mixto de N,N-dimetilformamida (80 ml) y agua (40 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite 545, y se
5 añadió acetato de etilo (200 ml) al filtrado para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se lavó con acetato de etilo (100 ml x 2), y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua destilada y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:hexano = 1:1 → 1:0 → metanol:cloruro de metileno = 1:100) para obtener el compuesto del título (2,41 g).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 3,13 (6H, s), 4,33 (2H, a), 6,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz).
MS (ESI) m/z: 240 (M+MeCN)+.
[Ejemplo de Referencia 362]
2-{4-Cloro-2-[(dimetilamino)carbonil]anilino}-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 361 y clorooxoacetato
de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242.
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,09 (6H, a), 3,96 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 20 8,8 Hz), 10,46 (1H, a).
MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 363]
4-Cloro-2-metoxianilina:
25 El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-cloro-2-nitroanisol de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 361.
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,65-3,95 (2H, a), 3,87 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,74-6,78 (2H, m). MS (ESI) m/z: 199 (M+MeCN+H)+. [Ejemplo de Referencia 364] 2-(4-Cloro-2-metoxianilino)-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 363 y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,35 (1H, d, J =
8,8 Hz), 9,33-9,44 (1H, a).
10 MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 365] 2-(4-Cloroanilino)-2-(hidroxiimino)-acetato de etilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-cloroanilina (3,03 g) y 2-cloro-2-hidroxiiminoacetato de etilo de una
15 manera similar a la del proceso que se ha descrito en la bibliografía (Gilchrist, T. L; Peek, M. E.; Rees, C. W.; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,60-1,80 (1H, a), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15-8,45 (1H, a).
MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
20 [Ejemplo de Referencia 366]
(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-Cloroanilino)-2-(hidroxiimino)acetil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil-carbamato de terc-butilo:
El compuesto (597 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 se añadió a una disolución del compuesto (350 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 365 en etanol (5,0 ml), y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 3 días. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 30:1) para obtener el compuesto del título (180 mg).
RMN 1H (CD3OD) δ: 1,46 (9H, s), 1,47-1,84 (6H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m), 4,11-4,17 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz).
MS (ESI) m/z: 504 (M+Na)+.
[Ejemplo de Referencia 367]
(3R,4S)-4-{[2-(4-Cloroanilino)-2-oxoacetil]amino}-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo:
10 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 374 y el compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 220 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 214. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,55-1,75 (1H, a), 1,94-2,07 (1H, a), 2,70-3,00 (1H, m), 3,10-3,37 (1H, m), 3,44 (3H,
15 s), 3,88-4,22 (4H, m), 4,55-4,69 (1H, a), 4,80-4,90 (0,5H, a), 5,36-5,48 (0,5H, a), 7,20-7,30 (1H, a), 7,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20-8,40 (1H, a), 9,15-9,25 (1H, a). MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 368] (3R,4S)-4-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo:
20 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 266 y el compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 220 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 214. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,65-2,30 (2H, a), 2,68-3,02 (1H, m), 3,10-3,35 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,80-4,25 (4H,
25 m), 4,45-4,70 (1H, m), 5,05-5,20 (0,5H, m), 5,80-5,93 (0,5H, m), 7,30-7,40 (1H, a), 7,71 (1H, d a, J = 8,7 Hz), 7,958,05 (0,3H, a), 8,19 (1H, d a, J = 8,8 Hz), 8,31 (1H, s a), 8,38-8,53 (0,7H, a), 9,74-9,84 (1H, a). MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 369] (3R,4S)-4-({2-[(5-Bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 375 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 220 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 214.
5 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,50-1,75 (1H, m), 1,95-2,13 (1H, a), 2,70-2,98 (1H, m), 3,05-3,36 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,80-4,24 (4H, m), 4,57-4,73 (1H, a), 4,85-4,95 (0,25H, a), 5,10-5,15 (0,25H, a), 5,45-5,58 (0,5H, a), 7,30-7,38 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,30-8,55 (1H, a), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,68 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 370]
10 3-(4-Cloroanilino)-3-oxopropionato de etilo:
Malonato de etilo y de potasio (3,2 g), 1-hidroxibenzotriazol (2,1 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (4,5 g) se añadieron sucesivamente a una disolución de 4-cloroanilina (2,0 g) en N,Ndimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
15 mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,0 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (2H, 20 d, J = 8,8 Hz), 9,32 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 371]
Ácido 3-(4-cloroanilino)-3-oxopropiónico:
Se añadió gota a gota una disolución acuosa (10 ml) de hidróxido sódico 1 N a una disolución del compuesto (1,0 g)
25 obtenido en el Ejemplo de Referencia 370 en etanol (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó, y la materia insoluble depositada se recogió después por filtración para obtener el compuesto del título (0,5 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,34 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,26 (1H, s), 12,66 (1H, s a). [Ejemplo de Referencia 372] 3-(3-Cloroanilino)-3-oxopropionato de etilo:
5 El compuesto del título se obtuvo por condensación de la 3-cloroanilina con malonato de etilo y de potasio de una
manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 370. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,26 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 9,35 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 373] 10 Ácido 3-(3-cloroanilino)-3-oxopropiónico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 372 de una manera
similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 371.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,35 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 15 (1H, s), 10,31 (1H, s), 12,67 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 374]
Ácido 2-(4-cloroanilino)-2-oxoacético:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 242 de una manera 20 similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 359.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,66 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 375]
Ácido 2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacético:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 262 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 359. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,95-8,00 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,74 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 376] Ácido 4-cloro-3-fluorobenzoico:
Se añadió clorito sódico (17 g) en porciones a una mezcla de disolución compuesta de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (10 g), ácido amidosulfúrico (18 g), alcohol terc-butílico (50 ml) y agua (50 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se
10 agitó durante 4 días mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, y de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo resultante se recristalizó en un disolvente mixto de éter diisopropílico y hexano para obtener el compuesto del título (11,2 g).
15 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,72 (1H, dt, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,77 (1H, dt, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,82 (1H, dt, J = 9,7, 1,5 Hz), 13,45 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 377]
2-(4-Cloro-3-fluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
20 El compuesto del título se obtuvo sometiendo al compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 376 a una reacción de transposición de Curtius y después condensando este producto con clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 356.
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,25-7,27 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 10,4, 2 4 Hz), 8,90 (1H, s a).
25 [Ejemplo de Referencia 378]
Ácido 2-(4-cloro-3-fluoroanilino)-2-oxoacético:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 377 de una manera
similar al proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 359. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,52 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 12,0, 2,2 Hz), 10,83 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 379] 3-(4-Clorofenil)-3-oxopropionato de etilo:
Trietilamina (17 ml) y cloruro de magnesio (5,5 g) se añadieron a una suspensión de malonato de etilo y de potasio
10 (8,2 g) en acetato de etilo (100 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 18 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente hasta la temperatura ambiente. Por otro lado, una suspensión compuesta de ácido 4-clorobenzoico (5,0 g), cloruro de tionilo (12 ml), N,N-dimetilformamida (una gota) y tolueno (100 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora, y la mezcla de reacción después se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, y la disolución se añadió gota a gota a la mezcla de reacción preparada previamente
15 enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se agitó durante 30 minutos para separar la fase orgánica resultante. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se aisló y se purificó por cromatografía
20 en columna sobre gel de sílice (cloroformo) para obtener el compuesto del título (6,4 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, s), 4,21 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[Ejemplo de Referencia 380]
3-(4-Clorofenil)-3-hidroxipropionato de etilo:
Se añadió borohidruro sódico (0,2 g) en porciones enfriando con hielo a una disolución del compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 379 en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas mientras que la temperatura del sistema se elevó gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase
30 orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se aisló y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo) para obtener el compuesto del título (0,56 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,71 (1H, d, J = 3,4 Hz), 3,37 (1H, d, J = 3,4 Hz),
4,18 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,09-5,13 (1H, m), 7,30-7,35 (5H, m). [Ejemplo de Referencia 381] Ácido 3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropiónico:
5 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 380 de una manera
similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 359. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,25-3,32 (1H, m), 4,89-4,95 (1H, m), 5,45-5,53 (1H, m), 7,35-7,36 (5H, m), 12,11-12,18 (1H, m).
MS (ESI, anión) m/z: 198 (M-H)-.
10 [Ejemplo de Referencia 382] (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-Clorofenil)-3-hidroxipropanoil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexilcarbamato de tercbutilo:
El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 con el
15 compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 381 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 91.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,21-1,44 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,76-1,92 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,40-2,55 (2H, m), 2,552,68 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,82-3,96 (1H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,65-4,80 (2H, m), 5,03-5,13 (1H, m), 7,28-7,33 (5H, m).
20 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 383]
(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-Clorofenil)-3-oxopropanoil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexilcarbamato de terc-butilo: Se añadió dióxido de manganeso (0,47 g) a una disolución del compuesto (0,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 382 en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 días. La materia insoluble se retiró por filtración a través de una capa de Celite, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida
5 para obtener el compuesto del título (0,46 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,28-1,39 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,41-1,63 (3H, m), 2,25-2,42 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,90-2,97 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,89-3,97 (1H, m), 4,88-4,98 (1H, m), 6,65-6,70 (1H, m), 7,30-7,35 (4H, m), 7,33(1H, dd, J = 2,9, 1,7 Hz).
MS (ESI, anión) m/z: 464 (M-H)-.
10 [Ejemplo de Referencia 384]
(1S,3R,4R)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 248 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 249.
15 [α]D25 +62 º (c = 1, cloroformo)
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,61 (1H, s), 1,61-1,71 (2H, m), 1,81-1,90 (1H, m), 1,97-2,03 (1H, m), 2,22-2,28 (1H, m), 2,56-2,60 (1H, m), 3,54 (1H, s a), 3,63-3,68 (1H, m), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,58 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 385] (1R,2R,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil] ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 384 de manera 5 similar a la de los Ejemplos de Referencias 250 y 251.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,40-2,20 (6H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,60-3,78 (1H, m), 3,83-3,95 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 7,2 Hz).
