JP2008143905A - ジアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式(1)
[式中、R1およびR2は水素原子などを、Q1は置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基などを、Q2は単結合などを、Q3は下記の基
(基中、Q5は炭素数1〜8のアルキレン基などを示す。)を、T0及びT1はカルボニル基などを示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
【選択図】なし
Description
様々な作用機作に基づく抗凝固薬の研究の中から、FXa阻害薬は優れた抗凝固薬となる可能性が示唆されている。血液凝固系は多段階の酵素反応による増幅過程を経て大量のトロンビンが産生され、不溶性のフィブリンを生成する一連の反応である。内因系においては接触因子の活性化に引き続き多段階の反応の後に、活性化第VIII因子、カルシウムイオンの存在下にリン脂質膜上で活性化第IX因子が第X因子を活性化する。また、外因系においては組織因子の存在下に活性化第VII因子が第X因子を活性化する。即ち、凝固系の中での第X因子のFXaへの活性化がトロンビン生成において必須の反応である。両系において活性化された第X因子(FXa)はプロトロンビンを限定分解しトロンビンを生成する。生成したトロンビンは上流の凝固因子を活性化するため、トロンビンの生成はさらに増幅される。上記のようにFXaよりも上流の凝固系は内因系、外因系に分かれるため、FXaよりも上流の凝固系酵素を阻害したのではFXaの産生を十分に抑制し得ず、結果としてトロンビンを産生してしまうことになる。また、凝固系は自己増幅反応であることから、生成したトロンビンを阻害するよりも上流に位置するFXaの阻害により効率良く凝固系の抑制が達成され得る(非特許文献2)。FXa阻害薬の優れるもう一つの点は、血栓モデルで有効な用量と実験的出血モデルでの出血時間を延長させる用量との乖離の大きいことことであり、この実験結果よりFXa阻害薬は出血の危険の少ない抗凝固薬であると考えられる。
FXa阻害薬として様々な化合物が報告されているが、一般にアンチトロンビンIIIやアンチトロンビンIII依存性のペンタサッカライドなどは、生体内で血栓形成に実際的役割を果たしているプロトロンビナーゼ複合体を阻害出来ないことが知られ(非特許文献3〜5)、さらに経口投与では有効性を示さない。吸血動物であるダニやヒルより単離されたチックアンチコアギュラントペプチド(TAP)(非特許文献6)およびアンチスタシン(AST)(非特許文献7)もFXaを阻害し静脈血栓モデルから動脈血栓モデルまで抗血栓効果を示すが、これらは高分子のペプチドであり経口投与では無効である。この様にアンチトロンビンIII非依存性に凝固因子を直接阻害する経口投与可能な低分子のFXa阻害薬の開発が行われてきた。
従って、本発明の目的は、強力なFXa阻害作用を有し、経口投与で速やかに十分かつ持続的な抗血栓効果を示す新規な化合物を提供することにある。
Thrombosis Research、68巻、507−512頁、1992年 Thrombosis Research、15巻、617−629頁、1979年 Thrombosis Research、68巻、507−512頁、1992年 Journal of Clinical Investigation、71巻、1383−1389頁、1983年 Mebio、14巻、8月号、92−97頁 Science、248巻、593−596頁、1990年 Journal of Biological Chemistry、263巻、10162−10167頁、1988年
[式中、R1およびR2は各々独立して、水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示し;
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、下記の基
[基中、Q5は炭素数1〜8のアルキレン基、炭素数2〜8のアルケニレン基または基−(CH2)m−CH2−A−CH2−(CH2)n−(基中、mおよびnは各々独立して0、1〜3の整数を示し、Aは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NH−、−O−NH−、−NH−NH−、−S−NH−、−SO−NH−または−SO2−NH−を示す。)を示し;
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるアリールアルキニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
T0はカルボニル基またはチオカルボニル基を示し;
T1は、カルボニル基、スルホニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−、基−C(=S)−C(=S)−N(R')−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R")−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)基−C(=O)−A3−C(=O)−NH−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−C(=NORa)−N(Rb)−、基−C(=S)−C(=NORa)−N(Rb)−(基中、Raは水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−N=N−、基−C(=S)−N=N−、基−C(=NORC)−C(=O)−N(Rd)−(基中、RCは水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=N−N(Re)(Rf))−C(=O)−N(Rg)−(基中、ReおよびRfは各々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アルキル(チオカルボニル)基を示し、Rgは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)またはチオカルボニル基を示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを提供するものである。
また本発明は、上記一般式(1)で表される化合物(1)を製造するための中間体を提供するものである。
また本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は上記一般式(1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または塞栓の処置方法を提供するものである。
基Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有すこともあるアリールアルキニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を意味する。
基Q4において、アリール基としては、炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができる。アリールアルケニル基とは、炭素数6〜14のアリール基と炭素数2〜6のアルケニレン基とで構成する基を意味し、例えばスチリル基等を挙げることができる。アリールアルキニル基としては、炭素数6〜14のアリール基と炭素数2〜6のアルキニレン基で構成する基を意味し、例えばフェニルエチニル基等を挙げることができる。
ヘテロアリール基は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族性の1価の基を意味し、総員数5または6のヘテロアリール基、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基等を挙げることができる。ヘテロアリールアルケニル基は、上記のヘテロアリール基と炭素数2〜6のアルケニレン基とで構成する基を意味し、例えばチエニルエテニル基、ピリジルエテニル基等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基とは、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環が1価の基となったものを示し、その飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環は以下の1)〜3)を示す。
1)同種もしくは異種の飽和または不飽和の5〜7員の複素環が2〜3個縮合して形成された2環性または3環性の縮合複素環、
2)1個の飽和または不飽和の5〜7員の複素環と1〜2個の飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素が縮合して形成された2環性または3環性の縮合複素環、および
3)2個の飽和または不飽和の5〜7員の複素環と1個の飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素が縮合して形成された3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有する複素環を示し、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサゾリジン、チアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、オキサジン、オキサジアジン、モルホリン、チアジン、チアジアジン、チオモルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアジン、チアジアジン、オキサジアジン、アゼピン、ジアゼピン、トリアゼピン、チアゼピン、オキサゼピン等を具体例として挙げることができる。また、飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素とは、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基の説明において例示した飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素と同じものを示す。飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基の具体例としては、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、4−オキソジヒドロキノリル基(ジヒドロキノリン−4−オン)、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、4H−4−オキソベンゾピラニル基、3,4−ジヒドロ−4H−4−オキソベンゾピラニル基、4H−キノリジニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、シンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、インドリジニル基、テトラヒドロインドリジニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、チエノピリジル基、テトラヒドロチエノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、チアゾロピリダジニル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピロロピリジル基、ピロロピリミジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ピリドキナゾリニル基、ジヒドロピリドキナゾリニル基、ピリドピリミジニル基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフロピリジル基、オキサゾロピリジル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、オキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、ピロロチアゾリル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、ピロロオキサゾリル基、ジヒドロピロロオキサゾリル基、チエノピロリル基、チアゾロピリミジニル基、4−オキソテトラヒドロシンノリニル基、1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、1,1−ジオキシ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、1,2,4−ベンゾオキサジアジニル基、シクロペンタピラニル基、チエノフラニル基、フロピラニル基、ピリドオキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ピラジノピリダジニル基、ベンズイソキノリル基、フロシンノリル基、ピラゾロチアゾロピリダジニル基、テトラヒドロピラゾロチアゾロピリダジニル基、ヘキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、イミダゾトリアジニル基、オキサゾロピリジル基、ベンゾオキセピニル基、ベンゾアゼピニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾトリアゼピニル基、チエノアゼピニル基、テトラヒドロチエノアゼピニル基、チエノジアゼピニル基、チエノトリアゼピニル基、チアゾロアゼピニル基、テトラヒドロチアゾロアゼピニル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基等を挙げることができる。
基Q4は、上記の基の中でも下記の12種の基(a)〜(l)が好ましい。すなわち、
および、下記の基
上記の基中のR5〜R36の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、アルキル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のものを示し、アルケニル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のものを示し、アルキニル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のものを示し、ヒドロキシアルキル基は上記のC1−C6アルキル基に水酸基1個が置換したものを示し、アルコキシ基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のものを示し、アルコキシアルキル基は上記のC1−C6アルキル基に上記のC1−C6アルコキシ基1個が置換したものを示し、カルボキシアルキル基は上記のC1−C6アルキル基にカルボキシル基1個が置換したものを示し、アシル基は炭素数1〜6のアルカノイル基(ホルミルを含む)、ベンゾイル基やナフトイル基等のアロイル基、または上記のC1−C6アルカノイル基に前記のC6−C14アリール基が置換したアリールアルカノイル基を示し、N−アルキルカルバモイル基は、上記のC1−C6アルキル基が窒素原子上に置換したカルバモイル基を示し、N,N−ジアルキルカルバモイル基は、上記のC1−C6アルキル基が窒素原子上に2個置換したカルバモイル基を示し、アルコキシカルボニル基は上記のC1−C6アルコキシ基とカルボニル基からなるものを示し、アルコキシカルボニルアルキル基は、上記のC1−C6アルキル基に上記のC1−C6アルコキシカルボニル基1個が置換したものを示し、ハロゲノアルキル基は上記のC1−C6アルキル基に1〜3個のハロゲン原子が置換したものを示す。なお、上記の説明において、置換位置は特に限定されない。
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
また、下記の基
さらには、下記の基
本発明においては、Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を意味する。
上記の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基としては、例えばシクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基等を挙げることができ、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびフェニル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。
飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有する複素環が1価の基となったものを示し、例えばフリル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリニル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、オキサジニル基、オキサジアジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、チアジアジニル基、チオモルホリニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、アゼピニル基、ジアゼピニル基およびトリアゼピニル基等を挙げることができ、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チアジアジニル基およびトリアゾリル基が好ましく、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基およびピペリジニル基がより好ましい。また、これらの複素環式基のうち、含窒素複素環式基では、N−オキシドとなってもよい。
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基としては、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基と同じものを意味し、具体的な例としては、インデニル基、インダニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができ、インデニル基、インダニル基、ナフチル基およびテトラヒドロナフチル基が好ましい。
上記の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基は、それぞれ1〜3個の置換基を有することもあり、その置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子が1個〜3個置換したハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基(以下、C1−C6アルキル基といい、直鎖状、分枝状および環状のものを意味する;例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの直鎖または分枝状のC1−C6アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1−メチルシクロプロピル基などのC3−C6シクロアルキル基)、C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル基(例えば、シクロプロピルメチル基など)、ヒドロキシC1−C6アルキル基(例えば、ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基など)、C1−C6アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基など)、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C6カルボキシアルキル基(例えば、カルボキシメチル基など)、C2−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基など)、C2−C6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、C2−C6アルケニル基(例えば、ビニル基、アリル基など)、C2−C6アルキニル基(例えば、エチニル基、プロピニル基など)、C2−C6アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基など)、アミノC1−C6アルキル基(例えば、アミノメチル基、アミノエチル基など)、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル基(例えば、N−メチルアミノメチル基、N−エチルアミノメチル基など)、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基(例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N,N−ジエチルアミノメチル基、N−エチル−N−メチルアミノエチル基など)、C2−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニルアミノエチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など)、C1−C6アルカノイル基(例えば、ホルミル基、アセチル基、メチルプロピオニル基、シクロペンタンカルボニル基など)、C1−C6アルカノイルアミノC1−C6アルキル基(例えば、アセチルアミノメチル基など)、C1−C6アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基など)、C1−C6アルキルスルホニルアミノC1−C6アルキル基(例えば、メタンスルホニルアミノメチル基など)、カルバモイル基、C1−C6アルキルカルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基など)、N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル基(例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基など)、C1−C6アルキルアミノ基(例えば、N−メチルアミノ基、N−エチルアミノ基など)、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(例えば、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基など)、1個または同種もしくは異種の2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む5〜6員の複素環式基(例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基など)、上記の5〜6員の複素環式基−C1−C4アルキル基(例えば、モルホリノメチル基など)および上記の5〜6員の複素環式基−アミノ−C1−C4アルキル基(例えば、N−(オキサゾール−2−イル)アミノメチル基など)等を挙げることができる。
基Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を意味する。
基Q2において、2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基とは、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、シクロヘキシレン基、シクロヘキセニレン基、フェニレン基等を挙げることができ、シクロヘキシレン基およびフェニレン基が好ましい。
2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基としては、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、インデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が2価の基となったものを挙げることができ、インダンおよびナフタレンが2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基としては、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、インドリジン、テトラヒドロインドリジン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、チエノピリジン、テトラヒドロチエノピリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、チアゾロピリダジン、テトラヒドロチアゾロピリダジン、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、テトラヒドロピロロピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、ジヒドロピリドキナゾリン、ピラノチアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、フロピリジン、テトラヒドロフロピリジン、オキサゾロピリジン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、オキサゾロピリダジン、テトラヒドロオキサゾロピリダジン、ピロロチアゾール、ジヒドロピロロチアゾール、ピロロオキサゾール、ジヒドロピロロオキサゾール、ベンゾアゼピン等が2価の基となったものを挙げることができ、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾール、ナフチリジン、チエノピリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、チアゾロピリダジン、ピロロピリジン、テトラヒドロピロロピリジン、ピリドピリミジン、ピラノチアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、フロピリジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリダジン、ピロロチアゾール、ジヒドロピロロチアゾール、ピロロオキサゾールおよびジヒドロピロロオキサゾールが2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなく、例えばナフチリジンでは、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,6−、2,7−ナフチリジンのいずれでもよく、チエノピリジンでは、チエノ[2,3−b]ピリジン、チエノ[2,3−c]ピリジン、チエノ[3,2−b]ピリジン、チエノ[3,2−c]ピリジン、チエノ[3,4−b]ピリジン、チエノ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、チアゾロピリジンでは、チアゾロ[4,5−b]ピリジン、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、チアゾロ[5,4−b]ピリジン、チアゾロ[5,4−c]ピリジン、チアゾロ[3,4−a]ピリジン、チアゾロ[3,2−a]ピリジンのいずれでもよく、チアゾロピリダジンでは、チアゾロ[4,5−c]ピリダジン、チアゾロ[4,5−d]ピリダジン、チアゾロ[5,4−c]ピリダジン、チアゾロ[3,2−b]ピリダジンのいずれでもよく、ピロロピリジンでは、ピロロ[2,3−b]ピリジン、ピロロ[2,3−c]ピリジン、ピロロ[3,2−b]ピリジン、ピロロ[3,2−c]ピリジン、ピロロ[3,4−b]ピリジン、ピロロ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、ピロロピリミジンでは、ピロロ[3,4−d]ピリミジン、ピロロ[3,2−d]ピリミジン、ピロロ[2,3−d]ピリミジンのいずれでもよく、ピリドピリミジンでは、ピリド[2,3−d]ピリミジン、ピリド[3,2−d]ピリミジン、ピリド[3,4−d]ピリミジンのいずれでもよく、ピラノチアゾールでは、ピラノ[2,3−d]チアゾール、ピラノ[4,3−d]チアゾール、ピラノ[3,4−d]チアゾール、ピラノ[3,2−d]チアゾールのいずれでもよく、フロピリジンでは、フロ[2,3−b]ピリジン、フロ[2,3−c]ピリジン、フロ[3,2−b]ピリジン、フロ[3,2−c]ピリジン、フロ[3,4−b]ピリジン、フロ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、オキサゾロピリジンでは、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、オキサゾロ[4,5−c]ピリジン、オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリジン、オキサゾロ[3,4−a]ピリジン、オキサゾロ[3,2−a]ピリジンのいずれでもよく、オキサゾロピリダジンでは、オキサゾロ[4,5−c]ピリダジン、オキサゾロ[4,5−d]ピリダジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリダジン、オキサゾロ[3,4−b]ピリダジンのいずれでもよく、ピロロチアゾールでは、ピロロ[2,1−b]チアゾール、ピロロ[1,2−c]チアゾール、ピロロ[3,2−d]チアゾール、ピロロ[3,4−d]チアゾールのいずれでもよく、ピロロオキサゾールでは、ピロロ[2,1−b]オキサゾール、ピロロ[1,2−c]オキサゾール、ピロロ[2,3−d]オキサゾール、ピロロ[3,2−d]オキサゾール、ピロロ[3,4−d]オキサゾールのいずれでもよく、またこれらの縮合形式以外のものでもよい。
さらに、基Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基である場合には、基Q2は単結合が好ましい。ここで、上記の組み合わせにおいて、Q2が単結合である場合とは、一般式(1)
[式中、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、T0およびT1は、前記と同じものを示す。]
が、下記の一般式(1')
Q1−T0−N(R1)−Q3−N(R2)−T1−Q4 (1')
[式中、Q1は、上記の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または2環性または3環性の縮合複素環式基を示し、R1、R2、Q3、Q4、T0およびT1は、前記と同じものを示す。]
となることを意味する。
基Q3は、下記の基
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。]を示す。
上記の基Q5を含む環状構造の部分は、1個の二重結合を有してもよい3〜10員の2価の環状炭化水素基または1〜2個の異原子を有する5〜12員の2価の複素環式基であるが、3〜8員の2価の環状炭化水素基または5〜8員の2価の複素環式基が好ましく、5〜7員の2価の環状炭化水素基または5〜7員の2価の複素環式基がより好ましい。中でも、Q5が炭素数3〜6のアルキレン基または基−(CH2)m−CH2−A−CH2−(CH2)n−(基中、mおよびnは各々独立して0または1を示し、Aは前記に同じ。)であるものが好ましい。特にQ5が炭素数4のアルキレン基であるものが好ましい。
また、この環状炭化水素基または複素環式基は、1位と2位との関係においてシスおよびトランス構造をとり得るが、5員の場合にはトランスが好ましく、6〜7員の場合にはシスおよびトランスの両方とも好ましい。
、2−メトキシアセチルアミノ基、3−アミノプロピオニルアミノ基など)が挙げられる。アシルアミノアルキル基としては、上記のC1−C6アシルアミノ基が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基など)が挙げられる。アミノアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基にアミノ基が1個置換したもの(例えば、アミノメチル基、1−アミノエチル基など)が挙げられる。N−アルキルアミノアルキル基としては、アミノ−C1−C6アルキル基の窒素原子上にC1−C6アルキル基1個が置換したもの(例えば、N−メチルアミノメチル基、N−メチルアミノエチル基など)が挙げられる。N,N−ジアルキルアミノアルキル基としては、アミノ−C1−C6アルキル基の窒素原子上にC1−C6アルキル基2個が置換したもの(例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N−エチル−N−メチルアミノエチル基など)が挙げられる。N−アルケニルカルバモイル基としては、直鎖状もしくは分枝状のC2−C6アルケニル基がカルバモイル基に置換したもの(例えば、アリルカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルケニルカルバモイルアルキル基としては、上記のN−C2−C6アルケニルカルバモイル基がC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、アリルカルバモイルエチル基など)が挙げられる。N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基としては、上記のN−C2−C6アルケニルカルバモイル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基が置換したもの(例えば、N−アリル−N−メチルカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基としては、上記のN−C2−C6アルケニルカルバモイルアルキル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基が置換したもの(例えば、N−アリル−N−メチルカルバモイルメチル基など)が挙げられる。N−アルコキシカルバモイル基としては、直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルコキシ基がカルバモイル基に置換したもの(例えば、メトキシカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルコキシカルバモイルアルキル基としては、上記のN−C1−C6アルコキシカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、メトキシカルバモイルメチル基など)が挙げられる。N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基としては、直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルコキシ基およびC1−C6アルキル基がカルバモイル基に置換したもの(例えば、N−エチル−N−メトキシカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基としては、上記のN−C1−C6アルキル−N−C1−C6アルコキシカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N−エチル−N−メトキシカルバモイルメチル基など)が挙げられる。1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基としては、カルバゾイル基の他に、1〜3個の直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基が置換したカルバゾイル基(例えば、1−メチルカルバゾイル基、1,2−ジメチルカルバゾイル基など)が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1−C6アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基など)が挙げられる。アルキルスルホニルアルキル基としては、上述のC1−C6アルキルスルホニル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、メタンスルホニルメチル基など)が挙げられる。アルコキシイミノ基としては、C1−C6アルコキシイミノ基(例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基など)が挙げられる。アルコキシカルボニルアルキルアミノ基としては、アミノ基に上記のC1−C6アルコキシカルボニルアルキル基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルメチルアミノ基、エトキシカルボニルプロピルアミノ基など)が挙げられる。カルボキシアルキルアミノ基としては、アミノ基に上記のカルボキシC1−C6アルキル基が1個置換したもの(例えば、カルボキシメチルアミノ基、カルボキシエチルアミノ基など)が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノ基としては、アミノ基に上記のC1−C6アルコキシカルボニル基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基など)が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノアルキル基としては、上記のアルキル基に上記のC1−C6アルコキシカルボニルアミノ基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルアミノメチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など)が挙げられる。アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、N−C1−C6アルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基等で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状のC1−C6アルキル基で置換されたカルバモイル基を示し、例えば、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N−イソプロピルカルバモイル基、N−シクロプロピルカルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N−(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−シアノエチル)カルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル基、N−カルボキシメチルカルバモイル基、N−(2−アミノエチル)カルバモイル基、N−(2−アミジノエチル)カルバモイル基などを挙げることができる。アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基とは、ヒドロキシ基、アミノ基、N−C1−C6アルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基等で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状のC1−C6アルキル基2個で置換されたカルバモイル基を示し、例えば、N,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N,N−ビス(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−シアノエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−カルボキシメチル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−アミノエチル)カルバモイル基などを挙げることができる。アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基としては、上述のC1−C6アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N−メチルカルバモイルメチル基、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル基など)が挙げられる。アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基としては、上述のC1−C6アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N,N−ジメチルカルバモイルメチル基、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイルメチル基など)が挙げられる。置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基は、飽和または不飽和の複素環とカルボニル基から構成される基で、複素環とは1〜3個の異原子(窒素原子、酸素原子、イオウ原子など)を含んでもよい3〜6員の複素環を意味し、その複素環にはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基等の置換基があってもよく、具体的には、アジリジニルカルボニル基、アゼチジニルカルボニル基、3−ヒドロキシアゼチジニルカルボニル基、3−メトキシアゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、3−ヒドロキシピロリジニルカルボニル基、3−フルオロピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、フロイル基、チオフェンカルボニル基等を挙げることができる。置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基としては、上記の置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、アゼチジニルカルボニルメチル基、ピロリジニルカルボニルエチル基など)が挙げられる。置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基としては、上記の置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基と酸素原子から構成される3〜6員の複素環カルボニルオキシ基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、ピペリジニルカルボニルオキシエチル基、モルホリニルカルボニルオキシメチル基など)が挙げられる。カルバモイルオキシアルキル基としては、カルバモイル基と酸素原子から構成されるカルバモイルオキシ基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、カルバモイルオキシメチル基、カルバモイルオキシエチル基など)が挙げられる。N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基と酸素原子から構成されるN−アルキルカルバモイルオキシ基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N−メチルカルバモイルオキシメチル基、N−メチルカルバモイルオキシエチル基など)が挙げられる。N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基と酸素原子から構成されるN,N−ジアルキルカルバモイルオキシ基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル基、N−エチル−N−メチルカルバモイルオキシエチル基など)が挙げられる。アルキルスルホニルアミノ基としては、上記のC1−C6アルキル基を有するアルキルスルホニル基1個がアミノ基に置換したもの(例えば、メチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基など)が挙げられる。アリールスルホニルアミノ基としては、上記のアリール基を有するアリールスルホニル基1個がアミノ基に置換したもの(例えば、フェニルスルホニルアミノ
基、ナフチルスルホニルアミノ基など)が挙げられる。アルキルスルホニルアミノアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のC1−C6アルキルスルホニルアミノ基1個が置換したもの(例えば、メチルスルホニルアミノメチル基、メチルスルホニルアミノエチル基など)が挙げられる。アリールスルホニルアミノアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のアリールスルホニルアミノ基1個が置換したもの(例えば、フェニルスルホニルアミノメチル基、ナフチルスルホニルアミノエチル基など)が挙げられる。アルキルスルホニルアミノカルボニル基としては、上記のC1−C6アルキルスルホニルアミノ基とカルボニル基から構成される基(例えば、メチルスルホニルアミノカルボニル基、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル基など)が挙げられる。アリールスルホニルアミノカルボニル基としては、上記のアリールスルホニルアミノ基とカルボニル基から構成される基(例えば、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ナフチルスルホニルアミノカルボニル基など)が挙げられる。アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基としては、上記のC1−C6アルキルスルホニルアミノカルボニル基が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、メチルスルホニルアミノカルボニルメチル基、イソプロピルスルホニルアミノカルボニルメチル基など)が挙げられる。アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基としては、上記のアリールスルホニルアミノカルボニル基が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、フェニルスルホニルアミノカルボニルメチル基、ナフチルスルホニルアミノカルボニルメチル基など)が挙げられる。アシルオキシ基は、上記のアシル基と酸素原子から構成される基(例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基など)を意味する。アシルオキシアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のアシルオキシ基が置換したもの(例えば、ホルミルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基など)が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、上記のアリール基が上記のC1−C6アルコキシ基に置換した基(例えば、ベンジルオキシ基、ナフチルメトキシ基など)が挙げられる。カルボキシアルキルオキシ基としては、上記のアルコキシ基にカルボキシル基が置換したもの(例えば、カルボキシメトキシ基、カルボキシエトキシ基など)が挙げられる。
アルキレン基としては、炭素数1〜5の直鎖状または分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基などが挙げられる。アルケニレン基としては、二重結合を1個有する炭素数2〜5のアルケニレン基であり、例えば、ビニレン基、プロペニレン基などが挙げられる。アルキレンジオキシ基としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等の炭素数1〜5のものが挙げられる。カルボニルジオキシ基は、−O−C(=O)−O−で示される基である。なお、上記の説明において、置換位置は特に限定されない。
N,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基等が好ましく、またR3とR4が一緒になったアルキレン基、アルケニレン基、アルキレンジオキシ基、カルボニルジオキシ基等が好ましい。
N,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、N,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基等が挙げられる。
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイルメチル基、N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル基、2−(N−エチル−N−メチルカルバモイルオキシ)エチル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルスルホニルアミノメチル基、メチルスルホニルアミノエチル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、2−メトキシエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、N,N−ジメチルアミノアセチル基、N−エチル−N−メチルアミノアセチル基、ヒドロキシアセチル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルカルボニル基、メトキシアセチル基、1,1−ジメチル−2−メトキシエチルカルボニル基、アミノカルボチオイル基、(ジメチルアミノ)カルボチオイル基、2−メトキシエタンチオイル基等を挙げることができる。
前述のように、R3およびR4は、R3が水素原子であり、R4が上述の具体的な置換基等である場合が好ましい。特に、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基が好ましく、中でもN,N−ジメチルカルバモイル基である場合が好ましい。ただし、R3およびR4は、これらの具体的な置換基に何ら限定されるものではない。
基T0はカルボニル基またはチオカルボニル基を示すが、カルボニル基がより好ましい。
<基T1について>
基T1は、カルボニル基、スルホニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−、基−C(=S)−C(=S)−N(R')−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R")−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−A3−C(=O)−NH−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−C(=NORa)−N(Rb)−、基−C(=S)−C(=NORa)−N(Rb)−(基中、Raは水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−N=N−、基−C(=S)−N=N−、基−C(=NORC)−C(=O)−N(Rd)−(基中、RCは水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=N−N(Re)(Rf))−C(=O)−N(Rg)−(基中、ReおよびRfは各々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アルキル(チオカルボニル)基を示し、Rgは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)またはチオカルボニル基を示す。
Ra、Rc、ReおよびRfにおいて、アルカノイル基としては、直鎖状、分枝状または環状の炭素数1〜6のアルキル基とカルボニル基とから構成される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。
Rcにおいて、アリール基としては、炭素数6〜14のものを意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。アラルキル基としては、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基に炭素数6〜14のアリール基が置換したものを意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。
基T1としてはカルボニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−、基−C(=S)−C(=S)−N(R')−および基−C(=O)−CH2−N(R")−が好ましく、特にカルボニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−および基−C(=S)−C(=S)−N(R')−が好ましい。
R1およびR2は、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示すが、好ましくは水素原子またはアルキル基であり、水素原子がより好ましい。
R1およびR2において、アルキル基としては、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。R1およびR2においては、各々独立して水素原子またはアルキル基である場合が好ましく、どちらも水素原子である場合がより好ましい。
T1がカルボニル基またはスルホニル基であって、基Q3中のQ5が炭素数1〜8のアルキレン基または炭素数2〜8のアルケニレン基であるとき、Q4は前記の12種の基のうち、(b)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)および(l)(ただし、基(f)中、NはR19が置換する環の炭素原子の2個が窒素原子に置換されている)である場合が好ましい。
また、T1がカルボニル基またはスルホニル基であって、基Q3中のQ5が炭素数1〜8のアルキレン基または炭素数2〜8のアルケニレン基であるとき、基Q5上の置換基は、N−アルキルカルバモイル基またはN,N−ジアルキルカルバモイル基が好ましい。
また、T1が基−C(=O)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=S)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=O)−C(=S)−N(R’)−または基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−であって、基Q3中のQ5が炭素数1〜8のアルキレン基または炭素数2〜8のアルケニレン基であるとき、基Q5上の置換基は、N−アルキルカルバモイル基またはN,N−ジアルキルカルバモイル基が好ましい。
(I)T1が、カルボニル基、スルホニル基またはチオカルボニル基を示し、
Q3が、下記の基
(II)T1が、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−、基−C(=S)−C(=S)−N(R')−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R")−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)基−C(=O)−A3−C(=O)−NH−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−C(=NORa)−N(Rb)−、基−C(=S)−C(=NORa)−N(Rb)−(基中、Raは水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−N=N−、基−C(=S)−N=N−、基−C(=NORC)−C(=O)−N(Rd)−(基中、RCは水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Rdは水素原子、水酸機、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=N−N(Re)(Rf))−C(=O)−N(Rg)−(基中、ReおよびRfは各々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アルキル(チオカルボニル)基を示し、Rgは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)またはチオカルボニル基を示し、
Q3が、下記の基
(i)基R1および基R2が、各々独立して水素原子またはアルキル基であり、基Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基であり、基Q2が、単結合であり、基Q3においては、基Q3中の、基Q5が、基−(CH2)m−CH2−A−CH2−(CH2)n−(基中、mおよびnは各々独立して0または1を示し、Aは前記に同じ。)であり、基Q4が、前記12種の基のうち、(a)〜(h)および(l)の9種の基から選ばれるものであり、基T0が、カルボニル基またはチオカルボニル基であり、基T1が、カルボニル基またはスルホニル基であるもの。
(ii)一般式(1)において、基R1およびR2が、各々独立して水素原子またはアルキル基であり、基Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基であり、基Q2が、単結合であり、基Q3においては、基Q3中の、基Q5が、炭素数3〜6のアルキレン基または基−(CH2)m−CH2−A−CH2−(CH2)n−(基中、mおよびnは各々独立して0または1を示し、Aは前記に同じ。)であり、基Q4が、前記12種の基のうち、(i)、(j)および(k)の3種の基から選ばれるものであり、基T0が、カルボニル基またはチオカルボニル基であり、基T1が、基−C(=O)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=S)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=O)−C(=S)−N(R’)−または基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−であるもの。
本発明の一般式(1)で表される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。また、一般式(1)で表される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。また、一般式(1)中に窒素原子が存在する場合にはN−オキシド体となっていてもよい。
1)3−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)[1,6]ナフチリジン−7−カルボキサミド
2)7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロシンノリン−3−カルボキサミド
3)7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4a,8a−ジヒドロ−4H−1,2,4−ベンゾオキサジアジン−3−カルボキサミド
4)N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキサミド
5)7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−2−カルボキサミド
6)6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−シンノリンカルボキサミド
7)6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
8)N−{(1R,2S,5S)−2−{[3−(3−クロロフェニル)−2−プロピノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
9)N−{(1R,2S,5S)−2−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
10)N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−d]アゼピン−2−カルボキサミド
11)5−クロロ−N−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({[5−(3−ピロリジニルオキシ)チアゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]インドール−2−カルボキサミド
12)N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
13)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
14)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R)−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
15)N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R)−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
17)N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1R,2R)−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)エタンジアミド
18)N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1R,2R)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘプチル)エタンジアミド
19)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1R,2R)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘプチル)エタンジアミド
20)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1R,2R)−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘプチル)エタンジアミド
21)N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1R,2R)−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘプチル)エタンジアミド
22)N1−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
23)N1−(5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
24)N1−(5−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
25)N1−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
26)N1−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
27)N1−[4−クロロ−2−(フルオロメチル)フェニル]−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
28)N1−[4−クロロ−2−(メトキシメチル)フェニル]−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
29)N−{(1R,2S,5S)−2−({[1−(4−クロロアニリノ)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
30)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1R,2R,4R)−4−(ヒドロキシメチル)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)エタンジアミド
32)N1−((3R,4S)−1−アセチル−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)エタンジアミド
33)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((3R,4S)−1−(メチルスルホニル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド
34)N1−{(1S,2R,4S)−2−{[(3−クロロベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)エタンジアミド
35)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボチオイル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
36)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボチオイル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
37)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシエタンチオイル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド
38)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボチオイル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド
39)N−[(3R,4S)−4−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
40)N−[(3R,4S)−4−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−チオキソアセチル}アミノ)−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
41)N1−(4−クロロフェニル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシエタンチオイル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド
42)N1−(4−クロロフェニル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボチオイル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド
43)N−[(3R,4S)−4−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
44)N−[(3R,4S)−4−({2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−チオキソアセチル}アミノ)−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
45)N1−((1S,2R,4S)−4−(1−アゼチジニルカルボニル)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)エタンジアミド
47)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−(1−ピペリジニルカルボニル)シクロヘキシル]エタンジアミド
48)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−(4−モルホリニルカルボニル)シクロヘキシル]エタンジアミド
49)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
50)N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
51)N1−(4−ブロモフェニル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−C]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド
52)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[4−(ピリジン−4−イル)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド
53)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−({[2−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−4−イル]エタンジアミド
54)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({[2−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]エタンジアミド
55)N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソエタン(メトキシ)イミドイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
56)N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−(メトキシイミノ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
57)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(4,4,5−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
58)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(4,4―エチレン―5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
59)N−{(1R,2S,5S)−2−({[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
60)N−{(1R,2S,5S)−2−{[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
62)N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピミリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
63)N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
64)N−[(1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−フルオロ−2−チエニル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
65)N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(3−アミノ−4−クロロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
66)N1−(4−クロロチアゾール−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
67)N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(3−フルオロフェニル)エタンジアミド
68)N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−フェニルエタンジアミド
69)N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(ピリジン−2−イル)エタンジアミド
70)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
71)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(4,4,5,6,6−ペンタメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロへキシル)エタンジアミド
72)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(2−メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−d]イソオキサゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
73)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(2−メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−d]イソオキサゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
74)N1−(5−クロロ−2−フリル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
75)N1−(5−クロロオキサゾール−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
77)N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−1−エトキシイミノ−2−オキソエチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
78)N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−1−フェノキシイミノ−2−オキソエチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
79)N−{(1R,2S,5S)−2−{[1−ベンジルオキシイミノ−2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソエチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
80)N−{(1R,2S,5S)−2−({2−(4−クロロアニリノ)−1−ヒドラゾノ−2−オキソエチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
81)N−{(1R,2S,5S)−2−({2−(4−クロロアニリノ)−1−(2−メチルヒドラゾノ)−2−オキソエチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
82)N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−1−(2,2−ジメチルヒドラゾノ)−2−オキソエチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
83)N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−1−メチルイミノ−2−オキソエチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
84)N−{(1R,2S,5S)−2−{[1−(2−アセチルヒドラゾノ)−2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソエチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロへキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
85)N−{(1R,2S,5S)−2−({2−(4−クロロアニリノ)−1[(2−エタンチオイルヒドラゾノ)−2−オキソエチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
86)N−{(1R,2S,5S)−2−{[(E)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−プロペノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
[製造方法1]
一般式(1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドは、例えば下記の方法で製造することができる。
カルボン酸(3)を混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導し、ジアミン(2)と反応させることにより化合物(4)を製造し、得られた化合物(4)にカルボン酸(5)を同様な条件で反応させることにより、本発明の化合物(1)を製造することができる。上記の各工程の反応においては、ペプチド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。上記の混合酸無水物は、例えばクロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル等のクロロぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸(3)と反応させれば製造できる。酸ハロゲン化物は、カルボン酸(3)を塩化チオニル、オキザリルクロリド等の酸ハロゲン化物で処理することにより製造できる。活性エステルには各種のものがあるが、例えばp−ニトロフェノール等のフェノール類、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはN−ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸(3)をN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。また、活性エステルは、カルボン酸(3)とペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテートなどとの反応、カルボン酸(3)と1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファイトとの反応、カルボン酸(3)とシアノホスホン酸ジエチルとの反応(塩入法)、カルボン酸(3)とトリフェニルホスフィンおよび2,2'−ジピリジルジスルフィドとの反応(向山法)などによっても製造することができる。その様にして得たカルボン酸(3)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルをジアミン(2)と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で−78℃〜150℃で反応させることにより化合物(4)を製造することができる。得られた化合物(4)にカルボン酸(5)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルを同様な条件で反応させることにより本発明の化合物(1)を製造することができる。化合物(4)とカルボン酸(5)との反応における試薬や反応条件は、ジアミン(2)とカルボン酸(3)との反応における試薬や反応条件と同様である。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒などを使用することも可能である。
本発明の化合物(1)は、下記の方法でも製造することができる。
上記のように、ジアミン(2)をBoc−ON(6)で処理し、2つのアミノ基の一方をtert−ブトキシカルボニル基で保護した化合物(7)を製造し、得られた(7)にカルボン酸(5)を反応させて化合物(8)を製造し、続いて酸で処理して化合物(9)とした後、カルボン酸(3)と反応させることにより本発明の化合物(1)を製造することができる。化合物(7)は、ジクロロメタン等の溶媒中でトリエチルアミン存在下に−10℃〜40℃で反応させることにより製造することができる。化合物(7)とカルボン酸(5)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルを製造方法1で述べた試薬や反応条件で反応させることにより化合物(8)を製造することができる。得られた化合物(8)を−20℃〜70℃でトリフルオロ酢酸等により処理してアミン(9)を製造することができる。得られたアミン(9)とカルボン酸(3)との反応では、製造方法1で述べた試薬や条件と同様なものを用いればよい。
ところで、化合物(7)のtert−ブトキシカルボニル基は、他のアミノ基の保護基に代えることも可能である。その場合には、試薬(6)も他の試薬に代えて、それに応じた反応条件等を用いる必要がある。他のアミノ基の保護基としては、アセチル基等のアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ(またはオルト)ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基、ベンゾイル基等のアロイル基、または2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基を挙げることができる。これらの保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質等に応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の切断に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
本発明の化合物(1)は、ジアミン(2)をスルホン酸ハロゲン化物(10)と反応させた後、カルボン酸(5)と縮合させることにより製造することができる。
ジアミン(2)とスルホン酸ハロゲン化物(10)を不活性溶媒中トリエチルアミン等の塩基存在下に−10℃〜30℃で反応させることにより化合物(4)を製造することができる。不活性溶媒や塩基は製造方法1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。得られた(4)を製造方法1で述べた試薬や条件を使用してカルボン酸(5)と縮合させることにより本発明の化合物(1)を製造することができる。なお、スルホン酸ハロゲン化物(10)は、適当な塩基存在下に公知の方法(WO96/10022、WO00/09480)またはそれに準ずる方法により合成することができる。
本発明の化合物(1)は、下記の方法でも製造することができる。
すなわち、アミン(9)をスルホン酸ハロゲン化物(10)と−10℃〜30℃で不活性溶媒中で塩基存在下に反応させることにより化合物(1)を製造することができる。不活性溶媒や塩基は製造方法1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。
本発明の化合物(1)には、Q3の部分が下記の基である場合、
1位と2位との関係が、トランス型とシス型の幾何異性体が存在する。以下に、そのようなシス型およびトランス型の化合物(1)の製造法について説明する。
<トランス体の製造法>
環状アルケン(11)からトランス−ジオール(12a)の製造例としては、例えばシクロヘキセンからトランス−シクロヘキサンジオールへの変換(Organic Synthesis,1955年,III巻,217頁)などが知られている。また、トランス−ジオール(12a)からトランス−ジアミン(2a)の製造例として、トランス−シクロペンタンジオールからトランス−シクロペンタンジアミンへの変換(WO98/30574)などが報告されている。これらの報告に準じて、環状アルケン(11)からトランス−ジアミン(2a)を製造することができる。
上記の方法で製造したトランス−ジアミン(2a)は、上述の製造方法1〜4の方法で、トランス型の化合物(1)に導くことができる。
<シス体の製造法>
環状アルケン(11)からシス−ジオール(12b)の製造例としては、シクロヘキセンからシス−シクロヘキサンジオールへの変換(J.Org.Chem.,1998年,63巻,6094頁)などが知られている。また、シス−ジオール(12b)からシス−ジアミン(2b)の製造例として、シス−シクロペンタンジオールからシス−シクロペンタンジアミンへの変換(WO98/30574)などが報告されている。これらの報告に準じて、シス−ジアミン(2b)を製造することができる。
上記の方法で製造したシス−ジアミン(2b)は、上述の製造方法1〜4の方法で、シス型の化合物(1)に導くことができる。
上述のように、本発明の化合物(1)には、Q3の部分でトランス型とシス型である場合があり幾何異性体が存在するが、さらにそれぞれに光学異性体が存在し得る。以下に、光学活性体の製造法について説明する。
光学活性体の1,2−トランス型のアミノアルコール誘導体(15)の製法に関しては、例えばシクロペンテンオキシドから光学活性体の1,2−トランス−2−アミノシクロペンタノールの製法あるいはシクロヘキセンオキシドから光学活性体の1,2−トランス−2−アミノシクロへキサノールの製法が知られている(Tetrahedron:Asymmetry,1996年,7巻,843頁;J.Org.Chem.,1985年,50巻,4154頁;J.Med.Chem.,1998年,41巻,38頁)。このような既知の方法、あるいはその方法を応用することにより製造される光学活性体のアミノアルコール誘導体(15)のアミノ基を適当な保護試薬と反応させて化合物(16)を製造することができる。化合物(16)中のR50に相当する保護基としては、通常のアシル型保護基のなかでもメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ(またはオルト)ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基、2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基が好ましい。例えば、tert−ブトキシカルボニル基で保護する場合には、アミノアルコール誘導体(15)を不活性溶媒中、−78℃〜50℃で、ジ−tert−ブチル ジカルボネートと反応させることで化合物(16)を製造することができる。不活性溶媒は、製造方法1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。
化合物(17)を適当な溶媒中、−10℃〜150℃でアジ化ナトリウムと反応させることで化合物(18)を製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン等のベンゼン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、アセトン、ジメチルスルホキシドやそれらの溶媒と水の混合溶媒などが適当である。
