WO2003000680A1 - Derives de diamine - Google Patents

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Toshiharu Ohta
Satoshi Komoriya
Toshiharu Yoshino
Kouichi Uoto
Yumi Nakamoto
Hiroyuki Naito
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Hideyuki Kanno
Noriyasu Haginoya
Kenji Yoshikawa
Masatoshi Nagamochi
Syozo Kobayashi
Makoto Ono
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound which inhibits activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa), exhibits a potent anticoagulant effect and can be administered orally, or a blood coagulation containing the compound as an active ingredient. It relates to an inhibitor or a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombus or emboli.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • Unstable angina, cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bajaja disease, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after artificial valve replacement, revascularization Re-occlusion and thrombus formation during extracorporeal circulation, etc. are one of the key factors in the enhancement of blood coagulation ability, so they are excellent in dose response, durable, have low risk of bleeding, and have few side effects. There is a need for an excellent anticoagulant that can provide a sufficient effect immediately by oral administration (Thrombosis Research, 68, 507-512, 1992).
  • FXa inhibitors may be excellent anticoagulants.
  • the blood coagulation system is a series of reactions in which a large amount of thrombin is produced through a multi-step enzymatic amplification process to produce insoluble fipurin.
  • activated factor VIII activates factor X on the phospholipid membrane in the presence of activated factor VIII and calcium ions after a multi-step reaction following activation of the contact factor.
  • activated factor VII activates factor X in the presence of tissue factor. That is, activation of factor X to FXa in the coagulation system is an essential reaction for thrombin generation.
  • Factor X Factor X
  • FXa Factor X
  • the generated thrombin activates upstream clotting factors, so that thrombin generation is further amplified.
  • the coagulation system upstream of FXa is divided into endogenous and extrinsic systems. If the coagulation enzyme upstream of FXa is inhibited, the production of FXa cannot be sufficiently suppressed, and as a result, It will produce thrombin.
  • the coagulation system is a self-amplification reaction, the coagulation system can be more efficiently suppressed by inhibiting FXa located upstream than inhibiting the generated thrombin (Thrombosis Research, 15). Vol.
  • FXa inhibitors Another advantage of FXa inhibitors is that there is a large discrepancy between the effective dose in a thrombotic model and the dose that prolongs bleeding time in an experimental bleeding model. It is considered to be an anticoagulant with a low risk of bleeding.
  • antithrombin III and antithrombin III-dependent pennin saccharides are prothrombinase complexes that play a practical role in thrombus formation in vivo.
  • Thromb 0 sis Reseach, 68, 507-512, 1992; Journa lof Clinical Inve stigation, 71, 1383-1389, 1983 Year; Me bio, Vol. 14, August, pp. 92-97 show no efficacy with oral administration.
  • Tic anticoagulant peptide isolated from blood-sucking animals such as mites and leeches (Science, 248, 593-596, 1990) and Antissin (AST) (Jou rnalof Biochemical Chemistry, vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) also inhibits FXa and exhibits antithrombotic effects from venous thrombotic to arterial thrombotic models. It is ineffective on administration. In this way, low-molecular-weight orally-available FXa inhibitors that directly inhibit coagulation factors independently of antithrombin III have been developed. Therefore, an object of the present invention is to provide a novel compound which has a strong FXa inhibitory activity and which shows a sufficient and sustained antithrombotic effect promptly by oral administration. Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied the synthesis and pharmacological action of a novel FXa inhibitor, and as a result, found that a diamine derivative exhibiting a strong FXa inhibitory action and a strong anticoagulant action, a salt thereof, a solvate thereof, or a solvate thereof. Of N-year-old oxide. Furthermore, these compounds rapidly and continuously inhibit FXa rapidly and even when administered orally, and exhibit strong anticoagulant and antithrombotic effects, thus preventing various diseases based on thrombosis and embolism.
  • the present invention has been found to be useful as a drug and a therapeutic agent, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 7-membered heterocyclic group which may have a substituent,
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Represents a group;
  • Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated 5 to 7 which may have a substituent.
  • Membered heterocyclic group, divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or divalent saturated or unsaturated which may have a substituent A bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group of the formula:
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms, or (CH 2 ) m — CH 2 — A— CH 2 — (CH 2 ) n — (wherein, m and n are each independent 0, 1-3 an integer, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, -SO-, one S 0 2 -, one NH-, one O — NH—, one NH—NH—, one S—NH—, one SO—NH— or — S ⁇ 2 — NH—).
  • R 3 and R 4 are substituted on the carbon atom, nitrogen atom or sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each is independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogeno atom.
  • N-alkyl rubamoylalkyl group which may have a substituent on the alkyl group, N, N-dialkyl rubamoylalkyl group, lvamoyloxyalkyl group, N-alkyl rubamoyloxy Alkyl group, N, N-dialkyl rubamoyloxyalkyl group, 3- to 6-membered heterocyclic carbonylalkyl group which may have a substituent, 3- to 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent Force ponyloxyalkyl group, aryl group, aralkyl group, heteroaryl group, heteroarylalkyl group, alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, al Rusulfonylaminoalkyl group, arylsulfonylaminoalkyl group, alkylsulfonylaminocarbonyl group, arylsulfonylamino force
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an arylalkenyl group which may have a substituent, an arylalkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, A heteroalkenyl group which may have a group; a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent; a saturated or unsaturated group which may have a substituent. Represents a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group;
  • T ° represents a carbonyl group or a thiocarpenyl group
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • Group 1 C ( ⁇ )
  • R a represents a hydrogen atom, an alkyl group or Arukanoiru group
  • R b represents a
  • the present invention provides a drug, an activated blood coagulation factor X inhibitor, comprising a compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-hydroxyxide thereof.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • MODS multiple organ failure
  • thrombus formation during extracorporeal circulation or blood sampling The present invention provides an agent for preventing and / or treating blood coagulation.
  • the present invention also provides an intermediate for producing the compound (1) represented by the general formula (1).
  • the present invention also provides a use of the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-year-old oxide for the production of a medicament. Further, the present invention provides a method for treating thrombus or emboli, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-aged oxide thereof. Is what you do. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • aryl group which may have a substituent aryl group which may have a substituent
  • Ariru group of carbon number 6-1 4 for example, full Eniru group, a naphthyl group, an anthryl group, Ru can be exemplified Fuenantoriru group.
  • An arylalkenyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a styryl group.
  • the aryl alkynyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a phenyletynyl group.
  • the heteroaryl group means an aromatic monovalent group having at least one hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and having 5 or 6 members, such as a pyridyl group. And pyridazinyl, virazinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimigel and tetrazolyl groups.
  • the heteroarylalkenyl group means a group composed of the above-mentioned heteroaryl group and a C2-6 alkenylene group, such as a chenylethenyl group and a pyridylethenyl group.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon that has become a monovalent group.
  • an unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon is a bicyclic or condensed hydrocarbon formed by condensing two or three same or different saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbons. Shows a tricyclic fused hydrocarbon.
  • the saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon includes, for example, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, benzene and the like.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group include an indenyl group, an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a naphthyl group.
  • the position where the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring converted to a monovalent group.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring shows the following (1) to (3).
  • a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing two or three same or different saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycles
  • Bicyclic or tricyclic formed by condensing one saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring with one or two saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon Fused heterocycle, and
  • a tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing two saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic rings with one saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • the position where the above-mentioned saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • the above-mentioned saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring refers to a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and includes furan, pyrrole, and thiophene.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon means the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group exemplified in the description of the condensed hydrocarbon group. It represents the same as a 5- or 6-membered cyclic or unsaturated hydrocarbon.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group include a benzofuryl group, an isobenzofuryl group, a benzochenyl group, an indolyl group, an indolinyl group, an isoindolyl group, an isoindolinyl group, Indazolyl group, quinolyl group, dihydroquinolyl group, 4-oxodihydroquinolyl group (dihydroquinolin-14-one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromenyl group, chromanyl group, isochromanyl group , 4H_4-oxobenzopyranyl group, 3,4-dihydro-4H-4-oxobenzopyranyl group, 4H-quinolizinyl group, quinazolinyl group, dihydroquinazolinyl group, tetra
  • thieno [2,3-b] pyridyl group, thieno [2,3-c] pyridyl group, thieno [3,2-b] pyridyl group, thieno [3 , 2-c] pyridyl group, thieno [3,4-b] pyridyl group, thieno [3,4_c] pyridyl group, and thienopyrrolyl group is cheno [2,3-b] pyrrolyl group, thieno [2,3-b] pyrrolyl group, and thiazolopyridyl group includes thiazolo [4,5-b] pyridyl group, thiazolo [4,5-c] pyridyl group, thiazolo [5,4-b ] Pyridyl group, thiazolo [5,
  • pyridazinyl group there may be a [2,3-b] pyridyl group, a [2,3-c] pyridyl group, a [3,2-b] pyridyl group, a pyridyl group, 2-c] pyridyl group, pyro mouth [3,4-b] pyridyl group, pyro mouth [3,4-c] pyridyl group, and pyridopyrimidinyl group is pyrido [2,3-d] Pyrimidinyl group, pyrido [3,2-d] pyrimidinyl group, pyrido [3, 4-
  • a flow [2,3-b] pyridyl group In the case of a flopyridyl group, a flow [2,3-b] pyridyl group, a flow [2,3-c] pyridyl group, It may be any of a flow [3,2-b] pyridyl group, a flow [3,2-c] pyridyl group, a flow [3,4-b] pyridyl group, and a flow [3,4-c] pyridyl group.
  • Oxazolopyridyl groups include oxazolo [4,5-b] pyridyl group, oxazolo [4,5-c] pyridyl group, oxazolo [5,4-b] pyridyl group, oxazolo [5,4-c] pyridyl group, Oxazolo [3,4-a] pyridyl group or oxazolo [3,2-a] pyridyl group may be used.
  • oxazolopyridazinyl group oxazolo [4,5-c] pyridazinyl group, oxazolo port [4,5-d] Pyridazinyl group, oxazolo [5, 4-c] pyridazinyl group, oxazolo [3, 4-b] pyridazinyl group may be used.
  • any of the [3,4-d] thiazolyl groups of the pyro-opening group any of the [3,4-d] thiazolyl groups of the pyro-opening group.
  • xazolyl group of the pyro-opening group there are a [2,1-b] oxazolyl group, a [1,2_c] oxazolyl group and a [2,1-c] oxazolyl group.
  • chenenoazepier groups include thieno [2,3-b] azepinyl, thieno [2,3-c] azepier, thieno [2,3-d] azepinyl and thieno [3,2-c] a It may be a zepinyl group or a thieno [3,2-b] azepinyl group, or a dihydro-oxo derivative such as a 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-cheno [3,2-c] azepinyl group In the same manner,
  • benzothiazepinyl group 1H— It may be any of 1-benzothiazepinyl group, 1H-2-benzothiazepinyl group, 1H-3-benzothiazepinyl group, and 4,5-dihydro-1-oxo-1H-2-benzothia Di like a zepinyl group Hydroxo derivative-type benzothiazepinyl group may be used.
  • benzoxazepinyl groups 1H-1 benzoxazepinyl group, 1H-2 benzoxazepinyl group, 1H-3- benzoxazepinyl group Or a dihydro-oxo derivative-type benzoxazepinyl group such as a 4,5-dihydro-1_oxo_1H-2-2-benzoxazepinyl group, or a non-condensation form other than these condensation forms.
  • a dihydro-oxo derivative-type benzoxazepinyl group such as a 4,5-dihydro-1_oxo_1H-2-2-benzoxazepinyl group, or a non-condensation form other than these condensation forms.
  • the above aryl group, heteroaryl group, arylalkenyl group, heteroaryl group Alkenyl groups, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon groups and saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic groups each have 1 to 3 substituents
  • the substituent may be a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of an iodine atom, a halogenoalkyl group having 1 to 3 halogen atoms and 1 to 6 carbon atoms,
  • the group Q 4 is preferably the following 12 groups (a) to (1) among the above groups. That is,
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a cyano group, an octogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyl group, a carboxyalkyl group, or an acyl group.
  • R 7 and R 8 are each independently Hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxyl group, alkoxyalkyl group Group, acyl group, sorbamoyl group, N-alkyl rubamoyl group , N, N-dialkyl group represents a rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • R 9 and R l each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, Alkoxy group, alkoxyalkyl group, force It represents a ropoxyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, an N-alkylcarbamoyl group, an N, N-dialkyl carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ].
  • R, R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, Shiano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, Ha Rogenoarukiru group, a hydroxyalkyl group , An alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a rubamoyl group, a N-alkyl rubamoyl group, an N, N-dialkyl rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl Represents a group. ].
  • X 1 is, CH 2, shows CH, NH, N_ ⁇ _H, N, O or S
  • R l4, R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group , Cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N_alkyl A group, an N, N-dialkyl rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • X 2 represents NH, N, O or S
  • X 3 represents N, C or CH
  • X 4 represents N, C or CH
  • R 17 and R 18 each independently represent Hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, octogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, An acyl group, a carbamoyl group, an N-alkyl rubamoyl group, an N, N-dialkyl rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • X 3 and X 4 are a combination of C and CH and both are C or CH.
  • N represents that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted with a nitrogen atom
  • R 19 , R 2 ° and R 21 are each independently a hydrogen atom , Hydroxyl, nitro, amino, cyano, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogenoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, carboxyl, carboxyalkyl, and acyl
  • X 5 represents CH 2 , CH, N or NH
  • Z 1 represents N, NH or O
  • Z 2 represents CH 2 , CH, C or N
  • X 5 _ Z 2 indicates that X 5 and Z 2 are linked by a single bond or a double bond
  • R 22 and R 23 each independently represent Hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, octogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, forces Rubamoiru group, N- alkyl force Luba moil group, N, N- dialkyl force Rubamoiru group, alkoxycarbonyl group, shows the amidino group or alkoxycarbonylalkyl group
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogeno Alkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl rubamoyl group, alkoxycarbonyl group , An amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group , An alkoxyalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, an N_alkylcarbamoyl group, an N, N-dialkyl carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • E 1 and E 2 each independently represent N or CH
  • R 29 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, alkyl Group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, lipoxyl group, lipoxyalkyl group, acyl group, lipamoyl group, N_alkyl lipamoyl group, NN-dialkyl It represents a rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • Y 1 represents CH or N
  • Y 2 represents one N (R 33 ) — (in the group, R 33 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 16 carbon atoms.), 0 or S
  • R 31 and R 32 is independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, It represents a carboxyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a rubamoyl group, an N-alkyl rubamoyl group, an N, N-dialkyl rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • R 34 , R 35 and R 36 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl Group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyldirubamoyl group, N, N-dialkyldirubamoyl group, alkoxycarbonyl group, It represents an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • the halogen atom in the description of R 5 to R 36 in the above group represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • the alkyl group is a linear, branched or cyclic carbon number of 1 to 6.
  • the alkenyl group represents a straight-chain, branched or cyclic C2-C6 group
  • the alkynyl group represents a straight-chain or branched C2-C6 group.
  • hydroxyalkyl group of the C, - 1 one hydroxyl group in C 6 alkyl group represents those substitution
  • an alkoxy group is a linear, branched or cyclic ones having 1 to 6 carbon atoms shows, alkoxyalkyl groups of the C, _C 6 alkyl group above and C, one C 6 shows what one alkoxy group is substituted
  • carboxyalkyl groups one carboxyl group to an C 6 alkyl group described above indicates those substituents, Ashiru group (including formyl) Arukanoiru group having 1 to 6 carbon atoms, Aroiru group such Benzoiru group or naphthoyl group, or the above and C, one C 6 wherein the Arukanoiru group C 6, - C 14 is an arylalkanol group substituted by an aryl group; an N-alkyl group is a group formed by substituting the above-mentioned C 6 alkyl group on a nitrogen atom;
  • R 5 , RR 7 and R 8 represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent the positions.
  • R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or an octogenoalkyl group.
  • R 5 and R 6 are more preferably a hydrogen atom or an alkyl group, In the case of an alkyl group, a methyl group is preferred.
  • R 7 and R 8 one is preferably a hydrogen atom and the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a chlorostyryl group, a fluorostyryl group, a prostyryl group, an ethynylstyryl group, and the like.
  • the substitution position is not particularly limited, but the 4-position in the above formula is particularly preferred.
  • preferred examples include a 4-chlorostyryl group, a 4-fluorostyryl group, a 4-bromostyryl group, a 4-ethynylstyryl group, and the like.
  • R 9 and R 1 () represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent the positions.
  • R 9 and R l () each independently preferably represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group. Further, it is preferable that R 9 is a hydrogen atom and R l () is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • a halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • an alkyl group is preferably a methyl group
  • an alkynyl group is particularly preferably an ethyl group.
  • Specific groups represented by the above formula include: Groups, fluorophenylethynyl group, bromophenylethynyl group, ethynylphenyl ethynyl group and the like can be mentioned as preferred examples, in which a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is substituted.
  • the position is not particularly limited, but position 4 in the above formula is particularly preferred.
  • preferred examples include a 4-chlorophenylethynyl group, a 4-fluorophenylethynyl group, a 4-bromophenylethynyl group, and a 4-ethynylphenylethynyl group.
  • R ", R 12 and R 13 have the same meanings as defined above,. Showing a 1-8 digit position In, R 11 R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, Shiano group, eight androgenic atom, an alkyl group, an alkenyl group, the alkynyl group or halogenoalkyl group. R 11, a hydrogen atom, an alkyl group, preferably a halogen atom and hydroxyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • An alkyl group or an alkynyl group is particularly preferable, in which case a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group
  • the above-mentioned naphthyl group is more preferably a 2-naphthyl group than a 1-naphthyl group.
  • the 6-position or 7-position in the above formula is preferred, and the 6-position is most preferred.
  • those obtained by substituting a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an alkynyl group and the like on these naphthyl groups are more preferable, and those obtained by substituting a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an alkynyl group are particularly preferable.
  • 6-chloro-2-naphthyl, 6-fluoro-2-naphthyl, 6_bromo-2-naphthyl, 6-ethynyl-2-naphthyl, 7-chloro-2-naphthyl , 7-fluoro-2-naphthyl group, 1-promo 2-naphthyl group, 7-ethyl-2-naphthyl group and the like can be mentioned as preferred examples.
  • X 1 is preferably NH, N ⁇ H, N, ⁇ and S, and more preferably NH, ⁇ and S.
  • R 14 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, Ashiru group, N- alkyl force Rubamoiru group, N, N- dialkyl force Rubamoiru group, an alkyl group, long '5 Oyobi 1 ⁇ 6 each independently A hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group is preferred.
  • R 15 and R ′ 6 is a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a halogeno group.
  • An alkyl group is preferred, and a case where the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is particularly preferred.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group.
  • an ethynyl group is preferable.
  • the position where the halogen atom, the alkyl group or the alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 4-, 5- or 6-position in the above formula.
  • the specific groups represented by the above formulas include 5-chloroindolyl, 5-fluoroindolyl, 5-bromoindolyl, 5-ethynylindolyl, and 5-methylindolyl.
  • X 2 , X 3 , X 4 , R 17 and R 18 represent the same as described above, and the numerals 4 to 7 represent the positions.
  • X 2 is preferably NH, ⁇ , or S
  • one of X 3 and X 4 is preferably CH or C, and particularly preferably one is C.
  • R 17 and R 18 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 17 and R 18 one is preferably a hydrogen atom, and the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. Particularly preferred is an atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position where the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes is not particularly limited, but the 5-position or 6-position in the above formula is preferable.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a 5-chloroindazolyl group, a 5-fluoroindazolyl group, a 5-bromoindazolyl group, a 5-ethynylindazolyl group, and a 6_chloroindazolyl group.
  • 6-Fluorobenzothiazol-2-yl group 6-bromobenzothiazo-1-yl 2-yl group, 6-ethynylbenzothiazole_2-yl group, 5-chlorobenzoxazole-2-2-y 2-, 5-fluorobenzoxazole-2-yl, 5-bromobenzoxazole-2-yl, 5-ethynylbenzoxazole-2 2-yl group, 6-fluorobenzoxazozol-2-yl group, 6-bromobenzoxazozol-2-yl group, 6-ethyl group Nylbenzoxazole—2-yl group, 5-chlorobenzoisothiazoyl-3-yl group, 5-fluorobenzoisothiazole-3-yl group, 5-bromobenzoisothiazole-3-yl group, 5 —Ethynyl benzoisothiazole-3-yl group, urea-3-yl group, 6-bromobenzoisothiazole-3-y
  • N indicates that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted with a nitrogen atom
  • R 19 , R 2Q and R 21 are the same as defined above.
  • the numbers 5 to 8 indicate the position.
  • R 19 , R 2Q and R 21 each independently preferably represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 19 is particularly preferably a hydrogen atom
  • R 2 ° and R 21 are each a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • Certain cases are preferred, and particularly preferred is a case where the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethyl group.
  • the position where the halogen atom, the alkyl group or the alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula.
  • Specific groups represented by the above formula include a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a cinnolinyl group, and a 6-chloroquinolinyl group, a 6-fluoroquinolinyl group, a 6-bromoquinolinyl group, and a 6-bromoquinolinyl group.
  • Ethynylquinolinyl group 6-chloroisoquinolinyl group, 6-fluoroisoquinolinyl group, 6-bromoisoquinolinyl group, 6-ethynylisoquinolinyl group, 7-chlorocinnolinyl group, 7_fluorocinnolinyl group, 7-bromocinnolinyl group, 7-ethynylcinolinyl And a 6-chloroquinoline-12-yl group, a 6-fluoroquinoline-12-yl group, a 6-bromoquinoline-2-yl group and a 6-ethynylquinoline-2-yl group.
  • R 22 , R 23 and R 24 are the same as described above.
  • R 22 and R 23 each independently preferably represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • one of R 22 and R 23 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group, and the other is preferably a hydrogen atom ,
  • a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is particularly preferred.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group Is preferably an ethynyl group.
  • the position where the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula.
  • R 24 a hydrogen atom is particularly preferred.
  • Specific groups represented by the above formula include a 4-oxodihydroquinolinyl group, a tetrahydroquinolinyl group, a 4-oxodihydroquinazoline-2-yl group, a 4-oxotetrahydrocinnolinyl group, 4 years old oxobenzopyranyl group, 4-oxobenzothiadiazinyl group, 1,1-dioxy-14-oxobenzothiadiazinyl group, benzoxadiazidinyl group, etc.
  • the more specific group is 6-chloro-4-oxodihydroquinolini Group, 6-fluoro-4-oxodihydroquinolinyl group, 6_bromo-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-ethynyl-4-oxodihydroquinolinyl group, 7 1-4- Oxodihydroquinolinyl group, 7-fluoro-4-oxodihydr quinolinyl group, 7-promo 4-oxodihydroquinolinyl group, 7-ethynyl-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-chloro-4_oxo _ 1 , 4-Dihydroquinazolinyl group, 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinazolinyl group, 6-promo 4-oxo-1,4-dihydroquinazolinyl group, 6-ethynyl-4
  • a 2-yl group and a 6-ethynyl-41-oxo-1,4-dihydroquinazoline-12-yl group are more preferable.
  • X 6 represents O or S
  • R 25 and R 26 represent the same as described above, and the numbers 5 to 8 represent positions.
  • X 6 is preferably ⁇
  • R 25 and R 26 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. It is preferable that one of R 25 and R 26 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a halogenoalkyl group.
  • a hydrogen atom is particularly preferred.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position where the halogen atom, the alkyl group or the alkynyl group is substituted is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula.
  • Specific groups include 6-chloro-2H-chromen-3-yl group, 6-fluoro-2H-chromen-3-yl group, 6-bromo-2H-chromen-3-yl group , 6-ethynyl-2H-chromen-3-yl, 7-chrome-2H-chromen-3-yl, 7_fluoro-2H-chromen-3-yl, 7-bromo-2H-chromene
  • Examples include a 13-yl group and a 7-ethynyl-12H-chromen-13yl group.
  • R "and R 28 represent the same as described above, and the numerals 1 to 6 represent positions.]
  • one is a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is Is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, or a N, N-dialkyl group rubamoyl group.
  • an atom, an alkyl group or an alkynyl group in which case the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, the alkyl group is preferably a methyl group, and the alkynyl group is preferably A phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, and a phenyl group are particularly preferable.
  • Preferred examples include a rophenyl group, a bromophenyl group, an ethynylphenyl group, and a chlorofluorophenyl group.
  • the position at which a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is substituted in these groups is not particularly limited.
  • R 29 and R 3Q have the same meanings as defined above, figures 1-6 show the position.
  • one of R 29 and R 3 () is a hydrogen atom or a halogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group, And the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific groups represented by the above formula include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazinyl group, and the like, and the position at which a halogen atom, an alkyl group, or an alkynyl group substitutes is not particularly limited. It should not be the case the bond between group T 1 which is 2-position in the above formula, 4-position and 5-position in the above formula are particularly preferred.
  • R 31 and R 32 represent the same as described above, and the numbers 1 to 5 represent positions.
  • one of R 31 and R 32 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. It is particularly preferable that the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific groups represented by the above formulas include phenyl, pyrrolyl, furyl, oxazolyl, and thiazolyl groups, and the groups substituted by a halogen atom, alkyl group, or alkynyl group in these groups.
  • the position is not particularly limited, but positions 4 and 5 in the above formula are particularly preferable.
  • a 5-chloro-2-thiazolyl group a 5-fluoro-2-thiazolyl group, a 5-bromo-2-thiazolyl group, and a 5-ethynyl-2-thiazolyl group are preferred.
  • each N is one of 1 to 4 carbon atoms and one of 5 to 8 carbon atoms each substituted with one nitrogen atom. It indicates that the, R 34 to R 36 have the same meanings as defined above. ].
  • the position of each nitrogen atom may be in any positional relationship, R 34 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, one of R 35 and R 36 is a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom or a hydrogen atom.
  • a halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable, as the alkyl group, a methyl group is preferable, and as the alkynyl group, an ethynyl group is particularly preferable.
  • the position where the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes is not particularly limited, but specific groups represented by the above formula include 6-chloro-1,5-naphthyridine-1. 2 -yl group, 6-fluoro-1,5 _ naphthyridine-2 -yl group, 6-bromo-1,5 _ naphthyridine-1-2-yl group, 6-ethynyl-1, 5-naphthyridine-2- ⁇ f-group, 7_ black mouth, 1, 5-naphthyl Gin-2-yl group, 7-fluoro-1,5_naphthyridine-12-yl group, 7-bromo-1,5-naphthyridine-2-yl group, 7_ethynyl-1,5_naphthyridin-2 —Yl group, 6_chloro mouth— 1,5-naphthyridine— 3—yl group, 6_fluor
  • 8 _naphthyridine- 3-yl group 7_chloro-1,8-naphthyridine-13-yl group, 7-fluoro-1,8-naphthyridine-3-yl group, 7-bromo-1,8-naphthyridine- 3-yl group, 7-ethynyl-1,8-naphthyridine-3-yl group,
  • a phenopyrrolyl group which may have a substituent is also preferable.
  • the substituent may have 1 to 3 substituents, such as a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, and a hydroxyalkyl group.
  • An alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, an N-alkyl rubamoyl group, an N, N-dialkyl levamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group and an alkoxycarbonylalkyl group are preferred.
  • 2-chlorothieno [2,3-b] pyrroyl-5-yl group 2-fluorothieno [2,3-b] pyrrole-5-yl group, 2-promothieno [2,3— b] Pyrroyl-5-yl or 2-ethynylthieno [2,3-b] pyrroyl-5-yl It can be mentioned as good.
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group examples include a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a phenyl group.
  • a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a phenyl group are preferred, and a phenyl group is more preferred.
  • a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group refers to a heterocyclic group having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, which is a monovalent group.
  • furyl pyrrolyl, chenyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oxazolyl, oxazolinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiadiazolyl, furazanyl, vinylil, pyridyl, pyrimidyl , Pyridazinyl group, pyrrolidinyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, oxazinyl group, oxadiazinyl group, morpholinyl group, thiazinyl group, thiadiazinyl group, thiomorpholinyl group, tetrazolyl group, triazolyl group,
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon described in the description of Q 4 in the general formula (1) can be used. And the same as the above group. Specific examples thereof include an indenyl group, an indanyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. And a tetrahydronaphthyl group are preferred.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group examples include the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1). It means the same as the cyclic group, and specific examples are benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzochenyl group, indolyl group, indolinyl group, isoindolyl group, isoindolinyl group, indazolyl group, quinolyl group, dihydroxy Noryl group, 4-oxo-dihydroquinolyl group (dihydroquinoline-141-one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromenyl group, chromanyl group, isochromanyl group, 4H-4-o Oxobenzopyranyl group, 3,4-dihydro-4H-4_oxobenzopyranyl group, 4
  • Benzothiazolyl group tetrahydrochenopyridyl group, tetrahydrothiazolopyridyl group, tetrahydrothiazolopyridinyl group, dihydropyropyrimidinyl group, dihydropyranothiazolyl group, tetrahydrooxazolopyridyl group, dihydropyrothiazolyl group, 4
  • the 5,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetramethylenethiazolopyridazinyl group and the 5,6-trimethylene-4,5,6,7-tetrahydrothiazolopyridazinyl group are preferred.
  • condensation in the above fused heterocyclic group there is no particular limitation on the form of condensation in the above fused heterocyclic group.
  • thienopyridine thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b ] Pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, thieno [3,4-b] pyridine, thieno [3,4-c] pyridine may be used, but thieno [2, 3_c] pyridine and cheno [3, 2-c] pyridine is preferred.
  • the thienopyrrolyl group may be either a thieno [2,3-b] pyrrolyl group or a thieno [3,2-b] pyrrolyl group.
  • thiazolopyridine thiazolo [4,5-b] pyridin, thiazolo [4,5-c] pyridine, thiazolo [5,4-b] pyridine, thiazolo [5,4-c] pyridine, thiazolo [3] , 4-a] pyridine, thiazolo [ 3,2-a] pyridine may be used, but thiazolo [4,5-c] pyridine and thiazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • any of thiazolo [4,5-c] pyridazine, thiazolo [4,5-d] pyridazine, thiazo mouth [5,4-c] pyridazine and thiazolo [3,2-b] pyridazine may be used.
  • thiazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • Pyro-mouth pyridine, pyro-mouth [2,3-b] pyridine, pyro-mouth [2,3-c] pyridine, pyro-mouth [3,2-b] pyridine, pyro-mouth [3,2-c] pyridine, pyro Mouth [3,4-b] pyridine or pyro [3,4-c] pyridine may be used, but [2,3-c] pyridine and [3,2-c] pyridine are preferred .
  • Pyromouth pyrimidines may be any of the following: [3,4-d] pyrimidine, [3,2-d] pyrimidine, and pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. d] Pyrimidines are preferred.
  • Pyridopyrimidines include pyrido [2,3-d] pyrimidine, pyrido [3,2-d] pyrimidine, pyrido [3,4-d] pyrimidine, pyrido [4,3-d] pyrimidine, pyrido [1,2] —C] pyrimidine or pyrido [1, 2_a] pyrimidine, but pyrido [3,4-d] pyrimidine and pyrido [4,3-d] pyrimidine are preferred.
  • Pyranothiazole may be any of pyrano [2,3-d] thiazole, pyrano [4,3-d] thiazole, pyrano [3,4-d] thiazole and pyrano [3,2-d] thiazole
  • pyrano [4,3-d] thiazol and pyrano [3,4-d] thiazol are preferred.
  • Flopyridines include Flo [2,3-b] pyridine, Flo [2,3-c] pyridine, Flo [3,2-b] pyridine, Flo [3,2-c] pyridine, Flo [3,4- b] Pyridine or furo [3,4-c] pyridine may be used, but furo [2,3-c] pyridine and furo [3,2-c] pyridine are preferred.
  • oxazolopyridine oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [4,5-c] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine, oxazolo [5,4-c] pyridine, oxazolo [3,4-a] pyridine or oxazolo [3,2-a] pyridine
  • Oxazolo [4,5-c] pyridine and oxazolo [5,4-1c] pyridine are preferred.
  • any of oxazolo [4,5-c] pyridazine, oxazolo [4,5-d] pyridazine, oxazolo [5,4-c] pyridazine, oxazolo [3,4-b] pyridazine Oxazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • Pyro-mouth thiazoles include pyro-mouth [2,1-b] thiazole, pyro-mouth [1,2-c] thiazole, pyro-mouth [2,3-d] thiazole, and pyro-mouth [3,2-- Any of d] thiazol and pyro [3,4-d] thiazole may be used, and pyro [3,4-d] thiazole is preferred.
  • Pyro-mouthed xazoles include: [2,1-b] oxazole, [1,2_c] oxazole, [2,3-d] oxazole, [3,2-d] Oxazole and pyro-opened [3,4-d] oxazole may be used, but pyro-opened [3,4-d] oxazole is preferred.
  • Benzozepine may be any of 1H-1-benzozepine, 1H-2-benzozepine, and 1H-3-benzozepine, but is preferably 1H_3_benzozepine.
  • thiazolo [4,5-c] azepine any of 4H-thiazolo [4,5-c] azepine, 4H-thiazolo [4,5-d] azepine, and 4H-thiazolo [5,4-c] azepine Good, but 4 H-thiazolo [4,5-d] azepine is preferred.
  • thieno [2,3-c] azepine either 4H-thieno [2,3-d] azepine or 4H-thieno [3,2-c] azepine may be used, but 4H-thieno [2,3-d] Azepine is preferred.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group may be N-oxide.
  • the position where the substituent is bonded to Q 2 is not particularly limited.
  • C, - C Ji 6 alkyl amino, single C fi alkyl group (e.g., N, N- dimethyl ⁇ amino methyl, N, N- GETS chill ⁇ amino methyl group, N- E chill - such as N- methylaminoethyl group), C 2 - C 6 alkoxy force Ruponiruamino C, one C 6 alkyl group (e.g., methoxycarbonylamino ethyl group, tert _ butoxide deer Lupo sulfonyl aminoethyl group), C, C 6 alkanoyl group (for example, formyl group, acetyl group, methylpropionyl group, cyclopentanecarbonyl group, etc.), Ci-Ce alkanoylamino—C 6 alkyl group (for example, acetylamino Nomechiru such groups), C, one c 6 alkylsulfonyl
  • -Cs alkyl force Luba carbamoyl group (e.g., methylcarbamoyl group, E Ji carbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, such as tert- Petit carbamoyl group), N, N-di (C, one C 6 alkyl ) force Rubamoiru group (e.g., dimethylcarbamoyl group, Jechiruka Rubamoiru group, such as methyl E Ji carbamoyl group), C, one C 6 alkylamino group
  • carbamoyl group e.g., methylcarbamoyl group, E Ji carbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, such as tert- Petit carbamoyl group
  • Rubamoiru group e.g., dimethylcarbamoyl group, Jechiruka Rubamoiru group, such as
  • N-methylamino group, N-ethylamino group, etc. di (C, -alkyl) amino group (for example, N, N-dimethylamino group, N, N-jetylamino group, N_ethyl-N-methylamino group 5 or 6-membered heterocyclic group containing one or two same or different nitrogen, oxygen or sulfur atoms (eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridyl, pyridyl) Mijiniru group, tetrahydronaphthyl Vila group), the above 5-6 membered heterocyclic group - a C 4 alkyl group (e.g., morpholinomethyl group) and the above 5-6 membered multi heterocyclic radical - amino- And a C 4 alkyl group (for example, N_ (oxazolyl-2-yl) aminomethyl group and the like
  • the group Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated 5 to 6-membered which may have a substituent. 7-membered heterocyclic group, divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent It means an unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring described in the description of Q 4 in the general formula (1).
  • the divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group is a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1). It means the basic group, such as furan, pyrrole, thiophene, pyrazol, imidazole, oxazole, oxazolidine, thiazole, thiadiazole, furazan, pyran, pyridine, pyrimidine, pyridazine, Pyrrolidine, piperazine, piperidine, oxazine, oxazineazine, morpholine, thiazine, thiadiazine, thiomorpholine, tetrazole, triazole, triazine, azepine, diazepine, triazepine, etc.
  • Pyrazole, imidazole, oxazole, thiapour, thiaasia Preferred examples include those in which zol, furazane, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, triazole, triazine, azepine, diazepine and triazepine are a divalent group.
  • divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group examples include the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1).
  • Preferred examples include those in which indane and naphthylene are divalent groups.
  • divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group examples include the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic groups described in the description of Q 4 in the general formula (1). Means a condensed heterocyclic ring of which has become a divalent group.
  • Preferred examples are those in which notiazole, dihydropyranothiazole, furopyridine, oxazolopyridine, oxazolopyridazine, pyrothiazole, dihydropyrrolothiazole, pyrroxoxazole and dihydropyroxoxazol are divalent groups.
  • condensation in the above fused heterocyclic group there is no particular limitation on the form of the condensation in the above fused heterocyclic group.
  • naphthyridine 1,5_, 1,6—, 1,7—, 1,8_, 2, 6—, 2 , 7-naphthyridine may be used.
  • thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b] pyridine, thieno [3,2-c] ] Pyridine, Choi [3,4-b] pyridine or thieno [3,4-c] pyridine may be used.
  • thiazolo [4,5-b] pyridine thiazolo [4,5-c] pyridine
  • thiazolo [5, 4-b] pyridine thiazolo [5, 4-c] pyridine
  • thiazolo [3, 4-a] pyridine thiazolo [3, 2-a] pyridine
  • thiazolo [3, 2-a] pyridine may be used.
  • thiazolopyridazine Any of thiazolo [4,5-c] pyridazine, thiazolo [4,5-d] pyridazine, thiazolo [5,4-c] pyridazine, thiazolo [3,2-b] pyridazine, Pyro [2,3-b] pyridine, Pyro [2,3-c] pyridine, Pyro [3,2-b] pyridine, Pyro [3,2-c] pyridine, Pyro [3,4] -b] pyridine or pyro [3,4-c] pyridine may be used.
  • Pyro mouth pyrimidines include pyro [3,4-d] pyrimidine or pyro [3,4-c] 2-d] pyrimidine, pyrosulfate port [2,
  • Pyranothiazol includes pyrano [2,3-d] thiazole, pyrano [4,3-d] thiazole, pyrano [3,4-d] thiazol and pyrano [3,2-d] thiazole.
  • furopyridines such as furo [2,3-b] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, furo [3,2-b] pyridin, furo [3,2-c] pyridine, furo [ 3, 4-b] pyridine, flow [3,
  • oxazolopyridazine oxazolo [4,5-c] pyridazine, oxazolo [4,5-d] pyridazine, oxazolo [5,4-c] pyridazine, oxazolo [3,4- b] pyridazine, any of the following: thiazole pyro mouth, [2,1-b] thiazole, [1, 2-c] thiazole, [3, 2-d] thiazole Or 3,4-d!
  • Thiazole and in the case of a pyroxoxazole, a pyro [2,1-b] oxazole, a pyro [1,2-c] oxazole, a pyro [2, It may be any of 3-d] oxazole, pyro-port [3,2-d] oxazole, and pyro-port [3,4-d] oxazole, and may be other than these condensation forms.
  • a condensed or tricyclic fused hydrocarbon group and a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group may each have 1 to 3 substituents;
  • the substituent include a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of iodine atom, a halogenoalkyl group having 1 to 3 octagen atoms substituted, an amino group, a cyano group, an aminoalkyl group, Amidino group, hydroxyamidino group, linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, etc.), linear, branched or cyclic carbon
  • a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a 5- to 7-membered heterocyclic group and may have a substituent is preferable, among which a single bond, A divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group and a divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group are more preferred.
  • the group Q 1 may be a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated bicyclic group which may have a substituent. Or when it is a tricyclic fused heterocyclic group, the group Q 2 is preferably a single bond.
  • the case where Q 2 is a single bond is defined by the general formula (1)
  • R 1 , R 2 , Q QK Q 3 , QT ° and T 1 represent the same as described above.
  • Q 1 represents the above-mentioned bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group, or a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group
  • R ′, R 2 , Q 3 , Q 4 , And T 1 represent the same as described above.
  • the group Q 1 has a chenobiridyl group which may have a substituent, a tetrahydrochenobiridyl group which may have a substituent, a thiazolopyridyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a substituent may have a substituent, may have a substituent, may have a substituent, may have a substituent, may have a substituent, may have a substituent, and may have a substituent; a benzothiazolyl group may have a substituent; a tetrahydrobenzothiazolyl group may have a substituent; Certain thiazolopyrimidinyl groups, dihydrothiazolopyrimidines which may have substituents Nyl group, benzoazepinyl group which may have a substituent, tetrahydrobenzoazepinyl group which may have a substituent, thiazoloazepinyl group which may have a substituent, tetrahydrothiazoloazepinyl which may have a substituent Group, a chenazepinyl group which may have a substituent, a tetrahydrochenoazepinyl group which may have a substituent, 4,5,6,7-
  • the group Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • the group Q 2 may have a substituent, may be a divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group or may have a substituent.
  • the group Q 1 _ Q 2 one, 4 _ (4 one-pyridyl) phenyl group, 4 _ (2-pyridyl) phenyl group, 5 — (4-pyridyl) thiazolyl group, 1- (4-pyridyl) piperidyl group, 4- (4-pyridyl) piperidyl group, 4-hydroxy-1- (4-pyridyl) piperidin-1-4-yl group, bipheni Ryl group, 4— (2-aminosulfoelfene Phenyl), 4- (2-amidinophenyl) phenyl, 4- (2-methylsulfonylphenyl) phenyl, 4- (2-aminomethylphenyl) phenyl, 4- (2-force Rubamoylphenyl) phenyl group, 4- (2-imidazolyl) phenyl group, 4- (1-methyl-2-imidazolyl)
  • Group Q 3 is the following group
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2- (CH 2 )tician-
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, —SO—, —SO, —, —NH—, _ ⁇ ⁇ NH—, NH—NH—, S—NH—, SO—NH— or S— 2 —NH—, and 1 and 2 indicate positions.
  • R 3 and R are substituted on the carbon atom, nitrogen atom or sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each is independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl group , A cyano group, a cyanoalkyl group, an amino group, an aminoalkyl group, an N_alkylaminoalkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an acyl group, an acylalkyl group, an optionally substituted acylamino group, an alkoxyimino Group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, carbonyloxy group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbonylalky
  • N-alkyl rubamoylalkyl group which may have a substituent on the alkyl group, N, N-dialkyl rubamoylalkyl group, rubamoyloxyalkyl group, N-alkyl rubamoyloxy group Alkyl group, N, N-dialkyl rubamoyloxyalkyl group, 3- to 6-membered heterocyclic carbonylalkyl group which may have a substituent, 3- to 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent Force ponyloxyalkyl group, aryl group, aralkyl group, heteroaryl group, heteroarylalkyl group, alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, a Killsulfonylaminoalkyl group, arylsulfonylaminoalkyl group, alkylsulfonylaminocarbonyl group, arylsulfonylamino force
  • Part of the cyclic structure containing a group Q 5 above, 5 having one divalent cyclic hydrocarbon group or from 1 to 2 heteroatoms also be 3 to 1 0-membered having a double bond 12-membered divalent heterocyclic group, preferably a 3- to 8-membered divalent cyclic hydrocarbon group or a 5- to 8-membered divalent heterocyclic group, preferably a 5- to 7-membered divalent heterocyclic group Or a 5- to 7-membered divalent heterocyclic group is more preferred.
  • Q 5 is an alkylene group having 3 to 6 carbon atoms or a group (CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) friendship(wherein m and n are each independently 0 or 1 and A is the same as defined above.) It is particularly preferable that Q 5 is an alkylene group having 4 carbon atoms.
  • this cyclic hydrocarbon group or heterocyclic group may have a cis or trans structure in the relationship between the 1-position and the 2-position, but a trans is preferable in the case of 5-member, and a trans is preferable in the case of 6 to 7 members. Both cis and trans are preferred.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • alkyl group examples include a straight chain, branched or cyclic C ⁇ Ce alkyl group (for example, a methyl group, a cyclopropyl group, and an isobutyl group), and a halogenoalkyl group includes the alkyl groups described above. Those substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, chloromethyl group, 1-bromoethyl group, trifluoromethyl group, etc.) are exemplified.
  • alkyl group examples include those in which the above-mentioned alkyl group is substituted with one cyano group (eg, a cyanomethyl group, a 1-cyanoethyl group, and the like).
  • alkenyl group examples include a straight-chain or branched-chain alkenyl group having one double bond and having 2 to 6 carbon atoms (for example, a vinyl group and an aryl group).
  • alkynyl group include straight-chain or branched ones having one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms (eg, ethynyl group, propynyl group, etc.).
  • acyl group examples include a C 7, C 6 alkanol group (for example, formyl group, acetyl group, etc.), a benzoyl group, a C 7 _C 15 aroyl group such as a naphthoyl group, or the above C, —C 6 alkanoyl group.
  • a C 6 -C 14 aryl group includes an arylalkanol group substituted by one (eg, a phenacetyl group).
  • the Ashiruarukiru group, above and C one C 6 which one above Ashiru groups alkyl group is substituted (e.g., Asechirumechiru group).
  • alkoxy group examples include a linear, branched, or cyclic — (: 6 alkoxy group (for example, a methoxy group, a cyclopropoxy group, an isopropoxy group, etc.).
  • C 6 an alkoxy which one group is substituted (e.g., methoxymethyl group, ethoxymethyl group) the hydroxyalkyl group may be mentioned, above C "C 6 alkyl 1 and the hydroxyl group is substituted with group (e.g., hydroxymethyl group, 1-hydroxy E like Chi le group).
  • the local port alkoxyalkyl group, one carboxyl group above c, to -c 6 Al kill group (Eg, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, etc.).
  • alkoxycarbonyl two Ruarukiru groups are exemplified, above one c s alkyl group as described above Examples thereof include those substituted with one alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarponylethyl group, etc.).
  • C - C 6 alkyl group to the force Rubamoiru group is a substituent (e.g., force Rubamoirumechiru Group, a carbamoylethyl group).
  • the Heteroariru group include the same heteroaryl groups in the description of Q 4 of the general formula (1).
  • the hetero ⁇ reel alkyl group those with one heteroaryl group described above for the one C 6 alkyl group described above is substituted (e.g., Chenirume methyl group, etc. Pirijiruechiru group).
  • Examples of the aryl group include those having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl groups.
  • the aryl group includes the above-mentioned C, mono-C 6 alkyl group, the above-mentioned C! -Cfi alkanol group, hydroxyl group, and nitro group.
  • the substitution position is not particularly limited.
  • the acylamino group which may have a substituent include those in which the C, —C 6 acyl group is substituted with an amino group (for example, a formylamino group, an acetylamino group, etc.), and a halogen atom on the acyl group.
  • acyl group eg, 2-methoxyacetylamino, 3-aminopropionylamino, etc.
  • aminoalkyl group examples include those in which the above-mentioned alkyl group is substituted with one amino group (for example, aminomethyl group, 1-aminoethyl group, etc.)
  • the N-alkylaminoalkyl group includes amino-C , on the nitrogen atom one C 6 alkyl group C, one C fi alkyl which one group is substituted (e.g., N- methyl ⁇ amino methyl, N- methylcarbamoyl Aluminoethyl group).
  • N is a N- dialkylaminoalkyl groups, Amino - C, _ C 6 alkyl group C on the nitrogen atom of one C 6 which two alkyl groups are substitution (e.g., N, N- Jimechirua Minomethyl group, N-ethyl-N-methylaminoethyl group, etc.).
  • N-alkenylcarbamoyl groups include straight-chain or branched C 2 -C 6 alkenyl groups substituted with carbamoyl groups
  • N- Aruke two Rukarubamo Iruarukiru group the N- C 2 - (3 6 Aruke carbamoylmethyl group C, - which is substituted with C 6 alkyl group (e.g., ⁇ re carbamoyl E ethyl group) is elevation up
  • C 6 alkyl group e.g., ⁇ re carbamoyl E ethyl group
  • N_alkenyl-N-alkyl rubamoyl group a linear or branched C, -C 6 alkyl group is substituted on the nitrogen atom of the above N—C 2 —C 6 alkenylcarbamoyl group.
  • the N_alkenyl_N-alkyl group is defined as the N_C 2 _C 6 alkenylcarbamoylalkyl group above the nitrogen atom. And those substituted with a straight-chain or branched C, -C 6 alkyl group (for example, N-aryl-N-methylcarbamoylmethyl group).
  • Examples of the N-alkoxy group include those in which a carbamoyl group is substituted with a linear or branched 1 C 6 alkoxy group (for example, a methoxycarbamoyl group).
  • the above N_C, _C 6 alkoxycarbamoyl groups are substituted with linear or branched C, -C 6 alkyl groups
  • the N- alkoxy force Rubamoiru group a linear or branched and C, one C 6 alkoxy group and a C, - - N- alkyl which C 6 alkyl group substituted to the force Rubamoiru group (e.g., N- Ethyl-N-methoxycarbamoyl group).
  • the N- alkoxy force Luba moil alkyl group, the above N- C, one C 6 alkyl -NC, - - N- alkyl C 6 alkoxy carbamoyl group is a straight chain or branched chain C, - C 6 ⁇ alkyl (For example, N-ethyl _N-methoxycarbamoylmethyl) And the like).
  • Examples of the carbazole group which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups include, in addition to the carbazole group, 1 to 3 linear or branched d-C 6 alkyl groups.
  • Carbazole groups eg, 1-methylcarbazolyl group, 1,2-dimethylcarbazolyl group, etc.).
  • the alkyl sulfonyl group a linear, one branched or cyclic C fi alkylsulfonyl group (e.g., methanesulfonyl group).
  • the alkylsulfonyl group, the above C, one C 6 alkylsulfonyl group is a linear or branched C, which is substituted with -C 6 alkyl group (e.g., methanesulfonyl methyl group) can be mentioned up .
  • Etokishiimino group alkoxycarbonyl two Le alkylamino group, the above Amino group C, one C 6 alkoxycarbonylalkyl Carboxyalkylamino groups such as methoxycarbonylmethylamino group, ethoxycarbonylpropylamino group, etc.
  • carboxyalkylamino group include a amino group substituted with one of the above carboxy-C 6 alkyl groups.
  • alkoxyl rupponylamino group examples include an amino group substituted with one of the above-mentioned C, —C 6 alkoxycarbonyl groups ( For example, methoxycarbonyl amino group, tert-butyl Alkoxy such as Cal Poni Rua amino group).
  • Alkoxycarbonyl Carbonyl ⁇ amino group those with one above d-C 6 alkoxycarbonyl ⁇ amino group in the above-described alkyl group is substituted (e.g., Metokishikarupo two Ruaminomechiru group, tert- butoxide deer Lupo sulfonyl aminoethyl group, etc.) N- alkyl force Rubamoiru group which may have a substituent on the.
  • alkyl groups include a hydroxy group, an amino group, N- C, one C 6 alkylamino group, amidino group, halogen atom, force Rupokishiru group, Shiano group, forces Rubamoiru group, C, - C 6 alkoxy group, C, - C 6 Arukanoiru group, C, one C 6 alkanoyloxy noisy Rua amino group, ⁇ , - 0 6 straight-chain, branched or cyclic C, 1-C which may be substituted by alkylsulfonylamino group, etc.
  • 6 represents an alkyl group-substituted rubamoyl group, for example, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N-isopropyl sorbamoyl group, N-cyclopropyl rubamoyl group, N-(2 N- (2-fluoroethyl) carbamoyl group, N_ (2-cyanoethyl) carbamoyl group, N_ (2-methoxyethyl) carbamoyl group, N- (L-methoxypropyl carbamoyl group) 2-aminoethyl) rubamoyl group, N- (2_amidinoethyl) rubamoyl group and the like.
  • the N, N-dialkyl group rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group is a hydroxy group, an amino group, an N—C, —C 6 alkylamino group, an amidino group, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group.
  • Straight-chain or branched which may be substituted with a group, carbamoyl group, C, C 6 alkoxy group, C, _C 6 alkanoyl group, C alkanoylamino group, CC 6 alkylsulfonylamino group, etc.
  • a carbamoyl group substituted by two cis- or cyclic Ci-Ce alkyl groups such as N, N_dimethylcarbamoyl, N, N- ethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylcarbamoyl group, N, N_bis (2-hydroxyethyl) ylrubamoyl group, N, N-bis ( 2—full Oleethyl) N- (2-cyanoethyl) -N-methylcarbamoyl, N- (2-methoxyethyl) -N-methylcarbamoyl, N-carboxymethyl-N-methylcarbamoyl, N, N_ Bis (2-aminoethyl) caproluvyl group and the like can be mentioned.
  • N-alkyl rubamoyl alkyl group which may have a substituent on the alkyl group
  • examples of the N-alkyl rubamoyl alkyl group which may have a substituent on the alkyl group include the above-mentioned N_alkyl rubamoyl group which may have a substituent on the C, 1 C 6 alkyl group. linear or branched C, - which is substituted with C 6 alkyl group (e.g., N- Mechiruka Rubamoirumechiru group, N- (such as 2-hydroxy E chill) force Rubamoirumechiru group).
  • the N, N-dialkylcarbamoylalkyl group may have a substituent on the above-mentioned C, —C 6 alkyl group.
  • a 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group which may have a substituent is a group composed of a saturated or unsaturated heterocyclic ring and a carbonyl group.
  • a heterocyclic ring is one to three hetero atoms (nitrogen). Atom, oxygen atom, iodine atom, etc.), which means a 3- to 6-membered heterocyclic ring, which has a substituent such as a hydroxy group, a halogen atom, an amino group, a C 1, —C 6 alkyl group, etc.
  • Specific examples include an aziridinyl carbonyl group, a azetidinyl carbonyl group, a 3-hydroxyazetidinyl carbonyl group, a 3-methoxyazetidinyl carbonyl group, a pyrrolidinyl carbonyl group, and a 3-hydroxy pyrrolidinyl carbonyl group.
  • one of the optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl groups may be selected from the group consisting of the above-mentioned C And those substituted with a C 6 alkyl group (eg, azetidinylcarbonylmethyl group, pyrrolidinylcarbonylethyl group, etc.).
  • Examples of the 3- to 6-membered heterocyclic carbonyloxyalkyl group which may have a substituent include the above-mentioned 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group which may have a substituent and an oxygen atom.
  • the N-alkyl rubamoyloxyalkyl group may have a substituent on the above-mentioned C, -C 6 alkyl group N-alkyl group consisting of an N-alkyl group and an oxygen atom, wherein one N-alkyl group is substituted with the above-mentioned ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 6 alkyl group (for example, N-methylcarbamoyloxymethyl group, N-methylcarbamoyl group) And the like).
  • the N, N-dialkyl rubamoyloxyalkyl group includes an N, N-dialkylcarbamoyl group which may have a substituent on the above-mentioned C, 1C 6 alkyl group and an oxygen atom.
  • N, N-dialkyl rubamoyloxy groups is substituted with the above C t-Cs alkyl group (for example, N, N-dimethylcarbamoyloxymethyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyloxy group) Tyl group).
  • Alkylsulfonyl ⁇ amino group those above C, 1 or alkylsulfonyl group having _ C 6 Al kill group is substituted to amino group (e.g., methylsulfonyl ⁇ amino group, such as isopropylsulfonyl ⁇ amino group) include It is possible.
  • arylsulfonylamino group examples include those in which one arylsulfonyl group having the above aryl group is substituted with an amino group (for example, a phenylsulfonylamino group, a naphthylsulfonylamino group, and the like).
  • the ⁇ reel sulfonyl Aminoarukiru group, the above C, - C 6 alkyl group one above ⁇ Li one Rusuruho Niruamino group obtained by substituting (e.g., phenylalanine sulfonyl ⁇ amino methyl group, and naphthylsulfonyl aminoethyl group) Is mentioned.
  • arylsulfonylaminocarbonyl group include the above-mentioned arylsulfonylamino and carbonyl groups (for example, phenylsulfonylaminocarbonyl, naphthylsulfonylaminocarbonyl and the like).
  • Alkylsulfonyl The ⁇ amino carbonyl alkyl group, the (:, _ (6 alkylsulfonyl amino carbonyl group of the C, - those substituted c 6 alkyl group (e.g., methylstyrene sulfo sulfonyl ⁇ amino carbonyl methyl group, I .
  • the acyloxy group is a group composed of the above-mentioned acyl group and an oxygen atom (for example, a formyloxy group, an acetyloxy group) Etc.)
  • the acyloxyalkyl group examples thereof include those in which the above ci-Ce alkyl group is substituted by the above-mentioned acyloxy group (for example, formyloxymethyl group, acetyloxymethyl group, etc.)
  • Examples of the group include a group substituted by a c, -c 6 alkoxy group (eg, a benzyloxy group, a naphthylmethoxy group, etc.)
  • Examples of the carboxyalkyloxy group include a group in which the above alkoxy group is substituted with a carbonyl group (eg, Methoxy group, carboxyethoxy group, etc.).
  • the ⁇ reel sulfonyl group, c 6 _ c l4 ⁇ reel sulfonyl group (e.g., full Enirusuruhoniru group and naphthylsulfonyl group).
  • Examples of the carboxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above-mentioned carboxyalkyl group and sulfonyl group (for example, a carboxymethylsulfonyl group, a carboxyethylsulfonyl group, and the like).
  • Examples of the alkoxycarbonyl group include a group composed of the above-mentioned alkoxycarbonylalkyl group and a carbonyl group (for example, a methoxycarbonylmethylcarbonyl group, an ethoxycarbonylmethyl group). Carbonyl group).
  • alkoxyalkyl O alkoxycarbonyl group include those above C, 1 or one C 6 alkoxy group which is substituted alkoxycarbonyl group as described above (e.g., methoxymethyl O alkoxycarbonyl group, such as methoxy E chill O alkoxycarbonyl group) Is mentioned.
