WO2010082531A1 - 活性化血液凝固因子阻害剤 - Google Patents

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WO2010082531A1
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誠 小野
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第一三共株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a salt of a compound that exhibits an inhibitory action on activated blood coagulation factor X (FXa) and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for thrombotic diseases and crystals thereof.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • Compound A is activated blood coagulation X It exhibits an inhibitory action of factors and can be expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for thrombotic diseases (Patent Documents 1 to 8).
  • Compound A is known to be obtained as hydrochloride or p-toluenesulfonate monohydrate (Patent Documents 1 to 8).
  • the present inventors have found that the tartrate salt of Compound A (hereinafter referred to as “tartrate salt”) (In some cases, it is referred to as Compound I.)
  • the (+)-tartrate monohydrate of Compound A (hereinafter sometimes referred to as Compound II) is more hygroscopic than other various salts.
  • the present inventors have found that the present invention has no problems in terms of solubility, crystal stability and chemical stability and is useful as a drug substance, and has completed the present invention.
  • N N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl-4, 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide tartrate; [2] N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl-4, 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide (+)-tartrate monohydrate; [3] The compound according to [2], which is a crystal; [4] A
  • crystal refers to a solid whose internal structure is composed of regular repetitions of constituent atoms (or a group thereof) three-dimensionally, and an amorphous solid that does not have such a regular internal structure. Are distinguished.
  • salt includes a solvate form, for example, a salt in a hydrate form, unless otherwise specified.
  • tartaric acid means either (+)-tartaric acid or ( ⁇ )-tartaric acid, or both, unless otherwise specified.
  • the “hydrous solvent” means a mixed solvent of water and a solvent other than water.
  • a mixed solvent of water and ethanol is hydrous ethanol
  • a mixed solvent of water and isopropyl alcohol is hydrous.
  • isopropyl alcohol is sometimes called isopropyl alcohol.
  • % hydrous solvent refers to the ratio of water in a mixed solvent of water and a solvent other than water.
  • hydrous ethanol having a water ratio of 20% Sometimes referred to as 20% aqueous ethanol.
  • INN international nonproprietary name
  • edoxaban N- (5-chloropyridin-2-yl) -N '-[(
  • Compound A can be produced by the method described in Patent Documents 1 to 8 or a method analogous thereto.
  • Compound (+)-tartrate monohydrate (compound II) can be obtained, for example, by adding equimolar (+)-tartrate ethanol solution to compound A.
  • the crystal of the compound II of the present invention can be produced, for example, by dissolving the compound II in a suitable solvent, adjusting the pH, concentrating the solution, etc., leading the compound II to a supersaturated state and precipitating it.
  • Crystal precipitation can start spontaneously in the reaction vessel, but can also be initiated or promoted by applying mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the surface of the reactor.
  • the temperature for crystallizing the crystal of Compound II is preferably 0 ° C. to 40 ° C., more preferably 20 ° C. to 30 ° C.
  • the precipitated crystals can be isolated by, for example, filtration, centrifugation, or a gradient method.
  • the isolated crystals can be washed with a suitable solvent as necessary.
  • Examples of the solvent for washing the crystals of Compound II include water, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, toluene, acetonitrile, methyl acetate, and ether, and preferably ethanol.
  • the isolated crystal can be dried usually at a temperature of 10 ° C. to 100 ° C., preferably at a temperature of 30 ° C. to 50 ° C. until the weight becomes almost constant. If necessary, the crystals can be dried in the presence of a desiccant such as silica gel or calcium chloride, or under reduced pressure.
  • a desiccant such as silica gel or calcium chloride
  • the dried crystals are usually at a temperature of 10 ° C. to 30 ° C. and a relative humidity of 20% to 90%, preferably at a temperature of 20 ° C. to 30 ° C. and a relative humidity of 50% to 80% until the weight is almost constant. You may make it absorb moisture.