[Ejemplo de Referencia 386]
(1R,2R,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil-carbamato de 10 terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo convirtiendo el grupo azida del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 385 en un grupo amino de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 90 y después condensando este producto con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 266 de una manera
15 similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 91.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,13-2,25 (16H, m), 2,94 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,60-3,78 (1H, m), 4,13-4,31 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, s a), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,71 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 387]
20 N-{(1R,2R,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 385 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 252.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,75-2,08 (6H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,75-2,97 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,65-3,80 (3H, m), 4,27-4,39 (1H, m), 7,17-7,28 (1H, m). MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 388] 4-[(2-Metoxi-2-oxoacetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
10 El compuesto del título se obtuvo a partir de (4-amino-N-terc-butoxicarbonil)piperidina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,46 (9H, s), 1,34-1,51 (2H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,82-2,96 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,88-4,14 (3H, m), 6,96-7,07 (1H, m). 15 MS (FAB) m/z: 287 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 389] 4-{[2-({(1R,2S,SS)-2-{[(S-Cloroindol-2-il)-carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carboil]ciclohexil}-amino)-2oxoacetil]amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
20 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 310 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 388 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 191.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,46 (9H, s), 1,35-2,28 (11H, m), 2,70-3,18 (9H, m), 3,80-4,57 (4H, m), 6,78 (1H, s), 7,15-8,12 (6H, m), 9,45 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 617 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 390] 2-[(5-Cloropiridin-2-il)(metil)amino]-2-oxoacetato de metilo:
5 El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-cloro-N-metil-2-piridinamina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 3,43 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,08 (1H, s a), 7,68-7,78 (1H, m), 8,27 (1H, s a). MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 391] 10 2-[(5-Cloropirimidin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-amino-5-cloropirimidina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 4,00 (3H, s), 8,63 (2H, s), 9,58 (1H, s a).
15 MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 392] N-((1R,2S,5S)-2-Azido-5-{[etil(metil)amino]carbonil}-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]-tiazol-2carboxamida:
20 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 323 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 293 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 252.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,08, 1,15 (3H, cada uno t, J = 7,1 Hz), 1,74-1,88 (4H, m), 2,12-2,22 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,812,86 (1H, m), 2,89,2,96 (3H, cada uno s), 3,28-3,43 (2H, m), 3,91-4,10 (5H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 7,21 (1H, d, J =
25 7,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 393] 2-(4-Cloro-3-metoxianilino)-2-oxoacetato de metilo:
5 El compuesto del título se obtuvo por reducción de 2-cloro-5-nitroanisol de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 361 a un derivado amino y después por condensación del derivado amino con clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242.
RMN 1H (CDCl3) δ: 3,93 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 10 2,4 Hz), 8,89 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 394]
Ácido 2-(4-cloro-3-metoxianilino)-2-oxoacético:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 393 de una
15 manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 359. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,81 (3H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,79 (1H, s).
MS (ESI, anión) m/z: 228 (M-H)-. [Ejemplo de Referencia 395] 20 N1-{(1S,2R,4S)-2-Amino-4-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-N2-(4-cloro-3-metoxifenil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 394 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 97, tratando este producto con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 69 y después neutralizándolo con una disolución acuosa de
5 hidróxido sódico 1 N.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,48-2,00 (8H, m), 2,84-2,93 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,33-3,35 (1H, m), 3,89-3,94 (4H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,43 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 397 (M+).
10 [Ejemplo de Referencia 396]
2-(4-Etinilanilino)-2-oxoacetato de metilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-etinilanilina y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242.
15 RMN 1H (CDCl3) δ: 3,09 (1H, s), 3,98 (3H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,89 (1H, s a). [Ejemplo de Referencia 397] 2-(4-Etinilanilino)-2-oxoacetato sódico:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 396 con 20 hidróxido sódico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 266.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 4,06 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,33 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 398]
2-[(5-Cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
25 El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-amino-5-cloropirazina sintetizada de acuerdo con la bibliografía (Sato, Nobuhiro y col., J. Heterocicl. Chem., 1982, 19(3), 673-4) y clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242. RMN 1H (CDCl3) δ: 4,02 (3H, s), 8,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,37 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,41 (1H, s a). MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 399] Ácido 2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoacético:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 398 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 359. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s a), 11,30 (1H, s). MS (El) m/z: 201 M+. [Ejemplo de Referencia 400] Ácido 2-(4-cloro-3-nitroanilino)-2-oxoacético:
10 El compuesto del título se obtuvo por condensación de 4-cloro-3-nitroanilina con clorooxoacetato de metilo de una
manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242 y después hidrolizando este producto de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 359. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,76 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz) 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,24 (1H, s).
15 No se observó ningún protón atribuible al ácido carboxílico. MS (El) m/z: 244 M+. [Ejemplo de Referencia 401] 2-(4-Cloro-2-nitroanilino)-2-oxoacetato sódico:
20 El compuesto del título se obtuvo por condensación de 4-cloro-2-nitroanilina con clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 242, hidrolizando este producto de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 266, disolviendo el residuo resultante en metanol, añadiendo una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N y recogiendo el precipitado formado por filtración.
25 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,84 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,89 (1H,s).
[Ejemplo de Referencia 402] 6-Cloro-4-metil-3-piridinamina:
2-Cloro-4-metil-5-nitropiridina (173 mg) se disolvió en etanol (5 ml), y se añadió una cantidad catalítica de catalizador
5 de níquel Raney para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 9 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para obtener el compuesto del título (113 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,13 (3H, s), 3,85 (2H, s a), 6,96 (1H, s), 7,74 (1H, s).
10 MS (EI) m/z: 142 M+.
[Ejemplo de Referencia 403]
N1-(2-Aminofenil) -N2- (4-clorofenil)etanamida:
El compuesto del título se obtuvo por condensación de 1,2-bencenodiamina con el compuesto obtenido en el 15 Ejemplo de Referencia 374 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia
59.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 5,00 (2H, s), 6,59-6,63 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,04 (1H, s),10,91 (1H, s). MS (FAB) : 290 (M+H)+.
20 [Ejemplo de Referencia 404] N-((1R,2S,5S)-2-Azido-5-{[etil(metil)amino]carbonil}-ciclohexil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 323 con ácido
clorhídrico, llevando a cabo la desprotección y después condensando este producto con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia
252. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,08 (1/2 de 3H, t, J = 7,2 Hz), 1,14 (1/2 de 3H, t, J = 7,2 Hz), 1,70-1,90 (4H, m), 2,10-2,25 (2H,
m), 2,52 (3H, s), 2,78-3,00 (BH, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 13 4 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,87-3,95 (1H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz). [Ejemplo de Referencia 405] 2-(4-Clorofenil)-1-hidrazinacarboxilato de fenilo:
10 Se disolvió hidrocloruro de (4-clorofenil)hidrazina (3,00 g) en tetrahidrofurano (50 ml), éter dietílico (50 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Una fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró, dando (4-clorofenil)hidrazina en forma de un sólido de color pardo. Este producto se disolvió en benceno (15 ml), y la disolución se calentó a reflujo, a la que se añadió gota a gota una disolución de carbonato de difenilo (5,22 g) en benceno (8,0 ml) durante al menos 30 minutos. Después de calentar
15 a reflujo durante 19 horas, la mezcla de reacción se dejó refrigerar y se concentró. Después se añadió benceno (15 ml) al residuo. La mezcla se sometió a tratamiento de ultrasonidos, dando una suspensión. Después de añadir hexano (50 ml) a la suspensión, y de agitar la mezcla durante 30 minutos, la materia insoluble se recogió por filtración y seco para obtener el compuesto del título (1,05 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 5,86 (1H, s a), 6,83-6,92 (3H, m), 7,17 (1H, s a), 7,20-7,32 (4H, m), 7,37 (2H, t, J = 7,7 Hz).
20 MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 406]
5-Terc-butoxicarbonil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-carboxilato de litio:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 33 de una manera 25 similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 10.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,46 (9H, s), 4,30-4,70 (4H, m).
[Ejemplo de Referencia 407]
1-Hidroxiciclopropanocarboxilato de bencilo:
30 Se añadieron trietilamina (1,0 ml) y bromuro de bencilo (650 μl) a una disolución de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico (409 mg) en tetrahidrofurano (3,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadieron cloruro de metileno y ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción para separar la mezcla en dos fases. Una fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Un producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título (607 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,16 (2H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 1,32 (2H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 3,09 (0,5H, s), 3,11 (0,5H, s), 5,17 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m). MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 408] 1-Metoxiciclopropanocarboxilato de bencilo:
10 Se añadieron hidruro sódico al 60% en aceite (345 mg) y yoduro de metilo (900 μl) a una disolución del compuesto (600 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 407 en tetrahidrofurano (5,0 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 28 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para separar la mezcla en dos fases. Una fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Un producto en bruto se purificó por cromatografía en
15 columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título (340 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,16 (2H, dd, J = 7,9, 4,8 Hz), 1,31 (2H, dd, J = 7,9, 4,8 Hz), 3,42 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 207 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 409]
20 Ácido 1-Metoxiciclopropanocarboxílico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 408 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 152. RMN 1H (CDCl3) δ: 1,23 (2H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 1,38 (2H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 3,45 (3H, s), 8,80-9,00 (1H, a).
25 [Ejemplo de Referencia 410] (3R,4S)-4-({7-Cloroisoquinolin-3-il}carbonil)-amino}-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 220 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s a), 1,62-1,80 (1H, m), 2,04-2,22 (1H, m), 2,95-3,32 (1H, m), 3,38-3,53 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,84-3,95 (1H, m), 4,02-4,27 (3H, m), 4,30-4,65 (2H, m), 4,87-4,98 (0,5H, a), 5,32-5,43 (0,5H, a), 7,71 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,55-8,66 (0,7H, a), 8,58 (1H, s), 8,73-8,85 (0,3H, a), 9,14 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 411]
(3R,4S)-4-{[2-(4-Cloro-3-fluoroanilino)-2-oxoacetil]amino}-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 220 con el
10 compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 337 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,60-1,75 (1H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,68-2,80 (0,5H, m), 2,88-3,03 (0,5H, m), 3,063,24 (0,5H, m), 3,27-3,36 (0,5H, m), 3,45 (3H, s), 3,90-4,22 (5H, m), 4,56-4,71 (1H, m), 4,80-4,92 (0,3H, a), 5,44-5,54 (0,7H, a), 7,24 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,20-8,42 (1H, a), 9,18
15 9,28 (1H, a).