  • the hydroxyacyl group include those in which one hydroxyl group is substituted by the above-mentioned acyl group (including c, _c 6 alkanoyl and aroyl) (for example, a glycoloyl group, a lactoyl group, a benzyloyl group, etc.).
  • alkoxyacyl group examples include those in which one of the above-mentioned C, —C 6 alkoxy groups is substituted by the above-mentioned acyl group (for example, a methoxyacetyl group, an ethoxyacetyl group, etc.).
  • halogenoacyl group examples include groups composed of the above-mentioned halogenoalkyl group and carbonyl group (for example, chloromethylcarbonyl group, trifluoromethylcarbonyl group and the like).
  • carboxyl group examples include those in which one hydroxyl group is substituted with the above-mentioned acyl group (for example, a hydroxyl group or a 2-carboxypropionyl group).
  • aminoacyl group examples include those obtained by substituting one amino group with the above-mentioned acyl group (including Ci-Ce alkanoyl and aroyl) (for example, an aminomethylcarbonyl group, a 1-aminoethylcarbonyl group, etc.).
  • acyloxy group examples include a group composed of the above-mentioned alkoxyalkyl group and a carbonyl group (for example, a formyloxymethylcarbonyl group, an acetyloxymethylcarbonyl group, and the like).
  • acyloxyalkylsulfonyl group examples include groups composed of the above-mentioned acyloxyalkyl group and sulfonyl group (for example, formyloxymethylsulfonyl group, acetyloxymethylsulfonyl group and the like).
  • the hydroxyalkyl sulfonyl group a group composed of ten 6 hydroxyalkyl group and a sulfonyl group of the above (e.g., hydroxymethyl sulfonyl group, such as 1-hydroxy E chill sul Honiru group).
  • alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group the above c, _ c 6 alkoxyalkyl group and group consisting of a sulfonyl group (e.g., main butoxy methylsulfonyl group, an ethoxy E chill sulfonyl group).
  • a sulfonyl group e.g., main butoxy methylsulfonyl group, an ethoxy E chill sulfonyl group.
  • Examples of the 3- to 6-membered heterocyclic sulfonyl group which may have a substituent include the above-mentioned group comprising a 3- to 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a sulfonyl group (for example, aziridini Rusulfonyl group, azetidinylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, piberidylsulfonyl group, piperazinylsulfonyl group, morpholinylsulfonyl group, tetrahydroviranylsulfonyl group, etc.).
  • a sulfonyl group for example, aziridini Rusulfonyl group, azetidinylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, piberidylsulfonyl group, piperazinyls
  • N- The alkylamino Noashiru group the above on the nitrogen atom of Aminoashiru group of the C, one C 6 which Al kill group is one substituent (e.g., N- methylamino acetyl group, N- Echiru aminoacetyl group such as ).
  • N is a N- dialkylamino acyl group, the above on the nitrogen atom of the amino acyl groups of the C, those in which one C 6 alkyl group has two substitution (e.g., N, N- dimethylamino-acetyl group, N- Ethyl-N-methylaminoacetyl group).
  • N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group
  • examples of the N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group include the N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the above-mentioned C, 1C 6 alkyl group.
  • acyl group for example, N, N-dimethylcarbamoylacetyl, N, N-ethylethylcarbamoylacetyl, N-ethyl-N-methylcarbamoylacetyl, etc. .
  • the N, N-dialkylcarbamoylalkylsulfonyl group which may have a substituent on the alkyl group includes the N, N-dialkyl which may have a substituent on the above C, _C 6 alkyl group. And a group consisting of a carbamoyl group and a sulfonyl group (for example, an N, N-dimethylcarbamoylmethylsulfonyl group, an N— (2-hydroxyethyl) —N-methylcarbamoylmethylsulfonyl group). .
  • Alkylsulfonyl ⁇ sills group, above and C, one C 6 which one alkylsulfonyl group having Al kill group is substituted in Ashiru group include Can be
  • the N, N-dialkylaminocarbothioyl group refers to an aminothiocarbyl group substituted with two alkyl groups as described above, for example, a (dimethylamino) carbothioyl group, a (ethylamino) carbothioyl group, and (ethyl). Methylamino) carbothioyl group and the like.
  • the alkoxyalkyl (thiocarbonyl) group means a group composed of the above-mentioned alkoxyalkyl group and thiocarbonyl group, and examples thereof include a 2-ethoxyquinoyl group.
  • the alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group.
  • the alkenylene group is an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms having one double bond, and examples thereof include a vinylene group and a probenylene group.
  • Examples of the alkylenedioxy group include those having 1 to 5 carbon atoms, such as a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, and a propylenedioxy group.
  • An alkyl group, an N-alkylaminoalkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an acyl group, an acylalkyl group, an optionally substituted acylamino group, an acylaminoalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group It may have a substituent on a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxycarbonylamino group, an alkoxycarbonylaminoalkyl
  • N—Alkyl Lubamoyl which may have a substituent on the alkyl group N, N-dialkyl force Rubamoiru group, N-alkenyl carbamoyl group, N-alkenylcarbamoylalkyl group, N-alkenyl N-alkyl carbamoyl group, N-alkenyl N-alkylcarbamoylalkyl group, N-alkoxy lbamoyl group, N-alkyl-N-al Coxylrubamoyl group, N-alkoxylrubamoylalkyl group, N-alkyl-N-alkoxylrubamoylalkyl group, 1 to 3 alkyl groups optionally substituted with rubazoyl group, alkylsulfonyl group, alkyl A sulfonylalkyl group, a 3- to 6-membered heterocyclic carboxy group which may have a substituent, a 3- to 6-membere
  • R 3 and R 4 are preferably those in which R 3 is a hydrogen atom and R 4 is a substituent described above as a preferred group.
  • a more preferable group for R 4 is a hydrogen atom, Hydroxyl group, alkyl group, halogen atom, hydroxyimino group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acetyl group, azoylamino group, azoylamino group , An alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxycarbonylamino group, an alkoxy group, or a substituent which may have a substituent on the alkyl group.
  • Alkyl rubamoyl group N, N-dialkyl carbamoyl group, N-alkenylcarbamoyl group, N-alkenyl carbamoylalkyl group, N-alkenyl alkenyl N-alkyl group which may have a substituent on alkyl group Rubamoyl group, N-alkenyl-N-alkyl force Lubamoyl alkyl group, N _Alkoxy force rubamoyl group, N _alkyl-N-alkoxy force rubamoyl group, N-alkyl-N-alkoxy force rubamoylalkyl group, rubazoyl group optionally substituted with 1 to 3 alkyl groups, alkylsulfonyl Group, alkylsulfonylalkyl group, 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, 3- to 6-membered heterocyclic carbonyloxyalkyl group which may have a
  • R 4 particularly preferred as R 4 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, a diaminoamino group which may have a substituent, Amino-alkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group, N-alkyl carbamoyl group which may have a substituent on the alkyl group, alkyl An N, N-dialkylcarbamoyl group, an N-alkenylcarbamoyl group, an N-alkenylcarbamoylalkyl group, an N_alkenyl group, an N-alkenylcarbamoyl group, an N-alkenyl group which may have a substituent on the group; N-alkyl rubamoylalkyl groups, N-
  • R 3 and R 4 examples include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an N, N-dimethylaminomethyl group, an N, N-dimethylaminoethyl group , N, N-Getylaminomethyl group, acetylamino group, methoxyacetylamino group, acetylaminomethyl group, acetylaminoethyl group, methoxy group, ethoxy group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, hydro Xymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, N-arylcarbamoyl group, N-arylcarbamoylmethyl group , N-arylcarbamoy
  • R 3 and R 4 are preferably such that R 3 is a hydrogen atom and R 4 is the above-described specific substituent or the like.
  • R 3 is a hydrogen atom and R 4 is the above-described specific substituent or the like.
  • an N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group is preferable, and among them, an N, N-dimethylcarbamoyl group is preferable.
  • R 3 and R 4 are not limited to these specific substituents at all.
  • the group represents a sulfonyl group or a thiocarpenyl group, but a carbonyl group is more preferred.
  • R c is a hydrogen atom, an alkyl group, Arukanoiru group, Ariru group or Ararukiru R d represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • R e and R f each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkanoyl group, or an alkyl (thin-potential rubonyl) group
  • R g represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group. Represents a thiocarbonyl group.
  • the alkylene group having 1 to 5 carbon atoms in A ′, A 2 and A 3 means a linear, branched or cyclic alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, for example, methylene Group, ethylene group, propylene group, cyclopropylene group, 1,3-cyclobutylene group and the like.
  • the alkyl group includes a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, For example, a methoxy group, an ethoxy group and the like can be mentioned.
  • the alkanoyl group means a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group. Examples thereof include an acetyl group and a propionyl group.
  • the aryl group means a group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aralkyl group means a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms replaced with an aralkyl group having 6 to 14 carbon atoms. No.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group and the like.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably, both are a hydrogen atom.
  • T 1 is a carbonyl group or a sulfonyl group
  • Q 5 in the group Q 3 has 1 to 8 carbon atoms
  • Q 4 represents (b), (f), (g), (h), (i) , (j), if it is (k) Contact and (1) (where group (f) in, N is the 2 carbon atoms of the ring R '9 is substituted is substituted with nitrogen atom) Is preferred.
  • T ′ is a carbonyl group or a sulfonyl group
  • Q 5 in group Q 3 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 8 carbon atoms
  • substitution on the group is an N-alkylcarbamoyl group or an N, N-dialkylcarbamoyl group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof is characterized by a combination with a group T 1 and a group Q 3. There are the following two cases ((I) and (II)).
  • T 1 represents a carbonyl group, a sulfonyl group or a thiocarbonyl group
  • Q 3 represents the following group
  • Q 5 is a group — (CH 2 ) m— CH 2 — A— CH 2- (CH 2 ) n- (in the group, m and n are each independently an integer of 0, 1-3, are shown, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO_ one S0 2 -, -NH-, - 0- NH-, - NH- NH-, one S- NH-, - SO- NH- or - S0 2 -. where NH- shown) may exhibit.
  • R f represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • R g represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • Q is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m—CH 2 —A—CH 2 — (CH 2 ) n—
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, —SO 1, _S ⁇ 2 _, 1 NH—, 1 ⁇ _NH— , -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- or -S ⁇ 2 -NH-.
  • the groups R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and the group Q 1 is a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed group which may have a substituent.
  • the group Q 4 is selected from the nine groups of (a) to (h) and (1) among the above 12 groups, and the group T Q is a carbonyl group or a thiocarbonyl group, and group T 1 is a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may have a stereoisomer or an optical isomer derived from an asymmetric carbon atom, and these stereoisomers, optical isomers and Any of these mixtures are included in the present invention.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • hydrochloride, hydrobromide, hydrogen iodide Mineral salts such as acid salts, phosphates, nitrates and sulfates; organic sulphonates such as benzoate, methanesulphonate, 2-hydroxyethanesulphonate and p-toluenesulphonate, and acetates;
  • Organic carboxylates such as propanate, oxalate, malonate, succinate, daltartrate, adipate, tartrate, maleate, malate, and mandelic salt can be exemplified. .
  • the compound represented by the general formula (1) When the compound represented by the general formula (1) has an acidic group, it may be a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • a nitrogen atom When a nitrogen atom is present in the general formula (1), it may be in an N-oxide form.
  • N 1 (5-cyclopyridine-2-yl) 1 N 2 — ((1 R, 2 R) —2— ⁇ [(5-Methyl-1,4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cycloheptyl) ethanediamide
  • N 1- (5-chloro- 6-methylpyridine 1 2 _yl) —N 2 — ((1 S, 2 R, 4 S) -4- [(dimethylamino) diphenyl) —2— ⁇ [(5-Methyl-1,4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide 23) N 1- (5-Chloro-3-methylpyridine-2-yl) —N 2 — ((1 S, 2 R, 4 S) -4- [(dimethylamino) carbonyl] —2— ⁇ [(5 —Methyl-1,4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4—c] pyridine-12-yl) caprolponyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide
  • N 1 (5-cyclopyridine-1-yl) 1 N 2 — ((1R, 2R, 4 R) -4- (hydroxymethyl) 1-2— ⁇ [(5-methyl-14, 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) capillonyl] amino ⁇ cyclopentyl) ethanediamide
  • N 1 (5—Chloropyridine-1 2 — " ⁇ ⁇ ) 1 N 2 _ ((1 R, 2 R, 4 S) — 4- (Hydroxymethyl) 1-2— ⁇ [(5— Methyl-1,4,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclopentyl) ethanediamide
  • N 1 (5-cyclopyridine- 2- yl) _N 2 _ ((3R, 4 S)-1-(2-methoxyacetyl) 1 3 — ⁇ [(5-Methyl-4,5 , 6,7-Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbothioyl] amino ⁇ piperidine-41yl) ethanediamide
  • N 1 (4—Chlorophenyl) 1 N 2 _ ((3R, 4 S)-1-(2-Methoxyxenech oil) — 3— ⁇ [(5-Methyl_4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) caprolponyl] amino ⁇ piperidine-1_4) ethanediamide
  • N 1 (5-cyclopyridine-1-yl) 1 N 2 — [(1 S, 2R, 4 S) — 2— ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro Thiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbonyl] amino ⁇ —4— (1-piberidinylcarbonyl) cyclohexyl] ethanediamide
  • N 1 (5-chloro pyridine— 2-yl) 1 N 2 — [(1 S, 2R, 4 S) -4- [(dimethylamino) capillonyl] _2_ ( ⁇ [2— (pyridine— 4-yl) pyrimidine-5-yl] capillon ⁇ amino) cyclohexyl] ethanediamide
  • the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof can be produced, for example, by the following method.
  • the compound (4) is produced by introducing the carboxylic acid (3) into a mixed acid anhydride, acid halide or active ester and reacting with the diamine (2). By reacting (5) under the same conditions, compound (1) of the present invention can be produced. In the reactions in the above steps, reaction reagents and conditions usually used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting a chloroformate such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate with a carboxylic acid (3) in the presence of a base.
  • the acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (3) with an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • active esters There are various types of active esters. For example, phenols such as P-nitrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and carboxylic acid (3) are converted to N, N'-dicyclohexane. It can be produced by reacting with a condensing agent such as hexylcarposimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide'hydrochloride.
  • the active ester is obtained by reacting carboxylic acid (3) with pentafluorophenyl trifluoroacetate, etc., and carboxylic acid (3) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. Reaction with phyte, reaction of carboxylic acid (3) with getyl cyanophosphonate (salting method), carboxylic acid (3) It can also be produced by the reaction of triphenylphosphine with 2,2-dipyridyl disulfide (Mukoyama method).
  • the mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (3) thus obtained is treated with diamine (2) and an appropriate base in an inert solvent at ⁇ 78 ° (: 115 ° C.).
  • Compound (4) can be produced by reacting at 0 ° C.
  • the obtained compound (4) is mixed with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the compound (4) with the carboxylic acid (3) by reacting the compound (4) with the carboxylic acid (5) using a diamine (2) and a carboxylic acid (3). And the reaction conditions in the reaction with
  • Specific bases used in each of the above steps include, for example, alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen hydride, and potassium hydride.
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane and dioxane, benzene and toluene.
  • alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane and dioxane, benzene and toluene.
  • aromatic solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, and, in addition to these, dimethyl sulfoxide, sulfolane, etc.
  • a sulfoxide solvent It is also possible to use a ketone solvent such as
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • T 1 represents a carboxy group
  • B oc represents a tert-butoxy carbonyl group
  • Boc_ ⁇ N represents 2_ (tert-butoxycarponyloxyimino) -2-phenylphenylacetonitrile.
  • diamine (2) was treated with Boc-ON (6) to produce compound (7) in which one of the two amino groups was protected with a tert-butoxycarbonyl group.
  • Compound (8) is produced by reacting with carboxylic acid (5), and then treated with acid to give compound (9), and then reacted with carboxylic acid (3) to give compound (1) of the present invention.
  • Compound (7) can be produced by reacting in a solvent such as dichloromethane in the presence of triethylamine at -10 ° (: up to 40 ° C. Mixing of compound (7) with carboxylic acid (5)
  • Compound (8) can be produced by reacting the acid anhydride, acid halide or active ester with the reagents and reaction conditions described in Production Method 1.
  • Compound (8) obtained Can be treated with trifluoroacetic acid or the like at 120 ° C. to 70 ° C. to produce an amine (9).
  • the same reagents and conditions as those described in Production method 1 may be used.
  • the t tert -butoxycarbonyl group in the compound (7) can be replaced with a protecting group for another amino group.
  • a protecting group for another amino group it is necessary to use the reaction conditions and the like corresponding to the reagent (6) instead of other reagents.
  • Other amino-protecting groups include alkanol groups such as acetyl, alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, paramethoxybenzyloxycarbonyl, and the like.
  • Arylmethoxycarbonyl groups such as para (or ortho) nitrobenzyloxycarbonyl, arylmethyl groups such as benzyl group and triphenylmethyl group, arylo groups such as benzoyl group, and benzenesulfonyl 2,4-dinitrate And an arylsulfonyl group such as a benzenesulfonyl group having an orthonitrite group.
  • These protecting groups may be selected according to the properties of the compound that protects the amino group, and the like, and when the protecting groups are cleaved, reagents and conditions according to the protecting groups may be selected.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting a diamine (2) with a sulfonic acid halide (10) and then condensing it with a carboxylic acid (5).
  • Compound (4) can be produced by reacting diamine (2) with sulfonic acid halide (10) in an inert solvent in the presence of a base such as triethylamine at 110 ° C (: to 30 ° C).
  • the inert solvent and base may be appropriately selected and used from those described in Production Method 1.
  • the obtained (4) is converted into a carboxylic acid (5) using the reagents and conditions described in Production Method 1.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by condensation.
  • the sulfonic acid halide (10) can be prepared by a known method (WO 96/10022, WO 00/09480) in the presence of a suitable base. Alternatively, it can be synthesized by a method analogous thereto.
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • the compound (1) can be produced by reacting the amine (9) with the sulfonic acid halide (10) in an inert solvent at -10 ° (: 3030 ° C.) in the presence of a base.
  • the active solvent and base may be appropriately selected and used from those described in Production Method 1.
  • R 3 , R 4 and Q 5 are the same as those described above, and the numbers 1 and 2 indicate the positions. ]
  • trans-diol (12a) Examples of production of trans-diol (12a) from cyclic alkene (11) include, for example, conversion of cyclohexene to trans-cyclohexanediol (Organic Synthesis, 1955, III, 217). Page) are known. Also, as an example of the production of transdiamine (2a) from trans-diol (12a), conversion of trans-cyclopentenediol to trans-cyclobenzyneamine (WO 98/30574) was reported. ing. According to these reports, trans-diamine (2a) can be produced from cyclic alkene (11).
  • the transdiamin (2a) produced by the above method is obtained by the above-mentioned production methods 1-4. According to the method described above, the trans-form compound (1) can be obtained.
  • Examples of the production of cis-diol (12b) from cyclic alkene (11) include conversion of cyclohexene to cis-cyclohexanediol (J. Org. Chem., 1998, 63, 6094). Etc. are known.
  • the cis-diamine (2b) produced by the above method can be converted to the cis-type compound (1) by the above-mentioned production method 14.
  • the compounds of the present invention (1) is the case of trans and cis in the portion of Q 3 have geometrical isomers exist, optical isomers may exist in more respectively.
  • the method for producing the optically active substance will be described.
  • the method for producing the optically active 1,2-trans aminoamino derivative for example, the method for producing the optically active 1,2_trans-2-aminocyclopentanol from cyclopentenoxide or A method for producing an optically active 1,2-trans-2-aminocyclohexanol from cyclohexenoxide is known (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 843; J. Org. Chem., 1985, 50, 4154; J. Med. Chem., 1998, 41, 38). Amino alcohol derivative of optically active substance produced by applying such a known method or the method
  • Compound (16) can be produced by reacting the amino group of (15) with a suitable protecting reagent.
  • the protecting group corresponding to R in compound (16) include alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, and benzyloxycarbonyl group among ordinary acyl-type protecting groups.
  • Paramethoxybenzyloxycarbonyl group, para (or ortho) nitro are arylmethoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, and arylsulfonyl groups such as 2,4-dinitrobenzenebenzenesulfonyl group and orthonitrobenzenesulfonyl group.
  • the compound (15) when protecting with a tert-butoxycarbonyl group, the compound (15) is reacted with di-tert-butyl dicarbonate in an inert solvent at a temperature of 178 ° C to 50 ° C. 16) can be manufactured.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 1 and used.
  • Compound (17) can be produced by reacting compound (16) with methanesulfonyl chloride in an inert solvent at ⁇ 78 ° C. to 50 in the presence of a base.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 1 and used.
  • Bases include pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] dex-7-ene Organic bases such as (DBU) are preferred.
  • Compound (18) can be produced by reacting compound (17) with sodium azide in an appropriate solvent at -10t: up to 150 ° C.
  • the solvent include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, 1,2- Ether solvents such as dimethoxyethane and dioxane, benzene solvents such as toluene, carbon halides such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetone, dimethyl sulfoxide, and mixed solvents of these solvents and water are suitable. is there.
  • Methods for converting azide derivative (18) into compound (7a) include hydrogenation using a palladium-based catalyst, Raney nickel catalyst or platinum catalyst, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, zinc borohydride, etc. Reactions using zinc in the presence of nickel chloride or cobalt chloride, There are many methods such as a reaction using phenylphosphine, and appropriate reaction conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the compound (7a) can be produced by hydrogenating an azide derivative (18) in a suitable solvent with 1 to 20% palladium carbon as a catalyst at a temperature of 110 ° (: up to 70 ° C).
  • Hydrogen pressure can be raised to atmospheric pressure or higher.
  • Solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane, and the like.
  • Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, N-methylpyrrolidin-1-one, ester solvents such as ethyl acetate, acetic acid, hydrochloric acid, water or a mixed solvent thereof. Appropriate.
  • optically active amine (7a) produced by the above method can be led to the optically active compound (1) according to the above-mentioned production method 2.
  • the enantiomer (1) of the optically active form (1) obtained from the optically active amine (7a) can be produced in the same manner.
  • optically active compound (1) there is a method of producing the optically active compound (1) by separating the racemic form (1) with a column comprising an optically active carrier.
  • the intermediates (2), (4), (7), (8) or (9) for producing the racemic form (1) are separated by a column comprising an optically active carrier, and the optically active (2), It is also possible to isolate (4), (7), (8) or (9) and subsequently produce optically active compound (1) according to production methods 1-4.
  • a method for isolating the optically active (1), (2), (4), (7), (8) or (9) a method of fractionally crystallizing a salt with an optically active carboxylic acid, or Conversely, a method of fractionally crystallizing a salt with an optically active base is also possible.
  • the compound represented by the general formula (lc), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-methoxide thereof can be produced, for example, by the following method.
  • the compound (4c) is produced by derivatizing the carboxylic acid (3) into a mixed acid anhydride, acid halide or active ester and reacting with the compound (2c) to give the compound (4c).
  • the compound (lc) of the present invention can be produced by reacting the carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • reaction reagents and conditions usually used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting a chromic acid ester such as ethyl ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate with a carboxylic acid (3) in the presence of a base.
  • the acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (3) with an acid halide such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • an acid halide such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • phenols such as p-nitrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinic imide and carboxylic acid (3), N, N ' —Dicyclohexylcarpoimide (DCC) or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide.
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide Produced by reacting with a condensing agent such as hydrochloride.
  • the active ester is obtained by reacting carboxylic acid (3) with pentafluorophenyl trifluoroacetate, etc., and carboxylic acid (3) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphite.
  • the mixed acid anhydride, acid halide or active ester of carboxylic acid (3) thus obtained is reacted with compound (2c) in an inert solvent under cooling to heating in the presence of a suitable base.
  • compound (4c) can be produced.
  • the compound (lc) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4c) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction between compound (4c) and carboxylic acid (5) are the same as the reagents and reaction conditions in the reaction between compound (2c) and carboxylic acid (3).
  • Specific bases used in each of the above steps include, for example, sodium carbonate, carbonates of alkaline metals such as carbon dioxide and alkaline earth metal carbonates, and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium butoxide.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkyl lithium such as n_butyl lithium, and dialkylamino lithium such as lithium diisopropylamide
  • Representative organic metal bases organometallic bases of bissilylamine such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, or pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropyle Chilamine, Jizzavi Black [5. 4.0] and organic bases such as Undeku _ 7 E emissions (DBU).
  • DBU Undeku _ 7 E emissions
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, and N, Examples include amide solvents such as N-dimethylformamide.
  • alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aromatic solvents such as benzene and toluene
  • N examples include amide solvents such as N-dimethylformamide.
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and ketone solvents such as acetone can be used in some cases.
  • a protecting group that is usually used as the protecting group for the amino group in the synthesis of organic compounds, particularly in peptide synthesis may be used.
  • a protecting group that is usually used as the protecting group for the amino group in the synthesis of organic compounds, particularly in peptide synthesis may be used.
  • tert-butoxycarbonyl group methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl, etc.
  • Arylmethyl groups such as methoxybenzyl group and triphenylmethyl group, alkanol groups such as formyl group and acetyl group, aroyl groups such as benzoyl group, and aroyl groups such as 2,4-dinitrobenzenesulfonyl group and benzenesulfonyl group having an ortho nitrite opening.
  • alkanol groups such as formyl group and acetyl group
  • aroyl groups such as benzoyl group
  • aroyl groups such as 2,4-dinitrobenzenesulfonyl group and benzenesulfonyl group having an ortho nitrite opening.
  • Examples of the arylsulfonyl group Can.
  • hydroxyl-protecting group a hydroxyl-protecting group generally used in the synthesis of organic compounds may be used, and specific examples thereof include an alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, and a triphenyl group.
  • alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group
  • benzyl group a 4-methoxybenzyl group
  • a triphenyl group examples thereof include an arylmethyl group such as a methyl group, an alkanol group such as an acetyl group, an arylo group such as a benzoyl group, and a tert-butyldiphenylsilyloxy group.
  • a carboxy group can be protected as an ester with an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a tert_butyl group, or an arylmethyl group such as a benzyl group.
  • the attachment and detachment of the above protecting group may be performed according to a conventional method.
  • the compound in the compound (lc) of the present invention can be converted into various derivatives by converting a functional group of the compound.
  • a compound in which A is an unsubstituted nitrogen atom can be converted into an amide compound by acylation using a mixed acid anhydride, an acid halide or an active ester by a conventional organic chemical technique to convert the amide compound into a halogenated sulfonic acid.
  • a sulfonamide compound with an alkyl halide
  • an N-alkyl compound by reacting with an alkyl halide
  • an N-aryl compound by reacting with an aryl halide, etc.
  • an isocyanate By reacting a sulfonamide compound with an alkyl halide, an N-alkyl compound by reacting with an alkyl halide, an N-aryl compound by reacting with an aryl halide, etc., and an isocyanate.
  • a rubamate compound can be produced
  • Compounds in which A is an unsubstituted nitrogen atom are produced, for example, by subjecting compound (lc) produced according to Production Method 7 from diamine (2c) in which A is protected with a tert-butoxycarbonyl group, by acid treatment. be able to.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated and purified by a known method, for example, extraction, precipitation, fraction chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like.
  • the salt of the compound of the present invention can be converted to a desired salt by subjecting it to a usual salt formation reaction.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon and thus has optical isomers.
  • the optically active isomers may be prepared from optically active diamine (2c), by a method of fractionating and crystallizing a racemate by forming a salt with an optically active amine or acid, or by using an optically active carrier. It can be produced by a method of separation by column chromatography or the like.
  • compound (lc) in which T 1 is a sulfonyl group is produced by replacing carboxylic acid (3) with sulfonic acid halide (10). be able to.
  • Compound (lc) of the present invention can also be produced by the following method.
  • T 1 is a carbonyl group
  • R 51 and R 61 are amino. Represents a protecting group for the group.
  • Compound (2 1) can be produced by removing the protective group R 61 of compound compound obtained by protecting the amino group of (2 c) (1 9).
  • the protecting group for the amino group exemplified as R 51 and R 61 is not particularly limited as long as it is a group used for protecting the amino group.
  • the protecting group for the described amino group can be mentioned.
  • R 5 i and R 61 need to be protecting groups that can be removed by different methods or conditions.
  • a typical example includes a combination in which R 51 is a tert-butoxycarbonyl group and R 61 is a benzyloxycarbonyl group.
  • These protecting groups may be selected according to the properties of the compound that protects the amino group, and the like. When removing these protecting groups, reagents and conditions according to the protecting groups may be selected.
  • Compound (21) can also be produced by converting a hydroxyl group of an amino alcohol compound (20) to an amino group.
  • Examples of the production of the amino alcohol compound (20) include, for example, conversion of methionine to 3_hydroxy-41-aminothiopyran 1,1-dioxide (Te trahedron Lett., Vol. 37, 7457, 1996).
  • the amino alcohol derivative (20) is reacted with methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonate anhydride and the like.
  • Primary arylalkylamines such as ammonia, benzylamine, p-methoxybenzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, secondary arylalkylamines such as dibenzylamine, N-benzylhydroxylamine, N
  • a method for producing diamine (21) by reacting with hydroxylamines such as, O-dibenzylhydroxylamine and removing benzyl groups and the like if necessary.
  • a reaction such as the Mukaiyama method
  • Primary arylalkylamines such as benzylamine, ⁇ -methoxybenzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, secondary arylalkylamines such as dibenzylamine, ⁇ benzylbenzylamine, ⁇ , ⁇ —Add hydroxylamines such as dibenzylhydroxylamine and add benzyl group if necessary. By removing it, diamine (21) can be produced.
  • the obtained diamine compound (21) is reacted with a carboxylic acid (3) to produce a compound (22). Subsequently, the protecting group R 51 is removed to obtain a compound (4c).
  • the compound (1c) of the present invention can be produced by reacting with (5).
  • the same reagents and reaction conditions as described in Production method 7 may be used.
  • Examples of production of the diol derivative (23) include, for example, conversion of 1,2,3,6-tetrahydropyridine to 1-benzyloxycarbonyl 2,4-cis-dihydroxypilysine (Japanese Unexamined Patent Publication No. 138264), Conversion of L-tartaric acid to (R, R) -tetrahydrofurandiol or (R, R) -N-benzylpyrrolidinediol (Tetrahedron: Asymme try, 8, 186, 1) , 1997).
  • the diol form can be obtained by removing such protecting groups or converting functional groups as necessary, using such known methods, or by applying such methods.
  • the compound (23) can be manufactured.
  • the compound (24) can be produced by reacting the diol (23) with methanesulfonyl chloride in an inert solvent under cooling to room temperature in the presence of a base.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 7, and used, in particular, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, and ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. Is preferred.
  • Bases include pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] Organic bases such as) are preferred.
  • the azide compound (25) can be produced by reacting the compound (24) with sodium azide in a suitable solvent under cooling to heating.
  • the solvent include amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidin-2-one; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; benzene and toluene.
  • Suitable solvents are aromatic solvents such as, for example, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, dimethyl sulfoxide, and acetone.
  • the above-mentioned common solvent may be a mixture with water.
  • the azide compound (25) can be converted to the compound (2c) by hydrogenation using a palladium catalyst, Raney nickel catalyst or platinum catalyst, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc.
  • a reaction using a reducing agent a reaction using zinc in the presence of nickel chloride or cobalt salt, and a reaction using triphenylphosphine.Select the reagents and conditions according to the properties of the compound. do it.
  • the hydrogen pressure can be raised above atmospheric pressure.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidin-1-one, and ethyl acetate.
  • Ester-based solvents such as A suitable solvent is acetic acid, hydrochloric acid, water, or a mixed solvent thereof.
  • the diamine derivative (2c) produced by the above method can be converted into the compound of the present invention (lc) according to the above-mentioned production method 7.
  • Diol form (23) force trans-3,4-dihydroxytetrahydrofuran or!: Rans-1 monosubstituted 1,4-dihydroxypyrrolidine, etc., there is an optically active substance.
  • These optically active diols (23) can be converted to optically active diamines (2c), and further to optically active compounds of the present invention (lc) according to Production Method 7.
  • R 7' represents a protecting group of the carboxy group.
  • optically active 3-unsaturated ester (26) is described in the literature (J. Org. m., 61, 581, 1996; J. Org. Chem., 57, 6279, 1992), or by applying the method.
  • the optically active 3-unsaturated ester (26) and amine are reacted in a suitable solvent under cooling to heating to form a diastereomer (27a).
  • the amine may be appropriately selected and used from those described in the above-mentioned Production Method 8.
  • the solvent include an organic solvent that does not react with the substrate, the product, or the reagent, particularly an alcohol solvent such as methanol and ethanol, and an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane. desirable. Also, applying the method described in the literature (J. Org.
  • Diastereomers (27a) and (27b) can also be produced by reacting an organometallic base such as an amide. By separating this diastereomer, for example, (27a) can be used in the next reaction.
  • Compound (28) is produced by subjecting compound (27a) to an acid treatment in a suitable solvent under cooling to heating.
  • the acid to be used include Lewis acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron trifluoride, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • the solvent used in the reaction is an alcoholic solvent such as water, methanol, and ethanol. Etc. are used.
  • the solvent may be a mixture with water.
  • protecting groups R 61 of the Amino groups during the reaction are cleaved. In that case, it is necessary to react with an appropriate amino group protecting reagent as necessary.
  • an optically active compound (30) By subjecting compound (28) to an acid treatment in a solvent under cooling to heating, an optically active compound (30) can be produced.
  • the acid to be used may be appropriately selected from the above-mentioned acids and used.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride, p-toluenesulfonic acid and the like are preferable.
  • Solvents used in the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and aromatic solvents such as benzene and toluene. A solvent is used.
  • Compound (30) can also be produced from azide form (29).
  • optically active azide (29) examples include, for example, conversion of L-aspartic acid to (R, R)-(3S, 4S) _3-amino-41-azido-15-oxotetrahydrofuran Is known (Can. J. Chem., 71, 1407, 1993).
  • An optically active azide compound (29) can be produced by removing such protecting groups or converting functional groups as necessary by applying such a known method or the method.
  • the compound (30) can be produced by reducing the azide of the azide form (29) to an amino group and reacting with an appropriate protecting reagent for an amino group. In the reduction of azide, the same reagents and reaction conditions as described in the method for converting the azide form (25) into the compound (2c) in Production method 9 may be used.
  • Compound (31) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (28) to an amino group and then treating with a base.
  • the method for converting the hydroxyl group of the compound (28) to an amino group can be carried out, for example, according to the above-mentioned Production Method 8.
  • the compound (31) can be produced by treating the alcohol form (28) with an oxidizing agent and then reductively aminating the obtained aldehyde form.
  • the oxidizing agent used in the above reaction include pyridinum chromatochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), and sulfur trioxide pyridine complex salt.
  • the amine examples include primary alkylamines such as ammonia, methylamine and ethylamine, and primary arylamines such as benzylamine, p-methoxybenzylamine and 2,4-dimethoxybenzylamine.
  • the reduction method includes a method of hydrogenation using a palladium-based catalyst, a Raney nickel catalyst, or a platinum catalyst, a reaction using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and the like. Reagents and conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the base used in the above step is appropriately selected from the bases described in Production Method 7 and used. Just do it.
  • Compound (31) can be obtained by using the above compound (30) and amines in the literature (Tetrahedron on Lett., 41, 1141, 2000; Heterocycles, 53, 173 (2000)) or by applying the method.
  • the amine used include primary alkylamines such as ammonia, methylamine and ethylamine, primary arylamines such as benzylamine and P-methoxybenzylamine, and aniline.
  • the compound (32) can be produced by treating the compound (31) with a reducing agent in a solvent under cooling to heating.
  • a reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex, polan-methyl sulfide complex, lithium aluminum hydride and the like.
  • Reagents and conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the solvent an organic solvent that does not react with a substrate, a product, a reagent, or the like, particularly, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is preferable.
  • T 1 is a —CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • the compound (4) is produced by deriving the carboxylic acid (33) into an acid halide or an active ester and reacting with the diamine (2), and the obtained compound (4) is added to the carboxylic acid (5).
  • reaction reagents and conditions generally used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above-mentioned acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (33) with an acid halide such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • an acid halide such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • active esters There are various types of active esters.
  • phenols such as P-nitrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and carboxylic acid (33) can be combined with N, N'-dicyclohexyl carboxyl. It can be produced by reacting with a condensing agent such as diimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • the active ester can be obtained by reacting carboxylic acid (33) with pentafluorophenyl trifluoroacetate, etc., or reacting carboxylic acid (33) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorobenzene.
  • reaction with phosphite reaction of carboxylic acid (33) with getyl cyanophosphonate (salting method), carboxylic acid (33) with triphenylphosphine and 2, 2'-dipyridyldisulfate It can also be produced by reaction with FID (Mukoyama method).
  • the mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (33) thus obtained is treated with diamine (2) and an appropriate base in an inert solvent at -78 ° C to 150 ° C.
  • Compound (4) can be produced by the reaction.
  • Compound (1) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of carboxylic acid (5) under similar conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction between the compound (4) and the carboxylic acid (5) are the same as those in the reaction between the diamine (2) and the carboxylic acid (33).
  • the base and solvent used in each of the above steps may be appropriately selected from those described in Production Method 1.
  • R 3 , R 4 and Q 5 are the same as those described above, and the numbers 1 and 2 indicate the positions. ]
  • the nitrogen atom in Q 5 in the case of producing oxygen atoms or Iou compound of containing heteroatoms of such atoms (1), the compounds described in the production method 7 (2 c) and carboxyalkyl phosphate (3 ),
  • the carboxylic acid (3) may be replaced by the carboxylic acid (33). That is, compound (1), that is, compound (lc) containing a hetero atom in Q 5 can be produced by the following route.
  • T ′ is a group of _C ⁇ _C ⁇ —N (R ′) (in the group, R ′ is Indicates the same as above.
  • T 1 is a —CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can also be produced by the following route.
  • the amine (9) used here can be produced, for example, by the route shown as the production route of the amine (41) described below in addition to the route described in the production method 2.
  • R 3 , RQQ 2 and Q 5 are the same as described above, and R 52 is a protecting group for an amino group.
  • Compound (34) in the above-mentioned production step can be produced by treating a cycloalkene with perbenzoic acid or a derivative thereof in a solvent such as dichloromethane to effect epoxidation.
  • a solvent such as dichloromethane
  • the reaction conditions the usual conditions for epoxidizing alkenes may be applied.
  • Compound (34) is described in J. Org. Chem., 6
  • Compound (34) can be converted to compound (36) by catalytically reducing azide (35) obtained by treating with sodium azide or the like according to a conventional method, and protecting the amino group.
  • the protecting group for the amino group those described in Production Method 2 can be mentioned.
  • Compound (36) can be converted to azide (38) in the same manner as described in Production Method 5, and then the protective group of the amino group can be removed to obtain compound (39).
  • Compound (39) can be reacted with carboxylic acid (5) to give compound (40), and then catalytically reduced to give compound (41).
  • Compound (1) in which T ′ is —CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) is compound (9) in the route described in Production Method 2. And carvone It can also be produced by replacing the reaction with the acid (3) by the reaction between the compound (9) and the carboxylic acid (33).
  • T 1 is one CO—CO—N (R ′) group (in the group, R 'Indicates the same as above. ]
  • the compound (21) described in the production method 8 and a carboxylic acid (3) are used.
  • the carboxylic acid (3) may be replaced with the carboxylic acid (33).
  • the compound (1) containing a hetero atom in Q 5 that is, the compound (lc) can be produced by the following route.
  • T 1 is —C ⁇ A 1 —N (R ′′) — group (wherein, R ”represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, and A 1 has 1 carbon atom which may have a substituent. . showing a ⁇ alkylene group of 1-5), compound (1), the compounds according to the production method 2 (9) and Q 4 - N (R ") -A'-C0 2 H (42) inactive It can be produced by reacting with a condensing agent in a suitable solvent at ⁇ 50 to 50 ° C.
  • the condensing agent for example, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3 _ (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, etc.
  • the inert solvent include halogenated alkyl solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1, 2 — Ether solvents such as dimethoxyethane and dioxane, benzene, It may be mentioned aromatic solvents such as ene, N, amide solvents such as such as N-dimethylformamide.
  • T 1 represents —CO-A′-N (R ′′) — group (wherein , R "represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, a 1 represents a.) indicating also alkylene group of from 1 to 5 carbon which may be substituted.]
  • the compound 42 described in the above-mentioned production method can be obtained by converting an ester of arylamine with bromoalkanoic acid such as 4-chloroaniline into a base such as potassium carbonate in a solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide. After reacting at 40 to 120 ° C. below, the ester can be produced by hydrolyzing the ester using lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide or the like. As the compound 42, a potassium salt or the like may be directly used for the reaction.
  • the inert solvent those described in Production Method 14 can be mentioned as typical examples.
  • the isocyanate or isothiocyanate may be produced by a method generally used for producing isocyanate or isothiocyanate.
  • T 1 is a —CO—NH—NH— group
  • Q 4 —NH—NH—C ⁇ 2 Ph (43)
  • the reaction can be carried out at room temperature to 150 ° C. in the presence of a base, if necessary.
  • a base in addition to acetonitrile and N, N-dimethylformamide, those described in Production Method 14 can be mentioned as typical examples.
  • Bases include pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N_methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] (DBU).
  • T 1 represents a CO—NH—NH— group
  • Ph represents a phenyl group
  • the compound (43) described in the above production method can be obtained, for example, by reacting arylhydrazine such as 4-chlorophenylhydrazine and diphenylcarbonate with acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform-form, It can be produced by reacting in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene, toluene at room temperature to 120 ° C.
  • arylhydrazine such as 4-chlorophenylhydrazine and diphenylcarbonate
  • acetonitrile N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform-form
  • a solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene, toluene at room temperature to 120 ° C.
  • the compound (1) in which T 1 is a —CO—A 2 —CO— group (where A 2 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms) is a compound described in Production Method 2. It can be produced by reacting (9) with Q 4 -CO—A 2 —C 2 H (44) in an inert solvent at 150 to 50 ° C. using a condensing agent.
  • the condensing agent include N, Examples thereof include N'-dicyclohexylcarpositimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbopimide.hydrochloride.
  • the solvent include the solvents described in Production Method 16.
  • T 1 is a —CO—A 2 —CO_ group (where A 2 is a single bond Or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms. ]
  • the compound (44) described in the above production method may be, for example, an aromatic hydrocarbon such as chlorobenzene, an aromatic heterocycle such as thiophene, and a chlorooxoacetate (eg, C 1 CO- C_ ⁇ 2 E t) and Friedel 'compound prepared Ri by the Crafts reaction of (for example, Q 4 - CO- C_ ⁇ 2 E t) of lithium hydroxide, potassium hydroxide ⁇ -time, hydroxide Na Bok It can be produced by hydrolysis using an alkaline solution such as lime.
  • an aromatic hydrocarbon such as chlorobenzene
  • an aromatic heterocycle such as thiophene
  • a chlorooxoacetate eg, C 1 CO- C_ ⁇ 2 E t
  • compound (44) is obtained by converting an arylarylcarbonyl chloride such as 4-chlorobenzoic acid chloride to a heteroarylcarbonyl chloride such as thiophenecarponyl chloride to magnesium chloride. and Toryechiru ketoester derivative obtained is reacted with malonic acid monoester monocarboxylic acid force Riumu salt in the presence of Amin (eg, Q 4 - CO- CH 2 - C0 2 E t) hydroxide lithium ⁇ beam, hydroxide It can be produced by hydrolysis using an alkali such as potassium or sodium hydroxide.
  • an alkali such as potassium or sodium hydroxide.
  • a carboxylic acid obtained by subjecting the carbonyl group to ethylene ketalization and then hydrolyzing may be used for the reaction with the compound (9).
  • compound (44) is a compound in which A 2 is an alkylene group having 2 or more carbon atoms
  • aromatic hydrocarbon such as benzene or thiophene
  • Ketoester derivative obtained by Furide Le Crafts reaction of an aromatic heterocyclic ring alkylene force Rupon monoester monochloride of lithium hydroxide, It can be produced by hydrolysis using an alkali such as potassium or sodium hydroxide.
  • T 1 is a —C ⁇ _A 3 —CO—NH— group (wherein A 3 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms) is a compound (1) described in Production Method 2. 9) and Q 4 —NH—CO—A 3 —C 2 H (45) in an inert solvent using a condensing agent at —50 to 50 ° C.
  • the condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarboimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide.hydrochloride.
  • inert solvents examples include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane, and aromatic solvents such as benzene and toluene. Solvents and amide solvents such as N, N-dimethylformamide.
  • T 1 is one CO 1 A 3 —CO— group (where A 3 is an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms) ) Is shown. ]
  • T 1 is a —CS—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • T 1 represents a -CS-CO-N (R ′) — group (wherein, R ′ represents the same as the above). Is shown).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by dissolving or suspending the sodium thiosulfate (46) and the compound (9) in a solvent and heating.
  • the reaction temperature is preferably from 80 to 200 ° C, particularly preferably around 150 ° C.
  • the solvent used for this reaction include water, alcohols such as methanol and ethanol, basic solvents such as pyridine and N-methylmorpholine, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, tetrahydrofuran, 1, Examples thereof include ether solvents such as 2-dimethoxyethane and dioxane, and amide solvents such as N, N-dimethylformamide.
  • solvents may be appropriately mixed and used, and an example of the mixed solvent is methanol. And a mixed solvent of dichloromethanone and the like. In this reaction, it is not always necessary to reflux the solvent.
  • a mixed solvent of methanol and dichloromethane is used, the reaction solution (or the reaction mixture) is heated to an external temperature of 150 ° C to remove the solvent. After evaporation, the residue is heated continuously at the same temperature.
  • T 1 is a group represented by —CO-CS-N (R ′) — It shows the same thing as.).
  • the conditions, solvent, and the like for producing compound (47) from compound (9) may be those commonly used in the reaction of amine with acid chloride.
  • it may be heated to reflux with sodium thiosulfate for about 1 hour in a solvent such as ethanol.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate.
  • the production conditions for compound (48) are not limited to those described herein, and the temperature, the type of solvent, and the type of base can be appropriately changed. Reaction conditions between compound (48) and HN (R ') — Q 4 Is the same as described in Production Method 19.
  • the compound (1) in which T ° is a thiocarbonyl group (one CS— group) can be produced by the following route.
  • QQ 2, QQ 4 and R 2 have the same meanings as defined above, T 1 one S0 2 - group, -CO- group, - C_ ⁇ one NH- group, - CS- NH- group, one CO—NH—NH— group, -CO-CO-N (R ′) one group (wherein R ′ is the same as above.), — C 0-CS-N (R ′) —group ( In the group, R 'is the same as defined above.), —CS—CO—N (R ′) — group (in the group, R ′ is the same as defined above.), —CS—CS—N ( R ′) —group (wherein R ′ is the same as defined above), and one CO—A 1 —N (R ′′) group (wherein A ′ and R ′′ are the same as defined above) ), — C ⁇ — A 2 — CO— group (wherein A 2 represents the same as above.), — C ⁇ — A 3 — CO—NH—NH
  • the compound (49) is dehydrated with an amine (50) in the presence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid to lead to the compound (51), and then the compound (49) is dissolved in a solvent such as a mixed solution of zeo powder and methanol-dichloromethane.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by heating at a temperature of The conditions for producing compound (51) from compound (49) and amine (50) are the same as those generally used for the production of Schiff bases. do it. Specifically, heating and refluxing in benzene or toluene in the presence of an acid catalyst may be performed under the condition that water is removed from the reaction system using, for example, a Dean-Stark apparatus. When water is removed from the reaction system, a molecular sieve may be used.
  • the important intermediates described in the production methods 1 to 21 of the compound (1) in the present invention are described below.
  • R ′, R 2 , Q 3 and Q 4 are the same as those described above, and T 1 is a carbonyl group, a sulfonyl group or a —CO—CO—N (R ′) — group (in the group, R 'Indicates the same as above. ]
  • R 3 and R 4 are the same as described above, and Q 5 is a group — (CH 2 ) m —CH 2 _A—CH 2 _ (CH 2 ) n — (in the group, m and n are each independently 0, an integer of. 1 to 3, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, _S_ ⁇ one, - S0 2 -, -NH-, - O- NH-, one NH- NH-, - S- NH-, one SO- NH- or -. where S 0 2 illustrates an NH-)), compound are preferred. 2)
  • the compounds represented by the following general formula (9) described in Production Methods 2, 4 and 12 are important as intermediates for producing the compound (1) in the present invention.
  • Q 5 is a group — (CH 2 ) m-CH 2 -A_CH 2 — (CH 2 ) n- (wherein m and n are each independently to 0, 1-3 an integer, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, - S_ ⁇ one, - S0 2 -, one NH-, - O-NH-, one NH- NH-, one S- NH-, one S_ ⁇ _ NH _ or showing an S_ ⁇ 2 one NH-.)) in which compounds are preferred.
  • T 1 is a carbonyl group, a sulfonyl group, or one CO—CO—N (R ′) group (In the group, R ′ is the same as described above.) ]
  • T 1 in the above formula is a —CO—CO—N (R ′) — group (in the group, R ′ is the same as described above. ), Compound, and T 1 is a Karuponiru group, A is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, One SO-, - S0 2 -, One NH-, -0-NH-, One NH- NH-, Compounds that are 1 S—NH—, 1 S ⁇ 1 NH— or 1 S ⁇ 2 —NH— are preferred.
  • T 1 is a carbonyl group, a sulfonyl group or a CO—C ⁇ _N (R ′) — group
  • R ′ is the same as defined above
  • R 51 is a protecting group for an amino group.
  • T 1 in the above formula is a —CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as defined above), and T 1 is carbonyl a group, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, _S_ ⁇ one, - S_ ⁇ 2 -, - NH-, -0- NH-, -NH-NH-, _S- NH-, - SO- NH - or - S 0 2 - compound is NH- are preferred.
  • optically active compound (7a) described in production method 6 is important as an intermediate for producing compound (1) in the present invention.
  • Q 5 in the above formula is a group — (CH 2 ) m —CH 2 —A—CH 2 — (CH 2 ) n — (wherein m and n are each independently 0, Represents an integer of 1 to 3, where A is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, — SO_, — S ⁇ 2 —, — NH—, — 0— NH—, one NH— NH—, — S— NH— , —SO—NH— or 1 S ⁇ 2 —NH—.
  • R 3 , RA, m and n are the same as described above, and R 51 is a protecting group for an amino group.
  • a in the above formula is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom,
  • ⁇ - NH- or _S0 2 - compound is NH- are preferred.
  • Production method 10 is an intermediate for the production of compound (1) in the present invention. Important as a body.
  • optically active trans-type compounds (30), (31) and (32),
  • R 3 , m and n represent the same as described above, and R 51 and R 61 each represent a protecting group for an amino group.
  • R m and n represent the same as described above, and R 51 and R 61 represent a protecting group for an amino group.
  • R 3 , m and n are the same as those described above, and R 51 and R 61 are aminoamino groups. Indicates a protecting group.
  • R 3 , m and n represent the same as described above, and R 51 and R 61 each represent a protecting group for an amino group.
  • the diamine derivative of the present invention has a strong inhibitory effect on activated blood coagulation factor X, it can be used as a drug for mammals including humans, an activated blood coagulation factor X inhibitor, a blood coagulation inhibitor, a thrombus or Prophylactic and / or therapeutic agents for emboli, prophylactic and / or therapeutic agents for thrombotic diseases, as well as cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina pectoris, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bajaja disease, deep vein thrombosis Disease, generalized intravascular coagulation syndrome, prosthetic valve thrombus formation after joint replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory response syndrome
  • SIRS single organ failure
  • MODS multiple organ failure
  • the dose is 1 mg to 1 g, preferably 1 Omg to 30 Omg per day for an adult.
  • the dosage for animals may vary depending on the purpose of treatment (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and extent of the infected pathogen, but the daily dose is generally The range is from 0.1 mg to 20 Omg, preferably from 0.5 mg to 10 Omg, per kg of body weight.
  • This daily dose is administered once a day or in 2 to 4 divided doses. The daily dose may exceed the above-mentioned amount if necessary.
  • an appropriate preparation is selected according to the administration method, It can be prepared by the preparation method of various preparations used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as a main component include tablets, powders, granules, capsules, liquid preparations, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. It can be exemplified as:
  • Injectables may use stabilizers, preservatives, and solubilizing agents in the preparation.After storing solutions that may contain these adjuvants in containers, freeze-dry or otherwise prepare the solid preparations before use. It may be a formulation. Further, a single dose may be stored in one container, or a multi-dose may be stored in one container.
  • Examples of the external preparation include liquid preparations, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, patches and the like.
  • the solid preparation contains pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention, such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents, lubricants, etc. They can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, and may also contain suspending agents, emulsifiers and the like as additives.
  • Embodiments of the compound of the present invention include the following compounds (A) to (E).
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent, A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent. Show;
  • Q 2 is a group of the following
  • Q 4 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m-CH 2 — A—CH 2 — (CH 2 ) n - (wherein, m and n are each independently 0, indicates an integer of 1-3, a is an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, one S_ ⁇ 2 - one NH-, one hundred and one NH- , One NH—NH—, one S—NH—, _SO—NH— or —S ⁇ 2 _NH—, and 1 and 2 indicate the position.)
  • R 3 and R 4 are substituted on a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom on the ring containing Q 4 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogeno Alkyl group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N_alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acyl group, acylalkyl group, optionally substituted amino group, alkoxy group Imino group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, propyloxyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbonylalkylamino group ,
  • Q 3 is an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or a heteroaryl alkenyl which may have a substituent Group, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused group which may have a substituent Represents a heterocyclic group;
  • T 1 represents a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent, A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent. Show;
  • Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated 5 to 6 which may have a substituent.
  • Membered heterocyclic group a divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent.
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n - (wherein, m and n are each independently 0, indicates an integer of 1-3, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, _S_ ⁇ one, -S0 2 one, one NH-, one hundred and one . the NH-, one NH- NH-, one S- NH-, - SO- NH- or - S0 2 _NH- shows a) shows the;
  • R 3 and R 4 are substituted on a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each is independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogeno Alkyl group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acyl group, acylalkyl group, optionally substituted acylamino group, alkoxy group Imino group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbonylalkylamino group
  • N, N-dialkyl rubamoylalkyl group, rubamoyloxyalkyl group, N-alkyl rubamoyloxyalkyl group, N, N-dialkyl rubamoyloxyalkyl group A 3- to 6-membered heterocyclic carbonylalkyl group which may have a substituent, a 3- to 6-membered heterocyclic carbonyloxyalkyl group which may have a substituent, an aryl group, an aralkyl group, and a heteroaryl Group, heteroarylalkyl group, alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, alkylsulfonylaminoalkyl group, arylsulfonylaminoalkyl group Alkyl group, alkylsulfonylaminocarbonyl group, arylsulfonylaminocarbonyl group, alkylsulfonylaminocarbonyl group, al
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an arylalkenyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent.
  • Arylalkenyl group, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic group which may have a substituent A fused heterocyclic group of the formula:
  • R ′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group ).
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 7-membered heterocyclic group which may have a substituent,
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Represents a group;
  • Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated 5 to 7 which may have a substituent.
  • Membered heterocyclic group, divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or divalent saturated or unsaturated which may have a substituent A bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group of the formula:
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n—
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3, and A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO—, —SO.-, _NH—, one ⁇ _NH— , -NH-NH-, one S- NH-, -S ⁇ - NH- or - S0 2 -NH_ shows a) shows a.;
  • R 3 and R 4 are substituted on a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl Group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N_alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acyl group, acylalkyl group, optionally substituted acylamino group, alkoxyl Mino group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, alkoxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbonylalkylamino group
  • heteroarylalkyl group alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, alkylsulfonylaminoalkyl group, arylsulfonylaminoalkyl group , Alkylsulfonylaminocarbonyl, arylsulfonylaminocarbonyl, alkylsulfonylaminocarbonylalkyl, arylsulfonylaminocarbonylalkyl, oxo, carbamoyloxy, aralkyloxy, carboxyalkyloxy Group, acyloxy group, acyloxyalkyl group, arylsulfonyl group, alkoxycarbonylalkylsulfonyl group, carboxyalkylsulfonyl group, alkoxycarbonylacyl group, alkoxyalkyloxycarbonyl group, hydroxyacyl group, Alkoxyacyl, halogen
  • Q 4 is an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an aryl alkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, A heteroarylalkenyl group which may have a substituent; a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent; a saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent, A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Shows; Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated 5 to 7 which may have a substituent.
  • heterocyclic group a divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent.
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n —
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, — S ⁇ one, one S ⁇ 2 —, _ NH—, . the one hundred and one NH-, one NH- NH-, _ S- NH-, over SO- NH- or _ S_ ⁇ 2 shows a -NH _
  • R 3 and R 4 are substituted on the carbon atom, nitrogen atom or sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl Group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acyl group, acylalkyl group, optionally substituted acylamino group, alkoxy group Imino group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbonylalkylamino Group, carboxyal
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an aryl alkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, A heteroaryl alkenyl group which may have a group, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated bicyclic group which may have a substituent A heterocyclic or tricyclic fused heterocyclic group;
  • T Q represents a sulfonyl group or a thiocarpenyl group
  • R Represents an alkylene group, and R "represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • R ′ and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 7-membered heterocyclic group which may have a substituent,
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Represents a group;
  • Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated 5 to 7 which may have a substituent.