  • the purity and quality of the obtained crystals can be improved by recrystallization or slurry purification.
  • the recrystallization of the compound II of the present invention is achieved by a method usually used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the solvent used for recrystallization of the compound II of the present invention include water, methanol, ethanol, acetone, water-containing methanol, water-containing ethanol, water-containing 2-propanol, water-containing acetone, and water-containing acetonitrile.
  • examples thereof include hydrous methanol, hydrous ethanol, hydrous 2-propanol, hydrous acetone, and hydrous acetonitrile.
  • Slurry purification is an operation in which a crystal of a compound is suspended in an appropriate solvent and stirred, and then the crystal is isolated again.
  • solvent used for the slurry purification of the compound II of the present invention include water, methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, acetonitrile, methylene chloride, toluene, methyl acetate, ethyl acetate, pentane, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl.
  • Formamide water, hexane, diisopropyl ether, ether, water-containing ethanol, water-containing 2-propanol or water-containing acetone, preferably water, methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, pentane, water-containing ethanol,
  • Examples include hydrous 2-propanol and hydrous acetone.
  • Form II As will be described later, a crystal polymorph is formed in Compound II by recrystallization (Form I, II and III). Compound II also forms a crystalline polymorph by slurry purification (Form II and III).
  • Form I has characteristic peaks at 14.5, 17.2, 20.4, 21.3, 22.1, and 23.4 (°) as diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction (FIG. 8).
  • Form I) has characteristic peaks at 13.9, 17.1, 17.7, 18.6, 21.3, 21.8, and 24.3 (°) as diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction.
  • Form III has characteristic peaks at 13.9, 16.9, 17.5, 18.5, 21.4, 22.1 (°) as diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction (FIG. 8).
  • Form III Form III).
  • the compound II crystals were stable when stored for 4 days at 25 ° C. under three levels of relative humidity, with no change in weight or crystal form. On the other hand, crystals of the hydrobromide salt of Compound A showed a significant weight increase.
  • the moisture absorption and desorption properties of the compound II crystals were examined and used as an index for long-term storage stability.
  • the crystal of Compound II showed a good moisture absorption / desorption property with a weight change of 1% or less at a relative humidity of 40% to 60%.
  • the medicament containing the salt and / or crystal of the present invention as an active ingredient is preferably a pharmaceutical composition comprising the salt and / or crystal of the present invention as an active ingredient and one or more pharmaceutical additives.
  • the dosage form of the medicament of the present invention is not particularly limited and can be administered orally or parenterally, but is preferably administered orally.
  • the salt and / or crystal of the present invention exhibits a highly activated blood coagulation factor X (FXa) inhibitory action, it is useful as a blood coagulation inhibitor, a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombus or embolism.
  • FXa blood coagulation factor X
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutical for mammals including humans, an activated blood coagulation factor Xa inhibitor, a blood coagulation inhibitor, a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombosis or embolism, and a prophylactic agent for thrombotic diseases And / or therapeutic agents such as cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina pectoris, unstable angina pectoris, acute coronary syndrome (ACS), pulmonary infarction, pulmonary embolism, non-valvular atrial fibrillation (NVAF) Thromboembolism or stroke, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after prosthetic valve / joint replacement, thromboembolism after total hip replacement (THR), thrombus formation after revascularization and Prevention of thromboembolism associated with reocclusion, thrombus formation during extracorporeal circulation, blood clotting during blood collection, Buerger's disease, system
  • Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives used in the production of the above pharmaceutical composition include excipients, disintegrants or disintegrants, binders, lubricants, coating agents, dyes, Diluents, bases, solubilizers or solubilizers, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants or adhesives can be mentioned, but are not limited thereto.
  • preparations suitable for oral administration include tablets, powders, granules, capsules and the like.
  • preparation suitable for parenteral administration include injections, instillations, suppositories, inhalants, and patches. Of these, capsules or tablets are preferred.