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 412]
(3R,4S)-4-({2-[(5-Cloro-2-tienil)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo:
20 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 220 y la sal de litio de un ácido carboxílico obtenido por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 356 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,55-1,75 (1H, a), 1,90-2,10 (1H, a), 2,68-2,80 (0,7H, m), 2,90-3,03 (0,3H, a), 3,073,22 (0,3H, a), 3,25-3,35 (0,7H, a), 3,45 (3H, s), 3,83-4,22 (5H, m), 4,55-4,70 (1H, a), 4,80-4,90 (0,2H, a), 5,07-5,14
25 (0,2H, a), 5,44-5,55 (0,6H, a), 6,58-6,64 (1H, a), 6,73 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,05-8,27 (1H, a), 9,65-9,88 (1H, a).
MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 413]
5-Metil-5H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxilato de etilo: 1) Se añadió 2-tioxoacetato de etilo (26,75 g) a una disolución de 3-bromo-2-butanona (26,36 g) en etanol (250 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de refrigerar la mezcla de reacción, se concentró, y se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico para separar
5 la mezcla en dos fases. Una fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1) para obtener 4,5dimetiltiazol-2-carboxilato de etilo (19,53 g).
10 RMN 1H (CDCl3) : 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,45 (2H, c, J = 7,1 Hz).
2) Se añadieron N-bromosuccinimida (62,42 g) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (227 mg) a una disolución del producto se ha mencionado anteriormente (19,53 g) en 1,2-dicloroetano (500 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 42 horas. Después de refrigerar la mezcla de reacción, se añadieron agua y cloruro de metileno para separar la mezcla en dos fases. Una fase orgánica se lavó con una disolución acuosa 15 saturada de cloruro sódico y después se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto (40,54 g) en forma de un aceite marrón oscuro. Se añadieron trietilamina (8,0 ml) y una disolución de metilamina (11,0 ml) 2 M en tetrahidrofurano al producto en bruto (8,41 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico al residuo para separar la
20 mezcla en dos fases. Una fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (270 mg).
RMN 1H (CDCl3) : 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,91 (3H, s), 4,48 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,7 Hz), 25 7,30 (1H, d, J = 1,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 211 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 414]
6-Cloro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etilo:
30 Se añadió aproximadamente el 60% de hidruro sódico en aceite (1,68 g) a etanol (10 ml) purgando con argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de añadir oxalato de dietilo (3,36 ml), se añadió gota a gota una disolución (20 ml) de 5'-cloro-2'-hidroxiacetofenona (2,82 g) en etanol. Se añadió adicionalmente etanol (40 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas y se agitó a 50 ºC durante 14 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) y etanol (10 ml), y la mezcla resultante se
35 calentó a reflujo durante 4 horas. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente disminuyó hasta la mitad de la concentración a presión reducida. Se añadieron tolueno y una disolución acuosa (15 ml) de hidróxido sódico 1 N para concentrar la mezcla de reacción. La extracción se realizó con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, y de purificar el residuo por cromatografía en columna
40 sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:1), los sólidos resultantes se lavaron con hexano para obtener el compuesto del título (1,20 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,47 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,12 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 293 (M+MeCN+H)+. [Ejemplo de Referencia 415] Ácido 6-cloro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico:
5 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 414 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 359. RMN 1H (CDCl3) : 7,12 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,7 Hz). MS (FAB) m/z: 225 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 416] 10 (1S,3R,4S)-4-Amino-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxilato de etilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 249 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 90.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,80 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,85-2,00 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 15 2,30-2,45 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,84 (1H, s a), 4,12 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,75 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 417]
(1R,2S,5S)-2-{[(6-Cloro-4-oxo-4H-cromen-2-il)carbonil]amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de tercbutilo:
20 Se añadió N,N-dimetilformamida (0,02 ml) a una disolución del compuesto (213 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 415 en cloruro de tionilo (2,0 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (4,0 ml). A la disolución se añadieron trietilamina (500 μl) y el compuesto (294 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 144, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Acetato de etilo y una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%
25 para separar la mezcla de reacción en dos fases. Una fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(cloruro de metileno:metanol = 30:1) para obtener el compuesto del título (230 mg). RMN 1H (CDCl3) : 1,33-177 (3H, m), 1,50 (9H, s), 1,81-2,34 (3H, m), 2,63-2,80 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,10 (3H, s),
3,90-4,04 (1H, a), 4,18-4,31 (1H, a), 4,93-5,12 (1H, a), 7,13 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77-8,92 (1H, a). MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 418] (3R,4S)-4-{[(7-Clorocinnolin-3-il)carbonil]amino}-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 220 y la sal de litio de
10 un ácido carboxílico obtenido por hidrólisis del éster descrito en el Ejemplo de Referencia 297 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 214.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,38 (9H, s), 1,65-1,90 (1H, m), 1,90-2,15 (1H, m), 2,80-3,00 (0,6H, m), 3,00-3,15 (0,4H, m), 3,203,50 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,80-4,70 (6H, m), 4,87 (0,4H, s a), 5,30 (0,6H, s a), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (1H, s), 8,62-8,90 (1H, a), 8,73 (1H, s).
15 MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 419]
(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de tercbutilo:
20 El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 266 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 68.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,65 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65-1,89 (2H, m), 1,90-2,10 (3H, m), 2,56-2,74 (1H, a), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,90 (0,7H, a), 5,80-6,20 (0,3H, a), 7,68 (1H, dd, J = 8,9,
25 2,6 Hz), 7,83 (1H, s a), 8,14 (1H, d a, J = 7,8 Hz), 8,30 (1H, s), 9,72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 420]
Hidrocloruro de N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida: El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 419 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 69.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,38-1,51 (1H, m), 1,65-1,85 (3H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,23-3,33 5 (1H, m), 3,74 (1H, s a), 3,84-3,92 (1H, m), 8,02 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,34 (3H, s a), 8,46 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,96 (1H, d, J = 6,6 Hz), 10,34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 421]
2-[({1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]10 ciclohexil}amino)carbonil]-6,7-dihidrotieno[3,2-c]-piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 420 con ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxílico (documento W094/21599). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 1,73-1,95 (3H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 2,82 (3H, s a), 2,94 (3H, s), 15 3,03 (3H, s), 3,60-3,80 (2H, m), 3,96-4,08 (1H, m), 4,44 (2H, s a), 4,66 (1H, s a), 6,74 (1H, s a), 7,20-7,32 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,13-8,25 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,75 (1H, s). MS (ESI) m/z: 633 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 422] 2-Cloro-N-(4-fluorofenil)acetamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir de p-fluoroanilina de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 350.
RMN 1H (CDCl3) : 4,19 (2H, s), 7,05 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,51 (2H, dd, J = 9,1, 4,7 Hz), 8,19 (1H, s a). [Ejemplo de Referencia 423]
25 S-[2-(4-Fluoroanilino)-2-oxoetil]tiosulfato sódico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 422 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 351. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,72 (2H, s), 7,14 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,56 (2H, dd, J = 9,0, 5,1Hz), 10,21 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 424] (1R,2S,5S)-5-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoetanotioil]amino}ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
El compuesto (1,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y el compuesto (1,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 423 se disolvieron en N-metilmorfolina (20 ml), y la temperatura del baño se elevó de la temperatura
10 ambiente a 140 ºC durante 15 minutos para calentar y agitar la mezcla durante 15 minutos a la misma temperatura. Después de permitir la refrigeración, se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción para recoger la materia insoluble por filtración. Este producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 200:1 → 197:3) para obtener el compuesto del título (1,43 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,70-2,10 (5H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 15 4,30-4,50 (2H, m), 4,65-4,85 (1H, m), 7,06 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 9,75-9,95 (1H, m), 10,13 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 425]
Hidrocloruro de 2-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida:
20 El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-amino-5-fluoropiridina de una manera similar a la del proceso que se
ha descrito en el Ejemplo de Referencia 352. RMN 1H (DMSO-d6) : 4,35 (2H, s), 7,74-7,82 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,9 Hz), (1H, s a). MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+.
25 [Ejemplo de Referencia 426] S-{2-[(5-Fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetil}tiosulfato sódico:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 425 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 353.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,75 (2H, s), 7,67-7,77 (1H, m), 8,07 (1H, dd, J = 9,2, 4,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,9 Hz), 10,48 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 427]
(1R,2S,5S)-5-[(Dimetilamino)carbonil]-2-({2-[{5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
10 Una disolución del compuesto (1,20 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 en piridina (70 ml) se calentó a 120 ºC, y se añadió el compuesto (2,42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 426. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó refrigerar a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron al residuo resultante cloruro de metileno (100 ml), una disolución acuosa saturada (100 ml) de hidrogenocarbonato sódico y agua (50 ml) para llevar a cabo la separación del líquido.
15 Después se extrajo una fase acuosa con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:tetrahidrofurano = 1:1). Después de suspender los sólidos resultantes durante 1 hora en éter isopropílico (40 ml), se recogieron por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (920 mg).
20 RMN 1H (CDCl3) : 1,47 (9H, s), 1,70-2,10 (5H, m), 2,27 (1H, s a), 2,70 (1H, s a), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,34-4,44 (2H, m), 4,77 (1H, s a), 7,44-7,51 (1H, m), 8,18-8,27 (2H, m), 9,90 (1H, s a), 10,57 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 428]
(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexilcarbamato de 25 terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 353 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 427.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,65-2,35 (6H, m), 2,70 (1H, s a), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,30-4,60 (2H, m), 4,87 (1/2H, s a), 6,92 (1/2H, s a), 7,69 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 7,95-8,20 (1H, a), 8,29 (1H, s), 9,67 (1/2H, s a), 9,93 (1/2H, s a), 10,54 (1H, s a).