  • Membered heterocyclic group, divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or divalent saturated or unsaturated which may have a substituent A bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group of the formula:
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n_
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom,
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n_
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom,
  • R 3 and R 4 are substituted on a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl Group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acyl group, acylalkyl group, optionally substituted acylamino group, alkoxyl Mino group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, carbonyloxy group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbonylalkylamino group A carb
  • Q 4 is an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an aryl alkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, A heteroarylalkenyl group which may have a substituent; a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent; a saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a cyclic or tricyclic fused heterocyclic group; T beta shows the force Ruponiru group or Chiokarubo two Le group;
  • 1-tert-Butoxycarporinol 4-piperidone (40.0 g) was dissolved in cyclohexane (80 ml), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (19 lmg), pyrrolidine (17. 6 ml), and dehydrate with a Dien-Stark apparatus. The mixture was heated under reflux for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (6 Oml) and sulfur powder (6.42 g) was added. Cyanamide under ice cooling (8.
  • This residue tetra Trifluoroacetic anhydride (30 ml) was added to the hydrofuran (30 ml) solution at 0 ° C, and the temperature was gradually raised to room temperature. After stirring for 63 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 Om 1) and ethyl acetate (15 Om 1) were added to the reaction mixture, and the mixture was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 Om 1). .
  • reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Trifluoroacetic acid 25 ml was added to a solution of the compound (5.0 g) obtained in 2) above in methylene chloride (25 ml) at room temperature. After stirring for 10 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. To the residue were added 4-bromopyridine (5.20 g), N, N-dimethylformamide (30 ml), and triethylamine (15.5 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at 15 Ot: for 2 days. Then, it was allowed to cool to room temperature.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil.
  • This oily substance was dissolved in methanol (50 ml), an aqueous formaldehyde solution (4.29 g) and sodium cyanoborohydride (3.49 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, methylene chloride was added, and the mixture was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidone (1.58 g) was dissolved in cyclohexane (1 Om 1), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (8.12 mg), pyrrolidine ( 607 mg) and heated under reflux for 1.5 hours while dehydrating with a Dean-Stark apparatus. The supernatant was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (5 ml), sulfur powder (274 mg) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes under ice cooling. To the reaction mixture was added a solution of cyanamide (377 mg) in methanol (2 ml). The mixture was dropped and stirred overnight at room temperature.
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 37 and 2-amino-2-methyl-1-propanol in the same manner as in Reference Example 38.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and 0.2 N hydrochloric acid were added to the residue to carry out a liquid separation operation.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (29.9 g).
  • 6-Chloroquinoline (2.50 g) was dissolved in methylene chloride (25 ml), m-chloroperbenzoic acid (3.71 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After dilution with methylene chloride, the mixture was washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and an aqueous sodium hydroxide solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride (40 ml), trimethylsilyl cyanide (2.

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Description

明 細 書 ジアミン誘導体 技術分野
本発明は、 活性化血液凝固第 X因子 （以下、 FX aと略す） を阻害して強力な 抗血液凝固作用を示し経口投与も可能な新規な化合物またはそれを有効成分とし て含有する血液凝固抑制剤または血栓もしくは塞栓の予防および Zまたは治療剤 に関する。 背景技術
不安定狭心症、 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁置換後の血栓形成、 血行再建 後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは血液凝固能の亢進が重要な要因の 一つであることから、 用量反応性に優れ、 持続性があり、 出血の危険が低く、 副 作用の少ない、 経口投与でも直ちに十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求め られている （Th r ombo s i s Re s e a r c h、 68巻、 507—51 2頁、 1992年） 。
様々な作用機作に基づく抗凝固薬の研究の中から、 F X a阻害薬は優れた抗凝 固薬となる可能性が示唆されている。 血液凝固系は多段階の酵素反応による増幅 過程を経て大量のトロンビンが産生され、 不溶性のフィプリンを生成する一連の 反応である。内因系においては接触因子の活性化に引き続き多段階の反応の後に、 活性化第 V I I I因子、 カルシウムイオンの存在下にリン脂質膜上で活性化第 I X因子が第 X因子を活性化する。 また、 外因系においては組織因子の存在下に活 性化第 V I I因子が第 X因子を活性化する。 即ち、 凝固系の中での第 X因子の F X aへの活性化がトロンビン生成において必須の反応である。 両系において活性 化された第 X因子 (FXa) はプロトロンビンを限定分解しトロンピンを生成す る。 生成したトロンビンは上流の凝固因子を活性化するため、 トロンビンの生成 はさらに増幅される。 上記のように FX aよりも上流の凝固系は内因系、 外因系 に分かれるため、 F X aよりも上流の凝固系酵素を阻害したのでは F X aの産生 を十分に抑制し得ず、結果としてトロンビンを産生してしまうことになる。また、 凝固系は自己増幅反応であることから、 生成したトロンビンを阻害するよりも上 流に位置する FX aの阻害により効率良く凝固系の抑制が達成され得る （Th r ombo s i s Re s e a r c h、 15巻、 617 - 629頁、 1979年）。 FXa阻害薬の優れるもう一つの点は、 血栓モデルで有効な用量と実験的出血モ デルでの出血時間を延長させる用量との乖離の大きいことことであり、 この実験 結果より F X a阻害薬は出血の危険の少ない抗凝固薬であると考えられる。
FXa阻害薬として様々な化合物が報告されているが、 一般にアンチ卜ロンビ ン I I Iやアンチトロンビン I I I依存性のペン夕サッカライドなどは、 生体内 で血栓形成に実際的役割を果たしているプロトロンピナーゼ複合体を阻害出来な いことが知られ （Th r omb 0 s i s Re s e a r ch、 68巻、 507— 512頁、 1992年； J ou rna l o f C l i n i c a l I nve s t i g a t i on, 71巻、 1383— 1389頁、 1983年； Me b i o、 14巻、 8月号、 92— 97頁） 、 さらに経口投与では有効性を示さない。 吸血 動物であるダニやヒルより単離されたチックアンチコアギュラントペプチド （T AP) (Sc i e nc e, 248巻、 593— 596頁、 1990年） およびァ ンチス夕シン （AST) (J ou r n a l o f B i o l og i c a l Ch emi s t ry、 263巻、 10162— 10167頁、 1988年） も FXa を阻害し静脈血栓モデルから動脈血栓モデルまで抗血栓効果を示すが、 これらは 高分子のペプチドであり経口投与では無効である。 この様にアンチトロンビン I I I非依存性に凝固因子を直接阻害する経口投与可能な低分子の FX a阻害薬の 開発が行われてきた。 従って、 本発明の目的は、 強力な F X a阻害作用を有し、 経口投与で速やかに 十分かつ持続的な抗血栓効果を示す新規な化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、新規な F X a阻害薬の合成ならびに薬理作用の検討をした結果、 強い F X a阻害作用ならびに強い抗凝固作用を示すジァミン誘導体、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—才キシドを見出した。 さらに、 これらの化合 物は、 経口投与においても即効的かつ持続的に強く F X aを阻害し、 強力な抗凝 固作用および抗血栓作用を示すことから、 血栓 ·塞栓に基づく種々の疾病の予防 薬並びに治療薬として有用であることを見い出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式 （1 )
Q'— Q^T0— N (R，） -Q^-N (R2)— TLQ4 (1)
[式中、 R 1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q 1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000006_0001
[基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基一 （C H2) m— C H2— A— C H2— ( C H2) n— （基中、 mおよび nは各々独 立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、 —S O—、 一 S 02—、 一 NH—、 一 O— NH—、 一 NH— NH—、 一 S— NH—、 一 S O— NH—または— S〇2— NH—を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N， N—ジアルキルアミノア ルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボ キシアルキル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルポニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニ ルー N _アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N， N -ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリールスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N _アルキ ルァミノカルポチオイル基、 N， N—ジアルキルアミノカルポチオイル基または アルコキシアルキル （チォカルボニル） 基を示すか、 あるいは、 R3および R4は 一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭 素数 1〜5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ） を示 し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリー ルァルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ルァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
T°はカルボニル基またはチォカルポ二ル基を示し；
Τ1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基一 C (=〇） — C ( =〇） -Ν (R') ―、 基 _C (=S) — C (=〇） 一 N (R') ―、 基一 C ( = 0) — C (=S) — N (R') 一、 基 _C (=S) ― C (=S) -N (R') —(基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基 _C ( =〇） -A'-N ( R") - (基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基を 示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (=0) —NH―、 基— C (=S) _NH―、 基— C (=0) ― NH— NH―、 基— C (=〇） ― A2_C (=〇） 一 （基中、 A2は単結合または炭素数 1〜5の アルキレン基を示す。 ) 基一 C ( =〇） 一 A3— C ( = 0) -NH- (基中、 A3 は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 C (=NORa) 一 N (Rb) ―、 基一 C (=S) 一 C ( = NORa) 一 N (Rb) - (基中、 Raは水素 原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキ ル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C ( = 0) — N = N―、 基— C (=S ) ― N = N―、 基 _C (=N〇RC) ― C (=〇） 一 N (Rd) - (基中、 Rcは 水素原子、アルキル基、アルカノィル基、ァリール基またはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C ( = N-N (Re) (Rf) ) — C ( = 0) -N (Rg) - (基中、 Reおよび Rfは 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォカルボ ニル） 基を示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示 す。 ） またはチォカルボ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの 溶媒和物またはそれらの N—才キシドを提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドを含有する、 医薬、 活性化血液凝固第 X因子阻 害剤、 血液凝固抑制剤、 血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤、 さらには 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈 血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 関節置換後の血栓形成、 血行再建後 の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I RS) 、 多臓器不全 （ MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防および/また は治療剤を提供するものである。
また本発明は、 上記一般式 （1) で表される化合物 （1) を製造するための中 間体を提供するものである。
また本発明は、 上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの医薬製造のための使用を提供するものである。 さらに本発明は上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または 塞栓の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 一般式 （1) で表される本発明のジァミン誘導体における置換基につ いて説明する。
<基 Q4について >
基 ま、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァ リールアルケニル基、 置換基を有すこともあるァリールアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
基 Q4において、 ァリール基としては、 炭素数 6〜 1 4のァリール基、 例えばフ ェニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基等を挙げることができ る。 ァリールアルケニル基とは、 炭素数 6〜1 4のァリール基と炭素数 2〜6の アルケニレン基とで構成する基を意味し、 例えばスチリル基等を挙げることがで きる。 ァリールアルキニル基としては、 炭素数 6〜 1 4のァリール基と炭素数 2 〜 6のアルキニレン基で構成する基を意味し、 例えばフエ二ルェチニル基等を挙 げることができる。
ヘテロァリール基は、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なく とも 1個のへテロ原子を有する芳香族性の 1価の基を意味し、 総員数 5または 6 のへテロァリール基、 例えばピリジル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 フリ ル基、 チェニル基、 ピロリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリミジェル 基、 テトラゾリル基等を挙げることができる。 ヘテロァリールアルケニル基は、 上記のへテロアリ一ル基と炭素数 2〜 6のァルケ二レン基とで構成する基を意味 し、 例えばチェニルェテニル基、 ピリジルェテニル基等を挙げることができる。 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基は、 飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 1価の基となったものを示し、 そ の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素とは、 同種もしくは 異種の飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が 2〜 3個縮合して形成され た 2環性または 3環性の縮合炭化水素を示す。 その場合の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素とは、 例えばシクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロ へキサン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン等を挙げることがで きる。 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の具体的な例 としては、 インデニル基、 インダニル基、 テトラヒドロナフチル基、 ナフチル基 等を挙げることができる。 なお、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮 合炭化水素基が一般式 （1 ) 中の T1と結合する位置は特に限定されない。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基とは、 飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 1価の基となったものを示し、 そ の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環は以下の①〜③を示す。
①同種もしくは異種の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環が 2〜 3個縮合し て形成された 2環性または 3環性の縮合複素環、
② 1個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1〜 2個の飽和または不飽和 の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合複素 環、 および
③ 2個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1個の飽和または不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が一般式 （ 1 ) 中の T1と結合する位置は特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環とは、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環を示し、 フ ラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラゾール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 ォキ サゾリジン、 チアゾール、 チアジアゾール、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ォキサジン、 ォキ サジァジン、 モルホリン、 チアジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾ ール、 トリァゾ一ル、 トリァジン、 チアジアジン、 ォキサジァジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 トリァゼピン、 チアゼピン、 ォキサゼピン等を具体例として挙げる ことができる。 また、 飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素とは、 飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の説明において例示した飽 和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素と同じものを示す。 飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基の具体例としては、ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 インドリニル基、 イソ インドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 ジヒドロキ ノリル基、 4—ォキソジヒドロキノリル基 （ジヒドロキノリン一 4 _オン） 、 テ トラヒドロキノリル基、 イソキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基、 クロメ ニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、 4 H _ 4—ォキソベンゾピラニル基、 3， 4—ジヒドロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 4 H—キノリジニル基、 キナゾリニル基、 ジヒドロキナゾリニル基、 テトラヒドロキナゾリニル基、 キノ キサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 シンノリニル基、 テトラヒドロ シンノリニル基、 インドリジニル基、 テトラヒドロインドリジニル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾ イソチアゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ナフチ リジニル基、 テトラヒドロナフチリジニル基、 チエノピリジル基、 テトラヒドロ チエノピリジル基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジル基、 チ ァゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロロピリジル 基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ピロ口ピリミ ジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピリドキナゾリニル基、 ジヒドロピ リドキナゾリエル基、 ピリドピリミジニル基、 テトラヒドロピリドピリミジニル 基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テト ラヒドロフロピリジル基、 才キサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピリ ジル基、 ォキサゾロピリダジニル基、 テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口才キサゾリル基、 ジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 4 —ォキソテトラヒドロシンノリニル基、 1 , 2， 4一べンゾチアジアジニル基、 1 , 1—ジォキシ _ 2 H _ 1， 2 , 4—ベンゾチアジアジニル基、 1， 2， 4— ベンゾォキサジアジニル基、 シクロペン夕ビラニル基、 チェノフラニル基、 フロ ビラニル基、 ピリドォキサジニル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾ リル基、 イミダゾピリジル基、 テトラヒドロイミダゾピリジル基、 ビラジノピリ ダジニル基、 ベンズイソキノリル基、 フロシンノリル基、 ピラゾ口チアゾロピリ ダジニル基、 テトラヒドロピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 へキサヒド口チア ゾロピリダジノピリダジニル基、 ィミダゾトリアジニル基、 ォキサゾロピリジル 基、 ベンゾォキセピニル基、 ベンゾァゼピニル基、 テトラヒドロべンゾァゼピニ ル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾトリアゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、 チェノジァゼピニル基、 チェノトリアゼピニ ル基、 チアゾロアゼピニル基、テトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 5, 6- トリメチレン一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基等を挙げ ることができる。
上記の縮合複素環式基の縮合形式には特に制限はなく、 例えばナフチリジニル 基では、 1， 5—、 1, 6—、 1， 7—、 1， 8—、 2， 6—または 2， 7—ナ フチリジニル基のいずれでもよく、 チェノビリジル基では、 チエノ [2， 3-b ] ピリジル基、 チエノ [2, 3— c] ピリジル基、 チエノ [3， 2-b] ピリジ ル基、 チエノ [3， 2-c] ピリジル基、 チエノ [3, 4— b] ピリジル基、 チ エノ [3， 4_c] ピリジル基のいずれでもよく、 チエノピロリル基では、 チェ ノ [2， 3-b] ピロリル基、 チエノ [2， 3-b] ピロリル基のいずれでもよ く、 チアゾロピリジル基では、 チアゾロ [4， 5-b] ピリジル基、 チアゾロ [ 4, 5— c] ピリジル基、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジル基、 チアゾロ [5,
4— c] ピリジル基、 チアゾロ [3, 4-a] ピリジル基、 チアゾロ [3, 2 - a] ピリジル基のいずれでもよく、チアゾロピリダジニル基では、チアゾロ [4,
5— c] ピリダジニル基、 チアゾロ [4， 5-d] ピリダジニル基、 チアゾロ [ 5， 4— c] ピリダジニル基、 チアゾロ [3, 2-b] ピリダジニル基のいずれ でもよく、 ピロ口ピリジル基では、 ピロ口 [2， 3-b] ピリジル基、 ピロ口 [ 2, 3— c] ピリジル基、 ピロ口 [3， 2 -b] ピリジル基、 ピロ口 [3， 2 - c] ピリジル基、 ピロ口 [3, 4-b] ピリジル基、 ピロ口 [3， 4— c] ピリ ジル基のいずれでもよく、 ピリドピリミジニル基では、 ピリド [2, 3-d] ピ リミジニル基、 ピリド [3， 2-d] ピリミジニル基、 ピリド [3， 4-d] ピ リミジニル基、 ピリド [4, 3-d] ピリミジニル基、 ピリド [1, 2— c] ピ リミジニル基、 ピリド [1, 2— a] ピリミジニル基のいずれでもよく、 ピラノ チアゾリル基では、 ピラノ [2， 3-d] チアゾリル基、 ピラノ [4， 3-d] チアゾリル基、 ピラノ [3， 4-d] チアゾリル基、 ピラノ [3, 2-d] チア ゾリル基のいずれでもよく、 フロピリジル基では、 フロ [2, 3-b] ピリジル 基、 フロ [2, 3— c] ピリジル基、 フロ [3， 2 -b] ピリジル基、 フロ [3, 2— c] ピリジル基、 フロ [3, 4-b] ピリジル基、 フロ [3, 4— c] ピリ ジル基のいずれでもよく、 ォキサゾロピリジル基では、 ォキサゾロ [4， 5-b ] ピリジル基、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリジル基、 ォキサゾロ [5， 4-b ] ピリジル基、 ォキサゾロ [5， 4-c] ピリジル基、 ォキサゾロ [3， 4-a ] ピリジル基、 ォキサゾロ [3, 2 - a] ピリジル基のいずれでもよく、 ォキサ ゾロピリダジニル基では、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリダジニル基、 ォキサゾ 口 [4， 5— d] ピリダジニル基、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリダジニル基、 ォキサゾロ [3, 4-b] ピリダジニル基のいずれでもよく、 ピロ口チアゾリル 基では、 ピロ口 [2, 1 -b] チアゾリル基、 ピロ口 [1, 2— c] チアゾリル 基、 ピロ口 [2, 3-d] チアゾリル基、 ピロ口 [3, 2-d] チアゾリル基、 ピロ口 [3, 4-d] チアゾリル基のいずれでもよく、 ピロ口才キサゾリル基で は、 ピロ口 [2, 1 -b] ォキサゾリル基、 ピロ口 [1， 2_c] ォキサゾリル 基、 ピロ口 [2， 3-d] ォキサゾリル基、 ピロ口 [3， 2-d] ォキサゾリル 基、 ピロ口 [3, 4-d] ォキサゾリル基のいずれでもよく、 ベンゾァゼピニル 基では、 1 H— 1—ベンゾァゼピニル基、 1 H— 2一ベンゾァゼピニル基、 1 H 一 3—ベンゾァゼピニル基のいずれでもよく、 また 4， 5—ジヒドロ— 1—ォキ ソー 1 H— 2—ベンゾァゼピニル基のごとくジヒドロ一ォキソ誘導体型のベンゾ ァゼピニル基でもよく、 ベンゾジァゼピニル基では、 1H— 1， 3—ベンゾジァ ゼピニル基、 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピニル基、 1H— 1, 5—ベンゾジァ ゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロ— 4—ォキソ—1H— 1, 3—ベンゾジァゼピニル基のごとくジヒドロ—ォキソ誘導体型のベンゾジァゼピ ニル基でもよく、 ベンゾトリァゼピニル基では、 1H— 1， 3, 4 _ベンゾトリ ァゼピニル基、 1H—1, 3， 5—ベンゾトリァゼピニル基のいずれでもよく、 また 4， 5—ジヒドロ— 5—ォキソ— 1H— 1, 3, 4—ベンゾトリァゼピニル 基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾトリァゼピニル基でもよく、 チェ ノアゼピエル基では、 チエノ [2， 3-b] ァゼピニル基、 チエノ [2， 3-c ] ァゼピエル基、 チエノ [2， 3-d] ァゼピニル基、 チエノ [3, 2-c] ァ ゼピニル基、 チエノ [3， 2-b] ァゼピニル基のいずれでもよく、 また 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 4—ォキソ—4H—チェノ [3， 2-c] ァゼピニル基 のごとくジヒドロ—ォキソ誘導体型のチェノアゼピニル基でもよく、 チェノジァ ゼピニル基ゃチエノトリァゼピニル基においても同様にいずれの縮合型のもので もよく、 またジヒドロ—ォキソ誘導体型のものでもよく、 ベンゾチアゼピニル基 では、 1H— 1—べンゾチアゼピニル基、 1 H— 2 _ベンゾチアゼピニル基、 1 H— 3—ベンゾチアゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロ— 1— ォキソ— 1 H— 2—ベンゾチアゼピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型の ベンゾチアゼピニル基でもよく、 ベンゾォキサゼピニル基では、 1 H— 1一ベン ゾォキサゼピニル基、 1 H— 2—べンゾォキサゼピニル基、 1H— 3 -べンゾォ キサゼピニル基のいずれでもよく、 また 4， 5—ジヒドロー 1 _ォキソ _ 1H— 2一べンゾォキサゼピニル基のごとくジヒドロ—ォキソ誘導体型のベンゾォキサ ゼピニル基でもよく、 さらにはこれらの縮合形式以外のものでもよい。
上記のァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルケニル基、 ヘテロァリ一 ルアルケニル基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基お よび飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1 〜3個の置換基を有することもあり、 置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、 ハロゲン原子が 1個〜 3個置換 した炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミノアルキル 基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基 （例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒド ロキシェチル基など） 、 アルコキシアルキル基 （例えば、 メトキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基など） 、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基 （例えば、 カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基など） 、 アルコキシ力ルポニルァ ルキル基 （例えば、 メトキシカルポニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基 など） 、 ァシル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基などのァ ルカノィル基） 、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは 環状の炭素数 1〜6のアルキル基（例えば、 メチル基、ェチル基など）、直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 （例えば、 メトキシ基、 エト キシ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜7のアルコキシカルボ ニル基が置換したアミジノ基 （例えば、 メトキシカルボニルアミジノ基、 ェトキ シカルボニルアミジノ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6の アルケニル基 （例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 直鎖状もしくは分枝状の炭 素数 2〜 6のアルキニル基（例えば、ェチニル基、 プロピニル基など）、直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキ シカルボニル基、 エトキシカルポニル基など） 、 力ルバモイル基、 窒素原子上に 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基が置換したモノまたは ジアルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイ ル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアル キルアミノ基 （例えば、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルアミ ノ基） および 5〜 6員の含窒素複素環式基 （例えば、 ピロリジノ基、 ピペリジノ 基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基など） 等を挙げることができる。
基 Q4は、 上記の基の中でも下記の 1 2種の基 （a ) 〜 （ 1 ) が好ましい。 すな わち、
Figure imgf000017_0001
[基中、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 八ロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 八ロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
( b )
Figure imgf000017_0002
[基中、 R9および R l()は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000018_0001
[基中、 R 、 R 12および R 13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000018_0002
[基中、 X1は、 C H2、 C H、 NH、 N〇H、 N、 Oまたは Sを示し、 R l4、 R 15 および R 16は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N _アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000019_0001
[基中、 X2は、 NH、 N、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R 17および R18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N _アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を 示す。 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hの場合 を除く。 ] 、
Figure imgf000019_0002
[基中、 Nは R 19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R l9、 R2°および R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N _アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルボ二ル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf000020_0001
[基中、 X5は C H2、 C H、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは Oを示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H2、 C H、 S、 S 02または C =〇 を示し、 X5_ Z 2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルポキシ ル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 R24は水素原子またはァ ルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000020_0002
[基中、 X6は〇または Sを示し、 R25および R26は、 各々独立に水素原子、 水酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ] 、
Figure imgf000021_0001
[基中、 R27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N _アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000021_0002
[基中、 E 1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは C Hを示し、 R29および R3 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N _アルキル力ルバモイル基、 N N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000021_0003
[基中、 Y1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 一 N (R33) - (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1 6のアルキル基を示す。 ） 、 0または Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
および、 下記の基
Figure imgf000022_0001
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] が好ましい基として挙げられる。
以下に、 これらの基について説明を加える。
上記の基中の R5〜R36の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子またはヨウ素原子を示し、 アルキル基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭 素数 1〜6のものを示し、 アルケニル基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のものを示し、 アルキニル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のも のを示し、 ヒドロキシアルキル基は上記の C,— C6アルキル基に水酸基 1個が置 換したものを示し、 アルコキシ基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6 のものを示し、 アルコキシアルキル基は上記の C,_C6アルキル基に上記の C,一 C6アルコキシ基 1個が置換したものを示し、 カルボキシアルキル基は上記の 一 C6アルキル基にカルボキシル基 1個が置換したものを示し、ァシル基は炭素数 1~6のアルカノィル基 （ホルミルを含む） 、 ベンゾィル基やナフトイル基等の ァロイル基、または上記の C ,一 C 6アルカノィル基に前記の C 6— C 14ァリ一ル基が 置換したァリールアルカノィル基を示し、 N—アルキル力ルバモイル基は、 上記 の 一 C6アルキル基が窒素原子上に置換した力ルバモイル基を示し、 N， N- ジアルキル力ルバモイル基は、 上記の C , - C6アルキル基が窒素原子上に 2個置 換した力ルバモイル基を示し、 アルコキシ力ルポ二ル基は上記の C,一 C6アルコ キシ基とカルポニル基からなるものを示し、アルコキシカルボニルアルキル基は、 上記の C,-C6アルキル基に上記の - ァルコキシ力ルポニル基 1個が置換 したものを示し、 ハロゲノアルキル基は上記の Ci—Ceアルキル基に 1〜 3個の ハロゲン原子が置換したものを示す。 なお、 上記の説明において、 置換位置は特 に限定されない。
下記の基
Figure imgf000023_0001
[基中、 R5、 R R7および R8は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置 を示す。 ] において、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または八ロゲノアルキル基が 好ましい。 R5および R6としては、水素原子またはアルキル基がさらに好ましく、 アルキル基の場合にはメチル基が好ましい。 さらに、 R7および R8としては、 一 方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中 でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合 が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子およ び臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基 としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 クロロスチリル基、 フルォロスチリル基、 プロモスチリル基、 ェチニルスチリル 基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきも のではないが、 上記の式中の 4位が特に好ましい。 具体的には、 4 _クロロスチ リル基、 4一フルォロスチリル基、 4—プロモスチリル基、 4—ェチニルスチリ ル基等を好ましい例として挙げることができる。
下記の基
( b )
Figure imgf000024_0001
[基中、 R9および R 1()は、 前記と同じものを示し、 1〜 6の数字は位置を示す。 ] において、 R9および R l()は各々独立に水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基が好ましい。 さらに、 R9が水素原子であり、 R l()が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が好ましい。 その場合 のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 ァ ルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチェル基が特 に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 クロ口フエニルェチニル 基、 フルオロフェニルェチニル基、 ブロモフエニルェチニル基、 ェチニルフエ二 ルェチ二ル基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハ口 ゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定さ れるべきものではないが、 上記の式中の 4位が特に好ましい。 具体的には、 4— クロ口フエニルェチニル基、 4一フルオロフェニルェチニル基、 4—ブロモフエ ニルェチニル基、 4ーェチニルフエ二ルェチ二ル基等を好ましい例として挙げる ことができる。
下記の基
Figure imgf000025_0001
[基中、 R"、 R 12および R 13は、 前記と同じものを示し、 1〜8の数字は位置を 示す。 ] において、 R 11 R 12および R 13は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 八 ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基が好ましい。 R 11としては、 水素原子、 アルキル基、 ハロゲン原子および水酸 基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。 R 12および R13としては、 一方が水素原 子であり他方が水素原子、 シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水 素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好まし い。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が 好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェ チニル基が好ましい。 上記のナフチル基は、 1一ナフチル基よりも 2—ナフチル 基の方が好ましく、 2—ナフチル基の場合にはハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 6位または 7位が好ましく、 6位が最も好ましい。 さらに、 これらの ナフチル基に塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 アルキニル基等が置換したもの がより好ましく、 さらには塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 アルキニル基等が 置換したものが特に好ましい。 具体的には、 6—クロ口— 2—ナフチル基、 6— フルオロー 2—ナフチル基、 6 _ブロモ—2—ナフチル基、 6—ェチニル— 2— ナフチル基、 7—クロ口— 2 —ナフチル基、 7—フルオロー 2—ナフチル基、 Ί 一プロモー 2—ナフチル基、 7—ェチ二ルー 2一ナフチル基等を好ましい例とし て挙げることができる。
下記の基
Figure imgf000026_0001
[基中、 X1、 R l4、 R 15および R 16は、 前記と同じものを示し、 4〜 7の数字は位 置を示す。 ] において、 X 1は N H、 N〇H、 N、 〇および Sが好ましく、 NH、 〇および Sがより好ましい。 R 14は好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 ァシル 基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルキ ル基であり、 尺'5ぉょび1^6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R 15および R '6としては、 一方が水素原子もしくはハロゲン原子、 好ましくはフッ 素原子または塩素原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好 ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基 である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 ァ ルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 4位、 5位または 6位が好ましい。 上記の式で表される具体的な基と しては、 5—クロ口インドリル基、 5—フルォロインドリル基、 5—ブロモイン ドリル基、 5—ェチニルインドリル基、 5 _メチルインドリル基、 5—クロ口— 4一フルォロインドリル基、 5—クロロー 3 _フルォロインドリル基、 5—フル オロー 3 _クロ口インドリル基、 5—ェチニルー 3—フルォロインドリル基、 5 —クロ口— 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドリル基、 5—フルォロ —3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドリル基、 5 _クロ口— 3—ホル ミルイミドリル基、 5 _フルオロー 3—ホルミルインドリル基、 6—クロ口イン ドリル基、 6 -フルォロインドリル基、 6—ブロモインドリル基、 6—ェチニル インドリル基、 6 _メチルインドリル基、 5—クロ口べンゾチェニル基、 5 _フ ルォ口べンゾチェニル基、 5—ブロモベンゾチェ二ル基、 5—ェチニルベンゾチ ェニル基、 5—メチルベンゾチェ二ル基、 5—クロ口— 4—フルォロベンゾチェ ニル基、 6—クロ口べンゾチェニル基、 6 _フルォロベンゾチェ二ル基、 6—ブ ロモベンゾチェ二ル基、 6—ェチニルベンゾチェ二ル基、 6—メチルベンゾチェ ニル基、 5—クロ口べンゾフリル基、 5—フルォロベンゾフリル基、 5 _ブロモ ベンゾフリル基、 5—ェチニルペンゾフリル基、 5—メチルベンゾフリル基、 5 —クロロー 4一フルォロベンゾフリル基、 6 _クロ口べンゾフリル基、 6—フル ォ口べンゾフリル基、 6一ブロモベンゾフリル基、 6 _ェチニルペンゾフリル基、 6 _メチルベンゾフリル基等を好ましい例として挙げることができ、 これらの置 換基が T 1と結合する位置は、 特に限定されるものではないが、 上記の式 （d ) 中 の 2位または 3位が好ましく、 具体的には 5—クロ口インドールー 2—ィル基、 5—フルォロインド一ルー 2—ィル基、 5—ブロモインドールー 2—ィル基、 5 ーェチニルインドール— 2—ィル基、 5 _メチルインド一ルー 2—^ fル基、 5— クロロー 4一フルォロインドール— 2—ィル基、 5—クロロー 3 _フルォロイン ドール— 2—ィル基、 3—ブロモ— 5—クロ口インドール— 2—ィル基、 3—ク ロロ— 5—フルォロインド一ルー 2—ィル基、 3—ブロモー 5—フルォロインド ール _ 2 fル基、 5 _ブロモ—3—クロ口インドール— 2—ィル基、 5—ブロ モ— 3 _フルォロインド一ルー 2—ィル基、 5—クロ口— 3—ホルミルインド一 ルー 2—ィル基、 5—フルオロー 3 _ホルミルインドール— 2—^ Γル基、 5—ブ 口モー 3—ホルミルインドール— 2ーィル基、 5—ェチ二ルー 3—ホルミルイン ドール— 2 Γル基、 5—クロロー 3— (N, N _ジメチルカルバモイル） イン ドール一 2 Γル基、 5—フルオロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール— 2—ィル基、 5 _ブロモ—3— (N, N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール— 2—ィル基、 5—ェチニル _ 3 _ (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィル基、 6—クロ口インドール— 2—ィル基、 6—フルォロイ ンドール— 2—ィル基、 6 _ブロモインド一ルー 2—ィル基、 6—ェチニルイン ドール— 2—ィル基、 6—メチルインドール— 2—ィル基、 5 _クロ口インド一 ル—3—ィル基、 5 _フルォロインドール— 3—ィル基、 5—ブロモインドール —3—ィル基、 5—ェチニルインドール— 3—ィル基、 5 _メチルインドール— 3—ィル基、 5—クロ口— 4—フルォロインドール— 3—ィル基、 6—クロロイ ンドール一 3—ィル基、 6—フルォロインドールー 3—ィル基、 6—ブロモイン ドール— 3—ィル基、 6—ェチニルインドール— 3—ィル基、 6—メチルインド —ル— 3—ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—フルォ口べ ンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾチォフェン— 2 —ィル基、 5— ェチニルペンゾチォフェン— 2—ィル基、 5 _メチルベンゾチォフェン一 2—ィ ル基、 5—クロ口— 4—フルォロベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—クロ口べ ンゾチォフェン— 2—ィル基、 6 _フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 一ブロモベンゾチォフェン一 2 Γル基、 6—ェチニルベンゾチォフェン一 2 - ィル基、 6 _メチルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフエ ンー 3—ィル基、 5—フルォロベンゾチォフェン一 3—ィル基、 5—ブロモベン ゾチォフェン— 3—ィル基、 5—ェチニルペンゾチォフェン— 3—ィル基、 5— メチルベンゾチォフェン一 3—ィル基、 5—クロロー 4一フルォロベンゾチオフ ェン _ 3—ィル基、 6—クロ口ベンゾチォフェン一 3—ィル基、 6—フルォ口べ ンゾチォフェン— 3—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン— 3—ィル基、 6— ェチニルペンゾチォフェン— 3—ィル基、 6 _メチルベンゾチォフェン— 3—ィ ル基、 5—クロ口べンゾフラン— 2 Γル基、 5 _フルォロベンゾフラン _ 2 _ ィル基、 5 _ブロモベンゾフラン— 2—ィル基、 5—ェチニルペンゾフラン— 2 fル基、 5 _メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロ口— 4一フルォ口べ ンゾフラン一 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン— 2—ィル基、 6—フルォロ ベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン— 2—^ Γル基、 6—ェチニ ルペンゾフラン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5 _クロ 口べンゾフラン— 3—ィル基、 5—フルォロベンゾフラン一 3—ィル基、 5—ブ ロモベンゾフラン— 3—ィル基、 5—ェチニルペンゾフラン一 3—ィル基、 5— メチルベンゾフラン一 3—ィル基、 5—クロ口一 4—フルォロベンゾフラン一 3 ーィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 3—ィル基、 6—フルォロベンゾフラン一 3—ィル基、 6 _ブロモベンゾフラン— 3—ィル基、 6—ェチニルベンゾフラン 一 3—ィル基、 6—メチルベンゾフラン—3 _ィル基等がより好ましく ； 5—ク ロロインドールー 2—ィル基、 5—フルォロインドール— 2 Γル基、 5—ブロ モインドールー 2—ィル基、 5—ェチニルインドール— 2—ィル基、 5 _メチル インド一ル— 2—ィル基、 5 _クロ口—4—フルォロインドール— 2—ィル基、 6—クロ口インドールー 2—ィル基、 6 _フルォロインドール— 2—ィル基、 6 一ブロモインドールー 2 fル基、 6—ェチニルインドール— 2—ィル基、 6— メチルインドール— 2—ィル基、 5—クロ口— 3—フルォロインドール— 2ーィ ル基、 3—ブロモ—5—クロ口インドール— 2—ィル基、 3 _クロロー 5—フル ォロインドール一 2—ィル基、 3—ブロモー 5—フルォロインドール— 2—ィル 基、 5—ブロモ—3—クロ口インドール— 2 Γル基、 5—ブロモ _ 3—フルォ 口インドール— 2—ィル基、 5—クロロー 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドール— 2一^ Γル基、 5—ブロモ— 3—ホルミ ルインドール一 2—ィル基、 5—ェチニルー 3—ホルミルインドール— 2—ィル 基、 5—クロ口— 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドールー 2—ィル 基、 5—フルオロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィ ル基、 5—ブロモ—3 _ (N, N—ジメチルカルバモイル） インド一ルー 2—ィ ル基、 5—ェチニルー 3 _ (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール _ 2 _ ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフェン一 2 Γル基、 5—フルォ口べンゾチオフ ェン— 2—ィル基、 5—ブロモベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—ェチェルべ ンゾチォフェン— 2—ィル基、 5 —メチルベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5— クロ口— 4—フルォロベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—クロ口べンゾチオフ ェン _ 2—ィル基、 6—フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—ブロモベ ンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—ェチニルペンゾチォフェン— 2—ィル基、 6 —メチルペンゾチォフェン— 2—ィル基、 5 _クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 5 _フルォロベンゾフラン— 2—ィル基、 5 _ブロモベンゾフラン一 2ーィル基、 5 -ェチニルべンゾフラン— 2—ィル基、 5—メチルべンゾフラン— 2—ィル基、 5—クロ口一 4 _フルォロベンゾフラン一 2 Γル基、 6—クロ口べンゾフラン —2—ィル基、 6—フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6 _ブロモベンゾフラ ンー 2—ィル基、 6—ェチニルペンゾフラン _ 2—ィル基、 6—メチルベンゾフ ラン— 2—ィル基が特に好ましい。
下記の基
Figure imgf000030_0001
[基中、 X2、 X3、 X4、 R 17および R 18は、 前記と同じものを示し、 4〜7の数字 は位置を示す。 ] において、 X2は、 NH、 〇または Sであることが好ましく、 X 3および X4は、 いずれか一方が C Hまたは Cであることが好ましく、 特に一方が Cであることが好ましい。 R 17および R 18は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基が好ましい。 R 17および R 18としては、 一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロ ゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン 原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基と してはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハ ロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定 されるべきものではないが、 上記の式中の 5位または 6位が好ましい。 上記の式 で表される具体的な基としては、 5—クロロインダゾリル基、 5—フルォロイン ダゾリル基、 5—プロモインダゾリル基、 5—ェチニルインダゾリル基、 6 _ク ロロインダゾリル基、 6—フルォロインダゾリル基、 6—プロモインダゾリル基、 6—ェチニルインダゾリル基、 5—クロ口べンゾイミダゾリル基、 5—フルォロ ベンゾイミダゾリル基、 5 _ブロモベンゾイミダゾリル基、 5—ェチニルペンゾ イミダゾリル基、 6—クロ口べンゾイミダゾリル基、 6—フルォロベンゾイミダ ゾリル基、 6—ブロモベンゾイミダゾリル基、 6—ェチニルペンゾイミダゾリル 基、 5—クロ口べンゾチアゾリル基、 5—フルォロベンゾチアゾリル基、 5—ブ ロモベンゾチアゾリル基、 5—ェチニルペンゾチアゾリル基、 6—クロ口べンゾ チアゾリル基、 6—フルォロベンゾチアゾリル基、 6—ブロモベンゾチアゾリル 基、 6—ェチニルペンゾチアゾリル基、 5—クロ口べンゾォキサゾリル基、 5— フルォロベンゾォキサゾリル基、 5—ブロモベンゾォキサゾリル基、 5—ェチニ ルベンゾォキサゾリル基、 6—クロ口べンゾォキサゾリル基、 6—フルォロベン ゾォキサゾリル基、 6—ブロモベンゾォキサゾリル基、 6—ェチニルペンゾォキ サゾリル基、 5 _クロ口べンゾイソチアゾリル基、 5—フルォロベンゾイソチア ゾリル基、 5—ブロモベンゾイソチアゾリル基、
リル基、 6—クロ口べンゾイソチアゾリル基、 6
ル基、 6—ブロモベンゾイソチアゾリル基、 6—
Figure imgf000032_0001
5 _ブロモベンゾイソキサゾリル基、 5—ェチニルペンゾイソキサゾリル基、 6 —クロ口べンゾイソキサゾリル基、 6—フルォロベンゾイソキサゾリル基、 6 _ ブロモベンゾイソキサゾリル基、 6—ェチニルペンゾイソキサゾリル基等を好ま しい例として挙げることができ、 これらの置換基が T1と結合する位置は、特に限 定されるものではないが、 5—クロ口インダゾ一ル _ 3—ィル基、 5—フルォロ インダゾール— 3—ィル基、 5—ブロモインダゾール— 3—ィル基、 5 _ェチニ ルインダゾ一ルー 3—ィル基、 6—クロ口インダゾ一ル一 3—ィル基、 6—フル ォロインダゾール— 3—^ Γル基、 6—ブロモインダゾール— 3 Γル基、 6—ェ チニルインダゾール— 3—ィル基、 5 _クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、
5—フルォロベンゾイミダゾールー 2 Γル基、 5—ブロモベンゾイミダゾール 一 2—ィル基、 5—ェチニルペンゾイミダゾール— 2—ィル基、 6—クロ口ベン ゾイミダゾールー 2ーィル基、 6—フルォロベンゾイミダゾ一ルー 2ーィル基、
6—ブロモベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 6—ェチ二ルペンゾイミダゾール 一 2—ィル基、 5—クロ口べンゾチアゾ一ル _ 2—^ Γル基、 5 _フルォロベンゾ チアゾ一ルー 2—ィル基、 5—ブロモベンゾチアゾール _ 2—ィル基、 5—ェチ 二ルペンゾチアゾールー 2—ィル基、 6—クロ口べンゾチアゾールー 2ーィル基、
6—フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル基、 6—ブロモベンゾチアゾ一ルー 2 ーィル基、 6 —ェチニルベンゾチアゾール _ 2—ィル基、 5—クロ口ベンゾォキ サゾール— 2—ィル基、 5—フルォロベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5—ブ ロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾォキサゾールー 2 一 ィル基、 6—クロ口ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 6—フルォロベンゾォキ サゾールー 2—ィル基、 6—ブロモベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 6—ェチ ニルベンゾォキサゾール— 2ーィル基、 5—クロ口べンゾイソチアゾ一ルー 3— ィル基、 5—フルォロベンゾイソチアゾール— 3—ィル基、 5—ブロモベンゾィ ソチアゾールー 3—ィル基、 5—ェチニルペンゾィソチアゾールー 3—ィル基、 ール— 3—ィル基、 6—ブロモベンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6 _ェチニ ルペンゾイソチアゾール— 3—ィル基、 5—クロ口べンゾイソキサゾ一ル— 3— ィル基、 5—フルォロベンゾイソキサゾール— 3—ィル基、 5—ブロモベンゾィ ソキサゾールー 3—ィル基、 5—ェチニルベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6—クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6—フルォロベンゾイソキサゾ 一ルー 3—ィル基、 6 _ブロモベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6—ェチニ ルペンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基がより好ましく、 5—クロ口べンゾイミダ ゾールー 2 Γル基、 5—フルォロベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—ブロ モベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾイミダゾ一ルー 2—ィ ル基、 6—クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 _フルォロベンゾイミダ ゾール _ 2—ィル基、 6—ブロモベンゾイミダゾ一ル— 2—ィル基、 6—ェチニ ルベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 5 —クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル基、 5—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2ーィル基、 5—ブロモベンゾチアゾ一ルー 2 ーィル基、 5—ェチニルペンゾチアゾール _ 2—ィル基、 6—クロ口べンゾチア ゾール—2—ィル基、 6—フルォロベンゾチアゾール _ 2—ィル基、 6—ブロモ ベンゾチアゾールー 2—ィル基、 6—ェチ二ルペンゾチアゾールー 2—ィル基、 5一クロ口べンゾォキサゾ一ルー 2—^ Γル基、 5 _フルォ口べンゾォキサゾール 一 2—ィル基、 5 —ブロモベンゾォキサゾールー 2 —ィル基、 5—ェチニルベン ゾォキサゾールー 2—ィル基、 6 —クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6 —フルォロベンゾォキサゾールー 2—^ Γル基、 6 _ブロモベンゾォキサゾ一ル— 2—ィル基、 6—ェチエルベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基が特に好ましく、 5 一クロ口べンゾイミダゾ一ルー 2ーィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—ブロモベンゾイミダゾ一ル— 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾ イミダゾールー 2—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
Figure imgf000034_0001
[基中、 Nは R 19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R 19、 R2Qおよび R21は、 前記と同じものを示し、 5〜8の 数字は位置を示す。 ] において、 R l9、 R2Qおよび R21は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロ ゲノアルキル基が好ましい。 R 19は水素原子が特に好ましく、 R2°および R21は、 それらの一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好 ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基 である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 ァ ルキニル基としては、 ェチェル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 6位または 7位が好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 シンノリニル基が挙げられ、 6 _クロ口キノ リニル基、 6—フルォロキノリニル基、 6—プロモキノリニル基、 6—ェチニル キノリニル基、 6—クロ口イソキノリニル基、 6—フルォロイソキノリニル基、 6—ブロモイソキノリニル基、 6—ェチニルイソキノリニル基、 7—クロ口シン ノリニル基、 7 _フルォロシンノリニル基、 7—ブロモシンノリニル基、 7—ェ チニルシンノリニル基等が好ましく、 6—クロ口キノリン一 2—ィル基、 6—フ ルォロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン— 2—ィル基、 6—ェチニル キノリン _ 2—ィル基、 6—クロ口キノリン _ 3—ィル基、 6 _フルォロキノリ ン— 3—ィル基、 6—ブロモキノリン— 3—ィル基、 6—ェチニルキノリン一 3 —ィル基、 7—クロ口キノリン一 2—ィル基、 7—フルォロキノリン一 2—ィル 基、 7—ブロモキノリン一 2—ィル基、 7—ェチニルキノリン— 2—ィル基、 7 一クロ口キノリン— 3—ィル基、 7—フルォロキノリン— 3—ィル基、 7—ブロ モキノリン— 3—ィル基、 7 _ェチニルキノリン— 3—ィル基、 6—クロ口イソ キノリン _ 3 Γル基、 6—フルォロイソキノリン _ 3—ィル基、 6—ブロモイ ソキノリン一 3—ィル基、 6—ェチニルイソキノリン— 3—ィル基、 7—クロ口 イソキノリン一 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン一 3—ィル基、 7—プロ モイソキノリン _ 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン一 3—ィル基、 7—ク ロロシンノリン— 3—ィル基、 7—フルォロシンノリンー 3—ィル基、 7—プロ モシンノリンー 3—ィル基、 7—ェチニルシンノリン— 3—ィル基等が特に好ま しく、 6 _クロ口キノリン一 2—ィル基、 6 _フルォロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン一 2—ィル基、 6—ェチニルキノリン— 2—ィル基、 7—ク ロロキノリン— 3—ィル基、 7—フルォロキノリン— 3—ィル基、 7—プロモキ ノリンー 3—ィル基、 7—ェチニルキノリン一 3—ィル基、 7—クロ口イソキノ リン— 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン— 3—ィル基、 7—プロモイソキ ノリンー 3—ィル基、 7—ェチェルイソキノリン— 3—ィル基、 7 _クロ口シン ノリン— 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—ィル基、 7—プロモシンノ リン— 3—ィル基、 7—ェチニルシンノリン _ 3—ィル基が中でもさらに好まし い。
下記の基
Figure imgf000036_0001
[基中、 5〜8の数字は位置を示し、 X5は C H2、 C H、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは〇を示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H 2、 C H、 S、 S 02または C =〇を示し、 X5- Z 2は X5と Z 2が単結合または二重 結合で結合していることを示し、 R22、 R23および R24は前記と同じものを示す。 ] において、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R22および R23は、 それらの一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基である場合が特に好ましレ^その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基 が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 ァ ルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきもの ではないが、 上記の式中の 6位または 7位が好ましい。 としては、 水素原子 またはアルキル基が好ましく、 アルキル基としては、 メチル基が好ましい。 R24 としては、 水素原子が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 4—ォキソジヒドロキノリニル基、 テトラヒドロキノリニル基、 4ーォキソジヒ ドロキナゾリン— 2—ィル基、 4一才キソテトラヒドロシンノリニル基、 4一才 キソベンゾピラニル基、 4—ォキソベンゾチアジアジニル基、 1 , 1—ジォキシ 一 4一ォキソベンゾチアジアジニル基、 ベンズォキサジアジ二ル基等を挙げるこ とができ、 より具体的な基としては、 6—クロロー 4—ォキソジヒドロキノリニ ル基、 6—フルオロー 4—ォキソジヒドロキノリニル基、 6 _ブロモ—4—ォキ ソジヒドロキノリニル基、 6—ェチニル— 4—ォキソジヒドロキノリニル基、 7 一クロ口一 4—ォキソジヒドロキノリニル基、 7—フルオロー 4—ォキソジヒド 口キノリニル基、 7—プロモー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 7—ェチニル —4—ォキソジヒドロキノリニル基、 6—クロロー 4_ォキソ _ 1， 4—ジヒド ロキナゾリニル基、 6—フルオロー 4 _ォキソ— 1， 4ージヒドロキナゾリニル 基、 6—プロモー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキナゾリニル基、 6—ェチニル ー4ーォキソ— 1, 4—ジヒドロキナゾリニル基、 7_クロ口— 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナゾリニル基、 7—フルオロー 4一ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキ ナゾリニル基、 7—ブロモ—4—ォキソ— 1, 4ージヒドロキナゾリニル基、 7 —ェチニル— 4—ォキソ— 1, 4—ジヒドロキナゾリニル基、 6—クロロー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリニル基、 6—フルオロー 1， 2, 3， 4—テト ラヒドロキノリニル基、 6—ブロモ _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル 基、 6—ェチニル— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 7—クロ口— 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリニル基、 7—フルオロー 1， 2， 3, 4— テトラヒドロキノリニル基、 7—ブロモ— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリ ニル基、 7—ェチニル— 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 6—クロ 口一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロ— 4一ォキソシンノリニル基、 6—フルォロ - 1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリニル基、 6—ブロモ— 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 4—ォキソシンノリニル基、 6—ェチニル— 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリニル基、 7_クロロー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ— 4一ォキソシンノリニル基、 7—フルオロー 1, 2， 3， 4 —テトラヒドロ _ 4一ォキソシンノリニル基、 7—ブロモ一 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロ一 4一ォキソシンノリニル基、 7—ェチニル一 1, 2， 3， 4—テト ラヒドロ一4—ォキソシンノリニル基、 6—クロロー 4H— 4—ォキソベンゾピ ラニル基、 6—フルオロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 6—プロモー 4 H— 4_ォキソベンゾピラニル基、 6—ェチニルー 4H— 4—ォキソベンゾピラ ニル基、 7 _クロロー 4H—4—ォキソベンゾピラニル基、 7—フルオロー 4H 一 4一ォキソベンゾピラニル基、 7—ブロモ _ 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル 基、 7—ェチニルー 4H— 4 _ォキソベンゾピラニル基、 6_クロロー 1, 1一 ジォキシ— 2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 6—フルオロー 1， 1 —ジォキシ— 2H—1, 2， 4—ベンゾチアジアジニル基、 6—ブロモ— 1， 1 ージォキシー 2H— 1， 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 6 _ェチニルー 1， 1—ジォキシ _2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 7—クロ口— 1, 1—ジォキシ _2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 7—フルオロー 1， 1—ジォキシ—2H— 1, 2, 4 _ベンゾチアジアジニル基、 7_ブロモ— 1, 1—ジォキシ—2H— 1， 2, 4 _ベンゾチアジアジニル基、 7—ェチニル _1， 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 6_クロ口— 2H - 1, 2， 4一べンズォキサジアジニル基、 6—フルォロ— 2 H— 1, 2， 4— ベンズォキサジアジニル基、 6_ブロモ— 2H— 1, 2, 4一ベンズォキサジァ ジニル基、 6_ェチニル—2^1— 1, 2, 4一べンズォキサジアジニル基、 7 - クロ口— 2H— 1， 2, 4 _ベンズォキサジアジニル基、 7—フルオロー 2 H— 1， 2, 4—ベンズォキサジアジニル基、 7—ブロモー 2H— 1, 2, 4_ベン ズォキサジアジニル基、 7—ェチニル— 2 H— 1, 2, 4—ベンズォキサジアジ ニル基等が挙げられ；特に 6 _クロ口— 4—ォキソ _ 1 , 4—ジヒドロキノリン —2—ィル基、 6—フルオロー 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン _ 2—ィ ル基、 6—ブロモ _ 4 _ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン _ 2—ィル基、 6— ェチニルー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7—クロロー 4一ォキソ _ 1， 4ージヒドロキノリン一 2—ィル基、 7—フルオロー 4—ォキ ソ— 1, 4ージヒドロキノリン一 2—ィル基、 7—ブロモ—4—ォキソ一 1, 4 ージヒドロキノリン— 2—ィル基、 7—ェチニル— 4—ォキソ _ 1， 4一ジヒド 口キノリン一 2—ィル基、 6—クロロー 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナゾリ ン— 2—ィル基、 6—フルオロー 4—ォキソ— 1， 4ージヒドロキナゾリン— 2 —ィル基、 6 _ブロモ—4一ォキソ _ 1, 4—ジヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 6—ェチニルー 4 _ォキソ— 1， 4—ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 7—ク ロロ一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 7—フルオロー 4_ォキソ— 1, 4ージヒドロキナゾリン一 2 Γル基、 7—プロモー 4—ォキ ソー 1， 4—ジヒドロキナゾリン _ 2—ィル基、 7—ェチニルー 4—ォキソ— 1， 4ージヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 6_クロ口— 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノ リン _2—ィル基、 6—ブロモ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリンー2— ィル基、 6—ェチニル— 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン— 2—ィル基、 6—クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4一ォキソシンノリンー 2—ィル 基、 6—フルオロー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 4—ォキソシンノリン _2 —ィル基、 6_ブロモ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一4—ォキソシンノリン —2—ィル基、 6—ェチニル _ 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 4—ォキソシン ノリン一 2—ィル基、 7—クロロー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 4一ォキソ シンノリンー 2—ィル基、 7_フルオロー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ _4_ ォキソシンノリン— 2—ィル基、 7—プロモー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 4 _ォキソシンノリン一2—ィル基、 7—ェチニル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 4 _ォキソシンノリン一 2 fル基、 6—クロ口一4H— 4—ォキソベン ゾピラン一 2—ィル基、 6—フルオロー 4H— 4 _ォキソベンゾピラン一 2—ィ ル基、 6—ブロモ—4H— 4—ォキソベンゾピラン— 2—^ ίル基、 6—ェチェル — 4 H— 4—ォキソベンゾピラン一 2ーィル基、 7—クロロー 4H— 4_ォキソ ベンゾピラン一 2—ィル基、 7—フルオロー 4H— 4 _ォキソベンゾピラン一 2 ーィル基、 7—ブロモー 4H— 4一ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 7—ェチ 二ルー 4H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6—クロ口一 1, 1—ジォ キシ _2H— 1， 2, 4—ベンゾチアジアジン— 3 Γル基、 6—フルォロ— 1, 1—ジォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6—プロ モ— 1, 1—ジォキシ— 2H— 1， 2, 4一べンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6—ェチニル— 1， 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジン一 3 ーィル基、 7—クロ口 _ 1， 1—ジォキシ—2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジア ジン— 3—ィル基、 7—フルォロ— 1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4—ベン ゾチアジアジン— 3—ィル基、 7—プロモー 1, 1ージォキシ _2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジン一 3—ィル基、 7—ェチニルー 1， 1ージォキシ— 2 H — 1， 2, 4—ベンゾチアジアジン一 3—ィル基、 6—クロロー 2H— 1， 2, 4 _ベンズォキサジァジン _ 3—ィル基、 6_フルオロー 2H— 1, 2, 4—ベ ンズォキサジァジン _ 3—ィル基、 6—ブロモ— 2H— 1, 2, 4—ベンズォキ サジァジン _ 3—ィル基、 6—ェチニル— 2H— 1, 2, 4一ベンズォキサジァ ジン—3—ィル基、 7_クロロ—2^1— 1， 2, 4一ベンズォキサジァジン— 3 —ィル基、 7_フルォロ_2H— l， 2, 4—ベンズォキサジァジン一 3—ィル 基、 7—ブロモ _2H_ 1， 2, 4一ベンズォキサジァジン _ 3—ィル基、 7— ェチニル— 2H_ 1, 2, 4—ベンズォキサジァジン— 3—ィル基等が好ましく、 6—クロ口— 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン— 2 fル基、 6—フルォ 口— 4—ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキノリン _ 2 Γル基、 6—ブロモ—4—ォ キソ— 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—ェチニル—4—ォキソ— 1， 4—ジヒドロキノリン _ 2—ィル基、 6 _クロロー 4一ォキソ— 1， 4—ジヒド 口キナゾリン一 2—ィル基、 6 _フルオロー 4—ォキソ _ 1， 4ージヒドロキナ ゾリン— 2—ィル基、 6—ブロモ _4_ォキソ— 1， 4—ジヒドロキナゾリン一
2—ィル基、 6—ェチニルー 4一ォキソ— 1， 4—ジヒドロキナゾリン一 2—ィ ル基が中でもさらに好ましい。
下記の基 8 ° " R25
26
( h )
5
[基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R25および R26は前記と同じものを示し、 5〜8 の数字は位置を示す。 ] において、 X6は〇が好ましく、 R25および R26は、 各々独 立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R25および R26は、 それらの一方が水 素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置 換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 6位ま たは 7位が好ましい。 具体的な基としては、 6—クロロー 2 H—クロメン— 3— ィル基、 6—フルオロー 2 H—クロメン— 3—ィル基、 6—ブロモ—2 H—クロ メン—3—ィル基、 6—ェチニルー 2 H—クロメンー 3—ィル基、 7—クロ口— 2 H—クロメン— 3—ィル基、 7 _フルオロー 2 H—クロメンー 3—ィル基、 7 —ブロモー 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—ェチニル一 2 H—クロメン一 3一 ィル基を挙げることができる。 7 _クロロー 2 H—クロメン _ 3 ίル基、 7— フルォロ _ 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7 —ブロモ _ 2 H—クロメン一 3—^ ( ル基、 7—エヂ二ルー 2 H—クロメン— 3—ィル基が特に好ましい。
下記の基 27
5 R
28
( i )
1