  • the dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected according to various conditions such as the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the active ingredient is 1 mg to 1000 mg per day for an adult, preferably 5 mg to It is desirable to administer 500 mg, more preferably 5 mg to 300 mg, even more preferably 5 mg to 100 mg, once to several times a day, preferably once or twice a day, depending on the symptoms.
  • the compound II of the present invention exhibits good crystallinity and has no problems in terms of moisture absorption / desorption, solubility, crystal stability and chemical stability compared to other various salts, and is useful as a drug substance. .
  • FIG. 2 is a graph showing the moisture absorption / desorption property of a hydrobromide salt of Compound A.
  • FIG. The vertical axis represents weight change (%), and the horizontal axis represents relative humidity (%).
  • the numerical value (%) at the upper center of the figure shows the change in weight (%) between 40-60% relative humidity. It is a figure which shows the moisture absorption / desorption property of the hemisulfate of a compound A.
  • the vertical axis represents weight change (%), and the horizontal axis represents relative humidity (%).
  • the numerical value (%) at the upper center of the figure shows the change in weight (%) between 40-60% relative humidity. It is a figure which shows the moisture absorption / desorption property of the benzenesulfonate of Compound A.
  • the vertical axis represents weight change (%), and the horizontal axis represents relative humidity (%).
  • the numerical value (%) at the upper center of the figure shows the change in weight (%) between 40-60% relative humidity.
  • the vertical axis represents weight change (%), and the horizontal axis represents relative humidity (%).
  • the numerical value (%) at the upper center of the figure shows the change in weight (%) between 40-60% relative humidity.
  • FIG. 3 is a graph showing the moisture absorption / desorption property of (+)-tartrate salt of Compound A.
  • the vertical axis represents weight change (%), and the horizontal axis represents relative humidity (%).
  • the numerical value (%) at the upper center of the figure shows the change in weight (%) between 40-60% relative humidity. It is a figure which shows the moisture absorption / desorption property of the free body of a compound A.
  • the vertical axis represents weight change (%), and the horizontal axis represents relative humidity (%).
  • the numerical value (%) at the upper center of the figure shows the change in weight (%) between 40-60% relative humidity.
  • the vertical axis represents weight change (%), and the horizontal axis represents relative humidity (%).
  • the numerical value (%) at the upper center of the figure shows the change in weight (%) between 40-60% relative humidity.
  • FIG. 3 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of (+)-tartrate (Form I, Form II and Form III) of Compound A.
  • the vertical axis represents the relative intensity, and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ ).
  • Powder X-ray diffraction measurement, thermal analysis (TG / DTA) measurement and elemental analysis measurement were performed under the following conditions.
  • Thermal analysis (TG / DTA) measurement conditions temperature increase rate: 10 ° C./min, sample container: aluminum pan, reference material: empty aluminum pan, atmosphere: nitrogen gas 200 mL / min, sample amount: about 5 mg, apparatus: SEIKO electron Industrial company SSC5200 TG / DTA 220)
  • Elemental analysis measurement conditions sample amount: about 2 mg, apparatus: CHNS analysis, manufactured by Leco, CHNS-932 type element microanalyzer, Cl analysis, Hiranum
  • tartrate, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, benzenesulfonate, phosphate, citrate, and nitrate showed diffraction peaks in powder X-ray diffraction, and were crystalline powders It was confirmed.
  • Example 2 Evaluation of moisture absorption / desorption property Various samples prepared in Example 1 were put in a quartz holder, and the moisture absorption / desorption behavior was measured with a microbalance under the following conditions.
  • Compound A and benzenesulfonate, citrate, nitrate and tartrate of Compound A had a weight change of 1% or less at a relative humidity of 40% to 60%.
  • the hydrobromide salt of Compound A exhibited generally good moisture absorption / desorption behavior although its weight change exceeded 1%.