[Ejemplo de Referencia 429]
2-Cloro-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-6-ilformamida:
Se añadieron acetato de amonio (18,58 g) y cianoborohidruro sódico (10,68 g) a una disolución de 2-cloro-5-oxo4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol (Helv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, p. 1256) (4,53 g) en metanol (200 ml), y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 19 horas, se añadió ácido clorhídrico para descomponer los reactivos en exceso antes de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida. Después de alcalinizar el residuo con una disolución 15 acuosa de hidróxido sódico 1 N, se añadió cloruro de metileno para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1), y el disolvente se eliminó por destilación para obtener un aceite de color amarillo pálido (2,42 g). Este aceite se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), y se añadieron ácido fórmico (530 μl), hidrocloruro 20 de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,68 g), 1-hidroxibenzotriazol (2,60 g) y N-metilmorfolina (3,88 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 20 horas, se añadieron a la mezcla de reacción cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
25 (cloruro de metileno:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (2,21 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,93-2,11 (2H, m), 2,63-2,69 (1H, m), 2,83-2,89 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 16,2, 4,4 Hz), 4,464,48 (1H, m), 5,76 (1H, s a), 8,17 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 430]
N-(2-Cloro-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-6-il)-N-metilcarbamato de terc-butilo:
Una disolución (14,6 ml) del complejo borano-tetrahidrofurano 1 M en tetrahidrofurano se añadió a una disolución del compuesto (2,11 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 429 en tetrahidrofurano (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 15 horas, se añadió adicionalmente a una disolución (6,0 ml) del complejo boranotetrahidrofurano 1 M en tetrahidrofurano para calentar la mezcla a reflujo. Después de 4 horas, se añadieron etanol 5 (10 ml) y ácido clorhídrico 1 N (15 ml) para calentar la mezcla a reflujo. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N y cloruro de metileno se añadieron al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se añadieron trietilamina (1,28 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,21 g) para agitar la mezcla a
10 temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron cloruro de metileno y ácido clorhídrico 1 N para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (2,26 g).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,96-1,98 (2H, m), 2,80-2,96 (7H, m), 4,40-4,50 (1H,m).
15 MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 431]
N-(2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]
ciclohexil}amino)carbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-6-il)-N-metilcarbamato de terc-butilo:
20 Después de refrigerar a -78 ºC una disolución del compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 430 en éter dietílico (10 ml)-tetrahidrofurano (5 ml), se añadió una disolución (3,1 ml) de terc-butillitio 1,6 N en pentano y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después se introdujo dióxido de carbono durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, dando 6-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-carboxilato de litio.
25 La sal de litio (350,2 mg) del ácido carboxílico obtenido mediante la reacción que se ha descrito anteriormente, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (287,6 mg), 1-hidroxibenzotriazol (202,7 mg) y Nmetilmorfolina (0,319 ml) se añadieron a una disolución del compuesto (490,5 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 420 en N,N-dimetilformamida (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron agua y cloruro de metileno al residuo para
30 llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante después grabó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 40:1 → 20:1) para obtener el compuesto del título (323,9 mg).
35 RMN 1H (CDCl3) δ: 1,48, 1,49 (total 9H, cada uno s), 1,60-1,92 (4H, m), 1,95-2,20 (6H, m), 2,78-3,10 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06, 3,07 (total 3H, cada uno s), 4,05-4,15 (1H, m), 4,20-4,60 (1H, m), 4,63-4,73 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, dt, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,95-8,10 (1H, m), 8,13-8,22 (1H, m), 8,30-8,35 (1H, m), 9,72 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+.
40 [Ejemplo de Referencia 432]
Hidrocloruro de N-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-cloroindol-2-carboxamida: El compuesto del título se obtuvo por desprotección del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 310 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 69.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,43-1,56 (0,5H, m), 1,72-1,97 (4,5H, m), 2,82 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,11-3,26 (1H, m), 3,753,84 (1H, m), 4,07-4,14 (1H, m), 4,22-4,41 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, 9), 8,07 (3H, a), 8,47 (1H, m), 11,85 (1H, a).
[Ejemplo de Referencia 433]
2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio:
10 Se añadió gota a gota clorooxoacetato de metilo (78,7 ml) a una suspensión de 2-amino-5-cloropiridina (100 g) y de hidrogenocarbonato sódico (78,4 g) en tetrahidrofurano (2000 ml) a 0 ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir la mezcla de reacción a una mezcla de éter dietílico (2000 ml), cloruro de amonio (62,4 g) y agua (1000 ml), se llevó a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el
15 disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo (162 g). Se añadieron agua (450 ml) e hidróxido de litio (18,2 g) a una disolución de este éster (160 g) en tetrahidrofurano (1800 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadió hexano (3000 ml) al residuo resultante para agitar la mezcla durante 3 horas. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron. Se añadió acetonitrilo (1000 ml) a los sólidos
20 (190 g), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los sólidos formados se recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico (500 ml) y después se secaron para obtener el compuesto del título (158 g). RMN 1H (DMSO-d6) : 7,92 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 9,1, 0,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 2,7, 0,5 Hz), 10,19 (1H, s).
[Ejemplo de Referencia 434]
(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil-carbamato de 25 terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 144 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 433 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 91.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,55 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 2,56-2,74 (1H, a), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 30 3,90-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,85 (0,7H, a), 5,70-6,00 (0,3H, a), 7,70 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,75
8,00 (1H, a), 8,16 (1H, d a, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,73 (1H, s). MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 435] Hidrocloruro de N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 434 de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 69.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,38-1,51 (1H, m), 1,65-1,85 (3H, m), 1,92-2,09 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,20-3,32 (1H, m), 3,55-4,40 (2H, a), 8,02 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,15-8,40 (3H, a), 8,45 (1H, d, J =
10 2,5 Hz), 8,96 (1H, d, J = 6,6 Hz), 10,33 (1H, s).
[Ejemplo A] (Referencia)
Hidrocloruro de N-((1R*,2S*)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-ciclobutil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida:
15 El compuesto (136 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (255 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (90 mg) se añadieron a una disolución con el compuesto (117 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 60 disuelto en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente después se eliminó por filtración a presión reducida usando una bomba de vacío, y se añadieron cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de
20 hidrogenocarbonato sódico al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 7:93). Después se añadieron acetato de etilo y una disolución de ácido clorhídrico 1 N en etanol al compuesto obtenido de esta manera para acidificarlo, y el disolvente se eliminó por destilación a presión
25 reducida. Se añadió de nuevo acetato de etilo, y el precipitado formado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (56 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) : 2,00-2,35 (4H, m), 2,88 (3H, m), 3,10 (2H, s a), 3,20-3,75 (3H, m), 4,20-4,85 (3H, m), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,85-11,20 (1H, a), 11,81 (1H, s).
30 MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
[Ejemplo B] (Referencia)
Hidrocloruro de N-((1R*,2S*)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina-2carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 71 con ácido 5-terc-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-piridina-2-carboxílico (documento W094/21599) y tratando el producto formado con ácido clorhídrico para desprotegerlo de una manera similar a la del Ejemplo A.
5 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,42 (2H, s a), 1,56-1,76 (4H, m), 1,98-2,11 (2H, m), 3,04 (2H, s a), 3,32-3,45 (2H, m), 4,15 (3H, s a), 4,26 (1H, s a), 7,14 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,23 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,18-8,30 (2H, m), 9,42 (2H, s a), 11,92 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+.
[Ejemplo C] (Referencia)
10 Hidrocloruro de N-((1R*,2S*)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-ciclohexil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida:
El compuesto (171 mg) obtenido en el Ejemplo B se suspendió en cloruro de metileno (10 ml), se añadió y
15 trietilamina (0,104 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió a la mezcla de reacción ácido acético (0,059 ml), se añadieron una disolución acuosa de formaldehído al 35% (0,070 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (118 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir a la mezcla de reacción una disolución acuosa (3 ml) de hidróxido sódico 1 N, se añadió agua para llevar a cabo la separación del líquido. Después, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, el
20 disolvente se eliminó después por filtración a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 50:3) para obtener una sustancia espumosa. Esta sustancia se suspendió en ácido clorhídrico 1 N, y la suspensión se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (85 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,40 (2H, s a), 1,50-1,71 (4H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,98-3,20 (1H, m), 3,30-3,38
25 (2H, m), 3,54-3,70 (1H, m), 4,05-4,42 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,17-8,27 (2H, m), 10,83 (1H, s a), 11,92 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+.
[Ejemplo1]
Hidrocloruro de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,430 c]-piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto (288 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 242 se disolvió en tetrahidrofurano (8,0 ml), se añadieron sucesivamente hidróxido de litio (46 mg) y agua (1,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto (292 mg) 5 de 2-(4-cloroanilino)-2-oxoacetato de litio en forma de un sólido incoloro. Este producto en bruto y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 se disolvieron en N,N-dimetilformamida (15 ml), y se añadieron monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (164 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (251 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 64,5 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al 10 residuo para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 47:3). Los sólidos de color amarillo pálido obtenidos de esta manera se disolvieron en cloruro de metileno, se añadió una disolución (0,52 ml) de ácido clorhídrico 1 N en etanol, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron metanol y éter dietílico al residuo,
15 y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (245 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J = 7,1 Hz), 9,00-9,10 (1H, a), 10,81 (1H, s), 11,45-11,75 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+.
20 [Ejemplo 2]
Hidrocloruro de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto (240 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 243 se disolvió en tetrahidrofurano (8,0 ml), se
25 añadieron sucesivamente a la disolución hidróxido de litio (41 mg) y agua (1,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 2-[(5cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio (249 mg).
Por otro lado, se añadió paladio al 10% sobre carbono (200 mg) a una disolución del compuesto (293 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 252 en metanol (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
30 en una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto (259 mg) de N-{(1 R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxamida.
Este producto en bruto (259 mg) y la sal de litio (249 mg) preparada anteriormente se añadieron a N,Ndimetilformamida (15 ml), y se añadieron monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (166 mg) e hidrocloruro de 1-(335 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (235 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 63,5 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión
reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 93:7). Los sólidos de color amarillo pálido obtenidos de esta manera se disolvieron en cloruro de metileno, se añadió una disolución (0,855 ml) de ácido clorhídrico 1 N en etanol a la disolución, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron metanol y éter dietílico al residuo, y el precipitado formado se recogió por filtración
5 para obtener el compuesto del título (209 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,40-1,57 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,13 (2H, m), 2,79 (3H, s). 2,80-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,37-4,80 (3H, m), 7,90-8,10 (2H, m), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,10-9,30 (1H, a), 10,26 (1H, s), 11,30-11,60 (1H, a).
MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
10 [Ejemplo 3]
Hidrocloruro de N1-(3-clorofenil)-N2-(1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto (222 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 270 y 3-cloroanilina (63 μl) se disolvieron en N,N
15 dimetilformamida (10 ml), y se añadieron monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg) e hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (144 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión
20 reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol - 30:1). Los sólidos de color amarillo pálido obtenidos de esta manera se disolvieron en cloruro de metileno, se añadió una disolución (0,50 ml) de ácido clorhídrico 1 N en etanol, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo, y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (174 mg).
25 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45-1,62 (1H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 1,98-2,20 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,88-3,10 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,15-3,40 (2H, m), 3,40-3,90 (2H, m), 3,95-4,10 (1H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,19 (1H, dd, J = 9,3, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92-8,05 (1H, m), 8,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,95-9,20 (1H, a), 10,87 (1H, s), 11,25-11,45 (1H, a).
[Ejemplo 4]
30 Hidrocloruro de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]amino}ciclohexil)-N2-(4-fluorofenil)-etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 254,
condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,40-2,13 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,12-3,82 (7H, m), 3,93-4,04 (1H, 5 m), 4,38-4,46 (1H, m), 4,35-4,75 (1H, m), 7,11-7,21 (2H, m), 7,72-7,84 (2H, m), 8,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,93-9,02 (1H, m), 10,70 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 531 (M+H)+.
[Ejemplo 5]
Hidrocloruro de N1-(4-bromofenil)-N2-((1S,2A,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,410 c]-piridin-2-il)carbonil]amino]ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto (152 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 255 se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml), se añadieron sucesivamente una disolución acuosa (1,20 ml) de hidróxido sódico 1 N y metanol (5,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se 15 añadieron cloruro de metileno (10 ml) y ácido clorhídrico 1 N (2,0 ml) al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un producto en bruto (280 mg) de ácido 2-(4-bromoanilino)-2-oxoacético en forma de un sólido incoloro. Este producto en bruto y el compuesto (280 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 se disolvieron en N,N-dimetilformamida (30 ml), y se añadieron monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (90 mg) e 20 hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (226 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:
25 metanol = 97:3). Los sólidos de color amarillo pálido obtenidos de esta manera se disolvieron en cloruro de metileno, se añadió una disolución (191 μl) de ácido clorhídrico 1 N en etanol, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron metanol y éter dietílico al residuo, y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (103 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,43-1,57 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 2,79 (3H,s), 2,84-2,98 (7H, m), 3,18 30 (2H, s a), 3,39-3,72 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,20-4,80 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,97-9,09 (1H, m), 10,82 (1H, s), 11,11 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 591 (M+H)+.
[Ejemplo 6]
Hidrocloruro de N1-(4-cloro-2-metilfenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,735 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 256, condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el
5 Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (7H, m), 3,31 (2H, s a), 3,40-3,70 (2H, a), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,70 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,76 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,00-9,15 (1H, a), 10,19 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
10 [Ejemplo 7]
Hidrocloruro de N1-(4-cloro-3-metilfenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 257,
15 condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,47-1,53 (1H, m), 1,68-1,80 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,95 (6H, s), 3,17-3,19 (3H, m), 3,40-3,80 (1H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,44-4,56 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,8
20 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,69 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[Ejemplo 8)
Hidrocloruro de N1-(4-cloro-2-fluorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 258, condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el
5 Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,40-1,55 (1H, m), 1,58-1,80 (3H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,30-4,80 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 10,3, 2,0 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,4 Hz), 8,72 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,00-9,20 (1H, a), 10,38 (1H, s), 11,20-11,45 (1H, a).
10 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+.
[Ejemplo 9]
Hidrocloruro de N1-(2,4-diclorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto (300 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 270 se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se añadieron 2,4-dicloroanilina (165 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (260 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (91 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa saturada de 20 hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 47:3) para obtener una base libre del compuesto del título. Este producto se disolvió en cloruro de metileno, se añadió una disolución (108 μl) de ácido clorhídrico 1 N en etanol, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se
25 añadió una pequeña cantidad de metanol al residuo, y se añadió gota a gota éter dietílico mientras se irradiaba con ondas de ultrasonidos para recoger el precipitado formado por filtración. Este producto se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (60 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45-1,77 (4H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,92-2,96 (7H, m), 3,25 (2H, s a), 3,49 (1H, s a), 3,69 (1H, s a), 3,98-4,04 (1H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 4,45 (1H, s a), 4,69 (1H, s a), 7,48 (1H, dd, J = 8,5, 2,4
30 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,75 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,21 (1H, s a), 10,25 (1H, s), 11,55 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 581 (M+H)+.
[Ejemplo 10]
N1-(3,4-Diclorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-9-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
Se disolvió 3,4-dicloroanilina (1,62 g) en cloruro de metileno (20 ml), y se añadieron sucesivamente trietilamina (1,67 ml) y clorooxoacetato de metileno (1,01 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 21 horas. Se añadieron agua y cloruro de metileno a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación del líquido. La fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol (50 ml), y se añadieron sucesivamente agua (25 ml) e monohidrato de hidróxido de litio (629 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12,5 horas. Se añadió adicionalmente 10 monohidrato de hidróxido de litio (629 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para solidificar. Se añadieron agua y éter dietílico al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. Se añadió ácido clorhídrico a la fase acuosa resultante para acidificarla. Los sólidos formados se recogieron por filtración para obtener un producto en bruto (1,62 g) de ácido 2-(3,4dicloroanilino)-2-oxoacético en forma de un sólido incoloro. Este producto en bruto (191 mg) y el compuesto obtenido 15 en el Ejemplo de Referencia 253 se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadieron monohidrato de 1hidroxibenzotriazol (110 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (157 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 67 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo al residuo para llevar a cabo la separación del líquido, y la fase acuosa resultante se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases
20 orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del título (154 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,77-1,88 (1H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 2,05-2,10 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,77-2,99 (6H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,08-4,13 (1H, m), 4,69-4,72 (1H, m), 7,40
25 (2H, s), 7,41 (1H, d, J - 7,7 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J - 7,7 Hz), 9,27 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
[Ejemplo 11]
N1-(2,4-Difluorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2
il)carbonil]amino]ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 259 y por condensación del hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,55-1,62 (1H, m), 1,67-1,98 (2H, m), 2,01-2,18 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,77-3,00 (4H, m), 2,95
35 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,65-3,78 (2H, m), 4,06-4,15 (1H, m), 4,66-4,73 (1H, m), 6,85-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,22-8,29 (1H, m), 9,36 (1H, a).
[Ejemplo 12] N1-(3,4-Difluorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2il)carbonil]amino]ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 260 y por 5 condensación del hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,56-1,73 (1H, m), 1,77-1,99 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,75-3,00 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,64-3,79 (2H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 7,09-7,21 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, ddd, J = 12,0, 7,1, 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,22 (1H, a).
10 [Ejemplo 13]
Hidrocloruro de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]-amino}ciclohexil)-N2-(piridin-4-il)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 261,
15 condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,40-2,10 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,927 (3H, s), 2,933 (3H, s), 3,05-4,20 (8H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 8,27 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,71 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,10-9,30 (1H, a), 11,81 (1H, s).
20 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+.
[Ejemplo 14]
Hidrocloruro de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 262, condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el
5 Ejemplo 5.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,61-1,81 (3H, m), 1,98-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,89-3,01 (4H, m), 3,18 (2H, s a), 3,50 (2H, s a), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,62 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 9,0 Hz). 8,12 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,18 (1H, d, J = 7,5 Hz), 10,25 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
10 [Ejemplo 15]
Hidrocloruro de N1-(6-cloropiridin-3-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto (200 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 263, que era un producto en bruto, se disolvió en
15 metanol (10 ml) para calentar la disolución a 50 ºC, y en una disolución acuosa (3 ml) de hidróxido sódico 1 N para agitar la mezcla durante 5 minutos. A esta mezcla se añadió ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH hasta una acidez débil. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el residuo que contenía ácido 2[(2-cloropiridin-5-il)amino]-2-oxoacético. Este residuo y el compuesto (250 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3
20 etilcarbodiimida (328 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (46 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de
25 metileno:metanol = 47:3) para obtener una base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. Este producto se disolvió en cloruro de metileno, se añadió una disolución (862 μl) de ácido clorhídrico 1 N en etanol, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añade una pequeña cantidad de metanol al residuo, y se añadieron gota a gota acetato de etilo y éter dietílico dentro se irradiaba con ondas de ultrasonidos para recoger el precipitado formado por filtración. Este producto se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto
30 del título (229 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,46-1,75 (4H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,92-2,95 (7H, m), 3,12-3,53 (3H, m), 3,70 (1H, s a), 3,99-4,06 (1H, m), 4,44 (2H, s a), 4,69,4,73 (1H, cada uno s), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,23-8,25 (1H, m), 8,72-8,77 (1H, m), 8,85 (1H, s), 9,07, 9,16 (1H, cada uno d, J = 8,1 Hz), 11,09 (1H, d, J = 8,1Hz), 11,78 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
35 [Ejemplo 16]
Hidrocloruro de N1-(6-cloropiridazin-3-il)-N3-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
5 El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 264, condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,94-1,57 (1H, m), 1,62-1,80 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,86 (3H, s a), 2,94 (3H, 10 s), 2,95-3,01 (1H, m), 3,14-3,23 (2H, m), 3,45-3,63 (2H, m), 3,96-4,08 (1H, m), 4,40-4,60 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 11,06 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+.
[Ejemplo 17]
Hidrocloruro de N2-(5-clorotiazol-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,715 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino]ciclohexil}etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 265, condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el
20 Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,35-2,10 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,05-4,23 (8H, m), 4,32-4,80 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,14 (1H, d, J = 7,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 554 (M+H)+.