[基中、 R"および R 28は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ] において、 R27および R28としては、 一方が水素原子またはハロゲン原子であり 、 他方が水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基または N， N—ジアルキル力 ルバモイル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 ァ ルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原 子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基とし てはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 フエニル基、 クロ口フエ二ル基、 フル オロフェニル基、 ブロモフエニル基、 ェチニルフエニル基、 クロ口フルオロフェ 二ル基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべ きものではないが、 置換基が 1つの場合は、 上記の式中の 3位及び 4位が特に好 ましく、 置換基が 2つの場合は、 上記の式中の 4位と 2位または 3位との組合せ が特に好ましい。 具体的には、 フエニル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 4—フルォ 口フエニル基、 4一ブロモフエニル基、 4—ェチニルフエニル基、 3—クロロフ ェニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—ェチニルフエ ニル基、 3—クロ口— 4一フルオロフェニル基、 4—クロロー 3—フルオロフェ ニル基、 4—クロ口— 2 —フルオロフェニル基、 2 —クロロー 4—フルオロフェ ニル基、 4—ブロモ— 2 —フルオロフェニル基、 2—ブロモー 4—フルオロフェ ニル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4 一ジブロモフエニル基、 4一クロ口— 3 _メチルフエニル基、 4 _フルオロー 3 一メチルフエニル基、 4—ブロモー 3—メチルフエニル基、 4 _クロ口— 2—メ チルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基、 4 _ブロモ—2—メチ ルフエ二ル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 4—ジブロモフエ二ル基を好ましい例として挙げることができる。
Figure imgf000043_0001
1
[基中、 E i、 E 2、 R29および R3Qは、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位 置を示す。 ] において、 R29および R3()としては、 一方が水素原子またはハロゲン 原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基等が挙げられ、 それらの基におけるハロ ゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定さ れるべきものではないが、 基 T 1との結合が上記の式中の 2位である場合、 上記 の式中の 4位及び 5位が特に好ましい。 具体的には、 2 _ピリジル基、 3—ピリ ジル基、 4一ピリジル基、 4—クロ口—2—ピリジル基、 4一フルオロー 2—ピ リジル基、 4一プロモー 2—ピリジル基、 4ーェチニル— 2 _ピリジル基、 4— クロ口— 3—ピリジル基、 4—フルオロー 3—ピリジル基、 4—ブロモー 3—ピ リジル基、 4—ェチニル— 3—ピリジル基、 5—クロ口 _ 2 _ピリジル基、 5 _ フルオロー 2—ピリジル基、 5—プロモー 2 _ピリジル基、 5—ェチニル— 2— ピリジル基、 4 _クロ口 _ 5—フルオロー 2 _ピリジル基、 5 —クロ口 _ 4ーフ ルォロ—2—ピリジル基、 5 _クロロー 3—ピリジル基、 5—フルオロー 3—ピ リジル基、 5—ブロモ— 3—ピリジル基、 5—ェチニルー 3—ピリジル基、 5— クロ口—2—ピリミジル基、 5—フルオロー 2 —ピリミジル基、 5—プロモー 2 一ピリミジル基、 5—ェチニル— 2—ピリミジル基、 4—クロロー 3—ピリダジ ニル基、 4一フルオロー 3—ピリダジニル基、 4—ブロモー 3—ピリダジニル基、 4ーェチニル— 3—ピリダジニル基、 6—クロ口— 3—ピリダジニル基、 6—フ ルオロー 3—ピリダジニル基、 6 _ブロモ— 3—ピリダジニル基、 6—ェチェル 一 3—ピリダジニル基等を好ましい例として挙げることができ、 特に、 2—ピリ ジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 4—クロ口— 2 _ピリジル基、 4 _ フルオロー 2 _ピリジル基、 4—ブロモー 2 _ピリジル基、 4—ェチニル— 2— ピリジル基、 4 _クロ口— 3—ピリジル基、 4 _フルオロー 3 _ピリジル基、 4 —プロモ— 3—ピリジル基、 4 _ェチニルー 3 —ピリジル基、 5 _クロ口—2— ピリジル基、 5—フルオロー 2 _ピリジル基、 5—ブロモ _ 2 _ピリジル基、 5 —ェチニル _ 2—ピリジル基、 4—クロ口— 5 _フルオロー 2 —ピリジル基、 5 —クロ口— 4 _フルオロー 2 —ピリジル基、 5 _クロ口— 3—ピリジル基、 5— フルオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ _ 3 _ピリジル基、 5 _ェチニルー 3— ピリジル基、 6—クロロー 3—ピリダジニル基、 6—フルオロー 3—ピリダジニ ル基、 6 _ブロモ—3—ピリダジニル基、 6—ェチニル— 3—ピリダジニル基、 4一クロ口— 3—ピリダジニル基、 4 _フルオロー 3—ピリダジニル基、 4ーブ ロモ— 3—ピリダジニル基、 4 _ェチニルー 3 _ピリダジニル基が好ましく、 中 でも、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 _ピリジル基、 5—クロ口— 2—ピ リジル基、 5—フルオロー 2 _ピリジル基、 5—ブロモ—2—ピリジル基、 5— ェチニル— 2—ピリジル基、 5 _クロ口— 4一フルオロー 2 _ピリジル基、 4— クロ口 _ 5 —フルオロー 2 _ピリジル基、 4—クロロー 3—ピリダジニル基、 4 一フルオロー 3—ピリダジニル基、 4—ブロモ— 3—ピリダジニル基、 4—ェチ 二ルー 3—ピリダジニル基がさらに好ましい。
また、 下記の基
Figure imgf000045_0001
1
[基中、 Y1, Y R31および R32は、 前記と同じものを示し、 1〜 5の数字は位 置を示す。 ] において、 R31および R32としては、 一方が水素原子またはハロゲン 原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 チェ ニル基、 ピロリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基等が挙げられ、 それらの基におけるハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位 置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 4位及び 5位が 特に好ましい。 具体的には、 4—クロ口 _ 2 _チェニル基、 4—フルオロー 2— チェニル基、 4—ブロモ— 2 _チェニル基、 4—ェチニル— 2 —チェニル基、 4 —クロロー 2 _ピロリル基、 4—フルォロ _ 2—ピロリル基、 4—ブロモー 2— ピロリル基、 4—ェチニルー 2—ピロリル基、 4—クロロー 2—フリル基、 4— フルオロー 2—フリル基、 4一ブロモ _ 2—フリル基、 4—ェチニルー 2—フリ ル基、 5—クロ口— 2—チェニル基、 5—フルオロー 2 —チェニル基、 5—ブロ モ— 2—チェニル基、 5—ェチニルー 2—チェニル基、 5—クロ口— 2—チアゾ リル基、 5—フルオロー 2—チアゾリル基、 5—ブロモ—2—チアゾリル基、 5 —ェチ二ルー 2—チアゾリル基、 5—クロロー 2—ォキサゾリル基、 5—フルォ 口— 2—ォキサゾリル基、 5—プロモー 2—才キサゾリル基、 5—ェチニル— 2 一ォキサゾリル基等を挙げることができる。特に 5—クロ口 _ 2 _チアゾリル基、 5—フルオロー 2 _チアゾリル基、 5 —ブロモ— 2 —チアゾリル基、 5—ェチニ ルー 2—チアゾリル基が好ましい。
さらには、 下記の基
Figure imgf000046_0001
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34〜R36は前記と同じものを示す。 ] において、 それぞれ の窒素原子の位置はいずれの位置関係でもよく、 R34は水素原子またはハロゲン 原子が好ましく、 R35および R36は一方が水素原子またはハロゲン原子であり、 他 方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基または八ロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 ハロ ゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル 基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が特に好ま しい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式で表される具体的な基としては、 6 _クロ口一 1， 5—ナフチリジン一 2 —ィル基、 6—フルオロー 1 , 5 _ナフ チリジン— 2—ィル基、 6—ブロモ— 1 , 5 _ナフチリジン一 2—ィル基、 6— ェチニルー 1， 5—ナフチリジン— 2—^ fル基、 7 _クロ口— 1， 5—ナフチリ ジン— 2—ィル基、 7—フルオロー 1， 5 _ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ブ ロモ— 1, 5—ナフチリジン— 2—ィル基、 7 _ェチニルー 1， 5 _ナフチリジ ンー 2—ィル基、 6_クロ口— 1, 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 6_フルォ 口 _ 1， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—ブロモ— 1， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—ェチニル— 1, 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—クロ口— 1， 5—ナフチリジン一 3—^ Γル基、 7—フルオロー 1, 5—ナフチリジン _ 3 ーィル基、 7—プロモー 1, 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ェチニル _ 1，
5—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—クロ口— 1， 7 _ナフチリジン— 2—ィル 基、 6—フルォロ— 1， 7—ナフチリジン— 2—ィル基、 6—ブロモ— 1， 7— ナフチリジン— 2—ィル基、 6—ェチニル— 1， 7 _ナフチリジン— 2—ィル基、 6_クロ口— 1, 7 _ナフチリジン— 3—ィル基、 6—フルオロー 1， 7—ナフ チリジン— 3—ィル基、 6_ブロモ_ 1， 7 _ナフチリジン— 3—ィル基、 6— ェチニルー 1, 7—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—クロ口— 1, 8 _ナフチリ ジン— 2—ィル基、 6—フルオロー 1, 8—ナフチリジン— 2—ィル基、 6—ブ ロモ— 1, 8—ナフチリジン _ 2—ィル基、 6—ェチニル— 1, 8—ナフチリジ ン— 2—ィル基、 7—クロロー 1， 8 _ナフチリジン _ 2—ィル基、 7—フルォ 口— 1, 8—ナフチリジン— 2—ィル基、 7_ブロモ— 1， 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ェチニル _ 1， 8 _ナフチリジン一 2—ィル基、 6—クロ口— 1, 8 _ナフチリジン— 3—ィル基、 6 _フルオロー 1, 8—ナフチリジン _ 3 —ィル基、 6—ブロモ— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—ェチニル _ 1，
8 _ナフチリジン— 3—ィル基、 7_クロロー 1, 8—ナフチリジン一 3—ィル 基、 7—フルオロー 1, 8—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ブロモ— 1， 8— ナフチリジン— 3—ィル基、 7ーェチニル— 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル基、
6—クロ口— 2, 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 2， 5—ナフ チリジン— 3—ィル基、 6—プロモー 2， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6_ ェチニル— 2, 5—ナフチリジン—3—ィル基、 7—クロ口— 2, 5—ナフチリ ジン— 3—ィル基、 7—フルオロー 2, 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ブ ロモ— 2， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチニルー 2， 5—ナフチリジ ンー 3—ィル基、 7—クロ口—2, 6—ナフチリジン _ 3—ィル基、 7—フルォ 口— 2, 6—ナフチリジン— 3—ィル基、 7 _ブロモ—2, 6—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ェチニルー 2， 6 _ナフチリジン— 3—ィル基、 6—クロ口— 2, 8—ナフチリジン _ 3—ィル基、 6—フルオロー 2, 8—ナフチリジン一 3 ーィル基、 6—プロモー 2, 8_ナフチリジン一 3—ィル基、 6—ェチニル— 2， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—クロロー 2, 8—ナフチリジン— 3—ィル 基、 7—フルオロー 2， 8_ナフチリジン _ 3—ィル基、 7—ブロモ _2， 8— ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ェチ二ルー 2 , 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 等が挙げられ、 特に好ましいものとしては、 7—クロ口—2, 5—ナフチリジン —3—ィル基、 7—フルオロー 2， 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ブロモ -2, 5 _ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ェチニルー 2， 5—ナフチリジン一 3一ィル基等が挙げられる。
上記の （a) 〜 （ 1) の 12種の基に加えて、 置換基を有することもあるチェ ノピロリル基も好ましい。 置換基は 1〜3個有してもよく、 置換基としては、 水 酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力 ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル 基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基およびアルコキシカルポニルアルキル 基を挙げることができ、 中でも、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基および八ロゲノアルキル基が好ましい。 具体的には、 2— クロロチエノ [2， 3 -b] ピロ一ルー 5—ィル基、 2—フルォロチエノ [2, 3 -b] ピロール— 5—ィル基、 2—プロモチエノ [2， 3— b] ピロ一ル— 5 —ィル基または 2—ェチニルチエノ [2, 3-b] ピロ一ルー 5—ィル基等を好 ましいものとして挙げることができる。
<基 Q1について >
本発明においては、 Q1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えばシク 口ペンチル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 フエ二ル基等を挙げることができ、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基および フエニル基が好ましく、 フエニル基がより好ましい。
飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、 酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環が 1価の基と なったものを示し、 例えばフリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 チアゾ リル基、 チアゾリニル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ビラ二ル基、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピ ペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジ ニル基、 チアジアジニル基、 チオモルホリニル基、 テトラゾリル基、 トリァゾリ ル基、 トリアジ二ル基、 ァゼピニル基、 ジァゼピニル基およびトリァゼピニル基 等を挙げることができ、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ピリミ ジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 チアジアジニル基およびトリァゾリル基が好ましく、 チェニル 基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基およびピペリジニル基がより 好ましい。 また、 これらの複素環式基のうち、 含窒素複素環式基では、 N—ォキ シドとなってもよい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 一般式 ( 1 )中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭化水素基と同じものを意味し、 具体的な例としては、 インデニル基、 ィ ンダニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチル基、 アントリル基、 フエナント リル基等を挙げることができ、 インデニル基、 インダニル基、 ナフチル基および テトラヒドロナフチル基が好ましい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、 一般式 ( 1 )中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合複素環式基と同じものを意味し、 具体的な例としては、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 インドリニル基、 イソ インドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 ジヒドロキ ノリル基、 4一ォキソ一ジヒドロキノリル基 （ジヒドロキノリン一 4一オン） 、 テトラヒドロキノリル基、 イソキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基、 クロ メニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル 基、 3 , 4—ジヒドロ— 4 H— 4 _ォキソベンゾピラニル基、 4 H—キノリジニ ル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリエル基、テトラヒドロキナゾリニル基、 キノキサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 シンノリニル基、 テトラヒ ドロシンノリニル基、 インドリジニル基、 テトラヒドロインドリジニル基、 ベン ゾチアゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベ ンゾイソチアゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ナ フチリジニル基、 テトラヒドロナフチリジニル基、 チェノビリジル基、 テトラヒ ドロチェノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロ口ピリジ ル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ピロ口ピリ ミジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピリドキナゾリニル基、 ジヒドロ ピリドキナゾリニル基、 ピリドピリミジニル基、 テトラヒドロピリドピリミジニ ル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テ トラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピ リジル基、ォキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口才キサゾリル基、 ジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 ジ ヒドロチアゾロピリミジニル基、 4—ォキソーテトラヒドロシンノリニル基、 1， 2 , 4—べンゾチアジアジニル基、 1 , 1—ジォキシ— 2 H— 1， 2 , 4—ベン ゾチアジアジニル基、 1 , 2， 4—ベンゾォキサジアジニル基、 シクロペンタピ ラニル基、 チェノフラニル基、 フロピラニル基、 ピリドォキサジニル基、 ピラゾ 口才キサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾピリジル基、 テトラヒドロ イミダゾピリジル基、 ビラジノピリダジニル基、 ベンズイソキノリル基、 フロシ ンノリル基、 ピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロピラゾ口チアゾロ ピリダジニル基、 へキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、 イミダゾト リアジニル基、 ォキサゾロピリジル基、 ベンゾォキセピニル基、 ベンゾァゼピニ ル基、 テトラヒドロベンゾァゼピニル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾトリア ゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、 チェノジ ァゼピニル基、 チェノトリアゼピニル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒドロ チアゾロアゼピニル基、 4， 5， 6， 7—テトラヒドロ— 5 , 6—テトラメチレ ンチアゾロピリダジニル基、 5， 6—トリメチレン— 4， 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロチアゾロピリダジニル基等を挙げることができるが、 ベンゾチアゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 チェノビリジル基、 テトラヒドロチェノビリ ジル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジ ル基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロ口 ピリミジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒド ロビラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テトラヒドロフロピリジル基、 ォキサ ゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒ ドロピロロピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ォキサゾロピリダジニ ル基、 テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロ ピロ口チアゾリル基、 ピロ口ォキサゾリル基、 ジヒドロピロ口ォキサゾリル基、 チアゾロピリミジニル基、 ジヒドロチアゾロピリミジニル基、 ベンゾァゼピニル 基、 テトラヒドロベンゾァゼピニル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒドロチ ァゾロアゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、
4， 5, 6, 7—テトラヒドロ一 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル 基および 5, 6—トリメチレン— 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロピリダ ジニル基が好ましく、 特にテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 テトラヒドロチェ ノピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリダ ジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 テト ラヒドロォキサゾロピリジル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および 5, 6 —トリメチレン— 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロビリダジニル基が好ま しい。
上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなく、 例えばチエノ ピリジンでは、 チエノ [2, 3 -b] ピリジン、 チエノ [2， 3— c] ピリジン、 チエノ [3, 2-b] ピリジン、 チエノ [3， 2 -c] ピリジン、 チエノ [3, 4-b] ピリジン、 チエノ [3， 4— c] ピリジンのいずれでもよいが、 チエノ [2, 3_c] ピリジンおよびチェノ [3, 2 - c] ピリジンが好ましい。 チェ ノピロリル基では、 チエノ [2， 3 -b] ピロリル、 チエノ [3, 2-b] ピロ リル基のいずれでもよい。 チアゾロピリジンでは、 チアゾロ [4， 5— b] ピリ ジン、 チアゾロ [4， 5— c] ピリジン、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジン、 チ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン、 チアゾロ [3, 4-a] ピリジン、 チアゾロ [ 3， 2 - a] ピリジンのいずれでもよいが、 チアゾロ [4, 5 -c] ピリジンお よびチアゾロ [5, 4— c] ピリジンが好ましい。 チアゾロピリダジンでは、 チ ァゾロ [4, 5— c] ピリダジン、 チアゾロ [4， 5 -d] ピリダジン、 チアゾ 口 [5， 4-c] ピリダジン、 チアゾロ [3, 2 -b] ピリダジンのいずれでも よいが、 チアゾロ [4， 5-d] ピリダジンが好ましい。 ピロ口ピリジンでは、 ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン、 ピロ口 [2， 3— c] ピリジン、 ピロ口 [3, 2 -b] ピリジン、 ピロ口 [3, 2 - c] ピリジン、 ピロ口 [3， 4-b] ピリ ジン、 ピロ口 [3， 4-c] ピリジンのいずれでもよいが、 ピロ口 [2， 3 - c ] ピリジンおよびピロ口 [3, 2— c] ピリジンが好ましい。 ピロ口ピリミジン では、 ピロ口 [3, 4— d] ピリミジン、 ピロ口 [3， 2 -d] ピリミジン、 ピ ロロ [2, 3-d] ピリミジンのいずれでもよいが、 ピロ口 [3， 4-d] ピリ ミジンが好ましい。 ピリドピリミジンでは、 ピリド [2, 3-d] ピリミジン、 ピリド [3， 2-d] ピリミジン、 ピリド [3, 4-d] ピリミジン、 ピリド [ 4, 3-d] ピリミジン、 ピリド [1， 2— c] ピリミジン、 ピリド [1, 2_ a] ピリミジンのいずれでもよいが、 ピリド [3, 4-d] ピリミジンおよびピ リド [4， 3-d] ピリミジンが好ましい。 ピラノチアゾールでは、 ピラノ [2， 3-d] チアゾール、 ピラノ [4， 3-d] チアゾール、 ピラノ [3, 4-d] チアゾール、 ピラノ [3， 2-d]チアゾ一ルのいずれでもよいが、 ピラノ [4, 3-d] チアゾ一ルおよびピラノ [3， 4-d] チアゾ一ルが好ましい。 フロピ リジンでは、 フロ [2， 3 -b] ピリジン、 フロ [2， 3— c] ピリジン、 フロ [3, 2-b] ピリジン、 フロ [3， 2— c] ピリジン、 フロ [3, 4-b] ピ リジン、 フロ [3， 4-c] ピリジンのいずれでもよいが、 フロ [2, 3— c] ピリジンおよびフロ [3, 2— c] ピリジンが好ましい。 ォキサゾロピリジンで は、 ォキサゾロ [4, 5-b] ピリジン、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4-b] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリジン、 ォキ サゾロ [3， 4- a] ピリジン、 ォキサゾロ [3, 2 - a] ピリジンのいずれで もよく、 ォキサゾロ [4, 5 - c] ピリジンおよびォキサゾロ [5， 4一 c] ピ リジンが好ましい。 ォキサゾロピリダジンでは、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリ ダジン、 ォキサゾロ [4, 5 -d] ピリダジン、 ォキサゾロ [5, 4— c] ピリ ダジン、 ォキサゾロ [3， 4— b] ピリダジンのいずれでもよいが、 ォキサゾロ [4, 5 -d] ピリダジンが好ましい。 ピロ口チアゾ一ルでは、 ピロ口 [2, 1 -b] チアゾ一ル、 ピロ口 [1, 2— c] チアゾール、 ピロ口 [2， 3— d]チア ゾール、 ピロ口 [3, 2 -d] チアゾ一ル、 ピロ口 [3， 4— d] チアゾールの いずれでもよく、 ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ルが好ましい。 ピロ口才キサゾ ールでは、 ピロ口 [2, 1 -b] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [1, 2_c] ォキサゾ ール、 ピロ口 [2， 3-d] ォキサゾール、 ピロ口 [3， 2 -d] ォキサゾール、 ピロ口 [3, 4-d] ォキサゾ一ルのいずれでもよいが、 ピロ口 [3， 4-d] ォキサゾールが好ましい。 ベンゾァゼピンでは、 1 H— 1—ベンゾァゼピン、 1 H— 2—ベンゾァゼピン、 1 H— 3—ベンゾァゼピンのいずれでもよいが、 1H _ 3 _ベンゾァゼピンが好ましい。 チアゾロ [4， 5 - c] ァゼピンでは、 4H —チアゾロ [4, 5 - c] ァゼピン、 4H—チアゾロ [4， 5— d] ァゼピン、 4 H—チアゾロ [5, 4— c] ァゼピンのいずれでもよいが、 4 H—チアゾロ [ 4, 5 -d] ァゼピンが好ましい。 チエノ [2， 3— c] ァゼピンでは、 4H— チエノ [2， 3-d] ァゼピン、 4H—チエノ [3， 2 - c] ァゼピンのいずれ でもよいが、 4H—チエノ [2, 3-d] ァゼピンが好ましい。
また、 これらの複素環式基のうち、 含窒素複素環式基では、 N—ォキシドとな つてもよい。 なお、 上記の置換基が Q2と結合する位置は、 特に限定されない。 上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 飽和もしくは不飽和 の 5〜 7員の複素環式基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1〜3個の置換基を有することもあり、 その置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、 ハロゲン原子が 1個〜 3個置換したハロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒ ドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 (以下、 C,一 C6アルキル基といい、 直鎖状、 分枝状および環状のものを意味す る；例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基などの 直鎖または分枝状の 一 C6アルキル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 1—メチルシクロプロピル基などの C3—じ6シクロアルキル 基） 、 C3— (36シクロアルキル 一 C6アルキル基 （例えば、 シクロプロピルメチ ル基など） 、 ヒドロキシ C C6アルキル基 （例えば、 ヒドロキシェチル基、 1, 1—ジメチル— 2—ヒドロキシェチル基など）、 C,— C6アルコキシ基（例えば、 メトキシ基、 エトキシ基など） 、 C,— C6アルコキシ - アルキル基、 カルボ キシル基、 C2— C6カルボキシアルキル基（例えば、 カルボキシメチル基など） 、 C2— C6アルコキシ力ルポ二ルじ C6アルキル基 （例えば、 メトキシカルボニル メチル基、 t e r t—ブトキシカルポニルメチル基など） 、 C2— C6アルコキシ カルポニル基が置換したアミジノ基、 C2— C6アルケニル基（例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 C2_C6アルキニル基 （例えば、 ェチニル基、 プロピニル基な ど） 、 C2— C6アルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル基、 エト キシカルボニル基、 t e r t _ブトキシカルポニル基など） 、 ァミノ C,— C67 ルキル基 （例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基など） 、 C,_C6アルキル アミノ ,— C6アルキル基 （例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N—ェチルァ ミノメチル基など） 、 ジ （C,— C6アルキル） アミノじ,一 Cfiアルキル基 （例えば 、 N, N—ジメチルァミノメチル基、 N， N—ジェチルァミノメチル基、 N—ェ チル— N—メチルアミノエチル基など） 、 C2— C6アルコキシ力ルポニルァミノ C,一 C6アルキル基 （例えば、 メトキシカルボニルアミノエチル基、 t e r t _ ブトキシカルポニルアミノエチル基など） 、 C,一 C6アルカノィル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 メチルプロピオニル基、 シクロペンタンカルボニル基 など） 、 Ci-Ceアルカノィルァミノ — C6アルキル基 （例えば、 ァセチルアミ ノメチル基など） 、 C,一 c6アルキルスルホニル基 （例えば、 メタンスルホニル 基など） 、 c,— c6アルキルスルホニルァミノ c,— c6アルキル基 （例えば、 メタ ンスルホニルァミノメチル基など） 、 力ルバモイル基、 C!—Csアルキル力ルバ モイル基 （例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 イソプロピ ルカルバモイル基、 t e r t—プチルカルバモイル基など） 、 N, N—ジ （C, 一 C 6アルキル） 力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカ ルバモイル基、 メチルェチルカルバモイル基など） 、 C,一 C 6アルキルアミノ基
(例えば、 N—メチルァミノ基、 N—ェチルァミノ基など） 、 ジ （C,— アル キル） アミノ基 （例えば、 N， N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ 基、 N_ェチル—N—メチルァミノ基など） 、 1個または同種もしくは異種の 2 個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環式基 （例えば、 ピロリジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 テトラヒドロビラニル基など） 、 上記の 5〜 6員の複素環式基— 一 C4アルキル基 （例えば、 モルホリノメチル基など） および上記の 5〜 6員の複 素環式基—アミノー 一 C4アルキル基 （例えば、 N_ (ォキサゾ一ルー 2—ィ ル） アミノメチル基など） 等を挙げることができる。
Q1の具体的な例を示すならば、 5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4一 c] ピリジン _2—ィル基、 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル基、 5—シクロプロピル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル基、 5—カルポキ シメチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2 —ィル基、 5—ブチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン _2—ィル基、 5— （4—ピリジル） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル基、 5—メチルー 4， 5, 6, 7— テトラヒドロチアゾロ [4， 5 - c] ピリジン— 2—ィル基、 6—メチル—4，
5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [2， 3— c] ピリジンー2—ィル基、 5—メ チルー 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロォキサゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2— ィル基、 5—メチル—4, 6—ジヒドロ _ 5H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾー ルー 2—ィル基、 5， 7—ジヒドロ— 6—メチルピロ口 [3, 4-d] ピリミジ ンー 2—ィル基、 5， 6—ジメチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 4, 5 -d] ピリダジン— 2—ィル基、 5， 6—ジメチル— 4， 5， 6， 7—テ トラヒドロォキサゾロ [4. 5— d] ピリダジン一 2—ィル基、 5—ジメチルァ ミノ— 4， 5, 6， 7—テトラヒドロべンゾ [d] チアゾール— 2—ィル基、 5 一 （4—ピリジル） _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピ リジン一 2—ィル基、 6， 7—ジヒドロ一 4H—ピラノ [4， 3-d] チアゾー ルー 2 _ィル基等の 2環性複素環式基、 4—ピリジル基、 2—ピリジル基等のピ リジル基、 4， 5—ジヒドロォキサゾール _ 2—ィル基等のジヒドロォキサゾリ ル基、 4一 [N— （4， 5—ジヒドロォキサゾール _ 2—ィル） _N—メチルァ ミノメチル] チォフェン— 2—ィル基、 4一 [N— (4， 5—ジヒドロォキサゾ —ル—2—ィル） —N—メチルアミノメチル] — 3—クロロチォフェン一 2—ィ ル基、 5— （N—メチルアミノメチル） チアゾ一ルー 2—ィル基、 5— (N—メ チルアミノメチル） チォフェン— 2—ィル基、 5— (N， N—ジメチルアミノメ チル） チアゾール— 2—ィル基、 5— (N, N—ジメチルアミノメチル） チオフ ェン一 2—ィル基、 5 - (N, N—ジメチルアミノメチル） ピリジン一 2—ィル 基等の 5〜 6員の複素環式基を挙げることができる。 ただし、 これらの例は、 何 ら Q1について限定するものではない。
<基 Q2について >
基 Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6 員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽 和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。 基 Q2において、 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とは、 一般式 （1 ) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環 状炭化水素が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 シクロへキ シレン基、 シクロへキセニレン基、 フエ二レン基等を挙げることができ、 シクロ へキシレン基およびフエ二レン基が好ましい。
2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、 一般式 （1 ) 中の Q4 の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環が 2価の基とな つたものを意味し、 具体的な例としては、 フラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラ ゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ォキサゾール、 ォキサゾリジン、 チアゾール、 チアジア ゾール、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 モルホリン、チアジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾール、 トリァゾ一ル、 トリアジン、 ァ ゼピン、 ジァゼピン、 トリァゼピン等が 2価の基となったものを挙げることがで き、 中でもピラゾール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 チアプール、 チアジアゾ ール、 フラザン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 トリァゾール、 トリァジン、 ァゼピン、 ジァゼピンおよびトリァゼ ピンが 2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 一般式 （1 ) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 インデン、 インダン、 ナフ夕レン、 テトラヒドロナフ夕レン、 アントラセン、 フ ェナントレン等が 2価の基となったものを挙げることができ、 インダンおよびナ フ夕レンが 2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、 一般式 （1 ) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 ベ ンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 イソインドール、 インダゾ一ル、 キノリン、 テトラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 キナゾリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 キノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、インドリジン、
Figure imgf000059_0001
ビリジン、 テトラヒドロチェ ノビリジン、 チアゾロピリジン、 テトラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリ ダジン、 テトラヒドロチアゾロピリダジン、 ピロ口ピリジン、 ジヒドロピロロピ リジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ピロ口ピリミジン、 ジヒドロピロ口ピリ ミジン、 ジヒドロピリドキナゾリン、 ピラノチアゾール、 ジヒドロピラノチアゾ ール、 フロピリジン、 テトラヒドロフ口ピリジン、 ォキサゾロピリジン、 テトラ ヒドロォキサゾ口ピリジン、 ォキサゾロピリダジン、 テトラヒドロォキサゾロピ リダジン、 ピロ口チアゾール、ジヒドロピロ口チアゾ一ル、 ピロロォキサゾ一ル、 ジヒドロピロ口才キサゾ一ル、 ベンゾァゼピン等が 2価の基となったものを挙げ ることができ、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ベンゾチアゾール、 ナフ チリジン、チエノピリジン、チアゾロピリジン、テ卜ラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリダジン、 ピロ口ピリジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ピリドピ リミジン、 ピラノチアゾール、 ジヒドロピラノチアゾール、 フロピリジン、 ォキ サゾロピリジン、 ォキサゾロピリダジン、 ピロ口チアゾール、 ジヒドロピロロチ ァゾール、 ピロ口ォキサゾールおよびジヒドロピロ口才キサゾ一ルが 2価の基と なったものを好ましい例として挙げることができる。 上記の縮合複素環式基にお ける縮合の形式には特に制限はなく、 例えばナフチリジンでは、 1， 5 _、 1， 6—、 1 , 7—、 1， 8 _、 2 , 6—、 2， 7—ナフチリジンのいずれでもよく、 チェノビリジンでは、 チエノ [ 2， 3 - b ] ピリジン、 チエノ [ 2 , 3— c ] ピ リジン、 チエノ [ 3 , 2 - b ] ピリジン、 チエノ [ 3， 2 - c ] ピリジン、 チェ ノ [3， 4-b] ピリジン、 チエノ [3, 4-c] ピリジンのいずれでもよく、 チアゾロピリジンでは、 チアゾロ [4, 5-b] ピリジン、 チアゾロ [4， 5 - c] ピリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン、 チアゾロ [5， 4-c] ピリ ジン、 チアゾロ [3， 4- a] ピリジン、 チアゾロ [3， 2 - a] ピリジンのい ずれでもよく、 チアゾロピリダジンでは、 チアゾロ [4， 5— c] ピリダジン、 チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン、 チアゾロ [5， 4-c] ピリダジン、 チア ゾロ [3， 2— b] ピリダジンのいずれでもよく、 ピロ口ピリジンでは、 ピロ口 [2, 3-b] ピリジン、 ピロ口 [2， 3— c] ピリジン、 ピロ口 [3, 2— b ] ピリジン、 ピロ口 [3， 2— c] ピリジン、 ピロ口 [3, 4-b] ピリジン、 ピロ口 [3, 4-c] ピリジンのいずれでもよく、 ピロ口ピリミジンでは、 ピロ 口 [3， 4-d] ピリミジン、 ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン、 ピロ口 [2,
3- d] ピリミジンのいずれでもよく、 ピリドピリミジンでは、 ピリド [2, 3 -d] ピリミジン、 ピリド [3， 2-d] ピリミジン、 ピリド [3, 4-d] ピ リミジンのいずれでもよく、 ピラノチアゾ一ルでは、 ピラノ [2， 3-d] チア ゾ一ル、 ピラノ [4, 3-d] チアゾール、 ピラノ [3， 4-d] チアゾ一ル、 ピラノ [3, 2-d] チアゾールのいずれでもよく、 フロピリジンでは、 フロ [ 2, 3-b] ピリジン、 フロ [2， 3— c] ピリジン、 フロ [3, 2 -b] ピリ ジン、 フロ [3, 2-c] ピリジン、 フロ [3， 4-b] ピリジン、 フロ [3,
4- c]ピリジンのいずれでもよく、ォキサゾロピリジンでは、ォキサゾロ [4,
5- b] ピリジン、 ォキサゾロ [4, 5 -c] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4- b] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリジン、 ォキサゾロ [3， 4— a] ピリジン、 ォキサゾロ [3, 2- a] ピリジンのいずれでもよく、 ォキサゾロピ リダジンでは、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリダジン、 ォキサゾロ [4， 5 -d ] ピリダジン、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリダジン、 ォキサゾロ [3， 4-b ] ピリダジンのいずれでもよく、 ピロ口チアゾールでは、 ピロ口 [2, 1 -b] チアゾール、 ピロ口 [1, 2— c] チアゾール、 ピロ口 [3, 2-d] チアゾー ル、 ピロ口 [ 3， 4一 d ] チアゾールのいずれでもよく、 ピロ口ォキサゾールで は、 ピロ口 [ 2 , 1 - b ] ォキサゾール、 ピロ口 [ 1， 2— c ] ォキサゾール、 ピロ口 [ 2 , 3 - d ] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [ 3， 2 - d ] ォキサゾ一ル、 ピロ 口 [ 3， 4 - d ] ォキサゾールのいずれでもよく、 またこれらの縮合形式以外の ものでもよい。
上記の 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 2価の飽和も しくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 および 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、 その 置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロ ゲン原子、八口ゲン原子が 1個から 3個置換したハロゲノアルキル基、アミノ基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分 枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基な ど） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基 （例えば、 メトキシカルポニルアミ ジノ基、 エトキシカルポニルアミジノ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の 炭素数 2〜6のアルケニル基 （例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 直鎖状もし くは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基 （例えば、 ェチニル基、 プロピニル基 など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基
(例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基など） およびカルバモ ィル基等を挙げることができる。
上記の Q2のうち、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基および置換基を有することもある 2価の飽和もし くは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が好ましく、 中でも単結合、 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 2価の飽和もしくは不 飽和の 5〜 7員の複素環式基がより好ましい。
さらに、 基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基である場合には、基 Q2は単結合が好ま しい。 ここで、 上記の組み合わせにおいて、 Q2が単結合である場合とは、 一般式 (1)
Q'-Q2-T°-N (R1) -Q3-N (R2) -T'-Q4 (1)
[式中、 R1, R2、 Q QK Q3、 Q T°および T1は、 前記と同じものを示す。
]
が、 下記の一般式 （ )
Q'-T°-N (R1) -Q3-N (R2) -T'-Q4 ( )
中、 Q1は、 上記の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または 2環性また は 3環性の縮合複素環式基を示し、 R'、 R2、 Q3、 Q4, および T1は、 前記と 同じものを示す。 ]
となることを意味する。
さらに好ましくは、 基 Q1が、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチェノビリジル基、 置換基を有することも あるチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリ ジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるビラ ノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換 基を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ フロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有 することもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもある ピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニ ル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピ ロロチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置 換基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒ ドロピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有すること もあるチアゾロピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピ リミジニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾ ロアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノァゼピニル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある 4 , 5 , 6 , 7—テト ラヒドロ— 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基を有 することもある 5， 6—トリメチレン一 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基であり、 基 Q 2が単結合であるものが好ましい。
また、 基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環 状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の 複素環式基である場合には、 基 Q2が、 置換基を有することもある 2価の飽和もし くは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある 2価の 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基であるものが好ましく、 基 Q1 _ Q2 一としては、 4 _ ( 4一ピリジル） フエニル基、 4 _ ( 2—ピリジル） フエニル 基、 5— （4—ピリジル） チアゾリル基、 1— ( 4—ピリジル） ピペリジル基、 4一 （4一ピリジル） ピペリジル基、 4ーヒドロキシ— 1— ( 4一ピリジル） ピ ペリジン一 4—ィル基、 ビフエ二リル基、 4— ( 2—アミノスルフォエルフェ二 ル） フエニル基、 4一 （2—アミジノフエニル） フエニル基、 4— (2—メチル スルフォニルフエニル） フエニル基、 4一 （2—ァミノメチルフエニル） フエ二 ル基、 4— (2—力ルバモイルフエ二ル） フエニル基、 4— (2—イミダゾリル ) フエニル基、 4- (1ーメチルー 2—イミダゾリル） フエニル基、 4_ (2, 3, 4， 5—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） フエニル基、 4— (1—メチ ル—2, 3, 4， 5—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） フエニル基、 4一 ( 5—テトラゾリル） フエニル基、 1— (4—ピリジル） ピぺリジン一 4—ィル基、 3- (4ーピペリジル） イソォキサゾリン _ 5—ィル基、 3— (4—アミジノフ ェニル） イソォキサゾリン— 5—ィル基、 3— （4—ピペリジル） イソォキサゾ リジン一 5—ィル基、 3_ (4—アミジノフエニル） イソォキサゾリジン— 5— ィル基、 2— (4—ピペリジル） — 1, 3， 4—チアジアゾールー 5—ィル基、 2— (4ーァミノフエニル） ー 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 5—ィル基、 4 一 （4—ピペリジル） ピぺリジン一 1—ィル基、 4_ (4—ピペリジル） ピペラ ジン— 1—ィル基、 4— (4—ピペラジニル） ピペラジン— 1—ィル基、 1_ ( 4—ピリミジニル） ピぺリジン一 1—ィル基、 1 _ (2—メチルピリミジン— 4 —ィル） ピぺリジン— 4ーィル基、 1— (4—ピリミジニル） ピロリジン一 3— ィル基、 1一 （4—メチルピリミジン— 6—ィル） ピぺラジン一 4—ィル基、 1 一 （2—メチルピリミジン— 4一ィル） ピロリジン— 4—ィル基、 1— (6—ク ロロピリミジン一 4_ィル） ピぺリジン一 4 Γル基、 5— (4—クロ口フエ二 ル） チォフェン— 2—ィル基、 2— (4—クロ口フエニル） チアゾール _ 4ーィ ル基、 3— (4—クロ口フエニル） _ 1 H—ピロ一ル— 2—ィル基、 4一 （4一 ピリミジニル） フエニル基、 4一 （4 _イミダゾリル） フエニル基などを好まし い例として挙げることができる。
ぐ基 Q3について >
基 Q3は、 下記の基
Figure imgf000065_0001
[基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基また は基— （C H2) m- C H2- A - C H2- ( C H2) „- (基中、 mおよび nは各々独 立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、 — S O—、 - S O,- , — NH—、 _〇一 NH—、 一 NH— NH—、 一 S—NH―、 一 S O— NH—または一 S〇2— N H—を示し、 1および 2は位置を示す。 ） を示し；
R3および R ま、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換 し、各々独立して水素原子、水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N _アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アル コキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルポニルアルキル 基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 ァ ルコキシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバ モイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N _アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N _ アルケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アル ケニル—N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル—N—アルキルカルバモ ィルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキ シカルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N _アルキル一 N 一アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていて もよい力ルバゾィル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N，N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリ一ルスルホ ニルァミノカルボニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルボキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N -アルキル ァミノカルボチオイル基、 N， N—ジアルキルアミノカルポチオイル基またはァ ルコキシアルキル （チォカルボニル） 基を示すか、 あるいは、 R3および R4は一 緒になって炭素数 1〜5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素 数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を示す。]を示す。 下記の基について、 詳細に説明する。
Figure imgf000067_0001
[基中、 Q5、 R3および R4は、 前記と同じものを示し、 1および 2は位置を示 す。 ]
上記の基 Q5を含む環状構造の部分は、 1個の二重結合を有してもよい 3〜1 0 員の 2価の環状炭化水素基または 1〜 2個の異原子を有する 5〜 1 2員の 2価の 複素環式基であるが、 3〜 8員の 2価の環状炭化水素基または 5〜 8員の 2価の 複素環式基が好ましく、 5〜 7員の 2価の環状炭化水素基または 5〜 7員の 2価 の複素環式基がより好ましい。 中でも、 Q5が炭素数 3〜6のアルキレン基または 基一 （C H2) m- C H2- A - C H2- ( C H2) „一 （基中、 mおよび nは各々独立 して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ) であるものが好ましい。 特に Q5が炭 素数 4のアルキレン基であるものが好ましい。
また、 この環状炭化水素基または複素環式基は、 1位と 2位との関係において シスおよびトランス構造をとり得るが、 5員の場合にはトランスが好ましく、 6 〜 7員の場合にはシスおよびトランスの両方とも好ましい。
上記の置換基 R3および R4について詳細に説明する。 ハロゲン原子とは、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。 アルキル基としては、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の C ^ Ceアルキル基 （例えば、 メチル基、 シクロブ 口ピル基、 イソブチル基など） が挙げられ、 ハロゲノアルキル基としては、 上記 のアルキル基に 1〜 3個のハロゲン原子が置換したもの （例えば、 クロロメチル 基、 1—ブロモェチル基、 トリフルォロメチル基など） が挙げられる。 シァノア ルキル基としては、 上記の — アルキル基に 1個のシァノ基が置換したもの (例えば、 シァノメチル基、 1ーシァノエチル基など） が挙げられる。 アルケニ ル基としては二重結合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 6のもの （ 例えば、 ビニル基、 ァリル基など） が挙げられる。 アルキニル基としては三重結 合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 6のもの (例えば、ェチニル基、 プロピニル基など） が挙げられる。 ァシル基としては、 C ,— C 6のアルカノィル 基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基など） 、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の C 7_ C 15ァロイル基、または上記の C ,— C 6アルカノィル基に C 6— C 14ァリール基 1個が置換したァリールアルカノィル基 （例えば、 フエナセチル基など） が挙げ られる。 ァシルアルキル基としては、 上記の C ,一 C 6アルキル基に上記のァシル 基 1個が置換したもの （例えば、 ァセチルメチル基など） が挙げられる。 アルコ キシ基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状の —（：6アルコキシ基（例えば、 メトキシ基、 シクロプロポキシ基、 イソプロポキシ基など） が挙げられる。 アル コキシアルキル基としては、 上記の 一 C 6アルキル基に上記の C ,— C6アルコキ シ基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシメチル基、 エトキシメチル基など） が挙げられる。 ヒドロキシアルキル基としては、 上記の C「 C 6アルキル基に 1 個の水酸基が置換したもの （例えば、 ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチ ル基など） が挙げられる。 カルポキシアルキル基としては、 上記の c,—c6アル キル基に 1個のカルボキシル基が置換したもの （例えば、 カルボキシメチル基、 1—カルボキシェチル基など）が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、 上記の c,— c6アルコキシ基とカルポニル基から構成される基 （例えばメトキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基など） が挙げられる。 アルコキシカルボ二 ルアルキル基としては、 上記の 一 csアルキル基に上記のアルコキシカルボ二 ル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルボニルェチル基、 エトキシカル ポニルェチル基など） が挙げられる。 力ルバモイルアルキル基としては、 上記の
C - C 6アルキル基に力ルバモイル基が置換した基 (例えば、 力ルバモイルメチル 基、 力ルバモイルェチル基）が挙げられる。
ヘテロァリール基としては、 一般式 （1) の Q4の説明にあるへテロアリール基 と同じものが挙げられる。 ヘテロァリールアルキル基としては、 上記の 一 C6 アルキル基に上記のへテロアリール基 1個が置換したもの （例えば、 チェニルメ チル基、 ピリジルェチル基など） が挙げられる。 ァリール基としては、 フエニル 基、 ナフチル基等の炭素数 6〜14のものが挙げられ、 ァリール基には、 上記の C,一 C6アルキル基、 上記の C!-Cfiアルカノィル基、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ 基、 ハロゲン原子、 上記の C2— C6アルケニル基、 上記の C2— C6アルキニル基、 上記の C,一〇6ハロゲノアルキル基、 上記の 一 C6アルコキシ基、 力ルポキシ基 、 力ルバモイル基、 上記の C,— C6アルコキシ力ルポニル基等から選ばれる 1〜 3個の基が置換していてもよい。 ァラルキル基としては、 上記の - ァルキ ル基に上記の C6— Cl4ァリール基 1個が置換したもの （例えば、 ベンジル基、 フ エネチル基など） が挙げられる。 なお、 上記の説明において、 置換位置は特に限 定されない。 置換基を有してもよいァシルァミノ基としては、 上記の C,— C6ァ シル基がアミノ基に置換したもの （例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ 基など） の他に、 ァシル基上にハロゲン原子、 水酸基、 C,— C6アルコキシ基、 アミノ基、 N— C,— C6アルキルアミノ基、 N， N—ジ—C C6アルキルァミノ 基、 力ルポキシル基、 C2— C6アルコキシカルボニル基等が 1ないし複数個置換 したァシル基（例えば 、 2—メトキシァセチルァミノ基、 3—ァミノプロピオ二 ルァミノ基など） が挙げられる。 ァシルァミノアルキル基としては、 上記の C, —C6ァシルァミノ基が上記の (： アルキル基に置換したもの （例えば、 ホル ミルアミノメチル基、 ァセチルァミノメチル基など） が挙げられる。 アミノアル キル基としては、 上記の — アルキル基にアミノ基が 1個置換したもの （例 えば、 アミノメチル基、 1—アミノエチル基など） が挙げられる。 N—アルキル ァミノアルキル基としては、 ァミノ— C,一 C6アルキル基の窒素原子上に C ,一 C fi アルキル基 1個が置換したもの （例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N—メチ ルアミノエチル基など） が挙げられる。 N, N—ジアルキルアミノアルキル基と しては、 ァミノ— C , _ C6アルキル基の窒素原子上に C ,一 C 6アルキル基 2個が置 換したもの （例えば、 N, N—ジメチルァミノメチル基、 N—ェチルー N—メチ ルアミノエチル基など）が挙げられる。 N—アルケニルカルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の C2—C6アルケニル基が力ルバモイル基に置換したもの
(例えば、 ァリルカルバモイル基など） が挙げられる。 N—ァルケ二ルカルバモ ィルアルキル基としては、 上記の N— C2— (36ァルケ二ルカルバモイル基が C , - C6アルキル基に置換したもの （例えば、 ァリルカルバモイルェチル基など） が挙 げられる。 N_アルケニル—N—アルキル力ルバモイル基としては、 上記の N— C 2— C 6ァルケ二ルカルバモイル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C , - C6アルキル基が置換したもの （例えば、 N—ァリル一 N—メチルカルバモイル基 など） が挙げられる。 N_アルケニル _N—アルキル力ルバモイルアルキル基と しては、 上記の N_C2_C6アルケニルカルバモイルアルキル基の窒素原子上に 直鎖状もしくは分枝状の C,-C6アルキル基が置換したもの （例えば、 N—ァリ ルー N—メチルカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 N_アルコキシカル バモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の 一 C6アルコキシ基がカルバモ ィル基に置換したもの （例えば、 メトキシカルバモイル基など） が挙げられる。 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N_C,_C6アルコキ シカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C , - C 6アルキル基に置換したもの
(例えば、 メトキシカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の C,一 C6アル コキシ基および C , - C 6アルキル基が力ルバモイル基に置換したもの （例えば、 N—ェチル—N—メトキシカルバモイル基など） が挙げられる。 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N— C,一 C6アルキル -N-C,- C 6アルコキシカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C ,— C 6ァ ルキル基に置換したもの （例えば、 N—ェチル _N—メトキシカルバモイルメチ ル基など） が挙げられる。 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバ ゾィル基としては、 力ルバゾィル基の他に、 1〜 3個の直鎖状もしくは分枝状の d— C6アルキル基が置換した力ルバゾィル基 （例えば、 1ーメチルカルバゾィ ル基、 1， 2—ジメチルカルバゾィル基など） が挙げられる。 アルキルスルホ二 ル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の 一 Cfiアルキルスルホニル基 （ 例えば、 メタンスルホニル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルアルキル 基としては、 上述の C ,一 C6アルキルスルホニル基が直鎖状もしくは分枝状の C , —C6アルキル基に置換したもの （例えば、 メタンスルホニルメチル基など） が挙 げられる。 アルコキシィミノ基としては、 （： アルコキシィミノ基（例えば、 メトキシィミノ基、 エトキシィミノ基など） が挙げられる。 アルコキシカルボ二 ルアルキルアミノ基としては、 ァミノ基に上記の C ,一 C6アルコキシカルボニル アルキル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポニルメチルァミノ基、 エトキシカルポニルプロピルアミノ基など） が挙げられる。 カルボキシアルキル アミノ基としては、 ァミノ基に上記のカルポキシ 一 C6アルキル基が 1個置換 したもの （例えば、 カルボキシメチルァミノ基、 カルボキシェチルァミノ基など ) が挙げられる。 アルコキシ力ルポニルァミノ基としては、 ァミノ基に上記の C , —C6アルコキシカルボニル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルボニル アミノ基、 t e r t—ブトキシカルポニルァミノ基など） が挙げられる。 アルコ キシカルボニルァミノアルキル基としては、 上記のアルキル基に上記の d— C 6 アルコキシカルボニルァミノ基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポ二 ルァミノメチル基、 t e r t—ブトキシカルポニルアミノエチル基など） が挙げ られる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基は、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 N— C ,一 C 6アルキルアミノ基、 アミジノ基、 ハロゲ ン原子、 力ルポキシル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C ,— C6アルコキシ基、 C ,— C6アルカノィル基、 C ,一 C 6アルカノィルァミノ基、 〇, - 06アルキルスル ホニルァミノ基等で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状の C ,一 C 6アルキル基で置換された力ルバモイル基を示し、 例えば、 N—メチルカルバモイ ル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N—シク 口プロピル力ルバモイル基、 N— (2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイル基、 N - (2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N_ (2—シァノエチル） カルバモ ィル基、 N_ (2—メトキシェチル） 力ルバモイル基、 N—力ルポキシメチルカ ルバモイル基、 N_ (2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 N— (2_アミジノ ェチル） 力ルバモイル基などを挙げることができる。 アルキル基上に置換基を有 してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基とは、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 N— C,— C6アルキルアミノ基、 アミジノ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C,— C6アルコキシ基、 C,_C6アルカノィル基、 C ァルカノィルァミノ基、 C C6アルキルスルホニルァミノ基等で置換され ていてもよい直鎖状、 分枝状もしくは環状の Ci— Ceアルキル基 2個で置換され た力ルバモイル基を示し、 例えば、 N， N_ジメチルカルバモイル基、 N， N- ジェチルカルバモイル基、 N—ェチル—N—メチルカルバモイル基、 N—イソプ 口ピル一 N—メチルカルバモイル基、 N— (2—ヒドロキシェチル） — N—メチ ルカルバモイル基、 N， N_ビス （2—ヒドロキシェチル）力ルバモイル基、 N, N—ビス （2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N— (2—シァノエチル） 一 N—メチルカルバモイル基、 N— （2—メトキシェチル） —N—メチルカルバモ ィル基、 N—カルポキシメチルー N—メチルカルバモイル基、 N, N_ビス （2 —アミノエチル） 力ルバモイル基などを挙げることができる。 アルキル基上に置 換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基としては、 上述の C, 一 C6アルキル基上に置換基を有してもよい N_アルキル力ルバモイル基が直鎖 状もしくは分枝状の C,— C6アルキル基に置換したもの （例えば、 N—メチルカ ルバモイルメチル基、 N— （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイルメチル基など ) が挙げられる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキルカル バモイルアルキル基としては、 上述の C,— C6アルキル基上に置換基を有しても よい N， N—ジアルキル力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C , _ C6アル キル基に置換したもの （例えば、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2 _ヒドロキシェチル） 一 N—メチルカルバモイルメチル基など） が挙げられ る。 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基は、 飽和または不飽和 の複素環とカルポニル基から構成される基で、 複素環とは 1〜 3個の異原子 （窒 素原子、酸素原子、ィォゥ原子など）を含んでもよい 3〜6員の複素環を意味し、 その複素環にはヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 C ,— C 6アルキル基等 の置換基があってもよく、 具体的には、 アジリジニルカルポニル基、 ァゼチジニ ルカルポニル基、 3—ヒドロキシァゼチジ二ルカルポニル基、 3—メトキシァゼ チジニルカルポニル基、 ピロリジニルカルボニル基、 3—ヒドロキシピロリジニ ルカルポニル基、 3—フルォロピロリジニルカルポニル基、 ピベリジルカルポ二 ル基、 ピペラジニルカルポニル基、 モルホリニルカルポニル基、 テトラヒドロピ ラニルカルボニル基、 ピリジルカルボニル基、 フロイル基、 チォフェンカルボ二 ル基等を挙げることができる。 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポ二 ルアルキル基としては、 上記の置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ二 ル基 1個が上記の C ,一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 ァゼチジニルカ ルポニルメチル基、 ピロリジニルカルポニルェチル基など） が挙げられる。 置換 基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキル基としては、 上記 の置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基と酸素原子から構成され る 3〜 6員の複素環力ルポニルォキシ基 1個が上記の C , - C6アルキル基に置換 したもの （例えば、 ピペリジニルカルボニルォキシェチル基、 モルホリニルカル ポニルォキシメチル基など） が挙げられる。 力ルバモイルォキシアルキル基とし ては、 力ルバモイル基と酸素原子から構成される力ルバモイルォキシ基 1個が上 記の C ,一 C6アルキル基に置換したもの（例えば、力ルバモイルォキシメチル基、 力ルバモイルォキシェチル基など） が挙げられる。 N—アルキル力ルバモイルォ キシアルキル基としては、 上記の C ,— C6アルキル基上に置換基を有してもよい N一アルキル力ルバモイル基と酸素原子から構成される N—アルキル力ルバモイ ルォキシ基 1個が上記の _〇6アルキル基に置換したもの （例えば、 N—メチ ルカルバモイルォキシメチル基、 N—メチルカルバモイルォキシェチル基など） が挙げられる。 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基としては、 上 記の C ,一 C6アルキル基上に置換基を有してもよい N, N -ジアルキルカルバモ ィル基と酸素原子から構成される N， N -ジアルキル力ルバモイルォキシ基 1個 が上記の C t— Csアルキル基に置換したもの （例えば、 N， N—ジメチルカルバ モイルォキシメチル基、 N—ェチルー N—メチルカルバモイルォキシェチル基な ど） が挙げられる。 アルキルスルホニルァミノ基としては、 上記の C , _ C 6アル キル基を有するアルキルスルホニル基 1個がアミノ基に置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基など） が挙げられ る。 ァリ一ルスルホニルァミノ基としては、 上記のァリール基を有するァリール スルホニル基 1個がアミノ基に置換したもの （例えば、 フエニルスルホニルアミ ノ基、 ナフチルスルホニルァミノ基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルァ ミノアルキル基としては、 上記の C ,一 C 6アルキル基に上記の C ,一 C 6アルキルス ルホニルァミノ基 1個が置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァミノメチル 基、 メチルスルホニルアミノエチル基など） が挙げられる。 ァリールスルホニル ァミノアルキル基としては、 上記の C , - C 6アルキル基に上記のァリ一ルスルホ ニルァミノ基 1個が置換したもの（例えば、フエニルスルホニルァミノメチル基、 ナフチルスルホニルアミノエチル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルァ ミノカルポニル基としては、 上記の C ,一 C6アルキルスルホニルァミノ基とカル ポニル基から構成される基 （例えば、 メチルスルホニルァミノカルボ二ル基、 ィ ソプロピルスルホニルァミノカルボニル基など） が挙げられる。 ァリールスルホ ニルァミノカルポニル基としては、 上記のァリ一ルスルホニルァミノ基とカルボ ニル基から構成される基 （例えば、 フエニルスルホニルァミノカルボニル基、 ナ フチルスルホニルァミノカルポニル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニル ァミノカルボニルアルキル基としては、 上記の (：, _ (：6アルキルスルホニルアミ ノカルボニル基が上記の C , - c6アルキル基に置換したもの （例えば、 メチルス ルホニルァミノカルボニルメチル基、 ィソプロピルスルホニルァミノカルボニル メチル基など） が挙げられる。 ァリールスルホニルァミノカルポニルアルキル基 としては、 上記のァリ一ルスルホニルアミノカルボニル基が上記の C ,— c6アル キル基に置換したもの（例えば、フエニルスルホニルァミノカルポニルメチル基、 ナフチルスルホニルァミノカルポニルメチル基など） が挙げられる。 ァシルォキ シ基は、 上記のァシル基と酸素原子から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシ 基、 ァセチルォキシ基など） を意味する。 ァシルォキシアルキル基としては、 上 記の C i— C eアルキル基に上記のァシルォキシ基が置換したもの （例えば、 ホル ミルォキシメチル基、 ァセチルォキシメチル基など） が挙げられる。 ァラルキル ォキシ基としては、 上記のァリール基が上記の c,- c6アルコキシ基に置換した 基 （例えば、 ベンジルォキシ基、 ナフチルメトキシ基など） が挙げられる。 カル ポキシアルキルォキシ基としては、 上記のアルコキシ基に力ルポキシル基が置換 したもの （例えば、 力ルポキシメトキシ基、 カルボキシエトキシ基など） が挙げ られる。
ァリールスルホニル基としては、 c6_ cl4ァリールスルホニル基 （例えば、 フ ェニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基など） が挙げられる。 アルコキシ力 ルポニルアルキルスルホニル基としては、 上記の C,一 c6アルコキシカルボエル アルキル基とスルホニル基から構成される基 （例えば、 メトキシカルボ二ルェチ ルスルホニル基、 エトキシカルボ二ルェチルスルホニル基など） が挙げられる。 カルポキシアルキルスルホニル基としては、 上記のカルボキシアルキル基とスル ホニル基から構成される基 （例えば、 カルボキシメチルスルホニル基、 カルボキ シェチルスルホニル基など） が挙げられる。 アルコキシカルポニルァシル基とし ては、 上記のアルコキシカルボニルアルキル基とカルボニル基から構成される基 (例えば、 メトキシカルボ二ルメチルカルポニル基、 エトキシカルボニルメチル カルボニル基など） が挙げられる。 アルコキシアルキルォキシカルボニル基とし ては、 上記の C ,一 C 6アルコキシ基 1個が上記のアルコキシカルボニル基に置換 したもの （例えば、 メトキシメチルォキシカルボニル基、 メトキシェチルォキシ カルボニル基など） が挙げられる。 ヒドロキシァシル基としては、 水酸基 1個が 上記のァシル基 （c,_ c6アルカノィル及びァロイルを含む） に置換したもの （ 例えば、 グリコロイル基、 ラクトイル基、 ベンジロイル基など） が挙げられる。 アルコキシァシル基としては、 上記の C , _ C 6アルコキシ基 1個が上記のァシル 基に置換したもの （例えば、 メトキシァセチル基、 エトキシァセチル基など） が 挙げられる。 ハロゲノアシル基としては、 上記のハロゲノアルキル基とカルボ二 ル基から構成される基 （例えば、 クロロメチルカルボニル基、 トリフルォロメチ ルカルポニル基など） を挙げることができる。 カルボキシァシル基としては、 力 ルポキシ基 1個が上記のァシル基に置換したもの （例えば、 力ルポキシァセチル 基、 2—カルボキシプロピオニル基など） が挙げられる。 アミノアシル基として は、 アミノ基 1個が上記のァシル基 （C i— C eアルカノィル及びァロイルを含む ) に置換したもの （例えば、 アミノメチルカルポニル基、 1一アミノエチルカル ポニル基など） が挙げられる。 ァシルォキシァシル基としては、 上記のァシルォ キシアルキル基とカルボニル基から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシメチ ルカルポニル基、 ァセチルォキシメチルカルポニル基など） が挙げられる。 ァシ ルォキシアルキルスルホニル基としては、 上記のァシルォキシアルキル基とスル ホニル基から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシメチルスルホニル基、 ァセ チルォキシメチルスルホニル基など） が挙げられる。 ヒドロキシアルキルスルホ ニル基としては、 上記の 一〇6ヒドロキシアルキル基とスルホニル基から構成 される基 （例えば、 ヒドロキシメチルスルホニル基、 1ーヒドロキシェチルスル ホニル基など） が挙げられる。 アルコキシアルキルスルホニル基としては、 上記 の c , _ c6アルコキシアルキル基とスルホニル基から構成される基 （例えば、 メ トキシメチルスルホニル基、 エトキシェチルスルホニル基など） が挙げられる。 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル基としては、 上記の置換基を 有してもよい 3〜6員の複素環とスルホニル基から構成される基 （例えば、 アジ リジニルスルホニル基、ァゼチジニルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基、 ピベリジルスルホニル基、 ピペラジニルスルホニル基、 モルホリニルスルホニル 基、 テトラヒドロビラニルスルホニル基など） が挙げられる。 N—アルキルアミ ノァシル基としては、 上記のアミノァシル基の窒素原子上に上記の C ,一 C6アル キル基が 1個置換したもの （例えば、 N—メチルアミノアセチル基、 N—ェチル アミノアセチル基など） が挙げられる。 N， N—ジアルキルアミノアシル基とし ては、 上記のアミノアシル基の窒素原子上に上記の C ,一 C6アルキル基が 2個置 換したもの （例えば、 N， N—ジメチルアミノアセチル基、 N—ェチル— N—メ チルアミノアセチル基など） が挙げられる。 アルキル基上に置換基を有してもよ い N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基としては、 上記の C ,一 C6アルキル 基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基が上記のァシル 基に置換したもの （例えば、 N， N—ジメチルカルバモイルァセチル基、 N， N 一ジェチルカルバモイルァセチル基、 N一ェチルー N—メチルカルバモイルァセ チル基など） を挙げられる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジァ ルキルカルバモイルアルキルスルホニル基としては、 上記の C , _ C6アルキル基 上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基とスルホ二ル基か ら構成される基 （例えば、 N, N—ジメチルカルバモイルメチルスルホニル基、 N— ( 2—ヒドロキシェチル） —N—メチルカルバモイルメチルスルホニル基な ど） が挙げられる。 アルキルスルホニルァシル基としては、 上記の C ,一 C6アル キル基を有するアルキルスルホニル基 1個がァシル基に置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァセチル基、 イソプロピルスルホニルァセチル基など） が挙げ られる。
ァミノカルポチオイル基は、 一 C (= S ) —N H 2で示される基であり、 N— アルキルァミノカルポチオイル基としては、 上記のアルキル基 1個で置換された アミノチォ力ルポ二ル基を示し、 例えば、 （メチルァミノ） カルボチオイル基、
(ェチルァミノ） カルポチオイル基などを挙げることができる。 N, N—ジアル キルァミノカルポチオイル基としては、 上記のアルキル基 2個で置換されたアミ ノチォカルボ二ル基を示し、 例えば、 （ジメチルァミノ） カルポチオイル基、 （ ジェチルァミノ） カルボチオイル基、 （ェチルメチルァミノ） カルボチオイル基 などを挙げることができる。アルコキシアルキル（チォカルボニル）基としては、 上記のアルコキシアルキル基とチォカルボニル基から構成される基を示し、 例え ば、 2—エトキシェ夕ンチオイル基等を挙げることができる。
アルキレン基としては、 炭素数 1〜 5の直鎖状または分枝状のアルキレン基を 意味し、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基などが挙げられる。 ァ ルケ二レン基としては、 二重結合を 1個有する炭素数 2〜 5のァルケ二レン基で あり、 例えば、 ビニレン基、 プロべ二レン基などが挙げられる。 アルキレンジォ キシ基としては、 例えば、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレ ンジォキシ基等の炭素数 1〜 5のものが挙げられる。 カルボ二ルジォキシ基は、 - O - C ( = 0) _〇—で示される基である。 なお、 上記の説明において、 置換 位置は特に限定されない。
これらの R3および R4で示される置換基のうち、 水素原子、 水酸基、 アルキル 基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキ ルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 ァシル アルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキ ル基、アルコキシカルボニルァミノ基、アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイ ル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N— アルケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニルー N—アルキルカル バモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アル コキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル 一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されて いてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキ ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 置換基を有しても よい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有し てもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシ ルォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルス ルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルポニルァシル基、 カルポキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ハロゲノアシル 基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァ シル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N， N—ジァ ルキルカルバモイルァシル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホ ニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルボチオイル基、 N—アルキル ァミノカルポチオイル基、 N, N—ジアルキルアミノカルボチオイル基またはァ ルコキシアルキル （チォカルボニル） 基等が好ましく、 また R3と R4が一緒にな つたアルキレン基、 アルケニレン基、 アルキレンジォキシ基、 カルポニルジォキ シ基等が好ましい。
R3および R4は、 R3が水素原子であり、 R4が上述の好ましい基として挙げた置 換基である場合が好ましい。 その場合の R4としてより好ましい基は、 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシィミノ基、 N—アルキルアミノ アルキル基、 N， N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 置換基を有して もよぃァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシァ ルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニ ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニル— N -アルキル力ルバモイル アルキル基、 N _アルコキシ力ルバモイル基、 N _アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜3 個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ ニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァシルォ キシ基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 カルボキシ ァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボニル基、 ハロゲノアシル基、 N， N ージアルキルアミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 ァ ルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキルカル バモイルァシル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 ァ ルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカル ポチオイル基、 N, N—ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシァ ルキル （チォ力ルポニル） 基等が挙げられる。