  • Example 3 Evaluation of Solubility Using the various samples prepared in Example 1, the solubility was evaluated as follows. A supersaturated amount of the sample is put into a 12 mL test tube, and 3 mL of a test solution (water, Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution First Solution (JP1), Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution Second Solution (JP2)) is added at 37 ° C. The temperature was kept in a constant temperature water bath. The mixture was shaken with a vortex mixer every 5 minutes for 30 seconds, and after 30 minutes, the supernatant was filtered through a membrane filter (pore size: 0.45 ⁇ m), diluted appropriately with an eluent, and then subjected to HPLC analysis under the following conditions. The concentration was calculated from a calibration curve prepared before measurement.
  • a test solution water, Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution First Solution (JP1), Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution Second Solution (JP2)
  • JP1 Japanese Pharmacop
  • Example 4 Evaluation of crystal stability About 50 mg of each sample prepared in Example 1 was put in a weighing bottle, and the relative humidity was 0 by the salt saturated solution method (silica gel, Mg (NO 3 ) 2 , KNO 3 ). It was stored at 25 ° C. in a desiccator conditioned to%, 52% or 93%. After storage for 3 days, the weight change was measured, followed by powder X-ray diffraction and thermal analysis (TG / DTA) measurement.
  • the salt saturated solution method sica gel, Mg (NO 3 ) 2 , KNO 3
  • Example 5 Evaluation of chemical stability About 2 mg of each sample prepared in Example 1 was weighed into an aluminum pan for thermal analysis, dried heat (50 ° C, 0% RH), wet heat (40 ° C, 75 % RH), samples were taken after 1 week and 2 weeks, and the change in weight was measured. Then, the entire amount was dissolved in 20 mL of eluent and subjected to HPLC analysis. About 10 mg of each sample was weighed into a weighing bottle and stored at 25 ° C. in a light irradiation apparatus. After irradiation with 600,000 or 1,200,000 Lx ⁇ hr, a sample was collected and the change in weight was measured.
  • the entire amount was dissolved in 100 mL of an eluent and subjected to HPLC analysis.
  • the residual rate was determined from the ratio of the concentration of the sample solution calculated from the calibration curve prepared before the measurement and the theoretical concentration calculated from the weight measurement.

Abstract

　本発明の目的は、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物の新規な塩形態およびその結晶を提供することにある。本発明により、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－{［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミドの新規な塩形態およびその結晶として、酒石酸塩およびその結晶が提供される。