アジド誘導体(18)を化合物(7a)に変換する方法は、パラジウム系触媒、ラネーニッケル触媒あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛などの還元剤を用いる反応、塩化ニッケルまたは塩化コバルトの存在下に亜鉛を用いる反応、トリフェニルホスフィンを用いる反応など多数の方法があり、化合物の性質に応じて適した反応条件を選択すればよい。例えば、アジド誘導体(18)を適当な溶媒中、1〜20%のパラジウム炭素を触媒として−10℃〜70℃の温度で水素添加して化合物(7a)を製造することができる。水素圧は大気圧以上に上げることも可能である。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン等のアミド系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、酢酸、塩酸、水またはそれらの混合溶媒などが適当である。
さらに、光学活性の化合物(1)はラセミ体(1)を光学活性担体からなるカラムで分離して製造する方法もある。また、ラセミ体(1)を製造する中間体(2)、(4)、(7)、(8)または(9)を光学活性担体からなるカラムで分離して、光学活性の(2)、(4)、(7)、(8)または(9)を単離し、続いて製造方法1〜4に従って光学活性の化合物(1)を製造することも可能である。光学活性の(1)、(2)、(4)、(7)、(8)または(9)を単離する方法としては、光学活性のカルボン酸との塩を分別結晶化する方法、あるいは逆に光学活性の塩基との塩を分別結晶化する方法も可能である。
以下に、本発明の化合物(1)のうち、Q3中にヘテロ原子を含む化合物(1c)の製造方法について詳述する。
一般式(1c)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドは、例えば下記の方法で製造することができる。
カルボン酸(3)を混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルなどに誘導し、化合物(2c)と反応させることにより化合物(4c)を製造し、得られた化合物(4c)にカルボン酸(5)を同様な条件で反応させることにより、本発明の化合物(1c)を製造することができる。
本反応に用いられる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒などを使用することも可能である。
また、上記の製造工程において、適宜保護基の着脱や官能基の変換の操作を加えることにより、本発明の化合物(1c)を製造することができる。
水酸基の保護基としては、有機化合物の合成に通常用いられる水酸基の保護基を使用すればよく、具体的にはメトキシメチル基等のアルコキシメチル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基、tert−ブチルジフェニルシリルオキシ基等を挙げることができる。カルボキシ基は、メチル基、エチル基、tert−ブチル基等のアルキル基またはベンジル基等のアリールメチル基とのエステルとして保護することができる。上記の保護基の着脱は、常法に従って行えばよい。
このようにして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶などにより単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応に付すことにより所望の塩に導くことができる。
さらに、化合物(2c)とカルボン酸(3)との反応において、カルボン酸(3)をスルホン酸ハロゲン化物(10)に代えることにより、T1がスルホニル基である化合物(1c)を製造することができる。
本発明の化合物(1c)は、下記の方法でも製造することができる。
化合物(21)は、化合物(2c)のアミノ基を保護して得られる化合物(19)の保護基R61を除去することにより製造することができる。ここで、R51およびR61として例示されるアミノ基の保護基としては、通常、アミノ基の保護に用いられる基であれば特に制限はなく、代表的なものとして製造方法7で記載したアミノ基の保護基を挙げることができるが、この場合にはR51とR61が異なる方法または条件で除去できる保護基である必要がある。例えば、R51がtert−ブトキシカルボニル基であり、R61がベンジルオキシカルボニル基である組み合わせなどを代表的なものとして挙げることができる。それらの保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
アミノアルコール体(20)の水酸基をアミノ基に変換する方法としては、アミノアルコール体(20)を塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などと反応させた後に、アンモニア、ベンジルアミン、p−メトキシベンジルアミン、2,4−ジメトキシベンジルアミンなどの1級アリールアルキルアミン類、ジベンジルアミンなどの2級アリールアルキルアミン類、N−ベンジルヒドロキシルアミン、N,O−ジベンジルヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン類などと反応させ、必要ならばベンジル基等を除去してジアミン(21)を製造する方法を挙げることができる。また、アミノアルコール体(20)をトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸エチルで処理する反応(向山法)などによって、フタルイミドまたはスクシンイミドと反応させた後、ヒドラジンあるいはN−メチルヒドラジンなどで処理することにより、ジアミン(21)へ導くことができる。さらには、式中のAがSO2であり、n=0である場合には、アミノアルコール体(20)を塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などと反応させた後に、適当な塩基で処理するか、あるいはアミノアルコール体(20)を直接トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸エチルで処理することにより生成するα,β−不飽和の環状スルホンにアンモニア、ベンジルアミン、p−メトキシベンジルアミン、2,4−ジメトキシベンジルアミンなどの1級アリールアルキルアミン類、ジベンジルアミンなどの2級アリールアルキルアミン類、N−ベンジルヒドロキシルアミン、N,O−ジベンジルヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン類などを付加させて、必要ならばベンジル基等を除去することによりジアミン(21)を製造することができる。
同様に、化合物(21)とカルボン酸(3)との反応において、カルボン酸(3)をスルホン酸ハロゲン化物(10)に代えることにより、T1がスルホニル基である化合物(1c)を製造することができる。
製造方法7に記載の製造中間体(2c)の代表的な製造法を説明する。
ジオール体(23)の製造例としては、例えば1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから1−ベンジルオキシカルボニル−3,4−cis−ジヒドロキシピロリジンへの変換(特開平7−138264)、L−酒石酸から(R,R)−テトラヒドロフランジオールまたは(R,R)−N−ベンジルピロリジンジオールへの変換(Tetrahedron: Asymmetry,8巻,1861頁,1997年)などが知られている。このような既知の方法、あるいはその方法を応用し、必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、ジオール体(23)を製造することができる。
ジオール体(23)を、不活性な溶媒中、塩基存在下に冷却下〜室温下で塩化メタンスルホニルと反応させることにより、化合物(24)を製造することができる。不活性な溶媒は、製造方法7で述べたものの中から適宜選択して使用すればよく、特にジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。塩基としては、ピリジン、2,6−ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機塩基などが好ましい。
ジオール体(23)がtrans−3、4−ジヒドロキシテトラヒドロフランまたはtrans−1−置換−3、4−ジヒドロキシピロリジン等である場合には、光学活性体が存在する。これらの光学活性なジオール体(23)は、光学活性なジアミン体(2c)に導くことができ、さらに製造方法7に従って光学活性な本発明の化合物(1c)に導くことができる。
製造方法8に記載の化合物(19)に含まれる光学活性な化合物(30)、(31)および(32)について代表的な製造法を説明する。なお、下記の製造経路に示す不斉炭素の配位は、1例として示したものである。
光学活性なα,β−不飽和エステル体(26)は、文献(J.Org.Chem.,61巻,581頁,1996年; J.Org.Chem.,57巻,6279頁,1992年など)記載の方法、もしくはその方法を応用し、製造することができる。光学活性なα,β−不飽和エステル体(26)とアミンを適当な溶媒中、冷却下〜加熱下で作用させることによりジアステレオマー(27a)と(27b)を製造することができる。アミンは、上述の製造方法8で述べたものの中から適宜選択して使用すればよい。溶媒としては、基質、生成物、または試薬などと反応しない有機溶媒、特にメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が望ましい。また、文献(J.Org.Chem.,63巻,7263頁,1998年)記載の方法を応用し、α,β−不飽和エステル体(26)とリチウム N−ベンジル(トリメチルシリル)アミドなどの有機金属塩基などを反応させても、ジアステレオマー(27a)と(27b)を製造することができる。このジアステレオマーを分離することにより、例えば、(27a)を次の反応に使用することができる。
化合物(28)を溶媒中、冷却下〜加熱下に酸処理することにより、光学活性化合物(30)を製造することができる。用いる酸としては、前記の酸の中から適宜選択して使用すればよく、特に三フッ化ホウ素などのルイス酸、p−トルエンスルホン酸などが好ましい。反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒が用いられる。また、化合物(30)は、アジド体(29)からも製造することができる。光学活性なアジド体(29)の製造例としては、例えばL−アスパラギン酸から(R,R)−(3S,4S)−3−アミノ−4−アジド−5−オキソテトラヒドロフランへの変換(Can.J.Chem.,71巻,1407頁,1993年)などが知られている。このような既知の方法、あるいはその方法を応用し、必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、光学活性なアジド体(29)を製造することができる。アジド体(29)のアジドを還元してアミノ基とした後、適当なアミノ基の保護試薬と反応させ、化合物(30)を製造することができる。アジドの還元では製造方法9のアジド体(25)を化合物(2c)に変換する方法で述べた試薬や反応条件と同様なものを用いればよい。
化合物(31)は、化合物(28)の水酸基部分をアミノ基に変換した後に、塩基で処理することにより製造することができる。化合物(28)の水酸基をアミノ基へ変換する方法としては、例えば上記製造法8に従って行うことができる。または、アルコール体(28)を酸化剤で処理し、次いで得られたアルデヒド体を還元的にアミノ化することにより、化合物(31)を製造することもできる。上記反応で用いる酸化剤としては、具体的にはピリジニウムクロロクロム酸塩(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、三酸化硫黄ピリジン錯塩などが好ましい。アミンとしては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどの1級アルキルアミン類、ベンジルアミン、p−メトキシベンジルアミン、2,4−ジメトキシベンジルアミンなどの1級アリールアルキルアミン類などが挙げられる。還元方法は、パラジウム系触媒、ラネーニッケル触媒、あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる反応などがあり、化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨選択すればよい。また、上記工程に用いられる塩基は、製造方法7で述べた塩基の中から適宜選択して使用すればよい。また、化合物(31)は、上記化合物(30)とアミンを用いて、文献(Tetrahedron Lett.,41巻,1141頁,2000年; Heterocycles,53巻,173頁,2000年)記載の方法またはその方法を応用することによって製造することができる。用いるアミンとしては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどの1級アルキルアミン類、ベンジルアミン、p−メトキシベンジルアミン、などの1級アリールアルキルアミン類、アニリンなどが挙げられる。
上記の方法で製造した化合物(30)、(31)および(32)は、上述の製造方法8に従って本発明化合物の光学活性体(1c)に導くことができる。
上記の製造工程は、光学活性体のうちの1つについて例示したが、立体配位の異なる光学活性体についても、立体配位の異なる出発物質を使用すれば、同様な工程で製造することができる。
T1が−CO−CO−N(R')−基(基中、R'は前記と同じものを示す。)である化合物(1)は、下記の経路で製造することができる。
すなわち、カルボン酸(33)を酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導し、ジアミン(2)と反応させることにより化合物(4)を製造し、得られた化合物(4)にカルボン酸(5)を同様な条件で反応させることにより、本発明の化合物(1)を製造することができる。上記の各工程の反応においては、ペプチド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。上記の酸ハロゲン化物は、カルボン酸(33)を塩化チオニル、オキザリルクロリド等の酸ハロゲン化物で処理することにより製造できる。活性エステルには各種のものがあるが、例えばp−ニトロフェノール等のフェノール類、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはN−ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸(33)をN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。また、活性エステルは、カルボン酸(33)とペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテートなどとの反応、カルボン酸(33)と1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファイトとの反応、カルボン酸(33)とシアノホスホン酸ジエチルとの反応(塩入法)、カルボン酸(33)とトリフェニルホスフィンおよび2,2'−ジピリジルジスルフィドとの反応(向山法)などによっても製造することができる。その様にして得たカルボン酸(33)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルをジアミン(2)と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で−78℃〜150℃で反応させることにより化合物(4)を製造することができる。得られた化合物(4)にカルボン酸(5)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルを同様な条件で反応させることにより本発明の化合物(1)を製造することができる。化合物(4)とカルボン酸(5)との反応における試薬や反応条件は、ジアミン(2)とカルボン酸(33)との反応における試薬や反応条件と同様である。上記の各工程に用いる塩基や溶媒としては、製造方法1において記載したものの中から適宜選択すればよい。
また、Q3が下記の基
であり、1位と2位との関係が、シス型あるいはトランス型の化合物(1)を製造する場合には、製造方法5に記載したジアミン(2a)あるいは(2b)を使用すればよい。
さらに、Q5に窒素原子、酸素原子あるいはイオウ原子等のヘテロ原子を含む化合物(1)を製造する場合には、製造方法7に記載した化合物(2c)とカルボン酸(3)との反応において、カルボン酸(3)をカルボン酸(33)に代えればよい。すなわち、下記の経路でQ5にヘテロ原子を含む化合物(1)、すなわち化合物(1c)を製造することができる。
[製造方法12]
T1が−CO−CO−N(R')−基(基中、R'は前記と同じものを示す。)である化合物(1)は、下記の経路でも製造することができる。
アミン(9)とカルボン酸(33)との反応では、製造方法1で述べた試薬や条件と同様なものを用いればよい。
ここで用いるアミン(9)は、製造方法2で記載した経路のほかに、例えば下記のアミン(41)の製造経路として示した経路でも製造することができる。
上記の製造工程における化合物(34)は、シクロアルケンをジクロルメタン等の溶媒中において過安息香酸またはその誘導体などにより処理してエポキシ化することにより製造できる。この反応条件は、アルケンをエポキシ化する通常の条件を準用すればよい。また、化合物(34)は、J.Org.Chem.、61巻、8687−8691(1996年)に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することも可能である。
化合物(34)は、常法に従ってアジ化ナトリウム等で処理して得られるアジド(35)を接触還元した後、アミノ基を保護して化合物(36)に導くことができる。この場合のアミノ基の保護基としては、製造方法2で記載したものを挙げることができる。化合物(36)は、製造方法5で記載した方法と同様にしてアジド(38)とした後、アミノ基の保護基を除去して化合物(39)に導くことができる。化合物(39)は、カルボン酸(5)と反応させることにより化合物(40)とした後、接触還元することにより化合物(41)とすることができる。
T1が−CO−CO−N(R')−基(基中、R'は前記と同じものを示す。)である化合物(1)は、製造方法2に記載の経路における化合物(9)とカルボン酸(3)との反応を、化合物(9)とカルボン酸(33)との反応に代えることによっても製造することができる。
反応条件は、製造方法2に記載したものを準用すればよい。
また、Q3が下記の基
であり、Q5に窒素原子、酸素原子あるいはイオウ原子等のヘテロ原子を含む化合物(1)を製造する場合には、製造方法8に記載の化合物(21)とカルボン酸(3)との反応において、カルボン酸(3)をカルボン酸(33)に代えればよい。下記の経路でQ5にヘテロ原子を含む化合物(1)、すなわち化合物(1c)を製造することができる。
T1が−CO−A1−N(R")−基(式中、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示し、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)である化合物(1)は、製造方法2に記載の化合物(9)とQ4−N(R")−A1−CO2H(42)を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて−50〜50℃で反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩などを挙げることができる。不活性な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等を挙げることができる。
上記の製造方法中に記載の化合物42は、例えば4−クロロアニリン等のアリールアミンとブロモアルカノイック アシドのエステルをアセトニトリルやN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で炭酸カリウム等の塩基存在下に40〜120℃で反応させた後、エステルを水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解することにより製造することができる。化合物42は、カリウム塩などをそのまま反応に用いてもよい。
T1が−C(=O)−NH−基または−C(=S)−NH−基である化合物(1)は、製造方法2に記載の化合物(9)とイソシアネート(Q4−N=C=O)またはイソチオシアネート(Q4−N=C=S)を不活性な溶媒中で−20〜50℃で反応させることにより製造することができる。不活性な溶媒としては、製造方法14に記載したものを代表例として挙げることができる。ここで用いるイソシアネートやイソチオシアネートは、市販のものが利用できない場合には、イソシアネートやイソチオシアネートの製造方法として汎用される方法により製造すればよい。
T1が−CO−NH−NH−基である化合物(1)は、製造方法2に記載の化合物(9)とQ4−NH−NH−CO2Ph(43)を不活性な溶媒中で必要に応じて塩基存在下に室温〜150℃で反応させることにより製造することができる。不活性な溶媒としては、アセトニトリルやN,N−ジメチルホルムアミドの他に、製造方法14に記載したものを代表例として挙げることができる。塩基としては、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)を挙げることができる。
上記の製造方法中に記載の化合物(43)は、例えば4−クロロフェニルヒドラジン等のアリールヒドラジンとジフェニルカルボネートとをアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、室温〜120℃で反応させることにより製造することができる。
T1が−CO−A2−CO−基(式中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)である化合物(1)は、製造方法2に記載の化合物(9)とQ4−CO−A2−CO2H(44)を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて−50〜50℃で反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩などを挙げることができる。溶媒としては、製造方法16に記載の溶媒等が挙げられる。
上記の製造方法中に記載の化合物(44)は、A2が単結合の場合には、例えばクロロベンゼン等の芳香族炭化水素やチオフェン等の芳香族複素環とクロロオキソ酢酸エステル(例、ClCO−CO2Et)とのフリーデル・クラフツ反応により製造した化合物(例、Q4−CO−CO2Et)を水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解することにより製造することができる。
また、化合物(44)は、A2がメチレン基の場合には、例えば4−クロロ安息香酸クロリド等のアリールカルボニルクロリド類やチオフェンカルボニルクロリド等のヘテロアリールカルボニルクロリドを塩化マグネシウムおよびトリエチルアミンの存在下にマロン酸モノエステルモノカルボン酸カリウム塩と反応させて得られるケトエステル誘導体(例、Q4−CO−CH2−CO2Et)を水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解することにより製造することができる。上記のケトエステル誘導は、そのカルボニル基をエチレンケタール化した後、加水分解して得られるカルボン酸を化合物(9)との反応に用いてもよい。また、化合物(44)が、A2が炭素数2個以上のアルキレン基の場合には、例えばベンゼン等の芳香族炭化水素またはチオフェン等の芳香族複素環とアルキレンジカルボン酸モノエステルモノクロリドとのフリーデル・クラフツ反応により得られるケトエステル誘導体(例、Q4−CO−A2−CO2Et)を水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解することにより製造することができる。
T1が−CO−A3−CO−NH−基(式中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)である化合物(1)は、製造方法2に記載の化合物(9)とQ4−NH−CO−A3−CO2H(45)を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて−50〜50℃で反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩などを挙げることができる。不活性な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等が挙げられる。
化合物(45)は、Q4−NH2に相当する4−クロロアニリン等のアリールアミンまたはアミノピリジン等のヘテロアリールアミンとアルキレンジカルボン酸モノエステルモノカルボン酸カリウム塩を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて−50〜50℃で反応させることにより製造した化合物(例、Q4−NH−CO−A3−CO2Et)を水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解することにより製造することができる。
T1が−CS−CO−N(R’)−基(基中、R’は前記と同じものを示す。)である化合物(1)は、下記の経路で製造することができる。
すなわち、チオ硫酸ナトリウム塩(46)と化合物(9)を溶媒に溶解または懸濁して加熱することにより、本発明の化合物(1)を製造することができる。反応温度は、80〜200℃が好ましく、150℃前後が特に好ましい。この反応に使用する溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ピリジン、N−メチルモルホリン等の塩基性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等を挙げることができ、これらの溶媒を適宜混合して用いてもよく、混合溶媒の例としてはメタノールとジクロロメタンの混合溶媒などを挙げることができる。また、この反応においては、必ずしも溶媒を還流する必要はなく、例えばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒を用いた場合には、反応液(または反応混合物)を外温150℃に加熱して溶媒を留去した後、残留物を継続して同温度で加熱する。
T1が−CO−CS−N(R’)−基(基中、R’は前記と同じものを示す。)である化合物(1)は、下記の経路で製造することができる。
すなわち、化合物(9)を塩基存在下にクロル酢酸クロリドと反応させて化合物(47)に導いた後、化合物(47)をチオ硫酸ナトリウムと溶媒中で加熱することによりチオ硫酸ナトリウム誘導体(48)を製造することができる。このようにして得られた(48)をアミン、すなわちHN(R')−Q4と加熱することにより、本発明の化合物(1)を製造することができる。
化合物(9)から化合物(47)を製造する条件や溶媒等は、アミンと酸クロリドとの反応において汎用されるものを準用すればよい。化合物(47)から化合物(48)を製造するには、エタノール等の溶媒中でチオ硫酸ナトリウムと1時間程度加熱還流すればよい。化合物(47)が塩酸等の塩である場合には、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下に反応させればよい。化合物(48)の製造条件は、ここに記載したものに限定されることはなく、温度、溶媒の種類、塩基の種類は、適宜変更可能である。化合物(48)とHN(R')−Q4との反応条件は、製造方法19で記載したものと同様である。
T0がチオカルボニル基(−CS−基)である化合物(1)は、下記の経路で製造することができる。
1)上述の製造方法1、3および11に記載の下記の一般式(4)で表される化合物は、本発明中の化合物(1)の製造中間体として重要である。
上記の中間体の中でも、T1が基−C(=O)−C(=O)−N(R')− (基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)である化合物、および上記式中のT1がカルボニル基であり、Q3が下記の基
2)製造方法2、4および12に記載の下記の一般式(9)で表される化合物は、本発明中の化合物(1)の製造中間体として重要である。
上記の中間体の中でも、Q3が下記の基
3)製造方法7、11および13に記載の下記の化合物(4c)は、本発明中の化合物(1)の製造中間体として重要である。
上記の中間体の中でも、上記式中のT1が−CO−CO−N(R')−基(基中、R'は前記と同じものを示す。)である化合物、およびT1がカルボニル基であり、Aが酸素原子、窒素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NH−、−O−NH−、−NH−NH−、−S−NH−、−SO−NH−または−SO2−NH−である化合物が好ましい。
4)製造方法8および13に記載の下記の化合物(22)は、本発明中の化合物(1)の製造中間体として重要である。
上記の中間体の中でも、上記式中のT1が−CO−CO−N(R')−基(基中、R'は前記と同じものを示す。)である化合物、およびT1がカルボニル基であり、Aが酸素原子、窒素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NH−、−O−NH−、−NH−NH−、−S−NH−、−SO−NH−または−SO2−NH−である化合物が好ましい。
5)製造方法6に記載の光学活性な下記の化合物(7a)は、本発明中の化合物(1)の製造中間体として重要である。
上記の中間体の中でも、上記式中のQ5が基−(CH2)m−CH2−A−CH2−(CH2)n−(基中、mおよびnは各々独立して0、1〜3の整数を示し、Aは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NH−、−O−NH−、−NH−NH−、−S−NH−、−SO−NH−または−SO2−NH−を示す。)である化合物が好ましい。
6)製造方法8に記載の下記の化合物(21)は、本発明中の化合物(1)の製造中間体として重要である。
上記の中間体の中でも、上記式中のAが酸素原子、窒素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NH−、−O−NH−、−NH−NH−、−S−NH−、−SO−NH−または−SO2−NH−である化合物が好ましい。
7)製造方法10に記載の下記の化合物は、本発明中の化合物(1)の製造中間体として重要である。
すなわち、光学活性な下記のトランス型化合物(30)、(31)および(32)、
同様にして製造される上記化合物の鏡像体(30a)、(31a)および(32a)、
シス型化合物(30b)、(31b)および(32b)、
ならびにそれらの鏡像体(30c)、(31c)および(32c)
は、本発明中の化合物(1)の製造中間体として重要である。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり1mgから1g、好ましくは10mgから300mgの範囲である。また動物用としての投与量は、投与の目的(治療或いは予防)、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重1kg当たり0.1mgから200mg、好ましくは0.5mgから100mgの範囲である。この一日量を一日1回、あるいは2〜4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
(A)一般式(1)
Q1−C(=O)−N(R1)−Q2−N(R2)−T1−Q3 (1)
[式中、R1およびR2は各々独立して、水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示し;
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、下記の基
R3およびR4は、Q4を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基等を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q3は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
T1は、カルボニル基またはスルホニル基を示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
Q1−Q2−C(=O)−N(R1)−Q3−N(R2)−T1−Q4 (1)
[式中、R1およびR2は各々独立して、水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示し;
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、下記の基
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基等を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
T1は、カルボニル基、スルホニル基または基−C(=O)−C(=O)−N(R’)−(基中、R’は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)を示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
Q1−Q2−C(=O)−N(R1)−Q3−N(R2)−T1−Q4 (1)
[式中、R1およびR2は各々独立して、水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示し;
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、下記の基
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基またはアルキルスルホニルアシル基を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるアリールアルキニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
T1は、カルボニル基、スルホニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R")−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−A3−C(=O)−NH−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)またはチオカルボニル基を示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
(D)一般式(1)
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、下記の基
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基またはアルキルスルホニルアシル基を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
TOはカルボニル基またはチオカルボニル基を示し;
T1は、カルボニル基、スルホニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−、基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R")−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−A3−C(=O)−NH
−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−C(=NORa)−N(Rb)−、基−C(=S)−C(=NORa)−N(Rb)−(基中、Raは水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−N=N−、基−C(=S)−N=N−またはチオカルボニル基を示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
(E)一般式(1)
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、下記の基
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基またはアルキルスルホニルアシル基を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるアリールアルキニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
TOは、カルボニル基またはチオカルボニル基を示し;
T1は、カルボニル基、スルホニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−、基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R")−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−A3−C(=O)−NH−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−C(=NORa)−N(Rb)−、基−C(=S)−C(=NORa)−N(Rb)−(基中、Raは水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−N=N−、基−C(=S)−N=N−またはチオカルボニル基を示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),6.86(1H,br.s),7.30(2H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.44(2H,dd,J=1.5,4.9Hz).
MS(FAB)m/z:195(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52(9H,s),7.89(1H,d,J=6.4Hz),7.99(1H,d,J=6.4Hz),8.20(1H,s),9.91(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:227(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:8.05(1H,d,J=5.4Hz),8.70(1H,d,J=5.4Hz),9.23(1H,s),9.34(1H,s).
MS(FAB)m/z:137(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.83(2H,t,J=5.9Hz),2.98(2H,t,J=5.9Hz),3.70(2H,s),8.63(1H,s).
MS(FAB)m/z:155(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.64−2.77(4H,m),3.54(2H,s).
MS(FAB)m/z:199(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41(9H,s),2.44(2H,t,J=5.6Hz),3.57(2H,t,J=5.6Hz),4.29(2H,s),6.79(2H,s).
MS(EI)m/z:255(M+).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.85(2H,br.s),3.72(2H,br.s),4.56(2H,br.s).
MS(FAB)m/z:319(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.98(2H,t,J=6.1Hz),3.45(2H,t,J=6.1Hz),4.35(2H,s),9.53(2H,br.s).
MS(FAB)m/z:219(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.49(3H,s),2.79(2H,t,J=5.7Hz),2.85−2.93(2H,m),3.58(2H,t,J=1.8Hz).
MS(FAB)m/z:233(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.64−2.85(4H,m),3.54(2H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),4.42(2H,q,J=7.0Hz),6.96(1H,d,J=16.6Hz),7.30−7.40(3H,m),7.53(2H,d,J=6.8Hz),7.63(1H,d,J=16.6Hz),8.20(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:6.96(1H,d,J=16.6Hz),7.35−7.45(3H,m),7.56(2H,d,J=6.4Hz),7.67(1H,d,J=16.6Hz),8.26(1H,s),9.98(1H,s).
MS(FAB)m/z:200(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:5.33(1H,dd,J=1.5,10.7Hz),5.98(1H,dd,J=1.5,17.6Hz),6.56(1H,dd,J=10.7,17.6Hz),6.95(1H,d,J=16.6Hz),7.31−7.42(3H,m),7.49−7.56(4H,m).
MS(FAB)m/z:198(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.69(1H,br.s),2.80(2H,t,J=5.6Hz),3.90−3.97(2H,m),6.91(1H,d,J=16.6Hz),7.30−7.42(4H,m),7.43−7.56(3H,m).
MS(FAB)m/z:216(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(2H,t,J=7.2Hz),4.03(2H,t,J=7.2Hz),6.88(1H,d,J=16.6Hz),7.28−7.45(5H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.71(2H,dd,J=2.9,5.4Hz),7.84(2H,dd,J=2.9,5.4Hz).
MS(FAB)m/z:345(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.75(2H,t,J=6.6Hz),3.46(2H,dt,J=5.9,6.6Hz),4.92(1H,br.s),6.91(1H,d,J=16.6Hz),7.29−7.45(4H,m),7.48(1H,d,J=16.6Hz),7.52(2H,d,J=7.3Hz).
MS(FAB)m/z:315(M+H)+,259(M−isobutene+H)+,315(M−Boc+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.67(2H,br.s),3.73(2H,br.s),4.55(2H,s),6.90(1H,d,J=16.1Hz),7.29−7.42(3H,m),7.46(1H,d,J=16.1Hz),7.52(2H,d,J=7.3Hz).
MS(FAB)m/z:327(M+H)+,271(M−isobutene+H)+,227(M−Boc+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.77(2H,br.s),3.77(2H,br.s),4.62(2H,s),9.70(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.73(2H,br.s),3.74(2H,br.s),4.01(3H,s),4.59(2H,s).
MS(FAB)m/z:283(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.72−2.78(2H,m),2.78−2.83(2H,m),3.61(2H,t,J=1.7Hz),4.00(3H,s).
MS(FAB)m/z:197(M+H)+,165(M−OCH3)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.47(2H,t,J=5.6Hz),2.64(2H,t,J=5.6Hz),3.43(2H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.13−7.15(1H,m),7.20(1H,dd,J=9.3,0.49Hz),7.71(1H,d,J=7.3Hz),8.93(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:227(M+).
1H−NMR(CDCl3)δ:7.08−7.10(1H,m),7.34(1H,d,J=9.5Hz),7.88(1H,d,J=7.6Hz),12.04(1H,s),13.16(1H,s).
MS(FAB)m/z:213(M+).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.96(2H,br.s),3.82(2H,br.s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.73(2H,br.s)8.68(1H,s).
MS(FAB)m/z:213(M+H)+.
2)上記の生成物(33.5g)に3.5規定水酸化ナトリウム水溶液(250ml)を加え一晩加熱環流させた。反応液を室温まで冷却した後、氷冷下でジ−tert−ブチルジカルボナート(103g)を加え、室温で一晩攪拌させた。反応液に3規定塩酸を加えpHを1〜2に調節した後、塩化メチレンを加え分液操作をおこなった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸 エチル エステル:ヘキサン=1:2)により精製し、6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸 tert−ブチル エステル(21.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.94(2H,br.s),3.76(2H,br.s),4.68(2H,s),8.67(1H,s).
MS(FAB)m/z:241(M+H)+.
3)上記の2)で得た化合物(5.00g)の塩化メチレン(25ml)溶液にトリフルオロ酢酸(25ml)を室温にて加えた。10分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残さに4−ブロモピリジン(5.20g)、N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)、およびトリエチルアミン(15.5ml)を室温にて加え、150℃で2日間撹拌した後、室温まで放冷した。生じた無色沈殿を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、塩化メチレン(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加え、水層を食塩で飽和させた。分液後、水層を塩化メチレン(5×30ml)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1→8:1)を用いて精製し、標題化合物(2.97g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.07(2H,t,J=5.9Hz),3.81(2H,t,J=5.9Hz),4.61(2H,s),6.74(2H,t,J=6.5Hz),8.30(2H,t,J=6.5Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:218(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.66−2.70(2H,m),3.97(2H,t,J=5.6Hz),4.63(2H,s),4.94(2H,br.s).
MS(FAB)m/z:157(M+H)+.
2)塩化銅(II)(4.10g)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、水冷下に亜硝酸tert−ブチル(3.93g)を一度に加えた。10分間後、上記の反応で得られた化合物(3.97g)を約1時間で加え、室温で1時間攪拌した。ついで、反応液を65℃に加熱し2時間攪拌を続けた。反応液にシリカゲル(20g)を加えた後、溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸 エチル エステル=3:1)に付し、標題化合物(1.78g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.85−2.89(2H,m),4.02(2H,t,J=5.6Hz),4.73(2H,s).
MS(FAB)m/z:175(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.97−3.01(2H,m),4.04(2H,t,J=5.6Hz),4.87(2H,s),8.69(1H,s).
MS(FAB)m/z:142(M+H)+.
2)上記の生成物(1.14g)をジエチルエーテル(30ml)に溶解して−78℃に冷却後、1.6規定ブチルリチウム(6.6ml)を加え攪拌した。20分後、炭酸ガスを15分間導入した。反応液を室温まで戻し、減圧下濃縮して標題化合物(1.65g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.83(2H,t,J=5.6Hz),3.92(2H,t,J=5.6Hz),4.73(2H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:7.93(1H,d,J=5.4Hz),8.60(1H,d,J=5.4Hz),9.07(1H,s),9.46(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.77(2H,t,J=5.4Hz),2.92−3.00(2H,m),3.69(2H,t,J=2.0Hz),8.61(1H,s).
MS(FAB)m/z:155(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),2.64(2H,br.s),2.80(2H,br.s),3.44(2H,br.s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71−1.78(1H,m),2.10−2.19(1H,m),2.35(6H,s),2.66−2.94(5H,m).
MS(FAB)m/z:217(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75−1.78(1H,m),1.98−2.07(1H,m),2.50(6H,s),2.64−2.88(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s),4.34−4.37(1H,m),4.40−4.45(1H,m),4.49−4.55(2H,m),4.99(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.52−4.55(1H,m),4.57−4.67(3H,m).
MS(FAB)m/z:305(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42(9H,s),2.69−2.77(2H,m),3.60−3.68(2H,m),4.51−4.58(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),3.87(3H,s),4.21(2H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.01(2H,t,J=5.5Hz),3.30(1H,br.s),3.57(1H,br.s),3.90(2H,br.s),4.75(2H,br.s),8.66(1H,s).
MS(ESI)m/z:160(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.93(3H,s),3.03(3H,s),3.28(2H,t,J=6.3Hz),4.61(2H,t,J=6.3Hz),5.44(2H,s),8.84(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:0.40−0.50(2H,m),0.68−0.73(2H,m),1.16(3H,s),2.88−2.94(2H,m),3.03(2H,t,J=5.7Hz),3.89(2H,br.s),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:195(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.39(2H,br.s),0.56(2H,br.s),1.10(3H,br.s),2.66(2H,br.s),2.89(2H,br.s),3.75(2H,br.s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15(6H,s),2.91(4H,s),3.45(2H,s),3.87(2H,s),8.63(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.15(6H,s),2.83−2.90(2H,m),2.93−3.00(2H,m),3.63(2H,s),3.97(2H,s),7.35−7.48(6H,m),7.63−7.70(4H,m),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.01(9H,s),1.11(6H,s),2.55−2.65(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.57(2H,s),3.80(2H,br.s),7.40−7.52(6H,m),7.60−7.65(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:4.64(2H,s),4.74(2H,s),8.75(1H,s).
2)氷冷下、4,5−ビス(ブロモメチル)チアゾール(1.37g)および1,2−トリメチレンヒドラジン 塩酸塩(WO9532965)(732mg)をエタノール(15ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(2.82ml)を5分間で滴下した。室温で2時間撹拌した後,溶媒を留去し、残さに塩化メチレン(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:塩化メチレン=3:47)で精製し、標題化合物(358mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.10−2.25(2H,m),3.01(4H,br.s),3.95(2H,s),3.99(2H,br.s),8.64(1H,s).
MS(FAB)m/z:182(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.90−2.10(2H,m),2.60−3.10(4H,br.s),3.65−4.00(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.77(4H,br.s),2.20−3.50(4H,br),3.92(4H,br.s),8.65(1H,s).
MS(FAB)m/z:196(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.57(3H,m),4.15−4.45(4H,m),8.39(1/2H,s),8.43(1/2H,s).
MS(FAB)m/z:268(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),3.36(3H,m),4.77−4.90(4H,m),8.77(1/2H,s),8.81(1/2H,s).
MS(FAB)m/z:300(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),4.70−4.85(4H,m),8.68−8.77(1H,m).
MS(FAB)m/z:247(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),4.09(3H,s),4.75−4.85(4H,m),8.81(1/2H,s),8.85(1/2H,s).
MS(FAB)m/z:280(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.56(3H,s),3.92(2H,s),4.06(2H,br.s),8.68(1H,s).MS(FAB)m/z:170(M+H)+.
2)参考例5と同様の方法で、5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジンから、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),2.39(3H,s),3.66(2H,br.s),3.88(2H,br.s).
1H−NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,dd,J=9.0,1.7Hz),7.39−7.42(2H,m),7.45(2H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.73(1H,d,J=1.0Hz),8.35(2H,dd,J=7.3,1.7Hz),9.09(1H,br.s).
MS(FD)m/z:316(M+).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.94(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,d,J=9.0Hz),8.29(1H,d,J=2.2Hz),8.63(1H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:189(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.87(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.10−8.20(2H,m),8.24(1H,d,J=2.2Hz),8.52(1H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:208(M + H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.10(1H,dd,J=13.9,5.6Hz),3.18(1H,dd,J=13.9,5.9Hz),3.75(3H,s),4.95(1H,m),6.07(1H,br),7.05(2H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,s).
MS(FAB)m/z:242(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.07(3H,s),7.74(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,d,J=2.0Hz),8.59(1H,s),9.28(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.96(1H,m),8.29(1H,d,J=8.5Hz),8.44(1H,s),8.72(1H,s),9.45(1H,d,J=6.6Hz).
MS(FAB)m/z:208(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.70−1.85(1H,m),1.90−2.00(1H,m),2.45−2.65(3H,m),2.70−2.80(1H,m),3.50−3.70(2H,m),4.35−4.45(1H,m),7.20−7.45(11H,m),7.60−7.70(4H,m).
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.44(1H,dd,J=10.7,4.4Hz),1.11(1H,dd,J=14.0,7.4Hz),2.63−2.70(1H,m),3.07−3.16(1H,m),6.77(1H,s),6.97(1H,br.s),7.23(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),7.36(1H,d,J=8.9Hz),7.60(1H,s),9.32(1H,s).
MS(FAB)m/z:250(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−2.20(4H,m),3.52−3.62(1H,m),4.35−4.50(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.19(1H,s),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,d,J=2.1Hz),8.36(1H,d,J=7.8Hz),11.77(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:264(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.40(2H,m),1.49(9H,s),1.59−1.77(2H,m),1.92−2.08(1H,m),2.10−2.17(1H,m),2.98(1H,q,J=7.2Hz),3.48−3.53(1H,m),4.49(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:201(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.63−1.73(4H,m),1.99−2.06(2H,m),2.91(3H,s),3.09−3.14(1H,m),3.25−3.70(4H,m),4.27−4.32(1H,m),4.42−4.46(1H,m),4.68−4.71(1H,m),8.20−8.23(3H,m),9.09(1H,d,J=8.3Hz),11.82−12.01(1H,m).
MS(ESI)m/z:281(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.75(4H,m),2.05−2.10(2H,m),3.49(1H,q,J=7.6Hz),4.27(4H,quintet,J=7.6Hz),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,s),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.24(3H,br.s),8.85(1H,d,J=7.3Hz),11.91(1H,s).
MS(ESI)m/z:278(M+H)+.
m.p.79−81℃.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05−1.34(4H,m),1.45(9H,s),1.68−1.75(2H,m),1.92−2.02(2H,m),2.32(1H,dt,J=10.3,3.9Hz),3.08−3.20(1H,m),4.50(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:215(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10−1.80(7H,m),1.95−2.05(1H,m),2.97(3H,s),3.00−3.20(3H,m),3.63(2H,br.s),3.72−3.88(1H,m),4.61(2H,br.s),7.98(3H,s),8.89(1H,d,J=9.2Hz).
MS(FAB)m/z:295(M+H)+.
同様にして、塩酸塩を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.70(17H,m),2.98−3.05(1H,m),3.60(1H,br.s),4.98(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:215(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.90(8H,m),2.92(3H,s),3.05−3.79(5H,m),4.23(1H,br.s),4.34−4.79(2H,m),8.01−8.34(3H,m),8.30−8.49(1H,m),11.90−12.30(1H,m).
MS(FAB)m/z:295(M+H)+.
同様にして、トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10−1.45(4H,m),1.21(9H,s),1.68(2H,d,J=8.1Hz),1.86(2H,t,J=16.2Hz),3.22−3.42(1H,m),3.69(1H,br.s),6.66(1H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,d,J=8.1Hz),11.73(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.36(2H,m),1.36−1.50(2H,m),1.60(2H,br.s),1.90(1H,d,J=13.0Hz),2.07(1H,d,J=13.7Hz),3.06(1H,br.s),3.83−3.96(1H,m),7.15−7.24(2H,m),7.45(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,s),8.00(3H,br.s),8.60(1H,d,J=8.3Hz),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:292(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.45(11H,m),1.45−1.70(4H,m),1.70−1.85(2H,m),3.76(1H,br.s),4.08(1H,br.s),6.64(1H,d,J=7.6Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),7.85(1H,d,J=6.9Hz),11.80(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.50(2H,m),1.55−1.95(6H,m),3.41(1H,br.s),4.32(1H,br.s),7.19(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.33(1H,s),7.45(1H,d,J=8.7Hz),7.60−7.90(4H,m),8.17(1H,d,J=7.1Hz),11.91(1H,s).
MS(FAB)m/z:292(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−1.56(6H,m),1.63−1.70(2H,m),1.83−1.91(2H,m),2.91(2H,br.s),3.40−3.44(2H,m).
MS(FAB)m/z:131(M+H)+.
これをエタノール(70ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%水分含有、4g)を加え、水素(3.5気圧)雰囲気下で4日間攪拌した。10%パラジウム炭素をろ過し、濾液に1規定塩酸エタノール溶液(70ml)を加え、溶媒を減圧下留去した。これをメタノールに溶解し、酢酸 エチル エステルを加え、再び溶媒を減圧下留去した。生じた沈殿を濾取し、標題化合物(3.57g)を得た。
1H−NMR(DMSO)δ:1.44(4H,br.s),1.73−1.81(6H,m),3.43(2H,br.s),8.63(6H,br.s).MS(ESI)m/z:129(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.49−1.52(4H,m),1.72−1.91(6H,m),4.04−4.10(1H,m),7.17−7.23(2H,m),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.96(2H,br.s),8.75(1H,d,J=8.5Hz),11.89(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48−1.58(6H,m),1.64−1.75(4H,m),1.86−1.96(2H,m),2.28(2H,d,J=2.9Hz),3.90(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:145(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49−1.64(6H,m),1.67−1.78(2H,m),1.81−1.97(4H,m),3.74−3.76(2H,m).
1H−NMR(DMSO)δ:1.51(6H,br.s),1.69(2H,br.s),1.79−1.99(4H,m),3.68−3.70(2H,m),8.66(6H,br.s).
MS(ESI)m/z:143(M+H)+.
MS(ESI)m/z:320(M+H)+.
得られた4−メトキシ−1−シクロペンテンに室温で88%ギ酸(90ml)および30%過酸化水素(3.17ml)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、残さに35%水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液をアルカリ性にし、50℃で10分間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸 エチル エステルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:塩化メチレン=1:19)で精製し、標題化合物(1.21g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.85(2H,m),2.15−2.30(2H,m),3.28(3H,s),3.90−4.00(2H,m),4.26(1H,br.s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.80(2H,m),2.05−2.18(1H,m),2.25−2.40(1H,m),3.21(3H,s),3.55−3.65(1H,m),3.75−3.90(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72−1.83(1H,m),1.91−2.03(1H,m),2.07−2.18(1H,m),2.37−2.50(1H,m),3.19(3H,s),3.55−3.75(2H,br),3.85−3.95(1H,m),8.60−8.90(6H,br).
MS(ESI)m/z:261(2M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−1.52(1H,m),1.77−1.85(1H,m),1.89−1.97(1H,m),2.25−2.35(1H,m),2.46−2.58(1H,m),3.40−3.50(2H,m),3.89(1H,br.s),4.08(1H,br.s),4.54(2H,s),7.27−7.39(5H,m).
MS(FAB)m/z:223(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.07−1.15(0.5H,m),1.26−1.35(0.5H,m),1.47−1.55(0.5H,m),1.61−1.79(1H,m),1.83−1.92(0.5H,m),1.99−2.10(0.5H,m),2.12−2.20(0.5H,m),2.27−2.40(1H,m),3.10−3.20(1H,m),3.33−3.39(2H,m),3.81−3.92(1H,m),4.48(2H,s),7.13−7.20(2H,m),7.22−7.39(5H,m),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,d,J=2.2Hz),8.34(1H,t,J=7.1Hz).
MS(FAB)m/z:398(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.50−1.70(2H,m),1.71−1.82(1H,m),2.08−2.28(4H,m),3.16(2H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.37−1.67(2H,m),1.86−1.95(1H,m),2.04−2.18(2H,m),2.32−2.43(1H,m),2.68−2.78(1H,m),3.40−3.60(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.38−1.57(2H,m),1.86−1.95(1H,m),2.05−2.17(1H,m),2.29−2.39(2H,m),2.61−2.68(1H,m),3.25−3.66(3H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.53(1H,br.s).
上記生成物をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、室温にてアジ化ナトリウム(18g)を加え、75℃まで昇温して12時間攪拌した。溶媒を3分の1程度まで濃縮し、水および酢酸 エチル エステルで希釈し3分間攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸 エチル エステル:ヘキサン=1:4)で精製し、標題化合物[(1R*,3S*,4R*)−体、6.74g]および[(1R*,3S*,4S*)−体、1.32g]を得た。
(1R*,3S*,4R*)−体:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.38−2.33(6H,m),2.57−2.68(1H,m),3.77−4.20(4H,m),4.63(1H,br.s).
(1R*,3S*,4S*)−体:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.53−2.30(6H,m),2.50−2.65(1H,m),3.42−3.72(2H,m),4.15(2H,q.J=7.1Hz),4.67(1H,br.s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.35−2.46(7H,m),3.91−4.02(1H,m),4.10−4.22(2H,m),4.79(1H,br.s),6.79(1H,s),7.18−7.40(2H,m),7.59(1H,s),8.00(1H,br.s),9.13(1H,br.s).
(1S,4S,5S)−4−ヨード−6−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(J.Org.Chem.,1996年,61巻,8687頁)(89.3g)をエタノール(810ml)に懸濁し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(213ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに水を加え、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸 エチル エステル=17:3)で精製し、標題化合物(41.3g)を得た。
[α]D 25=−58°(c=1.0,クロロホルム).
参考例92で得た化合物(41g)をN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)に溶かし、室温にて塩化アンモニウム(19.3g)、アジ化ナトリウム(23.5g)を順次加えた後、76℃で13時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残さに先のろ取物を入れ、水を加え溶解した。酢酸 エチル エステルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物(51.5g)を得た。
[α]D 25=+8°(c=1.0,クロロホルム)
参考例93で得た化合物(51.2g)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(68.1g)を酢酸 エチル エステル(1000ml)に溶解し、5%パラジウム炭素(5.0g)を加え、室温下水素圧7kg/cm2で終夜攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸 エチル エステル=4:1→3:1)で精製し、ヘキサンを加え固化し、標題化合物(46.9g)を得た。
[α]D 25=+25°(c=1.0,クロロホルム).
参考例94で得た化合物(53.5g)およびトリエチルアミン(130ml)を塩化メチレン(500ml)に溶解し、−10〜−15℃に冷却下に塩化メタンスルホニル(42ml)を20分間かけて滴下した。同温にて20分間攪拌した後、室温まで2時間を要して昇温した。反応液を0℃に冷却し、0.5規定塩酸(800ml)を滴下して、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗製の(1S,3R,4R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[(メチルスルホニル)オキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステルを得た。
上記粗製の化合物をN,N−ジメチルホルムアミド(335ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(60.5g)を加え、67〜75℃で16時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して250mlの溶媒を留去した。残さと先のろ取物を合わせ、水に溶解し、酢酸 エチル エステルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸 エチル エステル:ヘキサン=1:4)で精製し、標題化合物の(1S,3R,4S)−体(18.4g)および標題化合物の(1S,3R,4R)−体、(3.3g)を得た。
(1S,3R,4S)−体:[α]D 25=+62°(c=1.0,クロロホルム).
(1S,3R,4R)−体:[α]D 25=−19°(c=1.0,クロロホルム).
参考例95で得た化合物(4.0g)をエタノール(150ml)および酢酸 エチル エステル(150ml)の混合溶媒に溶解し、5%パラジウム炭素(0.5g)を加え、水素雰囲気下(5kg/cm2)室温にて17時間攪拌した。不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(4.2g)を得た。
[α]D=−27°(c=1.0,クロロホルム).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.66−1.76(1H,m),2.00−2.13(3H,m),2.27−2.29(2H,m),2.58−2.65(1H,m),5.13(2H,s),5.66(2H,br.s),7.29−7.38(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39−1.49(1H,m),1.75−1.82(1H,m),1.90−2.04(3H,m),2.30(1H,dd,J=14.9,4.9Hz),2.54−2.61(1H,m),3.12−3.14(1H,m),3.22−3.24(1H,m),5.12(2H,s),7.30−7.39(5H,m).
MS(FAB)m/z:233(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51−1.66(2H,m),1.91−1.98(1H,m),2.07−2.10(1H,m),2.27−2.32(1H,m),2.51−2.52(1H,m),2.81−2.86(1H,m),3.30−3.36(1H,m),3.70−3.75(1H,m),5.13(2H,s),7.30−7.39(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.59−1.66(2H,m),1.88−2.00(2H,m),2.29−2.32(1H,m),2.80−2.85(1H,m),3.02(1H,br.s),3.42(1H,br.s),3.59−3.65(1H,m),4.56(1H,br.s),5.12(2H,q,J=12.5Hz),7.30−7.38(5H,m).
MS(FAB)m/z:350(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.36−2.32(7H,m),2.74−2.82(1H,m),3.04(1H,br.s),3.33−3.47(1H,m),3.55−3.65(1H,m),3.68(3H,s),4.56(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:274(M+H)+.
上記粗製の化合物をN,N−ジメチルホルムアミド(23ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(1.29g)を加え、70℃に加熱して12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸 エチル エステルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸 エチル エステル:ヘキサン=3:17)で精製し、(1R*,3S*,4S*)−3−アジド−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル(85mg)と(1R*,3R*,4S*)−3−アジド−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル(590mg)を得た。
(1R*,3R*,4S*)−体:1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.35−2.35(7H,m),2.45−2.55(1H,m),3.73(3H,s),3.67−3.84(2H,m),4.70(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:299(M+H)+.
(1R*,3S*,4S*)−体:1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.56−2.25(7H,m),2.68−2.80(1H,m),3.70(3H,s),3.48−3.68(2H,m),4.56(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:299(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.53−1.95(5H,m),2.17−2.24(1H,m),2.50(3H,s),2.50−2.53(1H,m),2.80−2.96(4H,m),3.67(3H,s),3.69−3.74(1H,m),4.10(2H,br.s),4.88(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:453(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.42−2.47(6H,m),2.78−2.88(1H,m),3.70(3H,s),3.86−4.15(2H,m),4.65−4.75(1H,m),6.86(1H,br.s),7.18−7.38(2H,m),7.57−7.61(1H,m),8.32(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
1)参考例99と同様の方法で、(1R)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(J.Am.Chem.Soc,1978年,100巻,5199頁)から、(1R)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸 ベンジル エステルを得た。
2)参考例100と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
MS(FAB)m/z:233(M+H)+.
1)参考例101と同様の方法で、参考例108で得た化合物から、(1R,3S,4S)−4−アジド−3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ベンジル エステルを得た。
2)参考例102と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
MS(FAB)m/z:350(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.52−1.66(2H,m),1.83−2.01(3H,m),2.20−2.28(1H,m),2.51−2.54(1H,m),3.77(2H,br.s),4.70(1H,br.s),5.15(2H,ABq,J=12.2Hz),7.33−7.38(5H,m).
MS(FAB)m/z:375(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.57−1.63(2H,m),1.82−1.85(1H,m),1.95−1.99(2H,m),2.20−2.28(1H,m),2.48−2.51(1H,m),3.73(3H,s),3.78(2H,br.s),4.70−4.72(1H,m).
MS(FAB)m/z:299(M+H)+.