[Ejemplo 18]
25 Hidrocloruro de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5,6-dihidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto (210 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 266 y el compuesto (350 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 272 se disolvieron en N,N-dimetilformamida (15 ml), y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (205 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (290 mg) se añadieron para agitar la mezcla a 5 temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro de metileno al residuo para llevar a cabo la separación del líquido. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1). Los sólidos de color amarillo pálido así obtenidos se disolvieron en cloruro de metileno, se
10 añadió una disolución (0,46 ml) de ácido clorhídrico 1 N en etanol, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron al residuo metanol y éter dietílico, y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (248 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,47-1,50 (1H, m), 1,69-1,76 (3H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,98-3,05 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,49-4,62 (6H, m), 7,98-8,03 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,10 (1H, d, J - 8,0
15 Hz), 10,30 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+.
[Ejemplo D] (Referencia)
Hidrocloruro de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloro-3-fluoroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}-5metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida:
El compuesto (250 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 279 se disolvió en cloruro de metileno (60 ml), y se añadió una disolución (1,3 ml) de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5,5 horas, se añadió adicionalmente una disolución (0,65 ml) de ácido clorhídrico 4 N en dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación a 25 presión reducida, se añadió cloruro de metileno (10 ml) al residuo, y se concentró la mezcla. Este proceso se repitió 3 veces. El residuo se secó a presión reducida, y el producto bruto obtenido de esta manera se disolvió en N,Ndimetilformamida (50 ml), y el compuesto (160 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (150 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (120 mg) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión 30 reducida, y el residuo se repartió en un disolvente mixto de agua-acetato de etilo, y se extrajo una fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 2:23 → 1:9) para obtener una base libre (260 mg) del compuesto del título. Este producto se disolvió en 35 cloruro de metileno, y se añadió una disolución (0,69 ml) de ácido clorhídrico 1 N en etanol para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se eliminó por destilación. El residuo se disolvió en metanol, y se añadieron éter dietílico y hexano. Los cristales obtenidos de esta manera se recogieron por filtración para
obtener el compuesto del título (230 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,50-1,56 (1H, m), 1,73-1,78 (3H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,33-3,55 (6H, m), 2,80 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,98 (3H, s), 4,17 (1H, s a), 4,30-4,80 (1H, a), 4,62 (1H, s a), 7,25 (1H, d, J = 8,8, 1,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,8, 1,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,85-11,35 (1H, a), 11,71 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[Ejemplo E] (Referencia)
Hidrocloruro de N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-cloro-2-naftoil)amino]-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}-5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida:
El compuesto (270 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 294 se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y se añadió una disolución (10 ml) de ácido clorhídrico 1 N en etanol para agitar la mezcla durante 90 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en N,N-dimetilformamida (7 ml). El compuesto (110 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-315 etilcarbodiimida (100 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (70 mg) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 20:1 → 10:1). La base libre obtenida de
20 esta manera se disolvió en metanol, y se añadió una disolución (0,30 ml) de ácido clorhídrico 1 N en etanol. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (130 mg).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,00-3,22 (3H, m), 3,53 (2H, a), 4,10-4,20 (1H, m), 4,30-4,70 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 8,1
25 Hz), 8,52 (1H, d, J = 7,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 554 (M+H)+.
[Ejemplo 19]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-Cloroanilino)-2-oxoetano-tioil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}-5-metil-4,5,6,7
tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida:
El compuesto (184 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y el compuesto (150 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 351 se disolvieron en un disolvente mixto de metanol (1 ml)-cloruro de metileno (4 ml), la disolución se
calentó y se agitó a 150 ºC, y el calentamiento se continuó durante 5 minutos después de eliminar el disolvente por destilación. Después de dejar refrigerar la mezcla de reacción, el producto formado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 24:1) para obtener el compuesto del título (59 mg).
RMN 1H (CDCl3) : 1,65-1,90 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,75
5 2,95 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,75 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,45-4,60 (1H, m), 4,804,85 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,99 (1H, d, J = 7,6 Hz),10,15 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+.
[Ejemplo 20]
10 N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-metil4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxamida:
El compuesto (184 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y el compuesto (150 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 353 se disolvieron en un disolvente mixto de metanol (0,3 ml)-cloruro de metileno (0,3 ml), la
15 disolución se calentó y se agitó a 150 ºC, y el calentamiento se continuó durante 5 minutos después de eliminar el disolvente por destilación, la mezcla de reacción se dejó refrigerar, el producto formado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 24:1) para obtener el compuesto del título (52 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,60-2,00 (3H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,80-2,95 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,70 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,45-4,60 (1H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 7,45 20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,0 Hz),10,06 (1H, d, J = 6,3 Hz), 10,56 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+.
[Ejemplo 21]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-tioxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-metil25 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxamida:
El compuesto (72 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 355 y 2-amino-5-cloropiridina (100 mg) se disolvieron en un disolvente mixto de metanol (0,2 ml)-cloruro de metileno (0,2 ml), la disolución se calentó y se agitó a 150 ºC,
y el calentamiento continuó durante 8 minutos después de eliminar el disolvente por destilación. Después de dejar refrigerar a la mezcla de reacción, el producto formado se purificó por cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 23:2) para obtener el compuesto del título (4 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,60-2,00 (3H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,53 (3H, s), 2,75-3,00 (5H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 5 3,65-3,80 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 7,28 (1H, d), 7,43 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,56 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+.
[Ejemplo 21a]
Hidrocloruro de N1-(5-cloro-2-tienil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,710 tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 356, condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el
15 Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,40-1,55 (1H, m), 1,60-1,85 (3H, m), 1,90-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,90-3,15 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,15-3,30 (2H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,90 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,94 (1H, d, J - 4,2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,13 (1H, s a), 11,21 (1H, s a), 12,32 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+.
20 [Ejemplo 22]
Hidrocloruro de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2il)carbonil]-amino}ciclohexil)-N2-(5-fluoropiridin-2-il)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 357,
25 condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,47-1,53 (1H, m), 1,68-1,75 (3H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,95 (6H, s), 3,18-3,21 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,87-4,82 (4H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 8,01-8,05 (1H, m), 8,40 (1H, d, J
30 = 2,9 Hz), 8,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,13 (1H, d, J = 7,3 Hz), 10,27 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+. [Ejemplo 23] Hidrocloruro de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]
tiazol-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 242 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 272 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo
1. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,47-1,51 (1H, m), 1,69-1,75 (3H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,98-3,04
10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,40-4,61 (6H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), B,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 10,79 (1H, 8). MS (FAB) m/z: 533 (M+H)+. [Ejemplo 24] Hidrocloruro de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7
15 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,3 g) a una disolución del compuesto (0,33 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 404 en etanol (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar la materia insoluble por filtración a través de una capa de Celite, el filtrado se 20 concentró a presión reducida. El residuo resultante (0,37 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), y el compuesto (0,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 266, monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,2 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,37 g) se añadieron sucesivamente para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con un disolvente mixto de cloroformo-metanol (9:1) y se lavó con una disolución acuosa 25 saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro, y de eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para concentrar la fracción pretendida. Se añadió una disolución de ácido clorhídrico 1 N en etanol para formar unhidrocloruro. Éstas al se recristalizó en un disolvente mixto de metanol y éter dietílico para obtener el compuesto del
30 título (0,28 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,95 (1,5H, t, J = 6,9 Hz), 1,42 (1,5H, t, J = 6,9 Hz), 1,40-1,52 (1H, m), 1,60-1,78 (3H, m),
1,92-2,11 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,10-3,38 (5H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 3,68-3,70 (1H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,00-8,01 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, dd, J = 10,1, 2,2 Hz), 9,14 (0,5H, d, J = 7,8 Hz), 9,22 (0,5H, d, J = 8,3 Hz), 10,24 (0,5H, s),10,28 (0,5H, s), 11,48 (1H, s a),11,61 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
[Ejemplo 25]
Hidrocloruro de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etil(metil)amino]-carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo convirtiendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 404 en una
10 amina, condensando la amina con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 374 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 24.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,97 (1,5H, t, J = 6,9 Hz), 1,04 (1,5H, t, J = 6,9 Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,92-2,11 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,10-3,32 (5H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,90-4,05 (1H, 15 m), 4,40 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 10,1, 2,2 Hz), 9,00 (0,5H, d, J = 7,8 Hz), 9,08 (0,5H, d, J = 8,3 Hz), 10,1 (1H, d, J = 4,9 Hz),11,45 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[Ejemplo 26]
Hidrocloruro de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,720 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo convirtiendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 404 en una amina, condensando la amina con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 375 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el
25 Ejemplo 24.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,02 (1,5H, t, J = 6,9 Hz), 1,08 (1,5H, t, J = 6,9 Hz), 1,49-1,60 (1H, m), 1,60-1,86 (3H, m), 2,00-2,20 (2H, m) 2,81 (3H, s) 2,97 (3H, s), 3,15-3,42 (6H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,77 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J = 10,1, 2,2
Hz), 9,21 (0,5H, d, J = 7,8 Hz), 9,29 (0,5H, d, J = 8,3 Hz), 10,29 (0,5H, s), 10,33 (0,5H, s), 11,53 (0,5H, s a), 11,65 (0,5H, s a). MS (FAB) m/z: 607 (M+H)+. [Ejemplo 27] 5 Hidrocloruro de N1-(4-cloro-3-fluorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo convirtiendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 252 en una amina, condensando la amina con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 378 y después tratando el
10 producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 24.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,44-1,52 (1H, m), 1,65-1,76 (3H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,93 (6H, s), 2,94-3,00 (1H, m), 3,10-3,38 (3H, m), 3,68-3,70 (1H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 11,7, 1,5 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 12,5, 7,3 Hz), 9,06 (1H, dd, J =
15 12,5, 8,1Hz), 11,01 (1H, d, J - 5,8 Hz), 11,30-11,42 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+.
[Ejemplo 28]
N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-((1R,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5H-pirrolo[3,4-d]-tiazol-2
il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo desprotegiendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 386 mediante un tratamiento con ácido clorhídrico, y condensando el compuesto desprotegido con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 293 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo D.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,00-2,35 (7H, m), 2,96 (3H, s), 3,04 (3H,s), 3,85-3,95 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,60-4,75 (1H,
25 m), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20-7,32 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,64 (1H, s).