Description

活性化血液凝固因子阻害剤
　本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物の塩およびその結晶に関する。
　下記の式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－{［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド（以下、化合物Ａと称する場合がある。）は、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬としの有用性が期待できる（特許文献１～８）。化合物Ａは、塩酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩　１水和物として得られることが知られている（特許文献１～８）。
国際公開第０３／０００６５７号パンフレット 国際公開第０３／０００６８０号パンフレット 国際公開第０３／０１６３０２号パンフレット 国際公開第０４／０５８７１５号パンフレット 国際公開第０５／０４７２９６号パンフレット 国際公開第０７／０３２４９８号パンフレット 国際公開第０８／１２９８４６号パンフレット 国際公開第０８／１５６１５９号パンフレット
　医薬品原体として好ましい化合物Ａの新規塩形態の開発が求められていた。
　本発明者らは、化合物Ａの新規塩形態を探るべく塩酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩　１水和物以外の様々な塩形態について鋭意検討を行った結果、化合物Ａの酒石酸塩（以下、化合物Ｉと称する場合がある。）、特に、化合物Ａの（＋）－酒石酸塩　１水和物（以下、化合物ＩＩと称する場合がある。）が、他の種々の塩に比べて吸脱湿性、溶解性、結晶安定性および化学的安定性の面で問題がなく、医薬品原体として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、
　［１］Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－{［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド　酒石酸塩；
　［２］Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－{［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド　（＋）－酒石酸塩・１水和物；
　［３］結晶である［２］に記載の化合物；
　［４］粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１４．５、１７．２、２０．４、２１．３、２２．１、２３．４（°）に特徴的ピークを有する結晶である［３］に記載の化合物；
　［５］粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１７．１、１７．７、１８．６、２１．３、２１．８、２４．３（°）に特徴的ピークを有する結晶である［３］に記載の化合物；
　［６］粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１６．９、１７．５、１８．５、２１．４、２２．１（°）に特徴的ピークを有する結晶である［３］に記載の化合物；
　［７］［１］～［６］いずれか１に記載の化合物を有効成分とする医薬；
　［８］［１］～［６］のいずれか１に記載の化合物を有効成分とする活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤；
に関する。
　本明細書において「結晶」とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体とは区別される。
　本明細書において「塩」とは、特に記載されない限り、溶媒和物形態、例えば、水和物形態の塩も含む。
　本明細書において「酒石酸」とは、特に記載されない限り、（＋）－酒石酸または（－）－酒石酸のいずれか一方、またはこれらの両方を意味する。
　本明細書において、「含水溶媒」とは、水と水以外の溶媒との混合溶媒のことをいい、例えば、水とエタノールとの混合溶媒を含水エタノール、水とイソプロピルアルコールとの混合溶媒を含水イソプロピルアルコールと称する場合がある。
　本明細書において、「％含水溶媒」に関して使用される「％」とは、水と水外の溶媒との混合溶媒における水の割合を示し、例えば、水の割合が２０％の含水エタノールは、２０％含水エタノールと称する場合がある。
　下記の式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R, 4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl） ethanediamide）は、国際一般名称（International Nonproprietary Names 、INN)を、エドキサバン（edoxaban、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-ジメチルカルバモイル)-2-(5-メチル-4, 5, 6, 7-テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4-c]ピリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル]オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide））という。
　化合物Ａは、特許文献１～８に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
　化合物Ａの（＋）－酒石酸塩　１水和物（化合物ＩＩ）は、例えば、化合物Ａに等モルの（＋）－酒石酸エタノール溶液を加えることによって得ることができる。
　本発明の化合物ＩＩの結晶は、例えば、化合物ＩＩを適当な溶媒に溶解し、ｐＨの調整、溶液の濃縮等を行い、化合物ＩＩを過飽和状態に導いて析出させることによって製造することができる。