さらに、 これらの基のうち、 R4として特に好ましい基としては、 水素原子、 水 酸基、 アルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 置換基を有してもよ ぃァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキ ル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニル アミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキルカル バモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアル キル基、 N _アルケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル—N— アルキル力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N -アルコキシ力ルバモイル 基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルス ルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の 複素環カルボニル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァシルォキ シ基、 ァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、ヒドロキシァシル基、アルコキシァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N _アルキルアミノカルポチオイル基、 N, N—ジァ ルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル （チォ力ルポニル） 基 等を挙げることができる。
R3および R4の好ましい具体的な置換基の例としては、 水素原子、 水酸基、 メ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 N， N—ジメチルァミノメチル基、 N, N ージメチルアミノエチル基、 N, N—ジェチルァミノメチル基、 ァセチルァミノ 基、 メトキシァセチルァミノ基、 ァセチルァミノメチル基、 ァセチルアミノエチ ル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル基、 ヒドロ キシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシー 1—メチルェチル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルボニルァミノ基、 エトキシカルポニルァミノ基、 N—ァリルカルバモイル基、 N—ァリルカルバモ ィルメチル基、 N—ァリル一 N—メチルカルバモイル基、 N—ァリル— N—メチ ルカルバモイルメチル基、 N—メトキシー N—メチルカルバモイル基、 N, N - ジメチルカルバゾィル基、 N， N, N' —トリメチルカルバゾィル基、 メタンスル ホニル基、 メタンスルホニルメチル基、 エタンスルホニルメチル基、 N—メチル 力ルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N ίソプロピル力ルバモイル基、 N— t e r t—ブチルカルバモイル基、 N—シ クロプロピル力ルバモイル基、 N—シクロプロピルメチルカルバモイル基、 N - ( 1—エトキシカルボニルシクロプロピル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—ヒドロ キシェチル） 力ルバモイル基、 N— （2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N - ( 2—メトキシェチル） 力ルバモイル基、 N _ (力ルポキシメチル） カルバモ ィル基、 N— ( 2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—アミジノエチル ) 力ルバモイル基、 N， N _ジメチルカルバモイル基、 N， N—ジェチルカルバ モイル基、 N—ェチル—N—メチルカルバモイル基、 N—イソプロピル— N—メ チルカルバモイル基、 N—メチル—N—プロピル力ルバモイル基、 N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） —N—メチルカルバモイル基、 N— ( 2—フルォロェチル） 一 N—メチルカルバモイル基、 N, N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイ ル基、 N, N—ビス （2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—メトキ シェチル） _ N—メチルカルバモイル基、 N _カルボキシメチル— N—メチルカ ルバモイル基、 N, N—ビス （2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 ァゼチジノ カルポニル基、 3—メトキシァゼチジノカルポニル基、 3—ヒドロキシァゼチジ ノカルボニル基、 ピロリジノカルボニル基、 3—ヒドロキシピロリジノ力ルポ二 ル基、 3 _フルォロピロリジノカルボニル基、 3 , 4—ジメトキシピロリジノ力 ルポニル基、 ピペリジノカルボニル基、 ピペラジノカルボニル基、 モルホリノ力 ルポニル基、 （テトラヒドロピラン— 4—ィル） カルポニル基、 ベンゾィル基、 ピリジルカルポニル基、 N—メチルカルバモイルメチル基、 N—メチルカルバモ ィルェチル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 N— （2—フルォロェチル） 力ルバモイルメチル基、 N—（2—メトキシェチル）力ルバモイルメチル基、 N， N—ジメチルカルバモイルメチル基、 N, N—ジメチルカルバモイルェチル基、 N— （2—フルォロェチル） —N—メチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2—メ トキシェチル） _ N—メチルカルバモイルメチル基、 N, N _ジメチルカルバモ ィルォキシメチル基、 2— （N—ェチルー N—メチルカルバモイルォキシ） ェチ ル基、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 メチルスルホニ ルァミノメチル基、 メチルスルホニルアミノエチル基、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 イソプチリル基、 2—メトキシェトキシカルボニル基、 トリフルォロアセ チル基、 N, N—ジメチルアミノアセチル基、 N—ェチル _ N—メチルアミノア セチル基、 ヒドロキシァセチル基、 1 , 1—ジメチル— 2—ヒドロキシェチルカ ルポニル基、 メトキシァセチル基、 1 , 1 _ジメチルー 2—メトキシェチルカル ボニル基、 ァミノカルポチオイル基、 （ジメチルァミノ） カルポチオイル基、 2 —メトキシェ夕ンチオイル基等を挙げることができる。
前述のように、 R3および R4は、 R3が水素原子であり、 R4が上述の具体的な置 換基等である場合が好ましい。 特に、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基が好ましく、 中でも N, N _ジメチルカルバモイ ル基である場合が好ましい。 ただし、 R3および R4は、 これらの具体的な置換基 に何ら限定されるものではない。
<基丁について〉
基 Τ»は力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示すが、カルポニル基がより好 ましい。
<基 T 1について〉 ' 基 T1は、 カルボ二ル基、 スルホニル基、 基— C (=〇） 一 C (= 0) - N (R') ―、 基一 C (=S) 一 C (=〇） 一 N (R，） ―、 基一 C (=0) — C (= S) -N (R') ―、 基— C (=S) — C (=S) 一 N (R') —（基中、 R'は水 素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基— C ( =〇） 一 A 1一 N (R") - (基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレ ン基を示し、 R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。 )、 基一 C ( =〇） ― NH―、 基 _C (=S) ― NH―、 基—C ( =〇） -NH-N H—、 基一 C (=〇） ― A2— C ( = 0) - (基中、 A2は単結合または炭素数 1 〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基—C (=〇） ― A3— C (=0) -NH- (基 中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C (=〇） ― C ( = NO Ra) 一 N (Rb) ―、 基 _C (=S) — C ( = NORa) _N (R ) - (基中、 R aは水素原子、アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (=〇） ― N = N―、 基— C
(=S) 一 N = N―、 基 _C ( = NORc) 一 C ( = 0) -N (Rd) ― (基中、 Rcは水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基 を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基 _C ( = N-N (Re) (Rf) ) ― C ( =〇） ― N (Rg) ― (基中、 Reおよ び Rfは各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チ 才力ルポニル） 基を示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示す。 ） またはチォカルポ二ル基を示す。
上記基中、 A'、 A2および A3における炭素数 1〜5のアルキレン基としては、 炭素数 1〜5の直鎖状、 分枝状または環状のアルキレン基を意味し、 例えば、 メ チレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 シクロプロピレン基、 1, 3—シクロべ ンチレン基などが挙げられる。 R'、 R"、 Ra、 Rb、 R Rd、 Re、 Rfおよび Rg において、 アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のァ ルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基などが挙げられる。 アルコキシ 基としては、炭素数 1〜 6の直鎖状、分枝状または環状のアルコキシ基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基などが挙げられる。
Ra、 Re、 Reおよび Rfにおいて、 アルカノィル基としては、 直鎖状、 分枝状ま たは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基とカルボニル基とから構成される基を意味 し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基などが挙げられる。
Rcにおいて、 ァリール基としては、 炭素数 6〜14のものを意味し、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基などが挙げられる。 ァラルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基に炭素数 6〜14のァリール基が置 換したものを意味し、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基などが挙げられる。 基 T1としてはカルポニル基、 基— C ( = 0) 一 C (=〇） -N (R') ―、 基 -C (=S) 一 C (=〇） -N (R') 一、 基一 C ( =〇） -C (=S) — N (R ') 一、 基— C (=S) —C (=S) — N (R') —および基 _C (=〇） — CH2 一 N (R") —が好ましく、 特にカルボニル基、 基一 C (=0) — C (=0) -N (R') ―、 基— C (=S) — C (=0) — N (R，） 一、 基— C (=0) — C ( =S) -N (R，） 一および基一C (=S) -C (=S) — N (R') 一が好まし い。
<基 R'及び基 R2について〉
R1および R2は、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示すが、 好ましくは水素原子またはアルキル基であり、 水素原子がより好 ましい。
R1および R2において、 アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状 または環状のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基などが挙げられ る。 アルコキシ基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルコ キシ基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基などが挙げられる。 R1および R2においては、 各々独立して水素原子またはアルキル基である場合が好ましく、 どちらも水素原子である場合がより好ましい。
T1がカルボニル基またはスルホニル基であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8 のアルキレン基または炭素数 2〜8のァルケ二レン基であるとき、 Q4は前記の 1 2種の基のうち、 （b) 、 （f) 、 （g) 、 （h) 、 （i) 、 （j ) 、 （k) お よび （ 1) (ただし、 基 （f) 中、 Nは R'9が置換する環の炭素原子の 2個が窒 素原子に置換されている） である場合が好ましい。
また、 T'が力ルポニル基またはスルホニル基であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8のアルキレン基または炭素数 2〜8のァルケ二レン基であるとき、 基 上の置換基は、 N—アルキル力ルバモイル基または N, N—ジアルキルカルバモ ィル基が好ましい。
T1が基—C (=0) — C ( =〇） -N (R' ) 一、 基— C (=S) — C (=〇 ) -N (R' ) ―、 基— C (=〇） 一 C (-S) — N (R' ) —または基— C ( =S) — C (=S) -N (R' ) 一であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8のァ ルキレン基または炭素数 2〜 8のァルケ二レン基であるとき、 Q4は前記の 12種 の基のうち、 （ i) 、 （j ) および （k) である場合が好ましい。
また、 T1が基 _C (=0) — C (=〇） -N (R' ) ―、 基— C (=S) 一 C ( =〇） -N (R' ) ―、 基一 C (=〇） 一 C (=S) ― N (R' ) 一または基 一 C (=S) ― C (=S) —N (R' ) 一であって、 基 Q3中の Q5が炭素数:！〜 8のアルキレン基または炭素数 2〜 8のァルケ二レン基であるとき、基 Q5上の置 換基は、 N_アルキル力ルバモイル基または N, N—ジアルキル力ルバモイル基 が好ましい。
本発明の一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそ れらの N—ォキシドは、 基 T1および基 Q3との組合せに特徴があり、 大別すると 次の 2通り （ （I) および （I I) ) となる。
( I) T1が、 カルポニル基、 スルホニル基またはチォカルボ二ル基を示し、 Q3が、 下記の基
Figure imgf000087_0001
(基中、 Q5は基— （CH2) m— CH2— A— CH2 - (CH2) n- (基中、 mおよ び nは各々独立して 0、 1〜 3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原 子、 一 SO_、 一 S02—、 —NH—、 — 0— NH―、 — NH— NH—、 一 S— N H—、 — SO— NH—または— S02— NH—を示す。 ） を示す場合。
(I I) T1が、 基— C (=0) -C ( =〇） -N (R') 一、 基— C (=S) - C (=0) -N (R') ―、 基—C (=〇） -C (=S) — N (R，） 一、 基 _C
(=S) ― C (=S) -N (R') —(基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基 またはアルコキシ基を示す。 ；)、 基— C (=〇） -A'-N (R") - (基中、 A1 は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子 、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基 _C (=0) ― NH—、 基— C (=S) ― NH—、 基一 C (=0) -NH-NH-, 基— C ( =〇） ― A2 一 C ( = 0) - (基中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ) 基— C (=0) ― A3— C ( = 0) ― NH— （基中、 A3は炭素数 1〜5のアル キレン基を示す。 ） 、 基 _C (=0) ― C ( = NORa) -N (Rb) ―、 基一 C
(-S) -C (=N〇Ra) -N (Rb) 一 （基中、 Raは水素原子、 アルキル基ま たはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示す。 ) 、 基一 C ( =〇） ― N = N―、 基— C (=S) ― N = N―、 基— C ( = NORc) ― C (=0) -N (Rd) - (基中、 RCは水素原子、 アルキル 基、 アルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、 水酸機、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (-N-N (Re)
(Rf) ) ― C (=〇） 一 N (R8) - (基中、 Reおよび Rfは各々独立して、 水 素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォカルボニル） 基を示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） またはチォ カルボ二ル基を示し、
Q3が、 下記の基
Figure imgf000088_0001
(基中、 Q ま炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基— （CH2) m— CH2— A— CH2— (CH2) n— (基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 —SO 一、 _S〇2_、 一 NH—、 一〇_NH—、 -NH-NH-, 一 S— NH—、 - S O— NH—または— S〇2— NH—を示す。 ） を示す。 ） を示す場合。
上記 （ I ) および （I I) においては、 以下の （ i ) および （ i i ) がそれぞ れ好ましいものとして挙げることができる。
(i) 基 R1および基 R2が、 各々独立して水素原子またはアルキル基であり、 基 Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮 合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基であり、 基 Q2が、 単結合であり、 基 Q3においては 、 基 Q3中の、 基 Q5が、 基一 （CH2) m— CH2— A— CH2— (CH2) n_ (基 中、 mおよび nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ) であり、 基 Q4が、 前記 12種の基のうち、 （a) 〜 （h) および （ 1) の 9種の基から 選ばれるものであり、 基 TQが、 カルボニル基またはチォカルボニル基であり、 基 T1が、 カルボニル基またはスルホニル基であるもの。
( i i) 一般式 （1) において、 基 R'および R2が、 各々独立して水素原子また はアルキル基であり、 基 Q'が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、 基 Q2が、 単結合 であり、 基 Q3においては、 基 Q3中の、 基 Q5が、 炭素数 3〜6のアルキレン基 または基— （CH2) m— CH2— A— CH2— (CH2) n— （基中、 mおよび nは 各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ） であり、 基 Q4が、 前記 1 2種の基のうち、 （ i) 、 （j) および （k) の 3種の基から選ばれるものであ り、 基 TQが、 カルボニル基またはチォカルポニル基であり、 基 T1が、 基— C ( =〇） -C (=〇） -N (R' ) 一、 基一 C (=S) — C (=0) — N (R' ) ―、 基—C (=0) -C (=S) -N (R' ) —または基一 C (=S) — C (= S) — N (R' ) 一であるもの。
本発明の一般式 （1) で表される化合物には、 立体異性体あるいは不斉炭素原 子に由来する光学異性体が存在することもあるが、 これらの立体異性体、 光学異 性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の一般式 （1) で表される化合物の塩としては、 医薬的に許容し得る塩 であれば特に限定されないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素 酸塩、 燐酸塩、 硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、 安息香酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩および p—トルエンスルホン酸塩等の 有機スルホン酸塩類、 並びに酢酸塩、 プロパン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 ダルタル酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸 塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。 また、 一般式 （1) で表される化合物が酸性基を有する場合には、 アルカリ金属イオン またはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。 溶媒和物としては、 医薬的 に許容し得るものであれば特に限定されないが、 具体的には、 水和物、 エタノー ル和物等を挙げることができる。 また、 一般式 （1) 中に窒素原子が存在する場 合には N—ォキシド体となっていてもよい。
本発明化合物としては、 後記実施例に示す化合物、 化合物の塩など並びに下記 の化合物、 その塩などが特に好ましい。 1) 3—クロ口一 N— ( (I S, 2R, 4S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） [1， 6 ] ナフチリジン— 7—カルボキサミド
2) 7—クロロー N— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） _4—フ ルォロシンノリン— 3—力ルポキサミド
3) 7—クロ口— N— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] 一 2 _ { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 4 a，
8 a—ジヒドロ _4H— 1, 2， 4—ベンゾォキサジァジン— 3 _力ルポキサミ H
4) N— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2 一 { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピ リジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 6—フルオロー 4 —ォキソー 1， 4ージヒドロキノリンー 2—カルボキサミド
5) 7—クロ口— N— ( (1 S, 2 R, 4S) —4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] 一 2_ { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—ォ キソー4， 5—ジヒドロー 1H— 1, 3, 4—ベンゾトリアゼピン一 2—カルボ キサミド
6) 6—クロ口一 N— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カル ボニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 4一才 キソ一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1 H) —シンノリンカルポキサミド 7) 6—クロ口— N— ( (1 S， 2 R, 4 S) _4— [ (ジメチルァミノ） カル ボニル] —2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
4- c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン— 2—カルボキサミド
8) N— { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [3— （3—クロ口フエニル） 一2— プロピノィル] アミノ} —5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシ ル} —5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリ ジン— 2—カルボキサミド
9) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— [ (4一クロ口べンゾィル） ァミノ] 一
5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル _ 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド
10) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキ シル } —6—メチル—5, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 4H—チアゾロ [4， 5 一 d] ァゼピン— 2—カルボキサミド
1 1) 5—クロ口一 N— [ (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] _2— ( { [5_ (3—ピロリジニルォキシ） チアゾール—2—ィル ] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル] インド一ルー 2—カルポキサミド
12) N1- (4—クロ口フエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R) —2— { [ (5— メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
1 3) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R) 一 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリ ジン—2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
14) N1- (5—クロ口ピリジン _2 Γル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R) —2— { [ (5—メチル—5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
15) N1- (4—クロ口フエニル） 一 N2_ ( (1 S, 2R) —2— { [ (5— メチル—5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール—2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
16) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— ( (1 R, 2 R) —2— { [ (5—メチル _5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジアミド
17) N1- (4一クロ口フエニル） 一 N2— ( ( 1 R, 2 R) — 2— { [ (5— メチル—5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ル—2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジアミド
18) N1— (4—クロ口フエニル） _N2_ ( (1 R, 2R) —2— { [ (5— メチル一4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド
19) N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (1 R, 2 R) —2— { [ (5—メチル一4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリ ジン— 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド
20) N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一N2— ( (1 R, 2 R) — 2— { [ (5—メチル—5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール 一 2—^ Γル） 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド
21) N1- (4—クロ口フエニル） 一 N2— ( (1 R, 2 R) —2— { [ (5— メチル—5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ル— 2—^ Γル ) カルボニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド
22) N1- (5—クロ口— 6—メチルピリジン一 2 _ィル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 23) N1- (5—クロロー 3—メチルピリジン— 2—ィル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
24) N1- (5—クロロー 4一メチルピリジン— 2—ィル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル —4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 Γル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
25) N1- (4—クロ口一 3—ヒドロキシフエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
26) N1- (4—クロロー 2—ヒドロキシフエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
27) N1- [4—クロロー 2_ (フルォロメチル） フエニル] 一 N2— ( (1 S
, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] _2— { [ (5—メチ ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル
) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
28) N1— [4—クロ口—2— (メトキシメチル） フエニル] 一 N2— ( (1 S
, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2_ { [ (5—メチ ル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル
) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
29) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— ( { [1— (4—クロロア二リノ） シ クロプロピル] 力ルポ二ル} ァミノ） —5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } _ 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c]ピリジン— 2—力ルポキサミド
30) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 R, 2R, 4 R) -4- (ヒドロキシメチル） 一2— { [ (5—メチル一4， 5, 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口ペンチル） エタンジアミド
3 1) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—"^ Γル）一 N2_ ( (1 R, 2 R, 4 S) — 4- (ヒドロキシメチル） 一2— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロ ペンチル） エタンジアミド
32) N1- ( (3R, 4 S) — 1一ァセチルー 3— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル ] アミノ} ピぺリジン一 4一ィル） 一N2— (5 _クロ口ピリジン一 2 _ィル） エタンジアミド
33) N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) ー 1一 (メチルスルホニル） — 3— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン _4一ィル） エタンジアミド
34) N1— { (1 S, 2 R, 4 S) - 2 - { [ ( 3 _クロ口ベンゾチォフェン 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シ クロへキシル } — N2— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） エタンジアミド
35) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） _N2— ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボチオイル] 一 2_ { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
36) N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） カルボチオイル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
37) N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） _N2_ ( (3 R, 4 S) 一 1— (2—メトキシェ夕ンチオイル） 一 3— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 4—ィル） エタンジアミド
38) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） _N2_ ( (3R， 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） 一 3— { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルポチオイル] アミノ} ピ ペリジン— 4一ィル） エタンジアミド
39) N— [ (3 R, 4 S) -4- ( {2- [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 1ー （2—メトキシァセチ ル） ピぺリジン—3—ィル] — 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—カルボキサミド
40) N- [ (3R, 4 S) —4一 ( {2- [ ( 5—クロ口ピリジン— 2—ィル ) ァミノ] —2—チォキソァセチル } ァミノ） — 1— (2—メトキシァセチル） ピぺリジン—3—ィル] 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4-c] ピリジン一 2—カルボキサミド
41) N1— (4—クロ口フエニル） 一 N2_ ( (3R, 4 S) - 1 - (2—メト キシェ夕ンチオイル） — 3— { [ (5—メチル _ 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン 一 4_ィル） エタンジアミド
42) N1- (4一クロ口フエニル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) — 1一 （2—メト キシァセチル） — 3— { [ (5—メチル一4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルポチオイル] アミノ} ピぺリジン一 4一ィル） エタンジアミド
43) N- [ (3R, 4 S) -4- { [2 - (4—クロロア二リノ） 一2—ォキ ソェタンチオイル] アミノ} 一 1— (2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3— ィル] —5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピ リジン— 2—力ルポキサミド
44) N— [ (3R, 4 S) 一 4一 ( {2- [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] 一 2—チォキソァセチル } ァミノ） 一 1— (2—メトキシァセチル） ピぺリジン 一 3—ィル] 一 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド
45) N1- ( ( 1 S, 2 R, 4 S) —4— ( 1—ァゼチジニルカルポニル） 一 2- { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） — N2— （5—ク ロロピリジン一 2—ィル） エタンジアミド
46) N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2_ [ (1 S, 2R, 4 S) -2- { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4一 （1一ピロリジニルカルポ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
47) N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— [ (1 S， 2R, 4 S) — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン—2—ィル） カルボニル] アミノ} —4— (1—ピベリジ二ルカルポ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
48) N1- (5—クロ口ピリジン一2—ィル） 一 N2— [ (1 S, 2R, 4 S) - 2 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c ] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} —4一 （4_モルホリニルカルポ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
49) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (メチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド
50) N- { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - ( { 2 - [ (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） ァミノ] —2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—カルボキサミド
51) N1- (4一ブロモフエニル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メト キシァセチル） 一 3_ { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— C] ピリジン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン—4— ィル） エタンジアミド
52) N1- (5 _クロ口ピリジン— 2 _ィル） 一 N2— ( (3R, 4S) - 1 - (2—メトキシァセチル） —3— { [4- (ピリジン— 4一ィル） ベンゾィル] アミノ} ピぺリジン一 4一ィル） エタンジアミド
53) N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— [ (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） 一 3— ( { [2- (ピリジン—4—ィル） ピリミジン 一 5—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ピぺリジン _ 4 _ィル] エタンジアミド
54) N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— [ (1 S, 2R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] _2_ ( { [2— (ピリジン— 4—ィ ル） ピリミジン— 5 _ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル] エタンジァ ミド
55) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [2 - (4—クロロア二リノ） 一2 —ォキソェタン （メトキシ） イミドイル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } —5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
56) N- { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [2 - (4—クロロア二リノ） 一 2 - (メトキシィミノ） ァセチル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボ二 ル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4-c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド
57) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (4， 4， 5—トリメチル — 5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール—2—^ fル） カル ボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
58) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (4, 4—エチレン一 5 _ メチル—5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール—2—ィル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
59) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( { [ (E) —2— (4—クロ口フエ ニル） ェテニル] スルホ二ル} ァミノ） 一 5_ [ (ジメチルァミノ） カルボニル ] シクロへキシル } 一 5—メチル _4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド
60) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (4—クロ口ベンジル） スルホ二 ル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } -5- メチル—4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン—2— 力ルポキサミド
6 1) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— [ (2— { [ (4一クロ口フエニル） スルホニル] アミノ} ァセチル） ァミノ] _ 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド
62) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( { 2 - [ (5—クロロピミリジン一 2—ィル） ァミノ] — 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
63) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( { 2 - [ (5—クロロピラジンー2
—ィル） ァミノ] 一 2 _ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5_ [ (ジメチルァ ミノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド
64) N- [ (1 R, 2 S, 5 S) _ 5_ [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一
2 - ( {2 - [ (5—フルオロー 2—チェニル） ァミノ] 一 2—ォキソエタンチ オイル } ァミノ） シクロへキシル] 一 5—メチル一4， 5， 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
65) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2 - ( 3—ァミノ一 4 _クロロア 二リノ） 一2—ォキソエタンチオイル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] シクロへキシル } —5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—カルポキサミド
66) N1- (4—クロ口チアゾ一ル— 2—ィル） _N2— ( (1 S， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—メチル _ 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド
67) N1- ( ( 1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — N2— (3—フ ルオロフェニル） エタンジアミド
68) N1- ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] -2 - { [ (5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N2—フエニル エタンジアミド
69) N1- ( (1 S， 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル—4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N2— (ピリジ ンー 2—ィル） エタンジアミド
70) N1— （5—クロ口ピリジン一 2 _ィル） _N2_ ( (1 S， 2 R, 4 S) — 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5， 6， 6—トリメチル - 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾールー 2—ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
7 1) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2_ ( (1 S， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (4, 4， 5, 6, 6—ぺ ンタメチル— 5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール一2— ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
72) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (2—メチル—2, 3—ジ ヒドロチアゾロ [5， 4-d] イソォキサゾール— 5—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシル） エタンジアミド
73) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (2—メチル—2， 3—ジ ヒドロチアゾロ [4, 5 -d] イソォキサゾール _ 5—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシル） エタンジアミド
74) N1- (5 _クロ口一 2—フリル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル—4， 5, 6， 7— テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
75) N1- (5—クロ口才キサゾ一ル— 2—ィル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
76) N1- (5—クロ口— 1H ίミダゾ一ルー 2—ィル） 一 N2— ( (I S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2_ { [ (5—メチル 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
77) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2— （4—クロロア二リノ） 一 1 —エトキシィミノ一 2—ォキソェチル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] シクロへキシル } —5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 _カルポキサミド
78) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2 - (4—クロロア二リノ） 一 1 —フエノキシィミノ一 2—ォキソェチル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5_メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド
79) N- { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ 1—ベンジルォキシィミノ一 2— (4—クロロア二リノ） _2—才キソェチル] アミノ} — 5— [ (ジメチルアミ ノ） カルボニル] シクロへキシル } _5_メチル— 4， 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
80) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— ( { 2 - (4—クロロア二リノ） 一 1 —ヒドラゾノ一 2—ォキソェチル } ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボ ニル] シクロへキシル } —5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5， 4一 c] ピリジン— 2—カルポキサミド
8 1) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— （ {2— (4—クロロア二リノ） 一 1 一 （2—メチルヒドラゾノ） _ 2—ォキソェチル } ァミノ） _5_ [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル _4， 5， 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—カルボキサミド
82) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン一 2 一ィル） ァミノ] — 1— (2, 2—ジメチルヒドラゾノ） 一 2—ォキソェチル } ァミノ） — 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } —5—メチ ルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カル ポキサミド
83) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2— （4—クロロア二リノ） 一 1 ーメチルイミノー 2—才キソェチル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
84) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [1— (2—ァセチルヒドラゾノ） —2— （4—クロロア二リノ） 一2—ォキソェチル] アミノ} 一 5— [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド
85) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— ( { 2 - (4一クロロア二リノ） 一 1
[ (2—エタンチオイルヒドラゾノ） 一2—才キソェチル] アミノ} —5— [ (ジ メチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル） — 5—メチル—4, 5， 6， 7 - テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] 'ピリジン一 2—力ルポキサミド
86) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (E) _3_ (5—クロ口ピリジ ン— 2—ィル） 一 2—プロぺノィル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） カル ボニル] シクロへキシル } —5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド
以下に、 本発明のジァミン誘導体 （1) の製造方法について説明する。
[製造方法 1 ]
一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N 一ォキシドは、 例えば下記の方法で製造することができる。 Q4-C02H
(3)
HN(Ri)- Q3-NHR2 HN(R -Q3-N(R2)-T'-Q4
(2) (4)
Figure imgf000103_0001
(5)
Q，- Q2-C0-N (R1) -Q3-N (R2) -T1 - Q4
(1)
[式中、 Q'、 Q2、 Q Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は力ルポ 二ル基を示す。 ]
カルボン酸 （3) を混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘 導し、 ジァミン （2) と反応させることにより化合物 （4) を製造し、 得られた 化合物 （4) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明 の化合物 （1) を製造することができる。 上記の各工程の反応においては、 ぺプ チド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。 上記の混合酸無水 物は、 例えばクロ口ぎ酸ェチル、 クロ口ぎ酸イソブチル等のクロ口ぎ酸エステル 類を塩基存在下にカルボン酸 （3) と反応させれば製造できる。 酸ハロゲン化物 は、 カルボン酸 （3) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリド等の酸ハロゲン化物 で処理することにより製造できる。 活性エステルには各種のものがあるが、 例え ば P—ニトロフエノール等のフエノール類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル あるいは N—ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸（3) を N， N'—ジシ クロへキシルカルポジイミドあるいは 1—ェチルー 3 - (3—ジメチルアミノブ 口ピル)カルポジイミド '塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。 また、 活性エステルは、 カルボン酸 （3) とペン夕フルオロフェニル トリフル ォロアセテートなどとの反応、 カルボン酸 （3) と 1一べンゾトリアゾリルォキ シトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスファイトとの反応、 カルボ ン酸 （3) とシァノホスホン酸ジェチルとの反応 （塩入法） 、 カルボン酸 （3) とトリフエニルホスフィンおよび 2 , 2 ージピリジルジスルフィ ドとの反応（向 山法） などによっても製造することができる。 その様にして得たカルボン酸 （3 ) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルをジァミン （2 ) と適当 な塩基存在下に不活性の溶媒中で— 7 8 ° (：〜 1 5 0 °Cで反応させることにより化 合物 （4 ) を製造することができる。 得られた化合物 （4 ) にカルボン酸 （5 ) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを同様な条件で反応させる ことにより本発明の化合物 （1 ) を製造することができる。 化合物 （4 ) とカル ボン酸 （5 ) との反応における試薬や反応条件は、 ジァミン （2 ) とカルボン酸 ( 3 ) との反応における試薬や反応条件と同様である。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウムブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 水素ィ匕ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属もしく はアルカリ土類金属の炭酸塩、 アルカリ金属アルコキシド、 アルカリ金属水酸化 物もしくは水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、 リ チウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウムに代表される有 機金属塩基、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミドのようなビスシリルアミ ンの有機金属塩基、 またはピリジン、 2 , 6—ルチジン、 コリジン、 4—ジメチ ルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U) の ような有機塩基などを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメト キシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香 族系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N 一メチルピロリジン一 2—オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、 これらに加えて 場合によってはジメチルスルホキシド、 スルホランなどのスルホキシド系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒などを使用することも可能で ある。
[製造方法 2]
本発明の化合物 （1) は、 下記の方法でも製造することができる。
Boc-ON
HN(R -Q3-NHR2 HM(R〗）-Q3-N(R2)-Boc
(2) ひ）
Q!-Qi!-COjjH
(5) H+
Qi-Q2-CO-N(Ri)-Q3-N(R2)-Boc ►
(8)
Figure imgf000105_0001
(3)
Q'-Q2-CO-N(R -Q3-HNR2 ^ Qレ Q2 - C0-N(R1)-Q3-N(R2)-Tレ
(9) (1)
[式中、 Q'、 、 Q Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1はカルボ 二ル基を示し、 B o cは t e r t—ブトキシカルボ二ル基を示し、 Boc_〇N は 2_ ( t e r t—ブトキシカルポニルォキシィミノ） —2—フエ二ルァセトニ トリルを示す。 ]
上記のように、 ジァミン （2) を Boc— ON (6) で処理し、 2つのアミノ 基の一方を t e r t一ブトキシカルボニル基で保護した化合物 （7) を製造し、 得られた （7) にカルボン酸 （5) を反応させて化合物 （8) を製造し、 続いて 酸で処理して化合物 （9) とした後、 カルボン酸 （3) と反応させることにより 本発明の化合物 （1) を製造することができる。 化合物 （7) は、 ジクロロメタ ン等の溶媒中でトリェチルァミン存在下に— 10° (：〜 40°Cで反応させることに より製造することができる。 化合物 （7) とカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを製造方法 1で述べた試薬や反応条件で反応 させることにより化合物 （8) を製造することができる。 得られた化合物 （8) を一 2 O ：〜 70°Cでトリフルォロ酢酸等により処理してァミン （9) を製造す ることができる。 得られたァミン （9) とカルボン酸 （3) との反応では、 製造 方法 1で述べた試薬や条件と同様なものを用いればよい。
ところで、 化合物 （7) の t e r t—ブトキシカルボニル基は、 他のアミノ基 の保護基に代えることも可能である。 その場合には、 試薬 （6) も他の試薬に代 えて、 それに応じた反応条件等を用いる必要がある。 他のアミノ基の保護基とし ては、 ァセチル基等のアルカノィル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基等のアルコキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 パラメトキ シベンジルォキシカルボニル基、 パラ （またはオルト） ニトロベンジルォキシカ ルポニル基等のァリールメトキシカルポニル基、 ベンジル基、 トリフエ二ルメチ ル基等のァリールメチル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 または 2， 4_ジニ ト口ベンゼンスルホニル基、 オルトニト口ベンゼンスルホニル基等のァリ一ルス ルホニル基を挙げることができる。 これらの保護基は、 アミノ基を保護する化合 物の性質等に応じて取捨選択すればよく、 それらの保護基の切断に際してもその 保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
[製造方法 3]
本発明の化合物 （1) は、 ジァミン （2) をスルホン酸ハロゲン化物 （10) と反応させた後、 カルボン酸 （5) と縮合させることにより製造することができ る。
Figure imgf000106_0001
(10)
HN(R')-Q3-NHR2 HN(R')-Q3-NR2- T，-Q4
(2) (4)
Q'-Q2-C02H
(5)
Qi-Q2-C0-N (R -Q3-N (R2) -T'-Q4
(1) [式中、 Q Q2、 Q3> Q4、 R'および R2は前記と同じものを示し、 T1はスルホ 二ル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]
ジァミン （2) とスルホン酸ハロゲン化物 （10) を不活性溶媒中トリェチル ァミン等の塩基存在下に一 10° (：〜 30°Cで反応させることにより化合物 （4) を製造することができる。 不活性溶媒や塩基は製造方法 1で述べたものから適宜 選択して使用すればよい。 得られた （4) を製造方法 1で述べた試薬や条件を使 用してカルボン酸 （5) と縮合させることにより本発明の化合物 （1) を製造す ることができる。 なお、 スルホン酸ハロゲン化物 （10) は、 適当な塩基存在下 に公知の方法 （WO 96ノ 10022、 WO 00/09480) またはそれに準 ずる方法により合成することができる。
[製造方法 4]
本発明の化合物 （1) は、 下記の方法でも製造することができる。
Q4-S02-X
(10)
Q'-Q2-C0- (R -Q3-HNR2 Qレ Q2-C0- N (R -Q3- (R2) -Tレ Q4
0) (1)
[式中、 Q'、 Q2、 Q3、 Q4、 R1, R2および Xは前記と同じものを示し、 T1はス ルホニル基を示す。 ]
すなわち、 ァミン （9) をスルホン酸ハロゲン化物 （10) と— 10° (：〜 30 °Cで不活性溶媒中で塩基存在下に反応させることにより化合物 （1) を製造する ことができる。 不活性溶媒や塩基は製造方法 1で述べたものから適宜選択して使 用すればよい。
[製造方法 5]
本発明の化合物 （1) には、 Q3の部分が下記の基である場合、
Figure imgf000108_0001
[基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 ]
1位と 2位との関係が、 トランス型とシス型の幾何異性体が存在する。 以下に、 そのようなシス型およびトランス型の化合物 （1) の製造法について説明する。
<トランス体の製造法 >
Figure imgf000108_0002
[式中、 Q5、 R3および R4は前記と同じものを示す。 ]
環状アルケン （11) からトランス—ジオール （12 a) の製造例としては、 例えばシクロへキセンからトランス一シクロへキサンジオールへの変換 （Or g an i c Syn t he s i s, 1955年， I I I巻， 217頁） などが知ら れている。 また、 トランスージオール （12 a) からトランスージァミン （2 a ) の製造例として、 トランスーシクロペン夕ンジオールからトランスーシクロべ ン夕ンジァミンへの変換 （WO 98ノ 30574) などが報告されている。 これ らの報告に準じて、 環状アルケン （11) からトランス—ジァミン （2 a) を製 造することができる。
上記の方法で製造したトランスージァミン （2 a) は、 上述の製造方法 1〜4 の方法で、 トランス型の化合物 （1) に導くことができる。
ぐシス体の製造法 >
Figure imgf000109_0001
[式中、 Q5 R3および R4は前記と同じものを示す。 ]
環状アルケン （11) からシスージオール （12 b) の製造例としては、 シク 口へキセンからシス—シクロへキサンジオールへの変換（ J . Or g. Ch em. , 1998年， 63巻， 6094頁） などが知られている。 また、 シス—ジォ一 ル （12 b) からシス—ジァミン （2b) の製造例として、 シス一シクロペン夕 ンジオールからシス一シクロペン夕ンジァミンへの変換 （WO 98/30574 ) などが報告されている。 これらの報告に準じて、 シス—ジァミン （2b) を製 造することができる。
上記の方法で製造したシス—ジァミン （2 b) は、 上述の製造方法 1 4の方 法で、 シス型の化合物 （1) に導くことができる。
[製造方法 6]
上述のように、 本発明の化合物 （1) には、 Q3の部分でトランス型とシス型で ある場合があり幾何異性体が存在するが、 さらにそれぞれに光学異性体が存在し 得る。 以下に、 光学活性体の製造法について説明する。
Figure imgf000110_0001
(17)
Figure imgf000110_0002
[式中、 Q5、 R R R3および R4は前記と同じものを示し、 R はァミノ基の 保護基を示す。 ]
光学活性体の 1， 2—トランス型のァミノアルコール誘導体 （15) の製法に 関しては、 例えばシクロペンテンォキシドから光学活性体の 1, 2_トランス— 2—アミノシクロペン夕ノールの製法あるいはシクロへキセンォキシドから光学 活性体の 1, 2—トランス— 2—アミノシクロへキサノールの製法が知られてい る （T e t r a h e d r o n ： A s ymme t r y, 1996年， 7巻， 843 頁； J. Or g. Ch em. ， 1985年， 50巻， 4154頁； J. Me d. Ch em. , 1998年， 41巻， 38頁） 。 このような既知の方法、 あるいは その方法を応用することにより製造される光学活性体のアミノアルコール誘導体
(15) のアミノ基を適当な保護試薬と反応させて化合物 （16) を製造するこ とができる。 化合物 （16) 中の R に相当する保護基としては、 通常のァシル 型保護基のなかでもメトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 t e r t— ブトキシカルポニル基等のアルコキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルポニル 基、 パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、 パラ （またはオルト） ニトロべ ンジルォキシカルボニル基等のァリールメトキシカルボニル基、 2, 4一ジニト 口ベンゼンスルホニル基、 オルトニトロベンゼンスルホニル基等のァリ一ルスル ホニル基が好ましい。 例えば、 t e r t—ブトキシカルボニル基で保護する場合 には、 ァミノアルコール誘導体 （15) を不活性溶媒中、 一 78°C〜50°Cで、 ジ— t e r t—ブチル ジカルポネートと反応させることで化合物 （16) を製 造することができる。 不活性溶媒は、 製造方法 1で述べたものから適宜選択して 使用すればよい。
化合物 （16) を不活性溶媒中、 塩基存在下に— 78 °C〜 50 でメタンスル ホニルクロリドと反応させることにより化合物（17)を製造することができる。 不活性溶媒は、 製造方法 1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。 塩基 としては、 ピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノピリジ ン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク— 7—ェン （DBU) のような有機塩基 などが好ましい。
化合物 （17) を適当な溶媒中、 _ 10t：〜 150°Cでアジ化ナトリウムと反 応させることで化合物 （18) を製造することができる。 溶媒としては、 N, N —ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリジ ン _ 2 _オン等のアミド系溶媒、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン等のエーテル 系溶媒、 トルエン等のベンゼン系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素等のハロゲン化炭素、 アセトン、 ジメチルスルホキシドゃそれらの溶媒と水 の混合溶媒などが適当である。
アジド誘導体 (18) を化合物（7 a)に変換する方法は、パラジウム系触媒、 ラネーニッケル触媒あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、 水素化リチウ ムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素亜鉛などの還元剤を用 いる反応、 塩ィヒニッケルまたは塩化コバルトの存在下に亜鉛を用いる反応、 トリ フエニルホスフィンを用いる反応など多数の方法があり、 化合物の性質に応じて 適した反応条件を選択すればよい。 例えば、 アジド誘導体 （18) を適当な溶媒 中、 1〜20%のパラジウム炭素を触媒として一 10° (：〜 70°Cの温度で水素添 加して化合物 （7 a) を製造することができる。 水素圧は大気圧以上に上げるこ とも可能である。 溶媒としては、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサンなどのェ一テ ル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N —メチルピロリジン一 2—オン等のアミド系溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系 溶媒、 酢酸、 塩酸、 水またはそれらの混合溶媒などが適当である。
上記の方法で製造した光学活性のァミン （7 a) は、 上述の製造方法 2に従つ て光学活性の化合物 （1) に導くことができる。 また、 光学活性のァミン （7 a ) から得られた光学活性体 （1) の対掌体 （1) についても同様の方法で製造す ることができる。
さらに、 光学活性の化合物 （1) はラセミ体 （1) を光学活性担体からなる力 ラムで分離して製造する方法もある。 また、 ラセミ体 （1) を製造する中間体 （ 2) 、 （4) 、 (7) 、 (8) または （9) を光学活性担体からなるカラムで分 離して、 光学活性の （2) 、 （4) 、 (7) 、 (8) または （9) を単離し、 続 いて製造方法 1〜4に従って光学活性の化合物 （1) を製造することも可能であ る。 光学活性の （1) 、 （2) 、 （4) 、 (7) 、 (8) または （9) を単離す る方法としては、 光学活性のカルボン酸との塩を分別結晶化する方法、 あるいは 逆に光学活性の塩基との塩を分別結晶化する方法も可能である。
[製造方法 7 ]
以下に、 本発明の化合物 （1) のうち、 Q3中にヘテロ原子を含む化合物 （1 c ) の製造方法について詳述する。
一般式 （l c) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—才キシドは、 例えば下記の方法で製造することができる。
Figure imgf000113_0001
[式中、 Q Q2、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 はカルボ二ル基を示す。 ]
カルボン酸 （3) を混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルなどに 誘導し、 化合物 （2 c) と反応させることにより化合物 （4 c) を製造し、 得ら れた化合物 （4c) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明の化合物 （l c) を製造することができる。
上記各工程の反応においては、 ぺプチド合成に通常使用される反応試薬や条件 を準用すればよい。 上記の混合酸無水物は、 例えばクロ口ぎ酸ェチル、 クロ口ぎ 酸イソブチルなどのクロ口ぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸 （3) と反 応させれば製造できる。 酸ハロゲン化物は、 カルボン酸 （3) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリドなどの酸ハロゲン化物で処理することにより製造できる。 活 性エステルには各種のものがあるが、 例えば p _ニトロフエノールなどのフエノ ール類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは N—ヒドロキシコハク酸ィ ミドなどとカルボン酸 （3) を、 N， N'—ジシクロへキシルカルポジィミド （D CC) あるいは 1 _ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。 また、 活性エステル は、 カルボン酸 （3) とペン夕フルオロフェニル トリフルォロアセテートなど との反応、 カルボン酸 （3) と 1—ベンゾトリアゾリルォキシトリピロリジノホ スホニゥム へキサフルォロホスファイトとの反応、 シァノホスホン酸ジェチル との反応 （塩入法） 、 カルボン酸 （3) とトリフエニルホスフィンおよび 2， 2 ' —ジピリジルジスルフイ ドとの反応 （向山法） などによっても製造することが できる。 そのようにして得たカルボン酸 （3) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物 または活性エステルを化合物 （2 c) と適当な塩基存在下に、 不活性の溶媒中冷 却下〜加熱下で反応させることにより化合物 （4 c) を製造することができる。 得られた化合物 （4c) にカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物ま たは活性エステルを同様の条件で反応させることにより本発明化合物 （l c) を 製造することができる。 化合物 （4c) とカルボン酸 （5) との反応における試 薬や反応条件は、 化合物 （2 c) とカルボン酸 （3) との反応における試薬や反 応条件と同様である。
上記各工程に用いる具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥムなどアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 ナトリゥムェトキ シド、カリゥムブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、水酸化ナトリゥム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、 水素化ナトリウム、 水素化力リウ ムなどのアルカリ金属水素化物、 n_ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミドなどのジアルキルアミノリチウムに代表される有 機金属塩基、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミドなどのビスシリルアミン の有機金属塩基、 またはピリジン、 2, 6—ルチジン、 4—ジメチルァミノピリ ジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク _ 7—ェン （DBU) のような有機塩基 などが挙げられる。
本反応に用いられる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムな どのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンなど のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N—ジメチル ホルムアミドなどのアミド系溶媒が挙げられ、 これらに加えて場合によってはジ メチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、 ァセトンなどのケトン系溶媒な どを使用することも可能である。
また、 上記の製造工程において、 適宜保護基の着脱や官能基の変換の操作を加 えることにより、 本発明の化合物 （l c ) を製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 有機化合物の合成、 中でもペプチド合成において ァミノ基の保護基として通常用いられる保護基を使用すればよく、 具体的には t e r t一ブトキシカルボニル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基 等のアルコキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメトキシベン ジルォキシカルボニル基、 パラ （またはオルト） ニトロベンジルォキシカルポ二 ル基等のァリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 トリフエニルメチル基等のァリールメチル基、 ホルミル基、 ァセチル基等のアル カノィル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 または 2 , 4—ジニトロベンゼンス ルホニル基、 オルトニト口ベンゼンスルホニル基等のァリ一ルスルホニル基等を 挙げることができる。
水酸基の保護基としては、 有機化合物の合成に通常用いられる水酸基の保護基 を使用すればよく、 具体的にはメトキシメチル基等のアルコキシメチル基、 ベン ジル基、 4ーメトキシベンジル基、トリフエニルメチル基等のァリールメチル基、 ァセチル基等のアルカノィル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 t e r t一プチ ルジフエニルシリルォキシ基等を挙げることができる。 カルボキシ基は、 メチル 基、 ェチル基、 t e r t _ブチル基等のアルキル基またはベンジル基等のァリ一 ルメチル基とのエステルとして保護することができる。 上記の保護基の着脱は、 常法に従って行えばよい。
本発明の化合物 （l c ) 中の化合物は、 その化合物の官能基を変換することに より、 各種の誘導体に導くことができる。 例えば、 Aが無置換の窒素原子である 化合物は、 通常の有機化学的手法で混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性ェ ステルなどを用いてァシルイ匕することによりアミド化合物を、 スルホン酸ハロゲ ン化物などと反応させることによりスルホンアミド化合物を、 アルキルハラィド 反応させることにより N—アルキル化合物を、 ァリールハライドなどを反応させ ることにより N—ァリール化合物を、 イソシァネートを反応させる方法などで力 ルバメート化合物を製造することができる。 なお、 Aが無置換の窒素原子である 化合物は、 例えば Aを t e r t—ブトキシカルボニル基で保護したジァミン （2 c) から製造方法 7に従って製造した化合物 （l c) を酸処理することにより製 造することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、 分画クロマトグラフィー、 分別結晶化、 再結晶などにより単離、 精製することが できる。 また、 本発明化合物の塩には、 通常の造塩反応に付すことにより所望の 塩に導くことができる。
また、 本発明化合物は不斉炭素を有するため光学異性体が存在する。 それらの 光学活性体は、 光学活性なジァミン （2 c) から製造する方法の他に、 ラセミ体 を光学活性なァミンまたは酸と塩を形成させて分別結晶化する方法や光学活性な 担体を用いたカラムクロマトグラフィーなどで分離する方法により、 製造するこ とができる。
さらに、 化合物 （2 c) とカルボン酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （ 3) をスルホン酸ハロゲン化物 （10) に代えることにより、 T1がスルホニル基 である化合物 （l c) を製造することができる。
[製造方法 8 ]
本発明の化合物 （l c) は、 下記の方法でも製造することができる。
Figure imgf000117_0001
[式中、 Q"、 Q2、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1 は力ルポ二ル基を示し、 R51および R61はァミノ基の保護基を示す。 ]
化合物 （2 1) は、 化合物 （2 c) のアミノ基を保護して得られる化合物 （1 9) の保護基 R61を除去することにより製造することができる。 ここで、 R51およ び R61として例示されるァミノ基の保護基としては、 通常、 ァミノ基の保護に用 いられる基であれば特に制限はなく、 代表的なものとして製造方法 7で記載した ァミノ基の保護基を挙げることができるが、 この場合には R5iと R61が異なる方法 または条件で除去できる保護基である必要がある。 例えば、 R51が t e r t—ブ トキシカルボニル基であり、 R61がべンジルォキシカルポニル基である組み合わ せなどを代表的なものとして挙げることができる。 それらの保護基は、 アミノ基 を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、 それらの保護基の除 去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
また、 化合物 （2 1) はァミノアルコール体 （2 0) の水酸基をァミノ基に変 換することによつても製造することができる。 ァミノアルコール体 （20) の製 造例としては、 例えばメチォニンから 3 _ヒドロキシ— 4一アミノチォピラン 1， 1—ジォキシドへの変換 （Te t r a h e d r o n L e t t . , 3 7巻， 7457頁， 1 996年） などが知られている。
ァミノアルコール体 （20) の水酸基をァミノ基に変換する方法としては、 ァ ミノアルコール体 （20) を塩化メタンスルホニル、 塩化 p—トルエンスルホニ ル、 無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸などと反応させた後に、 アンモニア、 ベ ンジルァミン、 p—メトキシベンジルァミン、 2, 4—ジメトキシベンジルアミ ンなどの 1級ァリールアルキルァミン類、 ジベンジルァミンなどの 2級ァリール アルキルアミン類、 N—ベンジルヒドロキシルァミン、 N， O—ジベンジルヒド ロキシルァミンなどのヒドロキシルアミン類などと反応させ、 必要ならばべンジ ル基等を除去してジァミン（21)を製造する方法を挙げることができる。また、 ァミノアルコール体 （20) をトリフエニルホスフィンおよびァゾジカルボン酸 ェチルで処理する反応 （向山法） などによって、 フタルイミドまたはスクシンィ ミドと反応させた後、 ヒドラジンあるいは N—メチルヒドラジンなどで処理する ことにより、 ジァミン （2 1) へ導くことができる。 さらには、 式中の Aが S〇2 であり、 n = 0である場合には、 ァミノアルコール体 （20) を塩化メタンスル ホニル、 塩化 p—トルエンスルホニル、 無水トリフルォロメタンスルホン酸など と反応させた後に、 適当な塩基で処理するか、 あるいはァミノアルコール体 (2 0) を直接トリフエニルホスフィンおよびァゾジカルボン酸ェチルで処理するこ とにより生成する α，）3—不飽和の環状スルホンにアンモニア、ベンジルァミン、 Ρ—メトキシベンジルァミン、 2, 4—ジメトキシベンジルァミンなどの 1級ァ リールアルキルァミン類、 ジベンジルァミンなどの 2級ァリ一ルアルキルァミン 類、 Ν—ベンジルヒドロキシルァミン、 Ν, 〇—ジベンジルヒドロキシルァミン などのヒドロキシルァミン類などを付加させて、 必要ならばベンジル基等を除去 することによりジァミン （2 1) を製造することができる。
得られたジァミン化合物 （21) にカルボン酸 （3) を反応させ化合物 （22 ) を製造し、 続いて保護基 R51を除去して化合物 （4 c) を得た後、 カルボン酸
(5)と反応させることにより本発明の化合物（1 c)を製造することができる。 化合物 （2 1) とカルボン酸 （3) との反応および化合物 （4 c) とカルボン酸 (5) との反応では、 製造方法 7で述べた試薬や反応条件と同様なものを用いれ ばよい。
同様に、 化合物 （21) とカルボン酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （ 3) をスルホン酸ハロゲン化物 （10) に代えることにより、 T1がスルホニル基 である化合物 （l c) を製造することができる。
[製造方法 9 ]
製造方法 7に記載の製造中間体 （2 c) の代表的な製造法を説明する。
Figure imgf000119_0001
(23) (24) (25)
Figure imgf000119_0002
(2c)
(式中、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示す。 ）
ジオール体 （23) の製造例としては、 例えば 1, 2, 3, 6—テトラヒドロ ピリジンから 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3, 4-c i s—ジヒドロキシピ 口リジンへの変換 （特開平 7— 138264) 、 L—酒石酸から （R, R) ーテ トラヒドロフランジオールまたは （R, R) —N—ベンジルピロリジンジオール への変換（Te t r ah e d r on : As ymme t r y, 8巻， 186 1頁， 1997年） などが知られている。 このような既知の方法、 あるいはその方法を 応用し、 必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、 ジオール体
(23) を製造することができる。 ジオール体 （2 3 ) を、 不活性な溶媒中、 塩基存在下に冷却下〜室温下で塩化 メタンスルホニルと反応させることにより、 化合物 （2 4 ) を製造することがで きる。 不活性な溶媒は、 製造方法 7で述べたものの中から適宜選択して使用すれ ばよく、 特にジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。 塩 基としては、 ピリジン、 2， 6—ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリ ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビ シクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U) のような有機塩基などが好 ましい。
化合物 （2 4 ) を適当な溶媒中、 冷却下〜加熱下でアジ化ナトリウムと反応さ せることでアジド体 （2 5 ) を製造することができる。 溶媒としては、 N, N - ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジン— 2—オンなどのアミド系溶媒、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4 —ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 ジメチルスル ホキシド、 アセトンなどが適当である。 また、 上記の常用の溶媒は水との混合物 としてもよい。
アジド体 （2 5 ) を化合物 （2 c ) に変換する方法は、 パラジウム系触媒、 ラ ネーニッケル触媒、 あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、 水素化リチウ ムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる反応、 塩化ニッ ケルまたは塩ィ匕コバルトの存在下に亜鉛を用いる反応、 トリフエニルホスフィン を用いる反応など多数の方法があり、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取 捨選択すればよい。 水素圧は大気圧以上に上げることも可能である。 溶媒として は、 メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリジン一 2—オンなどのアミド系溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系溶 媒、 酢酸、 塩酸、 水、 またはそれらの混合溶媒などが適当である。 上記の方法で 製造したジァミン体 （2 c) は、 上述の製造方法 7に従って本発明化合物 （l c ) に導くことができる。
ジオール体 （2 3) 力 t r an s— 3、 4ージヒドロキシテトラヒドロフラン または!： r a n s - 1一置換一 3、 4—ジヒドロキシピロリジン等である場合に は、 光学活性体が存在する。 これらの光学活性なジオール体 （23) は、 光学活 性なジァミン体 （2 c) に導くことができ、 さらに製造方法 7に従って光学活性 な本発明の化合物 （l c) に導くことができる。
[製造方法 1 0]
製造方法 8に記載の化合物 （1 9) に含まれる光学活性な化合物 （30) 、 ( 3 1) および （32) について代表的な製造法を説明する。 なお、 下記の製造経 路に示す不斉炭素の配位は、 1例として示したものである。
Figure imgf000121_0001
(29) (30) (31) (32)
[式中、 m、 n、 R R51および R6'は前記と同じものを示し、 R7'はカルボキシ 基の保護基を示す。 ]
光学活性なひ， 3—不飽和エステル体 （26) は、 文献 （J . O r g. Ch e m. ， 61巻， 581頁， 1996年； J. Or g. Ch em. ， 57巻， 6 279頁， 1992年など） 記載の方法、 もしくはその方法を応用し、 製造する ことができる。 光学活性なひ， 3—不飽和エステル体 （26) とァミンを適当な 溶媒中、 冷却下〜加熱下で作用させることによりジァステレオマ一 （27 a) と
(27 b) を製造することができる。 アミンは、 上述の製造方法 8で述べたもの の中から適宜選択して使用すればよい。 溶媒としては、 基質、 生成物、 または試 薬などと反応しない有機溶媒、 特にメタノール、 エタノールなどのアルコール系 溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1, 4一ジォキサンな どのエーテル系溶媒が望ましい。 また、 文献（J. Or g. Ch em. ， 63巻， 7263頁， 1998年) 記載の方法を応用し、 α, /3 _不飽和エステル体 （ 2 6) とリチウム Ν—ベンジル （トリメチルシリル） アミドなどの有機金属塩基 などを反応させても、 ジァステレオマー （27 a) と （27 b) を製造すること ができる。 このジァステレオマーを分離することにより、 例えば、 （27 a) を 次の反応に使用することができる。