2)参考例106と同様の方法で、上記の生成物と参考例10で得た化合物から標題化合物を得た。
MS(FAB)m/z:453(M+H)+.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(2H,m),2.53(2H,d,J=17.1Hz),3.77(2H,m),5.03(2H,q,J=12.3Hz),5.09(2H,q,J=12.3Hz),5.59(2H,s),7.32(10H,m).
MS(ESI)m/z:381(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.98(1H,m),2.08(1H,m),2.30(1H,m),3.43(2H,m),3.73(1H,m),5.06(6H,m),7.32(10H,s).
MS(ESI)m/z:399(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27−2.43(4H,m),2.78(1H,dd,J=14.4,3.9Hz),3.86(2H,m),5.08(4H,m),5.22(2H,m),7.32(10H,m).
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.41(4H,m),1.93(1H,m),2.38(1H,m),3.19(6H,s),3.46(1H,m),3.59(1H,m),5.03(2H,q,J=12.5Hz),5.09(2H,q,J=12.5Hz),7.32(10H,s).
N−[(1R*,2S*)−2−アミノ−4,4−ジメトキシシクロヘキシル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.50(2H,m),2.06−2.10(2H,m),2.34(1H,d,J=13.1Hz),2.78(1H,dt,J=2.9,13.1Hz),3.18(3H,s),3.23(3H,s),3.75−3.77(1H,m),6.24(1H,d,J=8.3Hz),6.79(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=8.8Hz),9.53(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
N−[(1R*,2S*)−2−アミノ−5,5−ジメトキシシクロヘキシル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.83−1.87(1H,m),1.97−2.01(1H,m),2.39(1H,br,J=13.2Hz),2.86−2.90(1H,m),3.22−3.28(10H,m),4.00−4.02(1H,m),6.77(1H,s),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,s),9.49(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.71(4H,m),2.00(1H,m),2.11(1H,m),3.49(1H,m),3.73(1H,m),3.93(4H,s),5.03(2H,q,J=12.2Hz),5.08(2H,q,J=12.2Hz),7.32(10H,s).
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
N−[(7R*,8S*)−8−アミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド(またはN−[(7R*,8S*)−7−アミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド):
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68−1.81(4H,m),2.11(2H,m),2.87(1H,td,J=3.9,11.2Hz),3.77(1H,m),3.97(4H,s),6.27(1H,d,J=7.6Hz),6.80(1H,s),7.24(1H,d,J=9.0Hz),7.35(1H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,s),9.47(br.s,1H).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
N−[(7R*,8S*)−8−アミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド(またはN−[(7R*,8S*)−7−アミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド):
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65(2H,m),1.88(1H,m),1.96(1H,m),2.31(1H,dd,J=12.9,3.2Hz),2.96(1H,m),3.98(1H,m),4.02(4H,s),4.12(1H,m),6.77(1H,s),7.06(1H,br.s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.49(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),1.98(2H,dd,J=9.3,15.9Hz),2.48(2H,br.d,J=15.9Hz),3.66(2H,br.s),4.88(2H,br.s),5.58(2H,d,J=2.7Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),1.83−1.67(5H,m),2.15(1H,m),2.22(1H,s),3.34(1H,m),3.78(1H,m),4.15(1H,s),4.98(1H,q,J=9.0Hz),5.02(1H,q,J=9.0Hz).
MS(ESI)m/z:331(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.44(9H,s),2.24−2.36(3H,m),2.39−2.44(2H,m),2.75(1H,dd,J=14.6,2.9Hz),3.66−3.81(2H,m),4.95−4.90(1H,m),4.97−5.03(1H,m).
MS(ESI)m/z:329(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),1.64(1H,m),2.16(2H,m),2.44(1H,m),3.45−3.63(3H,m),3.82(3H,s),4.93(1H,m).
MS(ESI)m/z:358(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(9H,s),1.39(9H,s),1.40(9H,s),1.72(1H,m),1.86(1H,m),2.13(1H,m),3.24(2H,m),3.65(1H,m),4.83(1H,m),7.37(10H,m).
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,s),1.27−2.08(6H,m),3.48(1H,br.s),3.59(1H,br.s),5.02−5.09(5H,m),5.33(1H,br.s),7.30−7.32(10H,s)
MS(FAB)m/z:413(M+H)+.
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,s),1.29−2.07(6H,m),3.39(1H,br.s),3.82(1H,br.s),5.02−5.23(6H,m),7.30(10H,s)
MS(FAB)m/z:413(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,s),1.25−2.48(11H,m),2.62(1H,br.s),2.78(1H,br.s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.34−2.29(6H,m),4.42−4.70(4H,br),7.13(2H,s),7.50(2H,s),8.00(1H,s),11.0(1H,br).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22−1.72(6H,m),2.15−2.28(2H,m),2.41−2.49(1H,m),2.85(1H,brs),3.62−3.75(1H,m),3.78−3.92(1H,m),4.12−4.28(2H,m),4.56−4.63(1H,m),6.88(1H,brs),7.20(1H,dd,J=8.8 and 2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.52−7.57(1H,m),7.59(1H,d,J=2.0Hz),9.24(1H,s).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
2)上記の生成物(735mg)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム1規定ヘキサン溶液(5ml)を加え、3時間攪拌後、0℃で30分間攪拌した。−78℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1)で精製し、標題化合物(480mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−2.30(7H,m),3.60−3.86(4H,m),4.64(1H,br.s),6.87(1H,s),7.20−7.48(3H,m),9.15(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
2)上記の反応で得られた生成物(3.22g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷下ボラン−ジメチルスルフィド錯体(2モルテトラヒドロフラン溶液,47ml)を加え、室温にて12時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さをイソプロパノール(10ml)に溶解し、室温にて1規定水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を加え、12時間攪拌した。溶媒を5分の1程度に濃縮した後、水および塩化メチレンで希釈し、10分間攪拌した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸 エチル エステル:ヘキサン=1:2)で精製し、(1R*,3R*,6S*)−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−イルメタノール(1.25g)を無色油状物として得た。
3)上記2)の反応で得られた生成物(4.63g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、−78℃にてカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5規定トルエン溶液,80ml)を加え、同温にて10分間攪拌し後、ヨウ化メチル(2.93ml)を加えた。0℃まで昇温後1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸 エチル エステル:ヘキサン=1:4)で精製し、標題化合物(3.7g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.63(5H,m),1.80−2.05(2H,m),1.89−3.06(4H,m),3.16(3H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.70(5H,m),1.77−1.95(2H,m),1.98−2.08(1H,m),3.30(2H,d,J=6.8Hz),3.35(3H,s),3.45−3.65(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−2.01(16H,m),3.05(1H,br.s),3.32(2H,d,J=7.1Hz),3.34(3H,s),3.44−3.62(2H,m),4.59(1H,br.s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31−1.93(16H,m),3.27(2H,d,J=6.4Hz),3.32(3H,s),3.57−3.70(1H,m),3.67(1H,br.s),3.95(1H,br.s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.12−2.31(16H,m),3.14−3.30(2H,m),3.34(3H,s),3.92(1H,br.s),4.13(1H,br.s),4.88(1H,br.s),6.82(1H,s),7.21(1H,br.d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),8.09(1H,br.s),9.42(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−2.30(16H,m),3.41−3.59(3H,m),3.86−3.95(1H,m),4.12−4.20(1H,m),4.82−4.91(1H,m),6.81(1H,s),7.17−7.40(2H,m),7.60(1H,s),8.03(1H,br.s),9.18(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.45−1.60(1H,m),1.80−1.90(2H,m),2.05−2.20(2H,m),2.35−2.45(1H,m),3.78(1H,br),4.56(1H,br),5.55−5.65(1H,m),5.65−5.75(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.30(1/2H,m),1.35−2.00(15H,m),2.15−2.30(3/2H,m),2.40−2.60(1H,m),3.64(1H,br),3.75−3.90(3/2H,m),4.00(1/2H,br).
MS(FAB)m/z:232(M+H)+.
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.40−1.55(1H,m),1.55−1.80(3H,m),1.95−2.15(2H,m),3.53(1H,m),3.59(1H,br),3.80(1H,m),4.70(1H,br).
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(1H,m),1.44(9H,s),1.40−1.55(1H,m),1.80−2.00(2H,m),2.00−2.15(1H,m),2.21(1H,m),3.48(1H,m),3.77(1H,br),3.89(1H,br),4.34(1H,br).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.29−1.44(1H,m),1.44(9H,s),1.51−1.64(1H,m),1.72−2.10(4H,m),2.27−2.43(1H,m),3.60−3.73(1H,m),4.00−4.18(3H,m),4.62(1H,br.s),5.01−5.13(2H,m),5.26(1H,br.s),7.27−7.38(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22−2.20(6H,m),1.44(9H,s),2.45(1H,br.s),3.60−3.80(1H,br),4.09(1H,br.s),4.66(1H,br.s),5.00−5.20(2H,m),5.26(1H,br.s),7.20−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.50(2H,m),1.44(9H,s),1.50−2.10(4H,m),2.60(1H,br.t,J=11.6Hz),2.93(3H,s),3.02(3H,s),3.70(1H,br.s),4.14(1H,br.s),4.65(1H,br.s),5.00−5.30(3H,m),7.26−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z=420(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.77(6H,m),1.45(9H,s),2.20−2.35(1H,br),2.63−2.74(1H,m),2.92(3H,s),3.02(3H,s),3.02−3.11(2H,m),3.74−3.82(1H,m),4.88−5.00(1H,br)
MS(ESI)m/z:286(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,br),1.50−1.70(1H,m),1.75−1.95(2H,m),1.95−2.25(3H,m),2.65−2.80(1H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.15−4.30(1H,m),4.30−4.40(1H,m),4.95(1H,br),7.66(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,s),8.00(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=8.6Hz).
MS(FAB)m/z:475(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.65(10H,br),1.75−1.90(2H,m),1.90−2.25(3H,m),2.65−2.90(1H,br),2.96(3H,s),3.08(3H,s),4.20−4.30(1H,m),4.30−4.40(1H,m),4.93(1H,br),7.68(1H,m),7.90(1H,br),7.99(1H,s),8.35−8.70(2H,m),9.01(1H,br).
MS(FAB)m/z:475(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.5Hz),2.86(4H,s),2.89−3.00(1H,m),3.70(2H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.05(6H,d,J=6.4Hz),2.68−2.70(2H,m),2.75−2.77(2H,m),2.87−2.93(1H,m),3.66(2H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.55(3H,s),2.88(2H,t,J=5.7Hz),3.06−3.12(2H,m),3.80(2H,s),7.46(2H,d,J=9.3Hz),8.32(2H,d,J=9.3Hz).
MS(ESI)m/z:320(M+H+).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.22−3.33(3H,m),3.37−3.48(2H,m),5.19(2H,s),7.31−7.42(5H,m).MS(FAB)m/z:205(M+H+).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.13−2.27(3H,m),2.55−2.71(3H,m),4.14−4.23(1H,m),5.12(2H,s),7.28−7.39(5H,m).
MS(FAB)m/z:207(M+H+).
1H−NMR(CD3OD)δ:2.00−2.21(2H,m),2.41−2.61(3H,m),4.01−4.13(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.14−2.24(2H,m),2.44−2.54(2H,m),2.59−2.72(1H,m),3.21(3H,s),3.73−3.81(1H,m),5.11(2H,s),7.22−7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:221(M+H+).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17−2.27(2H,m),2.48−2.58(2H,m),2.62−2.73(1H,m),3.25(3H,s),3.76−3.86(1H,m),8.60−9.30(1H,br).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.90−2.96(1H,m),3.34(6H,s),3.57(2H,dd,J=9.3,5.9Hz),3.64(2H,dd,J=9.3,6.6Hz),3.73(3H,s).
13C−NMR(CDCl3)δ:172.71,70.31,59.91,46.49.
MS(ESI)m/z:163(M+H+).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75−1.95(4H,m),2.55−2.65(1H,m),3.40−3.52(2H,m),3.93−4.05(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(9H,s),1.20(6H,s),3.64−3.68(5H,m),7.38−7.44(6H,m),7.63−7.65(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,d,J=0.7Hz),1.22(6H,s),3.65(2H,s),7.36−7.45(6H,m),7.64−7.66(4H,m).
沸点:140−142℃(常圧).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19(6H,d,J=1.0Hz),3.33(3H,d,J=1.0Hz),3.38(2H,d,J=1.0Hz),3.69(3H,d,J=1.0Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=0.7Hz),3.38(3H,d,J=0.7Hz),3.40(2H,d,J=0.7Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.76−1.80(2H,m),1.82−1.88(2H,m),3.79(3H,s),12.73(1H,br).
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−0.93(2H,m),1.28−1.30(2H,m),3.63(2H,s),3.70(3H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.05(2H,m),1.52−1.59(2H,m),3.61(2H,s),3.73(3H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=6.6Hz),1.43−1.56(15H,m),3.80(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.09(1H,dd,J=9.0,6.6Hz),4.11−4.23(2H,m),4.30−4.61(1H,m),5.83−6.02(1H,m),6.74−6.89(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.6Hz),1.42−1.63(15H,m),2.24−2.33(0.5H,m),2.40−2.50(1H,m),2.63−2.74(0.5H,m),3.41−3.52(1H,m),3.67−3.80(1H,m),3.83(2H,s),3.89−4.00(1H,m),4.03−4.22(4H,m),7.23−7.45(5H,m).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.19(1.5H,t,J=6.6Hz),1.20(1.5H,t,J=6.6Hz),1.32−1.50(15H,m),2.63−2.81(2H,m),3.22−3.34(2H,m),3.93(1H,dd,J=10.0,6.8Hz),4.08(2H,q,J=6.6Hz),4.20−4.30(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=6.6Hz),1.48(9H,s),1.56(6H,s),2.40−2.51(2H,m),2.63−2.70(2H,m),3.92−4.04(1H,m),4.06−4.10(2H,m),4.14−4.22(1H,m),5.09(2H,s),7.30−7.43(5H,m).
低極性化合物:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.6Hz),1.42(9H,s),2.63(2H,d,J=4.4Hz),3.30−3.41(1H,m),3.50(1H,t,J=9.7Hz),3.65(1H,t,J=9.7Hz),3.75(1H,d,J=11.7Hz),3.90−4.00(1H,m),4.03−4.23(2H,m),5.12(2H,s),5.13−5.25(1H,m),5.79−6.02(1H,m),7.32−7.41(5H,m).
高極性化合物:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=6.6Hz),1.41(9H,s),2.50−2.70(2H,m),3.20−3.31(1H,m),3.43−3.51(1H,m),3.56−3.70(1H,m),3.74−3.78(1H,m),4.00−4.19(2H,m),4.23−4.30(1H,m),4.78−4.89(1H,m),5.10(2H,s),5.56−5.67(1H,m),7.31−7.40(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.15(6H,s),3.99(2H,dd,J=11.2,2.5Hz),4.16(2H,dd,J=11.2,4.6Hz),5.10−5.20(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.83(2H,dd,J=8.6,2.0Hz),3.96−4.12(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.90(2H,dd,J=9.0,3.7Hz),4.01−4.13(4H,m),8.84(6H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80−1.92(1H,m),3.62(1H,dd,J=9.3,4.2Hz),3.68−3.80(2H,m),4.06(1H,dd,J=9.3,5.6Hz),4.21(1H,dd,J=9.3,6.8Hz),4.36−4.52(2H,m),6.87(1H,s),7.24(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.44−7.56(1H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.41(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=6.6Hz),1.40−1.60(15H,m),3.80(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.09(1H,dd,J=9.0,6.6Hz),4.11−4.21(2H,m),4.32−4.64(1H,m),5.78−6.01(1H,m),6.67−6.89(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.6Hz),1.40−1.61(15H,m),2.21−2.32(0.5H,m),2.40−2.51(1H,m),2.61−2.72(0.5H,m),3.43−3.50(1H,m),3.67−3.80(1H,m),3.83(2H,s),3.90−4.03(1H,m),4.04−4.22(4H,m),7.20−7.40(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(1.5H,t,J=6.6Hz),1.25(1.5H,t,J=6.6Hz),1.50(4.5H,s),1.54(4.5H,s),1.62(6H,s),2.50−2.70(1.5H,m),2.86(0.5H,dd,J=16.4,5.5Hz),3.80−3.90(0.5H,m),4.00−4.31(5H,m),4.41−4.67(0.5H,m),6.85(0.5H,s),6.87(0.5H,s),7.10−7.20(1H,m),7.34(0.5H,d,J=8.8Hz),7.38(0.5H,d,J=8.8Hz),7.57(0.5H,s),7.63(0.5H,s),7.88(0.5H,d,J=7.6Hz),8.54(0.5H,d,J=7.6Hz),9.40(0.5H,s),9.54(0.5H,s).
エステル(高極性化合物)
低極性化合物:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.70(1H,dd,J=16.5,4.9Hz),2.85(1H,dd,J=16.5,4.6Hz),3.50−3.61(1H,m),3.71−3.81(2H,m),4.30−4.40(1H,m),5.30(1H,d,J=9.5Hz),6.89(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=9.5Hz),9.30(1H,s).
高極性化合物:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),2.75(1H,dd,J=16.5,4.9Hz),2.82(1H,dd,J=16.5,4.6Hz),3.41−3.52(2H,m),3.71−3.82(1H,m),3.85−3.94(1H,m),5.03(1H,d,J=9.3Hz),6.99(1H,s),7.22−7.31(1H,m),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.83(1H,d,J=9.3Hz),9.28(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.85−1.96(1H,m),2.76−2.78(1H,m),3.34−3.46(2H,m),4.05(1H,dd,J=13.5,3.7Hz),4.14(1H,d,J=13.5Hz),4.38−4.44(1H,m),5.46(1H,br).
MS(ESI)m/z:262(M−H)−.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.21−2.36(2H,m),3.03−3.17(2H,m),3.26−3.28(2H,m),3.77−3.80(2H,m),4.26−4.28(1H,m),5.05−5.07(1H,m).
MS(ESI)m/z:264[(M−H)−].
低極性化合物:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.14−2.28(2H,m),3.01−3.08(3H,m),3.23(1H,dd,J=13.8,3.9Hz),3.47−3.49(1H,m),3.71−3.76(1H,m),5.32(1H,d,J=7.3Hz).
MS(ESI)m/z:265(M+H+).
高極性化合物:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.94−2.01(1H,m),2.37−2.44(1H,m),2.91(1H,dd,J=11.2,14.1Hz),3.04−3.07(2H,m),3.12−3.19(1H,m),3.26−3.30(1H,m),3.39−3.42(1H,m),4.62(1H,br).
MS(ESI)m/z:265(M+H+).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55−1.64(2H,m),3.44(6H,s),3.70−3.81(6H,m),4.70(2H,d,J=6.9Hz),4.76(2H,d,J=6.9Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.38(6H,s),3.80(2H,dd,J=9.2,1.7Hz),4.00(2H,dd,J=9.2,4.4Hz),4.23(2H,dd,J=4.4,1.7Hz),4.67(2H,d,J=6.9Hz),4.71(2H,d,J=6.9Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.77(2H,d,J=4.7Hz),3.73(2H,d,J=10.2Hz),4.08(2H,dd,J=10.2,3.7Hz),4.18−4.34(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.46(4H,m),3.19(2H,dd,J=5.6,4.1Hz),3.50(2H,dd,J=9.0,4.1Hz),4.09(2H,dd,J=9.0,5.6Hz).
1H−NMR:鏡像体である参考例180と一致。
1H−NMR:鏡像体である参考例181と一致。
1H−NMR:鏡像体である参考例182と一致。
1H−NMR:鏡像体である参考例183と一致。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.36−4.40(2H,m),4.55(each 1H,AB type d,J=15Hz),6.26−6.30(2H,m),7.25−7.35(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.40−2.44(2H,m),2.88−2.92(2H,m),3.58(each 1H,AB type d,J=7.8Hz),4.04(2H,t,J=4.2Hz),7.25−7.34(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.76(2H,dd,J=11,4.6Hz),3.08(6H,s),3.64(2H,d,J=2.5Hz),3.68−3.75(2H,m),5.12−5.15(2H,m),7.27−7.35(5H,m).
[参考例191](3S,4S)−3,4−ビス[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),3.12(6H,s),3.70−3.73(2H,m),3.79(1H,d,J=4.5Hz),3.82(1H,d,J=4.5Hz),5.19(2H,br).
[参考例192](3R,4R)−3,4−ジアジド−1−ピロリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),3.37−3.46(2H,m),3.64−3.71(2H,m),3.96(2H,t,J=3.2Hz).
[参考例193](3R,4R)−3−アミノ−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39(9H,s),2.95−3.00(1H,m),3.09−3.13(1H,m),3.52(1H,dd,J=10,6.5Hz),3.68(1H,dd,J=10,7.8Hz),4.04−4.09(2H,m),7.16(1H,s),7.18(1H,s),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,d,J=1.5Hz),8.50(1H,d,J=6.5Hz),11.77(1H,br).
[参考例194](3S)−5−オキソテトラヒドロ−3−フラニルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.45(1H,dd,J=17.8,2.7Hz),2.86(1H,dd,J=17.8,7.3Hz),4.12−4.23(1H,m),4.54−4.62(2H,m),4.85−4.95(1H,m).
[参考例195](3S,4S)−4−アジド−5−オキソテトラヒドロ−3−フラニルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),4.09(1H,dt,J=15.3,7.6Hz),4.12−4.23(1H,m),4.37−4.50(1H,m),4.54(1H,dd,J=9.0,7.6Hz),4.81−4.90(1H,m).
[参考例196](3S,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソテトラヒドロ−3−フラニルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),4.01−4.13(1H,m),4.20−4.36(1H,m),4.78−4.93(2H,m),6.15(1H,s),6.93(1H,s),7.03−7.11(1H,m),7.20−7.28(1H,m),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,s),9.27(1H,s).
[参考例197](3S,4S)−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソテトラヒドロ−3−フラニルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.52(3H,s),2.83(2H,t,J=5.9Hz),2.79−3.02(2H,m),3.74(2H,s),4.03−4.12(1H,m),4.21−4.36(1H,m),4.80−4.95(2H,m),6.14−6.24(1H,m),7.76−7.85(1H,m).
[参考例198]2−[((3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノイル)アミノ]酢酸 エチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz),1.34(6H,s),1.36(3H,s),3.51−3.63(0.6H,m),3.72−3.80(2H,m),4.06(2H,q,J=7.0Hz),4.11−4.23(1.4H,m),4.67−4.82(1H,m),4.85−4.91(1H,m),6.48(0.4H,d,J=9.5Hz),6.80(0.6H,d,J=9.5Hz),7.10−7.22(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.72(0.4H,d,J=2.0Hz),7.73(0.6H,d,J=2.0Hz),8.23−8.31(0.6H,m),8.34−8.41(0.4H,m),8.43−8.50(1H,m),11.83(1H,s).
[参考例199]2−((4R)−4−アミノ−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)酢酸 エチル エステル 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17(2H,t,J=7.0Hz),1.23(1H,t,J=7.0Hz),3.31−3.40(0.6H,m),3.57(0.4H,d,J=11.2Hz),3.90−4.23(4H,m),4.42(0.6H,dd,J=12.0,6.1Hz),4.50−4.60(0.4H,m),4.62(0.6H,dd,J=12.0,3.9Hz),5.12−5.23(0.4H,m),7.17(0.4H,s),7.20(0.4H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.28(0.6H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.30(0.6H,s),7.44(0.4H,d,J=8.8Hz),7.50(0.6H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,d,J=2.0Hz),8.20−8.33(1H,m),8.71−8.94(3.6H,m),9.22−9.35(0.4H,m),11.97(0.4H,s),12.44(0.6H,s).
[参考例200](3R,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.90(3H,s),4.26(1H,br.s),4.36(2H,m),4.51−4.52(1H,m),5.35(1H,br.s),6.95−6.99(2H,m),7.22−7.32(3H,m),7.63(1H,s),8.95(1H,br.s)
[参考例201]N−[(3S,4R)−4−アミノ−1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:2.95(3H,d,J=5.1Hz),3.91−3.93(1H,m),4.19(1H,d,J=3.7Hz),4.36(1H,dd,J=11,1.7Hz),4.48(1H,dd,J=11,2.0Hz),6.90−6.97(2H,m),7.21−7.33(2H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),8.90(1H,s)
[参考例202]3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.12(2H,br.s),3.48(2H,t,J=5.6Hz),3.88(2H,br.s),5.60(1H,br.s),5.78−5.90(1H,m).
[参考例203](3R*,4S*)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.60−1.73(1H,m),1.77−1.90(1H,m),2.68(1H,br.s),2.80−3.20(1H,br),3.22−3.32(1H,m),3.42(1H,dd,J=14.3,3.4Hz),3.50−3.62(2H,m),3.77(1H,brs),3.81−3.92(1H,m).
[参考例204](3R*,4S*)−3,4−ビス[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.85−1.97(1H,m),2.08−2.20(1H,m),3.00−4.20(4H,m),3.12(6H,s),4.85(1H,br.s),4.94(1H,br.s).
[参考例205](3R*,4S*)−3,4−ジアジド−1−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.70−1.80(1H,m),1.90−2.00(1H,m),3.05−4.00(6H,m).
[参考例206](3R*,4S*)−3,4−ジアミノ−1−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.48−1.60(2H,m),1.80−2.10(4H,br),2.85−2.91(2H,m),2.97(1H,br.s),3.09(1H,dd,J=13.6,2.7Hz),3.74(1H,dd,J=13.6,4.2Hz),3.81(1H,s).
[参考例207](3R*,4S*)−3−アミノ−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.58(3H,m),1.41(9H,s),1.75−1.90(1H,m),2.95(1H,br.s),2.98−3.05(1H,m),3.19−3.28(1H,m),3.74(1H,dd,J=19.5,15.4Hz),3.79(1H,br.s),4.04−4.12(1H,m),7.17(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.21(1H,s),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,d,J=1.9Hz),8.00(1H,br.d,J=7.6Hz),11.80(1H,s).
[参考例208](3R*,4S*)−3−アミノ−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジンカルボン酸 t−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.62(3H,m),1.47(9H,s),1.78−1.88(1H,m),2.51(3H,s),2.81(2H,t,J=5.9Hz),2.85−2.98(3H,m),3.00−3.15(2H,m),3.71(2H,s),3.80−4.15(3H,m),7.79(1H,br.s).
[参考例209](3R*,4S*)−3−アミノ−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.70(3H,m),1.48(9H,s),2.79−2.92(1H,m),2.99−3.14(1H,m),4.00−4.23(3H,m),6.85(1H,s),7.04(1H,td,J=9.0,2.4Hz),7.07−7.20(1H,br),7.27(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.35(1H,d,J=9.0,4.4Hz),9.25−9.50(1H,br).
MS(ESI)m/z:377(M+H)+.
[参考例210](3S,4R)−5−アジド−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]吉草酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),2.56−2.68(2H,m),3.48−3.60(2H,m),3.88−3.97(1H,m),4.04−4.20(3H,m),4.88−4.97(1H,br),5.10(2H,s),5.60−5.75(1H,br),7.30−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
[参考例211](4S,5R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−オキソピペリジン−4−イルカルバミン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.30−2.50(1H,br),2.65−2.90(1H,br),3.15−3.30(1H,br),3.35−3.65(1H,br),4.00−4.25(2H,br),5.11(2H,s),5.55−5.60(1H,br),5.65−5.90(1H,br),6.25−6.55(1H,br),7.28−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
[参考例212](3R,4S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−4−イルカルバミン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.65−1.72(2H,m),2.67(1H,t,J=12.0Hz),2.82(12H,d,J=12.0Hz),2.90−3.10(1H,br),3.60−3.80(2H,m),3.90−4.00(1H,m),5.00−5.20(2H,m),5.40−5.60(2H,br),7.25−7.74(5H,m).MS(FAB)m/z:350(M+H)+.
[参考例213](3R,4S)−1−アセチル−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.85−2.15(2H,m),2.07(1.5H,s),2.14(1.5H,s),2.75−2.90(1H,m),3.10−3.20(0.5H,m),3.25−3.35(0.5H,br.d,J=14.2Hz),3.65−4.05(3H,m),4.38−4.47(0.5H,br.d,J=13.0Hz),4.5,4−4.63(0.5H,m),4.69−4.83(1H,br),4.98−5.20(2.5H,m),5.90−6.05(0.5H,br),7.30−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:392(M+H+).
[参考例214](3R,4S)−1−アセチル−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.60−1.80(2H,m),2.12(1H,s),2.16(2H,s),2.30−2.45(0.5H,m),2.67−2.82(0.3H,m),2.89(0.7H,d,J=13.7Hz),3.23(0.7H,t,J=12.9Hz),3.37(0.3H,d,J=13.7Hz),3.81−3.95(1H,m),4.05−4.33(2H,m),4.62−4.72(0.3H,br),4.77(0.7H,d,J=13.7Hz),5.10−5.27(1H,m),6.81(0.3H,br.s),6.85(0.7H,s),7.21(1H,br.d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.57(0.3H,br.s),7.61(0.7H,s),8.55−8.65(0.5H,br),9.43−9.53(0.7H,br),9.60−9.70(0.3H,br).
MS(ESI)m/z:435(M+H+).
[参考例215](3R,4R)−5−アジド−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]吉草酸
エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=6.6Hz),1.42(9H,s),2.51−2.63(2H,m),3.43−3.50(2H,m),3.84−3.92(1H,m),4.03−4.23(3H,m),5.10(2H,s),5.11−5.24(1H,m),5.54−5.60(1H,m),7.32−7.44(5H,m).
[参考例216](4R,5R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−オキソピペリジン−4−イルカルバミン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35(9H,s),2.19(1H,dd,J=17.4,9.1Hz),2.41−2.51(1H,m),2.97(1H,t,J=9.1Hz),3.00−3.11(1H,m),3.51−3.64(1H,m),3.67−3.73(1H,m),5.00(2H,s),6.71−6.80(1H,m),7.20−7.30(5H,m),7.44−7.52(1H,m),8.30(1H,s).
[参考例217](3R,4R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−4−イルカルバミン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),2.05(2H,d,J=12.9Hz),2.40(1H,t,J=11.0Hz),2.63(1H,t,J=12.0Hz),3.09(1H,d,J=12.0Hz),3.31(1H,d,J=11.0Hz),3.42−3.53(2H,m),4.80−4.91(1H,m),5.09(2H,s),5.23−5.32(1H,m),7.34−7.41(5H,m).
[参考例218](3R,4R)−1−アセチル−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.53−1.67(1H,m),1.89−2.00(1H,m),2.09(1.5H,s),2.15(1.5H,s),2.57(1H,t,J=12.0Hz),2.78(1H,t,J=12.0Hz),3.20−3.30(1H,m),3.40−3.56(2H,m),4.23−4.31(1H,m),4.45−4.56(1H,m),5.01−5.08(1H,m),5.10(2H,s),7.32−7.44(5H,m).
[参考例219](3R,4R)−1−アセチル−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.42−1.56(2H,m),2.00−2.10(1H,m),2.12(1.5H,s),2.17(1.5H,s),2.31−2.43(1H,m),2.67−3.00(1H,m),3.55−3.63(1H,m),3.78−4.00(1H,m),4.03−4.21(1H,m),4.78−5.24(2H,m),6.91(0.5H,s),6.92(0.5H,s),7.22−7.32(1H,m),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,s),9.45(0.5H,s),9.51(0.5H,s).
[参考例220](3R,4S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.70−2.15(2H,m),2.70−2.85(1H,m),2.90−3.30(1H.m),3.35−3.70(1H,m),3.43(3H,s),3.75−3.90(2H,m),3.90−4.25(3H,m),4.40−4.80(1H,m),5.05−5.09(1H,m),5.10(2H,br.s),7.30−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:322(M+H+).
[参考例221](3R,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.60−1.80(1H,m),2.20−2.40(1H,m),2.70−2.80(0.6H,m),2.90−3.00(0.4H,m),3.15−3.30(0.4H,m),3.32−3.40(0.6H,m),3.46,3.49(total
3H,each s),3.85−4.30(5H,m),4.55−4.80(1H,m),5.11(0.4H,br.s),6.05(0.6H,br.s),6.86(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,s),8.40−8.60(1H,m),9.41(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:465(M+H+).
[参考例222](3R,4R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.45−1.67(1H,m),2.01−2.14(1H,m),2.63(1H,t,J=12.0Hz),2.75(1H,t,J=12.0Hz),3.20−3.30(1H,m),3.32−3.41(5H,m),3.44−3.56(2H,m),4.21−4.32(1H,m),4.50−4.63(1H,m),5.03−5.08(1H,m),5.09(2H,s),7.32−7.40(5H,m).
[参考例223](3R,4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.41−1.56(2H,m),2.11−2.23(0.5H,m),2.34−2.50(0.5H,m),2.78−2.89(0.5H,m),3.01−3.12(0.5H,m),3.42(5H,s),3.45−3.56(1H,m),3.78−3.89(1H,m),4.00−4.21(2H,m),4.78−5.21(2H,m),6.91(0.5H,s),6.93(0.5H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,s),9.37(0.5H,s),9.54(0.5H,s).
[参考例224](3R,4S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}吉草酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.19(3H,t,J=7.4Hz),1.40(9H,s),2.40−2.50(1H,m),2.60(1H,dd,J=15.9,4.5Hz),3.56−3.67(1H,m),3.74(1H,dd,J=11.2,4.5Hz),3.78−3.89(1H,m),4.08(2H,q,J=7.4Hz),4.21−4.30(1H,m),4.99−5.13(3H,m),5.41−5.52(1H,m),7.40−7.53(6H,m),7.60−7.72(4H,m).
[参考例225](3R,4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−{[(5−クロロインドール2−イル)カルボニル]アミノ}吉草酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10(9H,s),1.20(3H,t,J=7.4Hz),1.32(9H,s),2.40−2.52(1H,m),2.71(1H,dd,J=15.9,4.5Hz),3.67−3.81(2H,m),4.00−4.20(2H,m),4.56−4.74(1H,m),5.00−5.11(1H,m),6.81(1H,s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.40−7.50(6H,m),7.58(1H,d,J=8.5Hz),7.63−7.74(5H,m),9.01−9.14(1H,m).
[参考例226](3R*,4R*)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−4−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.30−2.37(2H,m),2.51(3H,s),2.82−2.85(2H,m),2.92−2.95(2H,m),3.17−3.20(4H,m),3.40−3.43(1H,m),3.69−3.77(2H,m),3.97−3.98(1H,m),4.98(1H,br),5.25(1H,br).
[参考例227]N−(3R*,4R*)−4−アミノ−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.29−2.33(2H,m),2.93(3H,s),3.16(2H,br),3.40(2H,br),3.52(2H,br),3.69−3.76(3H,m),4.48(1H,br),4.71−4.82(2H,m),8.34(2H,br),8.82(1H,br).
MS(ESI)m/z:345(M+H)+.
[参考例228](3R*,4R*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−4−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.34(9H,s),2.09(2H,br),3.07(1H,d,J=12.6Hz),3.24−3.28(1H,m),3.48(2H,br),4.12(1H,br),4.53(1H,br),7.04(1H,s),7.16−7.18(2H,m),7.44(1H,d,J=8.7Hz),7.67(1H,s),8.37(1H,br),11.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
[参考例229]N−[(3R*,4R*)−4−アミノ−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−3−イル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.24−2.33(2H,m),3.43−3.55(3H,m),3.60−3.66(1H,m),3.77(1H,br),4.75−4.79(1H,m),7.18−7.21(2H,m),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=1.7Hz),8.39(2H,br),8.58(1H,d,J=6.8Hz),11.93(1H,s).
MS(ESI)m/z:342(M+H+).
[参考例230](3R*,4S*)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−4−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),2.14−2.24(1H,m),2.33−2.38(1H,m),2.50(3H,s),2.78−2.83(2H,m),2.86−2.95(2H,m),3.08−3.14(3H,m),3.55(1H,d,J=13.4Hz),3.68(1H,d,J=15.5Hz),3.72(1H,d,J=15.5Hz),3.86−3.88(1H,m),4.45−4.53(1H,m),4.75(1H,d,J=8.5Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
[参考例231]N−[(3R*,4S*)−4−アミノ−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.03−2.12(1H,m),2.51(1H,br),2.93(3H,s),3.14(2H,d,J=12.2Hz),3.28(2H,br),3.33(2H,br),3.48(3H,br),3.72(2H,br),4.49(2H,br),4.71−4.74(1H,m),8.38(2H,br),9.21−9.24(1H,m).
MS(ESI)m/z:345(M+H+).
[参考例232](3R*,4R*)−3−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−4−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.37(9H,s),2.10−2.13(2H,m),3.06(1H,br),3.37−3.49(3H,m),4.13(1H,br),4.57(1H,br),6.95−7.01(2H,m),7.14(1H,br),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,dd,J=8.8,4.5Hz),8.28(1H,br),11.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:426(M+H+).
[参考例233]N−[(3R*,4R*)−4−アミノ−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−3−イル]−5−フルオロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.25−2.31(1H,m),2.47(1H,br),3.30(1H,br),3.49−3.53(2H,m),3.60−3.66(1H,m),3.78(1H,br),4.79(1H,br),7.01−7.05(1H,m),7.21(1H,s),7.38(1H,d,J=9.0Hz),7.44(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),8.40(2H,br),8.56(1H,br),11.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:326(M+H+).
[参考例234](3R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソ吉草酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.44(9H,s),2.51−2.70(2H,m),4.01−4.23(2H,m),4.45−4.67(1H,m),5.00−5.23(2H,s),5.24−5.42(1H,m),7.23−7.43(5H,m),9.63(0.5H,s),9.67(0.5H,s).
[参考例235](4R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−2−オキソピペリジン−4−イルカルバミン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.36(3.6H,s),1.38(5.4H,s),2.22−2.43(1H,m),2.44−2.61(1H,m),2.72(1.2H.s),2.80(1.8H.s),3.10(0.5H,dd,J=12.5,8.3Hz),3.21−3.30(0.5H,m),3.33−3.45(1H,m),3.56−3.82(1H,m),3.89−4.00(1H,m),4.94(1H,d,J=8.1Hz),5.00(1.2H.s),5.01(0.8H,s),6.89−7.02(0.5H,m),7.23−7.44(5.5H,m).
[参考例236](4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24(5.4H,s),1.35(3.6H,s),2.43−2.56(2H,m),2.80(3H,s),3.10−3.20(1H,m),3.30−3.52(1H,m),3.83−3.91(0.4H,m),4.02−4.10(0.6H,m),4.20−4.31(0.6H,m),4.43−4.54(0.4H,m),6.94(0.6H,d,J=8.1Hz),7.08(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.30(0.4H,s),8.36(0.4H,d,J=7.3Hz),8.43(0.6H,d,J=8.3Hz),11.75(0.6H,s),11.78(0.4H,s).
[参考例237]4−(ピリジン−4−イル)安息香酸 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.11(2H,d,J=8.8Hz),8.14(2H,dJ=8.8Hz),8.35(2H,d,J=6.6Hz),8.97(2H,d,J=6.6Hz).
MS(FAB)m/z:200(M+H)+.
[参考例238]4−(ピリジン−4−イル)安息香酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.54(2H,d,J=5.9Hz),7.71(2H,dJ=8.3Hz),8.16(2H,d,J=8.3Hz),8.71(2H,d,J=5.9Hz).
[参考例239]4−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO)δ:3.88(3H,s),7.86(2H,d,J=7.2Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),8.30(2H,d,J=7.2Hz).
MS(FAB)m/z:230(M+H)+.
[参考例240]4−(4−カルボキシフェニル)ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO)δ:7.85(2H,d,J=7.2Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.03(2H,d,J=8.3Hz),8.30(2H,d,J=7.2Hz).
[参考例241]2−(4−カルボキシルフェニル)−1−ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.41−7.45(2H,m),7.65−7.69(1H,m),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz),8.34−8.38(1H,m),13.09(1H,s).
MS(FAB)m/z:216(M+H)+.
[参考例242]2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソ酢酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.1Hz),4.42(2H,q,J=7.1Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),8.86(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:228(M+H)+.
[参考例243]2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.73(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.24(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,d,J=2.2Hz),9.39(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:215(M+H)+.
[参考例244](1S)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸
[α]25 D=−104°(c=1,クロロホルム).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.66−1.77(1H,m),2.00−2.20(3H,m),2.20−2.38(2H,m),2.57−2.65(1H,m),5.65−5.75(2H,m).
[参考例245](1S,4S,5S)−4−ヨード−6−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン
融点:130−131℃.
[α]25 D=−41°(c=1,クロロホルム)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.78−1.96(2H,m),2.12(1H,dd,J=16.5Hz,5.2Hz),2.35−2.50(2H,m),2.65−2.70(1H,m),2.80(1H,d,J=12.2Hz),4.45−4.55(1H,m),4.77−4.87(1H,m).
[参考例246](1S,3S,6R)−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸 エチル エステル
[α]25 D=−58°(c=1,クロロホルム).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.50−1.70(2H,m),1.71−1.82(1H,m),2.08−2.28(4H,m),3.16(2H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz).
[参考例247](1S,3R,4R)−3−アジド−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
[α]25 D=+8°(c=1,クロロホルム)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.37−1.64(3H,m),1.86−1.95(1H,m),2.04−2.16(1H,m),2.32−2.41(1H,m),2.44(1H,br.s),2.68−2.78(1H,m),3.45−3.60(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz).
[参考例248](1S,3R,4R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
[α]25 D=+25°(c=1,クロロホルム).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.38−1.57(3H,m),1.45(9H,s),1.86−1.95(1H,m),2.05−2.17(1H,m),2.29−2.39(1H,m),2.61−2.68(1H,m),3.34(1H,br.s),3.39−3.48(1H,m),3.53−3.64(1H,m),4.10−4.24(2H,m),4.54(1H,br.s).
[参考例249](1S,3R,4S)−4−アジド−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
[α]25 D=+62°(c=1,クロロホルム).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.35−2.00(15H,s),2.60−2.68(1H,m),3.80−3.96(2H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.61(1H,br.s).
[参考例250](1S,3R,4S)−4−アジド−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−2.20(6H,m),1.45(9H,s),2.70−2.80(1H,m),3.94(2H,br.s),4.73(1H,br.s).
[参考例251](1R,2S,5S)−2−アジド−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.90(4H,m),1.45(9H,s),1.97−2.18(2H,m),2.75−2.85(1H,m),2.92(3H,s),3.02(3H,s),3.68−3.80(1H,m),4.05−4.20(1H,m),4.55−4.75(1H,m).
[参考例252]N−{(1R,2S,5S)−2−アジド−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72−1.97(4H,m),2.10−2.27(2H,m),2.51(3H,s),2.77−3.05(11H,m),3.68(1H,d,J=15.4Hz),3.74(1H,d,J=15.4Hz),3.86−3.93(1H,m),4.54−4.60(1H,m),7.25(1H,d,J=7.6Hz).
[参考例253]N−{(1R,2S,5S)−2−アミノ−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42−1.54(1H,m),1.66−1.89(5H,m),2.30−2.40(1H,m),2.51(3H,s),2.68−3.05(6H,m),2.92(3H,s),3.00(3H,s),3.10−3.18(1H,m),3.65−3.77(2H,m),4.21−4.28(1H,m),7.52(1H,d,J=6.1Hz).
[参考例254]2−(4−フルオロアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.00−7.14(2H,m),7.55−7.68(2H,m),8.85(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:198(M+H)+.
[参考例255]2−(4−ブロモアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),7.55(2H,d,J=9.0Hz),8.85(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:258M+.
[参考例256]2−(4−クロロ−2−メチルアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),3.99(3H,s),7.15−7.30(2H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz),8.77(1H,br).
MS(FAB)m/z:228(M+H)+.
[参考例257]2−[(4−クロロ−3−メチルアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
MS(ESI)m/z:228(M+H)+.
[参考例258]2−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.15−7.24(2H,m),8.33(1H,t,J=8.4Hz),9.05(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:232(M+H)+.
[参考例259]2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),6.87−7.00(2H,m)、8.29−8.38(1H,m),8.99(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:215M+.
[参考例260]2−(3,4−ジフルオロアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.10−7.28(2H,m),7.67−7.78(1H,m),8.83(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:215M+.
[参考例261]2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.58(2H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.60(2H,dd,J=4.8,1.6Hz),9.04(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:181(M+H)+.
[参考例262]2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.87(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.19(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),9.38(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:259 M+.
[参考例263]2−[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),8.24(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),8.55(1H,d,J=2.7Hz),9.03(1H,br.s).
[参考例264]2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:4.03(3H,s),7.59(1H,d,J=9.3Hz),8.52(1H,d,J=9.3Hz),9.88(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:215M+.
[参考例265]2−[(5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:4.02(3H,s),7.48(1H,s),11.03(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
[参考例266]2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.90(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),8.12(1H,d,J=8.9Hz),8.34(1H,d,J=2.6Hz),10.18(1H,s).
[参考例267]2−(4−クロロアニリノ)酢酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),3.86(2H,s),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.26−4.35(1H,m),6.53(2H,dd,J=6.6,2.2Hz),7.14(2H,dd,J=6.6,2.2Hz).
[参考例268]2−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)酢酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),3.91(2H,s),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.42−4.51(1H,m),6.49(1H,t,J=8.8Hz),6.98(1H,dt,J=8.8,2.5Hz),7.01(1H,dd,J=11.3,2.5Hz).
[参考例269]2−[((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−2−オキソ酢酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.55−2.15(6H,m),2.52(3H,s),2.77−2.89(3H,m),2.94(5H,br.s),3.06(3H,s),3.71(1H,d,J=15.5Hz),3.73(1H,d,J=15.5Hz),4.06−4.13(1H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.60−4.63(1H,m),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.83(1H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
[参考例270]2−[((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−2−オキソ酢酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41−1.73(4H,m),2.00−2.07(2H,m),2.39(3H,s),2.74−2.99(11H,m),3.67(2H,s),3.82−3.88(1H,m),4.28−4.30(1H,m),8.66−8.70(2H,m).
[参考例271]N−{(1R,2S,5S)−2−アジド−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.73−1.87(4H,m),2.11−2.20(2H,m),2.67(3H,s),2.85−2.90(1H,m),2.93(3H,s),3.00(3H,s),3.90−4.10(5H,m),4.57−4.62(1H,m),7.20−7.22(1H,m).
MS(FAB)m/z:378(M+H)+.
[参考例272]N−{(1R,2S,5S)−2−アミノ−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67−1.97(6H,m),2.36−2.40(1H,m),2.67(3H,s),2.92(3H,s),3.00(3H,s),3.07−3.18(1H,m),3.92−3.95(2H,m),4.02−4.06(2H,m),4.23−4.26(1H,m),7.50−7.52(1H,m).
[参考例273]5−クロロ−4−フルオロインドール−2−カルボン酸 メチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.08(3H,s),7.20(1H,s),7.31−7.38(2H,m).
MS(FAB)m/z:228(M+H)+.
[参考例274]5−クロロ−4−フルオロインドール−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.79(1H,s),7.16−7.26(2H,m)
MS(FAB)m/z:214(M+H)+.
[参考例275]1−ベンジル−5−クロロインド−ル−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.83(2H,s),7.00−7.02(2H,d),7.20−7.38(6H,m),7.67(1H,d,J=1.7Hz).
[参考例276]1−ベンジル−5−クロロ−3−フルオロインド−ル−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR (DMSO−d6)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.77(2H,s),6.97−6.99(2H,m),7.18−7.28(3H,m),7.39(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),7.69(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),7.78(1H,d,J=2.1Hz)
[参考例277]5−クロロ−3−フルオロインド−ル−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),7.25−7.31(2H,m),7.66(1H,d,J=0.73Hz),8.53(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:242(M+H)+.