　結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。
　化合物ＩＩの結晶を結晶化させるための温度としては、０℃～４０℃が好ましく、２０℃～３０℃がより好ましい。
　析出した結晶は、例えば、ろ過、遠心分離または傾斜法によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。
　化合物ＩＩの結晶を洗浄する溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、酢酸メチルまたはエーテルが挙げられ、好ましくは、エタノールが挙げられる。
　単離した結晶は、通常１０℃～１００℃の温度で、好ましくは３０℃～５０℃の温度で重量がほぼ一定になるまで乾燥させることができる。結晶の乾燥は、必要に応じて、シリカゲルまたは塩化カルシウムのような乾燥剤の存在下、または、減圧下で行うこともできる。
　乾燥した結晶は、通常１０℃～３０℃の温度、２０％～９０％の相対湿度で、好ましくは２０℃～３０℃の温度、５０％～８０％の相対湿度で重量がほぼ一定になるまで吸湿させてもよい。
　得られた結晶は、再結晶やスラリー精製によって、その純度及び品質を向上させることができる。
　本発明の化合物ＩＩの再結晶は、有機合成化学の分野で通常使用される方法によって達成される。具体的には、本発明の化合物ＩＩの再結晶に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、含水メタノール、含水エタノール、含水２－プロパノール、含水アセトンまたは含水アセトニトリルが挙げられ、好ましくは、含水メタノール、含水エタノール、含水２－プロパノール、含水アセトンまたは含水アセトニトリルが挙げられる。
　スラリー精製とは、化合物の結晶を適切な溶媒に懸濁させて撹拌したのち、結晶を再び単離する操作である。本発明の化合物ＩＩのスラリー精製に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、ペンタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、エーテル、含水エタノール、含水２－プロパノールまたは含水アセトンが挙げられ、好ましくは、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ペンタン、含水エタノール、含水２－プロパノール、含水アセトンが挙げられる。
　化合物ＩＩには、後述するように、再結晶によって結晶多形が生成する（Ｆｏｒｍ　Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）。また、化合物ＩＩは、スラリー精製によっても結晶多形が生成する（ＦｏｒｍＩＩおよびＩＩＩ）。Ｆｏｒｍ　Ｉは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１４．５、１７．２、２０．４、２１．３、２２．１、２３．４（°）に特徴的ピークを有する（図８のＦｏｒｍ　Ｉ）。Ｆｏｒｍ　ＩＩは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１７．１、１７．７、１８．６、２１．３、２１．８、２４．３（°）に特徴的ピークを有する（図８のＦｏｒｍ　ＩＩ）。Ｆｏｒｍ　ＩＩＩは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１６．９、１７．５、１８．５、２１．４、２２．１（°）に特徴的ピークを有する（図８のＦｏｒｍ　ＩＩＩ）。
　このようにして得られた化合物ＩＩの結晶は、後述するように、化合物Ａと比較して水への溶解性が高かった。
　また、化合物ＩＩの結晶は、２５℃において３水準の相対湿度条件下にて４日間保存した場合、重量についても結晶形についても変化はみられず安定であった。一方、化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶は、大幅な重量増加を示した。
　さらに、化合物ＩＩの結晶についての吸脱湿性を検討し、長期保存安定性の指標とした。その結果、化合物ＩＩの結晶は、相対湿度４０％～６０％での重量変化が１％以下であり、良好な吸脱湿性を示した。
　本発明の塩および／または結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、有効成分である本発明の塩および／または結晶と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
　本発明の塩および／または結晶は、高い活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用を示すことから、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用である。本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘａ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防剤および／または治療剤、血栓性疾患の予防薬および／または治療薬、例えば、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、肺梗塞、肺塞栓、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓塞栓症もしくは発作、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および再閉塞、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、バージャー病、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）に伴う血栓塞栓症または多臓器不全（ＭＯＤＳ）に伴う血栓塞栓症の予防剤（本明細書において、予防とは２次予防を含む。）および／または治療剤、あるいは、これら予防および／または治療剤の医薬品原体として有用である。本発明の塩および／または結晶を含む医薬はまた、スルホン酸エステルが生成する可能性を懸念する必要がない点でも有用である。