化合物 （27 a) を適当な溶媒中、 冷却下〜加熱下で酸処理すれば、 化合物 （ 28) が製造される。 用いる酸としては、 塩酸、 硫酸、 三フッ化ホウ素などのル イス酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸などが挙げられ、 反応に用 いる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒などが 用いられる。 上記の溶媒は水との混合物としてもよい。 また、 本反応中において ァミノ基の保護基 R61が切断される場合がある。 その場合には、 必要に応じて適 当なアミノ基の保護試薬と反応させる必要がある。
化合物 （28) を溶媒中、 冷却下〜加熱下に酸処理することにより、 光学活性 化合物 （30) を製造することができる。 用いる酸としては、 前記の酸の中から 適宜選択して使用すればよく、 特に三フッ化ホウ素などのルイス酸、 p—トルェ ンスルホン酸などが好ましい。反応に用いる溶媒としては、 1, 4 _ジォキサン、 テ卜ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系 溶媒が用いられる。 また、 化合物 （30) は、 アジド体 （29) からも製造する ことができる。 光学活性なアジド体 （29) の製造例としては、 例えば L—ァス パラギン酸から （R， R) 一 （3 S, 4 S) _ 3—ァミノ一 4一アジド一 5—ォ キソテトラヒドロフランへの変換 （Can. J. Ch em. , 71巻， 1407 頁， 1993年） などが知られている。 このような既知の方法、 あるいはその方 法を応用し、 必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、 光学活 性なアジド体 （29) を製造することができる。 アジド体 （29) のアジドを還 元してアミノ基とした後、 適当なァミノ基の保護試薬と反応させ、 化合物 （30 ) を製造することができる。 アジドの還元では製造方法 9のアジド体 （25) を 化合物 （2 c) に変換する方法で述べた試薬や反応条件と同様なものを用いれば よい。
化合物 （31) は、 化合物 （28) の水酸基部分をァミノ基に変換した後に、 塩基で処理することにより製造することができる。 化合物 （28) の水酸基をァ ミノ基へ変換する方法としては、例えば上記製造法 8に従って行うことができる。 または、 アルコール体 （28) を酸化剤で処理し、 次いで得られたアルデヒド体 を還元的にアミノ化することにより、 化合物 （31) を製造することもできる。 上記反応で用いる酸化剤としては、 具体的にはピリジニゥムクロ口クロム酸塩 （ PCC) 、 ニクロム酸ピリジニゥム （PDC) 、 三酸化硫黄ピリジン錯塩などが 好ましい。 ァミンとしては、 アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミンなどの 1 級アルキルアミン類、 ベンジルァミン、 p—メトキシベンジルァミン、 2, 4- ジメトキシベンジルァミンなどの 1級ァリールアルキルアミン類などが挙げられ る。 還元方法は、 パラジウム系触媒、 ラネーニッケル触媒、 あるいは白金触媒を 用いて水素添加する方法、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥムなどの還元剤を用いる反応などが あり、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨選択すればよい。 また、 上記 工程に用いられる塩基は、 製造方法 7で述べた塩基の中から適宜選択して使用す ればよい。 また、 化合物 （31) は、 上記化合物 （30) とァミンを用いて、 文 献 （Te t r ah e d r on Le t t. , 41巻， 1 141頁， 2000年； He t e r o cyc l e s, 53巻， 173頁， 2000年） 記載の方法または その方法を応用することによって製造することができる。用いるァミンとしては、 アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミンなどの 1級アルキルアミン類、 ベンジ ルァミン、 P—メトキシベンジルァミン、などの 1級ァリールアルキルアミン類、 ァニリンなどが挙げられる。
上記化合物 （31) を、 溶媒中冷却下〜加熱下で還元剤を用いて処理すること により化合物 （32) を製造することができる。 還元剤としては、 ボラン ·テト ラヒドロフラン錯体、 ポラン ·メチルスルフイ ド錯体、 水素化リチウムアルミ二 ゥムなどの還元剤が挙げられるが、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨 選択すればよい。 溶媒としては、 基質、 生成物、 または試薬などと反応しない有 機溶媒、 特にテトラヒドロフラン、 1， 4 _ジォキサンなどのエーテル系溶媒が 望ましい。
上記の方法で製造した化合物 （30) 、 （31) および （32) は、 上述の製 造方法 8に従って本発明化合物の光学活性体 （l c) に導くことができる。 上記の製造工程は、 光学活性体のうちの 1つについて例示したが、 立体配位の 異なる光学活性体についても、 立体配位の異なる出発物質を使用すれば、 同様な 工程で製造することができる。
[製造方法 11 ]
T1がー CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ) で ある化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。 Q4-N(R') -CO-CO 2H
(33)
HN(Ri)-Q3-NHR2 HN(R')-Q3-N(R2)-T'-Q4
(2) (4)
Q'-Q2-C02H
(5)
Q'- Q2-C0-N (R ') -Q3-N (R?) -Tレ Q4
(1)
[式中、 Q1 Q2、 Q\ Q Ri、 R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は -CO-CO-N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 カルボン酸 （33) を酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導 し、 ジァミン （2) と反応させることにより化合物 （4) を製造し、 得られた化 合物 （4) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明の 化合物 （1) を製造することができる。 上記の各工程の反応においては、 ぺプチ ド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。 上記の酸ハロゲン化 物は、 カルボン酸 （33) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリド等の酸ハロゲン 化物で処理することにより製造できる。 活性エステルには各種のものがあるが、 例えば P—ニトロフエノール等のフエノール類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ —ルあるいは N—ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸 （33) を N, N ' ージシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1ーェチルー 3— (3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製 造できる。 また、 活性エステルは、 カルボン酸 （33) とペン夕フルオロフェニ ル トリフルォロアセテートなどとの反応、 カルボン酸 （33) と 1—ベンゾト リアゾリルォキシトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスフアイ卜と の反応、 カルボン酸 （33) とシァノホスホン酸ジェチルとの反応 （塩入法） 、 カルボン酸 （33) とトリフエニルホスフィンおよび 2, 2'—ジピリジルジスル フイドとの反応 （向山法） などによっても製造することができる。 その様にして 得たカルボン酸 （33) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを ジァミン （2) と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で— 78°C〜150°Cで反 応させることにより化合物 （4) を製造することができる。 得られた化合物 （4 ) にカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを同 様な条件で反応させることにより本発明の化合物（ 1 )を製造することができる。 化合物 （4) とカルボン酸 （5) との反応における試薬や反応条件は、 ジァミン (2) とカルボン酸 （33) との反応における試薬や反応条件と同様である。 上 記の各工程に用いる塩基や溶媒としては、 製造方法 1において記載したものの中 から適宜選択すればよい。
また、 Q3が下記の基
Figure imgf000126_0001
[基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 ]
であり、 1位と 2位との関係が、 シス型あるいはトランス型の化合物 （1) を製 造する場合には、 製造方法 5に記載したジァミン （2 a) あるいは （2 b) を使 用すればよい。
さらに、 Q5に窒素原子、 酸素原子あるいはィォゥ原子等のへテロ原子を含む化 合物 （1) を製造する場合には、 製造方法 7に記載した化合物 （2 c) とカルボ ン酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （3) をカルボン酸 （33) に代えれ ばよい。 すなわち、 下記の経路で Q5にへテロ原子を含む化合物 （1) 、 すなわち 化合物 （l c) を製造することができる。
Figure imgf000127_0001
[式中、 Q1, Q2 Q4 R3 R R' A mおよび nは前記と同じものを示し、 T'は _C〇_C〇— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示
[製造方法 12 ]
T1が— CO—CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） であ る化合物 （1) は、 下記の経路でも製造することができる。
Figure imgf000127_0002
(33)
Q'-Q2-C0-N(R')-Q3-HNRZ Q1 --（Q2-C0-N (Ri) - Qレ N (R2) - T- Q4
(9) (1)
[式中、 Q' Q Q3 Q4 R' R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は — CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。
]
ァミン （9) とカルボン酸 （33) との反応では、 製造方法 1で述べた試薬や 条件と同様なものを用いればよい。
ここで用いるァミン （9) は、 製造方法 2で記載した経路のほかに、 例えば下 記のアミン （41) の製造経路として示した経路でも製造することができる。
Figure imgf000128_0001
(34) (35) (36) (37) (38)
Figure imgf000128_0002
(39) (40) (41)
[式中、 R3、 R Q Q2および Q5は前記と同じものを示し、 R52はァミノ基の 保護基を示す。 ]
上記の製造工程における化合物 （34) は、 シクロアルケンをジクロルメタン 等の溶媒中において過安息香酸またはその誘導体などにより処理してエポキシ化 することにより製造できる。 この反応条件は、 アルケンをエポキシ化する通常の 条件を準用すればよい。 また、 化合物 （34) は、 J. O r g. Ch em. 、 6
1巻、 86 8 7— 86 9 1 (1 9 96年） に記載の方法またはそれに準じた方法 で製造することも可能である。
化合物 （34) は、 常法に従ってアジ化ナトリウム等で処理して得られるアジ ド （3 5) を接触還元した後、 アミノ基を保護して化合物 （36) に導くことが できる。 この場合のァミノ基の保護基としては、 製造方法 2で記載したものを挙 げることができる。 化合物 （36) は、 製造方法 5で記載した方法と同様にして アジド （38) とした後、 ァミノ基の保護基を除去して化合物 （3 9) に導くこ とができる。 化合物 （3 9) は、 カルボン酸 （5) と反応させることにより化合 物 （40) とした後、 接触還元することにより化合物 （4 1) とすることができ る。
[製造方法 1 3 ]
T'が— CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） で ある化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の経路における化合物 （9) とカルボン 酸 （3) との反応を、 化合物 （9) とカルボン酸 （33) との反応に代えること によっても製造することができる。
Figure imgf000129_0001
(33)
Qi-Qz-CO-N(R -Q3-HNR2 Q1-Q2-C0-N (Ri)-Q3-N (R2) - T，- Q4
(9) (1)
[式中における Q1, Q2、 Q3、 Q R'、 R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は一 CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示 す。 ]
反応条件は、 製造方法 2に記載したものを準用すればよい。
また、 Q3が下記の基
Figure imgf000129_0002
(基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 ）
であり、 Q5に窒素原子、 酸素原子あるいはィォゥ原子等のへテロ原子を含む化合 物 （1) を製造する場合には、 製造方法 8に記載の化合物 （21) とカルボン酸 (3) との反応において、 カルボン酸 （3) をカルボン酸 （33) に代えればよ レ^ 下記の経路で Q5にへテロ原子を含む化合物 （1) 、 すなわち化合物 （l c) を製造することができる。
Figure imgf000130_0001
(1c)
[式中、 Q'、 Q2、 Q4、 R3、 R4、 R'、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は— CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示 し、 R51はァミノ基の保護基を示す。 ]
[製造方法 14]
T1がー C〇一 A1— N (R") —基 （式中、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル 基またはアルコキシ基を示し、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のァ ルキレン基を示す。 ） である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) と Q4— N (R") -A'-C02H (42) を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 5 0〜50°Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤としては、 例 えば N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1一ェチル _ 3 _ (3- ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などを挙げることができる。 不活性な溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロ ゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォ キサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N ージメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等を挙げることができる。
Figure imgf000131_0001
Qi-Qz-CO-N(R -Q3-HNR2 Qi-Q2-C0-N( -Q3-NRZ-T'-Q"
(9) (1)
[式中、 Q'、 Q2、 Q3、 Q4、 R' R2および R"は前記と同じものを示し、 T1は -CO-A'-N (R") —基 （式中、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基または アルコキシ基を示し、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン 基を示す。 ） を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 42は、 例えば 4一クロロアニリン等のァリ —ルァミンとブロモアルカノイツク ァシドのエステルをァセトニトリルや N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中で炭酸カリウム等の塩基存在下に 40〜1 20°Cで反応させた後、 エステルを水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナ トリゥム等のアル力リを用いて加水分解することにより製造することができる。 化合物 42は、 カリウム塩などをそのまま反応に用いてもよい。
[製造方法 15 ]
T1がー C ( =〇） _NH—基または— C (=S) _NH—基である化合物 （1 ) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) とイソシァネート （Q4_N = C = 0) ま たはイソチオシァネ一ト （Q4— N = C = S) を不活性な溶媒中で一 20〜50°C で反応させることにより製造することができる。 不活性な溶媒としては、 製造方 法 14に記載したものを代表例として挙げることができる。 ここで用いるイソシ ァネートやイソチオシァネートは、 市販のものが利用できない場合には、 イソシ ァネートやイソチオシァネートの製造方法として汎用される方法により製造すれ ばよい。
Q4-N=C=0または Q4-N=C=S
Figure imgf000131_0002
Qレ Q2- CO-N(R') -Q3-NR2- "P-Q4
(9) (1) [式中、 Q Q2、 Q Q4、 R'および R2は前記と同じものを示し、 T'は一 C ( =〇） 一 NH—基または一 C (=S) — NH—基を示す。 ] [製造方法 1 6 ]
T1がー CO— NH— NH—基である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合 物 （9) と Q4— NH— NH— C〇2Ph (43) を不活性な溶媒中で必要に応じ て塩基存在下に室温〜 1 50°Cで反応させることにより製造することができる。 不活性な溶媒としては、ァセトニトリルや N， N—ジメチルホルムアミドの他に、 製造方法 14に記載したものを代表例として挙げることができる。塩基としては、 ピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリエ チルァミン、 N_メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) を挙げることができる。
Figure imgf000132_0001
Qi-Qz-CO-N (Rり -Q3-H R2 Q1-Q2-C0-N (R -Q3-NR2-T - Q4
(9) (
[式中、 Q'、 Q Q\ Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 CO _NH— NH—基を示し、 P hはフエ二ル基を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 （43) は、 例えば 4一クロ口フエ二ルヒド ラジン等のァリールヒドラジンとジフエ二ルカルポネー卜とをァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロ フラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒 中、 室温〜 1 2 0°Cで反応させることにより製造することができる。
[製造方法 1 7 ]
T1が— CO— A2— CO—基 （式中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキ レン基を示す。 ) である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) と Q4 一 CO— A2— C02H (44) を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて一 5 0〜 50 °Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤としては、 例えば N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1—ェチルー 3—（3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などを挙げることができる。 溶媒とし ては、 製造方法 16に記載の溶媒等が挙げられる。
Figure imgf000133_0001
(44)
Q1-Q2-C0-N (R 1) -Q3-HNR2 ► Q1-Q2-C0-N (R -Q3-NR2- Tレ
(9) (1)
[式中、 Q'、 Q2、 Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は—CO — A2— CO_基（式中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ) を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 （44) は、 A2が単結合の場合には、 例えば クロロベンゼン等の芳香族炭化水素ゃチォフェン等の芳香族複素環とクロロォキ ソ酢酸エステル （例、 C 1 CO— C〇2E t) とのフリーデル 'クラフツ反応によ り製造した化合物 （例、 Q4— CO— C〇2E t) を水酸化リチウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化ナ卜リゥム等のアル力リを用いて加水分解することにより製造する ことができる。
また、 化合物 （44) は、 A2がメチレン基の場合には、 例えば 4—クロ口安息 香酸クロリド等のァリールカルボニルクロリド類ゃチォフェンカルポニルクロリ ド等のへテロアリールカルボニルクロリドを塩化マグネシウムおよびトリェチル ァミンの存在下にマロン酸モノエステルモノカルボン酸力リゥム塩と反応させて 得られるケトエステル誘導体 （例、 Q4— CO— CH2— C02E t) を水酸化リチ ゥム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解するこ とにより製造することができる。 上記のケトエステル誘導は、 そのカルボニル基 をエチレンケタール化した後、 加水分解して得られるカルボン酸を化合物 （9) との反応に用いてもよい。 また、 化合物 （44) が、 A2が炭素数 2個以上のアル キレン基の場合には、 例えばべンゼン等の芳香族炭化水素またはチォフェン等の 芳香族複素環とアルキレンジ力ルポン酸モノエステルモノクロリドとのフリーデ ル ·クラフツ反応により得られるケトエステル誘導体 （例、 Q4— CO— A2— C 02E t) を水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアルカリを 用いて加水分解することにより製造することができる。
[製造方法 18 ]
T1がー C〇_A3— CO— NH—基 （式中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基 を示す。 ） である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) と Q4— NH -CO-A3-C02H (45) を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 50〜 50 °Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤としては、 例えば N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1ーェチルー 3—(3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などを挙げることができる。 不活性な 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化ァ ルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォキサンな どのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N， N—ジメチ ルホルムアミドなどのアミド系溶媒等が挙げられる。
Q4 - NH-CO-A3-C02H
(45)
Qi-Q2-C0-N(R -Q3-HNR2 Qi-Q2-C0-N(R')-Q3-NR2-Ti-Q4
(9) (1)
[式中、 Q'、 Q Q3、 Q R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 CO 一 A3— CO—基 （式中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ) を示す。 ]
化合物 （45) は、 Q4— NH2に相当する 4—クロロア二リン等のァリールァ ミンまたはアミノビリジン等のへテロアリールァミンとアルキレンジカルボン酸 モノエステルモノカルボン酸カリウム塩を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて一 5 0〜50°Cで反応させることにより製造した化合物 （例、 Q4_NH— CO— A3 一 C〇2E t) を水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアル力 リを用いて加水分解することにより製造することができる。
[製造方法 1 9 ]
T1が— CS— CO— N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
Q4-N(R')-C0-CH2-S-S03Na
(46)
Q'-Q2-C0-N(R1)-Q3-HNR2 ► Q1-Q2-C0-N (R ') -Q3-N (R2)-T'-Q4
(9) (1)
[式中、 Q Q2、 Q3、 Q R R2および R' は前記と同じものを示し、 T1は -CS-CO-N (R' ) —基（基中、 R' は前記と同じものを示す。） を示す。 ]
すなわち、 チォ硫酸ナトリウム塩 （46) と化合物 （9) を溶媒に溶解または 懸濁して加熱することにより、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。 反応温度は、 80〜200°Cが好ましく、 1 50°C前後が特に好ましい。 この反 応に使用する溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ピ リジン、 N—メチルモルホリン等の塩基性溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム などのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェ タン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミドなどの アミド系溶媒等を挙げることができ、これらの溶媒を適宜混合して用いてもよく、 混合溶媒の例としてはメタノールとジクロロメ夕ンの混合溶媒などを挙げること ができる。 また、 この反応においては、 必ずしも溶媒を還流する必要はなく、 例 えばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒を用いた場合には、 反応液 （または 反応混合物） を外温 150°Cに加熱して溶媒を留去した後、 残留物を継続して同 温度で加熱する。
[製造方法 20] T1がー CO— CS— N (R' ) 一基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
CICH2C0CI
Q1-Q2-C0-N (R -Q3-HNR2 Q'-QZ-CO- (R -Q3-N (R2) -COCH 2C I
(9) (47)
Na2S203 HN (R')-Q«
Qレ Q2-CO-N(Ri)-Q3-N(R2)-COCH2-SS03Na ►
(48)
Qi-QZ-CO-N (R 0 -Q3-N (R2) - T-Q4
(1)
[式中、 <3 Q Q\ Q4、 R1, R2および R' は前記と同じものを示し、 T1は -CO-CS-N (R' ) —基（基中、 R' は前記と同じものを示す。） を示す。 ]
すなわち、 化合物 （9) を塩基存在下にクロル酢酸クロリドと反応させて化合 物 （47) に導いた後、 化合物 （47) をチォ硫酸ナトリウムと溶媒中で加熱す ることによりチォ硫酸ナトリウム誘導体 （48) を製造することができる。 この ようにして得られた （48) をァミン、 すなわち HN (R') 一 Q4と加熱するこ とにより、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。
化合物 （9) から化合物 （47) を製造する条件や溶媒等は、 ァミンと酸クロ リドとの反応において汎用されるものを準用すればよい。 化合物 （47) から化 合物 （48) を製造するには、 エタノール等の溶媒中でチォ硫酸ナトリウムと 1 時間程度加熱還流すればよい。 化合物 （47) が塩酸等の塩である場合には、 炭 酸水素ナトリウム等の塩基存在下に反応させればよい。 化合物 （48) の製造条 件は、 ここに記載したものに限定されることはなく、 温度、 溶媒の種類、 塩基の 種類は、 適宜変更可能である。 化合物 （48) と HN (R') — Q4との反応条件 は、 製造方法 19で記載したものと同様である。
[製造方法 21 ]
T°がチォカルボニル基 （一 CS—基） である化合物 （1) は、 下記の経路で製 造することができる。
Figure imgf000137_0001
(50)
Q1-Q2-CH0 Qレ Q2-C=N- Q3- N(R2) レ Q4
(49) (51)
Qi-Q2-CS-NH-Q3-N(R2) - T1- Q4
(1)
[式中、 Q Q2、 Q Q4および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 S02—基 、—CO—基、 — C〇一 NH—基、 — CS— NH—基、 一 CO— NH— NH—基、 -CO-CO-N (R' ) 一基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ) 、 — C 0-CS-N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） 、 — CS— CO-N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） 、 —CS— CS -N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） 、 一 CO— A1— N ( R" ) 一基 （基中、 A'および R" は前記と同じものを示す。 ） 、 — C〇— A2— CO—基 （基中、 A2は前記と同じものを示す。 ） 、 — C〇— A3— CO— NH— 基 （基中、 A3は前記と同じものを示す。 ） 、 — CO_A3_CO-基 （基中、 A3 は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 化合物 （49) を p—トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下にアミ ン （50) と脱水反応させて化合物 （51) に導いた後、 ィォゥ粉末とメタノー ル ジクロルメタン混合液などの溶媒中で加熱することにより本発明の化合物 （ 1) を製造することができる。 化合物 （49) とァミン （50) から化合物 （5 1) を製造する条件は、 一般にシッフ塩基を製造する際に汎用されるものを準用 すればよい。 具体的には、 ディーンスタークの装置を用いるなどして反応系から 水を除去する条件で、 酸触媒存在下にベンゼンまたはトルエン中で加熱還流すれ ばよい。 また、 反応系から水を除去する場合には、 モレキュラーシーブを用いて もよい。 以下に、 本発明中の化合物 （1) の製造方法 1〜21に記載した重要な中間体 について述べる。
1) 上述の製造方法 1、 3および 11に記載の下記の一般式 （4) で表される化 合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
HN (R1) — Q3 - N (R2) -Τ' -Q4 (4)
[式中、 R'、 R2、 Q3および Q4は、 前記と同じものを示し、 T1はカルポニル基、 スルホニル基または— CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じもの を示す。 ） を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 T1が基— C ( =〇） 一 C (=0) -N (R') - (基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。）である化合物、 および上記式中の T1がカルポニル基であり、 Q 3が下記の基
Figure imgf000138_0001
(基中、 R3および R4は前記と同じものを示し、 Q5は基— （CH2) m— CH2_ A— CH2_ (CH2) n— （基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜 3の整数 を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 _S〇一、 — S02—、 —NH—、 — O— NH—、 一 NH— NH―、 — S— NH―、 一 S O— NH—または— S 02 一 NH—を示す。 ） ） である化合物が好ましい。 2)製造方法 2、 4および 12に記載の下記の一般式（9)で表される化合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
Q1 -Q2-C (=0) -N (R1) -Q3 -NHR2 (9)
[式中、 R R2、 Q Q2および Q3は、 前記と同じものを示す。 ]
上記の中間体の中でも、 Q3が下記の基
Figure imgf000139_0001
(基中、 R3および R4は前記と同じものを示し、 Q5は基— （CH2) m-CH2 - A_CH2— (CH2) n- (基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜3の整数 を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 — S〇一、 — S02—、 一 NH―、 — O— NH―、 一 NH— NH—、 一 S— NH―、 一 S〇 _ NH _または一 S〇2 一 NH—を示す。 ） ） である化合物が好ましい。
3) 製造方法 7、 11および 13に記載の下記の化合物 （4c) は、 本発明中の 化合物 （1) の製造中間体として重要である。
Figure imgf000139_0002
[式中、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は力ルポ二 ル基、 スルホニル基または一 CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同 じものを示す。 ） を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の T1が— CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合物、および T1がカルポニル基であり、 Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 — S02―、 一 NH―、 -0-N H―、 一 NH— NH―、 一 S— NH—、 一 S〇一 NH—または一 S〇2—NH—で ある化合物が好ましい。
4) 製造方法 8および 13に記載の下記の化合物 （22) は、 本発明中の化合物 (1) の製造中間体として重要である。
Figure imgf000140_0001
[式中、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1はカルボ二 ル基、 スルホニル基または一 CO— C〇_N (R') —基 （基中、 R'は前記と同 じものを示す。 ) を示し、 R51はァミノ基の保護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の T1がー CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合物、および T1がカルポニル基であり、 Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 _S〇一、 ― S〇2—、 ― NH—、 -0-N H—、 -NH-NH-, _S— NH—、 ― S O— NH—または— S 02— NH—で ある化合物が好ましい。
5) 製造方法 6に記載の光学活性な下記の化合物 （7 a) は、 本発明中の化合物 (1) の製造中間体として重要である。
Figure imgf000141_0001
(7a)
[式中、 Q5、 R R2、 R3および R4は前記と同じものを示し、 R5°はァミノ基の 保護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の Q5が基— （CH2) m-CH2-A-CH2- ( CH2) n— （基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜 3の整数を示し、 Aは酸 素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 — SO_、 — S〇2—、 — NH—、 — 0— NH—、 一 NH— NH―、 — S— NH―、 — SO— NH—または一 S〇2— NH—を示す。 ) である化合物が好ましい。
6) 製造方法 8に記載の下記の化合物 （21) は、 本発明中の化合物 （1) の製 造中間体として重要である。
Figure imgf000141_0002
(21)
[式中、 R3、 R A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51はァミノ基の保 護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO
SO, NH 一 O— NH—、 一 NH— NH S— NH—、 一 S
〇— NH—または _S02— NH—である化合物が好ましい。
7) 製造方法 10に記載の下記の化合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間 体として重要である。
すなわち、 光学活性な下記のトランス型化合物 （30) 、 （31) および （32 ) 、
Figure imgf000142_0001
[式中、 R3、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の保 護基を示す。 ]
同様にして製造される上記化合物の鏡像体 （30 a) 、 （31 a) および （32 a) 、
Figure imgf000142_0002
(30a) (31a) (32a)
[式中、 R mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の保 護基を示す。 ]
シス型化合物 （30 b) 、 （31 b) および （32 b) 、
Figure imgf000142_0003
[式中、 R3、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の保 護基を示す。 ]
ならびにそれらの鏡像体 （30 c) 、 (31 c) および （32 c)
Figure imgf000143_0001
[式中、 R3、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の保 護基を示す。 ]
は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
本発明のジアミン誘導体は、 強力な活性化血液凝固第 X因子の阻害作用を示す ので、 ヒトを含む哺乳類のための医薬、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤、 血液凝 固抑制剤、 血栓または塞栓の予防および/または治療剤、 血栓性疾患の予防およ び または治療薬、 さらには脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞 栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 関節置 換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群
(S I RS) 、 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の 血液凝固の予防および Zまたは治療剤として有用である。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、 投与量は成人一日当たり 1 mgから l g、 好ましくは 1 Omgから 30 Omgの範囲である。 また動物用としての 投与量は、 投与の目的 （治療或いは予防） 、 処置すべき動物の種類や大きさ、 感 染した病原菌の種類、 程度によって異なるが、 一日量として一般的には動物の体 重 lkg当たり 0. lmgから 20 Omg、 好ましくは 0. 5mgから 10 Omgの範囲で ある。 この一日量を一日 1回、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。 また一日量 は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明化合物を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常 用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。 本発明化合物を主剤とする医 薬組成物の剤形としては例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤や、 液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示でき る。
注射剤としては製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用することもあり、 これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によって固形 製剤として用時調製の製剤としてもよい。 また一回投与量を一の容器に収納して もよく、 また多投与量を一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として液剤、 懸濁液、 乳濁液、 軟膏、 ゲル、 クリーム、 ローショ ン、 スプレー、 貼付剤等を例示できる。
固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、 例えば充填剤類や増量剤類、 結合剤類、 崩壊剤類、 溶解促進剤類、 湿潤剤類、 潤 滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、 製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが添加剤とし て懸濁化剤、 乳化剤等を含むこともある。
本発明化合物の態様としては、 次の化合物 （A) 〜 （E ) が挙げられる。 (A) 一般式 （1 )
Q1 - C (= 0) — N (R1 ) 一 Q 2 - N ( R2 ) — T 1 一 Q 3 ( 1 )
[式中、 R 1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q 2 は、 下記の基
Figure imgf000145_0001
(基中、 Q4 は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基ま たは基— （C H 2 ) m- C H 2 — A— C H 2 — (C H 2 ) n— (基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 硫黄原子、 —S O— 、 一 S〇2 ―、 一 NH—、 一〇一 NH—、 一 NH— NH―、 一 S— NH―、 _ S O— NH—または— S〇2 _ NH—を示し、 1および 2は位置を示す。 ） を示し
R 3 および R 4 は、 Q4 を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置 換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 ァミノ 基、 アミノアルキル基、 N _アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルァ ミノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァ ミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基 、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアル キル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基 、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力 ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N _アルケニルカルバモイルアルキル基、 N— アルケニル _ N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルー N—アルキルカル バモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N _アルキル— N—アル コキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル — N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されて いてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキ ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアル キル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァ ルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシァ ルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員 の複素環カルボニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリ ール基、 ヘテロァリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールス ルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニル アミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノカルボ二ル基、 ァリ一ルスルホニ ルァミノカルボニル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリ —ルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基 、 ァラルキルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシル ォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスル ホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ二ル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシ ル基、 ハロゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシ ァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環 スルホニル基、 N—アルキルアミノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァ ルキルスルホニル基、 アルキルスルホ二ルァシル基等を示すか、 あるいは、 R 3 および R 4 は一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ 二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を 示す。 ） を示し；
Q 3 は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ ールアルケニル基、 置換基を有することもあるへテロアリール基、 置換基を有す ることもあるへテロァリールアルケニル基、 置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
T1は、 カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
(B ) 一般式 （1 )
Q' - Q 2 一 C (= 0) - N (R1 ) - Q 3 - N (R2 ) 一 T'一 Q4 ( 1 ) ぼ中、 R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q 2 は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6 員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽 和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q 3 は、 下記の基
Figure imgf000148_0001
(基中、 Q5 は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基ま たは基— （CH2 ) m-CH2 -A-CH2 - (CH2 ) n- (基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子 、 _S〇一、 -S02 一、 一 NH—、 一〇一 NH—、 一 NH— NH—、 一 S— N H―、 — SO— NH—または— S02 _NH—を示す。 ) を示し；
R3 および R4 は、 Q5 を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置 換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 ァミノ 基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルァ ミノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァ ミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基 、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニルアル キル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基 、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力 ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイル基、 N_アルケニルカルバモイルアルキル基、 N— アルケニル— N—アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニル— N—アルキルカル バモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N_アル コキシ力ルバモイル基、 N_アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N_アルキル -N-アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されて いてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキ ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、 力ルバモイルアル キル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァ ルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシァ ルキル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環カルボニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員 の複素環カルボニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリ —ル基、 ヘテロァリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールス ルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニル アミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノカルボ二ル基、 ァリ一ルスルホニ ルァミノカルボ二ル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリ —ルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基 、 ァラルキルォキシ基、 カルボキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシル ォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスル ホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシ ル基、 ハロゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシ ァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環 スルホニル基、 N—アルキルアミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァ ルキルスルホニル基、 アルキルスルホ二ルァシル基等を示すか、 あるいは、 R 3 および R 4 は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ 二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を 示す。 ） を示し； Q 4 は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ —ルアルケニル基、 置換基を有することもあるへテロアリール基、 置換基を有す ることもあるへテロアリールアルケニル基、 置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Tiは、 カルボ二ル基、 スルホニル基または基—C ( =〇） — C (= 0) - N (R ，） 一（基中、 R 'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—才 キシド。
( C) 一般式 （1 )
Q' - Q - C (=〇） 一 N (R 1) - Q3- N ( R2) 一 T1一 Q4 ( 1 ) [式中、 R 1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000151_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n— （基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO ―、 -SO.-, _NH—、 一〇_NH—、 -NH-NH-, 一 S— NH—、 -S 〇— NH—または— S02—NH_を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し 、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N_アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アル コキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル 基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 ァ ルコキシカルボニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバ モイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N— アルケニルカルバモイル基、 N_アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アル ケニル _ N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル— N—アルキルカルバモ ィルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキ シカルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N 一アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていて もよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基 、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N _アルキル力ルバモイルアルキル基 、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキ ル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキ ル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよ い 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複 素環カルボニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール 基、 ヘテロァリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホ ニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニルアミ ノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノカルボ二ル基、 ァリールスルホニルァ ミノカルボニル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリール スルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァ ラルキルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキ シアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホ二 ル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アル コキシアルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基 、 ハロゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシ ル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スル ホニル基、 N _アルキルアミノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N -ジアルキル力ルバモイルァシル基 、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキ ルスルホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3およ び R4は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、炭素数 2〜 5のァルケ二レン 基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を示す。 ) を示し； Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリー ルアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリールァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
T 1は、 カルボニル基、 スルホニル基、 基一 C (= 0) — C ( =〇） 一 N (R ' ) —(基中、 R 'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 )、 基 一 C ( =〇） - A' - N (R" ) 一 （基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基、 アルキル基またはアルコ キシ基を示す。 ) 、 基— C ( =〇） 一 NH―、 基— C (= S ) _ NH―、 基一 C
(= 0) —NH— NH―、 基— C (=〇） 一 A2_ C (=〇） - (基中、 A2は単 結合または炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C (=〇） 一 A3— C ( ==〇） - NH - (基中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） またはチォ 力ルポ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそ れらの N—ォキシド。
(D) 一般式 （1 )
Figure imgf000153_0001
[式中、 R 1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q 1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し； Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6 員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽 和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000154_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜 8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （C H2) m- C H2- A - C H2- ( C H2) n— (基中、 mおよび nは各 々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 — S 〇一、 一 S〇2—、 _ NH—、 一〇一 NH—、 一 NH— NH—、 _ S— NH—、 ー S O— NH—または_ S〇2—NH _を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換 し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基 、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基 、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミ ノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルアミ ノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 ァ ルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキ ル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 カル バモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基 、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N ーァルケ二ルカルバモイル基、 N _アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァ ルケ二ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニルー N—アルキル力ルバ モイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコ キシカルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N -アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されてい てもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル 基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアル キル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアル キル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有しても よい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の 複素環カルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリ一 ル基、 ヘテロァリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスル ホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァ ミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニル ァミノカルボニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリー ルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォ キシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホ ニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 ァ ルコキシアルキルォキシカルボ二ル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル 基、 ハロゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァ シル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基 、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環ス ルホニル基、 N—アルキルアミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基 、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアル キルスルホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3 および R4は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ 二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を 示す。 ） を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ ールアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を示し；
TQは力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示し；
T1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基— C (=0) -C ( =〇） -N (R') 一、 基— C (=S) — C (=〇） 一 N (R') ―、 基一 C (=〇） — C (=S) -N (R') ―、 基一 C OS) — C (=S) -N (R，） —（基中、 R'は水素 原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基一 C (=〇） 一 A1 一 N (R") - (基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレ ン基を示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基— C (=0) — NH―、 基— C (=S) ― NH―、 基一 C (=〇） -NH ― NH—、 基一 C (=0) ― A2— C ( =〇） - (基中、 A2は単結合または炭素 数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基—C (=0) — A3— C ( = 0) — NH 一 （基中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C (=0) -C ( = N〇Ra) — N (Rb) 一、 基一 C (=S) ― C ( = NORa) ― N (Rb) - (基中、 Raは水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原 子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基 _C (-0) 一 N = N—、 基— C (=S) —N = N—またはチォカルポ二ル基を示す。 ] で表される 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
(E) 一般式 （1)
Q-Q-T°-N (R1)一 (R2)-T-Q4 (1 )
[式中、 R'および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q 1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000157_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n_ (基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 S〇 一、 _ S 02—、 — NH—、 一 O— NH—、 — NH— NH—、 — S— NH—、 _ S O— NH—または— S〇2_ N H—を示す。 ） ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し 、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N， N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アル コキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル 基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 ァ ルコキシカルボニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバ モイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N _ アルケニルカルバモイル基、 N _アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アル ケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルー N -アルキルカルバモ ィルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキ シカルバモイル基、 N _アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N 一アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていて もよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基 、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基 、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキ ル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキ ル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよ い 3〜6員の複素環カルボニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複 素環カルボニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール 基、 ヘテロァリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホ ニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルアミ ノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァ ミノカルボ二ル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリール スルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァ ラルキルォキシ基、 カルボキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキ シアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホ二 ル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アル コキシアルキルォキシカルボニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基 、 ハロゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシ ル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スル ホニル基、 N—アルキルアミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基 、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキ ルスルホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3およ び R4は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、炭素数 2〜 5のァルケ二レン 基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ) を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリー ルアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリールァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し； Τβは、 力ルポニル基またはチォカルボ二ル基を示し；
Τ1は、 カルボニル基、 スルホニル基、 基一 C (=〇） — C ( =〇） -Ν (R') 一、 基 _C (=S) 一 C (=〇） -N (R') 一、 基— C (=0) — C (-S) 一 N (R') ―、 基 _C (=S) -C (=S) -N (R，） —（基中、 R'は水素原子 、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ；)、 基— C (=0) -A'-N
(R") - (基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基 を示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基 — C ( = 0) — NH―、 基一 C (=S) 一 NH―、 基—C (=〇） -NH-NH 一、 基— C ( =〇） -A2-C ( = 0) — （基中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C (=0) ― A3_C (=0) -NH- (基中 、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C ( =〇） -C (=N〇R a) ― N (Rb) —、 基— C (=S) 一 C ( = N〇Ra) -N (Rb) - (基中、 Ra は水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C ( =〇） ― N = N―、 基— C
(=S) 一 N = N—またはチォカルボ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その 塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。 実施例
次に参考例、 実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、 本発明は何らこ れに限定されるものではない。
[参考例 1] ピリジン— 4ーィルカルバミン酸 t e r t _ブチル エステル
Figure imgf000160_0001
4一アミノビリジン（l O g) をテトラヒドロフラン（5 0 0m l ) に溶解し、 ジ— t e r t—プチルジカルボナート （2 5. 5 g) を加え室温で 1 0分間攪し た。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体をへキサンで洗浄し標題化合物（1 6. 9 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 3 (9Η, s ) , 6. 8 6 (1 H, b r . s) ， 7. 3 0 (2 H， d d， J = 1. 5, 4. 9H z) ， 8. 44 (2H, d d, J = 1. 5, 4. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 1 9 5 (M + H) +.
[参考例 2] 3 _スルファニルピリジン— 4—ィルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル
Figure imgf000161_0001
参考例 1で得た化合物 （6 1. 6 g) をテトラヒドロフラン （2 00 0m l ) に溶解し、 — 7 8 で 1 0分間攪拌した。 反応液に n—ブチルリチウム （1. 5 9規定へキサン溶液， 5 0 0m l ) を滴下し 1 0分間攪拌した後、 氷冷下で 2時 間攪拌した。 反応液を— 7 8°Cまで冷却した後、 硫黄粉末 （1 2. 2 g) を加え 室温まで昇温し 1時間攪拌しだ。 反応液に水 （1 0 0 0m l ) を加え分液した。 水層に 3規定塩酸を加え、 pHを 3〜4に調整した後、 塩化メチレンを加え分液 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 5 0 ： 1) に より精製し、 標題化合物 （3 3. 2 g) を得た。
— NMR (DMSO-d 6) (5 : 1. 5 2 (9H， s) ， 7. 89 ( 1 H, d , J = 6. 4Hz) , 7. 9 9 ( 1 H, d， J = 6. 4H z ) , 8. 2 0 ( 1 H， s) ， 9. 9 1 (1 H, b r . s) . MS (FAB) m/z : 227 (M + H) +.
[参考例 3] チアゾロ [5, 4-c] ピリジン
Figure imgf000162_0001
参考例 2で得た化合物 （33. 2 g) をぎ酸 （250m l) に溶解し、 3日間 加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 5規定水酸化カリウム水溶液 （1 00m l) とジェチルエーテルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （塩化メチレン： メタノール =25 : 1) により精製し、 標題化合物 （9. 0 3 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 05 (1H， d， J = 5. 4Hz) , 8. 7 0 (1H， d, J = 5. 4Hz) ， 9. 23 (1H， s) , 9. 34 ( 1 H, s ) -
MS (FAB) m/z : 137 (M + H) +.
[参考例 4] 5_メチル _4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c ] ピリジン
Figure imgf000162_0002
参考例 3で得た化合物 （1. 61 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （50 ml ) に溶解させ、 よう化メチル （1. 50m l ) を加えた後、 80°Cで 4時間 加熱攪拌させた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをメタノール （100m l) に溶 解し水素化ホウ素ナトリウム （1. 53 g) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸カリウム水溶液とジェチルェ一テルを加え分 液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した後、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 25 : 1 ) により精製し、 標題化合物 （1. 2 8 g) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) (5 : 2. 5 2 (3H, s) ， 2. 8 3 (2H, t , J = 5. 9Hz) , 2. 98 (2H, t , J = 5. 9H z) ， 3. 7 0 (2H, s ) ， 8. 63 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 1 5 5 (M + H) +.
[参考例 5] 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000163_0001
参考例 4で得た化合物 （6. 43 g) を無水テトラヒドロフラン （2 0 0m l ) に溶解し、 — 7 8°Cで n—ブチルリチウム （1. 4 7規定へキサン溶液， 34. 0m l ) を滴下し 40分間攪拌した。 反応液に一 7 8でで炭酸ガスを 1時間導入 した後、 室温まで昇温させ、 反応液を減圧下濃縮し標題化合物 （9. 42 g) を 得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 3 7 (3H， s) , 2. 64— 2. 7 7
(4H， m) ， 3. 54 (2H, s) .
MS (FAB) m/z : 1 9 9 (M + H) +.
[参考例 6] 2—ァミノ— 6， 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン—. 5 [4H] —カルボン酸 t e r t _ブチル エステル
Figure imgf000163_0002
1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 4—ピペリ ドン （40. 0 g) をシクロ へキサン （8 0m l ) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （1 9 lmg ) 、 ピロリジン （1 7. 6m l ) を加え、 ディ一ンスターク装置により脱水させ ながら 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残さをメタノール （6 Om l ) に溶解し硫黄粉末 （6. 42 g) を加えた。 氷冷下でシァナミド （8.
44 g)のメタノール溶液（1 Om l)をゆつくり滴下し室温で 5時間攪拌した。 析出した固体を濾取し、 標題化合物 （31. 0 g) を得た。
—匪 R (DMSO— d6) δ : 1. 41 (9H, s ) , 2. 44 (2Η, t , J = 5. 6Hz) , 3. 57 (2H， t， J = 5. 6Hz) , 4. 29 (2 H, s) ， 6. 79 (2H, s) .
MS (E I) m/z : 255 (M+) .
[参考例 7] 2_ブロモ— 6， 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン—
5 [4H] —カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
-。丫 ー s
0 臭化第二銅 （1. 05 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （20m l ) に懸 濁し、 氷冷下で亜硝酸 t e r t—ブチル （ 0. 696m l) および参考例 6で得 た化合物 （1. O O g) を加えた後、 反応液を 40でで 30分間加熱攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェ チル エステル：へキサン = 1 ： 5) により精製し、 標題化合物 （568mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) , 2. 85 (2H, b r . s) , 3. 72 (2H, b r . s) ， 4. 56 (2H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 319 (M + H) +.
[参考例 8] 2—ブロモー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000165_0001
参考例 7で得た化合物 （890mg) を塩化メチレン （2m l ) に溶解しトリ フルォロ酢酸 （15ml) を加え室温で 30秒間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 し残さにジェチルェ一テルを加え、 析出した固体を濾取し、 標題化合物 （867 mg) を得た。
^- MR (DMSO-d6) δ ： 2. 98 (2Η, t , J = 6. 1Ηζ) ， 3 . 45 (2 Η, t , J = 6. 1Hz) ， 4. 35 (2 H, s) ， 9. 53 (2 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 219 (M + H) +.
[参考例 9] 2—ブロモー 5 _メチル _4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン
Figure imgf000165_0002
参考例 8で得た化合物 （422mg) を塩化メチレン （10ml) に懸濁し、 トリェチルァミン （ 0. 356ml) を加え溶解後、 酢酸 （ 0. 216 m 1 ) 、 ホルムアルデヒド水溶液 （35 %溶液， 0. 202m l) 、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム （428mg) を順次加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100m l ) 、 塩化メチレン （100m l ) および 3規定水酸化ナトリウム水溶液 （3m l ) を加え分液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 100 : 3) に より精製し、 標題化合物 （286mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 49 (3H， s) ， 2. 79 (2 H, t , J =5. 7 H z ) , 2. 85 - 2. 93 (2 H, m) ， 3. 58 (2 H, t， J 1. 8Hz) .
MS (FAB) /z : 233 (M + H) +.
[参考例 10] 5—メチル _ 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 c] ピリジン一 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000166_0001
参考例 9で得た化合物 （53 lmg) を無水ジェチルエーテル （20m l) に 溶解し、 — 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 54規定へキサン溶液， 1. 63 m l) を滴下し、 氷冷下で 30分間攪拌した。 反応液に—781で炭酸ガスを 1 0分間導入した後、 室温まで昇温した。 反応液を減圧下濃縮し標題化合物 （52 3mg) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 37 (3H， s) , 2. 64-2. 85 (4H， m) , 3. 54 (2H, s) .
[参考例 1 1] 2— [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾール—4一カル ボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000166_0002
P ane kらの報告 （J. O r g. C h em. , 1996年， 61巻， 649 6頁） に従い合成した。 けい皮酸アミド （10. 0 g) のテトラヒドロフラン （ 250m l) 溶液に室温にて炭酸水素ナトリウム （22. 8 g) および、 ブロモ ピルビン酸ェチル （10. 5m l) を加え、 48時間加熱還流した。 反応混液を 室温まで放冷し、 セライト濾過後、 減圧下濃縮し残渣を得た。 この残渣のテトラ ヒドロフラン （30m l) 溶液に 0°Cにて無水トリフルォロ酢酸 （30ml) を 加え、 徐々に室温まで昇温した。 63時間攪拌後、 反応混液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （50 Om 1 ) および酢酸 ェチル エステル （ 1 5 Om 1 ) を加 え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル （15 Om 1) で抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水 （150m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェ チル エステル =5 ： 1→3 ： 1) を用いて精製し標題化合物 （10. 9 g) を 得た。
^-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 41 (3H, t , J = 7. OHz) ， 4. 4 2 (2 H, q, J = 7 · OHz) , 6. 96 (1 H, d， J = 16. 6Hz) , 7. 30 - 7. 40 (3H, m) , 7. 53 (2H, d, J = 6. 8Hz) ， 7. 63 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz) , 8. 20 ( 1 H， s) .
[参考例 12] 2- [ (E) _ 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾール—4—カル バルデヒド
Figure imgf000167_0001
参考例 1 1で得た化合物 （8. 57 g) の塩化メチレン （80ml) 溶液に、 _ 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 0規定へキサン溶液， 66 m l) を滴下した。 15分間攪拌後、 メタノール （1 1m l ) を滴下し 1時間で 室温まで昇温した。 反応混液をセライト濾過し、 得られたペースト状物質を酢酸 ェチル エステル （200m l) および飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200m 1 ) に溶解し、 分液後、 水層を塩化メチレン （2 X 100m l ) で抽出した。 有 機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100m l) および飽和食塩 水 （100ml) で洗浄し、 セライト濾過時の濾液と合わせ無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：酢酸 ェチル エステル = 5 ： 1→塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （5. 86 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 6. 96 (1H， d, J = 16. 6Hz) , 7. 35 - 7. 45 (3H, m) ， 7. 56 (2H, d， J = 6. 4Hz) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 16. 6Hz) , 8. 26 ( 1 H, s) ， 9. 98 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 200 (M + H) +.