[参考例278]5−クロロ−3−フルオロインド−ル−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.31(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.70(1H,d,J=1.9Hz),11.78(1H,s)
MS(FAB)m/z:214(M+H)+.
[参考例279](1R,2S,5S)−{[(5−クロロ−3−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.73−2.11(6H,m),2.65(1H,br.s),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.20(1H,br.s),4.28(1H,br.s),4.78(1H,br),7.23−7.30(3H,m),7.58(1H,s),9.03(1H,s).
MS(FAB)m/z:481(M+H)+.
[参考例280]3−ブロモ−5−クロロインドール−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42−1.48(3H,m),4.43−4.49(2H,m),7.30−7.32(2H,m),7.65(1H,d,J=0.74Hz),9.11(1H,s)
MS(FAB)m/z:303(M+H)+.
[参考例281]3−ブロモ−5−クロロインドール−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.35(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.48−7.53(2H,m),12.33(1H,s)
MS(FAB)m/z:275(M+H)+.
[参考例282](1R,2S,5S)−2−{[(3−ブロモ−5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.58−2.17(6H,m),2.70(1H,br.s),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.23−4.28(2H,m),4.83(1H,br),7.34−7.41(3H,m),7.52(1H,s),9.76(1H,s).
MS(FAB)m/z:542(M+H)+.
[参考例283]3−クロロ−5−フルオロインドール−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.4Hz),4.46(2H,q,J=7.4Hz),7.14(1H,dt,J=8.0,2.7Hz),7.32−7.36(2H,m),8.91(1H,br).
[参考例284]3−クロロ−5−フルオロインドール−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.20(1H,dt,J=8.8,2.4Hz),7.31(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),12.12(1H,br).
[参考例285]5−クロロ−3−ホルミルインドール−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.38(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,d,J=1.4Hz),10.53(1H,s).
[参考例286]5−クロロ−3−ホルミルインドール−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,s),10.58(1H,s),12.90(1H,br).
[参考例287]5−クロロ−2−エトキシカルボニルインドール−3−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.34(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.33(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.97(1H,d,J=1.4Hz),12.75(1H,br).
[参考例288]5−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]インドール−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.78(3H,s),3.04(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.45(1H,d,J=1.4Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz),12.29(1H,s).
[参考例289]5−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]インドール−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.91(6H,s),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),12.16(1H,s).
[参考例290]5−(フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60−4.63(2H,m),4.70−4.73(2H,m),7.52−7.64(3H,m),7.88−7.92(2H,m),8.71(1H,s).
MS(FAB)m/z:267(M+H)+.
[参考例291]5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール 2臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.42(2H,br s),4.56(2H,br s),9.14(1H,s).
MS(FAB)m/z:127(M+H)+.
[参考例292]5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:2.67(3H,s),3.95−3.99(2H,m),4.01−4.05(2H,m),8.69(1H,s).
MS(ESI)m/z:141(M+H)+.
[参考例293]5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),3.73(2H,t,J=3.2Hz),3.87(2H,t,J=3.2Hz).
[参考例294](1R,2S,5S)−2−[(6−クロロ−2−ナフトイル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−2.00(15H,m),2.60−2.80(1H,m),2.96(3H,s),3.09(3H,s),4.00−4.20(1H,m),4.20−4.30(1H,m),4.75−4.95(1H,m),7.44(1H,d,J=9.0Hz),7.70−7.95(5H,m),8.31(1H,s).
MS(FAB)m/z:474(M+H)+.
[参考例295](E)−3−(モルホリン−4−イル)−2−アクリル酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),3.21(4H,t,J=5.1Hz),3.71(4H,t,J=5.1Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.70(1H,d,J=13.4Hz),7.36(1H,d,J=13.4Hz).
MS(FAB)m/z:186(M+H)+.
[参考例296]3−クロロベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート
[参考例297]7−クロロシンノリン−3−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(3H,t,J=7.1Hz),4.62(2H,q,J=7.1Hz),7.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.64(1H,s),8.68(1H,d,J=2.0Hz).
[参考例298]7−クロロシンノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.02(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),8.70(1H,s),8.90(1H,s).
MS(FAB)m/z:209(M+H)+.
[参考例299](1R,2S,5S)−2−{[(7−クロロシンノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.80−2.20(5H,m),2.72(1H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),3.49(1H,d,J=3.7Hz),4.30−4.45(2H,m),4.87(1H,br),7.77(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.59(2H,br),8.72(1H,s).
MS(FAB)m/z:476(M+H)+.
[参考例300](1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.01−2.00(6H,m),1.34(9H,s),2.79(3H,s),2.80−2.95(1H,m),2.98(3H,s),3.89−4.06(2H,m),7.08(1H,d,J=6.6Hz),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.62(2H,br.s),8.47(1H,d,J=8.5Hz),13.46(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
[参考例301]3−(4−フルオロフェニル)−2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}プロピオン酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),2.90−3.10(2H,m),3.51(3H,s),4.10−4.20(1H,m),5.04(1H,d,J=9.0Hz),6.85−6.95(2H,m),7.00−7.10(2H,m),7.20−7.30(2H,m),7.60−7.70(2H,m).
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
[参考例302]7−フルオロ−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),3.15(2H,d,J=3.9Hz),3.46(3H,s),4.45(1H,d,J=15.9Hz),4.69(1H,d,J=15.9Hz),5.01(1H,t,J=4.4Hz),6.70−6.80 (1H,m),6.80−6.90(1H,m),7.00−7.10(1H,m),7.29(2H,d,J=8.1Hz),7.72(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
[参考例303]7−フルオロイソキノリン−3−カルボン酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:4.07(3H,s),7.55−7.65(1H,m),7.65−7.75(1H,m),8.00−8.05(1H,m),8.61(1H,s),9.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:206(M+H)+.
[参考例304]7−フルオロイソキノリン−3−カルボン酸 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.90−8.00(1H,m),8.15−8.25(1H,m),8.40−8.50(1H,m),8.82(1H,s),9.55(1H,s).
MS(FAB)m/z:192(M+H)+.
[参考例305]7−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,d,J=1.2Hz),6.85(1H,d,J=1.2Hz),6.89(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.38(1H,d,J=1.0Hz).
MS(EI)m/z:238(M+).
[参考例306]7−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.92(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),7.01(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.44(1H,s).MS(EI)m/z:210(M)+.
[参考例307](1R,2S,5S)−2−{[(E)−3−(4−クロロフェニル)−2−プロペノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.55(3H,m),1.48(9H,s),1.60−2.30(4H,m),2.57−2.70(1H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),4.01(1H,br s),4.10−4.20(1H,m),4.78(1H,br.s),6.30(1H,d,J=15.6 Hz),7.02(1H,s),7.31(2H,d,J=8.5 Hz),7.40(2H,d,J=8.5 Hz),7.52(1H,d,J=15.6 Hz).
MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
[参考例308]6−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボン酸 メチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.97(3H,s),7.76(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),7.90−8.05(2H,m),12.28(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:238(M+H)+.
[参考例309]6−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.90−7.05(1H,m),7.90−8.05(2H,m),10.10−10.30(1H,m),12.13(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:224(M+H)+.
[参考例310](1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.76(2H,m),1.73(9H,s),1.76−1.87(1H,m),1.93(1H,br.s),2.14(1H,br.s),2.28(1H,br.s),2.65(1H,br.s),2.95(3H,s),3.05(3H,s),4.01(1H,br.s),4.21(1H,br.s),4.84(1H,br.s),6.81(1H,br.s),7.20(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,br.s),8.02(1H,br.s),10.06(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:465(M+H)+.
[参考例311](1R,2S,5S)−2−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.52(9H,s),1.67−2.41(7H,m),3.97(1H,br.s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.08−4.22(1H,m),6.83(1H,s),7.00−7.05(1H,m),7.32−7.36(1H,m),8.02(1H,s),9.51(1H,s).
MS(FAB)m/z:448(M+H)+.
2)参考例310と同様の方法で、上記化合物から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.57−1.79(2H,m),1.79−2.00(2H,m),2.14(1H,br.s),2.31(1H,br.s),2.65(1H,br.s),2.95(3H,s),3.07(3H,s),4.02(1H,br.s),4.17−4.25(1H,m),4.80(1H,br.s),6.82(1H,br.s),7.02(1H,dt,J=2.3,9.0Hz),7.24(1H,br.s),7.35(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),7.91(1H,br.s),9.49(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:447(M+H)+.
[参考例312]2−アミノ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.54(6H,s),2.65−2.67(2H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),4.44−4.46(2H,m),4.78(2H,br.s).
[参考例313]2−ブロモ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.55(6H,s),2.79−2.81(2H,m),4.10(2H,q,J=7.1Hz),4.65−4.67(2H,m).
MS(ESI)m/z:319(M+H)+.
[参考例314]6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.55(6H,s),2.90(2H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.75(2H,m),8.63(1H,s).
[参考例315]6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,s),2.71−2.73(2H,m),4.09−4.11(2H,m),8.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:168(M+).
[参考例316]6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.52(6H,s),2.87(2H,s),4.69(2H,s),8.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:269(M+H)+.
[参考例317]4−クロロ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)チアゾール−2−カルボン酸 リチウム塩
[参考例318]4−クロロ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)チアゾール−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.3Hz),4.00−4.10(2H,m),4.10−4.20(2H,m),4.48(2H,q,J=7.3Hz),6.15(1H,s).
MS(ESI)m/z:264(M+H)+.
[参考例319]4−クロロ−5−ホルミルチアゾール−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),4.52(2H,q,J=7.1Hz),10.12(1H,s).
[参考例320]4−アジド−5−ホルミルチアゾール−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.1Hz),4.50(2H,q,J=7.1Hz),9.95(1H,s).
[参考例321]6−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.95(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),4.87(2H,s),7.06(1H,s).
MS(ESI)m/z:226(M+H)+.
[参考例322]6−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.86(3H,s),4.71(2H,s),7.03(1H,s).
[参考例323](1R,2S,5S)−2−アジド−5−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08,1.18(3H,each t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.52−1.80(4H,m),2.04−2.08(2H,m),2.71−2.77(1H,m),2.89,2.98(3H,each s),3.32,3.39(2H,each q,J=7.1Hz),3.74−3.76(1H,m),4.09−4.11(1H,m),4.60(1H,br.s).
MS(EI)m/z:326(M+H)+.
[参考例324](1R,2S,5S)−2−{[(7−クロロイソキノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
上記油状物を塩化メチレン(30ml)に溶解し、参考例57で得た化合物(850mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.27g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(900mg)、N−メチルモルホリン(1.34g)を加え、室温で攪拌した。17時間後、反応液に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え分液した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:塩化メチレン=1:50)に付し、標題化合物(1.61g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10,1.22(3H,each t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.84−2.17(6H,m),2.66(1H,br.s),2.92, 3.03(3H,each s),3.35−3.44(2H,m),4.20−4.30(2H,m),5.30(1H,br.s),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,s),8.40(1H,br.s),8.56(1H,s),9.03(1H,s).
MS(FAB)m/z:489(M+H)+.
[参考例325]N−((1S,2R,4S)−2−アミノ−4−[(7−クロロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)−7−クロロイソキノリン−3−カルボキサミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10,1.23(3H,each t,J=7.1Hz),1.26(2H,br.s),1.69−2.11(6H,m),2.89(1H,br.s),2.93,3.05(3H,each s),3.38−3.45(2H,m),3.52(1H,s),4.18(1H,br.s),7.70(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz),8.50(1H,br.s),8.59(1H,s),9.11(1H,s).
MS(FAB)m/z:389(M+H)+.
[参考例326](1R*,3S*,4S*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.38(9H,s),1.43−1.59(3H,m),1.63−1.67(1H,m),1.92−1.98(1H,m),2.25−2.32(1H,m),2.37−2.42(1H,m),3.66(1H,br.s),3.80(1H,br.s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.32(1H,d,J=8.1Hz),7.34−7.46(6H,m),7.65−7.73(4H,m).
[参考例327](1R*,2R*,5S*)−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.32−1.74(16H,m),1.87(1H,t,J=10.4Hz),3.35−3.55(2H,m),3.71(1H,br.s),3.79(1H,br.s),4.36(1H,br.s),7.34−7.44(6H,m),7.65−7.72(4H,m).
[参考例328]メタンスルホン酸 ((1R*,3S*,4S*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(9H,s),1.38(9H,s),1.43−1.61(5H,m),1.86−1.89(2H,m),3.02(3H,s),3.77(1H,br.s),3.81(1H,br.s),4.10(2H,d,J=5.4Hz),4.32(1H,br.s),7.35−7.45(6H,m),7.64−7.68(4H,m).
MS(ESI)m/z:562(M+H)+.
[参考例329](1R*,2R*,5S*)−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−(シアノメチル)シクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(9H,s),1.38(9H,s),1.43−1.68(5H,m),1.79−1.85(1H,m),1.88−1.95(1H,m),2.32(2H,d,J=7.1Hz),3.77(1H,br.s),3.82(1H,br.s),4.32(1H,br.d,J=6.8Hz),7.35−7.45(6H,m),7.65−7.71(4H,m).
[参考例330](1R*,2R*,5S*)−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−(2−オキソエチル)シクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.38(9H,s),1.43−1.54(5H,m),1.82−1.88(1H,m),2.06(1H,br.s),2.42−2.43(2H,m),3.72(1H,br.s),3.77(1H,br.s),4.38(1H,br.s),7.34−7.44(6H,m),7.65−7.68(4H,m),9.77(1H,t,J=1.7Hz).
MS(FAB)m/z:496(M+H)+.
[参考例331]2−((1R*,3S*,4S*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.22−1.63(15H,m),1.82(1H,br.s),2.17(1H,br.s),2.27−2.33(1H,m),3.69(1H,br.s),3.84(1H,br.s),7.00(1H,br.s),7.33−7.42(6H,m),7.63−7.65(4H,m).
MS(ESI)m/z:512(M+H)+.
[参考例332](1R*,2R*,5S*)−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]シクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(9H,s),1.38(9H,br.s), 1.43−1.55(5H,m),1.79−1.86(1H,m),2.03(1H,br.s),2.21−2.32(2H,s),2.94(3H,s),3.03(3H,s),3.74(1H,br.s),3.80(1H,br.s),4.49(1H,br.s),7.33−7.44(6H,m),7.64−7.69(4H,m).
MS(ESI)m/z:539(M+H)+.
[参考例333](1R*,2R*,5S*)−5−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−ヒドロキシシクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.46−1.60(4H,m),1.79−1.84(2H,m),2.28−2.35(3H,s),2.82(1H,br.s),2.95(3H,s),3.01(3H,s),3.56(2H,br.s),4.67(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:301(M+H)+.
[参考例334]メタンスルホン酸 (1R*,2R*,4S*)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]シクロヘキシル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.59−1.74(4H,m),1.85−2.30(5H,m),2.95(3H,s),3.00(3H,s),3.10(3H,s),3.79−3.83(1H,m),4.72(1H,br.s),4.91(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:379(M+H)+.
[参考例335](1R*,2S*,5S*)−2−アジド−5−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]シクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14−1.21(1H,m),1.33−1.40(1H,m),1.45(9H,s),1.61−1.71(1H,m),1.78−1.91(3H,m),2.22−2.27(3H,m),2.94(3H,s),3.00(3H,s),3.60−3.62(1H,m),3.97(1H,br.s),4.76(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
[参考例336]N−{(1R*,2S*,4R*)−2−アミノ−4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]シクロヘキシル}−5−クロロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.16−1.19(1H,m),1.51−1.56(1H,m),1.70−1.73(1H,m),1.81−1.91(2H,m),1.99−2.03(1H,m),2.19−2.30(3H,m),2.83(3H,s),2.99(3H,s),3.63(1H,br.s),4.08(1H,br.s),7.19(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.35(1H,s),7.44(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,d,J=1.7Hz),8.22(3H,br.s),8.62(1H,d,J=7.1Hz),11.91(1H,s).
MS(ESI)m/z:377(M+H)+.
[参考例337](1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
[参考例338]メタンスルホン酸 ((1S,3R,4S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),1.84−2.01(4H,m),2.28−2.31(1H,m),3.04(3H,s),3.68(1H,s),3.74−3.75(1H, m),3.91−3.93(1H,m),4.02−4.12(2H,m),4.18−4.20(1H,m),4.85(1H,br.s),6.81(1H,s),7.21(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),8.02(1H,br.s),9.27(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
[参考例339](1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(メチルスルファニル)メチル]シクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.87−3.04(13H,m),3.91−3.94(1H,m),4.12−4.15(1H,m),4.95(1H,br.s),6.81(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,s),9.82(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
[参考例340](1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(メチルスルホニル)メチル]シクロヘキサンカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−2.19(13H,m),2.22−2.30(2H,m),2.89−3.25(7H,m),3.93−4.15(2H,m),4.98(1H,br.s),6.82(1H,s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,br.s),9.54(1H,br.s).
[参考例341](5−クロロチエン−3−イル)メタノール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.63(1H,t,J=5.8Hz),4.59(2H,d,J=5.3Hz),6.91(1H,d,J=1.7Hz),6.98−6.99(1H,m).
[参考例342]5−クロロチオフェン−3−カルバルデヒド
1H−NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,d,J=1.7Hz),7.88(1H,d,J=1.7Hz),9.75(1H,s).
[参考例343]2−アジド−3−(5−クロロチエン−3−イル)アクリル酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.34(2H,q,J=7.1Hz),6.75(1H,s),7.39(1H,d,J=1.7Hz),7.54(1H,d,J=1.7Hz).
[参考例344]2−クロロ−6H−チエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.0Hz),4.35(2H,q,J=7.0Hz),6.90(1H,s),7.00(1H,d,J=1.9Hz),9.32(1H,br).
[参考例345]2−クロロ−6H−チエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボン酸
1H−NMR(CD3OD)δ:3.35(1H,s),6.94(1H,s),6.96(1H,s).
MS(ESI)m/z:200(M−H)−.
[参考例346]1−クロロ−4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゼン
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,s),7.47(2H,d,J=8.5Hz).
MS(EI)m/z:296(M+).
[参考例347]3−(4−クロロフェニル)−2−プロピオル酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.66(2H,d,J=8.5Hz),13.90(1H,br.s).
MS(EI)m/z:180(M+).
[参考例348]6−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.85(1H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.10(1H,d,J=2.3Hz),12.85(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:253(M+H)+.
[参考例349]6−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン 酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.50−8.20(3H,m),12.44(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:265(M+H+CH3CN)+.
[参考例350]2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:4.19(2H,s),7.33(2H,d,J=9.0Hz),7.51(2H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,br.s).
[参考例351]S−[2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソエチル]チオ硫酸 ナトリウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.73(2H,s),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),10.30(1H,s).
[参考例352]2−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.36(2H,s),7.94(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.09(1H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz),11.03(1H,s).
[参考例353]S−{2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}チオ硫酸 ナトリウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.77(2H,s),7.89(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.09(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,d,J=2.7Hz),10.57(1H,s).
[参考例354]N−{(1R,2S,5S)−2−[(2−クロロアセチル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(1H,m),1.55−2.00(5H,m),2.78(3H,s),2.98(3H,s),3.00−3.25(5H,m),3.17(3H,s),3.80−3.90(1H, m),3.96(1H,d,J=12.9Hz),4.00−4.15(1H,m),4.02(1H,d,J=12.9Hz),4.45−4,70(2H,m),7.85−8.00(1H,br),8.12(1H,d,J=7.3Hz),8.35(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
[参考例355]S−{2−[((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}チオ硫酸 ナトリウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(1H,m),1.55−1.90(5H,m),2.40(3H,s),2.78(3H,s),2.80−3.10(5H,m),2.96(3H,s),3.44(1H,d,J=14.2Hz),3.50(1H,d,J=14.2Hz),3.68(2H,s),3.75−3.90(1H,m),4.45−4.50(1H,m),8.01(1H,d,J=7.4Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz).
[参考例356]2−[(5−クロロチエン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),6.21(1H,d,J=3.1Hz),6.60(1H,d,J=3.1Hz),6.91(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:234(M+H)+.
上記の生成物(1.87g)を4規定塩酸ジオキサン溶液(40ml)に加え、室温にて4時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に懸濁し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム(2.02g)とクロロオキソ酢酸 メチル エステル(0.883ml)を加え、室温にて18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸 エチル エステル=3:1)で精製し、溶媒を留去して標題化合物(1.44g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),6.61(1H,d,J=4.2Hz),6.75(1H,d,J=4.2Hz),9.42(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:220(M+H)+.
[参考例357]2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.48−7.53(1H,m),8.21(1H,d,J=2.9Hz),8.27−8.31(1H,m),9.41(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:198(M+H)+.
[参考例358]2−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)アニリノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:4.01(3H,s),7.58(1H,dd, J=8.8,2.2Hz),7.65(1H,d,J=2.2Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),9.30(1H,br.s).
MS(EI)m/z:281(M+H)+.
[参考例359]2−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)アニリノ]−2−オキソ酢酸
1H−NMR(CDCl3)δ:7.61(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.68(1H,d,J=2.5Hz),8.26(1H,d,J=8.8Hz),9.36(1H,br.s).
MS(ESI,陰イオン)m/z:267(M−H)−.
[参考例360]5−クロロ−N,N−ジメチル−2−ニトロベンズアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:2.86(3H,s),3.16(3H,s),7.38(1H,d,J=2.2Hz),7.51(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.15(1H,d,J=8.8Hz).
[参考例361]2−アミノ−5−クロロ−N,N−ジメチルベンズアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:3.13(6H,s),4.33(2H,br),6.65(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=2.2Hz),7.11(1H,dd,J=8.5,2.2Hz).
MS(ESI)m/z:240(M+MeCN)+.
[参考例362]2−{4−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]アニリノ}−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.09(6H,br),3.96(3H,s),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.41(1H,d,J=8.8,2.4Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),10.46(1H,br).
MS(ESI)m/z:285(M+H)+.
[参考例363]4−クロロ−2−メトキシアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ:3.65−3.95(2H,br),3.87(3H,s),6.61(1H,d,J=8.8Hz),6.74−6.78(2H,m).
MS(ESI)m/z:199(M+MeCN+H)+.
[参考例364]2−(4−クロロ−2−メトキシアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.92(3H,s),3.97(3H,s),6.90(1H,d,J=2.2Hz),6.98(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.35(1H,d,J=8.8Hz),9.33−9.44(1H,br).
MS(ESI)m/z:244(M+H)+.
[参考例365]2−(4−クロロアニリノ)−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.60−1.80(1H,br),4.28(2H,q,J=7.1Hz),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),8.15−8.45(1H,br).
MS(ESI)m/z:243(M+H)+.
[参考例366](1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−(ヒドロキシイミノ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CD3OD)δ:1.46(9H,s),1.47−1.84(6H,m),1.88−1.95(1H,m),2.90(3H,s),3.08(3H,s),3.90−3.97(1H,m),4.11−4.17(1H,m),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.18(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:504(M+Na)+.
[参考例367](3R,4S)−4−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソアセチル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.55−1.75(1H,br),1.94−2.07(1H,br),2.70−3.00(1H,m),3.10−3.37(1H,m),3.44(3H,s),3.88−4.22(4H,m),4.55−4.69(1H,br),4.80−4.90(0.5H,br),5.36−5.48(0.5H,br),7.20−7.30(1H,br),7.32(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),8.20−8.40(1H,br),9.15−9.25(1H,br).
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
[参考例368](3R,4S)−4−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.65−2.30(2H,br),2.68−3.02(1H,m),3.10−3.35(1H,m),3.44(3H,s),3.80−4.25(4H,m),4.45−4.70(1H,m),5.05−5.20(0.5H,m),5.80−5.93(0.5H,m),7.30−7.40(1H,br),7.71(1H,br d,J=8.7Hz),7.95−8.05(0.3H,br),8.19(1H,br d,J=8.8 Hz),8.31(1H,br.s),8.38−8.53(0.7H,br),9.74−9.84(1H,br).
MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
[参考例369](3R,4S)−4−({2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.50−1.75(1H,m),1.95−2.13(1H,br),2.70−2.98(1H,m),3.05−3.36(1H,m),3.45(3H,s),3.80−4.24(4H,m),4.57−4.73(1H,br),4.85−4.95(0.25H,br),5.10−5.15(0.25H,br),5.45−5.58(0.5H,br),7.30−7.38(1H,m),7.84(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz),8.30−8.55(1H,br),8.40(1H,d,J=2.2Hz),9.68(1H,br.s).
[参考例370]3−(4−クロロアニリノ)−3−オキソプロピオン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.3Hz),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz),9.32(1H,br.s).
[参考例371]3−(4−クロロアニリノ)−3−オキソプロピオン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.34(2H,s),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,d,J=8.8Hz),10.26(1H,s),12.66(1H,br.s).
[参考例372]3−(3−クロロアニリノ)−3−オキソプロピオン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.3Hz),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.22−7.26(1H,m),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),9.35(1H,br.s).
[参考例373]3−(3−クロロアニリノ)−3−オキソプロピオン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.35(2H,s),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,t,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),10.31(1H,s),12.67(1H,br.s).
[参考例374]2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソ酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.79(2H,d,J=8.8Hz),10.66(1H,s).
[参考例375]2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.95−8.00(1H,m),8.08(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),10.74(1H,s).
[参考例376]4−クロロ−3−フルオロ安息香酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.72(1H,dt,J=8.3,1.5Hz),7.77(1H,dt,J=8.3,1.6Hz),7.82(1H,dt,J=9.7,1.5Hz),13.45(1H,s).
[参考例377]2−(4−クロロ−3−フルオロアニリノ)−2−オキソ酢酸
メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.25−7.27(1H,m),7.39(1H,t,J=8.5Hz),7.72(1H,dd,J=10.4,2.4Hz),8.90(1H,br.s).
[参考例378]2−(4−クロロ−3−フルオロアニリノ)−2−オキソ酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.52(1H,t,J=8.8Hz),7.63(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.88(1H,dd,J=12.0,2.2Hz),10.83(1H,br.s).
[参考例379]3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロピオン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),3.96(2H,s),4.21(2H,q,J=7.3Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz).
[参考例380]3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピオン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.70(1H,d,J=7.8Hz),2.71(1H,d,J=3.4Hz),3.37(1H,d,J=3.4Hz),4.18(2H,q,J=7.3Hz),5.09−5.13(1H,m),7.30−7.35(5H,m).
[参考例381]3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.25−3.32(1H,m),4.89−4.95(1H,m),5.45−5.53(1H,m),7.35−7.36(5H,m),12.11−12.18(1H,m).
MS(ESI,陰イオン)m/z:198(M−H)−.
[参考例382](1R,2S,5S)−2−{[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−1.44(2H,m),1.46(9H,s),1.76−1.92(2H,m),1.95−2.10(2H,m),2.40−2.55(2H,m),2.55−2.68(1H,m),2.94(3H,s),3.05(3H,s),3.82−3.96(1H,m),4.02−4.17(1H,m),4.65−4.80(2H,m),5.03−5.13(1H,m),7.28−7.33(5H,m).
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
[参考例383](1R,2S,5S)−2−{[3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロパノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28−1.39(1H,m),1.40(9H,s),1.41−1.63(3H,m),2.25−2.42(2H,m),2.76(3H,s),2.90−2.97(1H,m),2.98(3H,s),3.56(2H,s),3.89−3.97(1H,m),4.88−4.98(1H,m),6.65−6.70(1H,m),7.30−7.35(4H,m),7.33(1H,dd,J=2.9,1.7Hz).
MS(ESI,陰イオン)m/z:464(M−H)−.
[参考例384](1S,3R,4R)−4−アジド−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
[α]D 25+62°(c=1,クロロホルム)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.61(1H,s),1.61−1.71(2H,m),1.81−1.90(1H,m),1.97−2.03(1H,m),2.22−2.28(1H,m),2.56−2.60(1H,m),3.54(1H,br.s),3.63−3.68(1H,m),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.58(1H,br.s),
[参考例385](1R,2R,5S)−2−アジド−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.40−2.20(6H,m),2.70−2.80(1H,m),2.93(3H,s),3.03(3H,s),3.60−3.78(1H,m),3.83−3.95(1H,m),4.65(1H,d,J=7.2Hz).
[参考例386](1R,2R,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13−2.25(16H,m),2.94(3H,s),3.03(3H,s),3.60−3.78(1H,m),4.13−4.31(1H,m),4.45−4.65(1H,m),7.80(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.03(1H,br.s),8.21(1H,d,J=8.8Hz),8.29(1H,d,J=2.4Hz),9.71(1H,s).
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
[参考例387]N−{(1R,2R,5S)−2−アジド−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75−2.08(6H,m),2.20−2.32(1H,m),2.51(3H,s),2.75−2.97(4H,m),2.95(3H,s),3.04(3H,s),3.65−3.80(3H,m),4.27−4.39(1H,m),7.17−7.28(1H,m).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
[参考例388]4−[(2−メトキシ−2−オキソアセチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.46(9H,s),1.34−1.51(2H,m),1.89−1.98(2H,m),2.82−2.96(2H,m),3.91(3H,s),3.88−4.14(3H,m),6.96−7.07(1H,m).
MS(FAB)m/z:287(M+H)+.
[参考例389]4−{[2−({(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−2−オキソアセチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.46(9H,s),1.35−2.28(11H,m),2.70−3.18(9H,m),3.80−4.57(4H,m),6.78(1H,s),7.15−8.12(6H,m),9.45(1H,s).
MS(FAB)m/z:617(M+H)+.
[参考例390]2−[(5−クロロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.43(3H,s),3.81(3H,s),7.08(1H,br.s),7.68−7.78(1H,m),8.27(1H、br.s).
MS(ESI)m/z:229(M+H)+.
[参考例391]2−[(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:4.00(3H,s),8.63(2H,s),9.58(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:215(M+H)+.
[参考例392]N−((1R,2S,5S)−2−アジド−5−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08,1.15(3H,each t,J=7.1Hz),1.74−1.88(4H,m),2.12−2.22(2H,m),2.67(3H,s),2.81−2.86(1H,m),2.89,2.96(3H,each s),3.28−3.43(2H,m),3.91−4.10(5H,m),4.60−4.62(1H,m),7.21(1H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
[参考例393]2−(4−クロロ−3−メトキシアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),3.98(3H,s),7.00(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.33(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,d,J=2.4Hz),8.89(1H,br.s).
[参考例394]2−(4−クロロ−3−メトキシアニリノ)−2−オキソ酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.81(3H,s),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.65(1H,d,J=2.2Hz),10.79(1H,s).
MS(ESI,陰イオン)m/z:228(M−H)−.
[参考例395]N1−{(1S,2R,4S)−2−アミノ−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)エタンジアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48−2.00(8H,m),2.84−2.93(1H,m),2.95(3H,s),3.08(3H,s),3.33−3.35(1H,m),3.89−3.94(4H,m),7.06(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),9.43(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:397(M+).
[参考例396]2−(4−エチニルアニリノ)−2−オキソ酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.09(1H,s),3.98(3H,s),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.4Hz),8.89(1H,br.s).
[参考例397]2−(4−エチニルアニリノ)−2−オキソ酢酸 ナトリウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.06(1H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),10.33(1H,br.s).
[参考例398]2−[(5−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 メチル エステル
メチル エステルから標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.02(3H,s),8.35(1H,d,J=1.5Hz),9.37(1H,d,J=1.5Hz),9.41(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:216(M+H)+.
[参考例399]2−[(5−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.62(1H,s),9.02(1H,br.s),11.30(1H,s).
MS(EI)m/z:201 M+.
[参考例400]2−(4−クロロ−3−ニトロアニリノ)−2−オキソ酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.76(1H,dd,J=8.8Hz),8.04(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.55(1H,d,J=2.4Hz),11.24(1H,s).カルボン酸のプロトン見えず。
MS(EI)m/z:244 M+.
[参考例401]2−(4−クロロ−2−ニトロアニリノ)−2−オキソ酢酸 ナトリウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.84(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),8.20(1H,d,J=2.5Hz),8.67(1H,d,J=9.0Hz),11.89(1H,s).
[参考例402]6−クロロ−4−メチル−3−ピリジンアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.13(3H,s),3.85(2H,br.s),6.96(1H,s),7.74(1H,s).
MS(EI)m/z:142 M+.
[参考例403]N1−(2−アミノフェニル)−N2−(4−クロロフェニル)エタンジアミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.00(2H,s),6.59−6.63(1H,m),6.78(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),6.96−7.01(1H,m),7.25(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),10.04(1H,s),10.91(1H,s).
MS(FAB):290(M+H)+.
[参考例404]N−((1R,2S,5S)−2−アジド−5−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(1/2 of 3H,t,J=7.2Hz),1.14(1/2 of 3H,t,J=7.2Hz),1.70−1.90(4H,m),2.10−2.25(2H,m),2.52(3H,s),2.78−3.00(8H,m),3.25−3.45(2H,m),3.69(1H,d,J=13.4Hz),3.73(1H,d,J=13.4Hz),3.87−3.95(1H,m),4.55−4.62(1H,m),7.26(1H,d,J=7.6Hz).
[参考例405]2−(4−クロロフェニル)−1−ヒドラジンカルボン酸 フェニル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:5.86(1H,br.s),6.83−6.92(3H,m),7.17(1H,br.s),7.20−7.32(4H,m),7.37(2H,t,J=7.7Hz).
MS(ESI)m/z:263(M+H)+.
[参考例406]5−tert−ブトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.46(9H,s),4.30−4.70(4H,m).
[参考例407]1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.16(2H,dd,J=7.9,4.9Hz),1.32(2H,dd,J=7.9,4.9Hz),3.09(0.5H,s),3.11(0.5H,s),5.17(2H,s),7.30−7.39(5H,m).
MS(FAB)m/z:192(M+H)+.
[参考例408]1−メトキシシクロプロパンカルボン酸 ベンジル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.16(2H,dd,J=7.9,4.8Hz),1.31(2H,dd,J=7.9,4.8Hz),3.42(3H,s),5.18(2H,s),7.30−7.39(5H,m).
MS(FAB)m/z:207(M+H)+.
[参考例409]1−メトキシシクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(2H,dd,J=8.0,4.9Hz),1.38(2H,dd,J=8.0,4.9Hz),3.45(3H,s),8.80−9.00(1H,br).
[参考例410](3R,4S)−4−{[(7−クロロイソキノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,br s),1.62−1.80(1H,m),2.04−2.22(1H,m),2.95−3.32(1H,m),3.38−3.53(1H,m),3.46(3H,s),3.84−3.95(1H,m),4.02−4.27(3H,m),4.30−4.65(2H,m),4.87−4.98(0.5H,br),5.32−5.43(0.5H,br),7.71(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,s),8.55−8.66(0.7H,br),8.58(1H,s),8.73−8.85(0.3H,br),9.14(1H,br s).
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
[参考例411](3R,4S)−4−{[2−(4−クロロ−3−フルオロアニリノ)−2−オキソアセチル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.60−1.75(1H,m),1.92−2.08(1H,m),2.68−2.80(0.5H,m),2.88−3.03(0.5H,m),3.06−3.24(0.5H,m),3.27−3.36(0.5H,m),3.45(3H,s),3.90−4.22(5H,m),4.56−4.71(1H,m),4.80−4.92(0.3H,br),5.44−5.54(0.7H,br),7.24(1H,d,J=12.9Hz),7.35(1H,t,J=8.3Hz),7.72(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),8.20−8.42(1H,br),9.18−9.28(1H,br).
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
[参考例412](3R,4S)−4−({2−[(5−クロロ−2−チエニル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.55−1.75(1H,br),1.90−2.10(1H,br),2.68−2.80(0.7H,m),2.90−3.03(0.3H,br),3.07−3.22(0.3H,br),3.25−3.35(0.7H,br),3.45(3H,s),3.83−4.22(5H,m),4.55−4.70(1H,br),4.80−4.90(0.2H,br),5.07−5.14(0.2H,br),5.44−5.55(0.6H,br),6.58−6.64(1H,br),6.73(1H,d,J=3.9Hz),8.05−8.27(1H,br),9.65−9.88(1H,br).
MS(FAB)m/z:475(M+H)+.
[参考例413]5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾロ−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.42(3H,s),2.44(3H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz).
2)上記の生成物(19.53g)の1,2−ジクロロエタン(500ml)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(62.42g)、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(227mg)を加え、42時間還流した。反応液を冷却後、水、塩化メチレンを加え二層とし、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、粗生成物(40.54g)を暗褐色オイルとして得た。得られた粗生成物(8.41g)のアセトニトリル溶液(400ml)に、0℃でトリエチルアミン(8.0ml)、2モルメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(11.0ml)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に塩化メチレン、飽和食塩水を加え二層とした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸 エチル エステル=3:1)で精製し、標題化合物(270mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.1Hz),3.91(3H,s),4.48(2H,q,J=7.1Hz),6.73(1H,d,J=1.7Hz),7.30(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z:211(M+H)+.
[参考例414]6−クロロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7.1Hz),4.47(2H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,s),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.16(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:293(M+MeCN+H)+.
[参考例415]6−クロロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:7.12(1H,s),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz).
MS(FAB)m/z:225(M+H)+.
[参考例416](1S,3R,4S)−4−アミノ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.80(4H,m),1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.46(9H,s),1.85−2.00(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.30−2.45(1H,m),2.90−3.00(1H,m),3.84(1H,br s),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.75(1H,br s).
[参考例417](1R,2S,5S)−2−{[(6−クロロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33−1.77(3H,m),1.50(9H,s),1.81−2.34(3H,m),2.63−2.80(1H,m),2.95(3H,s),3.10(3H,s),3.90−4.04(1H,br),4.18−4.31(1H,br),4.93−5.12(1H,br),7.13(1H,s),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.14(1H,d,J=2.4Hz),8.77−8.92(1H,br).
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
[参考例418](3R,4S)−4−{[(7−クロロシンノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),1.65−1.90(1H,m),1.90−2.15(1H,m),2.80−3.00(0.6H,m),3.00−3.15(0.4H,m),3.20−3.50(1H,m),3.46(3H,s),3.80−4.70(6H,m),4.87(0.4H,br s),5.30(0.6H,br s),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz),8.61(1H,s),8.62−8.90(1H,br),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
[参考例419](1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.65(1H,m),1.45(9H,s),1.65−1.89(2H,m),1.90−2.10(3H,m),2.56−2.74(1H,br),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.94−4.01(1H,m),4.18−4.27(1H,m),4.70−4.90(0.7H,br),5.80−6.20(0.3H,br),7.68(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.83(1H,br s),8.14(1H,br d,J=7.8Hz),8.30(1H,s),9.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
[参考例420]N1−{(1S,2R,4S)−2−アミノ−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.51(1H,m),1.65−1.85(3H,m),1.96−2.10(2H, m),2.81(3H,s),3.07(3H,s),3.23−3.33(1H,m),3.74(1H,br s),3.84−3.92(1H,m),8.02(1H,dd,J= 9.0,2.5Hz),8.07(1H,d,J=9.0Hz),8.34(3H,br s),8.46(1H,d,J=2.5Hz),8.96(1H,d,J=6.6Hz),10.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:368(M+H)+.
[参考例421]2−[({(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.73−1.95(3H,m),1.95−2.06(1H,m),2.08−2.20(2H,m),2.82(3H,br s),2.94(3H,s),3.03(3H,s),3.60−3.80(2H,m),3.96−4.08(1H,m),4.44(2H,br s),4.66(1H,br s),6.74(1H,br s),7.20−7.32(1H,m),7.66(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.13(1H,d,J=9.0Hz),8.13−8.25(1H,m),8.28(1H,d,J=2.4Hz),9.75(1H,s).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
[参考例422]2−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:4.19(2H,s),7.05(2H,t,J=8.6Hz),7.51(2H,dd,J=9.1,4.7Hz),8.19(1H,br s).
[参考例423]S−[2−(4−フルオロアニリノ)−2−オキソエチル]チオ硫酸 ナトリウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.72(2H,s),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.56(2H,dd,J=9.0,5.1Hz),10.21(1H,s).
[参考例424](1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[2−(4−フルオロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.70−2.10(5H,m),2.10−2.30(1H,m),2.60−2.80(1H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.30−4.50(2H,m),4.65−4.85(1H,m),7.06(2H,t,J=8.5Hz),7.50−7.70(2H,m),9.75−9.95(1H,m),10.13(1H,s).
MS(ESI)m/z:467(M+H)+.
[参考例425]2−クロロ−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセトアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.35(2H,s),7.74−7.82(1H,m),8.10(1H,dd,J=9.0,4.2Hz),8.36(1H,d,J=2.9Hz),(1H,br s).
MS(ESI)m/z:188(M+H)+.
[参考例426]S−{2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}チオ硫酸 ナトリウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.75(2H,s),7.67−7.77(1H,m),8.07(1H,dd,J=9.2,4.2Hz),8.28(1H,d,J=2.9Hz),10.48(1H,s).
[参考例427](1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.70−2.10(5H,m),2.27(1H,br s),2.70(1H,br s),2.96(3H,s),3.08(3H,s),4.34−4.44(2H,m),4.77(1H,br s),7.44−7.51(1H,m),8.18−8.27(2H,m),9.90(1H,br s),10.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
[参考例428](1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.65−2.35(6H,m),2.70(1H,br s),2.95(3H,s),3.09(3H,s),4.30−4.60(2H,m),4.87(1/2H,br s),6.92(1/2H,br s),7.69(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.95−8.20(1H,br),8.29(1H,s),9.67(1/2H,br s),9.93(1/2H,br s),10.54(1H,br s).
[参考例429]2−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−6−イルホルムアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.93−2.11(2H,m),2.63−2.69(1H,m),2.83−2.89(2H,m),3.13(1H,dd,J=16.2,4.4Hz),4.46−4.48(1H,m),5.76(1H,br s),8.17(1H,s).
[参考例430]N−(2−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−6−イル)−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.96−1.98(2H,m),2.80−2.96(7H,m),4.40−4.50(1H,m).
MS(FAB)m/z:303(M+H)+.
[参考例431]N−(2−[({(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−6−イル)−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
参考例420で得た化合物(490.5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に上記反応で得られたカルボン酸 リチウム塩(350.2mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(287.6mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(202.7mg)、及びN−メチルモルホリン(0.319ml)を加え室温にて4日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=40:1→20:1) で精製し、標題化合物(323.9mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48,1.49(total 9H,each s),1.60−1.92(4H,m),1.95−2.20(6H,m),2.78−3.10(3H,m),2.83 (3H,s),2.95(3H,s), 3.06, 3.07 (total 3H,each s),4.05−4.15(1H,m),4.20−4.60(1H,m),4.63−4.73(1H,m),7.39(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,dt,J=8.8,2.6Hz),7.95−8.10(1H,m),8.13−8.22(1H,m),8.30−8.35(1H,m),9.72(1H,brs).
MS(ESI)m/z:662(M+H)+.
[参考例432]N−{(1S,2R,4S)−2−アミノ−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−クロロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43−1.56(0.5H,m),1.72−1.97(4.5H,m),2.82(3H,s),3.06(3H,s),3.11−3.26(1H,m),3.75−3.84(1H,m),4.07−4.14(1H,m),4.22−4.41(1H,m),7.19(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.07(3H,br),8.47(1H,m),11.85(1H,br).
[参考例433]2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.92(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),8.13(1H,dd,J=9.1,0.5Hz),8.36(1H,dd,J=2.7,0.5Hz),10.19(1H,s).
[参考例434](1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.55(1H,m),1.45(9H,s),1.60−2.15(5H,m),2.56−2.74(1H,br),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.90−4.01(1H,m),4.18−4.27(1H,m),4.70−4.85(0.7H,br),5.70−6.00(0.3H,br),7.70(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.75−8.00(1H,br),8.16(1H,br d,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz),9.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
[参考例435]N1−{(1S,2R,4S)−2−アミノ−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.51(1H,m),1.65−1.85(3H,m),1.92−2.09(2H,m),2.80(3H,s),3.06(3H,s),3.20−3.32(1H,m),3.55−4.40(2H,br),8.02(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),8.07(1H,d,J=9.1Hz),8.15−8.40(3H,br),8.45(1H,d,J=2.5Hz),8.96(1H,d,J=6.6Hz),10.33(1H,s).
[実施例1]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロプロピル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.35(2H,m),2.88(3H,s),2.95−3.25(4H,m),3.35−3.75(2H,m),4.32−4.45(1H,m),4.68(1H,br,J=15.4Hz),7.08(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.50(1H,br,J=11.0Hz),8.56(1H,br.s),11.56(1H,br,J=19.3Hz),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:430(M+H)+.
[実施例2]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロブチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.00−2.35(4H,m),2.88(3H,s),3.10(2H,br.s),3.20−3.75(3H,m),4.20−4.85(3H,m),7.09(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.63(1H,d,J=8.3Hz),8.85(1H,d,J=8.6Hz),10.85−11.20(1H,br),11.81(1H,s).
MS(FAB)m/z:444(M+H)+.
[実施例3]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.64−1.74(4H,m),1.98−2.02(2H,m),2.89(3H,s),3.14(2H,br.s),3.47−3.65(2H,m),4.29−4.63(4H,m),7.10(1H,d,J=1.5Hz),7.14(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.55(1H,d,J=8.5Hz),8.91(1H,d,J=8.5Hz),11.49(1H,br.s),11.76(1H,s).
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
[実施例4]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)スルホニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.78(8H,m),2.94(3H,s),3.13(2H,br.s),3.22−3.40(1H,m),3.44−3.70(3H,m),3.83−3.95(1H,m),4.20−4.70(1H,m),6.78(1H,s),7.18−7.30(2H,m),7.44(1H,s),7.69(1H,br.s),8.09(1H,br.s),11.92(1H,s).
MS(FAB)m/z:508(M+H)+.
[実施例5]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.40(2H,m),1.46−1.81(4H,m),1.88−1.98(2H,m),2.89(3H,s),3.00−3.76(5H,m),3.86−3.97(1H,m),4.00−4.10(1H,m),4.25−4.72(1H,m),7.03(1H,s),7.12(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,s),8.28(1H,d,J=8.5Hz),8.54(1H,d,J=8.5Hz),11.70(1H,s).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例6]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.70(6H,m),1.80−2.06(2H,m),2.89(3H,s),3.00−3.27(2H,m),3.35−3.51(1H,m),3.57−3.82(1H,m),4.15−4.30(2H,m),4.32−4.48(1H,m),4.60−4.74(1H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,br.s),8.36−8.48(1H,m),11.51(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例7]N−{(1R*,2S*)−2−[(6−クロロ−2−ナフトイル)アミノ]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.56(2H,m),1.57−1.77(4H,m),1.90−2.10(2H,m),2.90(3H,s),3.13(2H,br.s),3.28−3.74(2H,m),4.26(2H,br.s),4.30−4.74(2H,m),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,d,J=8.6Hz),7.98(1H,d,J=8.3Hz),8.03−8.11(2H,m),8.25−8.58(3H,m),11.52(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:483(M+H)+.
[実施例8]N−((1R*,2R*)−2−{[(6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.98(8H,m),2.88(3H,s),3.00−3.72(4H,m),3.84−4.09(2H,m),4.20−4.75(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.91(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,s),8.12(1H,s),8.54−8.67(2H,m),11.53(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:489(M+H)+.