　上記の医薬組成物の製造に用いる薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを挙げることができる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。これらのうち、カプセル剤又は錠剤などが好ましい。
　本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ～３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ～１００ｍｇを、１日当り１回～数回好ましくは１日当たり１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。
　本発明の化合物ＩＩは良好な結晶性を示し、他の種々の塩に比べて吸脱湿性、溶解性、結晶安定性および化学的安定性の面で問題がなく、医薬品原体として有用である。
化合物Ａの臭化水素酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０～６０％の間の重量変化（％）を示す。 化合物Ａのヘミ硫酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０～６０％の間の重量変化（％）を示す。 化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０～６０％の間の重量変化（％）を示す。 化合物Ａのクエン酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０～６０％の間の重量変化（％）を示す。 化合物Ａの（＋）－酒石酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０～６０％の間の重量変化（％）を示す。 化合物Ａのフリー体の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０～６０％の間の重量変化（％）を示す。 化合物Ａの硝酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０～６０％の間の重量変化（％）を示す。 化合物Ａの（＋）－酒石酸塩（Ｆｏｒｍ　Ｉ、Ｆｏｒｍ　ＩＩおよびＦｏｒｍ　ＩＩＩ）の粉末Ｘ線回折を示す図である。縦軸は相対強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
　以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　本実施例において、粉末Ｘ線回折測定、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定および元素分析測定は以下の条件で行った。
粉末Ｘ線回折測定条件（線源：Ｃｕ－Ｋα線、フィルター：Ｎｉ、検出器：シンチレーションカウンター、管電圧：３５ｋＶ、管電流：２０ｍＡ、走査速度：０．０２５°２θ／ｓ、走査範囲：２θ＝５°－４０°、装置：Ｐｈｉｌｌｉｐｓ社　Ｘ’Ｐｅｒｔ－ＭＰＤ　ＰＷ　３０５０）
　熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定条件（昇温速度：１０℃／分、試料容器：アルミニウムパン、基準物質：空アルミニウムパン、雰囲気：窒素ガス２００ｍＬ／分、試料量：約５ｍｇ、装置：ＳＥＩＫＯ　電子工業社ＳＳＣ５２００　ＴＧ／ＤＴＡ　２２０）
　元素分析測定条件（試料量：約２ｍｇ、装置：ＣＨＮＳ分析　Ｌｅｃｏ社製　ＣＨＮＳ－９３２型元素微量分析装置、Ｃｌ分析　平沼産業社製　ＣＯＭ－９８０ｗｉｎ自動滴定装置）
　（参考例）
　化合物Ａは、特許文献１～８に記載の方法に準じて合成した。
　（実施例１）化合物Ａの塩化および結晶性の評価
　（１）化合物Ａの（＋）－酒石酸塩・１水和物（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の合成
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－{［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物Ａ）４０９ｍｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解後、等モルの（＋）－酒石酸エタノール溶液を加え溶媒を留去し、乾固体を得た。乾固体に３０％含水エタノール３１ｍＬを加え、加熱しながら溶解後、室温に放置した。析出物を吸引ろ過後、室温にて風乾し、目的物を得た（３７８ｍｇ、収率７１％）。粉末Ｘ線回折にてＦｏｒｍ　Ｉを確認した。
　理論値（１酒石酸塩・１水和物として）：Ｃ　４６．９６％，Ｈ　５．３５％，Ｎ　１３．６９％，Ｃｌ　４．９５％，Ｓ　４．４８％
　実測値：Ｃ　４６．８０％，Ｈ　５．１１％，Ｎ　１３．７３％，Ｃｌ　５．０８％，Ｓ　４．６４％
　Ｆｏｒｍ　Ｉの粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する：２θ＝１４．５，１７．２，２０．４，２１．３，２２．１，２３．４°
　（２）化合物Ａの（＋）－酒石酸塩・１水和物（Ｆｏｒｍ　ＩＩ）の合成：乾固体に５０％含水２－プロパノールを加えたこと以外は、（１）のＦｏｒｍ　Ｉの合成と同様にして、化合物Ａの（＋）－酒石酸塩・１水和物のＦｏｒｍ　ＩＩを得た。
　Ｆｏｒｍ　ＩＩの粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する：２θ＝１３．９，１７．１，１７．７，１８．６，２１．３，２１．８，２４．３°
　（３）化合物Ａの（＋）－酒石酸塩・１水和物（Ｆｏｒｍ　ＩＩＩ）の合成：乾固体に５０％含水エタノールを加えたこと以外は、（１）のＦｏｒｍ　Ｉの合成と同様にして、化合物Ａの（＋）－酒石酸塩・１水和物のＦｏｒｍ　ＩＩＩを得た。
　Ｆｏｒｍ　ＩＩＩの粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する：２θ＝１３．９，１６．９，１７．５，１８．５，２１．４，２２．１°