HRMS (FAB) m/z: 532,1520 (M+H)+.
(Calculado; C23H27CIN7O4S: 532,1534). [Ejemplo 29] Hidrocloruro de N1-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-N2-((1R,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7
tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo reduciendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 387 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 253, y condensando el producto de reducción con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 266 y tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 18.
10 RMN 1H (DMSO-d6) : 1,50-1,98 (6H, m), 2,82 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,86-3,92 (7H, m), 4,30-4,81 (2H, m), 7,92-8,09 (2H, m), 8,39-8,47 (1H, m), 8,56-8,72 (2H, m), 10,17 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[Ejemplo 30]
N1-(4-Clorofenil)-N2-((1R,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-215 il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por reducción del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 387 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 253, y condensando el producto de reducción con la sal de litio obtenida por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 242 y
20 tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,50-1,97 (6H, m), 2,82 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,83-3,88 (7H, m), 4,30-4,79 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
25 [Ejemplo 31]
Hidrocloruro de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil))-N1-metiletanodiamida:
5 El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 390, condensando el hidrolizado con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,32-1,97 (6H, m), 2,42-2,51 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,27 (3H, s), 10 3,00-4,80 (8H, m), 7,45 (1H, s a), 7,88-7,97 (1H, m), 8,25-8,41 (2H, m), 8,78-8,91 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
[Ejemplo 32]
Hidrocloruro de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etil(metil)amino]-carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4d]-tiazol-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo reduciendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 392 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 253, y condensando el producto de reducción con el ácido carboxílico obtenido por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 242 y tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha
20 descrito en el Ejemplo 5.
RMN 1H (DMSO-d6) : 0,96, 1,02 (3H, cada uno t, J = 7,0 Hz), 1,47-1,58 (1H, m), 1,65-1,77 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,76-2,91 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,19-3,41 (2H, m), 3,98-4,04 (1H, m), 4,42 (1H, s a), 4,46-4,94 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,74-8,80 (1H, m), 9,02 (1H, d, J = 7,3 Hz), 10,82 (1H, s), 12,41 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+.
25 [Ejemplo 33]
Hidrocloruro de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-dihidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)-etanodiamida:
5 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 392 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 262 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo
32. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (3H, m), 1,40-2,13 (6H, m), 2,70-3,53 (13H, m), 3,92-4,08 (1H, m), 4,35-4,47 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,50-8,55 (1H, m), 8,68-8,78 (1H, m), 9,12-9,18 (1H,
10 m),10,26 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
[Ejemplo 34]
Hidrocloruro de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-dihidro-4H
pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)-etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 392 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 243 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo
32.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: [0,95 (t, J = 7,0 Hz), 1,01 (t, J = 6,8 Hz), 3H], 1,45-1,72 (4H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,74-2,90 20 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,18-3,40 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,41 (1H, s a), 4,54-4,90 (4H, m), 8,00 (2H, s a), 8,45 (1H, s), 8,70-8,75 (1H, m), 9,15 (1H, s a), 10,27 (1H, s a), 12,29 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[Ejemplo 35]
N1-((1S,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)-N2-(4-etinilfenil)etanodiamida:
5 El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 252 con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 397 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo 24.
RMN 1H (CDCl3) : 1,67-2,16 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,76-2,91 (5H, m), 2,94 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,07 (1H, s), [3,65 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,73 (1H, d, J = 15,5 Hz) patrón AB], 4,09-4,16 (1H, m), 4,72-4,75 (1H, m), 7,42-7,46 (3H, m),
10 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,36 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 537 (M+H)+.
[Ejemplo 36]
Hidrocloruro de N1-(5-cloropirazin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 253 con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 399 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 97 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,44-1,52 (1H, m), 1,65-1,77 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,91-2,97 (7H, m), 3,20
20 (2H, s a), 3,48 (1H, s a), 3,68 (1H, s a), 3,97-4,02 (1H, m), 4,40-4,46 (2H, m), 4,68 (1H, s a), 8,64 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,02 (1H, s), 9,21 (1H, s a), 10,91 (1H, s a), 11,50 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+.
[Ejemplo 37]
Hidrocloruro de N2-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclohexil)etanodiamida:
5 El compuesto del título se obtuvo por condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 34 con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 420 y después tratando el producto de condensación con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito Ejemplo B.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,85-3,00 (4H, m), 3,11 (2H, s a), 3,40-3,55 (2H, m), 3,95-4-07 (1H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 4,48 (2H, s a), 8,00-8,01 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 10 7,1 Hz), 8,43-8,47 (1H, m), 9,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,43 (2H, s a), 10,27 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+.
[Ejemplo 38]
Hidrocloruro de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo por desprotección del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 421 con ácido clorhídrico, metilando el compuesto desprotegido de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo C y tratándolo con ácido clorhídrico.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,42-1,58 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,89 20 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,00-3,10 (1H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,45-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,00-4,50 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,95-8,05 (3H, m), 8,44 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,25 (1H, s), 11,12 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
[Ejemplo 39]
Hidrocloruro de N-((1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoetanotioil]amino}ciclohexil)-525 metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 424 con ácido clorhídrico para desprotegerlo, condensando el compuesto desprotegido con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 y después sometiendo al producto de condensación de nuevo a un tratamiento con ácido
5 clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo E.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,95-3,10 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,60-4,80 (2H, m), 7,20 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 8,80 (1H, a), 10,42 (1H, s), 10,93 (1H, a), 11,28 (1H, a).
10 MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
[Ejemplo 40]
Hidrocloruro de N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)ciclohexil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxamida:
15 El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 427 con ácido clorhídrico para desprotegerlo, condensando el compuesto desprotegido con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 y después sometiendo al producto de condensación de nuevo a un tratamiento con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo E.
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,64-1,87 (3H, m), 2,00 (1H, s a), 2,17-2,34 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,90 (3H,
20 s), 2,95 (3H, s), 2,95-3,10 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,68 (1H, s a), 4,44 (1H, s a), 4,45-4,56 (1H, m), 4,60-4,73 (2H, m), 7,80-7,90 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J = 9,1, 3,9 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 6,6 Hz), 10,49 (1H, s), 11,07 (1H, s a), 11,69 (1H, a).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[Ejemplo 41]
25 N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-5-metil5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 428 con ácido clorhídrico para desprotegerlo y después condensando el compuesto desprotegido con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 293 de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo E.
5 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45-1,58 (1H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 1,73-1,87 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,96-3,10 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,48-9,58 (1H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 10,57 (1H, s), 11,13 (1H, d, J = 7,8 Hz).
MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
10 [Ejemplo 42]
Hidrocloruro de N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]-tiazol-2-carboxamida:
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 428 con ácido
15 clorhídrico para desprotegerlo, condensando el compuesto desprotegido con el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 293 en una atmósfera de argón y después sometiendo al producto de condensación de nuevo a un tratamiento con ácido clorhídrico de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo E.
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,42-1,58 (1H, m), 1,65-1,87 (3H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,17-2,30 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,98-3,10 (1H, m), 3,07 (3H, s), 4,30-5,00 (6H, m), 8,00-8,10 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,79 (1H, t, J
20 = 7,3 Hz), 10,54 (1H, s), 11,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,24 (H, s a).
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+.
[Ejemplo 43]
N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-({[6-(dimetilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2il]carbonil}amino)ciclohexil]-etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo desprotegiendo el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 431 con ácido clorhídrico, metilando el compuesto desprotegido de una manera similar a la del proceso que se ha descrito en el Ejemplo C y tratándolo con ácido clorhídrico.
5 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,42-1,58 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,90-2,12 (3H, m), 2,30-2,45 (1H, m), 2,70-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,25-3,45 (1H, m), 3,63-3,80 (1H, m), 3,88-4,02 (1H, m), 4,35-4,47 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,42-8,55 (1H, m), 8,60-8,68 (1H, m), 8,93 (1H, dd, J = 14,5, 8,2 Hz), 9,19 (1H, dd, J = 17,7, 8,2 Hz), 10,28 (1H, s), 10,91 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+.
10 [Ejemplo 44]
N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2
il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 435 y el compuesto 15 obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 de una manera similar a la del Ejemplo A.
RMN 1H (CDCl3) : 1,60-1,98 (3H, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,69 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,66-4,72 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,8, 0,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 0,6 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 9,72 (1H, s).
20 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[Ejemplo 45]
Monohidrato de p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
El compuesto (6,2 g) obtenido en el Ejemplo 44 se disuelve en cloruro de metileno (120 ml), se añadió a la disolución una disolución (11,28 ml) de ácido p-toluenosulfónico en etanol 1 mol/l, y el disolvente se eliminó por destilación. Se añadió al residuo el etanol (95 ml) que contenía un 15% de agua, y la mezcla se agitó a 60 ºC para disolverlo.
5 Después la disolución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante un día. Los cristales depositados se recogieron por filtración, se lavaron con etanol y se secaron a temperatura ambiente durante 2 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (7,4 g).
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45-1,54 (1H, m), 1,66-1,78 (3H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,13-3,24 (2H, m), 3,46-3,82 (2H, m), 3,98-4,04 (1H, m), 4,43-4,80 (3H, m), 7,11
10 (2H, d, J - 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (2H, d, J - 1,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,75 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,10-9,28 (1H, a), 10,18 (1H, a), 10,29 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
Análisis elemental: C24H30CIN7O4S·C7H8O3S·H2O.
Calculado: C; 50,43, H; 5,46, N; 13,28, CI; 4,80, S; 8,69.
15 Encontrado: C; 50,25, H; 5,36, N; 13,32, Cl; 4,93, S; 8,79.
p.f. (descompuesto): 245~248 ºC.