[実施例9]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.38(2H,m),1.40−1.57(1H,m),1.54−1.68(1H,m),1.71(2H,d,J=7.3Hz),1.88(2H,d,J=12.0Hz),2.86(3H,s),2.95−3.24(2H,m),3.40(1H,br.s),3.63(1H,br.s),3.90(1H,br.s),3.97−4.10(1H,m),4.20−4.44(1H,m),4.53−4.70(1H,m),6.98(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.01(1H,s),7.31−7.39(2H,m),8.26(1H,d,J=8.6Hz),8.59(1H,d,J=8.4Hz),11.21(1/2H,br.s),11.42(1/2H,br.s),11.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
[実施例10]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロ−6−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.40(2H,m),1.40−1.80(4H,m),1.80−2.00(2H,m),2.87(3H,s),3.01(2H,br.s),3.30−3.80(2H,m),3.81−3.97(2H,m),4.20−4.80(2H,m),7.06(1H,s),7.28(1H,d,J=10.0Hz),7.86(1H,d,J=7.3Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,d,J=8.5Hz),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:490(M+H)+.
[実施例11]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−ブロモインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43(2H,br.s),1.61(4H,br.s),1.80−2.10(2H,m),2.88(3H,s),3.00−3.26(2H,m),3.40(1H,br.s),3.65(1H,br.s),4.22(1H,br.s),4.26(1H,br.s),4.41(1H,br.s),4.67(1H,d,J=15.6Hz),7.14(1H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,s),8.13(1H,br.s),8.33−8.52(1H,m),11.51(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:515(M+).
[実施例12]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−エチニルインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−2.25(8H,m),2.53(3H,s),2.85(2H,br.s),2.93(2H,br.s),3.01(1H,s),3.74(1H,d,J=14.1Hz),3.77(1H,d,J=14.1Hz),4.21(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.91(1H,s),7.25−7.42(2H,m),7.61(1H,br.s),7.80−7.97(2H,m),9.72(1H,s).MS(FAB)m/z:462(M+H)+.
[実施例13]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(2H,m),1.50−1.75(4H,m),1.80−2.10(2H,m),2.70(3H,br.s),2.79(3H,br.s),4.10−4.70(6H,m),7.10−7.27(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.12(1H,d,J=6.8Hz),8.47(1H,d,J=7.6Hz),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:487(M+H)+.
[実施例14]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−カルボキサミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.36−1.72(6H,m),1.90−2.10(2H,m),2.80−2.87(2H,m),3.93(2H,t,J=5.6Hz),4.20−4.32(2H,m),4.81(2H,s),7.12(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=1.7Hz),8.11(1H,d,J=6.6Hz),8.36(1H,d,J=8.3Hz),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:459(M+H)+.
[実施例15]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.74(6H,m),1.82−2.10(2H,m),2.92(3H,s),3.12−3.50(3H,m),3.69(1H,br.s),4.13−4.39(3H,m),4.51(1H,br.s),7.10−7.19(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,s),8.10(1H,br.s),8.40(1H,br.s),11.41(1H,br.s),11.87(1H,s).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例16]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23−1.39(2H,m),1.40−1.81(4H,m),1.82−1.98(2H,m),2.60−3.00(5H,m),3.20−3.70(2H,m),3.87−3.96(1H,m),3.98−4.10(1H,m),4.12−4.70(2H,m),7.04(1H,d,J=1.5Hz),7.12(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,d,J=8.6Hz),8.72(1H,d,J=8.6Hz),11.61(1H,br.s),11.72(1H,s).
MS(FAB)m/z:456(M+H)+.
[実施例17]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42(2H,br.s),1.56−1.76(4H,m),1.98−2.11(2H,m),3.04(2H,br.s),3.32−3.45(2H,m),4.15(3H,br.s),4.26(1H,br.s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23(1H,s),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,s),7.77(1H,s),8.18−8.30(2H,m),9.42(2H,br.s),11.92(1H,s).
MS(FAB)m/z:457(M+H)+.
[実施例18]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(2H,br.s),1.50−1.71(4H,m),1.97−2.05(2H,m),2.87(3H,s),2.98−3.20(1H,m),3.30−3.38(2H,m),3.54−3.70(1H,m),4.05−4.42(4H,m),7.14(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,s),7.77(1H,s),8.17−8.27(2H,m),10.83(1H,br.s),11.92(1H,s).
MS(FAB)m/z:471(M+H)+.
[実施例19]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−6−(ジメチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44(2H,br.s),1.52−1.68(4H,m),1.87−2.08(3H,m),2.30−2.40(1H,m),2.65−2.75(1H,m),2.77(6H,s),2.95−3.17(2H,m),3.30−3.70(2H,m),4.15−4.30(2H,m),7.10−7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,s),8.11(1H,d,J=5.1Hz),8.34(1H,d,J=8.1Hz),10.95(1H,br.s),11.83(1H,s).
MS(FAB)m/z:500(M+H)+.
[実施例20]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42(2H,br.s),1.60(4H,br.s),1.84−1.94(1H,m),1.94−2.08(1H,m),2.97(2H,br.s),3.97−4.13(2H,m),4.19(1H,br.s),4.27(1H,br.s),5.03(2H,s),7.13(1H,br.s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(2H,br.s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,br,J=7.3Hz),8.31(2H,d,J=5.9Hz),8.39(1H,d,J=8.1Hz),11.90(1H,s),14.03(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:535(M+H)+.
[実施例21]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘプチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51−1.55(4H,m),1.75−1.80(6H,m),2.88(3H,s),3.12(1H,br.s),3.35−3.63(4H,m),4.10−4.13(1H,m),4.29−4.61(2H,m),7.06(1H,s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=8.3Hz),8.77(1H,d,J=8.3Hz),11.21−11.35(1H,m),11.71(1H,s).
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
[実施例22]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロオクチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.61−2.06(12H,m),2.90(3H,s),3.08−3.17(2H,m),3.43−3.45(1H,m),3.67(1H,br.s),4.43(3H,br.s),4.67(1H,br.s),7.16−7.18(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.24(1H,br.s),8.58(1H,d,J=8.3Hz),11.43,11.63(1H,each
br.s),11.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
[実施例23]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.82(4H,m),1.91−2.15(2H,m),3.08(2H,s),3.37−3.49(2H,m),4.28−4.56(4H,m),7.13(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.61(1H,d,J=8.3Hz),8.88(1H,d,J=8.3Hz),10.05(2H,br.s),11.82(1H,s).MS(FAB)m/z:444(M+H)+.
[実施例24]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.27−1.39(6H,m),1.58−1.80(4H,m),1.95−2.10(2H,m),3.00−3.12(1H,m),3.25−3.45(2H,m),3.59−3.77(2H,m),4.25−4.39(1H,m),4.40−4.55(2H,m),4.57−4.65(1H,m),7.10(1H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.56(1H,d,J=8.8Hz),8.90(1H,d,J=8.8Hz),11.39(1H,br.s),11.76(0.5H,s),11.80(0.5H,s).
MS(FAB)m/z:486(M+H)+.
[実施例25]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)−5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.60−1.80(4H,m),1.96−2.10(2H,m),3.20−3.39(5H,m),3.70−3.80(1H,m),4.26−4.58(3H,m),4.68−4.79(1H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.5Hz),8.55(1H,d,J=8.5Hz),8.92(1H,d,J=8.5Hz),11.38(1H,br.s),11.70−11.80(1H,m).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例26]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.81(2H,br.s),1.20−1.55(5H,br),1.55−1.80(4H,m),1.95−2.12(2H,m),3.05−3.40(2H,br),3.60−3.80(2H,br),4.25−4.80(4H,m),7.10(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.53(1H,d,J=8.6Hz),8.85−8.95(1H,m),10.60−10.90(1H,br),11.73(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:498(M+H)+.
[実施例27]N−((1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−メトキシシクロペンチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(立体異性体Aおよび立体異性体B)
立体異性体A:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−2.15(4H,m),2.90(3H,s),3.00−3.90(8H,m),4.10−4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.56(1H,d,J=8.8Hz),8.88(1H,d,J=8.3Hz),10.96(1H,br.s),11.75(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:488(M+H)+.
立体異性体B:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.10(4H,m),2.89(3H,s),3.00−3.70(7H,m),3.70−3.90(1H,m),4.20−4.80(4H,m),7.05−7.20(2H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.59(1H,d,J=8.3Hz),8.90(1H,d,J=8.5Hz),11.26(1H,br.s),11.74(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:488(M+H)+.
[実施例28]N−[(1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−5−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(立体異性体A)
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.168,1.171(6H,each s),1.53−1.61(1H,m),1.76−1.88(1H,m),2.30−2.37(2H,m),2.78−2.79(2H,m),2.87−2.90(1H,m),2.96−3.00(1H,m),3.37−3.47(2H,m),3.58(2H,s),3.96(1H,q,J=13.1Hz),4.41−4.45(1H,m),4.51−4.57(2H,m),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23−7.43(12H,m),7.52(1H,d,J=7.6Hz),9.37(1H,br.s).
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.17(6H,s),1.43−1.47(1H,m),1.85−1.88(1H,m),2.09−2.14(1H,m),2.58−2.63(1H,m),2.78−2.79(2H,m),2.86−2.90(1H,m),2.96−3.00(1H,m),3.38−3.46(2H,m),3.59(2H,s),3.95(1H,q,J=13.3Hz),4.15−4.20(1H,m),4.45−4.56(3H,m),6.74(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.27−7.43(12H,m),7.57(1H,d,J=2.0Hz),9.48(1H,br.s).
2)上記の立体異性体A(288mg)を塩化メチレン(20ml)に懸濁しジメチルスルフィド(1.15ml)、無水塩化アルミニウム(350mg)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=9:1)で精製し、5−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−N−[(1R*,2R*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(立体異性体A)(184mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,s),1.15(6H,s),1.54−1.62(1H,m),1.73−1.81(1H,m),1.99−2.25(2H,m),2.34−2.38(2H,m),2.67−2.85(3H,m),2.92−2.97(1H,m),3.48−3.62(4H,m),3.93(1H,q,J=15.6Hz),4.20−4.28(1H,m),4.47−4.56(1H,m),6.89(1H,s),7.11−7.18(1H,m),7.24−7.27(1H,m),7.32−7.43(6H,m),7.54(1H,d,J=1.7Hz),7.63(4H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.90−7.92(2H,m),10.13(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:784(M+H)+.
3)上記の2)で得た立体異性体A(180mg)を1規定テトラブチルアンモニウムフルオライドテトラヒドロフラン溶液(2ml)に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液に塩化メチレン、1規定水酸化ナトリウム水溶液および塩化ナトリウムを加え、分液操作をおこない、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1)で精製した。得られた粉末ををメタノールに溶解し、1規定塩酸エタノール溶液(229μl)を加え、酢酸 エチル エステルを加えて溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物(63mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.33−1.50(8H,m),1.70−1.91(2H,m),2.07−2.14(1H,m),2.23−2.24(1H,m),3.04−3.10(1H,m),3.27−3.44(4H,m),3.57−3.70(2H,m),3.92−3.95(1H,m),4.29−4.72(4H,m),5.81(1H,br.s),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.53−8.56(1H,m),8.83(1H,d,J=8.3Hz),10.36(1H,br.s),11.75,11.77(1H,each s).
MS(ESI)m/z:546(M+H)+.
[実施例29]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,7,8,10−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[1,2−a]チアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.80−2.00(2H,m),2.27(2H,br.s),2.80−4.80(10H,m),7.14(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.09(1H,d,J=7.3Hz),8.44(1H,br.s),11.81(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:499(M+H)+.
[実施例30]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,6,7,8,9,11−ヘキサヒドロピリダジノ[1,2−a]チアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.55(2H,m),1.55−2.10(10H,m),2.80−4.80(10H,m),7.10−7.25(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=1.7Hz),8.12(1H,br.s),8.41(1H,br.s),11.83(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:513(M+H)+.
[実施例31]5−クロロ−N−{(1R*,2S*)−2−[(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.52(2H,m),1.55−1.80(4H,m),1.82−2.05(2H,m),4.22(1H,br.s),4.28(1H,br.s),4.38(2H,s),4.56(2H,s),7.14−7.20(2H,m),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz),8.10(1H,d,J=7.1Hz),8.45(1H,d,J=7.8Hz),10.10−10.50(2H,br),11.83(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:444(M+H)+.
[実施例32]2−{[((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.55−2.30(8H,m),4.23(1H,br.s),4.53(1H,br.s),4.74−4.83(4H,m),6.99(1H,d,J=1.5Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.1Hz),8.11(1H,br.s),8.48−8.53(1H,br),8.70−8.76(1H,br),9.60−9.70(1H,br).
MS(ESI)m/z:539(M+H)+.
[実施例33]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.55(2H,m),1.55−1.75(4H,m),1.80−2.05(2H,m),2.98(3H,br.s),4.28(2H,br.s),4.65(4H,br.s),7.14−7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=6.9Hz),8.65(1H,d,J=8.3Hz),8.93(1H,s),11.73(1H,br.s),11.82(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:453(M+H)+.
[実施例34]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39−1.52(2H,m),1.62(4H,br.s),1.86−2.09(2H,m),3.03(2H,br.s),3.40−3.47(2H,m),4.17−4.32(2H,m),4.44(2H,s),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,s),8.10−8.15(1H,m),8.40−8.47(1H,m),9.69(2H,br.s),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:458(M+H)+.
[実施例35]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44(2H,br.s),1.62(4H,br.s),1.85−2.10(2H,m),2.76−3.21(6H,m),3.28(3H,s),3.64(2H,br.s),4.00−4.52(4H,m),7.14(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.08−8.20(1H,m),8.36−8.48(1H,m),11.84(1H,s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例36]2−[2−{[((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル]酢酸 メチル エステル 塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52−1.98(7H,m),2.17(1H,br.s),2.87−3.10(4H,m),3.49(2H,s),3.76(3H,s),3.93(1H,d,J=15.4Hz),3.99(1H,d,J=15.4Hz),4.22(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.86(1H,d,J=1.2Hz),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.58−7.63(2H,m),7.87(1H,br.s),9.88(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例37]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18−1.73(8H,m),1.81−2.10(2H,m),2.97−3.16(1H,m),3.20−3.41(2H,m),3.52−3.80(2H,m),4.19−4.31(2H,m),4.34−4.77(2H,m),7.17(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,br.s),8.28−8.51(1H,m),11.31(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:500(M+H)+.
[実施例38]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−3.56(19H,m),3.70−4.01(3H,m),4.17−4.30(2H,m),4.32−4.80(1H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,br.s),8.39(1H,br.s),11.84(1H,s).
MS(FAB)m/z:542(M+H)+.
[実施例39]2−[2−{[((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル]エチルカルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.54−1.98(7H,m),2.10−2.20(1H,m),2.74(2H,br.s),2.92(4H,br.s),3.34(2H,br.s),3.84(2H,br.s),4.21(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.86(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.57−7.63(2H,m),7.81(1H,br.s),9.66(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:601(M+H)+.
[実施例40]5−(2−アミノエチル)−N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.85−2.08(2H,m),3.00−4.62(12H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=6.6Hz),8.15−8.68(4H,m),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:501(M+H)+.
[実施例41]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.50(2H,m),1.55−1.70(4H,m),1.86−2.05(2H,m),2.97(3H,s),3.02−3.25(2H,m),3.30−3.60(5H,m),3.78(1H,br.s),4.18−4.30(2H,m),4.45−4.86(2H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,br.s),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.09(1H,br.s),8.43(1H,br.s),11.18(1H,br.s),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:579(M+H)+.
[実施例42]2−[2−{[((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル]エチルカルバミン酸 メチル エステル 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.85−2.04(2H,m),2.80−3.49(8H,m),3.52(3H,s),3.62−4.91(4H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,br.s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.11(1H,d,J=6.8Hz),8.40(1H,br.s),11.05(1H,br.s),11.82(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:559(M+H)+.
[実施例43]5−[2−(アセチルアミノ)エチル]−N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39−1.52(2H,m),1.54−1.70(4H,m),1.83(3H,s),1.84−2.06(2H,m),3.02−3.87(8H,m),4.16−4.32(2H,m),4.40−4.52(1H,m),4.78−4.88(1H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.07−8.17(1H,m),8.22−8.30(1H,m),8.38−8.52(1H,m),11.14(1H,br.s),11.83(1H,s).
MS(FAB)m/z:543(M+H)+.
[実施例44]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.37−1.69(6H,m),1.86−2.03(2H,m),2.54−2.61(2H,m),2.75−2.86(4H,m),3.52−3.59(2H,m),3.75(2H,s),4.47(1H,t,J=5.4Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.05−8.13(1H,m),8.28−8.35(1H,m),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例45]5−ブチル−N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.20−1.70(10H,m),1.87−2.05(2H,m),2.55−3.40(8H,m),4.16−4.30(2H,m),7.13(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.05−8.14(1H,m),8.35(1H,br.s),11.81(1H,s).
MS(FAB)m/z:514(M+H)+.
[実施例46]5−アセチル−N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52−1.85(5H,m),1.91(2H,br.s),2.10−2.28(4H,m),2.77−3.00(2H,m),3.70−4.00(2H,m),4.19−4.38(1H,m),4.45(1H,br.s),4.68−4.99(2H,m),6.85(1H,s),7.17−7.22(1H,m),7.30−7.39(1H,m),7.50−7.84(3H,m),9.72−10.05(1H,m).
MS(FAB)m/z:500(M+H)+.
[実施例47]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.82(5H,m),1.90(2H,br.s),2.13(1H,br.s),2.89(3H,s),2.91−2.98(2H,m),3.60−3.70(2H,m),4.30(1H,br.s),4.44(1H,br.s),4.58(2H,s),6.87(1H,s),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.61(3H,br.s),9.91(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:536(M+H)+.
[実施例48]5−メチル−N−((1R*,2S*)−2−{[(5−メチルインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(2H,m),1.50−1.80(4H,m),1.85−2.07(2H,m),2.36(3H,s),2.88(3H,s),3.12(2H,br.s),3.53(2H,br.s),4.15−4.30(2H,m),4.30−4.80(2H,br),7.00(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.38(1H,s),8.00(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,br.s),11.45(1H,br.s),11.49(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:452(M+H)+.
[実施例49](1R*,3S*,4R*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
実施例2と同様の方法で、上記の生成物と参考例10で得た化合物から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.52−1.80(2H,m),2.03−2.37(4H,m),2.53(3H,s),2.57−2.71(1H,m),3.73 and 3.78(each 1H,each d,J=14.4Hz),4.08−4.17(1H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.55−4.65(1H,m),6.85(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=7.6Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,d,J=7.6Hz),9.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:544(M+H)+.
[実施例50](1S,3R,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
上記生成物(4.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、室温にて参考例10で得た化合物(2.86g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(1.72g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(2.15g)を加え、39時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、標題化合物(1.71g)を得た。
〔α〕D−94°(c=1.0,クロロホルム).
[実施例51](1R*,3R*,4S*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.80(3H,m),1.80−2.20(3H,m),2.60−2.75(1H,m),2.92(3H,s),3.15−3.30(1H,m),3.30−3.50(4H,m),3.57(3H,s),3.55−3.70(1H,m),4.20−4.30(1H,m),4.30−4.40(1H,m),7.02(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,s),8.20−8.35(1H,m),8.35−8.45(1H,m),11.82(1H,br).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例52](1R*,3S*,4R*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.82−2.30(6H,m),2.49(3H,s),2.62−2.73(1H,m),3.74−3.85(2H,m),3.85−3.93(2H,m),3.71(2H,s),4.12−4.29(3H,m),4.49−4.59(1H,m),6.89(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,br.s),7.41(1H,br.s),7.62(1H,br.s),9.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:544(M+H)+.
[実施例53](1R*,3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.80(3H,m),1.80−2.10(2H,m),2.15−2.25(1H,m),2.55−2.70(1H,m),2.89(3H,s),3.05−3.20(1H,m),3.30−3.50(4H,m),3.55−3.65(1H,m),3.62(3H,s),4.20−4.30(1H,m),4.35−4.45(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.23(1H,s),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,s),8.03(1H,d,J=6.8Hz),8.73(1H,d,J=8.5Hz),11.15−11.38(1H,br),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例54](1R,3R,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.67−1.76(3H,m),1.88−1.91(1H,m),2.01(1H,br.s),2.13−2.22(1H,m),2.52−2.67(4H,m),2.86(2H,br.s),3.04(2H,br.s),3.33−3.41(1H,m),3.61(3H,s),4.22−4.36(3H,m),7.17−7.22(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.00(1H,d,J=6.9Hz),8.68(1H,d,J=8.6Hz),11.80(1H,s).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例55]N−((1R*,2S*,5S*)−5−(アミノカルボニル)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−2.40(7H,m),2.53(3H,s),2.80−2.89(1H,m),2.91−3.00(1H,m),3.68−3.76(2H,m),4.08−4.19(1H,m),4.54−4.65(1H,m),6.80(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.38−7.43(1H,m),7.49−7.55(1H,m),7.63(1H,br.s),9.14(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
[実施例56](1R*,3S*,4R*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
[実施例57]N−{(1R*,2S*,5S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−2.07(6H,m),2.73−3.70(10H,m),2.88(3H,s),2.97(3H,s),4.03−4.20(1H,m),4.51−4.67(1H,m),7.04(1H,br.s),7.16(1H,br,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,br.s),8.32−8.47(2H,m),10.76(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:543(M+H)+.
[実施例58](1S,3R,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
mp.234−236℃.
〔α〕D−57゜(c=1.0,メタノール).
[実施例59]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.32−0.40(2H,m),0.53−0.63(2H,m),1.50−2.10(6H,m),2.25−2.40(1H,m),2.45−2.70(2H,m),2.91(3H,s),3.05−3.80(3H,m),4.05−4.17(1H,m),4.30−4.55(2H,m),4.55−4.80(1H,m),7.03(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,br,J=3.4Hz),8.06(1H,br.s),8.40(1H,br,J=7.6Hz),11.20−11.60(1H,br),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:555(M+H)+.
[実施例60]N−[(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−2.10(10H,m),2.75−2.90(2H,m),2.90(3H,s),3.10−3.70(H,m),4.05−4.20(1H,m),4.25−4.80(3H,m),7.05(1H,s),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,s),8.32(1H,br,J=7.6Hz),8.38(1H,br,J=7.1Hz),11.22(1H,br.s),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:569(M+H)+.
[実施例61]N−[(1R*,2S*,5S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−(4−モルホリニルカルボニル)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.05(6H,m),2.75−3.70(18H,m),4.02−4.17(1H,m),4.55−4.69(1H,m),7.05(1H,br.s),7.17(1H,br,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,br.s),8.35(1H,d,J=7.6Hz),8.40(1H,d,J=7.6Hz),10.79(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:585(M+H)+.
[実施例62]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(エチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.57−2.02(6H,m),2.33−2.38(1H,m),2.92(3H,s),3.01−3.08(2H,m),3.17−3.20(2H,s),3.45−3.70(2H,m),4.10−4.17(1H,m),4.40−4.69(3H,m),7.04(1H,d,J=2.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),7.78−7.81(1H,m),8.08−8.12(1H,m),8.40(1H,d,J=8.1Hz),11.23(1H,br.s),11.79(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:543(M+H)+.
[実施例63]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
[α]D=−53.9°(18℃,c=0.505,メタノール).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.70−1.85(3H,m),1.90−2.05(2H,m),2.80(3H,s),2.91(3H,s),2.95−3.10(1H,m),2.97(3H,s),3.10−3.75(4H,m),4.05−4.15(1H,m),4.35−4.75(3H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),8.30−8.45(2H,m),11.63(1H,br),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:543(M+H)+.
[実施例64]N−((1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.99(6H,m),2.80,3.01(3H,each s),2.91(3H,s),3.03(1H,br.s),3.16(2H,s),3.23(3H,s),3.35−3.67(6H,m),4.09−4.16(1H,m),4.43−4.67(3H,m),7.04−7.06(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,br.s),8.29−8.41(2H,m),11.59(1H,br.s),11.80(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:587(M+H)+.
[実施例65]N−((1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.55(1H,m),1.74−1.84(3H,m),1.94−1.97(2H,m),2.67,3.02(3H,each s),2.91(3H,s),3.10−3.68(9H,m),4.11−4.13(1H,m),4.43−4.66(4H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,s),8.34−8.40(2H,m),11.47(1H,br.s),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:573(M+H)+.
[実施例66]N−((1R,2S,5S)−5−(1−アゼチジニルカルボニル)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47−1.55(1H,m),1.65−1.82(3H,m),1.88−2.01(2H,m),2.16(2H,quint.,J=7.6Hz),3.17−3.67(5H,m),3.82(2H,t,J=7.6Hz),4.02−4.14(3H,m),4.43−4.67(3H,m),7.06(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,br.s),8.31(1H,d,J=7.6Hz),8.38(1H,d,J=7.6Hz),11.41(1H,br.s),11.80(1H,s).MS(FAB)m/z:555(M+H)+.
[実施例67]N−((1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[(3S)−3−フルオロピロリジニル]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23−3.77(22H,m),4.11−4.16(1H,m),4.58−4.51(1H,m),5.23−5.42(1H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,s),8.34−8.37(2H,m),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:587(M+H)+.
[実施例68](1R*,3R*,4S*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.70(2H,m),1.70−2.05(4H,m),2.10−2.20(1H,m),2.25−2.40(4H,m),2.50−2.80(4H,m),3.45−3.65(3H,m),4.10−4.30(2H,m),7.00−7.20(2H,m),7.50−7.65(2H,m).
[実施例69]N−{(1R*,2S*,4S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
塩酸塩から標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.60(2H,m),1.65−1.80(2H,m),1.95−2.10(2H,m),2.84(3H,s),2.90−3.05(1H,m),2.92(3H,s),3.06(3H,s),3.15−3.75(4H,m),4.25−4.75(4H,m),7.02(1H,d,J=1.5Hz),7.15(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.1Hz),8.05(1H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=7.7Hz),11.20(1H,br),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:543(M+H)+.
[実施例70]N−((1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジニル]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
得られた生成物(249mg)、実施例58で得た化合物(295mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(126mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(87mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(450μl)を滴下し、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
メタノール:塩化メチレン=3:97)に付し、N−((1R,2S,5S)−5−[((3R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ピロリジニル)カルボニル]−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(248mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.50−1.60(1H,m),1.75−2.10(5H,m),2.20−2.50(2H,m),2.54(3H,d,J=2.8Hz),2.60−3.00(5H,m),3.30−3.80(6H,m),4.10−4.20(1H,m),4.40−4.70(2H,m),6.85(1H,s),7.15−7.25(1H,m),7.30−7.50(8H,m),7.60−7.70(5H,m),7.90−8.00(1H,m),9.38(1H,s).
MS(FAB)m/z:823(M+H)+.
2)上記の生成物(240mg)をピリジン(10ml)に溶解し、氷冷下、フッ化水素・ピリジン(3.0ml)を滴下し、0℃で4.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸 エチル エステル(80ml)を加えて希釈し、希釈した反応液を氷に注いだ。この溶液に炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とした後、分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:塩化メチレン=1:19→1:9)に付した。得られた粗精製物を塩化メチレンおよびメタノールに溶解し、1規定塩酸エタノール溶液(225μl)を加えて一度乾固し、残さにメタノール−ジエチルエーテルを加えて固化し、標題化合物(114mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.60(1H,m),1.70−2.10(6H,m),2.75−2.85(1H,m),2.92(3H,s),3.10−3.80(8H,m),4.10−5.10(6H,m),7.05(1H,d,J=1.7Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.30−8.45(2H,m),11.10−11.40(1H,m),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:585(M+H)+.
実施例2と同様の方法で、参考例118で得た化合物と参考例10で得た化合物から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.11−2.15(1H,m),2.21−2.25(1H,m),2.41−2.43(1H,m),2.46(3H,s),2.70−2.75(1H,m),2.81−2.88(1H,m),3.21(3H,s),3.24(3H,s),3.49(1H,s),3.58(1H,d,J=15.6Hz),3.71(1H,d,J=15.6Hz),3.87−3.93(1H,m),4.26−4.29(1H,m),6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,s),9.21(1H,s).
[実施例72]N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソシクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド または N−((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−オキソシクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例71で得た化合物(100mg)をクロロホルム(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml)および水(0.5ml)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 エチル エステルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1)で精製した。得られた無色固体をメタノール(4ml)に溶解し、1規定塩酸エタノール溶液(0.38ml)を加え、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(35mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.83−1.90(1H,m),2.08−2.10(1H,m),2.28−2.32(1H,m),2.50−2.59(1H,m),2.87(3H,s),2.96(1H,t,J=13.0Hz),3.06−3.10(2H,m),3.33−3.36(3H,m),4.02−4.04(2H,m),4.55−4.57(2H,m),7.03(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.43(1H,d,J=8.8Hz),8.91(1H,d,J=8.8Hz),11.75(1H,s).
実施例72で得た化合物(133mg)をピリジン(8ml)とメタノール(8ml)の混合溶媒に溶解し、塩酸ヒドロキルアミン(30mg)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を濃縮し、残さに水を加え、酢酸 エチル エステルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=97:3→17:3)で精製し、標題化合物(131mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.86(3H,m),1.98−2.03(1H,m),2.26−2.30(1H,m),2.45(3H,s),2.47−2.51(1H,m),2.67−2.71(1H,m),2.78−2.86(3H,m),3.86−3.43(2H,m),4.16−4.24(2H,m),6.85(1H,s),7.13−7.16(1H,m),7.20−7.24(1H,m),7.46,7.50(total1H,s),7.56−7.64(2H,m),9.59,9.62(total1H,s).
[実施例74]N−((7R*,8S*)−8−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド または N−((7R*,8S*)−7−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2と同様の方法で、参考例120で得た化合物と参考例10で得た化合物から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69−1.87(6H,m),2.14−2.17(1H,m),2.30−2.32(1H,m),2.47(3H,s),2.70−2.75(1H,m),2.81−2.89(2H,m),3.58(1H,d,J=15.4Hz),3.72(1H,d,J=15.4Hz),3.89−3.91(1H,m),3.99(4H,s),4.37−4.40(1H,m),6.86(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.15(1H,s).
1)参考例124で得た化合物(2.21g)を塩化メチレン(30ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、真空ポンプで乾燥した後、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、5−クロロインドール−2−カルボン酸(500mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(593mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(473mg)およびN−メチルモルホリン(2.8ml)を加え、室温で10時間攪拌した。さらに5−クロロインドール−2−カルボン酸(242mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(237mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(189mg)を加え、4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸 エチル エステルおよび酢酸 エチル エステルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=97:3→4:1)で精製し、N−[(1R*,2S*)−2−アミノ−5−(メトキシイミノ)シクロヘキシル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド(368mg) 及び N−[(1R*,2S*)−2−アミノ−4−(メトキシイミノ)シクロヘキシル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド(300mg)を得た。
2)上記の反応で得られた一方のN−[(1R*,2S*)−2−アミノ−5−(メトキシイミノ)シクロヘキシル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミド または N−[(1R*,2S*)−2−アミノ−4−(メトキシイミノ)シクロヘキシル]−5−クロロインドール−2−カルボキサミドと参考例10で得た化合物から、実施例2と同様の方法で、標題化合物(メトキシイミノ基部分のsynおよびanti異性体混合物)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84−2.00(3H,m),2.26−2.56(3H,m),2.46(3H,s),2.80−2.83(4H,m),3.57(1H,q,J=15.4Hz),3.70(1H,q,J=15.4Hz),3.84,3.85(total 3H,s),4.08−4.14(1H,m),4.26−4.30(1H,m),6.84(1H,s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.46−7.48(2H,m),7.56(1H,m),9.42,9.55(total 1H,s).
1)実施例75の1)と同様の方法で、参考例125で得た(1R*,2S*)体(立体異性体A)のtert−ブトキシカルボニル基を除去した後、5−クロロインドール−2−カルボン酸と反応させることにより、N−((1R*,2S*)−2−アミノ−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−5−クロロインドール−2−カルボキサミド(立体異性体A) 及び N−((1R*,2S*)−2−アミノ−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−5−クロロインドール−2−カルボキサミド(立体異性体A)を得た。
2)上記生成物と参考例10で得た化合物から、実施例2と同様の方法で、N−((1R*,2S*)−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(立体異性体A) または N−((1R*,2S*)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(立体異性体A)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.55−1.61(1H,m),1.85−1.90(1H,m),2.18−2.25(1H,m),2.46(3H,s),2.51(2H,d,J=7.6Hz),2.68−2.76(1H,m),3.56(1H,s),3.57(1H,d,J=15.3Hz),3.72(1H,d,J=15.3Hz),3.71−3.81(1H,m),3.88−3.95(1H,m),6.78(1H,s),7.17(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.37−7.44(7H,m),7.59(1H,s),7.65−7.68(6H,m),9.30(1H,s).
3)上記の反応で得られた化合物から、実施例28の3)と同様の方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.30(2H,m),1.45−1.64(2H,m),1.86(1H,d,J=9.0Hz),1.98−2.03(1H,m),2.33(3H,s),2.66−2.73(2H,m),2.75−2.79(2H,m),3.54(1H,d,J=15.6Hz),3.62(1H,d,J=15.6Hz),3.96−4.02(2H,m),4.78(1H,d,J=4.2Hz),7.00(1H,s),7.14(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,s),8.20(1H,d,J=7.8Hz),8.54(1H,d,J=7.8Hz),11.69(1H,s).
実施例2と同様の方法で、参考例128で得た化合物に参考例10で得た化合物を反応させて、標題化合物を得た。
異性体A1:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24(3H,s),1.33−1.82(4H,m),2.34(3H,s),2.67−3.64(8H,m),4.02−4.10(2H,m),4.67(1H,br.s),7.02(1H,s),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),8.21−8.26(1H,m),8.59(1H,d,J=8.1Hz),11.73(1H,br.s)
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
異性体A2:
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.25(3H,s),1.33−1.79(4H,m),2.33(3H,s),2.65−3.63(8H,m),3.88−3.94(1H,m),4.20−4.25(1H,m),4.59(1H,br),7.01(1H,s),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),8.29(1H,br),8.43(1H,d,J=9.3Hz),11.67(1H,br)
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.90(5H,m),2.07−2.26(3H,m),2.46(3H,s),2.67−2.95(4H,m),3.55−3.80(4H,m),3.80−3.95(1H,m),4.13−4.25(1H,m),6.84(1H,br.s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23−7.35(2H,m),7.43(1H,d,J=7.2Hz),7.58(1H,br.s),9.29(1H,s).
MS(ESI)m/z:502(M+H)+.
[実施例79]N−[(1R*,2S*,5S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−(メトキシメチル)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.38(1H,m),1.50−1.67(2H,m),1.88−2.03(2H,m),2.03−2.14(1H,m),2.21−2.32(1H,m),2.53(3H,s),2.75−2.95(2H,m),3.20−3.35(2H,m),3.37(3H,s),3.73(1H,d,J=16.0Hz),3.76(1H,d,J=16.0Hz),4.04−4.13(1H,m),4.53−4.62(1H,m),6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=7.2Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=5.6Hz),9.49(1H,br.s).
[実施例80]N−((1R*,2S*,5S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−2.08(7H,m),2.33(3H,s),2.34−2.95(6H,m),3.64(2H,s),4.05−4.17(1H,m),4.36−4.47(1H,m),7.02(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz),8.44(1H,d,J=7.6Hz),11.8(1H,s).
2)上記の反応で得た化合物(300mg)をエタノール(8ml)に溶解し、触媒量の10%パラジウム炭素を加え、水素気流下室温にて168時間攪拌した。不溶物をろ過し、溶媒を留去し粗製のN−((1R*,2S*,5S*)−5−(アミノメチル)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(150mg)をクロロホルム(6ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.2ml)、塩化メタンスルホニル(0.035ml)を加え、13時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=24:1)で精製し、標題化合物(56mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18−1.34(2H,m),1.50−1.75(4H,m),1.90−2.30(4H,m),2.53(3H,s),2.78−2.90(2H,m),2.90−3.05(6H,m),3.20−3.30(1H,m),3.68−3.81(2H,m),3.98−4.08(1H,m),4.54−4.62(1H,m),6.10−6.19(1H,m),6.86(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),8.21(1H,d,J=5.6Hz),9.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:579(M+H)+.
[実施例81]N−{(1R*,2S*,5S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−2.22(7H,m),2.40−2.65(2H,m),2.68−2.85(6H,m),2.92−3.08(5H,m),3.10−3.18(2H,m),4.08−4.20(1H,m),4.35−4.51(2H,m),7.04(1H,s),7.14−7.20(1H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,s),8.25−8.42(2H,m),9.11(1H,br.s),9.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:529(M+H)+.
[実施例82] (3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル(異性体B)および(3R*,4S*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル エステル(異性体B)
実施例2と同様の方法で、上記の異性体B1と参考例10で得た化合物から標題化合物の一方を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.50(1H,m),1.37(9H,s),1.50−1.65(1H,m),1.75−2.20(4H,m),2.37(3H,s),2.70−3.00(4H,m),3.60−3.80(3H,m),4.13(1H,br.s),4.43(1H,br.s),6.92(1H,d,J=7.1Hz),7.05(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,d,J=7.1Hz),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:587(M+H)+.
また、同様の方法で、上記の異性体B2から他方の標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.30(1H,m),1.35(9H,s),1.45−1.60(1H,m),1.65−1.75(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.05−2.20(2H,m),2.34(3H,s),2.65−2.85(4H,m),3.55−3.70(3H,m),4.05−4.14(1H,m),4.40(1H,br.s),6.80(1H,d,J=7.3Hz),7.15−7.25(2H,m),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,d,J=6.6Hz),8.51(1H,d,J=8.8Hz),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:587(M+H)+.
[実施例83]N−((1R*,2S*)−5−アミノ−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(またはN−((1R*,2S*)−4−アミノ−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド) 塩酸塩(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.65(1H,m),1.75−1.90(2H,m),1.95−2.20(2H,m),2.20−2.40(1H,m),2.90(3H,s),3.10−3.20(1H,m),3.20−3.50(3H,m),3.65−3.75(1H,m),4.10−4.20(1H,m),4.35−4.50(1H,m),4.55−4.65(1H,m),4.65−4.75(1H,m),7.07(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.05−8.30(3H,br),8.40−8.50(2H,m),11.70−11.90(2H,m).
MS(FAB)m/z:487(M+H)+.
[実施例84]N−{(1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミドまたはN−{(1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.55(1H,m),1.65−1.85(2H,m),1.90−2.05(2H,m),2.15−2.25(1H,m),2.41(3H,s),2.75−2.95(4H,m),2.92(3H,s),3.55−3.80(3H,m),4.10−4.20(1H,m),4.45−4.55(1H,m),7.08(1H,s),7.15−7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.27(1H,d,J=7.3Hz),8.33(1H,d,J=8.1Hz),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:565(M+H)+.
[実施例85]N−((1R*,2S*)−5−(アセチルアミノ)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド または N−((1R*,2S*)−4−(アセチルアミノ)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(1H,m),1.55−1.70(1H,m),1.80(3H,s),1.80−2.05(3H,m),2.05−2.20(1H,m),2.47(3H,s),2.80−3.00(4H,m),3.75−4.00(3H,m),4.15−4.30(1H,m),4.45−4.55(1H,m),7.07(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,1.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.89(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,d,J=7.3Hz),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:528(M+H)+.
[実施例86]N−((1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.57−1.91(4H,m),1.96−2.00(1H,m),2.10−2.21(1H,m),2.92(3H,s),2.93−3.03(2H,m),3.08(3H,s),3.10−3.28(2H, m),4.16−4.19(1H,m),4.50−4.52(1H,m),4.69(1H,br.s),7.06(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.33(1H,br.s),8.41(1H,d,J=7.8Hz),11.81(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:559(M+H)+.
[実施例87]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.49−1.54(1H,m),1.76−1.81(2H,m),1.89−1.93(2H,m),2.07−2.17(1H,m),2.33−3.60(14H,m),4.15−4.19(1H,m),4.40−4.47(2H,m),4.70−4.72(1H,m),7.04(1H, s),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,s),8.17−8.22(1H,m),8.41−8.43(1H,m),11.80(1H,br.s).
MS(ESI)m/z: 558(M+H)+.
[実施例88]6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2−キノリンカルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.75−1.90(3H,m),1.90−2.00(1H,m),2.00−2.20(1H,m),2.80(3H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),3.10−3.30(5H,m),3.56(1H,br),4.10−4.20(1H,m),4.40−4.70(2H,m),7.88(2H,s),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.22(1H,s),8.52(1H,d,J=8.6Hz),8.72(1H,d,J=8.3Hz),8.89(1H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:555(M+H)+.
[実施例89]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24−1.98(6H,m),2.33−3.33(6H,m),2.81(3H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),4.12(1H,br.s),4.30−4.70(1H,m),4.60(1H,br.s),7.21(1H,s),7.27(2H,br.s),8.37(1H,d,J=8.1Hz),8.43(1H,d,J=7.6Hz).12.11(1H,s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例90]7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.65(1H,m),1.70−1.85(3H,m),1.95−2.10(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.80(3H,s),2.92(3H,s),2.96(3H,s),2.95−3.10(1H,m),3.10−3.40(3H,m),3.70−3.80(1H,m),4.20−4.30(1H,m),4.40−4.60(2H,m),4.65−4.80(1H,m),7.83−7.93(1H,m),8.26(1H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,s),8.60(1H,s),8.85−9.00(2H,m),9.30−9.40(1H,m).MS(FAB)m/z:555(M+H)+.
[実施例91]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}テトラヒドロフラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),2.70−2.90(4H,m),3.67(1H,s),3.70(1H,s),3.86(1H,dd,J=9.2,6.3Hz),3.97(1H,dd,J=9.7,4.1Hz),4.15(1H,dd,J=9.7,5.8Hz),4.24(1H,dd,J=9.2,7.0Hz),4.75−4.89(1H,m),4.92−5.03(1H,m),6.88(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.35−7.43(1H,m),7.58(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,d,J=7.1Hz),9.38(1H,s).
MS(FAB)m/z:460(M+H+).
[実施例92]N−((3S,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}テトラヒドロフラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s),2.83(2H,t,J=5.3Hz),2.93(2H,t,J=5.3Hz),3.72(2H,s),3.78−3.89(2H,m),4.31(1H,dd,J=9.2,7.3Hz),4.41−4.56(2H,m),4.63−4.75(1H,m),6.88(1H,s),7.22(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.35−7.46(1H,m),7.55(1H,d,J=7.1Hz),7.60(1H,d,J=2.0Hz),9.38(1H,s).
MS(FAB)m/z:460(M+H+).
[実施例93]N−((3R,4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}テトラヒドロフラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMRおよびMS(FAB):鏡像体である実施例92と一致。
[実施例94](3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
融点:190−192℃
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.46(3H,s),2.74−2.81(4H,m),3.24−3.37(2H,m),3.54−3.70(2H,m),3.96−4.00(1H,m),4.15−4.23(1H,m),4.50−4.65(1H,m),4.77−4.82(1H,m),6.79,6.87(total 1H,each s),7.12−7.95(5H,m),9.91,9.97(total 1H,each s).
MS(FAB)m/z:559(M+H+).
[実施例95]N−((3R,4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:248−250℃(分解).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),2.70−2.80(4H,m),2.97−3.05(2H,m),3.46−3.68(4H,m),4.49−4.52(1H,m),4.60−4.65(1H,m),6.86(1H,s),7.05−7.08(1H,m),7.20(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,s),7.89(2H,br),10.51(1H,br).
MS(FAB)m/z:459(M+H+).
[実施例96]N−((3S,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.90(3H,s),3.02−3.17(2H,m),3.23−3.34(4H,m),4.20(1H,t,J=8.6Hz),4.61(1H,t,J=8.6Hz),4.92−5.01(1H,m),5.14−5.26(1H,m),7.09(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,d,J=2.0Hz),9.27(1H,d,J=6.8Hz),9.35(1H,d,J=6.8Hz),11.22−11.33(1H,m),11.89(1H,s).
MS(FAB)m/z:474(M+H+).
[実施例97]N−((3S,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),2.83(2H,t,J=5.9Hz),2.91−3.00(2H,m),3.73(2H,s),4.23(1H,t,J=8.6Hz),4.40−4.53(1H,m),4.96(1H,dd,J=10.8,5.2Hz),5.16(1H,dd,J=9.2,7.3Hz),7.01(1H,s),7.25(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),8.01(1H,d,J=5.4Hz),8.51−8.63(1H,m),9.22(1H,s).
MS(FAB)m/z:474(M+H+).
[実施例98](3S,4R)−2−(3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)酢酸 エチル エステル 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.35(3H,s),2.71−2.84(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.40(1H,d,J=10.3Hz),3.61(2H,d,J=10.8Hz),3.84(1H,dd,J=10.3,5.6Hz),4.01−4.23(4H,m),4.80−4.94(1H,m),5.04(1H,t,J=8.6Hz),7.01(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.73(1H,d,J=8.6Hz),8.90(1H,d,J=8.8Hz),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:559(M+H+).
[実施例99]N−((3R,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:2.49(3H,s),2.77−2.82(2H,m),2.86−2.91(5H,m),3.69(2H,d,J=1.2Hz),4.39−4.54(3H,m),4.93−4.98(1H,m),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.05−7.34(3H,m),7.63(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=7.8Hz),9.00(1H,s)
MS(FAB)m/z:487(M+H+).
[実施例100]2−[((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)スルホニル]酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),2.76−2.86(4H,m),3.49−3.73(4H,m),3.87(3H,s),3.94−3.98(1H,m),4.08−4.11(1H,m),4.13(2H,s),4.69−4.72(1H,m),4.88−4.91(1H,m),6.89(1H,s),7.12−7.15(1H,m),7.27−7.28(1H,m),7.50(1H,s),7.81−7.86(2H,m),9.92(1H,s).
MS(FAB)m/z:595(M+H+).
[実施例101]2−[((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)スルホニル]酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.92(4H,s),3.34−3.43(4H,m),3.76−3.85(2H,m),4.27(each 1H,AB type d,J=14.5Hz),4.65−4.71(1H,m),4.78−4.84(1H,m),7.14(1H,s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.87(1H,d,J=7.8Hz),9.12(1H,d,J=8.2Hz),11.83(1H,s).
[実施例102]2−((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)酢酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:2.35(2H,s),2.48(3H,s),2.73−2.95(4H,m),3.34−3.42(2H,m),3.46(2H,q,J=6.5Hz),3.67(2H,q,J=6.5Hz),3.75(3H,s),4.57−4.71(2H,m),6.91(1H,s),7.10−7.13(1H,m),7.31(1H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,s),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=6.8Hz),10.22(1H,s).
MS(FAB)m/z:531(M+H+).
[実施例103]2−((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),2.69−2.87(6H,m),3.13(1H,t,J=9.0Hz),3.22(1H,t,J=9.0Hz),3.33(each 1H,AB type d,J=6.8Hz),3.72(2H,s),4.53−4.60(1H,m),4.65−4.72(1H,m),7.16−7.20(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.85(1H,d,J=7.5Hz),9.00(1H,d,J=8.3Hz),11.79(1H,s).
[実施例104]3−((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)プロピオン酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.96−2.20(2H,m),2.49(3H,s),2.61−2.96(8H,m),3.17−3.21(2H,m),3.62−3.72(2H,m),3.69(3H,s),4.46−4.49(1H,m),4.56−4.61(1H,m),6.87(1H,s),7.05−7.14(1H,m),7.32(1H,d,J=9.2Hz),7.53(1H,s),7.65−7.71(2H,m),10.02(1H,s).
MS(FAB)m/z:545(M+H+).
[実施例105]3−((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)プロピオン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),2.39−2.84(10H,m),2.93(1H,t,J=8.8Hz),3.05(1H,t,J=8.8Hz),3.65(2H,s),4.51−4.56(1H,m),4.63−4.68(1H,m),7.16−7.19(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.81(1H,d,J=7.8Hz),8.97(1H,d,J=8.3Hz),11.75(1H,s).