　（４）酒石酸以外に、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、サリチル酸、マレイン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、（－）－リンゴ酸および硝酸を用いて、化合物Ａの塩化を試みた。各種塩化は、上述した酒石酸による塩化と同様に行った。
　その結果、酒石酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩および硝酸塩が粉末Ｘ線回折において回折ピークを示し、結晶性粉末であると確認された。
　（実施例２）吸脱湿性の評価
　実施例１で調製した各種試料を石英ホルダーに入れ、マイクロバランスにて吸脱湿挙動を以下の条件で測定した。
　吸脱湿挙動測定条件（試料量：約２０ｍｇ、測定範囲：１０－９０％ＲＨ、測定温度：２５℃、変動値：０．０３％以内、変動時間：１０分、装置：ＶＴＩ社　大気圧型自動水蒸気吸着装置ＳＧＡ－１００）
　結果を図１～７に示す。
　化合物Ａならびに化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、硝酸塩および酒石酸塩は、相対湿度４０％～６０％での重量変化が１％以下であった。一方、化合物Ａの臭化水素酸塩は、その重量変化が１％を超えたものの概ね良好な吸脱湿挙動を示した。
　（実施例３）溶解性の評価
　実施例１で調製した各種試料を用いて次のように溶解性の評価を行った。過飽和量の試料を１２ｍＬの試験管に入れ、試験溶液（水、日本薬局方崩壊試験液第一液（ＪＰ１）、日本薬局方崩壊試験液第二液（ＪＰ２））３ｍＬを加え、３７℃の恒温水槽中にて保温した。５分毎３０秒間ボルテックスミキサーで振盪し、３０分間後上澄み液をメンブランフィルター（孔径：０．４５μｍ）にてろ過し、溶離液で適宜希釈後、以下の条件でＨＰＬＣ分析を行った。濃度は、測定前に作成した検量線から算出した。
　ＨＰＬＣ測定条件（カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｙｍｍｅｔｒｙ　Ｃ１８　４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、溶離液：０．０５Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ５．０）：アセトニトリル＝７０：３０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃）
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　（実施例４）結晶安定性の評価
　実施例１で調製した各種試料をそれぞれ約５０ｍｇずつ秤量瓶に入れ、塩飽和溶液法（シリカゲル、Ｍｇ（ＮＯ３）２、ＫＮＯ３）にて相対湿度０％、５２％または９３％に調湿したデシケータ中２５℃にて保存した。３日間保存後、重量変化を測定後、粉末Ｘ線回折および熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定を行った。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　（実施例５）化学的安定性の評価
　実施例１で調製した各種試料をそれぞれ約２ｍｇずつ熱分析用アルミニウムパンに量り取り、乾熱（５０℃、０％ＲＨ）、湿熱（４０℃、７５％ＲＨ）条件に保存し、１週間および２週間後に試料を採取し重量変化を測定後、全量を２０ｍＬの溶離液に溶かし、ＨＰＬＣ分析を行った。光分解試料は、約１０ｍｇの各試料を秤量瓶に量り取り、光照射装置中２５℃にて保存した。６０万または１２０万Ｌｘ・ｈｒ照射後試料を採取し、重量変化を測定後、全量を１００ｍＬの溶離液に溶かし、ＨＰＬＣ分析を行った。測定前に作成した検量線から算出された試料溶液の濃度と重量測定から算出した理論濃度の比から残存率を求めた。
　ＨＰＬＣ測定条件（カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｙｍｍｅｔｒｙ　Ｃ１８　４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、溶離液：０．０５Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ５．０）：アセトニトリル＝８０：２０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃）
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (8)

  1. Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－{［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド　酒石酸塩。
  2. Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－{［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド　（＋）－酒石酸塩・１水和物。
  3. 結晶である請求項２に記載の化合物。
  4. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１４．５、１７．２、２０．４、２１．３、２２．１、２３．４（°）に特徴的ピークを有する結晶である請求項３に記載の化合物。
  5. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１７．１、１７．７、１８．６、２１．３、２１．８、２４．３（°）に特徴的ピークを有する結晶である請求項３に記載の化合物。
  6. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１６．９、１７．５、１８．５、２１．４、２２．１（°）に特徴的ピークを有する結晶である請求項３に記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする医薬。
  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
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