[Ejemplo de Ensayo 1]
Determinación del efecto inhibidor del FXa humano (valor CI50):
Disoluciones de DMSO al 5% (10 μl) de cada compuesto de ensayo, cuyas concentraciones se establecieron
20 adecuadamente por etapas, tampón Tris (Tris 100 mM, cloruro potásico 200 mM, BSA al 0,2%, pH 7,4) (40 μl) y 0,0625 U/ ml de FXa humano (Enzyme Research Labolatories, Inc., disuelto y diluido con tampón Tris) (10 μl) se colocaron respectivamente en los pocillos de una microplaca de 96 pocillos, y se añadió una disolución acuosa (40 μl) de S-2222, 750 μM (Chromogenix Co.). Se midió la absorbancia a 405 nm durante 10 minutos a temperatura ambiente para determinar un aumento en la absorbancia (ΔDO/min). Como un control, se usó tampón Tris en lugar
25 del compuesto de ensayo.
El porcentaje de inhibición (%) calculado usando la siguiente ecuación en la concentración final del compuesto de ensayo y la concentración final del compuesto de ensayo se representaron en el eje de ordenadas y en el eje de abscisas del papel de probabilidad logarítmica normal, respectivamente, para determinar el 50% de la concentración de inhibición (valor CI50).
(Resultado)
En la Tabla 1, se demuestra que los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen un potente efecto inhibidor del FXa.
Tabla 1
Ej. 1
1,2
Ej. 2
2,0
Ej. 4
5,0
Ej. 14
1,5
Ej. 19
3,1
Ej. 20
1,9
Ej. 21
5,4
[Ejemplo de Ensayo 2]
Determinación de la actividad anti-FXa en plasma de rata después de la administración oral:
5 (A) Administración y recogida de sangre:
Una disolución del fármaco (1 mg/ ml) obtenida por disolución o suspensión de un compuesto de ensayo (10 mg) en metil celulosa al 0,5% (MC) se administró a las ratas por vía oral (10 ml/kg). Después de 0,5, 1, 2 y 4 horas a partir de la administración del fármaco, la sangre (0,5 ml) se recogió a través de la vena yugular usando una jeringa que contenía una disolución acuosa (50 μl) de dihidrato de citrato trisódico al
10 3,13% (p/v) (cantidad de sangre recogida: 0,45 ml). Para las ratas de un grupo de control, se realizó la misma recogida de sangre después de la administración de una disolución de MC al 0,5%. Cada muestra se centrifugó a 1500 x g durante 10 minutos a 4 ºC para separar el plasma, y el plasma se conservó a -40 ºC hasta que se usó en la siguiente determinación de la actividad anti-FXa en plasma.
(B) Determinación de la actividad inhibidora del FXa en plasma:
15 En la determinación de la actividad anti-FXa en plasma, se usó S-2222 como un sustrato. Se mezclaron tampón Tris (Tris 100 mM, cloruro potásico 200 mM, BSA al 0,2%, pH 7,4) (5456 μl), FXa humano (2,5 U/ml, 44 μl) y agua (550 μl). La disolución resultante del FXa humano se usó en el ensayo siguiente.
El plasma de rata (5 μl) obtenido de acuerdo con el procedimiento (A) que se ha descrito anteriormente se puso en los pocillos de una microplaca de 96 pocillos, y se añadieron secuencialmente a la disolución del FXa humano
20 mencionada anteriormente (55 μl) y a una 750 μM disolución acuosa (40 μl) de S-2222. Inmediatamente después de ésto, se midió la absorbancia a 405 nm a temperatura ambiente por medio de un espectrofotómetro SPECTRAmax 340 ó 190 (Molecular Devices Co., U.S.A.), determinando de este modo una tasa de la reacción (ADO/min).
La actividad anti-FXa, es decir, el porcentaje de inhibición (%) se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
25 (Resultado)
Los compuestos que se han descrito en los Ejemplos 1, 2, 4 y 14 presentan una potente actividad inhibidora del FXa del 62 al 96% en una dosificación oral de 10 mg/kg.
Aplicabilidad Industrial
Los derivados de diamina cíclica de acuerdo con la presente invención presentan un potente efecto inhibidor en el
30 factor X activado de la coagulación sanguínea y son útiles en forma de medicamentos, inhibidores del factor X activado de la coagulación sanguínea, anticoagulantes, agentes para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia, agentes para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad trombótica y agentes para la prevención y/o el tratamiento del infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de la coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), formación de trombos durante la circulación extracorpórea, o coagulación sanguínea tras la extracción sanguínea.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (1):
    Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (I)
    en la que
    5 R1 y R2, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal, ramificado
    o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
    Q1 representa un grupo heterocíclico condensado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que se
    selecciona entre los grupos 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,410 c]piridin-2-ilo, 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-carboximetil-4,5,6,7
    tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-butil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-(4-piridil)-4,5,6,7
    tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ilo, 6-metil-4,5,6,7
    tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,6-dihidro-5H
    pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ilo, 5,7-dihidro-6-metilpirrolo[3,4-d]pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,715 tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5
    dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, y 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilo:
    Q2 representa un enlace sencillo;
    Q3 representa el siguiente grupo:
    20 en el que Q5 significa un grupo alquileno que tiene 4 átomos de carbono, R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es un grupo N,N-dialquilcarbamoílo que tiene dos grupos alquilo C1-C6 lineales, ramificados o cíclicos.
    Q4 representa un fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etinilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,425 dibromofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4fluoro-2-metilfenilo, 4-bromo-2-metilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,-4-dibromofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, 4-bromo-2-piridilo, 4-etinil-2-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 4-fluoro-3-piridilo, 4-bromo-3-piridilo, 4-etinil-3-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-piridilo, 4-cloro-5-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-4-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 530 bromo-3-piridilo, 5-etinil-3-piridilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-fluoro-3-piridazinilo, 6-bromo-3-piridazinilo, 6etinil-3-piridazinilo, 4-cloro-2-tienilo, 4-fluoro-2-tienilo, 4-bromo-2-tienilo, 4-etinil-2-tienilo, 4-cloro-2-pirrolilo, 4-fluoro-2-pirrolilo, 4-bromo-2-pirrolilo, 4-etinil-2-pirrolilo, 4-cloro-2-furilo, 4-fluoro-2-furilo, 4-bromo-2-furilo, 4etinil-2-furilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 5-etinil-2-tienilo, 5-cloro-2-tiazolilo, 5fluoro-2-tiazolilo, 5-bromo-2-tiazolilo, 5-etinil-2-tiazolilo, 5-cloro-2-oxazolilo, 5-fluoro-2-oxazolilo, 5-bromo-2
    35 oxazolilo ó 5-etinil-2-oxazolilo;
    T0 representa un grupo carbonilo o tiocarbonilo; y
    T1 representa un grupo -C(=O)-C(=O)-N(R')-, un grupo -C(=S)-C(-O)-N(R'), un grupo -C(=O)-C(=S)-N(R'), o un grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')-, en el que R' significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o grupo alcoxi lineal, ramificado o
    40 cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.
  2. 2.
    El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo Q3 es
    en el que Q5 significa un grupo alquileno que tiene 4 átomos de carbono, R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es un grupo N,N-dimetil-carbamoílo.
  3. 3.
    El compuesto, la sal del mismo, o el hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es N1-(5cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida de la siguiente fórmula, una sal del mismo, o un hidrato del mismo:
  4. 4.
    El compuesto, la sal del mismo, o el hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es p
    toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,710 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
    p-toluenosulfonato.
  5. 5.
    Monohidrato de p-toluenosulfonato de N'-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida:
    monohidrato - p-toluenosulfonato.
  6. 6.
    Un medicamento que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7.
    Un inhibidor del factor X activado de la coagulación sanguínea que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8.
    Un anticoagulante que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  9. 9.
    Un agente para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia, que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  10. 10.
    Un agente para la prevención y/o el tratamiento del infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerguer, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después de la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), formación de trombos durante la circulación extracorpórea o la coagulación sanguínea tras la extracción sanguínea, que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  11. 11.
    Una composición medicinal que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha composición comprende adicionalmente al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste en cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes, adyuvantes/aceleradores de la disolución, agentes de suspensión, agentes emulgentes, agentes humectantes, estabilizantes, y conservantes.
  13. 13.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha composición está en forma de un comprimido, un gránulo, una cápsula, un polvo, una disolución, una suspensión, una emulsión, un aceite, un jarabe, un elixir, una pomada, un gel, una crema, una loción, un pulverizador, o un parche.
  14. 14.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha composición es adecuada para la administración oral, tópica, o por inyección.
  15. 15.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 para uso en el tratamiento de la trombosis o de la embolia mediante la administración a un mamífero en necesidad de la misma de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
  16. 16.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha cantidad eficaz oscila de 1 mg a 1000 mg al día de dicho al menos un compuesto presente dentro de dicha composición.
  17. 17.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha cantidad eficaz oscila de 0,1 mg a 200 mg por kg de peso corporal de dicho mamífero al día de dicho al menos un compuesto presente dentro de dicha composición.
  18. 18.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la administración de dicha composición oscila de una a cuatro veces al día.
  19. 19.
    Un proceso para la preparación de una composición que comprende la combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  20. 20.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho proceso comprende adicionalmente la combinación con dicho al menos un compuesto y dicho vehículo farmacéuticamente aceptable, al menos un aditivo
    5 farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste en cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes, adyuvantes/aceleradores de la disolución, agentes de suspensión, agentes emulgentes, agentes humectantes, estabilizantes, y conservantes.
  21. 21. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento.
    10 22. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un inhibidor del factor X activado de la coagulación sanguínea.
  22. 23. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un anticoagulante.
    15 24. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un agente para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia.
  23. 25. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un agente para la prevención y/o el tratamiento del 20 infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerguer, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después de la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), formación de trombos durante la circulación extracorpórea o la coagulación sanguínea tras la extracción
    25 sanguínea.
  24. 26. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (4):
    HN(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (4)
    en la que R1, R2 y T1 tienen los mismos significados como se ha definido en la reivindicación 1, Q3 representa el 30 siguiente grupo:
    en el que Q5, R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido en la reivindicación 1, y Q4 tiene el mismo significado que en la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.
  25. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, que es hidrocloruro de N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-435 [(dimetilamino)carbonil]-ciclohexil}-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida:
    hidrocloruro.
  26. 28. (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil-carbamato de terc-butilo:
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