[実施例106]3−((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピオン酸 エチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.37(3H,s),2.73−2.75(2H,m),2.82−2.84(2H,m),3.35−3.38(2H,m),3.64(2H,s),3.68−3.83(2H,m),3.91−4.00(2H,m),4.10(2H,q,J=7.0Hz),4.61−4.84(2H,m),7.13(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.72(1H,s),8.73(1H,t,J=9.0Hz),9.10(1H,d,J=9.0Hz),11.79(1H,s).
[実施例107]3−((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピオン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),2.77(2H,s),2.85(2H,s),3.29−3.55(4H,m),3.68(2H,s),3.82−4.01(2H,m),4.62−4.68(1H,m),4.77−4.86(1H,m),7.14(1H,s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.75(1H,t,J=8.8Hz),9.12(1H,d,J=7.8Hz),11.81(1H,s).
[実施例108]1−[((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)メチル]シクロプロパンカルボン酸 メチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.79(2H,m),1.24−1.26(2H,m),2.49(3H,s),2.62−2.88(6H,m),3.20−3.28(2H,m),3.66(3H,s),3.61−3.75(4H,m),4.45−4.62(2H,m),6.86(1H,s),7.12−7.15(1H,m),7.24−7.28(1H,m),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,s),7.69(1H,d,J=8.0Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)m/z:571(M+H+).
[実施例109]1−[((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)メチル]シクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.73−0.78(2H,m),1.04−1.07(2H,m),2.37(3H,s),2.65−2.84(6H,m),3.11−3.20(4H,m),3.64(2H,s),4.59−4.74(2H,m),7.16(1H,s),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,s),8.84(1H,d,J=7.5Hz),9.12(1H,d,J=7.5Hz),11.77(1H,s).
[実施例110](3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.83−2.88(4H,m),2.94−2.99(1H,m),3.20−3.29(1H,m),3.31−3.42(1H,m),3.75−3.81(2H,m),3.98(1H,t,J=8.5Hz),4.15−4.35(2H,m),4.50−4.65(1H,m),6.85,6.91(total 1H,each s),7.15−7.90(5H,m),9.41,9.50(total 1H,each s).
[実施例111]N−((3R,4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−3−イル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.3Hz),2.85(4H,br.s),2.96−3.05(3H,m),4.51−4.52(1H,m),4.76−4.80(2H,m),5.36−5.39(2H,m),5.53−5.58(1H,m),7.17−7.19(1H,m),7.27−7.31(2H,m),7.57(1H,s),7.64(2H,br),9.82(1H,br).
[実施例112]3−((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)プロピオン酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14(6H,d,J=6.5Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz),2.51(3H,t,J=7.0Hz),2.63(1H,dd,J=9.5,6.5Hz),2.73−2.91(6H,m),2.95−3.02(1H,m),3.22(2H,q,J=7.0Hz),3.81(each 1H,AB type d,J=14.5Hz),4.16(2H,q,J=7.0Hz),4.40−4.45(1H,m),4.52−4.59(1H,m),6.88(1H,d,J=2.0Hz),7.17−7.19(1H,m),7.30−7.32(2H,m),7.59(1H,s),7.62(1H,s),9.56(1H,s).
MS(FAB)m/z:587(M+H+).
[実施例113]3−((3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)プロピオン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.04(6H,d,J=6.6Hz),2.40(2H,q,J=7.0Hz),2.50(4H,s),2.60−2.74(4H,m),2.90−2.94(2H,m),3.02−3.06(1H,m),3.20−3.35(2H,m),4.50−4.53(1H,m),4.61−4.65(1H,m),7.15−7.18(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.78(1H,d,J=7.5Hz),8.90(1H,d,J=8.0Hz),11.73(1H,s).
[実施例114]N−((3R,4R)−1−アセチル−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−3−イル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:254‐258℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.34−1.37(6H,m),1.96(3H,s),3.30−3.55(5H,m),3.66−3.82(3H,m),3.95(1H,q,J=8.3Hz),4.45−4.82(4H,m),7.15(1H,s),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,d,J=9.0Hz),7.71(1H,s),8.75−8.81(1H,m),9.21(1H,d,J=8.0Hz),11.32(1H,br),11.83(1H,d,J=7.3Hz).
MS(FAB)m/z:529(M+H+).
[実施例115]
N−[(3R,4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:230−235℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.36(6H,m),3.32(3H,s),3.43−3.46(5H,m),3.68−3.75(4H,m),4.48(1H,m),4.62−4.72(2H,m),4.83(1H,t,J=5.5Hz),7.14(1H,s),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,s),8.82(1H,br),9.20(1H,d,J=8.3Hz),11.30(1H,br),11.86(1H,d,J=7.5Hz).
MS(FAB)m/z:565(M+H+).
[実施例116](3R,4R)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸 エチル エステル 塩酸塩
融点:225−228℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.31−1.37(6H,m),3.33−3.45(5H,m),3.66−3.75(4H,m),4.05(2H,q,J=7.0Hz),4.45−4.77(4H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.77(1H,d,J=7.0Hz),9.20(1H,d,J=8.0Hz),11.30(1H,br),11.83(1H,d,J=7.5Hz).
MS(FAB)m/z:559(M+H+).
[実施例117](3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
融点:152−154℃(分解).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),1.62−1.80(1H,m),2.23−2.30(1H,m),2.52(3H,s),2.75−3.05(5H,m),3.10−3.25(1H,m),3.68−3.82(2H,m),4.15−4.45(4H,m),6.89(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.92(1H,d,J=1.8Hz),7.75(1H,br.s),8.21(1H,br.s),9.39(1H,s).
MS(ESI)m/z:573(M+H)+.
[実施例118]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
融点:240−258℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.85−2.00(1H,m),2.05−2.20(2H,m),2.93(3H,s),3.05−3.60(7H,m),3.65−3.75(1H,m),4.10−4.52(2H,m),4.60−4.75(2H,m),7.10−7.21(2H,m),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.50(1H,br.d,J=7.8Hz),8.90−9.05(2H,m),9.27(1H,br.s),11.9(1H,br.d,J=13.4Hz).
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
[実施例119](3R*,4S*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
融点:187−189℃(分解)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.72−1.90(1H,m),2.00(1H,br.s),2.00−2.10(1H,m),2.45(3H,s),2.60−2.70(2H,m),2.70−2.80(2H,m),3.23(1H,t,J=10.8Hz),3.35−3.50(1H,m),3.50−3.72(2H,m),3.90−4.20(2H,m),4.30−4.40(1H,m),4.45−4.55(1H,m),6.85(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.20−7.30(1H,m),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=1.9Hz),10.17(1H,s).
MS(ESI)m/z:573(M+H+).
[実施例120]N−((3R*,4S*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
融点:276−278℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.77−1.88(1H,m),2.40−2.50(2H,m),2.89(3H,s),2.90−3.20(4H,m),3.30−3.50(2H,m),3.63(1H,br.s),4.33−4.47(2H,m),4.62−4.75(2H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,br.s),7.71(1H,d,J=1.9Hz),8.66(1H,br.s),8.95(1H,d,J=8.1Hz),9.20−9.30(1H,m),9.45−9.70(1H,m),11.61(1H,s),11.90(1H,s).
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
[実施例121](3R*,4S*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),1.65−1.78(1H,m),2.23−2.32(1H,br),2.52(3H,s),2.78−3.03(5H,m),3.15−3.24(1H,br),3.68−3.82(2H,br),4.16−4.45(4H,br),6.91(1H,s),7.02(1H,td,J=9.0,2.7Hz),7.30(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.34(1H,dd,J=9.0,4.4Hz),7.65−7.90(1H,br),8.10−8.40(1H,br),9.31−9.41(1H,br).
MS(ESI)m/z:557(M+H+).
[実施例122]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
融点:236−245℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.85−1.98(1H,br),2.06−2.18(1H,br),2.89(3H,s),3.05−3.75(8H,s),4.34−4.54(2H,br),4.60−4.75(2H,br),7.04(1H,td,J=9.3,2.4Hz),7.15(1H,br.s),7.37−7.44(2H,m),8.46(1H,d,J=7.8Hz),8.88−9.00(1H,br),9.09−9.27(2H,br),11.55−11.75(1H,br),11.76−11.84(1H,br).
MS(FAB)m/z:457(M+H+).
[実施例123]N−((3R*,4S*)−1−アセチル−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:215−225℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.85(1H,m),1.88,2.06(total 3H,each s),1.90−2.10(1H,m),2.91(3H,s),3.00−3.30(2H,m),3.30−3.55(2H,m),3.60−3.90(3H,m),3.98−4.50(4H,m),4.65−4.75(1H,m),7.09(1H,d,J=15.6Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.23−8.53(2H,m),11.20−11.55(1H,m),11.85(1H,br.d,J=5.4Hz).
MS(ESI)m/z:515(M+H+).
[実施例124]N−((3R*,4S*)−1−アセチル−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:225−250℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.80(1H,m),1.81,2.05(total 3H,each s),2.00−2.20(1H,m),2.70−2.85(1H,m),2.89(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.20−3.50(2H,m),3.64(1H,br.s),3.78−4.30(2H,m),4.30−4.50(3H,m),4.55−4.75(1H,m),7.05−7.23(2H,m),7.38−7.48(1H,m),7.70−7.80(1H,m),7.79,8.12(total 1H,each d,J=6.8Hz),8.73,8.83(total 1H,each d,J=8.3Hz),11.20−11.50(1H,m),11.89,11.92(total 1H,each s).
MS(FAB)m/z:515(M+H+).
[実施例125]N−((3R*,4S*)−1−アセチル−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:202℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.67−1.85(1H,m),1.87(1.5H,s),1.87−2.10(1H,m),2.06(1.5H,s),2.88−2.96(3H,br.s),3.05−3.30(2H,m),3.32−3.83(5H,br),3.97−4.33(2H,m),4.35−4.50(2H,br),4.67−4.78(1H,br),7.01−7.14(2H,m),7.38−7.44(2H,m),8.25−8.50(2H,m),10.85−11.15(1H,br),11.72−11.80(1H,br).
MS(FAB)m/z:499(M+H+).
[実施例126]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:225−230℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80−1.90(1H,m),2.05−2.15(1H,m),2.30−2.80(5H,m),2.85−3.80(9H,m),4.20−4.90(4H,m),7.08(1H,d,J=1.7Hz),7.18(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,s),8.02−8.20(1H,m),8.40−8.50(1H,m),11.00−11.60(1H,m),11.87(1H,s).
MS(ESI)m/z:551(M+H+).
[実施例127]N−[(3R*,4S*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:228−245℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75−1.85(1H,m),2.25−2.40(1H,m),2.40−2.60(2H,m),2.76(3H,br.s),2.90(3H,s),2.93−3.05(3H,m),3.12(1H,d,J=10.6Hz),3.55−3.80(2H,m),4.25−4.40(4H,m),7.17(1H,d,J=1.7Hz),7.19(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,d,J=6.6Hz),8.78(1H,d,J=7.4Hz),10.90−11.20(1H,br.s),11.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:551(M+H+).
[実施例128]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(メチルスルホニル)ピペラジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:216−250℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80−1.90(1H,m),2.01−2.12(1H,m),2.92(3H,s),2.94(3H,s),3.00−3.80(8H,m),4.28−4.53(3H,m),4.60−4.80(1H,br),7.01−7.12(2H,m),7.37−7.44(2H,m),8.00−8.18(1H,br),8.39−8.50(1H,br),11.00−11.60(1H,br),11.72−11.80(1H,br).
MS(FAB)m/z:535(M+H+).
[実施例129](3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
融点:248−253℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.78(1H,m),1.88−2.03(1H,m),2.90(3H,s),3.00−3.80(9H,m),3.80−3.90(1H,m),3.95−4.08(1H,m),4.20−4.70(4H,m),7.10(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.8Hz),8.29(1H,br.s),8.41(1H,d,J=8.1Hz),11.29(1H,br.s),11.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:531(M+H+).
[実施例130](3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 エチル エステル 塩酸塩
融点:215−225℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85−1.30(3H,m),1.65−1.78(1H,m),1.90−2.03(1H,m),2.90(3H,s),3.10−3.40(4H,m),3.48(1H,br.s),3.65(1H,br.s),3.75−4.15(4H,m),4.25(1H,br.s),4.32−4.50(2H,m),4.66(1H,br.s),7.09(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,br.s),8.45(1H,br.d,J=8.1Hz),11.50(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:545(M+H+).
[実施例131](3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシエチル エステル 塩酸塩
融点:224−226℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.68−1.78(1H,m),1.90−2.03(1H,m),2.89(3H,s),3.00−3.75(11H,m),3.80−3.90(1H,m),3.95−4.18(3H,m),4.20−4.70(4H,m),7.10(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.26(1H,br.s),8.42(1H,d,J=7.8Hz),11.30(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:575(M+H+).
[実施例132](3R*,4S*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 エチル エステル 塩酸塩
融点:213−225℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.75−1.30(3H,m),1.60−1.72(1H,m),2.12−2.25(1H,m),2.89(3H,s),2.95−3.20(4H,m),3.40−3.88(4H,m),3.90−4.10(2H,m),4.10−4.30(2H,m),4.30−4.40(1H,m),4.40−4.80(1H,m),7.10(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,s),8.03(1H,d,J=5.6Hz),8.79(1H,s),11.37(1H,s),11.88(1H,s).
MS(ESI)m/z:545(M+H+).
[実施例133]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−プロピオニルピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:214−228℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88−1.10(3H,m),1.70−2.05(2H,m),2.06−2.60(2H,m),2.91(3H,s),3.14(2H,br.s),3.20−3.90(5H,m),3.95−4.80(5H,m),7.09(1H,d,J=11.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.20−8.50(2H,m),11.00−11.40(1H,m),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:529(M+H+).
[実施例134]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−イソブチリルピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:266−272℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.80−1.15(6H,m),1.70−2.05(2H,m),2.65−2.80(1H,m),2.90(3H,s),2.90−4.80(12H,m),7.09(1H,d,J=11.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.00−8.30(1H,m),8.30−8.50(1H,m),10.95−11.50(1H,m),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:543(M+H+).
[実施例135]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:250−255℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(9H,s),1.70−1.81(1H,m),1.90−2.00(1H,m),2.88(3H,s),3.10(2H,br.s),3.20−3.70(4H,m),3.95−4.08(1H,m),4.10−4.20(1H,m),4.25−4.35(1H,m),4.35−4.80(3H,m),7.10(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.9Hz),8.06(1H,br.s),8.38(1H,d,J=7.8Hz),11.31(1H,br.s),11.84(1H,s).
MS(ESI)m/z:557(M+H+).
[実施例136]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3,3−ジメチルブタノイル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:260−265℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91,1.04(total 9H,each s),1.68−1.82(1H,m),1.93−2.40(3H,m),2.91(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.20−4.80(10H,m),7.08(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,1.2Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.93−8.18(1H,m),8.38−8.45(1H,m),10.95−11.30(1H,m),11.80−11.90(1H,m).
MS(ESI)m/z:571(M+H+).
[実施例137]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:262−267℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.82−1.98(1H,m),2.05−2.21(1H,m),2.89(3H,s),3.05−3.20(2H,m),3.40−3.75(4H,m),3.85−3.95(1H,m),4.00−4.07(1H,m),4.20−4.70(4H,m),7.10(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.6,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,s),8.47(1H,dd,J=22.4,7.9Hz),8.60(1H,br),11.08(1H,br.s),11.87(1H,s).
MS(ESI)m/z:569(M+H+).
[実施例138]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:280−286℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.25−0.80(4H,m),1.65−2.15(4H,m),2.91(3H,s),2.90−3.20(3H,m),3.35−3.70(2H,m),4.00−4.80(6H,m),7.06(1H,s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,s),8.18(1H,br.s),8.40,8.48(total 1H,each br.s),11.11(1H,br.s),11.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:542(M+H+).
[実施例139]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(シクロブチルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:271−275℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.30(8H,m),2.89(3H,s),3.12(2H,br.s),3.20−3.75(6H,m),3.75−3.90(1H,m),4.05−4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.15(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.39(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,br.s),8.39(1H,br),11.19(1H,br.s),11.84(1H,s).
MS(ESI)m/z:555(M+H+).
[実施例140]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:254−260℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.10(10H,m),2.90(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.20−3.75(5H,m),3.80−4.80(6H,m),7.09(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,s),7.95−8.30(1H,m),8.35−8.50(1H,m),11.23(1H,br.s),11.85(1H,s).MS(ESI)m/z:569(M+H+).
[実施例141]酢酸 2−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70−2.00(1H,m),2.05−2.48(3H,m),2.51(3H,s),2.70−3.05(4H,m),3.05−4.10(5H,m),4.20−4.48(1H,m),4.50−5.10(4H,m),6.87(1H,br.s),7.10−7.82(4H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),8.35(1H,br.s),9.34,9.45(total 1H,each br.s).
MS(ESI)m/z:573(M+H+).
[実施例142]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−グリコロイルピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:216−230℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−1.80(1H,m),1.88−2.10(2H,m),2.68(3H,s),3.18(2H,s),3.08−3.70(5H,m),3.80−3.95(1H,m),4.00−4.25(3H,m),4.25−4.50(2H,m),4.50−4.65(1H,m),7.09(1H,d,J=11.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.33(1H,br.s),8.35−8.50(1H,m),10.80−11.30(1H,br.s),11.84(1H,br.s).
[実施例143]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:214−228℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−1.80(1H,m),1.85−2.05(1H,m),2.90(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.16(3H,s),3.22−3.82(7H,m),3.88−4.80(5H,m),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.9Hz),8.29(1H,br.s),8.40−8.50(1H,m),11.34(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:545(M+H)+.
[実施例144]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:190−208℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−1.83(1H,br),1.85−2.10(1H,m),2.91(3H,s),3.00−3.55(10H,m),3.62−3.85(1H,m),3.90−4.50(6H,m),4.63−4.78(1H,br),7.04(1H,td,J=9.4,2.4Hz),7.07−7.13(1H,br),7.37−7.44(1H,m),8.16−8.49(2H,m),11.30−11.70(1H,br),11.72−11.80(1H,br).
MS(FAB)m/z:529(M+H+).
[実施例145]N−((3R*,4S*)−1−(3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパノイル)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
融点.:153℃
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.39(6H,d,J=3.9Hz),1.57(1H,br.s),2.26(1H,d,J=10.7Hz),2.57(3H,s),2.86(4H,s),2.97−3.01(2H,m),3.78(4H,s),4.20(1H,br.s),4.33(1H,d,J=13Hz),4.42(1H,br.s),4.67(1H,d,J=13Hz),6.88(1H,s),7.20−7.23(1H,m),7.32−7.46(7H,m),7.64−7.65(6H,m),7.86(1H,d,J=6.8Hz),8.23(1H,s),9.10(1H,s).
[実施例146]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
融点:220℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17(6H,d,J=8.3Hz),1.79(1H,br.s),1.91−1.97(1H,m),2.49(3H,s),2.87(4H,s),3.35−3.50(4H,m),3.81(1H,br.s),3.97(1H,m),4.10−4.15(1H,m),4.32(1H,br.s),4.42(1H,br.s),4.52(1H,t,J=5.7Hz),7.10(1H,s),7.16−7.19(1H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.11(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,d,J=7.3Hz),11.8(1H,s).
MS(FAB)m/z:573(M+H+).
[実施例147]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパノイル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
融点:240℃(分解).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.37(3H,s),1.65−1.77(1H,m),2.33−2.37(1H,m),2.53(3H,s),2.82−3.29(6H,m),3.34(3H,s),3.41(1H,d,J=9.3Hz),3.56(1H,d,J=9.3Hz),3.76(2H,d,J=5.9Hz),4.26(1H,m),4.44−4.53(2H,m),4.82(1H,d,J=13.7Hz),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.20−7.23(1H,m),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=1.5Hz),7.90(1H,d,J=7.1Hz),8.22(1H,d,J=5.1Hz),9.18(1H,s).
MS(FAB)m/z:587(M+H+).
[実施例148]酢酸 2−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル エステル
融点:190℃(分解).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56−1.67(8H,m),2.08(3H,s),2.35(1H,d,J=10.5Hz),2.52(3H,s),2.82−2.84(2H,m),2.90−2.96(2H,m),3.14(1H,br.s),3.75(2H,s),4.25(1H,br.s),4.40−4.47(1H,m),4.54(1H,br.s),4.80(1H,br.s),6.86(1H,s),7.20−7.33(3H,m),7.64(1H,d,J=1.7Hz),7.76(1H,d,J=7.3Hz),9.11(1H,s).
MS(FAB)m/z:601(M+H+).
[実施例149]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
融点:190℃(分解).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(3H,s),1.56−1.78(5H,m),2.34(1H,d,J=10.5Hz),2.53(3H,s),2.83−2.86(2H,m),2.91−2.93(2H,m),3.30(1H,d,J=12.5Hz),3.75(2H,s),4.28(1H,d,J=5.6Hz),4.43(1H,s),4.65(1H,d,J=13.5Hz),4.95(1H,d,J=13.5Hz),6.92(1H,d,J=1.5Hz),7.20−7.23(1H,m),7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,d,J=5.6Hz),9.14(1H,s).
MS(FAB)m/z:559(M+H+).
[実施例150]N−{(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[(3−ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:200℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.78−2.10(4H,m),2.24−2.68(3H,m),2.75−5.20(14H,m),2.91(3H,s),7.08(0.5H,s),7.09(0.5H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.05−8.28(1H,br),8.38(0.5H,br.d,J=7.3Hz),8.43(0.5H,br.d,J=8.3Hz),10.80−11.25(1H,br),11.84(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:571(M+H+).
[実施例151]N−{(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[(メトキシシクロブチル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:191℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.69−2.23(4H,m),2.25−2.40(1H,m),2.71−2.84(0.5H,m),2.89−3.93(9.5H,m),2.91(3H,s),3.01(1H,s),3.14(2H,s),4.05−4.80(5H,m),7.09(1H,s),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,s),8.00−8.30(1H,br),8.36−8.53(1H,m),11.25−11.75(1H,br),11.85(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:585(M+H+).
[実施例152]N−{(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[3−メトキシ−2−(メトキシメチル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:178−184℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.69−1.82(1H,m),1.84−2.04(1H,m),2.91(3H,s),3.00−3.75(17H,m),3.95−4.55(5H,m),4.60−4.80(1H,m),7.10(1H,br.s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(0.5H,br.s),7.71(1H,br.s),8.18−8.28(1H,br),8.35−8.50(1H,br),11.83(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:603(M+H+).
[実施例153]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:225−248℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.68(4H,m),1.70−1.85(1H,m),1.85−2.05(1H,m),2.60−2.95(1H,m),2.89(3H,s),2.95−3.20(3H,m),3.20−4.00(9H,m),4.00−4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.00−8.30(1H,m),8.35−8.50(1H,m),11.16(1H,br.s),11.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:585(M+H+).
[実施例154]N−((3R*,4S*)−1−ベンゾイル−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:215−225℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75−1.90(1H,m),1.90−2.20(1H,m),2.93(3H,s),3.10−4.00(8H,m),4.05−4.80(4H,m),7.00−7.60(5H,m),7.08(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.6Hz),8.31(1H,br.s),8.46(1H,br.s),11.39(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:577(M+H+).
[実施例155](3R*,4S*)−3−({[5−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.00(9H,s),1.12(6H,s),1.15−1.50(9H,m),1.63−1.75(1H,m),1.82−2.00(1H,m),2.60−2.80(3H,m),2.83−2.95(2H,m),3.12−3.30(1H,m),3.30(2H,s),3.58(2H,s),3.85−4.10(2H,m),4.19(1H,br.s),4.37(1H,br.s),7.04(1H,s),7.16(1H,d,J=9.0Hz),7.30−7.50(7H,m),7.50−7.65(4H,m),7.70(1H,s),7.99(1H,d,J=6.8Hz),8.45(1H,br.s),11.82(1H,s).
MS(ESI)m/z:869(M+H+).
[実施例156]5−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−N−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.04(9H,s),1.43,1.48(total 6H,each s),1.85−2.00(1H,m),2.05−2.20(1H,m),2.95−3.20(2H,m),3.25−3.60(6H,m),3.80−3.90(1H,m),3.95−4.05(1H,m),4.45−4.55(1H,m),4.60−4.85(3H,m),7.10−7.20(2H,m),7.35−7.55(7H,m),7.55−7.75(5H,m),8.52(1H,dd,J=14.4,7.8Hz),8.93(1H,br),9.20−9.40(2H,m),11.30−11.50(1H,m),11.87,11.92(total 1H,each s).
MS(ESI)m/z:769(M+H+).
[実施例157]5−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.20(6H,s),1.60−1.85(1H,m),2.25−2.40(1H,m),2.36(2H,s),2.70−3.20(4H,m),3.20−3.55(4H,m),3.55−3.70(2H,m),3.95−4.10(3H,m),4.10−4.90(4H,m),6.90(1H,d,J=1.5Hz),7.15−7.30(2H,m),7.30−7.50(6H,m),7.60−7.70(5H,m),8.15−8.22(1H,m),8.46(1H,d,J=5.1Hz),9.28(1H,s).
MS(ESI)m/z:842(M+H+).
[実施例158]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:221−232℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(3H,s),1.40(3H,s),1.70−1.85(1H,m),1.85−2.10(1H,m),2.60−3.35(8H,m),3.40−3.82(3H,m),3.85−4.05(3H,m),4.05−4.35(2H,m),4.50−4.60(1H,m),4.55−4.80(2H,m),5.75−5.85(1H,m),7.08(1H,br.s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.20−8.35(1H,m),8.40−8.55(1H,m),10.00−10.35(1H,m),11.87(1H,s).
MS(ESI)m/z:603(M+H+).
[実施例159](3R*,4S*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.16(6H,d,J=6.6Hz),1.53(9H,s),1.65−1.80(1H,m),2.23−2.32(1H,m),2.80−3.10(6H,m),3.10−3.25(1H,m),3.80−3.90(2H,m),4.00−4.50(4H,m),6.91(1H,s),6.95−7.05(1H,m),7.25−7.40(2H,m),7.74(1H,br.s),8.21(1H,br.s),9.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:585(M+H+).
[実施例160]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28−1.40(6H,m),1.85−2.00(1H,m),2.05−2.20(1H,m),2.40−2.60(1H,m),2.95−3.90(8H,m),4.40−4.55(2H,m),4.60−4.75(2H,m),7.00−7.20(2H,m),7.30−7.50(2H,m),8.45−8.60(1H,m),8.85−9.05(1H,m),9.05−9.50(2H,m),11.60−11.90(2H,m).
MS(ESI)m/z:485(M+H+).
[実施例161]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:214−228℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.40(6H,m),1.68−1.82(1H,m),1.85−2.10(1H,m),2.90−3.60(8H,m),3.60−3.85(2H,m),3.85−4.40(5H,m),4.40−4.55(2H,m),4.60−4.75(1H,m),7.00−7.15(2H,m),7.35−7.50(2H,m),8.15−8.50(2H,m),10.80−11.30(1H,m),11.73(1H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z:557(M+H+).
[実施例162]N−{(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン−3−イル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:267−270℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.78(1H,m),1.97−2.10(1H,m),2.70(6H,s),2.90(3H,s),2.95−3.80(8H,m),4.25−4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.31(1H,br.s),8.40(1H,d,J=7.3Hz),11.15−11.60(1H,m),11.82(1H,s).
MS(ESI)m/z:544(M+H+).
[実施例163]N−{(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[(エチルアミノ)カルボニル]ピペリジン−3−イル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:221−235℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.98(3H,t,J=7.1Hz),1.60−1.70(1H,m),1.80−1.95(1H,m),2.90(3H,s),2.95−3.40(6H,m),3.40−4.00(4H,m),4.25−4.80(4H,m),6.60−6.80(1H,m),7.09(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=1.9Hz),8.02(1H,br.s),8.35(1H,d,J=7.1Hz),11.20−11.70(1H,m),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:544(M+H+).
[実施例164]N−((3R*,4S*)−1−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:236−238℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(9H,s),1.60−1.70(1H,m),1.80−1.90(1H,m),2.87(3H,s),3.00−3.40(6H,m),3.49(1H,br.s),3.80−3.90(1H,m),3.90−4.00(1H,m),4.20−4.35(2H,m),4.47(1H,br.s),5.90(1H,s),7.06(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=1.9Hz),8.04(1H,d,J=6.8Hz),8.34(1H,d,J=7.3Hz),11.22(1H,br.s),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:572(M+H+).
[実施例165] 2−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)酢酸 メチル エステル 2塩酸塩
融点:253−255℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6,80℃)δ:1.95−2.10(1H,m),2.10−2.25(1H,m),2.88(3H,s),3.00−3.73(8H,m),3.75(3H,s),3.97−4.15(2H,m),4.30−4.80(4H,m),7.08−7.20(2H,m),7.44(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,d,J=7.3Hz),8.62(1H,br.s),11.82(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:545(M+H+).
[実施例166]2−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)酢酸 塩酸塩
融点:234−240℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75−1.95(1H,m),2.05−2.20(1H,m),2.88(3H,s),2.95−3.90(10H,m),4.20−4.70(4H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,br.d,J=7.8Hz),8.65(1H,br.s),11.60−12.70(2H,br.s),11.91(1H,br.s).
[実施例167]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
融点:238−242℃(分解).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75−1.83(2H,m),2.27−2.39(2H,m),2.52(3H,s),2.60−2.66(1H,m),2.69−2.75(1H,m),2.81−2.90(2H,m),2.96−3.07(2H,m),3.41(3H,s),3.53−3.60(2H,m),3.75(each 1H,AB type d,J=15.5Hz),4.02−4.05(1H,m),4.40(1H,br),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.18−7.21(1H,m),7.31−7.33(1H,m),7.63(1H,d,J=1.5Hz),8.17(1H,d,J=5.0Hz),8.26(1H,d,J=7.0Hz),9.30(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:531(M+H+).
[実施例168]N−[(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
融点:228−233℃(分解).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.77(2H,dq,J=12.5,4.0Hz),2.28−2.32(1H,m),2.41(1H,t,J=12.5Hz),2.52(3H,s),2.65(1H,d,J=10.5Hz),2.76−2.81(1H,m),2.83−2.86(3H,m),2.98−3.05(3H,m),3.75(each 1H,AB type d,J=15.5Hz),4.02−4.08(1H,m),4.45(1H,br),4.54−4.59(1H,m),4.64−4.70(1H,m),6.87(1H,d,J=1.5Hz),7.19−7.22(1H,m),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=5.5Hz),8.20(1H,d,J=7.3Hz),9.30(1H,br).
MS(FAB)m/z:519(M+H+).
[実施例169]N−((3R,4S)−1−アセチル−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:202−222℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.85(1H,m),1.87,2.06(total 3H,each s),1.88−2.10(1H,m),2.37(3H,s),2.65−2.77(2H,m),2.79−2.89(2H,m),2.99−3.09(0.5H,m),3.30−3.52(2H,m),3.64(2H,s),3.70−3.80(0.5H,m),3.96−4.21(2H,m),4.27(1H,br.s),4.35−4.48(1H,m),7.07,7.11(total 1H,each s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.16−8.22(1H,m),8.37,8.46(total 1H,each d,J=7.8Hz),11.81,11.83(total 1H,each s).
MS(ESI)m/z:515(M+H+).
[α]25 D=−56.0°(c=0.50,メタノール).
[実施例170]N−((3R,4R)−1−アセチル−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:221−238℃.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.56(0.5H,m),1.60−1.70(0.5H,m),1.89−2.01(1H,m),2.05(3H,s),2.51−2.67(1H,m),2.88(3H,s),3.00−3.22(3H,m),3.31−3.40(3H,m),3.56−3.67(0.5H,m),3.78−4.02(1.5H,m),4.22−4.44(2H,m),4.56−4.72(1H,m),7.02(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,d,J=9.8Hz),8.67−8.78(1H,m),11.02−11.14(1H,m),11.72(0.5H,s),11.74(0.5H,s).MS(FAB)m/z:515(M+H+).
[α]25 D=−105.4°(c=0.58,メタノール).
[実施例171]N−[(3R,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:207‐220℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−1.80(1H,m),1.85−2.05(1H,m),2.90(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.16(3H,s),3.22−3.82(7H,m),3.88−4.80(5H,m),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.9Hz),8.29(1H,br.s),8.40−8.50(1H,m),11.20−11.50(1H,m),11.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:545(M+H+).
[α]25 D=−53.4°(c=0.52,メタノール).
[実施例172]N−[(3R,4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:213−230℃.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.56(0.5H,m),1.61−1.70(0.5H,m),1.89−2.00(1H,m),2.05(3H,s),2.45−2.67(1H,m),2.88(3H,s),3.00−3.21(4H,m),3.32−3.56(7H,m),3.78−3.89(2H,m),4.00−4.24(2H,m),4.26−4.43(2H,m),7.02(1H,s),7.13(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=9.8Hz),8.74(1H,d,J=9.8Hz),10.80−10.90(1H,m),11.72(1H,s).
MS(FAB)m/z:545(M+H+).
[α]25 D=−100.3°(c=0.51,メタノール).
[実施例173]N−((3R,4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−6−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41−2.56(2H,m),2.91(3H,s),3.01−3.23(1H,m),3.24−3.56(5H,m),3.62−3.67(1H,m),4.21−4.44(1H,m),4.56−4.78(2H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.22(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.40−8.50(1H,m),11.34−11.56(1H,m),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:488(M+H+).
[実施例174]N−((3R,4S)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−6−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41−2.56(2H,m),2.91(3H,s),3.23−3.41(2H,m),3.43−3.50(2H,m),3.56−3.67(2H,m),4.37(1H,dd,J=13.9,7.1Hz),4.40−4.50(1H,m),4.56−4.78(2H,m),7.12(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,d,J=8.5Hz),11.42−11.53(1H,m),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:488(M+H+).
[実施例175](3R,4S)−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}吉草酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.09(9H,s),1.21(3H,t,J=7.4Hz),2.49(3H,s),2.65(1H,dd,J=15.9,5.4Hz),2.67−2.90(5H,m),3.60(1H,d,J=14.9Hz),3.72(1H,d,J=14.9Hz),3.78−3.91(2H,m),4.00−4.21(2H,m),4.43−4.50(1H,m),4.78−4.89(1H,m),6.81(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32−7.52(m,7H),7.63−7.74(6H,m),7.89−8.01(1H,m),9.18(1H,s).
[実施例176](3R,4S)−3−{[(5−クロロインドール2−イル)カルボニル]アミノ}−5−ヒドロキシ−4−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}吉草酸 エチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.4Hz),2.49(3H,s),2.67−2.90(6H,m),3.62−3.74(3H,m),3.78−3.94(1H,m),4.00−4.20(2H,m),4.30−4.40(1H,m),4.80−4.89(1H,m),6.93(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=8.5Hz),9.29(1H,s)
[実施例177]N−((3S,4R)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−6−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:221−238℃(分解).
1H−NMRおよびMS:鏡像体である実施例174と一致。
[実施例178]N−((3R*,4R*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:241−244℃.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.14(1H,br),2.30−2.34(1H,m),2.92(3H,s),3.10−3.18(2H,m),3.41(4H,br),3.68(2H,br),4.44(1H,br),4.63−4.78(3H,m),7.16−7.18(1H,m),7.21(1H,s),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,d,J=4.6Hz),8.39(1H,br),8.94(1H,br),11.82(1H,br).
MS(ESI)m/z:522(M+H+).
[実施例179]N−((3R*,4R*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:243−245℃.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.14(1H,br),2.30−2.33(1H,m),2.92(3H,s),3.13(2H,br),3.51(4H,br),3.63(2H,br),4.63(3H,br),4.78(1H,br),7.01−7.05(1H,m),7.21(1H,s),7.37−7.44(2H,m),8.36(1H,br),8.93(1H,d,J=6.8Hz),11.72(1H,br).
MS(ESI)m/z:506(M+H+).
[実施例180]N−((3R*,4R*)−3−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−4−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:242−247℃.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.16(1H,br),2.45(1H,br),2.93(3H,s),3.13(2H,br),3.26(4H,br),3.69(2H,br),4.45(1H,br),4.65−4.77(3H,m),7.01(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,1.4Hz),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,s),8.35−8.40(1H,m),9.04(1H,br),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:522(M+H+).
[実施例181]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:244−249℃.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.17−2.27(2H,m),2.90(3H,s),3.09(1H,br),3.18−3.21(2H,m),3.31−3.34(2H,m),3.60−3.67(3H,m),4.41−4.49(2H,m),4.54−4.59(2H,m),7.04(1H,s),7.09−7.13(1H,m),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=9.9Hz),8.52−8.56(1H,m),8.83−8.85(1H,m),11.65(1H,d,J=11.9Hz).
MS(ESI)m/z:522(M+H+).
[実施例182]N−((3R*,4S*)−4−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:236−241℃.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.20−2.24(2H,m),2.89(3H,s),3.07(1H,br),3.19−3.22(2H,m),3.60−3.66(4H,m),4.43−4.58(5H,m),6.95−7.00(1H,m),7.04(1H,s),7.32−7.38(2H,m),8.50(1H,d,J=8.5Hz),8.83(1H,d,J=8.5Hz),11.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:506(M+H+).
[実施例183]N−((3R*,4R*)−3−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1−チオピラン−4−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
融点:244−249℃.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.12−2.18(1H,m),2.50(1H,br),2.92(3H,s),3.17(3H,br),3.50−3.61(5H,m),4.45(1H,br),4.62−4.78(3H,m),6.98−7.03(2H,m),7.36−7.42(2H,m),8.30(1H,br),9.00(1H,d,J=8.0Hz),11.74(1H,s).
MS(ESI)m/z:506(M+H+).
[実施例184]N−((3S,4R)−4−{[(5−クロロインド−ル−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(低極性化合物)およびN−((3R,4R)−4−{[(5−クロロインド−ル−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(高極性化合物)
低極性化合物:
融点:189−203℃(分解).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.59(1H,q,J=8.8Hz),2.71−2.78(2H,m),2.89−3.00(2H,m),3.03(3H,s),3.12(1H,dd,J=17.6,5.4Hz),3.43(1H,dd,J=12.7,5.1Hz),3.70(1H,d,J=15.2Hz),3.77(1H,d,J=15.2Hz),3.83(1H,dd,J=12.7,3.9Hz),4.55−4.67(2H,m),6.99(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=5.1Hz),8.16(1H,d,J=5.4Hz),9.43(1H,s).
MS(FAB)m/z:501(M+H+).
高極性化合物:
融点:183−195℃(分解).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),2.41−2.50(1H,m),2.62−2.73(3H,m),2.75−2.81(1H,m),2.82(3H,s),3.21−3.32(2H,m),3.34−3.50(2H,m),3.55(1H,d,J=15.4Hz),3.63(1H,d,J=15.4Hz),4.30−4.40(0.5H,m),4.50−4.60(0.5H,m),7.04(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.49(1H,d,J=8.5Hz),8.71(1H,d,J=8.5Hz),11.74(1H,s).
MS(FAB)m/z:501(M+H+).
[実施例185]5−クロロ−N−((1R*,2S*)−2−{[4−(ピリジン−4−イル)ベンゾイル]アミノ}シクロヘキシル)インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.52(2H,m),1.60−1.80(4H,m),1.96−2.10(2H,m),4.24−4.39(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.21(1H,s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),8.06(4H,s),8.18(1H,J=7.3Hz),8.34−8.42(3H,m),8.94(2H,d,J=6.9Hz),11.91(1H,s).
MS(FAB)m/z:473(M+H)+.
[実施例186]4−(4−{[((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.52(2H,m),1.60−1.80(4H,m),1.88−2.00(2H,m),4.21−4.36(2H,m),7.12−7.18(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,s),7.80−7.87(4H,m),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,d,J=7.6Hz),8.09(1H,d,J=7.3Hz),8.27(2H,d,J=6.6Hz),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:489(M+H)+.
[実施例187]5−クロロ−N−((1R*,2S*)−2−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンゾイル]アミノ}シクロヘキシル)インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39−1.51(2H,m),1.60−1.80(4H,m),1.89−2.00(2H,m),4.24−4.38(2H,m),7.12−7.16(2H,m),7.36−7.39(1H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),7.87−7.90(1H,m),7.92(2H,d,J=8.3Hz),7.98−8.11(3H,m),8.15(2H,d,J=8.3Hz),8.69(1H,d,J=4.6Hz),11.80(1H,s).
MS(FAB)m/z:473(M+H)+.
[実施例188]2−(4−{[((1R*,2S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39−1.51(2H,m),1.60−1.79(4H,m),1.89−2.00(2H,m),4.23−4.37(2H,m),7.12−7.17(2H,m),7.39−7.43(3H,m),7.61−7.64(1H,m),7.67(1H,d,J=2.0Hz),7.89(4H,s),8.00−8.06(1H.m),8.08−8.02(1H,m),8.32−8.35(1H,m),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:489(M+H)+.
[実施例189]5−クロロ−N−[(1R*,2R*)−2−({[5−(4−ピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44(2H,br.s),1.65(4H,br.s),1.85−2.06(2H,m),4.23(1H,br.s),4.30(1H,br.s),7.14−7.23(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.04−8.13(2H,m),8.13(1H,d,J=8.8Hz),8.59(1H,d,J=8.0Hz),8.75−8.87(3H,m),11.83(1H,s).MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
[実施例190]5−クロロ−N−[(1R*,2S*)−2−({[1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.00(10H,m),2.74(1H,br.s),3.18(2H,q,J=12.3Hz),4.03(1H,br.s),4.10−4.25(3H,m),7.15−7.55(4H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,s),7.91(1H,d,J=8.8Hz),8.20−8.35(3H,m),11.91(1H,s),13.47(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:480(M+H)+.
[実施例191]N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.55(1H,m),1.60−1.80(3H,m),1.95−2.10(2H,m),2.79(3H,s),2.80−3.00(1H,m),2.92(3H,s),2.94(3H,s),3.10−3.40(2H,m),3.40−3.80(2H,m),3.95−4.05(1H,m),4.40−4.80(3H,m),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),8.75(1H,d,J=7.1Hz),9.00−9.10(1H,br),10.81(1H,s),11.45−11.75(1H,m).
MS(FAB)m/z:547(M+H)+.
[実施例192]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
一方、参考例252で得た化合物(293mg)のメタノール(10ml)溶液に10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、N−{(1R,2S,5S)−2−アミノ−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミドの粗生成物(259mg)を得た。
この粗生成物(259mg)と上記のリチウム塩(249mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に加え、さらに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(166mg)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(235mg)を加えて、室温で63.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=93:7)で精製した。得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、1規定塩酸エタノール溶液(0.855ml)を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール、ジエチルエーテルを加えて、生じた沈殿をろ取し、標題化合物(209mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.57(1H,m),1.60−1.80(3H,m),1.95−2.13(2H,m),2.79(3H,s),2.80−3.00(1H,m),2.92(3H,s),2.94(3H,s),3.10−3.40(2H,m),3.40−3.80(2H,m),3.95−4.05(1H,m),4.37−4.80(3H,m),7.90−8.10(2H,m),8.45(1H,d,J=2.2Hz),8.71(1H,d,J=7.6Hz),9.10−9.30(1H,br),10.26(1H,s),11.30−11.60(1H,br).
MS(FAB)m/z:548(M+H)+.
[実施例193]N1−(3−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.62(1H,m),1.65−1.90(3H,m),1.98−2.20(2H,m),2.79(3H,s),2.88−3.10(1H,m),2.93(3H,s),2.94(3H,s),3.15−3.40(2H,m),3.40−3.90(2H,m),3.95−4.10(1H,m),4.40−4.80(3H,m),7.19(1H,dd,J=9.3,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.92−8.05(1H,m),8.75(1H,d,J=7.3Hz),8.95−9.20(1H,br),10.87(1H,s),11.25−11.45(1H,br).
[実施例194]N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(4−フルオロフェニル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.13(6H,m),2.77(3H,s),2.93(3H,s),2.97(3H,s),3.12−3.82(7H,m),3.93−4.04(1H,m),4.38−4.46(1H,m),4.35−4.75(1H,m),7.11−7.21(2H,m),7.72−7.84(2H,m),8.73(1H,d,J=7.6Hz),8.93−9.02(1H,m),10.70(1H,s).
MS(FAB)m/z:531(M+H)+.
[実施例195]N1−(4−ブロモフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43−1.57(1H,m),1.59−1.80(3H,m),1.97−2.10(2H,m),2.79(3H,s),2.84−2.98(7H,m),3.18(2H,br.s),3.39−3.72(2H,m),3.95−4.05(1H,m),4.20−4.80(3H,m),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.77(2H,d,J=8.8Hz),8.75(1H,d,J=7.3Hz),8.97−9.09(1H,m),10.82(1H,s),11.11(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:591(M+H)+.
[実施例196]N1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.55(1H,m),1.60−1.80(3H,m),2.00−2.10(2H,m),2.19(3H,s),2.79(3H,s),2.80−3.00(7H,m),3.31(2H,br.s),3.40−3.70(2H,br),3.95−4.05(1H,m),4.35−4.70(3H,m),7.20−7.30(1H,m),7.35(1H,d,J=2.5Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz),8.76(1H,d,J=6.6Hz),9.00−9.15(1H,br),10.19(1H,s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例197]N1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47−1.53(1H,m),1.68−1.80(3H,m),1.98−2.09(2H,m),2.29(3H,s),2.79(3H,s),2.80−3.00(1H,m),2.95(6H,s),3.17−3.19(3H,m),3.40−3.80(1H,m),3.93−4.02(1H,m),4.44−4.56(3H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,s),8.75(1H,d,J=7.8Hz),8.96(1H,d,J=8.0Hz),10.69(1H,s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例198]N1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.55(1H,m),1.58−1.80(3H,m),1.95−2.12(2H,m),2.77(3H,s),2.80−3.00(1H,m),2.91(3H,s),2.92(3H,s),3.10−3.40(2H,m),3.40−3.80(2H,m),3.95−4.05(1H,m),4.30−4.80(3H,m),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),7.61(1H,t,J=8.4Hz),8.72(1H,d,J=6.8Hz),9.00−9.20(1H,br),10.38(1H,s),11.20−11.45(1H,br).
MS(FAB)m/z:565(M+H)+.
[実施例199]N1−(2,4−ジクロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.77(4H,m),2.03−2.12(2H,m),2.79(3H,s),2.92−2.96(7H,m),3.25(2H,br.s),3.49(1H,br.s),3.69(1H,br.s),3.98−4.04(1H,m),4.40−4.43(1H,m),4.45(1H,br.s),4.69(1H,br.s),7.48(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.89(1H,d,J=8.5Hz),8.75(1H,d,J=6.8Hz),9.21(1H,br.s),10.25(1H,s),11.55(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:581(M+H)+.
[実施例200]N1−(3,4−ジクロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
メチル エステル(1.01ml)を順次加え、室温で21時間攪拌した。反応液に水と塩化メチレンを加えて分液した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をエタノール(50ml)に溶解し、水(25ml)、水酸化リチウム1水和物(629mg)を順次加え、室温で12.5時間攪拌した。さらに水酸化リチウム1水和物(629mg)を加え、室温で5.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固した。残渣に水とジエチルエーテルを加えて分液した後、水層に塩酸を加え酸性とした。生じた固体を濾取することにより2−(3,4−ジクロロアニリノ)−2−オキソ酢酸の粗生成物(1.62g)を無色固体として得た。この粗生成物(191mg)および参考例253で得た化合物(250mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(110mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(157mg)を加え、室温で67時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸 エチル エステルを加えて分液した後、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=95:5)で精製し、標題化合物(154mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.77−1.88(1H,m),1.91−1.95(1H,m),2.05−2.10(3H,m),2.51(3H,s),2.77−2.99(6H,m),2.95(3H,s),3.05(3H,s),3.68(1H,d,J=15.5Hz),3.74(1H,d,J=15.5Hz),4.08−4.13(1H,m),4.69−4.72(1H,m),7.40(2H,s),7.41(1H,d,J=7.7Hz),7.90(1H,s),8.01(1H,d,J=7.7Hz),9.27(1H,s).