[参考例 13] 2 - [ (E) _2—フエ二ルェテニル] —4—ビニルォキサゾー ル
Figure imgf000168_0001
臭化 （メチル） トリフエニルホスホニゥム （8. 16 g) のテトラヒドロフラ ン （80ml) 溶液に、 0°Cにて n—ブチルリチウム （1. 54規定へキサン溶 液， 14. 2m l) を滴下し室温で 30分間攪拌した。 反応混液を再び 0 に冷 却し、 参考例 12で得た化合物 （3. 64 g) のテトラヒドロフラン （20ml ) 溶液を加え、 室温に昇温した。 2時間攪拌後、 水 （200m 1 )および酢酸 ェ チル エステル （10 Om 1 ) を加え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル （ 50m l) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 （100m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1) を 用いて精製し、 標題化合物 （2. 84g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 5. 33 ( 1 H, d d, J = 1. 5, 10. 7 H z) , 5. 98 ( 1 H, dd, J = 1. 5, 17. 6Hz) , 6. 56 ( 1 H, d d, J = 10. 7, 17. 6Hz) ， 6. 95 ( 1 H, d, J = 16. 6 H z ) , 7. 31 -7. 42 (3H, m) ， 7. 49— 7. 56 (4H, m) .
MS (FAB) m/z : 198 (M + H) +.
[参考例 14] 2 - { 2 - [ (E) — 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ルー 4 —ィル } 一 1—エタノール
Figure imgf000169_0001
参考例 13で得た化合物 （13. 0 g) のテトラヒドロフラン （500ml) 溶液に、 0°Cにて、 9_ボラビシクロ [3. 3. 1] ノナン （0. 5規定テトラ ヒドロフラン溶液， 158m l) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応混液に 0 にて、 水 （10m l) 、 3規定水酸化ナトリウム水溶液 （80m l) および 過酸化水素水 （80m l) を順次滴下し、 室温にて 6時間攪拌した。 反応混液に 水 （600m l) および酢酸 ェチル エステル （200m l) を加え分液後、 水層を酢酸 ェチル エステル （200m l) で抽出した。 有機層を合わせて飽 和食塩水 （200m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =2 ： 1→酢酸 ェチル エステルのみ） を用いて精製し、 標題化 合物 （14. 1 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ 2. 69 ( 1 Η, b r . s ) 2. 80 (2H, t， J = 5. 6Hz) , 3. 90 - 3. 97 (2H， m) , 6 91 (1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 30 - 7. 42 (4H, m) , 7. 43 - 7. 56 ( 3H， m) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +.
[参考例 15] 2— (2 - { 2 - [ (E) —2—フエ二ルェテニル] ォキサゾー ルー 4ーィル } ェチル） _ 1H—イソインドールー 1， 3 (2H) —ジオン
Figure imgf000170_0001
参考例 14で得た化合物 （292mg) のテトラヒドロフラン （15m l) 溶 液にフタルイミド （200mg) 、 トリフエニルホスフィン （357mg) およ びァゾジカルボン酸ジェチル （0. 214m l) を室温にて加え、 4時間攪拌し た。 反応混液の溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) を用いて精製し、 標題化合 物 （447mg) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 98 (2 Η, t , J = 7. 2Hz) , 4. 0 3 (2H, t , J = 7. 2Hz) , 6. 88 (1 H, d， J = 16. 6Hz) , 7. 28 - 7. 45 (5H, m) , 7. 48 (2H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 7 1 (2H, d d, J = 2. 9， 5. 4Hz) , 7. 84 (2H， d d, J = 2. 9, 5. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 345 (M + H) +.
[参考例 16] 2— {2- [ (E) —2—フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ルー 4 一^ ["ル} ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000170_0002
参考例 15で得た化合物 （ 6. 40 g ) のエタノール （150m l) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （1. 50m l) を室温にて加え、 1時間攪拌後、 再びヒドラ ジン 1水和物 （0. 500m l) を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応混液に 塩化メチレン （150m l) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （150m l) お よびジ— t e r t—プチルジカルボナート （13. 4 g) を室温にて加えた。 3 0分間攪拌後分液し、 水層を塩化メチレン （50m l ) で抽出した。 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （5. 06 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 45 (9Η, s) , 2. 75 (2H， t， J =6. 6Hz) , 3. 46 (2H, d t , J = 5. 9， 6. 6Hz) , 4. 92 (1H， b r . s) ， 6. 91 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 29— 7. 45 (4H, m) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 52 (2H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 315 (M + H) +, 259 (M— i s obu t e n e + H) +， 315 (M-B o c +H) +.
[参考例 17] 2- [ (E) _ 2—フエ二ルェテニル] —6, 7—ジヒドロォキ サゾロ [5， 4— c] ピリジン一 5 (4H) —カルボン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000171_0001
参考例 16で得た化合物 （190mg) のトルエン （1 5m l) 溶液にパラホ ルムアルデヒド （54. 5mg) および p—トルエンスルホン酸 （7. 2mg) を室温にて加えた。 1時間加熱還流した後、放冷し、反応混液に酢酸 ェチル ェ ステル （15m l) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （15m l) を加え分 液した。 水層を酢酸 ェチル エステル （10m l ) で抽出した後、 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1→2 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （153mg) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 50 (9Η, s) ， 2. 67 (2H, b r . s) ， 3. 73 (2H, b r . s) ， 4. 55 (2H, s) , 6. 90 (1H, d， J = 16. 1 Hz) , 7. 29 - 7. 42 (3 H, m) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 16. 1 H z) ， 7. 52 (2H， d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 327 (M + H) +, 27 1 (M— i s o bu t e n e + H) +, 227 (M-B o c +H) +.
[参考例 18] 2—ホルミル— 6, 7—ジヒドロォキサゾロ [5, 4_c] ピリ ジン— 5 (4H) —カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000172_0001
参考例 17で得た化合物 （803mg) のテトラヒドロフラン （16m l) 溶 液にアセトン （8. 0m l) 、 水 （4. 0m l) 、 N—メチルモルホリン N— ォキシド （577mg) および 0. 039モル四酸化オスミウム水溶液 （3. 2 0m l ) を室温にて加え、 終夜攪拌した。 反応混液に酢酸 ェチル エステル （ 50m l) および 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 （50m l) を加え分液後、 水層を酢酸 ェチル エステル （30m 1 ) で抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さのテトラヒドロフラン （ 16m l) 溶液にメタノール （8. 0m l ) 、 水 （8. 0m l ) 、 およびメタ過 ヨウ素酸ナトリウム （790mg) を室温にて加えた。 3時間攪拌後、 反応混液 に酢酸 ェチル エステル （30m l ) および水 (50m l ) を加え分液し、 水 層を酢酸 ェチル エステル （20m 1 ) で抽出した。 有機層を合わせて飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン
：酢酸 ェチル エステル =4 : 1— 2 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （2 34mg) を得た。 このアルデヒドは不安定であったため、 直ちに次反応に用い た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 49 (9H， s) , 2. 77 (2H, b r. s ) ， 3. 77 (2H， b r. s) , 4. 62 (2H， s) , 9. 70 ( 1 H, s) .
[参考例 19] 6， 7—ジヒドロォキサゾロ [5， 4一 c] ピリジン—2, 5 ( 4H) —ジカルボン酸 5— （ t e r t—プチル） 2—メチル エステル
Figure imgf000173_0001
参考例 18で得た化合物 （225 mg) のメタノール （9. Oml ) 溶液にシ アン化ナトリウム （220mg) および二酸化マンガン （780mg) を室温に て加え、 30分間攪拌後、酢酸 ェチル エステルを用いてセライト濾過をした。 濾液を水 （50ml) および飽和食塩水 （50m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 : 2— 1 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （12 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 ( 9 H, s) , 2. 73 (2 H, b r. s) , 3. 74 (2H, b r. s) ， 4. 01 (3H, s ) , 4. 59 (2H, s) .
MS (FAB) m/z : 283 (M + H) +.
[参考例 20] 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロォキサゾ口 [5, 4 — c] ピリジン一 2—力ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000174_0001
参考例 1 9で得た化合物 （5 0 0mg) の塩化メチレン （1 5m l ) 溶液にト リフルォロ酢酸 （1 5m l ) を室温にて加え 1 0分攪拌した。 反応混液を減圧下 濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレン （2 0m l ) 、 トリェチルァミン （0. 4 9 5m l ) 、 酢酸 （2 0 5m l ) 、 ホルマリン （ 0. 2 3 0 m 1 ) およびトリァ セトキシ水素化ホウ素ナトリウム （5 7 0mg) を室温にて加えた。 1 5分間攪 拌後、 反応混液に塩化メチレン （2 0m l ) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（5 Om 1 ) を加え分液後、水層を塩化メチレン （3 X 2 Om 1 )で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 ： 1→ 1 0 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （2 5 7mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 5 2 (3H， s) , 2. 7 2 - 2. 7 8 (2 H， m) ， 2. 7 8 - 2. 8 3 (2H, m) , 3. 6 1 (2H, t , J = 1. 7 Hz) ， 4. 0 0 (3H, s) .
MS (FAB) m/z : 1 9 7 (M + H) +, 1 6 5 (M— OCH3) +.
[参考例 2 1] 5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒド口才キサゾ口 [5， 4 _c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000174_0002
参考例 2 0で得た化合物 （8 0 0mg) のテトラヒドロフラン （24m l ) 溶 液に水 （6. Om l ) および水酸化リチウム （9 9. 7mg) を室温にて加え 1 0分間攪拌した。 反応混液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （8 2 5mg) を得た。 XH-NMR (DMS〇— d6) δ ： 2. 3 7 (3Η， s) ， 2. 47 (2 H, t =5. 6Hz) ， 2. 64 (2 H, t , J = 5. 6Hz) , 3. 43 (2H， s)
[参考例 22] 5—クロロー 6—フルォロインド一ルー 2 _カルボン酸 メチ ル エステル
Figure imgf000175_0001
3—クロロー 4 _フルオロー α—アジドケィ皮酸 メチル エステル （特開平 7— 149723号公報） （1. 85 g) とキシレン （140m l) の混合物を 還流下で 1時間加熱後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （49 lmg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 95 (3H， s) , 7. 13— 7. 15 (1 H, m) ， 7. 20 ( 1 H, dd， J = 9. 3， 0. 49Hz) , 7. 7 1 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz) ， 8. 93 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 227 (M+) .
[参考例 23] 5 _クロ口— 6—フルォロインド一ルー 2—カルボン酸
Figure imgf000175_0002
参考例 22で得た化合物 （461mg) をテトラヒドロフラン （15m l ) 、 メタノール （10m l ) および水 （10m l) の混合溶媒に溶解させ、 室温で水 酸化リチウム （283mg) を加えて 4時間撹拌した。 溶媒を減庄下留去し、 残 渣に 1規定塩酸を加えて弱酸性にして得られた粉末を濾取、 乾燥して、 標題化合 物 （422mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 7. 08-7. 10 (lH， m) ， 7. 34 (1 H, d， J = 9. 5 H z ) , 7. 88 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz) , 12. 0 4 (1H， s) ， 13. 16 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 213 (M+) .
[参考例 24] 5 - (ピリジン— 4一ィル） —4, 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000176_0001
1)五硫化二燐（500 g) を氷冷下でホルムアミド （300 Om 1 ) に懸濁し、 一晩攪拌した。 反応液に水とジェチルエーテルを加え分液操作をおこなった。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し油状物質を得た。 これを n —ブ夕ノール （350m l ) に溶解し、 文献記載の方法 （Te t r ah e d r o n, 1983年， 39巻， 3767頁） により合成した 3—クロ口— 4—ォキソ 一 1—ピぺリジンカルボン酸 ェチル エステル （ 150 g) を加えた後、 10 O :で 2. 5時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 濾液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン 〜酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) により精製し、 6， 7—ジヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 5 (4H) —カルボン酸 ェチル エステ ル （79. 0 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 30 (3Η, t， J = 7. 3Hz) ， 2. 9 6 (2 H, b r . s ) , 3. 82 (2H, b r . s ) ， 4. 19 (2H， q, J =7. 3Hz) , 4. 73 (2H, b r . s) 8. 68 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 213 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （33. 5 g) に 3. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （250 m l) を加え一晩加熱環流させた。 反応液を室温まで冷却した後、 氷冷下でジー t e r t一プチルジカルボナ一ト （1 0 3 g) を加え、 室温で一晩攪拌させた。 反応液に 3規定塩酸を加え p Hを 1〜 2に調節した後、 塩化メチレンを加え分液 操作をおこなった。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) により精製し、 6， 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 5 (4H) 一力ルボン酸 t e r t—プチル エステル （2 1. 1 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 4 9 (9Η, s ) , 2. 94 (2H, b r . s) ， 3. 7 6 (2H, b r . s) ， 4. 6 8 (2H, s) ， 8. 6 7 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 24 1 (M + H) +.
3) 上記の 2) で得た化合物 （5. 0 0 g) の塩化メチレン （2 5m l ) 溶液に トリフルォロ酢酸 （2 5m l ) を室温にて加えた。 1 0分間攪拌後、 反応液を減 圧下濃縮した。 残さに 4一ブロモピリジン （5. 2 0 g) 、 N， N—ジメチルホ ルムアミド （3 0m l ) 、 およびトリェチルァミン （1 5. 5m l ) を室温にて 加え、 1 5 Ot:で 2日間撹拌した後、 室温まで放冷した。 生じた無色沈殿を濾別 し、 濾液を減圧下濃縮後、 塩化メチレン （5 0m l ) および飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1 0 0m l ) を加え、 水層を食塩で飽和させた。 分液後、 水層を塩 化メチレン （5 X 30m l ) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン： メタノール = 2 0 ： 1→8 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物
(2. 97 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) (5 : 3. 0 7 (2H, t , J = 5. 9Hz) , 3. 8 1 (2 H, t , J = 5. 9H z) ， 4. 6 1 (2H， s) , 6. 74 (2 H, t， J = 6. 5H z) , 8. 3 0 (2H, t , J = 6. 5 H z ) ， 8. 7 0 ( 1 H, s) . MS (E S I) m/z : 218 (M + H) +.
[参考例 25] 2_クロロー 6, 7—ジヒドロー 4H_ピラノ [4, 3-d] チ ァゾール
Figure imgf000178_0001
1) テトラヒドロ一 4H—ピラン一 4—オン （5. 0 g) をシクロへキサン （2 Oml ) に溶解し、 ピロリジン （4. 35m l) 、 p—トルエンスルホン酸 1水 和物 （48mg) を加えディーンスターク装置で水を除去しながら 70分間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却し、 上澄液を分取し、 それを減圧下濃縮した。 残さをメタノール （1 5m l) に溶解し、 水冷下に硫黄粉末 （1. 60 g) を加 え、 さらに 15分後にシァノアミド （2. 10 g) のメタノール溶液 （10ml ) を 20分間で滴下し 3日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 20 ： 1→10 ： 1→ 4 ： 1) で分離し、 6， 7—ジヒドロ— 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール 一 2 _ィルァミン （3. 97 g) を得た。
^- MR (CDC 13) δ ： 2. 66— 2. 70 (2Η, m) , 3. 97 (2 H, t, J = 5. 6 H z ) , 4. 63 (2H, s ) , 4. 94 (2 H, b r . s ) -
MS (FAB) m/z : 157 (M + H) +.
2) 塩化銅 （ I I) (4. 10 g) をァセトニトリル （5 Om 1 ) に溶解し、 水 冷下に亜硝酸 t e r t—ブチル （3. 93 g) を一度に加えた。 10分間後、 上 記の反応で得られた化合物 （3. 97 g) を約 1時間で加え、 室温で 1時間攪拌 した。 ついで、 反応液を 65°Cに加熱し 2時間攪拌を続けた。 反応液にシリカゲ ル （20 g) を加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) に付し、 標題化合 物 （1. 78 g) を得た。
:H-NMR (CDC 13) 6 ： 2. 85 - 2. 89 (2H, m) , 4. 02 (2 H, t， J = 5. 6Hz) ， 4. 73 (2H, s) .
MS (FAB) m/z : 175 (M + H) +.
[参考例 26] 6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4， 3-d] チアゾールー 2 —カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000179_0001
1)参考例 25で得た化合物 （1. 78 g) をメタノール（30m 1 ) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （300mg) 、 酢酸ナトリウム （830mg) を加え 5 気圧の水素気流下 5日間攪拌した。 触媒をろ去後溶媒を濃縮し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) に 付し、 6， 7—ジヒドロ一 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール （1. 14 g ) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 2. 97-3. 01 (2H, m) , 4. 04 (2 H， t , J = 5. 6Hz) , 4. 87 (2Η, s) ， 8. 69 ( 1 Η, s) . MS (FAB) m/z : 142 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （1. 14g) をジェチルエーテル （30m l ) に溶解して一 78Xに冷却後、 1. 6規定ブチルリチウム （6. 6m l ) を加え攪拌した。 2 0分後、 炭酸ガスを 15分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮して 標題化合物 （1. 65 g) を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 83 (2 Η, t , J = 5. 6Hz) , 3 . 92 (2H， t , J = 5. 6Hz) , 4. 73 (2H, s) .
[参考例 27] チアゾロ [4， 5— c] ピリジン
Figure imgf000180_0001
3 - ( t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） —4—メルカプトピリジン （特 開平 4_ 321691号公報） （9. 20 g) をぎ酸 （60m l ) に溶解し、 4 時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 5規定水酸化カリウム水溶液 (100m l) とジェチルェ一テルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さにジェチルエーテルを加え、 析出 した固体をろ取し、 標題化合物 （3. 97 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 93 ( 1 Η, d, J = 5. 4Hz) , 8. 6 0 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) , 9. 07 ( 1 H， s) ， 9. 46 ( 1 H， s ) -
[参考例 28] 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4， 5 - c] ピリジン
Figure imgf000180_0002
参考例 4と同様な方法で、 参考例 27で得た化合物から標題化合物を得た。 !H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 52 (3Η, s) , 2. 77 (2H, t , =5. 4Η ζ ) , 2. 92 - 3. 00 (2 Η, m) ， 3. 69 (2Η, t , J 2. ΟΗζ) , 8. 61 (1Η， s) .
MS (FAB) m/z : 155 (M + H) +.
[参考例 29] 5—メチル _ 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [4， 5 c] ピリジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000181_0001
参考例 5と同様な方法で、 参考例 28で得た化合物から標題化合物を得た。 iH— NMR (DMSO - d6) δ 2. 38 (3Η, s) ， 2. 64 (2H, b r. s) ， 2. 80 (2H, b r . s) ， 3. 44 (2H, b r . s) .
[参考例 30] 2—クロロー N, N—ジメチル _ 4, 5, 6， 7—テトラヒドロ 一べンゾチアゾールー 6—ァミン i
Figure imgf000181_0002
2_クロ口一 4, 7—ジヒドロー 1, 3 _ベンゾチアゾール一6 (5H) —ォ ン （He l v. C i m. Ac t a. , 1994年， 77巻， 1256頁） （2. 0 g) をメタノール （100m l) に溶解し、 酢酸アンモニゥム （8. 2 g) , 水素化シァノホウ素ナトリウム （4. 0 g) を加え 20時間加熱還流した。 反応 液に塩酸を加え過剰の水素化シァノホウ素ナトリゥムを分解してから溶媒を減圧 下留去し、 1規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、 塩化メチレンで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し淡黄色 油状物を得た。 この油状物をメタノール （50m l ) に溶解し、 ホルムアルデヒ ド水溶液 （4. 29 g) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム （3. 49 g) を加え 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレンを加え飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メ タノ一ル = 10 ： 1) で精製し、 標題化合物 （740mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 1. 7 1— 1. 78 ( 1 H, m) , 2. 10 - 2 . 19 (1H, m) , 2. 35 (6 H, s) ， 2. 66— 2. 94 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 2 1 7 (M + H) +.
[参考例 3 1] 6 - (ジメチルァミノ） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾ チアゾ一ルー 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000182_0001
参考例 3 0で得た化合物 （7 5 0mg) をジェチルエーテル （1 5m l ) に溶 解し、 — 7 8 に冷却後 1. 5規定 t e r t—ブチルリチウム （3. 5m l ) を 加え 2 0分間攪拌後、 炭酸ガスを約 1 5分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮することで標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 7 5— 1. 7 8 ( 1 H, m) , 1. 9 8 - 2. 0 7 ( 1 H, m) ， 2. 50 (6H, s) , 2. 64 - 2. 8 8 (5H, m) .
[参考例 3 2] 2—ァミノ— 4， 6—ジヒドロ _ 5H—ピロ口 [3, 4— d] チ ァゾールー 5 _カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000182_0002
1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 3—ピロリ ドン （1. 5 8 g) をシクロ へキサン （1 Om 1 ) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （8. 1 2m g) 、 ピロリジン （6 0 7mg) を加え、 ディーンスターク装置により脱水しな がら 1. 5時間加熱還流した。 上澄液を分取し、 減圧下に濃縮した後、 残さをメ 夕ノール （5m l ) に溶解し硫黄粉末 （2 74mg) を加え、 氷冷下 1 5分間撹 拌した。 反応液にシアンアミド （3 7 7mg) のメタノール溶液 （2m 1 ) をゆ つくり滴下し室温で終夜攪拌した。 さらに、 2時間加熱還流し、 反応液を濃縮し た後、 塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 3 9) で精製し、 標題化合物 （2 48mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) 6 1. 5 0 (9H， s ) ， 4. 34— 4. 3 7 ( 1 H ， m) ， 4. 40 - 4. 4 5 ( 1 H, m) , 4. 49— 4. 5 5 (2H， m) , 4. 9 9 (2H, m) .
[参考例 3 3] 2—ブロモ—4， 6—ジヒドロ _ 5H—ピロ口 [3, 4 - d] チ ァゾールー 5—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000183_0001
臭化第二銅 （445mg) を N， N—ジメチルホルムアミドに懸濁し、 亜硝酸 t e r t一ブチル （2 5 6mg) を室温で滴下した。 氷冷下で、 参考例 3 2で得 た化合物 （40 0mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （1m l ) を加え た後、 反応液を 6 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルおよび 飽和食塩水を加え、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサ ン = 1 ： 4) にて精製し、 標題化合物 （1 74mg) を得た。
iH— NMR CDC ) δ ： 1. 5 1 (9H， s) ， 4. 5 2 -4. 5 5 ( 1 H， m) , 4. 5 7 -4. 6 7 (3H, m) .
MS (FAB) m/z : 3 0 5 (M + H) +.
[参考例 34] 5— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 4, 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—カルボン酸 リチウム塩 COOLi
Figure imgf000184_0001
参考例 10と同様の方法で、 参考例 7で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 42 (9 H, s) , 2. 69— 2. 77 (2 H, m) , 3. 60 - 3. 68 (2H， m) ， 4. 51—4. 58 (2 H, m) .
[参考例 35] 2—プロモー 4 _ (2—メトキシ— 2—ォキソェチル） チアゾ一 ルー 5—力ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000184_0002
亜硝酸 t e r t _ブチル （15. 5 g) のァセトニトリル （500m 1 ) 溶 液に、 氷冷下、 臭化第二銅 （26. 8 g) を一度に加えた。 この反応液に、 2— アミノー 5—メトキシカルポニル _ 4 _チアゾ一ル酢酸 メチル エステル （薬 学雑誌、 1966年、 86巻、 300頁） （23. 0 g) のァセトニトリル溶液
(500m l)を 45分間で滴下し、氷冷下で 1時間、室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残さに 10%塩酸およびジェチルエーテルを加えて、 有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) により精製し、 標題化合物 （25. 9 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 3. 73 (3H, s) ， 3. 87 (3H, s) , 4. 21 (2H， s) .
[参考例 36] 2- [5- (ヒドロキシメチル） チアゾール—4一ィル] 一 1— エタノール
Figure imgf000185_0001
氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （9. 03 g) のテトラヒドロフラン （ 500ml) 懸濁液に参考例 35で得た化合物 （23. 4 g) のテトラヒドロフ ラン （500m l) 溶液を 1時間かけて滴下した。 さらに氷冷下で 1時間撹拌し た後、 水 （ 9 m 1 ) 、 35 %水酸化ナトリゥム水溶液 （9m l) 、 水 （27m l ) を順次加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて 撹拌後、 不溶物をセライトろ過で除去し、 濾液を濃縮した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン =7 ： 93) で精製し、 標 題化合物 （8. 64g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 3. 01 (2H, t , J = 5. 5Hz) ， 3. 3 0 (1H， b r . s) , 3. 57 ( 1 H， b r . s) , 3. 90 (2H, b r . s) , 4. 75 (2H, b r . s) , 8. 66 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 160 (M + H) +.
[参考例 37] メタンスルホン酸 2— （5— { [ (メチルスルホニル） ォキシ ] メチル } チアゾールー 4一ィル） ェチル エステル
Figure imgf000185_0002
参考例 36で得た化合物 （8. 64 g) およびトリェチルァミン （45. 4 m 1) を塩化メチレン （500m l ) に溶解した溶液に、 _78°Cで塩化メタンス ルホニル （12. 6m l) の塩化メチレン溶液を 20分間かけて滴下した。 一 7 8 で 15分間、 0 で 1時間撹拌した後、 水を加え、 有機層を分離し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （13. 4g) を得 た。
XH-NMR (CDC 13) <5 ： 2. 93 (3H, s) ， 3. 03 (3H， s) ， 3. 28 (2 H, t , J = 6. 3Hz) , 4. 61 (2H, t , J = 6. 3Hz ) ， 5. 44 (2H， s) , 8. 84 ( 1 H, s) .
[参考例 38] 5 - ( 1—メチルシクロプロピル） —4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン
Figure imgf000186_0001
参考例 37で得た化合物 （4. 46 g) を含む塩化メチレン （20m l) に、 氷冷下、 1—メチルシクロプロピルアミン 塩酸塩 （J. Or g. Ch em. , 1989年， 54巻， 1815頁） （1. 89 g) を加えて室温で終夜撹拌した。 さらに、 1ーメチルシクロプロピルアミン 塩酸塩 （1. 89 g) を追加して、 室温で 20時間、 さらに加熱還流して 5時間撹拌した。 反応液に塩化メチレンお よび水を加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチ レン =1 ： 49) で精製し、 標題化合物 （944mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 40— 0. 50 (2Η, m) , 0. 68— 0 . 73 (2 H, m) , 1. 16 (3 H, s) , 2. 88 - 2. 94 (2H, m) , 3. 03 (2 H, t， J = 5. 7Hz) , 3. 89 (2 H, b r . s) , 8. 6 0 (1H， s) .
MS (E S I) m/z : 195 (M + H) +.
[参考例 39] 5 - (1—メチルシクロプロピル） —4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000187_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 38で得た化合物から標題化合物を得た。 iH— NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 39 (2Η, b r . s ) , 0. 56 (2 H, b r . s) ， 1. 10 (3H， b r . s) ， 2. 66 (2H, b r . s) ， 2. 89 (2H， b r . s) , 3. 75 (2H， b r. s) .
[参考例 40] 2— [6， 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 5 ( 4H) —ィル] 一 2—メチルー 1一プロパノール
Figure imgf000187_0002
参考例 38と同様の方法により、 参考例 37で得た化合物および 2—アミノー 2—メチルー 1—プロパノールから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 5 (6H， s) , 2. 9 1 (4Η， s) , 3. 45 (2Η, s) , 3. 87 (2Η， s) ， 8. 63 ( 1 Η, s) .
[参考例 41] 5— (2 - { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } - 1 , 1—ジメチルェチル） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン
TBDPS0
Figure imgf000187_0003
参考例 40で得た化合物 （1. 24 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （5 m 1 ) 溶液に、 室温で t e r t—プチルクロロジフエエルシラン （1. 93 g) およびイミダゾ一ル （994mg) を加えて終夜撹拌した。 反応液に水およびジ ェチルエーテルを加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸 ェチル エステル = 1 ： 2)で精製し、 標題化合物 （2. 46 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 (9H， s) ， 1. 1 5 (6H， s) ， 2. 83 - 2. 90 (2H， m) , 2. 93— 3. 00 (2H， m) , 3. 63
(2H, s) , 3. 97 (2H, s) ， 7. 35— 7. 48 (6H， m) ， 7. 63 - 7. 70 (4H, m) ， 8. 58 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 451 (M + H) +.
[参考例 42] 5— (2 - { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } — 1， 1—ジメチルェチル） —4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン—2—カルボン酸 リチウム塩
TB
Figure imgf000188_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 41で得た化合物から、 標題化合物を得た。 :H-NMR (DMSO-d6) 6 1. 01 (9 H, s) , 1. 11 (6 H, s ) , 2. 55 - 2. 65 (2H， m) ， 2. 80 - 2. 90 (2 H, m) , 3. 57 (2H, s) , 3. 80 (2H, b r . s) , 7. 40 - 7. 52 (6H, m) , 7. 60 - 7. 65 (4H, m) .
[参考例 43] 4, 7， 8, 10—テトラヒドロ— 6H—ピラゾ口 [1, 2— a ] チアゾロ [4, 5 -d] ピリダジン
Figure imgf000189_0001
1) 室温で 4， 5—ジメチルチアゾ一ル （5. 00 g) 、 N_ブロモこはく酸ィ ミド （15. 7 g) およびひ， α ' —ァゾビスイソプチロニトリル （362mg ) を二塩化エチレン （ 500ml) に溶解させ、 1時間加熱還流した。 溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： ジェチルェ一テ ル = 1 ： 4) で精製し、 4， 5_ビス （プロモメチル） チアゾール （5. 24 g ) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 4. 64 (2H, s) , 4. 74 (2 H, s) , 8. 75 (1 H, s) .
2)氷冷下、 4, 5_ビス （プロモメチル） チアゾ一ル （1. 378) ぉょび1,
2—トリメチレンヒドラジン 塩酸塩 （WO 9532965) (732mg) を エタノール （15m 1 ) に懸濁させ、 トリェチルァミン （2. 82m l) を 5分 間で滴下した。 室温で 2時間撹拌した後， 溶媒を留去し、 残さに塩化メチレン （ 50m l) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メタノール：塩化メチレン =3 ： 47) で精製し、 標題化合物 （
358mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 10— 2 25 (2H, m) 3. 01 (4 Η, b r . s) ， 3. 95 (2 H, s) ， 3. 99 (2 H, b r s) ， 8· 6
4 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 182 (M + H) +.
[参考例 44] 4, 7， 8， 10—テトラヒドロ— 6H—ピラゾ口 [ 2 - a ] チアゾロ [4， 5— d] ピリダジン一 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000190_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 43で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 90— 2. 10 (2H， m) , 2. 60 -3. 10 (4H, b r . s) , 3. 65 -4. 00 (4H, m) .
[参考例 45] 4， 6, 7, 8, 9， 11 _へキサヒドロピリダジノ [1, 2— a] チアゾロ [4， 5— d] ピリダジン
Figure imgf000190_0002
参考例 43と同様の方法で、 参考例 43の 1) で得た 4， 5—ビス （プロモメ チル） チアゾ一ル （2. 20 g) および 1， 2—テトラメチレンヒドラジン 塩 酸塩 （US 5726126) から標題化合物を得た。
rH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 77 (4H， b r. s) ， 2. 20-3. 5 0 (4H, b r) ， 3. 92 (4H， b r. s) , 8. 65 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 196 (M + H) +.
[参考例 46] 4, 6, 7， 8, 9, 1 1 _へキサヒドロピリダジノ [1, 2— a] チアゾロ [4, 5 -d] ピリダジン一 2 _カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000190_0003
参考例 5と同様の方法で、 参考例 45で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 47] 2— （メチルスルファニル） — 5， 7—ジヒドロ— 6H—ピロ口 [3， 4一 d] ピリミジン— 6 _カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000191_0001
1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3—ピロリドン （4. 57 g) を室 温にて N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール （30ml) を加え、 140°Cで 1時間加熱した。 反応液を室温まで放冷後、 減圧下濃縮した。 残渣に へキサンを加えて析出した黄色粉末をろ取し、 これをエタノール （100m l) に溶解させ、 溶液に室温にてメチルイソチォ尿素 硫酸塩 （9. 24 g) および ナトリウムエトキシド （4. 52 g) を加え、 24時間加熱還流した。 反応液に 飽和食塩水およびジェチルエーテルを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタ ノール：塩化メチレン = 1 : 99)で精製し、 標題化合物 （1. 10 g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) S 1. 51 (9H, s) , 2. 57 (3H， m) ， 4. 15-4. 45 (4H, m) , 8. 39 (1/2H, s) , 8. 43 ( 1 / 2Η, s) .
MS (FAB) mZz : 268 (M + H) +.
[参考例 48] 2— （メチルスルホニル） — 5, 7—ジヒドロ _ 6 H—ピロ口 [ 3, 4-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
0ヽヽ 0
Boc-N 参考例 47で得た化合物 （1. 08 g) の塩化メチレン溶液 （20m l ) に、 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 （1. 99 g) を加え 5時間攪拌した。 反応液に飽 和亜硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレン を加え、 分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さにへキサンを加えて、 析出した粉末をろ取、 標題化合物 （1. 09 g ) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 53 (9H, s ) , 3. 36 (3H， m) ， 4. 77 -4. 90 (4H, m) ， 8. 77 ( 1 /2 H, s) ， 8. 81 ( 1/ 2H, s) .
MS (FAB) mZz : 300 (M + H) +.
[参考例 49] 2—シァノ一5， 7—ジヒドロ— 6 H—ピロ口 [3， 4— d] ピリミジン _ 6—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc-N 参考例 48で得た化合物 （1. 05 g) の塩化メチレン （30ml) 溶液に、 室温にてシアン化テトラプチルアンモニゥム （1. 04g) を加え室温で 1時間 攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウムを加え、 有機層を分離し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （塩化メチレン：アセトン =20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （77 6mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ : 1. 52 (9H, s) ， 4. 70 -4. 85 (4 H, m) , 8. 68 - 8. 77 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 50] 5, 7—ジヒドロ— 6H—ピロ口 [3， 4— d] ピリミジン一 2, 6—ジカルボン酸 6_ (t e r t—ブチル） 2_メチル エステル
Figure imgf000192_0001
参考例 49で得た化合物 （ 776mg) のメタノール （10m l) 溶液に、 室 温にて、 濃塩酸 （5m l ) を加え、 1 0 0でで 1時間攪拌した。 放冷後、 反応液 を減圧下濃縮し、 残さをメタノール （1 0m l ) に溶解し、 室温にてトリェチル ァミン （2. 2 Om 1 ) およびジ— t e r t—プチルジカーボナート （ 1. 3 7 g) を加え 1時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 塩化メチレンおよび飽和食塩水を加 えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 3 : 9 7 ) で精製し、 標題化合物 （3 1 7mg) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 5 3 (9Η, s ) , 4. 0 9 (3H， s) ， 4. 7 5 -4. 8 5 (4Η, m) , 8. 8 1 ( 1/2 H, s ) , 8. 8 5 ( 1 / 2H， s) .
MS (FAB) m/z : 2 8 0 (M + H) +.
[参考例 5 1] 5， 6—ジメチル _4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5 -d] ピリダジン— 2 _カルボン酸 リチウム塩
COOL
1) 参考例 43の 1) で得た 4， 5 _ビス （プロモメチル） チアゾ一ル （600 mg) をエタノール （20m l ) に溶解し、 氷冷下に 1, 2—ジメチルヒドラジ ン 塩酸塩 （2 94mg) を加えた後、 トリェチルァミン （1. 2 3m l ) を一 度に加えて室温で 3 0分間、 5 0でで 3 0分間撹拌した。 溶媒を留去し、 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 9) で精製し、 5, 6—ジメチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5 — d] ピリダジン （9 0mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) <5 ： 2. 4 3 (3H, s ) , 2. 5 6 (3H, s ) ， 3. 9 2 (2 H, s ) ' 4. 0 6 (2 H, b r . s ) , 8. 6 8 (1 H， s ) . MS (FAB) m/z : 1 7 0 (M + H) +. 2) 参考例 5と同様の方法で、 5, 6—ジメチル— 4, 5， 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [4， 5-d] ピリダジンから、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 28 (3Η, s) , 2. 39 (3Η， s ) , 3. 66 (2Η, b r. s) ， 3. 88 (2H， b r . s) .
[参考例 52] 5—クロ口インド一ルー 2—カルボン酸 4_ニトロフエニル エステル
Figure imgf000194_0001
5—クロ口インドール— 2 _カルボン酸 （20 g) を塩化メチレン （1500 m l) に懸濁し、 N, N—ジメチルホルムアミド （2m l ) を加えた後、 塩化チ ォニル （1 1m l) を室温で滴下した。 反応液を一晩加熱還流した後、 減圧下濃 縮した。 残さを塩化メチレン （ 1000m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （8 4. 7m 1 ) を氷冷下で加えた後、 p—ニトロフエノール（14. 2 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステル と 0. 2規定塩酸を加え、 分液操作をおこなった。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し^:後、無水硫酸ナトリゥムにより乾燥した。 溶媒を減圧下留去し標題化合物 （29. 9 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 7. 35 (1H， dd， J = 9. 0， 1. 7Hz ) ， 7. 39 - 7. 42 (2 H, m) , 7. 45 (2H， d d, J = 7. 3， 1. 7H z) , 7. 73 (1H, d, J = l. 0Hz) ， 8. 35 (2H， d d, J =7. 3, 1. 7Hz) , 9. 09 ( 1 H, b r . s) .
MS (FD) m/z : 316 (M+) .
[参考例 53] 6—クロ口一 2—キノリンカルボ二トリル I
Figure imgf000195_0001
6—クロ口キノリン （2. 50 g) を塩化メチレン （25m l ) に溶解し、 氷 冷下 m—クロ口過安息香酸 （3. 71 g) を加えて室温で 1時間攪拌した。 塩化 メチレンで希釈後、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さを塩化メチレン （ 40m l) に溶解し、 シアン化トリメチルシリル （2. Om l ) 、 塩化 N， N- ジメチルカルバモイル （1. 50ml) を加えて 9時間加熱還流した。 さらにシ アン化トリメチルシリル （1. Oml) 、 塩化 N, N—ジメチルカルバモイル （ 0. 80m l) を加えて 16時間加熱還流後、 塩化メチレンで希釈して 10 %炭 酸カリウム水溶液 （40m l) を加えて 30分間攪拌した。 有機層を分離し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （1. 77 g) を得た。 さらに母液を濃縮し シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で精製して、 標題化合物 (0. 80 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ 7. 94 ( 1 H, dd, J = 9. 0， 2. 2 Hz) , 8. 09 (1H， d， J = 8. 5Hz) , 8. 15 ( 1 H, d， J = 9. OHz) , 8. 29 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 8. 63 (1H, d, J = 8. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 189 (M + H) +.
[参考例 54] 6 _クロロー 2—キノリンカルボン酸
Figure imgf000195_0002
参考例 53で得た化合物 （1. 73 g) を濃塩酸 （40ml) に溶解し、 19 時間加熱還流した。 室温まで下げ、 析出物をろ取した後、 水洗し、 標題化合物 （
1. 8 1 g) を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 8 7 ( 1 H， d d， J = 9. 0, 2. 4 Hz) , 8. 1 0 - 8. 2 0 (2 H, m) ， 8. 24 ( 1 H, d, 1 = 2. 2H z) , 8. 52 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 2 0 8 (M + H) +.
[参考例 5 5] 3— （4 _クロ口フエニル） 一 2 _ (ホルミルァミノ） プロピオ ン酸 メチル エステル
Figure imgf000196_0001
(土） ― （4—クロ口フエニル） ァラニン メチル エステル 塩酸塩 （2. 00 g) を塩化メチレン （2 0m l ) に懸濁し、 1— (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （1. 6 0 g) 、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル 1水和物 （1. 2 3 g) 、 N—メチルモルホリン （1. 9 0m 1 ) 、 ぎ酸 （0. 3 0m l ) を加えて 1 5分間攪拌した。 さらにぎ酸 （0. 3 0 m l ) を加えて 1 5分間攪拌する操作を 3回繰り返した後、 塩化メチレンで反応 液を希釈した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 40 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 2 1 g) を得た。
iH_NMR (CDC l 3) δ ： 3. 1 0 ( 1 Η, d d, J = 1 3. 9, 5. 6H z) , 3. 1 8 ( 1 H， d d， J = 1 3. 9, 5. 9Hz) ， 3. 7 5 (3H， s) , 4. 9 5 ( 1 H, m) ， 6. 0 7 ( 1 H, b r) , 7 0 5 (2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 2 7 (2H, d, J = 8. 3Hz) 8. 1 8 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 242 (M + H) +. [参考例 56] 7—クロロー 3—イソキノリンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000197_0001
参考例 55で得た化合物（1. 45 g) を塩化メチレン（40m l) に溶解し、 ォキサリルクロリド （0. 57ml) を滴下した。 室温にて 30分間攪拌後、 外 温約— 10 にて第二塩化鉄 （1. 17 g) を加えて室温にて 4日間攪拌した。 1規定塩酸を加え、 塩化メチレンで希釈して有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをメタノール （38ml) に溶解し、 濃 硫酸 （2m l) を加えて 20時間加熱還流した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =2 ： 1→酢酸 ェチル エステル） で精製し、 標題化合物 （0. 25 g) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ 4. 07 (3H， s) ， 7. 74 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 94 ( 1 H, d , J = 8. 8Hz) ， 8. 06
( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 59 ( 1 H, s) ， 9. 28 ( 1 H, s) .
[参考例 57] 7—クロ口— 3—イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000197_0002
参考例 56で得た化合物 （0. 23 g) を濃塩酸 （10m l) に溶解して 18 時間加熱還流した。 反応液の温度を室温まで下げ、 析出物を濾取後、 水洗し、 標 題化合物 （0. 21 g) を得た。
JH-NMR (DMSO— d6) δ 7. 96 ( 1 H， m) , 8. 29 ( 1 H, d , J = 8. 5Hz) ， 8. 44 (1H， s) , 8. 72 ( 1 H, s) , 9. 45 (1H, d， J = 6. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 208 (M + H) +.
[参考例 58] (3 R) - 1一ベンジル— 3 _ { [ t e r t一ブチル （ジフエ二 ル） シリル] ォキシ } ピロリジン
Figure imgf000198_0001
(3 R) - 1—ベンジルー 3—ヒドロキシピロリジン （500 1 ) およびィ ミダゾ一ル （466mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （15m l) に溶解 し、 氷冷下 t e r t—プチルジフエニルシリルクロリド （1. 57m l ) を加え て、 室温で 9日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩化メチレンおよび水 を加えて分液操作後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) に付し、 標題化合物 （1. 27 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 05 (9Η, s) , 1. 70— 1. 85 (1 H， m) , 1. 90 - 2. 00 (lH， m) , 2. 45 - 2. 65 (3H, m) , 2. 70 - 2. 80 ( 1 H, m) , 3. 50— 3. 70 (2H， m) ， 4. 35 — 4. 45 (1H, m) , 7. 20— 7. 45 ( 1 1 H, m) , 7. 60- 7. 70 (4H, m) .
MS (ES I) m/z : 416 (M + H) +.
[参考例 59] N- [ (1 R*， 2 S*) 一 2—アミノシクロプロピル] —5—ク ロロインドールー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000199_0001
c i s— 1, 2—シクロプロパンジァミン 塩酸塩（J. Me d. Ch em. ， 1998年， 41巻， 4723— 4732頁） （405mg) および 5—クロ口 インドール— 2—力ルボン酸 （546mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （ 10m l) 溶液に 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （377mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （6 42mg) 、 およびジイソプロピルェチルァミン （1. 95m l ) を室温にて加 え、 50時間撹拌した。 反応混液を減圧下濃縮後、 塩化メチレン （50m l ) お よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200m l ) を加え、 析出した無色固体を 濾別した。 濾液を分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを得た。 得られた残さを シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 100 : 7— 10 : 1) で精製し、 標題化合物 （11 Omg) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 0. 44 ( 1 H, dd， J = 10. 7, 4. 4Hz) , 1. 1 1 (1H, d d, J = 14. 0, 7. 4Hz) , 2. 63-2. 70 (1H, m) ， 3. 07 -3. 16 ( 1 H, m) , 6. 77 ( 1 H, s) , 6. 97 (1H， b r . s ) ， 7. 23 ( 1 H, dd， J = 8. 9, 1. 8Hz ) ， 7. 36 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 60 (1H， s) ， 9. 32
(1H, s) .
MS (FAB) m/z : 250 (M + H) +.
[参考例 60] N- [ ( 1 R*, 2 S*) — 2 _アミノシクロブチル] — 5_クロ ロインドール一 2—カルボキサミド
Figure imgf000200_0001
参考例 59と同様の方法で、 c i s— 1, 2—シクロブタンジァミン 塩酸塩 ( J , Am. Ch em. S o c. , 1 942年， 64巻， 2696— 2700頁 ) から標題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 55— 2. 20 (4Η, m) , 3. 52 —3. 62 ( 1 Η, m) ， 4. 35— 4. 50 ( 1 Η, m) , 7. 16 ( 1 Η, d d, J = 8. 7， 2. 1Ηζ) ， 7. 1 9 (1H， s) , 7. 42 (1H， d， J = 8. 7Hz) , 7. 70 (1H， d， J = 2. 1Hz) , 8. 36 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 1 1. 77 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 264 (M + H) +.
[参考例 6 1] (1 R*， 2R*) —2—アミノシクロペンチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000200_0002
(土） _ t r an s _ l， 2—シクロペン夕ンジァミン （WO 98/30574 ) (692mg) を塩化メチレン （1 0m 1 ) に溶解し、 0°Cで、 トリェチルァ ミン （1. 1m l) 、 2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルォキシィミノ） — 2 —フエ二ルァセトニトリル （493mg) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。 その 後、 2— （ t e r t—ブトキシカルボニルォキシィミノ） 一 2 _フエニルァセト 二トリル （493mg) を追加し、 室温で 7時間攪拌した。 反応液に水を加え分 液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 残さをシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) で精製し、 標題化合物 （395mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 25— 1. 40 (2H, m) , 1. 49 (9 H， s) , 1. 59 - 1. 77 (2H, m) , 1. 92— 2. 08 (1 H, m) ， 2. 10-2. 17 (lH， m) , 2. 98 ( 1 H, q, J = 7. 2Hz) , 3. 48 - 3. 53 (lH， m) , 4. 49 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 201 (M + H) +.
[参考例 62] N- [ (1 R*， 2 R*) — 2—アミノシクロペンチル] —5—メ チル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000201_0001
参考例 61で得た化合物 （175mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （3 ml ) に溶解し、 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 —c] ピリジン—2—カルボン酸 リチウム塩 （純度 90%， 258mg) , 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （25 2mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （60mg) を加え室温 で 2日間攪拌した。 溶媒をポンプで減圧下留去し、 残さに塩化メチレン、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール =47： 3)で精製した。 得られた淡黄色油状物を塩酸エタノール （5m l ) に溶解し、 室温で 1時間攪拌 した後、酢酸 ェチル エステルを加え、溶媒を減圧下濃縮した。残さに酢酸 ェ チル エステルを加え、生じた沈殿を濾取し、標題化合物（12 Omg)を得た。 ^-NMR (DMSO-d 6) (5 : 1. 63— 1. 73 (4H， m) ， 1. 99 一 2. 06 (2H， m) ， 2. 91 (3H, s) , 3. 09— 3. 14 ( 1 H, m) ， 3. 25 - 3. 70 (4H, m) , 4. 27— 4. 32 (1 H, m) , 4. 42 -4. 46 (1 H, m) ， 4. 68— 4. 71 (1H, m) ， 8. 20— 8. 23 (3H, m) ， 9. 09 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 1 1. 82- 12. 01 (1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 281 (M + H) +.
[参考例 63] N— [ (1 R*， 2 R*) —2_アミノシクロペンチル] —5—ク ロロ— 1H—インド一ル— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000202_0001
参考例 61で得た化合物 （1. 40 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （1 5m l ) に溶解し、 5—クロ口インドール _ 2 _カルボン酸 （1. 64 g) 、 1 ― (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 68 g) , 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （473mg) を加え、 室温で 23時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩化メチレンおよび飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿物をろ取した。沈殿物を酢酸 ェチル ェ ステル、 塩化メチレン、 メタノールで洗浄した。 一方、 ろ液を分液して有機層を 分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 19 ： 1) で精製し淡黄色の固体を得た。 この淡黄色の固体とろ取により得た沈殿を あわせて塩化メチレン （1 0m l ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （1 0m l ) を 加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩化メチレンおよび
1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え、沈殿をろ取した。ろ液の有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 この溶液にろ取した沈殿を加え、 さらに 4規定 塩酸ジォキサン溶液 （2 0m l ) を加えて溶媒を減圧下に留去した。 残さに塩化 メチレン （1 0m l ) と 4規定塩酸ジォキサン溶液 （1 0m l ) を加えて再び溶 媒を減圧下留去した。 残さに酢酸 ェチル エステルを加えて、 生じた沈殿をろ 取し、 標題化合物 （1. 83 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d 6) 6 ： 1. 6 0— 1. 7 5 (4H, m) , 2. 0 5 - 2. 1 0 (2Η, m) ， 3. 4 9 (1 H, q, J - 7. 6Hz) , 4. 2 7 ( 4H， q u i n t e t , J = 7. 6H z) , 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 1 9 (1 H, s) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) , 7. 7 0 (1 H, s) ， 8. 24 (3H， b r . s) ， 8. 8 5 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz) ， 1 1. 9 1 (1H, s) .
MS (ES I ) m/z : 2 7 8 (M + H) +.
[参考例 64] ( 1 R*， 2 R*) _ 2 _アミノシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000203_0001
参考例 6 1と同様な方法で、 （土） — t r a n s— 1 , 2—シクロへキサンジ ァミンから標題化合物を得た。
m. p. 7 9 - 8 1 :.
^-NMR (CDC 1 3) δ : 1. 0 5— 1. 34 (4H， m) , 1. 4 5 (9 H， s) ， 1. 68 - 1. 75 (2H, m) ， 1. 92— 2. 02 (2H, m) , 2. 32 (1H, d t , J = 10. 3, 3. 9Hz) , 3. 08— 3. 20 ( 1 H, m) , 4. 50 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 2 15 (M + H) +.
[参考例 65] N— [ ( 1 R*, 2 R*) _ 2—アミノシクロへキシル] — 5—メ チルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン _ 2—力 ルポキサミド トリフルォロ酢酸塩 （および塩酸塩）
Figure imgf000204_0001
参考例 62と同様な方法で、 参考例 64で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 1 0— 1. 80 (7H, m) , 1. 95 - 2. 05 (1H， m) ， 2. 97 (3H, s) , 3. 00 - 3. 20 (3Η, m) ， 3. 63 (2Η, b r . s) ， 3. 72 - 3. 88 ( 1 H, m) , 4. 6 1 (2H， b r . s) , 7. 98 (3H, s) , 8. 89 ( 1 H， d, J = 9. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 295 (M + H) +.
同様にして、 塩酸塩を得た。
[参考例 66] (1 R*， 2 S*) — 2—アミノシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000204_0002
参考例 6 1と同様な方法で、 c i s— 1, 2—シクロへキサンジァミンから標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 3 0— 1. 7 0 ( 1 7 H， m) ， 2. 9 8— 3. 0 5 (1 H， m) ， 3. 6 0 (1 H， b r . s) ， 4. 9 8 ( 1 H, b r . s) -
MS (FAB) m/z : 2 1 5 (M + H) +.
[参考例 6 7] N- [ (1 R*， 2 S*) _ 2—アミノシクロへキシル] — 5—メ チル— 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—力 ルポキサミド 塩酸塩 （およびトリフルォロ酢酸塩）
Figure imgf000205_0001
参考例 6 2と同様の方法で、 参考例 6 6で得た化合物から標題化合物を得た。 iH— NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 3 0— 1. 90 (8 H, m) ， 2. 9 2 (3H, s) , 3. 0 5 - 3. 7 9 (5 H, m) , 4. 2 3 (1 H， b r . s) , 4. 34 -4. 7 9 (2H, m) ， 8. 0 1— 8. 34 (3 H, m) ， 8. 3 0 一 8. 49 (lH， m) , 1 1. 90 - 1 2. 30 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 2 9 5 (M + H) +.
同様にして、 トリフルォロ酢酸塩を得た。
[参考例 6 8] ( 1 R*, 2 R*) — 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2 Γル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t —ブチル エス テル
Figure imgf000206_0001
参考例 64で得た化合物 （3. 0 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) 溶液に 5—クロ口インドール— 2—カルボン酸 （2. 8 8 g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （2. 08 g) 、 および 1— (3—ジメチ ルァミノプロピル） 一 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 9 5 g) を室温 にて加えた。 3日間攪拌後、 反応混液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に塩化メチ レン （3 Om l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 5 0m l ) 、 および水 （ 1 5 0m l ) を加え、 生じた無色沈殿を濾取後、 乾燥し、 標題化合物 （5. 2 1 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 0 - 1. 4 5 (4Η, m) , 1. 2 1 (9Η， s) , 1. 6 8 (2Η， d, J = 8. 1 H z) ， 1. 8 6 (2H, t ,
J = 1 6. 2Hz) , 3. 2 2 - 3. 42 ( 1 Η, m) , 3. 6 9 (1 Η， b r . s) , 6. 6 6 (1 Η, d, J =8. 5Hz) ， 7. 02 ( 1 H, s) ， 7. 1
5 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 0 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H， d， J = 8. 5
H z) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 2. 0H z) , 8. 1 5 ( 1 H， d, J = 8.
1 Hz) , 1 1. 7 3 (1 H， b r . s) .
MS (E S I ) m/z : 3 9 2 (M + H) +.
[参考例 6 9] N- [ (1 R*， 2 R*) 一 2—アミノシクロへキシル] — 5—ク ロロインドール— 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000207_0001
参考例 68で得た化合物 （5. 18 g) の塩化メチレン （100m l ) 溶液に 塩酸エタノール溶液 （100m l) を室温にて加えた。 2日間攪拌後、 反応混液 を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （300m l) を加え、 生じ た無色沈殿を濾取後、 乾燥し、 標題化合物 （4. 30 g) を得た。
— NMR (DMSO— dfi _) δ ： 20 .. 36 (2 H, m) , 1. 36
- 1. 50 (2Η, m) ， 1. 60 (2H, b r . s) ， 1. 90 ( 1 H, d， J = 13. 0Hz) ， 2. 07 ( 1 H, d， J = 13. 7Hz) , 3. 06 (1 H, b r . s) , 3. 83 - 3. 96 ( 1H, m) , 7. 15-7. 24 (2H, m) ， 7. 45 ( 1 H, d, J =8. 6Hz) ， 7. 73 (1H, s) ， 8. 0 0 (3H, b r . s) , 8. 60 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 1 1. 86 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 292 (M + H) +.
[参考例 70] (1 R*， 2 S*) —2— { [ (5—クロ口インドール—2—ィル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
I
Figure imgf000207_0002
参考例 68と同様の方法で、 参考例 66で得た化合物から標題化合物を得た ( ^-NMR (DMSO-d 6) (5 : 1. 20 - 1. 45 (1 1 H, m) ， 1. 4 5— 1. 70 (4H， m) ， 1. 70— 1. 85 (2H, m) ， 3. 76 ( 1 H, b r . s) ， 4. 08 ( 1 H, b r . s) , 6. 64 (1H, d, J = 7. 6H z) ， 7. 12 ( 1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 2. 0Hz ) ， 7. 43 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) , 7. 85 (1H， d， J =6. 9Hz) , 1 1. 80 ( 1 H, b r . s ) -
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
[参考例 71] N— [ (1 R*, 2 S*) _ 2—アミノシクロへキシル] —5—ク ロロインドールー 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000208_0001
参考例 69と同様の方法で、 参考例 70で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 30— 1. 50 (2Η, m) , 1. 55 — 1. 95 (6Η, m) , 3. 41 ( 1 Η, b r . s) , 4. 32 (1 H, b r. s) , 7. 19 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 0Hz) ， 7. 33 ( 1 H, s ) ， 7. 45 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 60— 7. 90 (4H, m) , 8. 17 (1H， d, J = 7. 1Hz) , 1 1. 91 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 292 (M + H) +.
[参考例 72] ( 1 R*, 2 R*) — 1, 2—シクロヘプ夕ンジオール
Figure imgf000209_0001
シクロヘプテン （3. 85 g) を 30 %過酸化水素水 （45m l) と 88 %ぎ 酸 （180m l ) に少量ずつ加え、 40— 50 で 1時間攪拌後、 室温でー晚攪 拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに 35 %水酸化ナトリウム水溶液を加えアル カリ性にした。 これを 40— 50 で 10分間攪拌した後、 酢酸 ェチル エス テルを加えて分液し、水層から酢酸 ェチル エステルで抽出操作を 4回行った。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 標題化合 物 （4. 56 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 44— 1. 56 (6H， m) ， 1. 63— 1 . 70 (2H， m) , l. 83- 1. 91 (2H, m) , 2. 91 (2Η, b r . s) , 3. 40 -3. 44 (2H， m) .
MS (FAB) m/z : 131 (M + H) +.
[参考例 73] (1 R*， 2 R*) — 1， 2—シクロヘプ夕ンジァミン 塩酸塩
Figure imgf000209_0002
参考例 72で得た化合物（4. 56 g) を塩化メチレン （35m l) に溶解し、 トリェチルァミン （29m l ) を加え一 78°Cに冷却した。 ここにメタンスルホ ニルクロリド （8. 13m l ) を滴下した。 塩化メチレン （10m l) を追加し、 同温で 20分間攪拌した後、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え分液 し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗净、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミ ド （9 0m l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （1 3. 6 5 g) を加え、 6 5 で 1 8時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテル、 水を加えて分液し、 ジェチルェ 一テル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。
これをエタノール （7 0m l ) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 （5 0 %水分 含有、 4 g) を加え、 水素 （3. 5気圧） 雰囲気下で 4日間攪拌した。 1 0 %パ ラジウム炭素をろ過し、 濾液に 1規定塩酸エタノール溶液 （7 0m l ) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 これをメタノールに溶解し、 酢酸 ェチル エステルを 加え、 再び溶媒を減圧下留去した。 生じた沈殿を濾取し、 標題化合物 （3. 5 7 g) を得た。
^-NMR (DMSO) δ ： 1. 44 (4H， b r . s ) , 1. 7 3— 1. 8 1 (6H, m) , 3. 4 3 ( 2 H, b r. s ) , 8. 6 3 (6H， b r . s ) . MS (ES I) m/z : 1 2 9 (M + H) +.