MS(ESI)m/z:581(M+H)+.
[実施例201]N1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55−1.62(1H,m),1.67−1.98(2H,m),2.01−2.18(4H,m),2.52(3H,s),2.77−3.00(4H,m),2.95(3H,s),2.99(3H,s),3.65−3.78(2H,m),4.06−4.15(1H,m),4.66−4.73(1H,m),6.85−6.94(2H,m),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.22−8.29(1H,m),9.36(1H,br).
[実施例202]N1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56−1.73(1H,m),1.77−1.99(2H,m),2.00−2.18(4H,m),2.52(3H,s),2.75−3.00(4H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.64−3.79(2H,m),4.05−4.14(1H,m),4.68−4.75(1H,m),7.09−7.21(2H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,ddd,J=12.0,7.1,2.6Hz),7.95(1H,d,J=7.8Hz),9.22(1H,br).
[実施例203]N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(ピリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.10(6H,m),2.77(3H,s),2.927(3H,s),2.933(3H,s),3.05−4.20(8H,m),4.40−4.55(1H,m),8.27(2H,d,J=6.8Hz),8.67(1H,d,J=8.0Hz),8.71(2H,d,J=6.8Hz),9.10−9.30(1H,br),11.81(1H,s).
MS(FAB)m/z:514(M+H)+.
[実施例204]N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43−1.57(1H,m),1.61−1.81(3H,m),1.98−2.15(2H,m),2.79(3H,s),2.86(3H,s),2.89−3.01(4H,m),3.18(2H,br.s),3.50(2H,br.s),3.95−4.05(1H,m),4.35−4.62(3H,m),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.12(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.52(1H,d,J=2.4Hz),8.70(1H,d,J=7.5Hz),9.18(1H,d,J=7.5Hz),10.25(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:592(M+H)+.
[実施例205]N1−(6−クロロピリジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.46−1.75(4H,m),1.99−2.09(2H,m),2.79(3H,s),2.92−2.95(7H,m),3.12−3.53(3H,m),3.70(1H,br.s),3.99−4.06(1H,m),4.44(2H,br.s),4.69,4.73(1H,each s),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.23−8.25(1H,m),8.72−8.77(1H,m),8.85(1H,s),9.07,9.16(1H,each d,J=8.1Hz),11.09(1H,d,J=8.1Hz),11.78(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:548(M+H)+.
[実施例206]N1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−1.57(1H,m),1.62−1.80(3H,m),2.00−2.10(2H,m),2.79(3H,s),2.86(3H,br.s),2.94(3H,s),2.95−3.01(1H,m),3.14−3.23(2H,m),3.45−3.63(2H,m),3.96−4.08(1H,m),4.40−4.60(3H,m),7.97(1H,d,J=9.3Hz),8.26(1H,d,J=9.3Hz),8.69(1H,d,J=7.6Hz),9.20(1H,d,J=7.6Hz),11.06(1H,s).
MS(FAB)m/z:549(M+H)+.
[実施例207]N1−(5−クロロチアゾール−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−2.10(6H,m),2.77(3H,s),2.92(3H,s),2.93(3H,s),3.05−4.23(8H,m),4.32−4.80(2H,m),7.59(1H,s),8.63(1H,d,J=7.6Hz),9.14(1H,d,J=7.6Hz).
MS(FAB)m/z:554(M+H)+.
[実施例208]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47−1.50(1H,m),1.69−1.76(3H,m),1.98−2.06(2H,m),2.79(3H,s),2.95(3H,s),2.98−3.05(1H,m),3.10(3H,s),3.49−4.62(6H,m),7.98−8.03(2H,m),8.45(1H,s),8.73(1H,d,J=7.6Hz),9.10(1H,d,J=8.0Hz),10.30(1H,s).
MS(FAB)m/z:534(M+H)+.
[実施例209]N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.41(1H,m),1.59−1.80(3H,m),1.82−1.95(2H,m),2.76(3H,s),2.93(3H,s),2.94(3H,s),2.99−3.10(1H,m),3.10−3.22(2H,m),3.42−3.60(2H,m),3.60−3.77(2H,m),3.80−3.90(1H,m),4.35−4.48(2H,m),4.68−4.80(1H,m),6.40(1H,d,J=6.7Hz),6.44(1H,d,J=6.7Hz),6.90(1H,d,J=6.7Hz),7.00(1H,d,J=6.7Hz),7.70−7.89(1H,m),8.35−8.42(1H,m),11.05−11.38(1H,m).
[実施例210]N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.42(1H,m),1.55−1.78(3H,m),1.80−2.00(2H,m),2.76(3H,s),2.92(3H,s),2.94(3H,s),2.99−3.10(1H,m),3.10−3.22(2H,m),3.42−3.60(2H,m),3.60−3.77(2H,m),3.85−4.00(1H,m),4.33−4.48(2H,m),4.65−4.80(1H,m),6.41(1H,t,J=8.8Hz),6.73(1H,dt,J=8.8,1.2Hz),7.08(1H,dd,J=11.7,1.2Hz),7.78−7.92(1H,m),8.35−8.42(1H,m),11.18−11.50(1H,m).
[実施例211]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.70−2.15(6H,m),2.80(3H,s),2.97(3H,s),2.95−3.15(2H,m),3.35−3.55(2H,m),4.05−4.20(1H,m),4.46(2H,s),4.50−4.65(1H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J =8.8,2.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.30−8.45(1H,br),9.30−9.50(1H,br),11.78(1H,s).
MS(ESI)m/z: 529(M+H)+.
[実施例212]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−2.15(4H,m),2.15−2.40(2H,m),2.80−3.00(1H,m),2.97(3H,s),3.11(3H,s),3.70−3.95(4H,m),4.10−4.30(1H,m),4.30−4.50(2H,m),4.60−4.70(1H,m),4.74(2H,s),6.85(1H,s),7.21(1H,dd,J =8.8,2.2Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,br.s),7.62(1H,s),7.87(1H,br.s),9.48(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:598(M+H)+.
[実施例213]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
上記の粉末を塩化メチレン(5ml)に溶解し、4規定塩酸ジオキサン溶液(1.2ml)を加えた。反応液を室温で3.5時間撹拌後、減圧下で溶媒を留去した。残さに塩化メチレン(10ml)を加えて濃縮し、この操作を3回繰り返した後、残さを減圧下に乾燥して粗製のN−{(1S,2R,4S)−2−アミノ−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−クロロ−4−フルオロインドール−2−カルボキサミドを得た。これをN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、参考例10で得た化合物(150mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(140mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(110mg)を加えて室温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残さを水−酢酸 エチル エステル−テトラヒドロフラン混液に分配して、水層を酢酸 エチル エステルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:塩化メチレン=1:19)で精製し、標題化合物の遊離塩基(270mg)を得た。これを塩化メチレン(10ml)に溶解し、1規定塩酸エタノール溶液(0.72ml)を加えて室温で30分撹拌し、析出した結晶を濾取し、標題化合物(200mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24−1.98(6H,m),2.33−3.33(6H,m),2.81(3H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),4.12(1H,
br.s),4.30−4.70(1H,m),4.60(1H,br.s),7.21(1H,s),7.27(2H,br.s),8.37(1H,d,J=8.1Hz),8.43(1H,d,J=7.6Hz),12.11(1H,s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例214]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−3−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
mg)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、4規定塩酸ジオキサン溶液(1.3ml)を加えた。反応液を室温で5.5時間撹拌後、さらに4規定塩酸ジオキサン溶液(0.65ml)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残さに塩化メチレン(10ml)を加え再び濃縮する操作を3回繰り返した。残さを減圧下に乾燥して得られた粗生成物をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、参考例10で得た化合物(160mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(150mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル1水和物(120mg)を加えて室温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残さを水−酢酸 エチル エステル混液に分配して、水層を酢酸 エチル エステルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(メタノ−ル:塩化メチレン=2:23→1:9)で2度精製し、標題化合物の遊離塩基(260mg)を得た。これを塩化メチレンに溶解し、1規定塩酸エタノ−ル溶液(0.69ml)を加えて室温で30分撹拌後、溶媒を留去した。残さをメタノ−ルに溶解し、ジエチルエ−テルとヘキサンを加えて結晶化させ、これを濾取して標題化合物(230mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.50−1.56(1H,m),1.73−1.78(3H,m),1.94−2.02(2H,m),2.33−3.55(6H,m),2.80(3H,s),2.92(3H,s),2.98(3H,s),4.17(1H,br.s),4.30−4.80(1H,br),4.62(1H,br.s),7.25(1H,d,J=8.8,1.7Hz),7.40(1H,d,J=8.8,1.7Hz),7.65(1H,d,J=1.7Hz),7.72(1H,d,J=5.9Hz),8.74(1H,d,J=8.0Hz),10.85−11.35(1H,br),11.71(1H,s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例215]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(3−ブロモ−5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51−2.01(6H,m),2.33−3.29(7H,m),2.81(3H,s),2.88(3H,s),3.01(3H,s),4.20(1H,br.s),4.48(1H,br),4.70−4.73(1H,m),7.29(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),7.45−7.49(2H,m),7.80(1H,d,J=7.6Hz),8.76(1H,d,J=8.8Hz),12.31(1H,s).
MS(FAB)m/z:622(M+H)+.
[実施例216]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(3−クロロ−5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.51(1H,m),1.75−2.00(5H,m),2.79(3H,s),2.92(3H,s),2.99(3H,s),3.10−3.21(3H,m),3.29−3.41(4H,m),4.11−4.21(1H,m),4.62−4.75(1H,m),7.14(1H,dt,J=8.8,2.4Hz),7.24(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.45(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),7.69(1H,d,J=2.5Hz),8.79(1H,d,J=2.5Hz),12.10(1H,s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例217]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−3−ホルミルインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.51(1H,m),1.75−1.89(4H,m),1.90−2.01(1H,m),2.80(3H,s),2.91(3H,s),3.03(3H,s),3.05−3.33(3H,m),3.60−3.71(1H,m),4.11−4.21(1H,m),4.32−4.44(1H,m),4.62−4.75(2H,m),7.35(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.21(1H,d,J=1.4Hz),8.65(1H,t,J=7.4Hz),9.92(1H,d,J=6.8Hz),10.15(1H,t,J=9.1Hz),13.00(1H,d,J=6.4).
MS(FAB)m/z:571(M+H)+.
[実施例218]5−クロロ−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N3,N3−ジメチルインドール−2,3−ジカルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.51(1H,m),1.75−2.01(5H,m),2.78(9H,s),2.93(3H,s),3.01(3H,s),3.10−3.33(3H,m),3.40−3.50(1H,m),3.65−3.75(1H,m),4.01−4.09(1H,m),4.32−4.44(1H,m),4.62−4.75(2H,m),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.40−7.50(2H,m),8.62(1H,br),9.08(1H,br),12.28(1H,br).
MS(FAB)m/z:614(M+H)+.
[実施例219]N−{(1R,2S,5S)−2−[(6−クロロ−2−ナフトイル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.70−1.90(3H,m),1.90−2.10(2H,m),2.81(3H,s),2.91(3H,s),3.00(3H,s),3.00−3.22(3H,m),3.53(2H,br),4.10−4.20(1H,m),4.30−4.70(3H,m),7.59(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,d,J=2.2Hz),8.33(1H,s),8.43(1H,d,J=8.1Hz),8.52(1H,d,J=7.3Hz).
MS(FAB)m/z:554(M+H)+.
[実施例220]7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)シンノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.65(1H,m),1.70−1.90(3H,m),2.05−2.15(1H,m),2.15−2.30(1H,m),2.81(3H,s),2.85−3.05(8H,m),3.15−3.25(2H,m),3.40−3.80(1H,m),4.25−4.80(4H,m),8.02(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.38(1H,d,J=8.8Hz),8.66(1H,s),8.91(1H,s),8.96(1H,d,J=7.3Hz),9.53(1H,br).
MS(FAB)m/z:556(M+H)+.
[実施例221]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.60−1.83(3H,m),2.00−2.20(2H,m),2.78(3H,s),2.92(6H,s),3.00−3.30(3H,m),3.47(2H,br.s),4.10−4.75(4H,m),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=12.5Hz),7.63(1H,s),8.75−8.87(1H,m),9.09(1H,dd,J=12.5,8.8Hz),11.20−11.40(1H,m).
MS(FAB)m/z:546(M+H)+.
[実施例222]N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−7−フルオロイソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.60(1H,m),1.70−1.85(3H,m),1.95−2.05(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.80(3H,s),2.90−3.90(5H,m),2.93(3H,s),2.96(3H,s),4.10−4.75(4H,m),7.75−7.85(1H,m),8.00−8.05(1H,m),8.30−8.35(1H,m),8.61(1H,s),8.93(2H,d,J=7.3Hz),9.31(1H,s).
MS(FAB)m/z:539(M+H)+.
[実施例223]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(7−クロロ−2H−クロメン−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.52(1H,m),1.55−1.96(5H,m),2.78(3H,s),2.90(3H,s),2.98(3H,s),3.01−3.12(1H,m),3.13−3.28(2H,m),3.40−3.85(2H,m),3.92−4.00(1H,m),4.35−4.80(3H,m),4.84(1H,d,J=14.5Hz),4.89(1H,d,J=14.5Hz),6.92(1H,s),6.98(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.08(1H,s),7.17(1H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,d,J=8.1Hz),8.34(1H,d,J=8.1Hz).
MS(FAB)m/z:558(M+H)+.
[実施例224]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(E)−3−(4−クロロフェニル)−2−プロペノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.55(1H,m),1.55−1.90(4H,m),2.79(3H,s),2.92(3H,s),2.99(3H,s),3.05−3.30(3H,m),3.40−3.55(1H,m),3.60−3.75(1H,m),3.93−4.03(2H,m),4.35−4.50(1H,m),4.50−4.60(1H,m),4.60−4.75(1H,m),6.65(1H,d,J=15.7
Hz),7.35(1H,d,J=15.7 Hz),7.44(1H,d,J=8.6
Hz),7.55(1H,d,J=8.6 Hz),8.03(1H,d,J=8.1
Hz),8.34(1H,br.s),11.25−11.70(1H,br).
MS(ESI)m/z:530(M+H)+.
[実施例225]6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43−1.60(1H,m),1.65−2.10(3H,m),2.79(3H,s),2.92(3H,s),2.99(3H,s),3.05−3.20(2H,m),3.20−3.80(5H,m),4.08−4.20(1H,m),4.35−4.50(1H,m),4.60−4.70(1H,m),4.70(1H,d,J=15.6Hz),6.77(1H,br.s),7.73(1H,d,J=8.9Hz),7.94(1H,d,J=8.9Hz),7.97(1H,d,J=2.2Hz),8.54(1H,br.s),8.80−9.00(1H,m),11.18−11.42(1H,br),11.70−12.50(1H,br).
MS(ESI)m/z:571(M+H)+.
[実施例226]2−[({(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5−カルボン酸 tert−ブチル エステル
)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、室温で塩酸エタノール溶液(10ml)を加えて1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去しエタノールを加えて濃縮し、残さにジイソプロピルエーテルを加えて固化して濾取し、N−{(1S,2R,4S)−2−アミノ−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−クロロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩を得た。
2)これを室温でN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、参考例406で得た化合物(1.31g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(640mg)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.36g)を加え、3日間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
メタノール:塩化メチレン=1:19)を用いて精製し、標題化合物(1.22g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),1.70−2.40(6H,m),2.80−3.20(7H,m),4.15−4.25(1H,m),4.55−4.80(5H,m),6.83(1H,d,J=1.5Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.40−7.50(1H,m),7.61(1H,br.s),7.72−7.80(1H,m),9.41(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:615(M+H)+.
[実施例227]5−クロロ−N−{(1S,2R,4S)−2−[[(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.70−1.90(3H,m),1.90−2.05(2H,m),2.80(3H,s),2.98(3H,s),2.98−3.15(1H,m),4.05−4.20(1H,m),4.44(2H,br.s),4.58(3H,br.s),7.05(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd, J=8.7,1.8Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,d,J=1.8Hz),8.38(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=7.8Hz),10.45−10.65(2H,br),11.78(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:515(M+H)+.
[実施例228]5−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.65−1.90(3H,m),1.90−2.05(2H,m),2.80(3H,s),2.98(3H,s),2.98−3.06(1H,m),3.06(3H,s),4.05−4.20(1H,m),4.30−5.00(5H,br.s),7.04(1H,d,J=1.7Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.1Hz),8.36(1H,d,J =7.8Hz),8.42(1H,d,J=8.1Hz),11.78(1H,br.s),12.14(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:529(M+H)+.
[実施例229]2−{[((1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),1.60−2.40(6H,m),2.80−3.20(7H,m),4.15−4.25(1H,m),4.55−4.80(5H,m),6.84−6.87(1H,m),7.01(1H,dt,J=2.4,9.1Hz),7.25−7.30(1H,m),7.34(1H,dd,J=9.1,4.3Hz),7.42−7.49(1H,m),7.70−7.80(1H,m),9.37−9.45(1H,m).
MS(ESI)m/z:599(M+H)+.
[実施例230]N−{(1S,2R,4S)−2−[[(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−フルオロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.65−1.90(3H,m),1.90−2.10(2H,m),2.80(3H,s),2.97(3H,s),2.98−3.15(1H,m),4.05−4.20(1H,m),4.35−4.50(2H,m),4.58(3H,br.s),6.97−7.10(2H,m),7.35−7.47(2H,m),8.34(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,d,J=8.1Hz),10.53(2H,br.s),11.68(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:499(M+H)+.
[実施例231]N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.65−1.90(3H,m),1.90−2.10(2H,m),2.80(3H,s),2.90−3.20(7H,m),4.05−4.20(1H,
m),4.30−5.00(5H,br.s),6.95−7.10(2H,m),7.35−7.50(2H,m),8.33(1H,d,J=7.6Hz),8.41(1H,d,J=8.1Hz),11.67(1H,br.s),12.37(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:513(M+H)+.
[実施例232]N−{(1R,2S,5S)−2−[(6−クロロ−2−ナフトイル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5,
6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.48−1.56(1H,m),1.71−1.84(3H,m),1.95−2.04(2H,m),2.81(3H,s),3.00(3H,s),3.02(3H,s),3.06−3.15(2H,m),4.13−4.14(1H,m),4.52−4.63(4H,m),7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,s),8.32(1H,s),8.45(1H,d,J=8.1Hz),8.51(1H,d,J=7.3Hz).
MS(FAB)m/z:540(M+H)+.
[実施例233]7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)シンノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩および7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)シンノリン−3−カルボキサミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.65(1H,m),1.70−1.90(3H,m),2.03−2.12(1H, m),2.15−2.30(1H,m),2.81(3H,s),2.90−3.05(1H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.28−4.37(1H, m),4.40−4.95(5H,br),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,d,J=8.8Hz),8.66(1H,s),8.91(1H,s),8.97(1H,d,J=7.1Hz),9.43−9.57(1H,br),11.75−11.95(0.5H,br),12.35−12.55(0.5H,br).
MS(FAB)m/z:542(M+H)+
.
また、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製において低極性の副生成物として、7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)シンノリン−3−カルボキサミド(98mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90−2.25(6H,m),2.85−3.00(1H,m),2.95(3H,s),3.05(3H,s),3.91(3H,s),4.43−4.54(1H,m),4.86−4.95(1H,m),6.70(1H,d,J=1.5Hz),7.19(1H,d,J=1.5Hz),7.59(1H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.53(1H,s),8.64(1H,d,J=8.0Hz),8.73(1H,s).
MS(FAB)m/z:540(M+H)+
.
[実施例234]7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47−1.56(1H,m),1.71−1.75(3H,m),1.95−1.99(1H,m),2.12−2.15(1H,m),2.78(3H,s),2.95(3H,s),2.98(1H,br.s),3.05(3H,s),4.19−4.22(1H,m),4.44−4.52(3H,m),4.74−4.88(2H,m),7.87(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),8.24(1H,d,J=8.8Hz),8.36(1H,d,J=1.7Hz),8.58(1H,s),8.90−8.92(2H,m),9.30(1H,s),12.65−12.75(1H,m).
MS(FAB)m/z: 541(M+H)+.
[実施例235]2−[({(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.52(3H,s),1.54(3H,s),1.70−2.10(4H,m),2.15−2.45(2H,m),2.80−3.20(9H,m),4.10−4.25(1H,br),4.60−4.75(3H,m),6.85(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz),7.61−7.63(1H,m),7.89(1H,br.s),9.27(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:657(M+H)+.
[実施例236]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(6H,s),1.45−1.60(1H,m),1.70−2.05(5H,m),2.81(3H,s),2.95−3.15(6H,m),4.05−4.20(1H,br),4.25−4.45(2H,m),4.55−4.65(1H,m),7.06(1H,d,J=1.7Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.34−8.39(2H,m),9.77(1H,br.s),9.84(1H,br.s),11.79(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:557(M+H)+.
[実施例237]2−[({(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸 tert−ブチル エステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.70(1H,m),1.54(9H,s),1.80−2.10(3H,m),2.25−2.50(2H,m),2.85−2.95(1H,m),2.99(3H,s),3.14(3H,s),4.15−4.25(1H,m),4.65−4.75(1H,m),4.80−4.90(4H,m),6.97(1H,s),7.15−7.25(1H,m),7.30−7.40(1H,m),7.60−7.65(1H,m),8.15−8.25(1H,m),8.40−8.45(1H,m),8.75−8.85(1H,m),9.40−9.45(1H,m).
MS(ESI)m/z:611(M+H)+.
[実施例238]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.60(1H,m),1.65−2.10(5H,m),2.81(3H,s),2.90−3.00(1H,m),2.96(3H,s),3.05(3H,s),4.10−4.20(1H,m),4.55−4.65(1H,m),4.65−4.90(4H,br),7.06(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,d,J=1.7Hz),8.35−8.45(1H,m),8.57(1H,d,J=8.1Hz),9.00(1H,s),11.80(1H,s),11.90−12.20(1H,m).
MS(FAB)m/z:524(M+H)+.
[実施例239]7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(6−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.60(1H,m),1.70−1.90(3H,m),1.90−2.15(2H,m),2.81(3H,s),2.95(3H,s),2.90−3.05(1H,m),3.26(3H,s),4.20−4.55(2H,m),5.00(2H,
s),7.91(1H,d,J=8.8Hz),8.27 (1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,s),8.54(1H,s),8.62(1H,s), 8.79(1H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,d,J=8.1Hz),9.32(1H,s).
MS(ESI)m/z:554(M+H)+.
[実施例240]7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.98, 1.04(3H,each t,J=7.1Hz),1.52−1.60(1H,m),1.74−1.77(3H,m),1.96−2.05(1H,m),2.15−2.18(1H,m),2.77−2.93(8H,m),3.17−3.32(3H,m),3.49(1H,br.s),4.22(1H,br.s),4.41−4.45(1H,m),4.51(1H,br.s),4.69−4.72(1H,m),7.89(1H,d,J=8.7Hz),8.26(1H,d,J=8.7Hz),8.37(1H,s),8.60(1H,s),8.91−8.98(2H,m),9.32(1H,d,J=6.6Hz),11.39,11.53(1H,each m).
MS(FAB)m/z:569(M+H)+.
[実施例241]N−{(1R*,2S*,5S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.13−1.22(1H,m),1.40−1.46(1H,m),1.68−1.99(5H,m),2.18−2.29(2H,m),2.80(3H,s),2.92(3H,s),2.96(3H,s),3.22(2H,br.s),3.49(1H,br.s),3.70(1H,br.s),4.09−4.16(1H,m),4.42−4.46(2H,m),4.67(1H,br.s),7.03(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,s),8.01(1H,d,J=8.5Hz),8.40(1H,d,J=7.8Hz),11.35−11.58(1H,m),11.76(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:557(M+H)+.
[実施例242]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(メチルスルホニル)メチル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.40(1H,m),1.55−1.62(1H,m),1.70−1.76(1H,m),1.88−1.94(1H,m),2.03−2.07(1H,m),2.13−2.17(1H,m),2.30−2.33(1H,m),2.43−3.48(10H,m),3.60−3.73(2H,m),4.11−4.16(1H,m),4.40−4.42(2H,m),4.68−4.73(1H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=7.8Hz),11.78(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:564(M+H)+.
[実施例243]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(2−クロロ−6H−チエノ[2,3−b]ピロール−5−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56−1.66(1H,m),1.76−1.93(2H,m),2.02−2.06(1H,m),2.19−2.26(1H,m),2.30−2.34(1H,m),2.52(3H,s),2.79−2.88(3H,m),2.91−2.94(2H,m),2.96(3H,s),3.09(3H,s),3.69−3.77(2H,m),4.13−4.19(1H,m),4.58−4.61(1H,m),6.72(1H,s),6.84(1H,s),7.50(1H,d,J=7.3Hz),7.60(1H,d,J=5.8Hz),10.54(1H,br).
MS(ESI)m/z:549(M+H)+.
[実施例244]N−{(1R,2S,5S)−2−{[3−(4−クロロフェニル)−2−プロピノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.50(1H,m),1.58−1.92(4H,m),2.78(3H,s),2.90(3H,s),2.97(3H,s),3.01−3.24(3H,m),3.26−3.80(2H,m),3.90−3.98(1H,m),4.30−4.78(3H,m),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),8.83(1H,d,J=7.8Hz).
MS(FAB)m/z:528(M+H)+.
[実施例245]6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.70−1.90(3H,m),1.90−2.20(3H,m),2.80(3H,s),2.93(3H,s),2.97(3H,s),2.98−3.80(4H,m),4.05−4.20(2H,m),4.35−4.80(3H,m),7.63(1H,d,J=8.3Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.75−9.00(2H,m),11.00−11.50(1H,br),12.53(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:573(M+H)+.
[実施例246]N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.90(2H,m),1.90−2.00(1H,m),2.00−2.15(2H,m),2.20−2.30(1H,m),2.52(3H,s),2.75−2.95(5H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),3.68(1H,d,J=15.2Hz),3.75(1H,d,J=15.7Hz),4.45−4,60(1H,m),4.80−4.85(1H,m),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=8.6Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),9.99(1H,d,J=7.6Hz),10.15(1H,s).
MS(ESI)m/z:563(M+H)+.
[実施例247]N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−2.00(3H,m),2.00−2.20(2H,m),2.25−2.40(1H,m),2.53(3H,s),2.80−2.95(5H,m),2.96(3H,s),3.08(3H,s),3.70(1H,d,J=15.4Hz),3.75(1H,d,J=15.4Hz),4.45−4,60(1H,m),4.75−4.85(1H,m),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.18(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,d,J=2.0Hz),10.06(1H,d,J=6.3Hz),10.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:564(M+H)+.
[実施例248]N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−チオキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−2.00(3H,m),2.00−2.20(3H,m),2.53(3H,s),2.75−3.00(5H,m),2.95(3H,s),3.05(3H,s),3.65−3.80(2H,m),4.05−4.15(1H,m),4.70−4.80(1H,m),7.28(1H,d),7.43(1H,d,J=9.3Hz),7.75(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz),9.05(1H,d,J=8.8Hz),11.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:564(M+H)+.
[実施例249]N1−(5−クロロ−2−チエニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.55(1H,m),1.60−1.85(3H,m),1.90−2.15(2H,m),2.79(3H,s),2.90−3.15(1H,m),2.92(3H,s),2.94(3H,s),3.15−3.30(2H,m),3.50−3.80(2H,m),3.95−4.05(1H,m),4.35−4.90(3H,m),6.90(1H,d,J=4.2Hz),6.94(1H,d,J=4.2Hz),8.72(1H,d,J=7.3Hz),9.13(1H,br.s),11.21(1H,br.s),12.32(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:553(M+H)+.
[実施例250]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(4−クロロアニリノ)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(1H,m),1.60−1.90(5H,m),2.79(3H,s),2.92(3H,s),3.00(3H,s),3.10−3.60(4H,m),3.60−3.90(2H,m),4.35−4.80(3H,m),6.26(1H,br.s),7.23(2H,d,J=9.0Hz),7.37(2H,d,J=9.0Hz),8.53(1H,br.s),8.72(1H,br.s),11.35,11.67(total 1H,each s).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
[実施例251]N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47−1.53(1H,m),1.68−1.75(3H,m),1.99−2.10(2H,m),2.80(3H,s),2.80−3.00(1H,m),2.95(6H,s),3.18−3.21(2H,m),3.40−3.80(2H,m),3.87−4.82(4H,m),7.82−7.85(1H,m),8.01−8.05(1H,m),8.40(1H,d,J=2.9Hz),8.71(1H,d,J=7.7Hz),9.13(1H,d,J=7.3Hz),10.27(1H,s).
MS(FAB)m/z:532(M+H)+.
[実施例252]N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47−1.51(1H,m),1.69−1.75(3H,m),1.98−2.05(2H,m),2.80(3H,s),2.95(3H,s),2.98−3.04(1H,m),3.10(3H,s),3.40−4.61(6H,m),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.81(2H,d,J=8.8Hz),8.76(1H,d,J=7.6Hz),8.95(1H,d,J=8.3Hz),10.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:533(M+H)+.
[実施例253]N1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41−1.55(1H,m),1.59−1.80(3H,m),1.98−2.13(2H,m),2.77(3H,s),2.91(6H,s),3.12−3.26(2H,m),3.30−3.58(2H,m),3.60−3.78(1H,m),3.94−4.04(1H,m),4.35−4.63(2H,m),4.64−4.80(1H,m),7.73−7.82(2H,m),7.85(1H,s),8.68−8.73(1H,m),9.18(1H,br.s),10.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:615(M+H)+.
[実施例254]N1−{4−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.56(1H,m),1.59−1.82(3H,m),1.98−2.14(2H,m),2.79(3H,s),2.91(3H,s),2.93(3H,s),2.95(3H,s),2.98(3H,s),3.10−3.30(4H,m),3.62−3.79(1H,m),3.92−4.01(1H,m),4.34−4.50(2H,m),4.66−4.79(1H,m),7.52(1H,d,J=2.4Hz),7.55(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),8.75(1H,br),9.10−9.24(1H,m),10.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
[実施例255]N1−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.57(1H,m),1.58−1.81(3H,m),1.98−2.14(2H,m),2.79(3H,s),2.93(6H,s),3.12−3.58(4H,m),3.67−3.80(1H,m),3.94−4.04(1H,m),4.37−4.50(1.5H,m),4.55(2H,s),4.67−4.80(1H,m),5.77−5.92(0.5H,m),7.37(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.42(1H,d,J=2.4Hz),7.91(1H,d,J=8.6Hz),8.74−8.81(1H,m),9.03−9.19(1H,m),10.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:577(M+H)+.
[実施例256]N1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.55(1H,m),1.58−1.79(3H,m),1.94−2.11(2H,m),2.77(3H,s),2.92(6H,s),3.05−3.55(4H,m),3.65−3.75(1H,br),3.90(3H,s),3.91−4.00(1H,m),4.36−4.47(2H,br),4.65−4.77(1H, br),7.04(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.20(1H,d,J=2.0Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.65−8.80(1H,br),9.10−9.25(1H,br),9.74(1H,s),11.10−11.35(1H,br).
MS(ESI)m/z:577(M+H)+.
[実施例257]N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−(ヒドロキシイミノ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41−1.53(1H,m),1.57−1.77(3H,m),1.88−2.04(2H,m),2.77(3H,s),2.91(6H,s),3.00−3.60(4H,m),3.65−3.74(1H,br),3.87−3.96(1H,m),4.37−4.48(2H,m),4.66−4.76(1H,m),6.70(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,d,J=8.8Hz),8.40−8.53(2H,m),8.57−8.66(1H,m),10.30−10.47(1H,br),10.66−10.76(1H,br).
MS(ESI)m/z:562(M+H)+.
[実施例258]N1−(4−クロロフェニル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.72(1H,m),1.99−2.22(1H,m),2.90(3H,s),3.03−4.80(17H,m),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),8.56−8.73(1H,br),9.14−9.33(1H,br),10.83(1H,s),11.20−11.55(1H,br).
MS(ESI)m/z:549(M+H)+.
[実施例259]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.72(1H,m),1.98−2.20(1H,m),2.90(3H,s),3.00−4.77(17H,m),7.20−7.35(0.8H,br),7.48−7.56(0.2H,br),7.94−8.07(1H,br),8.40−8.70(1H,br),8.48−8.70(1H,br),9.23−9.45(1H,br),10.21−10.35(1H,br),11.30−11.70(1H,br).
MS(ESI)m/z:550(M+H)+.
[実施例260]N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.73(1H,m),1.97−2.20(1H,m),2.90(3H,s),3.03−3.52(7H,m),3.64−4.07(5H,m),4.10−4.50(4H,m),4.65−4.78(1H,m),7.28−7.35(0.2H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz),8.11(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.51(1H,d,J=2.2Hz),8.55−8.67(1H,m),9.22−9.41(1H,m),10.20−10.31(0.8H,m),11.25−11.70(1H,br).
MS(ESI)m/z:594(M+H)+.
[実施例261]N1−(4−クロロフェニル)−N3−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)マロンアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.50(1H,m),1.55−1.87(5H,m),2.78(3H,m),2.92(3H,s),2.98(3H,s),2.99−3.00(1H,m),3.05−3.50(5H,m),3.65−3.75(1H,m),3.80−3.92(1H,m),4.35−4.45(1H,m),4.45−4.55(1H,m),4.65−4.80(1H,m),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),8.00−8.10(1H,m),8.30−8.40(1H,m),10.29(1H,d,J=12.5Hz),12.40(1H,br.s)
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例262]N1−(3−クロロフェニル)−N3−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)マロンアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.50(1H,m),1.55−1.90(5H,m),2.77(3H,s),2.91(3H,s),2.98(3H,s),2.99−3.00(1H,m),3.05−3.50(5H,m),3.65−3.80(1H,m),3.80−3.90(1H,m),4.35−4.50(1H,m),4.50−4.60(1H,m),4.65−4.80(1H,m),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,t,J=8.8Hz),7.79(1H,s),8.00−8.10(1H,m),8.30−8.40(1H,m),10.28(1H,d,J=12.5Hz),11.67(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例263]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.95(1.5H,t,J=6.9Hz),1.42(1.5H,t,J=6.9Hz),1.40−1.52(1H,m),1.60−1.78(3H,m),1.92−2.11(2H,m),2.74(3H,s),2.90(3H,s),3.10−3.38(5H,m),3.40−3.52(1H,m),3.68−3.70(1H,m),3.96−4.05(1H,m),4.41(2H,s),4.70(1H,d,J=15.9Hz),8.00−8.01(2H,m),8.44(1H,s),8.71(1H,dd,J=10.1,2.2Hz),9.14(0.5H,d,J=7.8Hz),9.22(0.5H,d,J=8.3 Hz),10.24(0.5H,s),10.28(0.5H,s),11.48(1H,br.s),11.61(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:562(M+H)+.
[実施例264]N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.97(1.5H,t,J=6.9Hz),1.04(1.5H,t,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.60−1.80(3H,m),1.92−2.11(2H,m),2.74(3H,s),2.89(3H,s),3.10−3.32(5H,m),3.40−3.52(1H,m),3.65−3.80(1H,m),3.90−4.05(1H,m),4.40(2H,s),4.70(1H,d,J=15.9Hz),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.82(2H,d,J=8.8Hz),8.75(1H,dd,J=10.1,2.2Hz),9.00(0.5H,d,J=7.8Hz),9.08(0.5H,d,J=8.3Hz),10.81(1H,d,J=4.9Hz),11.45(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例265]N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.02(1.5H,t,J=6.9Hz),1.08(1.5H,t,J=6.9Hz),1.49−1.60(1H,m),1.60−1.86(3H,m),2.00−2.20(2H,m),2.81(3H,s),2.97(3H,s),3.15−3.42(6H,m),3.50−3.60(1H,m),3.70−3.82(1H,m),4.48(2H,s),4.77(1H,d,J=15.9Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.17(1H,d,J=8.8Hz),8.58(1H,s),8.78(1H,dd,J=10.1,2.2Hz),9.21(0.5H,d,J=7.8Hz),9.29(0.5H,d,J=8.3Hz),10.29(0.5H,s),10.33(0.5H,s),11.53(0.5H,br.s),11.65(0.5H,br.s).
MS(FAB)m/z:607(M+H)+.
[実施例266]N1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−1.52(1H,m),1.65−1.76(3H,m),2.01−2.07(2H,m),2.77(3H,s),2.93(6H,s),2.94−3.00(1H,m),3.10−3.38(3H,m),3.68−3.70(1H,m),3.96−4.05(1H,m),4.42(2H,s),4.70(1H,d,J=15.9Hz),7.56(1H,t,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,dd,J=11.7,1.5Hz),8.73(1H,dd,J=12.5,7.3Hz),9.06(1H,dd,J=12.5,8.1Hz),11.01(1H,d,J=5.8Hz),11.30−11.42(1H,m).
MS(FAB)m/z:565(M+H)+.
[実施例267]N−{(1R,2S,5S)−2−{[3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロパノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3)(遊離塩基)δ:1.22−1.32(1H,m),1.49−1.92(3H,m),1.95−2.10(2H,m),2.53(3H,s),2.70−2.79(1H,m),2.80−2.90(2H,m),2.93(6H,s),2.95−3.09(2H,m),3.72(2H,s),3.87(2H,s),4.05−4.19(1H,m),4.60−4.70(1H,m),7.20−7.40(2H,m),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.87(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:546(M+H)+.
[実施例268]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.00−2.35(7H,m),2.96(3H,s),3.04(3H,s),3.85−3.95(1H,m),3.88(3H,s),4.60−4.75(1H,m),6.68(1H,d,J=2.0Hz),7.17(1H,d,J=2.0Hz),7.20−7.32(1H,m),7.67(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.99(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,d,J=8.8Hz),8.25(1H,d,J=2.8Hz),9.64(1H,s).
HRMS(FAB)m/z:532.1520(M+H)+.
(計算値;C23H27ClN7O4S:532.1534).
[実施例269]N1−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.98(6H,m),2.82(3H,s),2.91(3H,s),2.95(3H,s),2.86−3.92(7H,m),4.30−4.81(2H,m),7.92−8.09(2H,m),8.39−8.47(1H,m),8.56−8.72(2H,m),10.17(1H,s).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
[実施例270]N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.97(6H,m),2.82(3H,s),2.91(3H,s),2.98(3H,s),2.83−3.88(7H,m),4.30−4.79(2H,m),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,d,J=8.4Hz),8.63(1H,d,J=8.8Hz),10.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
[実施例271]N1−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(ピリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.01(6H,m),2.79(3H,s),3.01(3H,s),3.00−3.18(1H,m),4.02−4.19(1H,m),4.45−4.55(1H,m),7.09(1H,s),7.13−7.22(1H,m),7.41(1H,d,J=8.4Hz),7.64(1H,br.s),8.28(2H,d,J=6.8Hz),8.36(1H,d,J=8.0Hz),8.62(1H,d,J=8.8Hz),8.72(2H,d,J=6.8Hz),11.74(1H,s),11.83(1H,s).
MS(FAB)m/z:511(M+H)+.
[実施例272]N1−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(ピリジン−3−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.05(6H,m),2.80(3H,s),3.02(3H,s),2.92−3.15(1H,m),4.02−4.17(1H,m),4.42−4.58(1H,m),7.10(1H,s),7.12−7.19(1H,m),7.40(1H,d,J=8.4Hz),7.62−7.87(2H,m),8.36−8.64(4H,m),9.18(1H,s),11.39(1H,s),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:511(M+H)+.
[実施例273]N1−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.92(10H,m),2.77(3H,s),2.96(3H,s),2.82−3.35(6H,m),3.88−4.10(2H,m),4.34−4.43(1H,m),7.05(1H,s),7.11−7.17(1H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,s),8.25(1H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,d,J=7.6Hz),8.89(1H,d,J=8.4Hz),11.75(1H,s).
MS(ESI)m/z:517(M+H)+.
[実施例274]N1−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.01(11H,m),2.67(3H,s),2.79(3H,s),2.98(3H,s),2.85−4.48(7H,m),7.07(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.25−8.35(1H,m),8.37(1H,d,J=7.6Hz),8.90−9.02(1H,m),9.82(1H,br.s),11.78(1H,s).
MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
[実施例275]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N1−メチルエタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.97(6H,m),2.42−2.51(1H,m),2.76(3H,s),2.91(3H,s),2.93(3H,s),3.27(3H,s),3.00−4.80(8H,m),7.45(1H,br.s),7.88−7.97(1H,m),8.25−8.41(2H,m),8.78−8.91(1H,m).
MS(FAB)m/z:562(M+H)+.
[実施例276]N1−(5−クロロピリミジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−2.10(7H,m),2.77(3H,s),2.90(3H,s),2.93(3H,s),3.04−4.80(8H,m),8.60−8.70(2H,m),8.82(2H,s),9.08(1H,br.s),10.64(1H,s),11.57(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:549(M+H)+.
[実施例277]N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.96,1.02(3H,each t,J=7.0Hz),1.47−1.58(1H,m),1.65−1.77(3H,m),1.98−2.08(2H,m),2.76−2.91(4H,m),3.07(3H,s),3.19−3.41(2H,m),3.98−4.04(1H,m),4.42(1H,br.s),4.46−4.94(4H,m),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),8.74−8.80(1H,m),9.02(1H,d,J=7.3Hz),10.82(1H,s),12.41(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:547(M+H)+.
[実施例278]N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.90−1.08(3H,m),1.40−2.13(6H,m),2.70−3.53(13H,m),3.92−4.08(1H,m),4.35−4.47(1H,m),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.50−8.55(1H,m),8.68−8.78(1H,m),9.12−9.18(1H,m),10.26(1H,s).
MS(FAB)m/z:592(M+H)+.
[実施例279]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:[0.95(t,J=7.0Hz),1.01(t,J=6.8Hz),3H],1.45−1.72(4H,m),1.96−2.07(2H,m),2.74−2.90(4H,m),3.06(3H,s),3.18−3.40(2H,m),3.95−4.02(1H,m),4.41(1H,br.s),4.54−4.90(4H,m),8.00(2H,br.s),8.45(1H,s),8.70−8.75(1H,m),9.15(1H,br.s),10.27(1H,br.s),12.29(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
[実施例280]N1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.46−1.54(1H,m),1.67−1.77(3H,m),2.01−2.10(2H,m),2.79(3H,s),2.92−2.98(7H,m),3.21(2H,br.s),3.49(1H,br.s),3.69(1H,br.s),3.80(3H,s),3.98−4.03(1H,m),4.42−4.50(2H,m),4.69(1H,br.s),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.48(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),7.72(1H,d,J=2.2Hz),8.75(1H,d,J=7.3Hz),9.06(1H,br.s),10.77(1H,s),11.44(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:577(M+H)+.
[実施例281]N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1R*,2R*)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.73(4H,m),1.91−1.96(2H,m),2.91(3H,s),3.15(2H,br.s),3.49(1H,br.s),3.66(1H,br.s),4.32−4.42(3H,m),4.66(1H,br.s),7.40(2H,d,J=8.9Hz),7.84(2H,d,J=8.9Hz),8.92(1H,d,J=8.5Hz),9.03(1H,d,J=8.3Hz),10.76(1H,s),11.32(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:462(M+H)+.
[実施例282]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1R*,2R*)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.71(4H,br.s),1.96(2H,br.s),2.90(3H,s),3.14(1H,br.s),3.21(1H,br.s),3.47(1H,br.s),3.68(1H,br.s),4.34−4.45(3H,m),4.66(1H,br.s),7.99−8.06(2H,m),8.43−8.44(1H,m),8.94(1H,d,J=8.3Hz),9.20(1H,d,J=8.5Hz),10.20(1H,br.s),11.78(1.1H,br.s).
MS(FAB)m/z:463(M+H)+.
[実施例283]N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(4−エチニルフェニル)エタンジアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67−2.16(6H,m),2.51(3H,s),2.76−2.91(5H,m),2.94(3H,s),3.04(3H,s),3.07(1H,s),[3.65(1H,d,J=15.5Hz),3.73(1H,d,J=15.5Hz)ABパターン],4.09−4.16(1H,m),4.72−4.75(1H,m),7.42−7.46(3H,m),7.58(2H,d,J=8.5Hz),8.02(1H, d,J=8.1Hz),9.36(1H,s).
MS(FAB)m/z:537(M+H)+.
[実施例284]N1−(5−クロロピラジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−1.52(1H,m),1.65−1.77(3H,m),2.00−2.10(2H,m),2.77(3H,s),2.91−2.97(7H,m),3.20(2H,br.s),3.48(1H,br.s),3.68(1H,br.s),3.97−4.02(1H,m),4.40−4.46(2H,m),4.68(1H,br.s),8.64(1H,d,J=1.2Hz),8.70(1H,d,J=7.3Hz),9.02(1H,s),9.21(1H,br.s),10.91(1H,br.s),11.50(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:549(M+H)+.
[実施例285]N1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−1.53(1H,m),1.66−1.73(3H,m),1.97−2.07(2H,m),2.77(3H,s),2.89−3.05(7H,m),3.20(2H,br.s),3.55(2H,br.s),4.00(1H,br.s),4.44(1H,br.s),4.52(2H,br.s),7.75(1H,d,J=8.8Hz),8.08(1H,d,J=8.8Hz),8.59(1H,s),8.71(1H,d,J=7.3Hz),9.07(1H,d,J=8.0Hz),11.24(1H,s),11.58(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:592(M+H)+.
[実施例286]N1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.46−1.54(1H,m),1.66−1.77(3H,m),2.03−2.10(2H,m),2.79(3H,s),2.90−2.93(7H,m),3.17−3.28(2H,m),3.49(1H,br.s),3.68(1H,br.s),3.99−4.04(1H,m),4.41(1H,br.s),4.46(1H,br.s),4.68(1H,br.s),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.20−8.21(2H,m),8.73(1H,d,J=6.4Hz),9.28(1H,br.s),11.49(1H,br.s),11.56(1H,s).MS(FAB)m/z:592(M+H)+.
[実施例287]N1−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.53(1H,m),1.66−1.73(3H,m),1.97−2.10(2H,m),2.78(3H,s),2.91−2.94(7H,br.s),3.11−3.19(1H,m),3.29(1H,br.s),3.48(1H,br.s),3.69(1H,br.s),3.95−4.02(1H,m),4.44(2H,br.s),4.68,4.72(1H,each br.s),4.86(2.5H,br.s),6.98(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.35,7.38(1H,each br.s),8.72−8.77(1H,m),[8.91(d,J=7.8Hz),8.99(d,J=8.5Hz),1H],10.45,10.47(1H,each br.s),11.74(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:562(M+H)+.
[実施例288]N1−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.77(4H,m),2.06−2.09(2H,m),2.78(3H,s),2.92(7H,br.s),3.12−3.19(1H,m),3.26−3.28(1H,m),3.48(1H,br.s),3.70(1H,br.s),4.00−4.44(5.7H,m),4.70,4.74(1H,each br.s),6.63−6.66(1H,m),6.85(1H,br.s),7.18−7.21(1H,m),8.77−8.81(1H,m),[8.97(d,J=7.8Hz),9.06(d,J=8.1Hz),1H],9.98(1H,s),11.60(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:562(M+H)+.
[実施例289]N1−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.54(1H,m),1.65−1.77(3H,m),2.02−2.08(2H,m),2.22(3H,s),2.79(3H,s),2.89−2.93(7H,m),3.19(2H,br.s),3.54(2H,br.s),3.99−4.04(1H,m),4.40−4.42(1H,m),4.50(2H,br.s),7.49(1H,s),8.32(1H,s),8.75(1H,d,J=7.1Hz),9.09(1H,d,J=7.3Hz),10.48(1H,s),11.40(0.9H,br.s).
MS(FAB)m/z:562(M+H)+.
[実施例290]N−{(1R,2S,5S)−2−({[(E)−2−(4−クロロフェニル)ジアゼニル]カルボニル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.60(1H,m),1.65−2.05(5H,m),2.80(3H,s),2.91(3H,s),2.99(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.20−3.32(1H,m),3.43(1H,br.s),3.69(1H,br.s),3.95(1H,br.s),4.45(1H,br.s),4.60−4.80(2H,m),7.68(2H,d,J=8.7Hz),7.83(2H,d,J=8.7Hz),8.41(1H,br.s),8.68(1H,d,J=7.6Hz),11.40−11.80(1H,br).
MS(ESI)m/z:532(M+H)+.
[実施例291]N−{(1R,2S,5S)−2−({[2−(4−クロロフェニル)ヒドラジノ]カルボニル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.50(1H,m),1.50−1.80(3H,m),1.80−1.97(2H,m),2.76(3H,s),2.80−3.05(2H,m),2.91(6H,s),3.05−3.30(2H,m),3.47(2H,br.s),4.30−4.50(2H,m),4.72(1H,t,J=12.8Hz),6.40−6.60(2H,m),6.55−6.70(2H,m),6.95−7.20(2H,m),7.88(1H,d,J=11.3Hz),8.48−8.65(1H,m),11.48−11.80(1H,br).
MS(ESI)m/z:534(M+H)+.
[実施例292]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.55(1H,m),1.60−1.80(3H,m),1.95−2.10(2H,m),2.78(3H,s),2.85−3.00(4H,m),3.11(2H,br s),3.40−3.55(2H,m),3.95−4.07(1H,m),4.37−4.45(1H,m),4.48(2H,br s),8.00−8.01(2H,m),8.10(1H,d,J=7.1Hz),8.43−8.47(1H,m),9.16(1H,d,J=7.8Hz),9.43(2H,br s),10.27(1H,s).
MS(FAB)m/z:534(M+H)+.
[実施例293]N−{(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.60−0.90(3H,br),0.92−1.03(1H,m),1.71−1.84(1H,m),1.85−2.03(1H,m),2.91(3H,s),3.00−3.80(7H, m),4.05−4.80(5H,m),6.28−6.42(1H,br),7.09(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.5Hz),8.14−8.29(1H,br),8.41(1H,br d,J=7.6Hz),11.83(1H,s).
MS(ESI)m/z:557(M+H)+.
[実施例294]N−{(3R*,4S*)−4−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.65−1.05(4H,m),1.74−1.88(1H,m),1.92−2.10(1H,m),2.91(3H,s),3.00−3.80(10H,m),4.05−4.83(6H,m),7.08(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.08−8.30(1H,br),8.41(1H,br d,J=7.8Hz),10.60−10.80(0.5H,br),10.85−11.05(0.5H,br),11.84(1H,s).
[実施例295]7−クロロ−N−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)−3−イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.80(1H,m),2.13−2.38(1H,m),2.90(3H,s),3.00−3.87(10H,m),3.89−4.10(2H,m),4.15−4.58(4H,m),4.60−4.78(1H,m),7.89(1H,d,J=8.8Hz),8.25(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,s),8.61(1H,s),8.70−8.95(1H,m),9.05−9.29(1H,m),9.36(1H,s),11.20−11.40(0.5H,br),11.45−11.65(0.5H,br).
MS(ESI)m/z:557(M+H)+.
[実施例296]N1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.72(1H,m),1.98−2.21(1H,m),2.91(3H,s),3.00−3.52(9H,m),3.56−4.05(3H,m),4.08−4.50(4H,m),4.60−4.78(1H,br),7.56(1H,t,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=9.0Hz),7.91(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),8.50−8.72(1H,m),9.15−9.35(1H,m),11.02(1H,s),11.15−11.33(0.5H,br),11.35−11.50(0.5H,br).
MS(FAB)m/z:567(M+H)+.
[実施例297]N1−(5−クロロ−2−チエニル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.73(1H,m),1.96−2.19(1H,m),2.91(3H,s),3.04−3.54(9H,m),3.60−4.05(3H,m),4.07−4.34(3H,m),4.35−4.54(1H,br),4.60−4.80(1H,br),6.89(1H,d,J=4.2Hz),6.93(1H,d,J=4.2Hz),8.48−8.70(1H,m),9.18−9.40(1H,m),12.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:555(M+H)+.
[実施例298]N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.47(1H,m),1.55−1.90(5H,m),2.77(3H,s),2.92(3H,s),2.96(3H,s),2.98−3.10(1H,m),3.10−3.80(3H,m),3.85−3.95(1H,m),4.35−4.50(4H,m),4.50−4.80(1H,br),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.15−7.35(1H,br),7.88−8.03(1H,br),8.46(1H,d,J=8.8Hz),11.30−11.65(1H,br).
MS(FAB)m/z:534(M+H)+.
[実施例299]7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−3−イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.00−1.11(2H,m),1.45−1.60(1H,m),1.65−1.85(1H,m),1.95−2.06(1H,m),2.10−2.24(1H,m),2.78(3H,s),2.87−3.02(1H,m),2.94(3H,s),3.88(3H,s),4.16−4.27(1H,m),4.45−4.56(1H,m),7.03(1H,s),7.55(1H,s),7.87(1H,br d,J=8.3Hz),8.24(1H,br d,J=8.8Hz),8.33(1H,s),8.59(1H,s),8.85(1H,br d,J=7.6Hz),9.01(1H,br d,J=7.8Hz),9.28(1H,s).
MS(ESI)m/z:539(M+H)+.
[実施例300]N−{(1R,2S,5S)−2−{[(6−クロロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.53(1H,m),1.67−2.04(5H,m),2.40−2.53(1H,m),2.80(3H,s),2.92(3H,s),3.01(3H,s),3.09−3.22(3H,m),3.66−3.77(1H,m),4.01−4.10(1H,m),4.34−4.49(1H,m),4.58−4.76(2H,m),6.80(1H,d,J=4.9Hz),7.59−7.70(1H,m),7.90−8.00(1H,m),7.96(1H,s),8.52−8.60(1H,m),8.80−8.90(1H,m),11.10−11.25(0.5H,br),11.40−11.55(0.5H,br).
MS(ESI)m/z:572(M+H)+.
[実施例301]7−クロロ−N−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)−3−シンノリンカルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−1.80(1H,m),1.85−2.05(1H,m),2.90(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.16(3H,s),3.22−3.82(7H,m),3.88−4.80(5H,m),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.9Hz),8.29(1H,br s),8.40−8.50(1H,m),11.20−11.50(1H,br m),11.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:558(M+H)+.
[実施例302]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.58(1H,m),1.59−1.80(3H,m),1.83−1.95(1H,m),1.97−2.10(1H,m),2.78(3H,s),2.89(3H,s),2.96(3H,s),3.00−3.10(1H,m),3.10−3.20(2H, m),3.45−3.80(1H, m),3.90−4.00(2H,m),4.00−4.50(3H,m),7.77(1H,s),7.95−8.05(3H,m),8.44(1H,t,J=1.6Hz),8.90(1H,d,J=8.6Hz),10.25(1H,s),11.12(1H,br s).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
[実施例303]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.40(6H,m),1.38−1.58(1H,m),1.59−1.82(3H,m),1.95−2.13(2H,m),2.40−2.65(1H,m),2.49(3H,s),2.87−3.55(4H,m),2.49(3H,s),3.60−3.82(2H,m),3.93−4.04(1H,m),4.37−4.55(2H,m),4.55−4.72(1H,m),7.94−8.10(2H,m),8.43(1H,s),8.64−8.77(1H,m),9.12(1/2H,d,J=7.8Hz),9.24(1/2H,d,J=7.8Hz),10.22(1/2H,s),10.26(1/2H,s),11.25(1/2H,br s),11.44(1/2H,br s).
MS(FAB)m/z:578(M+H)+.
[実施例304]N−((1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[2−(4−フルオロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.60−1.80(3H,m),2.00−2.10(1H,m),2.20−2.35(1H,m),2.79(3H,s),2.93(3H,s),2.95(3H,s),2.95−3.10(1H,m),3.10−3.30(2H,m),3.40−3.60(1H,m),3.60−3.80(1H,m),4.35−4.50(1H,m),4.50−4.60(1H,m),4.60−4.80(2H,m),7.20(2H,t,J=8.8Hz),7.77(2H,dd,J=9.0,5.1Hz),8.80(1H,br),10.42(1H,s),10.93(1H,br),11.28(1H,br).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
[実施例305]N−[(1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43−1.57(1H,m),1.64−1.87(3H,m),2.00(1H,br s),2.17−2.34(1H,m),2.78(3H,s),2.90(3H,s),2.95(3H,s),2.95−3.10(1H,m),3.10−3.30(2H,m),3.40−3.60(1H,m),3.68(1H,br s),4.44(1H,br s),4.45−4.56(1H,m),4.60−4.73(2H,m),7.80−7.90(1H,m),8.08(1H,dd,J=9.1,3.9Hz),8.41(1H,d,J=2.9Hz),8.79(1H,d,J=6.6Hz),10.49(1H,s),11.07(1H,br s),11.69(1H,br).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
[実施例306]N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.58(1H,m),1.63−1.73(2H,m),1.73−1.87(2H,m),2.00−2.10(1H,m),2.20−2.35(1H,m),2.79(3H,s),2.95(3H,s),2.96−3.10(1H,m),3.89(3H,s),4.48−4.58(1H,m),4.60−4.70(1H,m),7.05(1H,d,J=1.7Hz),7.55(1H,d,J=1.7Hz),8.00(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),8.05(1H,d,J=8.9Hz),8.44(1H,d,J=2.4Hz),8.71(1H,d,J=7.3Hz),10.57(1H,s),11.13(1H,d,J=7.8Hz).
MS(FAB)m/z:548(M+H)+.
[実施例307]N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.58(1H,m),1.65−1.87(3H,m),1.97−2.10(1H,m),2.17−2.30(1H,m),2.80(3H,s),2.96(3H,s),2.98−3.10(1H,m),3.07(3H,s),4.30−5.00(6H,m),8.00−8.10(1H,m),8.46(1H,d,J=2.4Hz),8.79(1H,t,J=7.3Hz),10.54(1H,s),11.04(1H,d,J=7.8Hz),12.24(1H,br s).
MS(ESI)m/z:550(M+H)+.
[実施例308]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({[6−(ジメチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]エタンジアミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.58(1H,m),1.59−1.80(3H,m),1.90−2.12(3H,m),2.30−2.45(1H,m),2.70−3.00(11H,m),2.92(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.25−3.45(1H,m),3.63−3.80(1H,m),3.88−4.02(1H,m),4.35−4.47(1H,m),8.02(1H,s),8.42−8.55(1H,m),8.60−8.68(1H,m),8.93(1H,dd,J=14.5,8.2Hz),9.19(1H,dd,J=17.7,8.2Hz),10.28(1H,s),10.91(1H,br
s).
MS(ESI)m/z:576(M+H)+.
[実施例309]N−{(1R,2S,5S)−2−[({[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.45(1H,m),1.45−1.80(5H,m),2.76(3H,s),2.94(3H,s),2.97(3H,s),3.00−3.80(6H,m),4.35−4.85(3H,m),6.53(1H,brs),7.66(2H,d,J=8.5Hz),7.86(2H,d,J=8.5Hz),8.50−8.82(1H,m),10.64(1H,br
s),11.10−11.80(1H,br).
MS(ESI)m/z:583(M+H)+.
[実施例310]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.98(3H,m),2.00−2.16(3H,m),2.52(3H,s),2.78−2.90(3H,m),2.92−2.98(2H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.69(1H,d,J=15.4Hz),3.75(1H,d,J=15.4Hz),4.07−4.15(1H,m),4.66−4.72(1H,m),7.40(1H,d,J=8.8,0.6Hz),7.68(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.16(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),8.30(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),9.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
[実施例311]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド p−トルエンスルホン酸塩 1水和物
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.54(1H,m),1.66−1.78(3H,m),2.03−2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.79(3H,s),2.91−3.02(1H,m),2.93(3H,s),2.99(3H,s),3.13−3.24(2H,m),3.46−3.82(2H,m),3.98−4.04(1H,m),4.43−4.80(3H,m),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.2Hz),8.01(2H,d,J=1.8Hz),8.46(1H,t,J=1.8Hz),8.75(1H,d,J=6.9Hz),9.10−9.28(1H,br),10.18(1H,br),10.29(1H,s).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+
元素分析:C24H30ClN7O4S・C7H8O3S・H2O
理論値:C;50.43,H;5.46,N;13.28,Cl;4.80,S;8.69
実測値:C;50.25,H;5.36,N;13.32,Cl;4.93,S;8.79
mp(分解):245〜248℃。
[試験例1]ヒトFXa阻害作用(IC50値)の測定
96ウェル(穴)マイクロプレートの各ウェルに、適宜段階的に濃度を設定した検体5%DMSO溶液10μl、トリス緩衝液(100mMトリス、200mM塩化カリウム、0.2%BSA、pH7.4)40μl、0.0625U/mlのヒトFXa(Enzyme Research Labolatories,Inc.、トリス緩衝液に溶解および希釈)10μlを添加した後、750μMのS−2222水溶液(Chromogenix社)40μlを添加し、室温で405nmにおける吸光度を10分間測定して、吸光度の増加(ΔOD/分)を求めた。コントロールには検体の代わりにトリス緩衝液を用いた。
下式により求めた検体の各最終濃度における阻害率(%)を対数確率紙の縦軸に、検体の最終濃度を横軸にそれぞれプロットして、50%阻害濃度(IC50値)を求めた。
阻害率(%)=(1−検体のΔOD/分÷コントロールのΔOD/分)×100
(結果)表1に、本発明の化合物が強力なFXa阻害作用を有することを示す。
(A)投与および採血
検体10mgを0.5%メチルセルロース(MC)に溶解または懸濁した薬物溶液(1mg/ml)をラットに経口投与した(10ml/kg)。薬物投与の0.5、1、2、4時間後に、50μlの3.13%(w/v)クエン酸三ナトリウム二水和物水溶液を注入した注射筒を用いて、血液0.5mlを頚静脈から採取した(採取血液量:0.45ml)。コントロール群のラットには0.5%MC溶液を投与した後、上記と同様に採血した。各血液サンプルを4℃、1500×gで10分間遠心して血漿を分離した後、下記の血漿中抗FXa活性測定に使用するまで−40℃で保存した。
(B)血漿中FXa阻害活性の測定
血漿中抗FXa活性の測定では、基質としてS−2222を用いて測定した。トリス緩衝液(100mMトリス、200mM塩化カリウム、0.2%BSA、pH7.4)5456μl、ヒトFXa(2.5U/ml)44μlおよび水550μlを混合した。得られたヒトFXa溶液は、下記の試験に用いた。
96ウェルマイクロプレートの各ウェルに上記の操作(A)で得たラット血漿5μlを添加し、続いて、上記のヒトFXa溶液55μl、750μMのS−2222水溶液40μlを順次添加した直後から、吸光光度計SPECTRAmax340または190(Molecular Devices Co., U.S.A.)を用いて405nmにおける吸光度を室温で測定し、反応速度(ΔOD/分)を求めた。
抗FXa活性、すなわち阻害率(%)は、下式で算出した。
阻害率(%)=[1−(試料のΔOD/分÷コントロール群のΔOD/分の平均値)]×100
(結果)実施例63、191、192、194および204に記載した化合物は、10mg/kgの経口投与で62%〜96%の強い血漿中FXa阻害活性を示した。
Claims (59)
- 一般式(1)
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、下記の基
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるアリールアルキニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
TOは、カルボニル基またはチオカルボニル基を示し;
T1は、カルボニル基、スルホニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−、基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R")−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−A3−C(=O)−NH−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−C(=NORa)−N(Rb)−、基−C(=S)−C(=NORa)−N(Rb)−(基中、Raは水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−N=N−、基−C(=S)−N=N−、基−C(=NORC)−C(=O)−N(Rd)−(基中、RCは水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=N−N(Re)(Rf))−C(=O)−N(Rg)−(基中、ReおよびRfは各々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アルキル(チオカルボニル)基を示し、Rgは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)またはチオカルボニル基を示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。 - 式(1)中、基Q4が置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有することもあるナフチル基、置換基を有することもあるアントリル基、置換基を有することもあるフェナントリル基、置換基を有することもあるスチリル基、置換基を有することもあるフェニルエチニル基、置換基を有することもあるピリジル基、置換基を有することもあるピリダジニル基、置換基を有することもあるピラジニル基、置換基を有することもあるフリル基、置換基を有することもあるチエニル基、置換基を有することもあるピロリル基、置換基を有することもあるチアゾリル基、置換基を有することもあるオキサゾリル基、置換基を有することもあるピリミジニル基、置換基を有することもあるテトラゾリル基、置換基を有することもあるチエニルエテニル基、置換基を有することもあるピリジルエテニル基、置換基を有することもあるインデニル基、置換基を有することもあるインダニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロナフチル基、置換基を有することもあるベンゾフリル基、置換基を有することもあるイソベンゾフリル基、置換基を有することもあるベンゾチエニル基、置換基を有することもあるインドリル基、置換基を有することもあるインドリニル基、置換基を有することもあるイソインドリル基、置換基を有することもあるイソインドリニル基、置換基を有することもあるインダゾリル基、置換基を有することもあるキノリル基、置換基を有することもあるジヒドロキノリル基、置換基を有することもある4−オキソジヒドロキノリル基(ジヒドロキノリン−4−オン)、置換基を有することもあるテトラヒドロキノリル基、置換基を有することもあるイソキノリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロイソキノリル基、置換基を有することもあるクロメニル基、置換基を有することもあるクロマニル基、置換基を有することもあるイソクロマニル基、置換基を有することもある4H−4−オキソベンゾピラニル基、置換基を有することもある3,4−ジヒドロ−4H−4−オキソベンゾピラニル基、置換基を有することもある4H−キノリジニル基、置換基を有することもあるキナゾリニル基、置換基を有することもあるジヒドロキナゾリニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロキナゾリニル基、置換基を有することもあるキノキサリニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロキノキサリニル基、置換基を有することもあるシンノリニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロシンノリニル基、置換基を有することもあるインドリジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロインドリジニル基、置換基を有することもあるベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるベンゾオキサゾリル基、置換基を有することもあるベンゾイソチアゾリル基、置換基を有することもあるベンゾイソオキサゾリル基、置換基を有することもあるベンゾイミダゾリル基、置換基を有することもあるナフチリジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジニル基、置換基を有することもあるチエノピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロロピリジル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるピリドキナゾリニル基、置換基を有することもあるジヒドロピリドキナゾリニル基、置換基を有することもあるピリドピリミジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピリドピリミジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるチエノピロリル基、置換基を有することもあるチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもある4−オキソ−テトラヒドロシンノリニル基、置換基を有することもある1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、置換基を有することもある1,1−ジオキシ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、置換基を有することもある1,2,4−ベンゾオキサジアジニル基、置換基を有することもあるシクロペンタピラニル基、置換基を有することもあるチエノフラニル基、置換基を有することもあるフロピラニル基、置換基を有することもあるピリドオキサジニル基、置換基を有することもあるピラゾロオキサゾリル基、置換基を有することもあるイミダゾチアゾリル基、置換基を有することもあるイミダゾピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル基、置換基を有することもあるピラジノピリダジニル基、置換基を有することもあるベンズイソキノリル基、置換基を有することもあるフロシンノリル基、置換基を有することもあるピラゾロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピラゾロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるヘキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、置換基を有することもあるイミダゾトリアジニル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるベンゾオキセピニル基、置換基を有することもあるベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるベンゾジアゼピニル基、置換基を有することもあるベンゾトリアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノジアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノトリアゼピニル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもある4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および置換基を有することもある5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基から選ばれる基である請求項1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- 基Q4上の置換基が、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のアルケニル基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子上に直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基が置換したモノまたはジアルキルカルバモイル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および5〜6員の含窒素複素環式基から選ばれる1〜3個である請求項1または2に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。
- 式(1)中、基Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- 式(1)中、基Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- 式(1)中、基Q4が、4−クロロスチリル基、4−フルオロスチリル基、4−ブロモスチリル基、4−エチニルスチリル基、4−クロロフェニルエチニル基、4−フルオロフェニルエチニル基、4−ブロモフェニルエチニル基、4−エチニルフェニルエチニル基、6−クロロ−2−ナフチル基、6−フルオロ−2−ナフチル基、6−ブロモ−2−ナフチル基、6−エチニル−2−ナフチル基、7−クロロ−2−ナフチル基、7−フルオロ−2−ナフチル基、7−ブロモ−2−ナフチル基、7−エチニル−2−ナフチル基、5−クロロインドール−2−イル基、5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモインドール−2−イル基、5−エチニルインドール−2−イル基、5−メチルインドール−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル基、5−クロロ−3−フルオロインドール−2−イル基、3−ブロモ−5−クロロインドール−2−イル基、3−クロロ−5−フルオロインドール−2−イル基、3−ブロモ−5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−クロロインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−フルオロインドール−2−イル基、5−クロロ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−フルオロ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−エチニル−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−クロロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−フルオロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−ブロモ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−エチニル−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、6−クロロインドール−2−イル基、6−フルオロインドール−2−イル基、6−ブロモインドール−2−イル基、6−エチニルインドール−2−イル基、6−メチルインドール−2−イル基、5−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、5−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、5−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、5−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、5−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、6−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、5−ブロモベンゾフラン−2−イル基、5−エチニルベンゾフラン−2−イル基、5−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−ブロモベンゾフラン−2−イル基、6−エチニルベンゾフラン−2−イル基、6−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−フルオロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−ブロモベンゾイミダゾール−2−イル基、5−エチニルベンゾイミダゾール−2−イル基、6−クロロキノリン−2−イル基、6−フルオロキノリン−2−イル基、6−ブロモキノリン−2−イル基、6−エチニルキノリン−2−イル基、7−クロロキノリン−3−イル基、7−フルオロキノリン−3−イル基、7−ブロモキノリン−3−イル基、7−エチニルキノリン−3−イル基、7−クロロイソキノリン−3−イル基、7−フルオロイソキノリン−3−イル基、7−ブロモイソキノリン−3−イル基、7−エチニルイソキノリン−3−イル基、7−クロロシンノリン−3−イル基、7−フルオロシンノリン−3−イル基、7−ブロモシンノリン−3−イル基、7−エチニルシンノリン−3−イル基、7−クロロ−2H−クロメン−3−イル基、7−フルオロ−2H−クロメン−3−イル基、7−ブロモ−2H−クロメン−3−イル基、7−エチニル−2H−クロメン−3−イル基、6−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル基、6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル基、6−ブロモ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル基、6−エチニル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル基、6−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル基、6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル基、6−ブロモ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル基、6−エチニル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル基、フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−エチニルフェニル基、3−クロロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−ブロモフェニル基、3−エチニルフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−ブロモ−2−フルオロフェニル基、2−ブロモ−4−フルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジブロモフェニル基、4−クロロ−3−メチルフェニル基、4−フルオロ−3−メチルフェニル基、4−ブロモ−3−メチルフェニル基、4−クロロ−2−メチルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルフェニル基、4−ブロモ−2−メチルフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、4−クロロ−2−ピリジル基、4−フルオロ−2−ピリジル基、4−ブロモ−2−ピリジル基、4−エチニル−2−ピリジル基、4−クロロ−3−ピリジル基、4−フルオロ−3−ピリジル基、4−ブロモ−3−ピリジル基、4−エチニル−3−ピリジル基、5−クロロ−2−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、5−ブロモ−2−ピリジル基、5−エチニル−2−ピリジル基、4−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル基、5−クロロ−4−フルオロ−2−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−エチニル−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリダジニル基、6−フルオロ−3−ピリダジニル基、6−ブロモ−3−ピリダジニル基、6−エチニル−3−ピリダジニル基、5−クロロ−2−チアゾリル基、5−フルオロ−2−チアゾリル基、5−ブロモ−2−チアゾリル基、5−エチニル−2−チアゾリル基、2−クロロチエノ[2,3−b]ピロール−5−イル基、2−フルオロチエノ[2,3−b]ピロール−5−イル基、2−ブロモチエノ[2,3−b]ピロール−5−イル基または2−エチニル−チエノ[2,3−b]ピロール−5−イル基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- 式(1)中、基Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- 式(1)中、基Q1が、置換基を有することもあるチエノピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリジル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノアゼピニル基、置換基を有することもある4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基を有することもある5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- 基Q1上の置換基が、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C6カルボキシアルキル基、C2−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル基、C2−C6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C2−C6アルコキシカルボニル基、アミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、C2−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルカノイルアミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニルアミノC1−C6アルキル基、カルバモイル基、C1−C6アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、1個または同種もしくは異種の2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む5〜6員の複素環式基、5〜6員の複素環式基−C1−C4アルキル基および5〜6員の複素環式基−アミノ−C1−C4アルキル基から選ばれる1〜3個である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。
- 式(1)中、基T1がカルボニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−または基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。
- 式(1)中、基T1が基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−または基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。
- 式(1)中、基Q3が
N,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、N,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示す。)である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。 - 式(1)中、基Q3が
N,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、N,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示す。)である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。 - 式(1)中、基Q3が
N,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、N,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示す。)である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。 - 式(1)中、基Q3が
- 式(1)中、基Q3が
- 一般式(1)
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、下記の基
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるアリールアルキニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
TOは、カルボニル基またはチオカルボニル基を示し;
T1は、カルボニル基、スルホニル基またはチオカルボニル基を示す。)で表される請求項1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。 - Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基であり、Q2が、単結合である請求項17記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- Q1が、置換基を有することもあるチエノピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリジル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノアゼピニル基、置換基を有することもある4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基を有することもある5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基である請求項17または18記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- Q1上の置換基が、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C6カルボキシアルキル基、C2−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル基、C2−C6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C2−C6アルコキシカルボニル基、アミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、C2−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルカノイルアミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニルアミノC1−C6アルキル基、カルバモイル基、C1−C6アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、1個または同種もしくは異種の2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む5〜6員の複素環式基、5〜6員の複素環式基−C1−C4アルキル基および5〜6員の複素環式基−アミノ−C1−C4アルキル基から選ばれる1〜3個である請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。
- Q3が、
N,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、N,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示す。)である請求項17〜20のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。 - Q4が、基Q4が置換基を有することもあるナフチル基、置換基を有することもあるアントリル基、置換基を有することもあるフェナントリル基、置換基を有することもあるスチリル基、置換基を有することもあるフェニルエチニル基、置換基を有することもあるチエニルエテニル基、置換基を有することもあるピリジルエテニル基、置換基を有することもあるインデニル基、置換基を有することもあるインダニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロナフチル基、置換基を有することもあるベンゾフリル基、置換基を有することもあるイソベンゾフリル基、置換基を有することもあるベンゾチエニル基、置換基を有することもあるインドリル基、置換基を有することもあるインドリニル基、置換基を有することもあるイソインドリル基、置換基を有することもあるイソインドリニル基、置換基を有することもあるインダゾリル基、置換基を有することもあるキノリル基、置換基を有することもあるジヒドロキノリル基、置換基を有することもある4−オキソ−ジヒドロキノリル基(ジヒドロキノリン−4−オン)、置換基を有することもあるテトラヒドロキノリル基、置換基を有することもあるイソキノリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロイソキノリル基、置換基を有することもあるクロメニル基、置換基を有することもあるクロマニル基、置換基を有することもあるイソクロマニル基、置換基を有することもある4H−4−オキソベンゾピラニル基、置換基を有することもある3,4−ジヒドロ−4H−4−オキソベンゾピラニル基、置換基を有することもある4H−キノリジニル基、置換基を有することもあるキナゾリニル基、置換基を有することもあるジヒドロキナゾリニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロキナゾリニル基、置換基を有することもあるキノキサリニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロキノキサリニル基、置換基を有することもあるシンノリニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロシンノリニル基、置換基を有することもあるインドリジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロインドリジニル基、置換基を有することもあるベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるベンゾオキサゾリル基、置換基を有することもあるベンゾイソチアゾリル基、置換基を有することもあるベンゾイソオキサゾリル基、置換基を有することもあるベンゾイミダゾリル基、置換基を有することもあるナフチリジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジニル基、置換基を有することもあるチエノピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロロピリジル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるピリドキナゾリニル基、置換基を有することもあるジヒドロピリドキナゾリニル基、置換基を有することもあるピリドピリミジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピリドピリミジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるチエノピロリル基、置換基を有することもあるチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもある4−オキソ−テトラヒドロシンノリニル基、置換基を有することもある1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、置換基を有することもある1,1−ジオキシ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、置換基を有することもある1,2,4−ベンゾオキサジアジニル基、置換基を有することもあるシクロペンタピラニル基、置換基を有することもあるチエノフラニル基、置換基を有することもあるフロピラニル基、置換基を有することもあるピリドオキサジニル基、置換基を有することもあるピラゾロオキサゾリル基、置換基を有することもあるイミダゾチアゾリル基、置換基を有することもあるイミダゾピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル基、置換基を有することもあるピラジノピリダジニル基、置換基を有することもあるベンズイソキノリル基、置換基を有することもあるフロシンノリル基、置換基を有することもあるピラゾロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピラゾロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるヘキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、置換基を有することもあるイミダゾトリアジニル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるベンゾオキセピニル基、置換基を有することもあるベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるベンゾジアゼピニル基、置換基を有することもあるベンゾトリアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノジアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノトリアゼピニル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもある4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および置換基を有することもある5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基から選ばれる基である請求項17〜21のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- Q4上の置換基が、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のアルケニル基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子上に直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基が置換したモノまたはジアルキルカルバモイル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および5〜6員の含窒素複素環式基から選ばれる1〜3個である請求項17〜21のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。
- Q4が、
- Q4が、
- Q4が、4−クロロスチリル基、4−フルオロスチリル基、4−ブロモスチリル基、4−エチニルスチリル基、4−クロロフェニルエチニル基、4−フルオロフェニルエチニル基、4−ブロモフェニルエチニル基、4−エチニルフェニルエチニル基、6−クロロ−2−ナフチル基、6−フルオロ−2−ナフチル基、6−ブロモ−2−ナフチル基、6−エチニル−2−ナフチル基、7−クロロ−2−ナフチル基、7−フルオロ−2−ナフチル基、7−ブロモ−2−ナフチル基、7−エチニル−2−ナフチル基、5−クロロインドール−2−イル基、5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモインドール−2−イル基、5−エチニルインドール−2−イル基、5−メチルインドール−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル基、5−クロロ−3−フルオロインドール−2−イル基、3−ブロモ−5−クロロインドール−2−イル基、3−クロロ−5−フルオロインドール−2−イル基、3−ブロモ−5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−クロロインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−フルオロインドール−2−イル基、5−クロロ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−フルオロ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−エチニル−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−クロロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−フルオロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−ブロモ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−エチニル−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、6−クロロインドール−2−イル基、6−フルオロインドール−2−イル基、6−ブロモインドール−2−イル基、6−エチニルインドール−2−イル基、6−メチルインドール−2−イル基、5−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、5−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、5−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、5−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、5−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、6−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、5−ブロモベンゾフラン−2−イル基、5−エチニルベンゾフラン−2−イル基、5−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−ブロモベンゾフラン−2−イル基、6−エチニルベンゾフラン−2−イル基、6−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−フルオロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−ブロモベンゾイミダゾール−2−イル基、5−エチニルベンゾイミダゾール−2−イル基、6−クロロキノリン−2−イル基、6−フルオロキノリン−2−イル基、6−ブロモキノリン−2−イル基、6−エチニルキノリン−2−イル基、7−クロロキノリン−3−イル基、7−フルオロキノリン−3−イル基、7−ブロモキノリン−3−イル基、7−エチニルキノリン−3−イル基、7−クロロイソキノリン−3−イル基、7−フルオロイソキノリン−3−イル基、7−ブロモイソキノリン−3−イル基、7−エチニルイソキノリン−3−イル基、7−クロロシンノリン−3−イル基、7−フルオロシンノリン−3−イル基、7−ブロモシンノリン−3−イル基、7−エチニルシンノリン−3−イル基、7−クロロ−2H−クロメン−3−イル基、7−フルオロ−2H−クロメン−3−イル基、7−ブロモ−2H−クロメン−3−イル基、7−エチニル−2H−クロメン−3−イル基、6−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル基、6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル基、6−ブロモ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル基、6−エチニル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル基、6−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル基、6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル基、6−ブロモ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル基、6−エチニル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル基、2−クロロチエノ[2,3−b]ピロール−5−イル基、2−フルオロチエノ[2,3−b]ピロール−5−イル基、2−ブロモチエノ[2,3−b]ピロール−5−イル基または2−エチニルチエノ[2,3−b]ピロール−5−イル基である請求項17〜21のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- T1が、カルボニル基である請求項17〜26のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- 一般式(1)
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、下記の基
R3およびR4は、Q5を含む環上の炭素原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアシル基、アルコキシアシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシアシル基、アミノアシル基、アシルオキシアシル基、アシルオキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキルスルホニル基、アルコキシアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい3〜6員の複素環スルホニル基、N−アルキルアミノアシル基、N,N−ジアルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示すか、あるいは、R3およびR4は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるアリールアルキニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
TOは、カルボニル基またはチオカルボニル基を示し;
T1は、基−C(=O)−C(=O)−N(R')−、基−C(=S)−C(=O)−N(R')−、基−C(=O)−C(=S)−N(R')−、基−C(=S)−C(=S)−N(R')−(基中、R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R")−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)基−C(=O)−A3−C(=O)−NH−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−C(=NORa)−N(Rb)−、基−C(=S)−C(=NORa)−N(Rb)−(基中、Raは水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−N=N−、基−C(=S)−N=N−、基−C(=NORC)−C(=O)−N(Rd)−(基中、RCは水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=N−N(Re)(Rf))−C(=O)−N(Rg)−(基中、ReおよびRfは各々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アルキル(チオカルボニル)基を示し、Rgは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)またはチオカルボニル基を示す。)で表される請求項1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。 - Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基であり、Q2が、単結合である請求項28記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- Q1が、置換基を有することもあるチエノピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリジル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノアゼピニル基、置換基を有することもある4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基を有することもある5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基である請求項28または29に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- Q1上の置換基が、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C6カルボキシアルキル基、C2−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル基、C2−C6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C2−C6アルコキシカルボニル基、アミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、C2−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルカノイルアミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニルアミノC1−C6アルキル基、カルバモイル基、C1−C6アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、1個または同種もしくは異種の2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む5〜6員の複素環式基、5〜6員の複素環式基−C1−C4アルキル基および5〜6員の複素環式基−アミノ−C1−C4アルキル基から選ばれる1〜3個である請求項28〜30のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。
- Q3が、
N,N−ジアルキルカルバモイルアシル基、N,N−ジアルキルカルバモイルアルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアシル基、アミノカルボチオイル基、N−アルキルアミノカルボチオイル基、N,N−ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル(チオカルボニル)基を示す。)である請求項28〜31のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。 - Q3が
- Q3が
- Q4が置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有することもあるピリジル基、置換基を有することもあるピリダジニル基、置換基を有することもあるピラジニル基、置換基を有することもあるフリル基、置換基を有することもあるチエニル基、置換基を有することもあるピロリル基、置換基を有することもあるチアゾリル基、置換基を有することもあるオキサゾリル基、置換基を有することもあるピリミジニル基および置換基を有することもあるテトラゾリル基から選ばれる基である請求項28〜34のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- Q4上の置換基が、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のアルケニル基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子上に直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基が置換したモノまたはジアルキルカルバモイル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および5〜6員の含窒素複素環式基から選ばれる1〜3個である請求項28〜35のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはN−オキシド。
- Q4が、
- Q4が、
- Q4が、フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−エチニルフェニル基、3−クロロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−ブロモフェニル基、3−エチニルフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−ブロモ−2−フルオロフェニル基、2−ブロモ−4−フルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジブロモフェニル基、4−クロロ−3−メチルフェニル基、4−フルオロ−3−メチルフェニル基、4−ブロモ−3−メチルフェニル基、4−クロロ−2−メチルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルフェニル基、4−ブロモ−2−メチルフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、4−クロロ−2−ピリジル基、4−フルオロ−2−ピリジル基、4−ブロモ−2−ピリジル基、4−エチニル−2−ピリジル基、4−クロロ−3−ピリジル基、4−フルオロ−3−ピリジル基、4−ブロモ−3−ピリジル基、4−エチニル−3−ピリジル基、5−クロロ−2−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、5−ブロモ−2−ピリジル基、5−エチニル−2−ピリジル基、4−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル基、5−クロロ−4−フルオロ−2−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−エチニル−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリダジニル基、6−フルオロ−3−ピリダジニル基、6−ブロモ−3−ピリダジニル基、6−エチニル−3−ピリダジニル基、5−クロロ−2−チアゾリル基、5−フルオロ−2−チアゾリル基、5−ブロモ−2−チアゾリル基または5−エチニル−2−チアゾリル基である請求項28〜34のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- T1が、基−C(=O)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=S)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=O)−C(=S)−N(R’)−または基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−である請求項28〜39のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシド。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを含有する医薬。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを含有する活性化血液凝固第X因子阻害剤。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを含有する血液凝固抑制剤。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを含有する血栓または塞栓の予防および/または治療剤。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを含有する脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁/関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群(SIRS)、多臓器不全(MODS)、体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防剤および/または治療剤。
- 請求項1〜40のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドおよび薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの、医薬製造のための使用。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの、活性化血液凝固第X因子阻害剤製造のための使用。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの、血液凝固抑制剤製造のための使用。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの、血栓または塞栓の予防および/または治療剤製造のための使用。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁/関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群(SIRS)、多臓器不全(MODS)、体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防剤および/または治療剤製造のための使用。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または塞栓の処置方法。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの有効量を投与することを特徴とする脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁/関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群(SIRS)、多臓器不全(MODS)、体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の処置方法。
- 下記の一般式(4)
Q3は、下記の基
- 下記の一般式(9)
Q3は、下記の基
- 下記の一般式(4)
Q3は、下記の基
- 下記の一般式(9)
Q3は、下記の基
- 下記の一般式(4)
Q3は、下記の基
- 下記の一般式(9)
Q3は、下記の基
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JP5860050B2 (ja) | 2011-07-08 | 2016-02-16 | 第一三共株式会社 | 製品の品質管理方法 |
WO2013022059A1 (ja) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体含有医薬組成物 |
CN103333091A (zh) * | 2011-12-08 | 2013-10-02 | 成都苑东药业有限公司 | 一种抗凝血的二胺衍生物 |
CN102516249A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-06-27 | 成都苑东药业有限公司 | 一种抗凝血的二胺衍生物 |
US20130158069A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Preventive and/or therapeutic agent for thromboembolism in thromboembolism patient with severe renal impairment |
BR112015004190A2 (pt) | 2012-09-03 | 2017-07-04 | Daiichi Sankyo Co Ltd | composição farmacêutica de liberação sustentada, e, método para produzir uma composição farmacêutica de liberação sustentada |
CN104936961B (zh) * | 2013-03-29 | 2016-10-26 | 第一三共株式会社 | (1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法 |
TWI602803B (zh) | 2013-03-29 | 2017-10-21 | 第一三共股份有限公司 | 光學活性二胺衍生物之製造方法 |
HUE052100T2 (hu) | 2014-02-18 | 2021-04-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Eljárás aktivált véralvadási faktor X (FXA) inhibitorának alõállítására |
ES2694637T3 (es) | 2014-11-21 | 2018-12-26 | F2G Limited | Agentes antifúngicos |
GB201609222D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | F2G Ltd | Pharmaceutical formulation |
JP6831447B2 (ja) * | 2016-07-13 | 2021-02-17 | マイラン ラボラトリーズ リミテッドMylan Laboratories Limited | アミン保護(1s,2r,4s)−1,2ーアミノ−n,n−ジメチルシクロヘキサン−4−カルボキサミドの塩 |
KR20180022125A (ko) * | 2016-08-23 | 2018-03-06 | 동화약품주식회사 | 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법 |
EP3318568A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-09 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate |
ES2722854B2 (es) | 2018-02-14 | 2019-12-20 | Moehs Iberica Sl | Procedimiento para preparar n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-oxoacetil)amino)-5-(dimetilcarbamoil) ciclohexil)carbamato de terc-butilo |
KR102087080B1 (ko) | 2018-06-08 | 2020-03-10 | 주식회사 가피바이오 | 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법 |
KR102600044B1 (ko) * | 2018-08-01 | 2023-11-08 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 에독사반 신규 염 |
CN111138357B (zh) * | 2018-11-06 | 2022-11-04 | 天津药物研究院有限公司 | 2-氧代-1,2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN109836360B (zh) * | 2019-03-19 | 2021-08-13 | 南京恩泰医药科技有限公司 | 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物 |
US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
EP3744320A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-02 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban |
KR20210050472A (ko) | 2019-10-28 | 2021-05-07 | 연성정밀화학(주) | 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR102333564B1 (ko) | 2019-11-28 | 2021-12-01 | 동방에프티엘(주) | 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로 |
KR102090912B1 (ko) * | 2019-12-18 | 2020-03-18 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법 |
EP3838267A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-23 | Biohorm, S.L. | Edoxaban tablets |
KR102513519B1 (ko) | 2020-06-08 | 2023-03-23 | 주식회사 파마코스텍 | 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법 |
CN111606827B (zh) * | 2020-06-23 | 2022-10-25 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法 |
KR20220014858A (ko) | 2020-07-29 | 2022-02-07 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 |
KR102577696B1 (ko) | 2020-11-16 | 2023-09-14 | 주식회사 보령 | 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법 |
KR20220087933A (ko) | 2020-12-18 | 2022-06-27 | 엠에프씨 주식회사 | 디아민 유도체의 제조방법 |
WO2022129535A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Krka, D.D., Novo Mesto | Edoxaban formulation containing no sugar alcohols |
KR102518204B1 (ko) | 2022-02-18 | 2023-04-05 | 주식회사 엔비피헬스케어 | 신규한 에독사반 프로필렌글리콜 용매화물 |
KR20230158354A (ko) | 2022-05-11 | 2023-11-20 | 엠에프씨 주식회사 | 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법 |
WO2024009206A1 (en) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Ami Lifesciences Private Limited | A process for the preparation of edoxaban and its intermediates |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997010853A2 (de) * | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Institut für Diagnostikforschung GmbH an der Freien Universität Berlin | Bifunktionelle nicotinamid-chelatbildner vom typ n2s2 für radioaktive isotope |
WO1999032225A2 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Catalytic composition based on chiral ligands with molybdenum, tungsten or chromium and method for asymmetric alkylation of allylic substrates |
JPH11322725A (ja) * | 1998-04-02 | 1999-11-24 | Basf Ag | 1,3,4―三置換1,2,4―トリアゾリウム塩の製法及びこのような塩 |
WO2000064902A2 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Chirotech Technology Limited | Process for the preparation of calanolide precursors |
JP4331595B2 (ja) * | 2001-08-09 | 2009-09-16 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体 |
JP4495896B2 (ja) * | 2000-04-05 | 2010-07-07 | 第一三共株式会社 | エチレンジアミン誘導体 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1986007257A2 (en) * | 1985-06-07 | 1986-12-18 | The Upjohn Company | Antiarrhythmic use for aminocycloalkylamides |
WO1992004017A1 (en) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | The Upjohn Company | Cis-n-(2-aminocyclohexyl)benzamide and their enantiomers as anticonvulsants |
IL100576A (en) | 1991-01-18 | 1995-11-27 | Eli Lilley And Company | Cephalosporin antibiotics |
US5430150A (en) * | 1992-12-16 | 1995-07-04 | American Cyanamid Company | Retroviral protease inhibitors |
AU6252794A (en) * | 1993-03-03 | 1994-09-26 | Eli Lilly And Company | Balanoids |
KR970001164B1 (ko) | 1993-06-09 | 1997-01-29 | 한국과학기술연구원 | 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
TW270114B (ja) | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
WO1995032965A1 (fr) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5726126A (en) | 1995-06-02 | 1998-03-10 | American Cyanamid Company | 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents |
US6274715B1 (en) | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
IT1291823B1 (it) * | 1997-04-08 | 1999-01-21 | Menarini Ricerche Spa | Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche |
US6207679B1 (en) * | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
DE69833036T2 (de) * | 1997-09-30 | 2006-06-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonylderivate |
AU767409B2 (en) * | 1998-04-21 | 2003-11-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 5-aminoindeno(1,2-C)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents |
WO2000009480A1 (fr) | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives sulfonyle |
AU2241400A (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thiazolobenzoimidazole derivative |
IL146952A0 (en) * | 1999-06-15 | 2002-08-14 | Rhodia Chimie Sa | Sulphonylamides and carboxamides and their use in asymmmetical catalysis |
US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
US6132884A (en) * | 2000-01-14 | 2000-10-17 | Ticona Llc | Process for producing amorphous anisotrophic melt-forming polymers having a high degree of stretchability and polymers produced by same |
WO2003000657A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
-
2002
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- 2002-06-20 AU AU2002346300A patent/AU2002346300C1/en not_active Expired
-
2003
- 2003-12-17 NO NO20035634A patent/NO332919B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 IL IL159438A patent/IL159438A/en active IP Right Review Request
-
2004
- 2004-02-04 ZA ZA200400926A patent/ZA200400926B/xx unknown
-
2007
- 2007-12-26 JP JP2007334545A patent/JP4944759B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-09-22 LU LU92835C patent/LU92835I2/xx unknown
- 2015-10-12 NO NO2015022C patent/NO2015022I1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997010853A2 (de) * | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Institut für Diagnostikforschung GmbH an der Freien Universität Berlin | Bifunktionelle nicotinamid-chelatbildner vom typ n2s2 für radioaktive isotope |
WO1999032225A2 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Catalytic composition based on chiral ligands with molybdenum, tungsten or chromium and method for asymmetric alkylation of allylic substrates |
JPH11322725A (ja) * | 1998-04-02 | 1999-11-24 | Basf Ag | 1,3,4―三置換1,2,4―トリアゾリウム塩の製法及びこのような塩 |
WO2000064902A2 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Chirotech Technology Limited | Process for the preparation of calanolide precursors |
JP4495896B2 (ja) * | 2000-04-05 | 2010-07-07 | 第一三共株式会社 | エチレンジアミン誘導体 |
JP4331595B2 (ja) * | 2001-08-09 | 2009-09-16 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210030109A (ko) * | 2019-09-09 | 2021-03-17 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 제조방법 |
KR102480897B1 (ko) | 2019-09-09 | 2022-12-23 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 제조방법 |
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