[参考例 74] N- [ ( 1 R*， 2 R*) — 2—アミノシクロへプチル] 一 5—ク ロロインドール— 2 _力ルポキサミド
Figure imgf000210_0001
参考例 59と同様な方法で、 参考例 7 3で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 49— 1. 5 2 (4Η, m) ， 1. 7 2 - 1. 9 1 (6H, m) , 4. 04— 4. 1 0 ( 1 H, m) , 7. 1 7— 7. 2 3 (2H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 7 2 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz) ， 7. 9 6 (2H， b r . s ) , 8. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 1 1. 8 9 ( 1 H, b r . s) . MS (ES I ) m/z : 306 (M + H) +·
[参考例 7 5] (1 R*， 2 S*) - 1, 2—シクロオクタンジオール
Figure imgf000211_0001
シクロォクテン （4. 4 1 g) をァセトニトリル （45m 1 ) と水 （1 5m 1 ) に溶解し、 N—メチルモルホリン N—ォキシド （5. 1 5 g) 、 マイクロ力 プセル化四酸化オスミウム （l g, 1 0 %四酸化オスミウム含有） を加え、 40 - 5 0でで 2 1時間攪拌した。 不溶のマイクロカプセル化オスミウムを濾去し、 ァセトニトリルで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮後、 残さをシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 1 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （4. 9 7 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 48— 1. 5 8 (6Η, m) , 1. 64— 1 . 7 5 (4H， m) , 1. 8 6 - 1. 9 6 (2Η， m) , 2. 2 8 (2Η, d， 1 = 2. 9Hz) , 3. 90 (2Η， d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 145 (M + H) +.
[参考例 7 6] (1 R*， 2 S*) - 1, 2—ジアジドシクロオクタン
Figure imgf000211_0002
c i s _ l， 2—シクロオクタンジオール （4. 8 2 g) を塩化メチレン （6 0m l ) に溶解し、 トリヱチルァミン （2 7. 7m l ) を加え、 容器内をァルゴ ン置換した後、 一 7 8 に冷却し、 塩化メタンスルホニル （7. 7m l , 1 0 0 mmo 1 ) を滴下した。 同温で延べ 1時間攪拌した後、 0°Cで 1時間攪拌後、 反 応液に水を加え分液し、 有機層を水、 0. 5規定塩酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さを N, N—ジメチルホルムアミド （80m l) に溶解し、 アジ化ナトリ ゥム （13. 0 g) を加え、 65t:で 19時間攪拌した。 反応液にジェチルエー テル、水を加えて分液し、ジェチルエーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) で精製し、 標題化合物 （4. 85 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 49— 1. 64 (6H， m) , 1. 67— 1
. 78 (2 H, m) , 1. 81— 1. 97 (4H， m) ， 3. 74— 3. 76 ( 2H, m) .
[参考例 77] (1 R*， 2 S*) —1， 2—シクロオクタンジァミン 塩酸塩
Figure imgf000212_0001
参考例 76で得た化合物 （4. 85 g) をエタノール （55m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （50%水分含有、 3. 0 g) を加え、 水素 （4. 5気圧 ) 雰囲気下で 2 1時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液に 1規定塩酸エタノール溶 液 （50m l) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 残さに酢酸 ェチル エステル を加え、 生じた沈殿を濾取し、 標題化合物 （4. 14g) を得た。
^-NMR (DMSO) (5 : 1. 51 (6 H, b r . s) , 1. 69 (2 H, b r . s) , 1. 79 - 1. 99 (4H, m) , 3. 68— 3. 70 (2 H， m ) , 8. 66 (6H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 143 (M + H) +.
[参考例 78] N- [ (1 R*， 2 S*) - 2—アミノシクロォクチル] 一 5—ク ロロインドール— 2—カルボキサミド
Figure imgf000213_0001
参考例 59と同様な方法で、 参考例 77で得た化合物から標題化合物を得た。 MS (ES I) mZz : 320 (M + H) +.
[参考例 79] (1 R*， 2R*) — 4—メトキシ一 1， 2—シクロペン夕ンジォ ール （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000213_0002
OH
3—シクロペンテン一 1 _オール （1. 68 g) およびヨウ化メチル （1. 2 5m l) をテトラヒドロフラン （20ml) に溶解した溶液に 60 %水素化ナト リウム （800mg) を氷冷下で少しずつ加え、 室温で終夜攪拌した。 この反応 液に水およびジェチルエーテルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を氷冷下減圧下留去して、 粗製の 4ーメトキシー 1ーシクロペン テンを得た。
得られた 4—メトキシ— 1—シクロペンテンに室温で 88 %ギ酸 （90m l) および 30%過酸化水素 （3. 17m l) を加え、 室温で終夜撹拌した。 減圧下 反応液を濃縮し、 残さに 35%水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液をアル力 リ性にし、 50°Cで 10分間撹拌した。 室温まで冷却し、 酢酸 ェチル エステ ルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン- 1 : 19) で精製 し、 標題化合物 （1. 21 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65— 1. 85 (2H， m) , 2. 15— 2 . 30 (2H, m) , 3. 28 (3Η， s) , 3. 90 -4. 00 (2Η, m) ， 4. 26 (1Η, b r . s) .
[参考例 80] (1 R*， 2 R*) - 1 , 2—ジアジド— 4—メトキシシクロペン タン （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000214_0001
参考例 79で得た化合物 （1. 21 g) およびトリェチルァミン （7. 66m 1) を塩化メチレン （20m l ) に溶解し、 — 78°Cで塩化メタンスルホニル （ 2. 13ml) を 20分間かけて滴下した。 滴下終了後、 まで昇温して 80 分間撹拌し粗製の （1 R*， 2R*) - 1, 2—ビス （メタンスルホニルォキシ） — 4—メトキシシクロペンタンを得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド （ 20m l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （3. 57 g) を加えて 65 で 22時 間加熱攪拌した。 さらにアジ化ナトリウム （3. 57 g) を加えて 70°Cで 2日 間撹拌した。 反応液を放冷し、 水およびジェチルエーテルで分液した後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標 題化合物 （584mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 65 - 1. 80 (2Η, m) , 2. 05— 2 . 18 (1Η, m) , 2. 25 - 2. 40 ( 1 H， m) ， 3. 21 (3H, s) ， 3. 55— 3. 65 (1 H, m) , 3. 75— 3. 90 (2H, m) .
[参考例 81] (1 R*， 2 R*) — 4—メトキシ一 1， 2—シクロペン夕ンジァ ミン 塩酸塩 （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000215_0001
参考例 80で得た化合物 （584mg) をエタノールに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 （32 lmg) を加えて常温常圧で 2日間水素添加した。 触媒をろ去し た後、 濃縮し、 残さに 1規定塩酸エタノール溶液および酢酸 ェチル エステル を加えて濃縮して標題化合物 （488mg) を得た。
^- MR (CDC 13) δ ： 1. 72 - 1. 83 ( 1 Η, m) , 1. 91— 2 . 03 (1Η, m) , 2. 07 -2. 18 ( 1 H, m) , 2. 37— 2. 50 ( 1 H, m) , 3. 19 (3 H, s) , 3. 55— 3. 75 (2 H, b r) ， 3. 85 - 3. 95 (lH， m) ， 8. 60— 8. 90 (6H, b r ) .
MS (ES I) m/z : 261 (2M + H) +.
[参考例 82] N- [ (1 R*， 2 R*) 一 2—ァミノ _4—メトキシシクロペン チル] —5—クロ口インドール— 2—カルポキサミド （4位の立体異性体の混合 物）
Figure imgf000215_0002
参考例 81で得た化合物 （470mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 m l ) に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 966m 1 ) および 5—クロ口インド ール— 2—力ルボン酸 p—二トロフエニル エステル （805mg) を加えて 室温で 4日間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノ —ル：塩化メチレン = 1 ： 9) で精製して標題化合物 （268mg) を得た。
[参考例 83] (1 R*， 2 R*) -4- [ (ベンジルォキシ） メチル] — 1， 2 ーシクロペン夕ンジオール （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000216_0001
参考例 79と同様の方法により、 4—ヒドロキシメチル— 1—シクロペンテン ( J . He t e r o c y c l . C h e m. ， 1989年， 26卷， 45 1頁） を ベンジルブ口マイドを用いてベンジル化した後、 ぎ酸—過酸化水素により標題化 合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 44— 1. 52 ( 1 H, m) , 1. 77— 1 . 85 (1Η, m) , 1. 89 - 1. 97 ( 1 H, m) , 2. 25— 2. 35 ( 1H, m) ， 2. 46 - 2. 58 (l H， m) , 3. 40— 3. 50 (2H, m ) ， 3. 89 (1H， b r . s) ， 4. 08 ( 1 H, b r . s) , 4. 54 (2 H, s ) , 7. 27 - 7. 39 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 223 (M + H) +.
[参考例 84] ( 1 R*, 2 R*) 一 4— [ (ベンジルォキシ） メチル] — 1, 2 ミン （4位の立体異性体の混合物） h
Figure imgf000217_0001
参考例 80と同様の方法により、 参考例 83で得た化合物 （から （1 R*， 2 R*) 一 4 _ベンジルォキシメチルー 1, 2—ジアジドシクロペンタンを得た。 精製することなく、 参考例 81と同様の方法にて標題化合物を得た。
[参考例 85] N- { ( 1 R*, 2 R*) — 2—ァミノ _4一 [ (ベンジルォキシ ) メチル] シクロペンチル} 一 5—クロ口インドール— 2 _カルポキサミド （4 位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000217_0002
参考例 59と同様の方法で、 参考例 84で得た化合物から標題化合物を得た。 JH - NMR (DMSO_d6) (5 : 1. 07— 1. 1 5 (0. 5H, m) ， 1. 26 - 1. 35 (0. 5H, m) , 1. 47— 1. 55 (0. 5H， m) , 1. 61 - 1. 79 (lH， m) , 1. 83 - 1. 92 (0. 5 H, m) , 1. 99 - 2. 10 (0. 5H， m) , 2. 12- 2. 20 (0. 5 H, m) , 2. 27 - 2. 40 (1H， m) , 3. 10— 3. 20 ( 1 H， m) , 3. 33- 3. 3 9 (2H， m) ， 3. 81 -3. 92 (1H, m) ， 4. 48 (2 H, s) , 7. 13-7. 20 (2 H, m) , 7. 22 - 7. 39 (5H, m) ， 7. 43 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) , 8. 34 ( 1 H, t， J = 7. 1 Hz) . 参考例 86で得た化合物 （1 3. 6 g) を N， N-ジメチルホルムアミド （1 00m l ) に溶かし、 室温にて塩化アンモニゥム （6. 45 g) 、 アジ化ナトリ ゥム （7. 8 g) を順次加えた後、 75°Cで 1 2時間攪拌した。 溶媒を 3分の 1 程度まで濃縮し、 水および酢酸 ェチル エステルで希釈し、 3分間攪拌した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減压 下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル ェ ステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （1 5. 8 g) を得た。
1一匪 R (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, t , J = 7. 1 H z ) , 1. 3 7— 1. 67 (2H, m) ， 1. 86 - 1. 95 (】 H， m) ， 2. 04— 2. 1 8 ( 2 H, m) , 2. 32— 2. 43 ( 1 H, m) ， 2. 68— 2. 78 (1 H, m) , 3. 40— 3. 60 ( 2 H， m) ， 4. 1 7 (211, q, J = 7. 1 Hz) .
[参考例 88] (1 R*， 3 S*， 4 S*) — 3— [ (t e r t—ブトキシカルポ ニル） ァミノ] 一 4ーヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル Et
Bo
Figure imgf000218_0001
参考例 87で得た化合物 （] 0 Omg) およびジ-- t e r ί一プチルジカルボ ナ一ト （1 33mg) を酢酸 ェチル エステル （1 2m l ) に溶解し、 触媒 の 1 0%パラジウム炭素を加え、 水素気流下室温で 1 2時問攪拌した。 不溶物を ろ過した後、 溶媒を減) 3·:下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸 ェチル エステル 3 : 1 ) で精製し、 標題化 fY物 （1 45 mg) を得た。
1 H NM R (C D C 13) (5 : 1. 28 (3H, ί , J二 7. 1 II z ) ， 1. 4 5 ( 9ト I， s ) ， 1. 38 - 1. 57 ( 2 H， m) ， 1. 86 - 1. 95 ( 111， m) , 2. 05-2. 17 ( 1 H， m) , 2. 29 - 2. 39 (2 H, m) ， 2.
61 - 2. 68 ( 1 H， m) , 3. 25— 3. 66 (3H, m) , 4. 1 7 (2 H, q， J = 7. lHz) ， 4. 53 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 89] ( 1 R*， 3 S*， 4 R*) 一 4一アジドー 3 - [ ( t e r t ブ トキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルお よび （1 R*， 3 S*， 4 S *) — 4一アジド _ 3— [ ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル Et
Figure imgf000219_0001
参考例 88で得た化合物 （1 6 g ) およびトリェチルァミン （38m l ) を塩 化メチレン （1 50m l ) に溶解し、 一 78°Cに冷却後、 同温にて塩化メタンス ルホニル （13m l ) を滴下した。 同温にて 1 5分間攪拌した後、 0°Cまで昇温 し 30分間、 さらに室温で 2時間攪拌した。 0. 1規定塩酸を加え塩化メチレン で希釈した後、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 粗製の （ 1 R*, 3 S *, 4 S*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 4一 [ (メチルスルホニル） ォキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エス テルを得た。
上記生成物を N, N—ジメチルホルムアミド （1 00m l ) に溶解し、 ¾温に てアジ化ナトリウム （1 8 g) を加え、 75°Cまで昇温して】 2時間 j¾Jt-した。 溶媒を 3分の 1程度まで濃縮し、 水および酢酸 ェチル エステルで希釈し 3分 間揿拃した。 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 [ (1 R*， 3 S *, 4 R*) —体、 6. 74 g] および [ (1 R*， 3 S*, 4 S*) 一体、 1. 32 g] を得た。
( 1 R*， 3 S*, 4 R*) -体：
JH-NMR (CDC 13) δ 1. 26 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 1. 4
5 (9H, s) ， 1. 38 - 2. 33 (6H, m) , 2. 57 - 2. 68 (1 II， m) ， 3. 77 - 4. 20 (4H, m) ， 4. 63 (1H， b r . s) .
( 1 R*, 3 S*， 4 S*) 一体：
^-NMR (CDC 13) 6 : 1. 27 (3H， t , J = 7. 1 Hz) , 1. 4
6 (9H， s) , 1. 53 - 2. 30 (6H, m) ， 2. 50 - 2. 65 ( 1 H， m) ， 3. 42 - 3. 72 (2 H, m) , 4. 1 5 (2 H， q. J二- 7. 1 II z ) ， 4. 67 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 90] (1 R*， 3 S*， 4R*) — 4一アミノー 3— [ (t e r t—ブ トキシカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル t
Boc
Figure imgf000220_0001
NH, 参考例 89で得た U R*, 3 S *, 4 R*) 一 4一アジドー 3 [ ( t e r t 一ブトキシカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル (5. 4 g) をエタノール （1 0m l ) および酢酸 ェチル エステル （1 0m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 触媒量の] 0 %パラジウム炭素を加え、 水素気流下 ¾ 温にて 20時間攪拌した。 不溶物をろ過した後、 減圧下溶媒を¾去し、 標題化合 物 （4. 7 g) を得た。 [参考例 91] ( 1 R*, 3 S *, 4R*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポ ニル） ァミノ] 一 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2 - ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
BocHN
Figure imgf000221_0001
参考例 90で得た化合物（4. 62 g) を塩化メチレン（50m l) に溶解し、 室温にて 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸 （3. 63 g) 、 1ーヒドロキ シベンゾトリァゾール 1水和物 （2. 43 g) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 45 g) を加え、 1 2時間攪 拌した。 反応液に 0. 1規定塩酸水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン =2： 3)で精製し、 標題化合物 （5. 3 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, t , J = 7. 1 H z ) , 1. 4 3 (9 H, s) , 1. 35 - 2. 46 (7 II， m) , 3. 91 -4. 02 ( 1 H， m) ， 4. 10— 4. 22 (2H, m) , 4. 79 ( 1 H， b r . s) , 6. 7 9 ( 1 H， s ) , 7. 1 8- 7. 40 ( 2 H， m) , 7. 59 ( 1 H, s ) , 8. 00 (1H， b r . s) , 9. 1 3 ( 1 H, b r. s) .
[参考例 92] (I S, 3 S， 6 R) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプ タン一 3—力ルポン酸 ェチル エステル
(I S, 4 S， 5 S) — 4ーョ一ドー 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1 ] ォク タン一 7—オン （ J . O r g. Ch em. ， 1 996年， 6 1巻， 8687 )
(89. 3 g) をエタノール （8 1 0m 1 ) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液（2 1 3m l ) を加えた後、室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、 残さに水を加え、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸 ェチル エステル = ] 7 ： 3) で精製し、 標題化合物 （4 1. 3 g) を得 た。
[ ] D 25 =— 58 ° (c = l. 0， クロ口ホルム） ·
[参考例 93] (I S, 3R， 4 R) 一 3—アジドー 4ーヒドロキシシクロへキ サンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 92で得た化合物 （4 1 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （300 m l ) に溶かし、 室温にて塩化アンモニゥム （1 9. 3 g) 、 アジ化ナトリウム
(23. 5 g) を順次加えた後、 76°Cで 1 3時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮し、 残さに先のろ取物を入れ、 水を加え溶解した。 酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （5 1. 5 g) を得た。
[ D 25 = +8° (c = l. 0， クロ口ホルム）
[参考例 94] (1 S, 3 R, 4 R) - 3 - [ ( t e r t一ブトキシカルポニル ) ァミノ] 一 4ーヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル 参考例 93で得た化合物 （5 1. 2 g) およびジ一 t e r t -プチルジカルボ ナ一ト （68. 1 g) を酢酸 ェチル エステル （1 000m l ) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 （5. 0 g) を加え、 室温下水素圧 7 k g/ cm2で終夜揿拌 した。 不溶物をろ過した後、 溶媒を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1 ) で精製 し、 へキサンを加え固化し、 標題化合物 （46. 9 g) を得た。
[ ひ ] D 2 5二 +25° (c = l . 0, クロ口ホルム） . [参考例 95] (I S, 3 R， 4 S) 一 4一アジドー 3— [ ( t e r t ブトキ シカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルおよび （ 1 S, 3R, 4 R) 一 4一アジドー 3— [ ( t e r t一ブトキシカルポニル） ァ ミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 94で得た化合物 （53. 5 g) およびトリヱチルァミン （1 30m l ) を塩化メチレン （500m l ) に溶解し、 一 10〜一 1 5°Cに冷却下に塩化メ 夕ンスルホニル （42m l ) を 20分間かけて滴下した。 同温にて 20分間攪拌 した後、 室温まで 2時間を要して昇温した。 反応液を 0°Cに冷却し、 0. 5規定 塩酸 （800m l ) を滴下して、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナ卜リゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 粗製の （ 1 S， 3 R, 4 R) 一 3— [ ( t e r t—ブ トキシカルポニル） ァミノ] 一 4一 [ (メチルスルホニル） ォキシ] シクロへキ サンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
上記粗製の化合物を N， N—ジメチルホルムアミド （335m l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （60. 5 g) を加え、 67〜75°Cで 16時間攪拌した。 反 応液をろ過し、 ろ液を濃縮して 250m 1の溶媒を留去した。 残さと先のろ取物 を合わせ、 水に溶解し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 : 4) で精製し、 標題化合物の （I S, 3R, 4 S) 一体 （18. 4 g) および標 題化合物の （I S, 3R， 4 R) —体、 （3. 3 g) を得た。
(1S， 3R, 4S) —体： [ひ] D 25=+62° (c = l. 0， クロ口ホルム） .
( IS, 3R， 4R) —体： [a] D 25二— 19° (c = l. 0， クロ口ホルム） .
[参考例 96] U S, 3R, 4 S) — 4—アミノー 3— [ ( t e r t—ブトキ シカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 95で得た化合物 （4. 0 g) をエタノール （ 1 5 Om 1 ) および酢酸 ェチル エステル（ 1 50m 1 )の混合溶媒に溶解し、 5%パラジウム炭素（0. 5 g) を加え、 水素雰囲気下 （5 k gZcm2) 室温にて 1 7時間攪拌した。 不 溶物をろ去した後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （4. 2 g) を得た。
[参考例 97] (I S, 3 R， 4 S) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル ) ァミノ] 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] ァミノ } シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000224_0001
参考例 96で得た化合物 （4. 2 g) を塩化メチレン （50m l ) に溶解し、 室温にて 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸 （3. 33 g) 、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール 1水和物 （2. 52 g) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3· 1 5 g) を加え、 1 2時間攪 拌した。 反応液に 0. 1規定塩酸水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （4. 36 g) を得た。
[ ] D=— 27° (c = l. 0， クロ口ホルム） .
[参考例 98] (1 R*， 3 S *, 4 R*) - 3 - [ ( t e r t一ブトキシカルボ ニル） ァミノ] —4一 { [ (5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキサン力 ルボン酸 ェチル エステル H NHBoc 参考例 91と同様な方法で、 参考例 90で得た化合物と参考例 1 0で得た化合 物から標題化合物を得た。
[参考例 99] 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸 ベンジル エステル
C00CH,Ph
(土） — 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸 （50 g) を N， N—ジメチル ホルムアミド （550m l ) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン （1 70m 1 )、 ベンジルブロミド （61m l) を加え室温で 12時間攪拌した。 水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （ 70. 8 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 66 - 1. 76 ( 1 H, m) , 2. 00 2 . 1 3 ( 3 H, m) ， 2. 27— 2. 29 ( 2ト I， m) , 2. 58 - 2. 65 ( 1 H, m) , 5. 1 3 (2H, s) ， 5. 66 (2 H, b r . s) ， 7. 29 7. 38 (5H, m) ·
[参考例 100] U R*， 3 S*， 6 S *) — 7 - -ォキサビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプタン一 3—力ルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000226_0001
参考例 99で得た化合物 （40 g) を塩化メチレン （500m l ) に溶解し、 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 （86 g) を加え 2時間攪拌した。 1 0%チォ硫酸 ナトリウム水溶液を加え 20分間攪拌した後、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナ トリゥム溶液および飽和食塩水で洗诤した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチ ル エステル：へキサン = 1 ： 9) にて精製し、 標題化合物 （23. 4 g) と （ 1 R*, 3 R*， 6 S *) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプタン一 3—力 ルボン酸 ベンジル エステル （12. 1 g) を得た。
一題 R (CDC 13) δ : 1. 39— 1. 49 (l H， m) ， 1. 7 5— 1 . 82 (lH， m) ， 1. 90 - 2. 04 (3H， m) ， 2. 30 (1 H, d d， J = 14. 9, 4. 9Hz) , 2. 54- 2. 6 1 (1H, m) , 3. 1 2 - 3. 14 (1H， m) ， 3. 22 - 3. 24 ( 1 H, m) , 5. 1 2 (2H， s ) ， 7. 30 - 7. 39 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 233 (M + H) +.
[参考例 1 0 1 ] (1 R*， 3 S*， 4 S *) — 4 _アジド— 3—ヒドロキシシク 口へキサンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000226_0002
参考例 100で得た化合物 （52. 3 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 1000m l) に溶解し、 塩化アンモニゥム （21. 9 g) 、 アジ化ナトリウム (18. 1 g)を加え 70°Cに加熱して 24時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、 残さに水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗净 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （ 61. 8 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 51 - 1. 66 (2H， m) , 1. 91 -- 1 . 98 (1H, m) , 2. 07 - 2. 10 (lH， m) , 2. 27— 2. 32 ( 1H, m) ， 2. 51 -2. 52 (1 H， m) ， 2. 81 - 2. 86 (1H， m ) , 3. 30— 3. 36 ( 1 H, m) , 3. 70 - 3. 75 (lH， m) ， 5. 13 (2H, s) ， 7. 30 - 7. 39 (5H, m) .
[参考例 102] ( 1 R*, 3 S *, 4 S*) -4- [ ( t e r t一ブトキシカル ポニル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ベンジル エス テル Ph
Figure imgf000227_0001
参考例 101で得た化合物 （5. 27 g) をテトラヒドロフラン （25m l ) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （5. 53 g) および水 （0. 55m l ) を 加え室温で 20時間攪拌した。 反応液に、 ジ一 t e r t—プチルジ力一ボナー卜 (4. 82 g) を加え、 さらに 2時間攪拌を続けた。 溶媒を減圧下留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： ] ) で精製し、 標題化合物 （6. 22 g) を得た。
]H NMR CDC ") (5 : 1. 44 (9H, s) , 1. 59 1. 66 (2 H， m) , 1. 88 - 2. 00 (2H, m) , 2. 29— 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 80 - 2. 85 ( 1 H, m) , 3. 02 (1 H， b r . s) , 3. 42 (1 H， b r . s) , 3. 59 - 3. 65 (1 H， m) ， 4. 56 ( 1 H， b r . s ) ， 5. 12 (2H, q, J = 1 2. 5Hz) , 7. 30— 7. 38 (5H， m ) -
MS (FAB) m/z : 350 (M + H) +.
[参考例 103] ( 1 R*, 3 S *, 43*) —4ー [ (1； 6 1" 1;—ブトキシカル ポニル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル
Figure imgf000228_0001
参考例 102で得た化合物 （2. 54 g) を酢酸 ェチル エステル （1 5m 1) に溶解し、 触媒量の 1 0%パラジウム炭素を加え水素気流下室温で 20時間 攪拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 （1 R*， 3 S*， 4 S*) 一 4 一 [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサ ンカルボン酸を無色油状物として得た。 これをメタノール （8m l ) とトルエン (15m l ) の混合溶液に溶解し、 氷冷下 2規定卜リメチルシリルジァゾメタン へキサン溶液 （1 0m l ) を加え室温にて 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下¾去 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 1 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 82 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ 1. 44 (9Η, s) , 】 . 36— 2. 32 (7 H, m) ， 2. 74— 2. 82 ( 1 II , m) ， 3. 04 (1 Η， b r . s) , 3. 33— 3. 47 ( 1 H， m) ， 3. 55— 3. 65 ( 1 H， m) , 3. 68 (3 H， s) , 4. 56 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 274 (M + H) +.
[参考例 104] (1 R*， 3 R*. 4 S*) — 3—アジドー 4一 [ ( t e r t— ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル および （1 R*, 3 S*， 4 S*) 一 3—アジドー 4— [ ( t e r t—ブトキシカ ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル e
Figure imgf000229_0001
NHBoc NHBoc
参考例 103で得た化合物 （1. 81 g) を塩化メチレン （36m l ) に溶解 し、 一 78T:にてトリエチルァミン （4. 6m l ) ,塩化メタンスルホニル（ 1. 63m l ) を加え、 30分間後 0°Cまで昇温し、 さらに 30分間攪拌した。 1規 定塩酸を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 粗製の （1 R*, 3 S*, 4 S*) —4一 [ (t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 3— [ (メチルス ルホニル） ォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルを得た。
上記粗製の化合物を N， N—ジメチルホルムアミド （23m l ) に溶解し、 ァ ジ化ナトリウム （1. 29 g) を加え、 70°Cに加熱して 1 2時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗诤 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =3 ： 1 7 ) で精製し、 （ 1 R*, 3 S *, 4 S *) 一 3—アジドー 4— [ ( t e r t—ブト キシカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （85 mg) と （1 R*， 3 R*， 4 S*) — 3—アジドー 4— [ ( t e r t一ブトキシ 力ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （5 9 0m g) を得た。
( 1 R*， 3 R*， 4 S *) 一体： 1 H 題 R (CDC 1 3) δ ： 1. 4 5 (9Η， s) ， 1. 3 5 - 2. 3 5 (7 H， m) ， 2. 4 5 - 2. 5 5 ( l H， m) ， 3. 7 3 (3H, s) ， 3. 6 7 - 3. 84 (2H， m) ， 4. 7 0 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 2 9 9 (M + H) +.
( 1 R*， 3 S*， 4 S*) -体： 1 H - NMR (CDC 1 3) 6 : 1. 4 5 (9H, s) , 1. 5 6 - 2. 2 5 (7 H， m) ， 2. 6 8 - 2. 8 0 ( l H， m) , 3. 7 0 (3H, s ) ， 3. 4 8 - 3. 6 8 (2H, m) ， 4. 5 6 ( 1 H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 2 9 9 (M + H) +.
[参考例 1 0 5] ( 1 R*， 3 R*， 4 S*) — 3—アミノー 4一 [ ( t e r t — ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル e
Figure imgf000230_0001
NHBoc
参考例 1 04で得た （1 R*， 3 R*， 4 S*) 化合物 （ 2 3 0 m g) を酢酸 ェ チル エステル （8m l ) に溶解し、 触媒量の 1 0 %パラジウム炭素を加え、 水 素気流下 2 0時間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 標題化合物 (2 2 Omg) を得た。
[参考例 1 0 6] ( 1 R*， 3 R*， 4 S *) — 4 [ ( t e r t —ブトキシカル ボニル） ァミノ] ー 3— { [ (5—メチル— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチア ゾロ [ 5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァミノ） シクロへキサン MS (FAB) m/z : 398 (M + H) +.
[参考例 86] (1 R*， 3R*， 6 S*) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプタン一 3—カルボン酸 ェチル エステル
Et
Figure imgf000231_0001
(1 R*， 4R*, 5 R*) — 4_ョード— 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 7—オン （J. Or g. Ch em. , 1996年， 61巻， 8687 頁） （14. 3 g) をエタノール （130ml) に溶解し、 氷冷下 2規定水酸化 ナトリウム水溶液 （34. 5m l) を加えた後、 室温で 7時間攪拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 残さに水を加えて塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =83 : 17) で精製し、 標題化合物 （ 6. 54 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 25 (3H， t， J = 7. 1 Hz) , 1. 5 0— 1. 70 (2H, m) , 1. 71 - 1. 82 (lH， m) , 2. 08— 2. 28 (4H, m) , 3. 16 (2 H, s) ， 4. 12 (2 H, q, J = 7. 1 H z) .
[参考例 87] (1 R*， 3 S*, 4 S*) — 3 _アジド— 4—ヒドロキシシクロ へキサンカルボン酸 ェチル エステル Et
Figure imgf000231_0002
216 カルボン酸 メチル エステル e
Figure imgf000232_0001
参考例 9 1と同様の方法で、 参考例 1 0 5で得た化合物と参考例 1 0で得た化 合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 46 (9Η, s) ， 1. 5 3— 1. 9 5 (5 H， m) , 2. 1 7 - 2. 24 (1 H, m) , 2. 5 0 (3H， s) ， 2. 5 0 - 2. 5 3 ( 1 H, m) ， 2. 8 0— 2. 9 6 (4H, m) , 3. 6 7 (3H， s ) ， 3. 6 9 - 3. 74 (1 H， m) , 4. 1 0 (2 H, b r . s) , 4. 8 8 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 4 53 (M + H) +.
[参考例 1 0 7] ( 1 R*， 3 R*, 4 S*) _4_ [ ( t e r t _ブトキシカル ボニル） ァミノ] _ 3— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000232_0002
参考例 9 1と同様の方法で、参考例 1 0 5で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) <5 ： 1. 3 3 (9H, s) , 1. 42 - 2. 4 7 (6 H, m) , 2. 7 8 - 2. 8 8 (1 Η, m) ， 3. 7 0 (3H， s) ， 3. 8 6 一 4. 1 5 (2 H， m) , 4. 6 5— 4. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 8 6 ( 1 H， b r . s) , 7. 18-7. 38 (2H， m) , 7. 57— 7. 61 ( 1 H, m ) ， 8. 32 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 450 (M + H) +.
[参考例 108] (I S, 3 R, 6 R) — 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] へ プタン— 3—力ルボン酸 ベンジル エステル
1) 参考例 99と同様の方法で、 （1 R) — 3—シクロへキセン一 1一力ルボン 酸 （ J . Am. Ch em. S o c， 1978年， 100巻， 5199頁） から、
(1 R) —3—シクロへキセン— 1一力ルボン酸 ベンジル エステルを得た。
2) 参考例 100と同様の方法で、 上記の生成物から標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 233 (M + H) +.
[参考例 109] (1 R, 3 S, 4S) -4- [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステル
1) 参考例 101と同様の方法で、 参考例 108で得た化合物から、 （1 R, 3 S, 4 S) _4_アジドー 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステルを得た。
2) 参考例 102と同様の方法で、 上記の生成物から標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 350 (M + H) +.
[参考例 1 10] (1 R， 3 R， 4 S) — 3—アジド— 4一 [ ( t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステル
C00CH2Ph
NHBoc 参考例 104と同様の方法で、 参考例 109で得た化合物から標題化合物を得 た。 . ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) , 1. 52 - 1. 66 (2 H， m) , 1. 83-2. 01 (3H, m) , 2. 20— 2. 28 ( 1 H, m) ， 2. 51 -2. 54 ( 1 H, m) , 3. 77 (2H， b r . s) , 4. 70 (1 H， b r . s) ， 5. 15 (2 H, AB q, J = 12. 2Hz) , 7. 33— 7. 38 (5H， m) .
MS (FAB) m/z : 375 (M + H) +.
[参考例 1 1 1] (1 R， 3 R, 4 S) — 3—アジド— 4— [ ( t e r t—ブト キシカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
COOMe
'、、、、'
NHBoc 参考例 1 10で得た化合物（3. 5 g) をテトラヒドロフラン （130m l)、 水 （16m l) に溶解し、 氷冷下水酸化リチウム （29 lmg) を加え、 10分 間後室温に戻し 20時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 20) に付し、 (1 R, 3 R, 4 S) — 3—アジド— 4— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 （3. 34g) を淡黄色油状物として得た。 これをメタノール （18m l) 、 トルエン （64m l) に溶解し、 氷冷下 2モル トリメチルシリルジァゾメタンへキサン溶液 （6. 1m l ) を加え、 10分間後 室温に戻し、 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1： 4)で精製し、 標題化合物 （3. 35 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) ， 1. 57— 1. 63 (2 H， m) ， 1. 82 - 1. 85 (lH， m) , 1. 95— 1. 99 (2 H, m) , 2. 20 - 2. 28 (1 H, m) , 2. 48-2. 51 ( 1 H, m) , 3. 73 (3 H, s) , 3. 78 (2H， b r . s) , 4. 70 -4. 72 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 299 (M + H) +.
[参考例 1 12] (1 R， 3R, 4S) -4- [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] —3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5， 4_c] ピリジン _ 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル
COOMe
Figure imgf000235_0001
1) 参考例 105と同様の方法で、 参考例 1 1 1で得た化合物から、 （1 R， 3 R, 4 S) —3—ァミノ— 4— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルを得た。
2) 参考例 106と同様の方法で、 上記の生成物と参考例 10で得た化合物から 標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 453 (M + H) +.
[参考例 1 13] (1 R*, 2 S*, 5 S*) — 5—ァミノカルボニル— 2— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカル バミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000236_0001
参考例 91で得た化合物 （590mg) をエタノール （3m l ) およびテトラ ヒドロフラン （6m l) の混合溶媒に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. 5m l) を室温にて加え、 12時間攪拌した。 溶媒を留去し、 （1 R*, 3 S*， 4 R*) - 3 - [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキサン力ルポ ン酸 ナトリウム塩を得た。 これを N， N—ジメチルホルムアミド （4m l ) に 懸濁し、 室温にてジ— t e r t—プチルジカルボナ一ト （654mg) 、 炭酸水 素アンモニゥム （l g) を加え、 18時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 水を 加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) で精製し、 標題化合物 （82 mg) を得た。
MS (ES I) m/z ： 435 (M + H) +.
[参考例 1 14] (1 R， 6 S) — 6— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ァ ミノ } _ 3—シクロへキセン一 1ーィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000236_0002
00CH2Ph 4—シクロへキセン— 1， 2—ジァミン 塩酸塩 （4. 0 g) を水 （2 0m l ) とァセトニトリル（2 0m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 クロ口ぎ酸べンジル（7. 6 6m l ) 、 炭酸カリウム （1 4. 9 g) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応 液を水に注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （塩ィ匕メチレン） で精製し、 標題化合物 （8. 2 2 g) を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 0 3 (2H， m) , 2. 5 3 (2H， d, J = 1 7. 1 H z) , 3. 7 7 (2H， m) ， 5. 0 3 (2H, q, J = 1 2. 3 Hz) , 5. 0 9 (2H, q, J = 1 2. 3Hz) , 5. 5 9 ( 2 H, s) , 7. 3 2 (1 OH, m) .
MS (ES I ) /z ： 38 1 (M + H) +.
[参考例 1 1 5] ( 1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} — 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000237_0001
参考例 1 14で得た化合物 （ 1 0 g ) を無水テトラヒドロフラン （7 0m l ) に溶解し、 ポランジメチルスルフイ ド錯体 （7. 4m l ) を 0でで加え、 徐々に 室温まで昇温し 1 4時間攪拌した。 反応液に氷を入れ、 過剰のポランを分解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （8 0m l ) 、 3 0 %過酸化水素水 （8 0m l ) を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 2 : 1) で精製し、 標題化合物 （9. 2 g) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 9 8 (1 H, m) , 2. 0 8 ( 1 H, m) , 2. 3 0 (1 H， m) , 3. 4 3 (2H， m) ， 3. 7 3 ( 1 H， m) , 5. 0 6 (6H, m) , 7. 32 (1 OH, s) .
MS (ES I ) m/z : 3 99 (M + H) +.
[参考例 1 1 6] ( 1 R*. 2 S*) - 2 - { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} 一 5—ォキソシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
PhCH, 20 w0v
Figure imgf000238_0001
00CH2Ph
_ 6 0 で冷却攪拌下、 ォキサリルクロリド （9. 9m l ) を塩化メチレン （ 90m l ) に溶解した溶液にジメチルスルホキシド （8. 2m l ) を加え、 さら に参考例 1 1 5で得た化合物 （9. 2 g) のテトラヒドロフラン （9 0m l ) 溶 液を一度に加えた。 1時間後、 — 40でまで昇温し、 トリェチルァミン （2 6m 1 ) を一度に加えた。 そのまま室温まで昇温し、 3時間攪拌した。 反応液を水に 注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 標題化合 物 （8. 0 g) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) 6 ： 2. 2 7 - 2. 4 3 (4H, m) 2 7 8 (1 H， d d, J = 1 4. 4, 3. 9Hz) ， 3. 8 6 (2H, m) 5 0 8 (4 H， m) ， 5. 2 2 (2H， m) ， 7. 3 2 (1 OH, m) .
MS (ES I ) m/z ： 3 9 7 (M + H) +.
[参考例 1 1 7] ( 1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} — 5, 5—ジメトキシシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステ ル
Figure imgf000239_0001
参考例 1 16で得た化合物 （3. 89 g) をメタノール （1 5m 1) とテトラ ヒドロフラン （1 5m l) の混合溶媒に溶解し、 2, 2—ジメトキシプロパン （ 10. 7m l ) 、 p—トルエンスルホン酸 （187mg) を加え、 室温で 3時間 攪拌した。 溶液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェ チル エステル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 標題化合物 （3. 54 g) を得 た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 30— 1. 41 (4H， m) ， 1. 93 (1 H， m) , 2. 38 (1H， m) ， 3. 1 9 (6H, s) ， 3. 46 ( 1 H, m ) ， 3. 59 (1H， m) ， 5. 03 (2 H, q, J = 1 2. 5Hz) , 5. 0 9 (2 H, q, J = 12. 5Hz) , 7. 32 ( 10 H， s ) .
[参考例 1 1 8] N— [ (1 R*， 2 S*) — 2—ァミノ— 4, 4—ジメトキシシ クロへキシル] _ 5—クロ口インドール— 2—カルボキサミドおよび N_ [ ( 1 R*， 2 S*) — 2—ァミノ一 5, 5—ジメトキシシクロへキシル] — 5—クロ口 ィンドール— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000240_0001
参考例 1 17で得た化合物（1. 45 g) をメタノール（12m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （290mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 20時間攪拌 した。 さらに 10%パラジウム炭素 （29 Omg) およびメタノール （10m l ) を追加し 8時間攪拌した。反応液をセライ卜ろ過し、母液を濃縮後、残さを N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) に溶解し、 5—クロ口インド一ルー 2— カルボン酸 .（32 Omg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルポジイミド 塩酸塩 （377mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 水和物 （301mg) 、 N—メチルモルホリン （360m l) を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化 メチレン： メタノール =93 ： 7) で分離精製し、 N— [ (1 R*, 2 S*) —2 —ァミノ一4, 4—ジメトキシシクロへキシル] —5—クロ口インドール一 2— カルボキサミド （または N— [ (1 R*, 2 S*) —2—アミノー 5, 5—ジメト キシシクロへキシル] — 5—クロ口インドールー 2—力ルポキサミド） （98m g) および N— [ (1 R*， 2 S*) —2—ァミノ一 5, 5—ジメトキシシクロへ キシル] 一 5—クロ口インドール _ 2 _力ルポキサミド （または N_ [ (1 R*， 2 S *) — 2—ァミノ一 4, 4ージメトキシシクロへキシル] — 5—クロ口イン ドール— 2—カルボキサミド） （105mg) を得た。
N- [ ( 1 R*, 2 S *) 一 2—アミノー 4, 4—ジメ 一 5—クロ口インドール— 2—カルボキサミド：
!H-NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 4 5— 1. 5 0 (2 H, m) ， 2. 0 6 - 2 . 1 0 (2H， m) , 2. 34 (1 H， d， J = 1 3. 1 Hz) ， 2. 7 8 (1 H, d t , J = 2. 9, 1 3. 1 H z) ， 3. 1 8 (3H， s) ， 3. 2 3 (3 H, s ) , 3. 7 5 - 3. 7 7 (1 H, m) ， 6. 24 (1 H， d, J =8. 3 Hz) , 6. 7 9 ( 1 H， s) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J =8. 8, 2. OH z) ， 7. 3 5 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 6 0 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) ， 9. 5 3 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I ) m/z ： 3 52 (M + H) +.
N- [ (1 R*， 2 S*) 一 2—ァミノ一 5， 5—ジメトキシシクロへキシル] 一 5—クロ口インドール— 2—カルボキサミド：
H-NMR (CDC 1 J 6 8 3 . 8 7 ( 1 Η, m) , 1. 9 7 - 2
. 0 1 ( lH， m) ， 2. 3 9 ( 1 H, b r , J = 1 3. 2Hz) , 2. 8 6 - 2. 9 0 (1 H, m) ， 3. 2 2 - 3. 2 8 (1 OH, m) , 4. 0 0 -4. 0 2 ( 1 H， m) , 6. 7 7 ( 1 H, s ) ， 7. 2 3 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 3 7 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 6 1 ( 1 H, s ) ， 9. 49
(1 H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 3 52 (M + H) +.
[参考例 1 1 9] (7 R*, 8 S*) - 7 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} — 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デクー 8—ィルカルバミン酸 ベ ンジル エステル
Figure imgf000241_0001
00CH2Ph 参考例 1 16で得た化合物 （ 4. 0 g) を無水テトラヒドロフラン （30m l ) に溶解し、 エチレングリコール （5. 6m l) 、 p—トルエンスルホン酸 （1 92mg) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に注ぎ込み、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （4. 23 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65— 1. 71 (4Η, m) , 2. 00 (1 H, m) , 2. 11 (1Η， m) ， 3. 49 (1Η, m) , 3. 73 ( 1 H, m ) , 3. 93 (4H, s) ， 5. 03 (2H， q, J = 12. 2Hz) , 5. 0 8 (2H， q, J = 12. 2Hz) ， 7. 32 ( 10 H, s) .
MS (E S I) m/z : 441 (M + H) +.
[参考例 120] N— [ (7 R*, 8 S*) — 7—ァミノ— 1, 4—ジォキサスピ 口 [4. 5] デクー 8—ィル] _ 5—クロ口インドール— 2—カルボキサミドぉ よび N— [ (7 R*, 8 S*) —8—ァミノ一 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デクー 7—ィル] —5—クロ口インドール— 2—カルボキサミド
Figure imgf000242_0001
参考例 1 18と同様の方法により、 参考例 1 19で得た化合物から、 N— [ ( 7 R*, 8 S*) — 7—ァミノ一 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デクー 8—ィ ル] _ 5_クロ口インドールー 2—カルボキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S*) —8—ァミノ— 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デクー 7_ィル] — 5 一クロ口インドールー 2—力ルポキサミド） および N— [ (7 R*, 8 S*) - 8 —アミノー 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デク一 7—ィル] —5—クロロイ ンドール— 2—カルボキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S*) _7—ァミノ— 1, 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク—8—ィル] 一 5—クロ口インドールー 2—カルボキサミド） を得た。
N- [ (7 R*. 8 S*) — 8—ァミノ— 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク 一 7—ィル] 一 5—クロ口インド一ルー 2_カルボキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S*) — 7—ァミノ— 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デク— 8—ィル ] —5—クロ口インドールー 2—カルボキサミド） ：
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 68— 1. 81 (4H， m) ， 2. 11 (2 H, m) ， 2. 87 ( 1 H, t d, J = 3. 9, 1 1. 2Hz) , 3. 77 (1
H, m) , 3. 97 (4H， s) ， 6. 27 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 6. 80 (1H， s) ， 7. 24 (1H， d, J = 9. 0Hz) ， 7. 35 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 61 (1H, s) , 9. 47 (b r . s, 1 H) . MS (ES I) m/z : 350 (M + H) +.
N- [ (7 R*, 8 S*) — 8—ァミノ— 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク _7_ィル] — 5—クロ口インドールー 2—カルボキサミド （または N— [ (7 R*， 8 S*) —7—アミノー 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デク一 8—ィル ] —5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド） ：
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65 (2Η, m) , 1. 88 ( 1 H， m) ，
I. 96 (1H, m) , 2. 31 ( 1 H, d d， J = 12. 9, 3. 2Hz) , 2. 96 ( 1 H, m) ， 3. 98 ( 1 H, m) , 4. 02 (4H, s) , 4. 1
2 (1H, m) , 6. 77 ( 1 H, s ) ， 7. 06 ( 1 H, b r . s) , 7. 2
3 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 37 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 62 (1H， d， J = 2. 0Hz) , 9. 49 ( 1 H， b r . s) . MS (E S I ) m/z : 3 50 (M + H) +.
[参考例 1 2 1] ( 1 R, 6 S) - 6 - [ ( t e r t一ブトキシカルポニル） ァ ミノ] — 3—シクロへキセン— 1ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
BocHN
Figure imgf000244_0001
NHBoc シス— 4—シクロへキセン— 1， 2—ジァミン 塩酸塩 （4. 0 g) を水 （4 0m l ) およびァセトニトリル （40m l ) に溶解し、 ジ— t e r t—ブトキシ カルボナ一ト （1 1. 8 g) 、 トリェチルァミン （1 2m l ) を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル： へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （6. 1 2 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 44 ( 1 8 Η, s ) , 1. 98 (2H, d d ， J = 9. 3， 1 5. 9Hz) , 2. 48 (2H, b r . d， J = 1 5. 9Hz ) , 3. 6 6 (2H， b r . s) ， 4. 8 8 (2H， b r. s) , 5. 5 8 (2 H, d， J = 2. 7Hz) .
[参考例 1 2 2] ( 1 R*. 2 S*) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル （立体異性体の混合物） BocHN
NHBoc 参考例 121で得た化合物 （ 6. 1 g) を無水テトラヒドロフラン （40ml ) に溶解し、 氷冷下にポラン—ジメチルスルフィ ド錯体（2. 22ml) を加え、 そのまま徐々に室温まで昇温させながら 16時間攪拌した。反応液中に氷を加え、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、 30 %過酸化水素水 （50ml ) を加え、 その まま 2時間室温で攪拌した。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2→2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （6. 1 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 42 ( 9 H, s) , 1. 43 (9H, s) ， 1. 83 - 1. 67 (5H， m) ， 2. 15 (1H, m) , 2. 22 ( 1 H, s ) ， 3. 34 (1H, m) , 3. 78 (1H， m) ， 4. 15 ( 1 H, s) , 4. 98 (1 H, q, J = 9. 0Hz) , 5. 02 ( 1 H, q, J = 9. 0Hz) . MS (ES I) m/z : 331 (M + H) +.
[参考例 123] (1 R*. 2 S*) — 2— [ (t e r t _ブトキシカルポニル） ァミノ] _ 5—ォキソシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステ ル
Figure imgf000245_0001
NHBoc ォキサリルクロリ ド （8. 2m l ) とジメチルスルホキシド （6. 8m l ) を 塩化メチレン （1 00m l ) に溶解し、 一 60°Cに冷却し、 参考例 122で得た 化合物 （立体異性体の混合物） （6. 32 g) のテトラヒドロフラン溶液 （80 m l ) 溶液を一度に加え 1時間攪拌した。 — 40°Cまで昇温し、 トリェチルアミ ン （2 1m l ) を加え、 室温まで昇温し、 3時間後水に注ぎ込んだ。 塩化メチレ ンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗净した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチ ル エステル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （3. 8 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 43 (9H, s) ， 1. 44 (9 H, s) , 2. 24- 2. 36 (3H, m) , 2. 39 - 2. 44 (2H, m) , 2. 75
( 1 H, d d, J = 14. 6, 2. 9Hz) ， 3. 66- 3. 8 1 (2H, m) ， 4. 95-4. 90 (lH， m) , 4. 97 - 5. 03 (lH， m) .
MS (ES I) m/z : 329 (M + H) +.
[参考例 124] (1 R*, 2 S*) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —5— （メトキシィミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル
NHBoc
Figure imgf000246_0001
NHBoc 参考例 123で得た化合物 （1. 5 g) をメタノール （30m l ) に溶解し、 〇—メチルヒドロキシルァミン 塩酸塩 （ 572mg) 、 ピリジン （7 37m l ) を加え、室温で 1 7時間攪拌した。反応液を濃縮後水を加え、酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （1. 52 g) を 得た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 44 ( 18H, s) ， 1. 64 ( 1 H, m) ， 2. 16 (2H, m) , 2. 44 (1H, m) ， 3. 45 - 3. 63 (3H， m) ， 3. 82 (3H， s) ， 4. 93 (1H， m) .
MS (ES I) m/z : 358 (M + H) +.
[参考例 125] (1 R*， 2 S*) — 2— [ ( t e r t _ブトキシカルポニル） ァミノ] _5— { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル （立体異性体 A)
NHBo
Figure imgf000247_0001
oc NHBoc 参考例 58と同様の方法により、 参考例 122で得た化合物 （立体異性体の混 合物） から標題化合物を得た。 また、 （1 R*， 2 S*) — 2— [ (t e r t—ブ トキシカルボニル） ァミノ] — 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル （立体異性体 B) を回収した。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 03 (9H, s) , 1. 39 (9H， s) , 1. 40 (9H， s ) ， 1. 72 ( 1 H， m) , 1. 86 ( 1 H, m) , 2. 1 3 (1H, m) , 3. 24 (2 H, m) ， 3. 65 ( 1 H, m) , 4. 83 ( 1 H, m) , 7. 37 (1 OH, m) .
[参考例 126] (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} — 5—ヒドロキシ— 5—メチルシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000248_0001
無水塩化セリウム （6. 4 g) をテトラヒドロフラン （50m l) に懸濁し、 アルゴン気流下、 —78 に冷却した。 懸濁液にメチルリチウム溶液 （1. 14 規定ジェチルエーテル溶液、 22. 5m l) を加え、 _ 78 で 30分間攪拌し た。 参考例 1 16で得た化合物 （3. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （50m 1 ) を一 78°Cで滴下し 30分間攪拌した。 反応液を 3%酢酸水溶液 （100m 1) に注ぎ込み、 ジェチルエーテル （50m l) を加え、 室温で 10分間攪拌し た。 反応液を酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口 ホルム =0 ： 100〜1 ： 19) にて 2度精製し、 標題化合物 （立体異性体 A)
(78 Omg) と標題化合物 （立体異性体 B) (1. 1 g) を得た。
立体異性体 A：
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, s) , 1. 27 - 2. 08 (6 H, m) , 3. 48 (1Η, b r . s) ， 3. 59 ( 1 H, b r . s) , 5. 0 2- 5. 09 (5H， m) ， 5. 33 ( 1 H, b r . s) , 7. 30-7. 32 ( 1 OH, s)
MS (FAB) m/z : 413 (M + H) +.
立体異性体 B ：
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 (3H, s) , 1. 29 - 2. 07 (6 H, m) ， 3. 39 (1H, b r . s) , 3. 82 (1H， b r . s) , 5. 0 2-5. 23 (6H， m) ， 7. 30 (10 H， s ) MS (FAB) m/z : 413 (M + H) +.
[参考例 127] (3R*， 4 S*) — 3， 4—ジァミノ— 1—メチルシクロへキ サノール （立体異性体 A)
Figure imgf000249_0001
ΝΗ' 参考例 126で得た化合物 （立体異性体 Α) (78 Omg) のメタノール溶液 (100ml) に 10 %パラジウム炭素 （35 Omg) を懸濁し、 水素気流下 5 時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残さを塩化メチレン （1 00m l) に溶解し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 標題化 合物 （立体異性体 A) (19 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 22 (3H, s) , 1. 25 - 2. 48 (1 lH， m) , 2. 62 ( 1 H, b r . s) , 2. 78 (1H， b r. s) .
[参考例 128] N- [ (1 R*， 2 S*) 一 2—ァミノ— 4—ヒドロキシ— 4— メチルシクロへキシル] — 5 _クロ口インドール— 2—カルポキサミド （立体異 性体 A) と N— [ (1 R*, 2 S*) — 2—アミノー 5—ヒドロキシ一 5—メチル シクロへキシル] 一 5 _クロ口インドール— 2—カルボキサミド （立体異性体 A ) の混合物
Figure imgf000249_0002
参考例 59と同様の方法で、 参考例 127で得た化合物 （立体異性体 A) およ び 5—クロ口インドール— 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
aH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (3H， s) , 1. 34— 2. 29 (6 Η, m) , 4. 42 -4. 70 (4Η， b r ) , 7. 13 (2 Η, s) , 7. 5 0 (2Η, s) , 8. 00 (1Η， s) , 1 1. 0 (1Η, b r) .
[参考例 129] ( 1 R*, 2 R*， 5 S*) 一 2— { [ ( 5 _クロ口インドー ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 5— (ヒドロキシメチル） シクロへキシ ルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000250_0001
1) 参考例 89で得た （1 R*， 3 S*. 4 S*) 体から参考例 90〜91に記 載の方法と同様にして （1 R*, 3 S*, 4 S*) _ 3— [ ( t e r t—ブトキシ 力ルポニル） ァミノ] _4一 { [ (5—クロ口インドール— 2 _ィル） 力ルポ二 ル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 - 1. 72 (6 H， m) , 2. 15— 2.
28 (2 H, m) , 2. 41— 2. 49 ( 1 H, m) , 2. 85 ( 1 H, b r s) , 3. 62 - 3. 75 ( 1 H, m) , 3. 78 - 3. 92 ( 1 H, m) , 4. 12 一 4. 28 (2H， m) , 4. 56 -4. 63 ( 1 H， m) ， 6. 88 (1H, b r s) , 7. 20 (1H, dd, J = 8. 8 and 2. 0Hz) , 7. 3
3 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) ， 7. 52 - 7. 57 ( 1 H， m) , 7. 59 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 24 ( 1 H, s ) .
MS (E S I) m/z : 464 (M + H) +. 2) 上記の生成物（735mg) を塩化メチレン （10m l ) に溶解し、 一 78 °C にて水素化ジイソブチルアルミニウム 1規定へキサン溶液 （5m l) を加え、 3 時間攪拌後、 0°Cで 30分間攪拌した。 一 78°Cにて飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) で精製し、 標題化合物 （480mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) «5 : 1. 20— 2. 30 (7H, m) , 3. 60— 3 . 86 (4H， m) , 4. 64 ( 1 H, b r . s) , 6. 87 (1H， s) , 7. 20 - 7. 48 (3H, m) ， 9. 15 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 422 (M + H) +.
[参考例 130] (1 R*， 3R*， 6 S*) — 3— （メトキシメチル） ォキサビ シクロ [4. 1. 0] ヘプタン
Figure imgf000251_0001
1) (1 R*， 4R*， 5 R*) ー4—ョ一ドー 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 7—オン （2. 8 g) をテトラヒドロフラン （27m l) および水
(3m l) の混合溶媒に溶解し、 濃塩酸 （0. 1m l ) を加え、 1時間加熱還流 した。 溶媒を減圧下留去し、 （1 R*， 3R*, 4R*) —3—ヒドロキシ— 4一 ョードシクロへキサンカルボン酸 （3. 23 g) を無色固体として得た。
2) 上記の反応で得られた生成物 （3. 22 g) をテトラヒドロフラン （50m 1 ) に溶解し、 氷冷下ポラン—ジメチルスルフイ ド錯体 （2モルテトラヒドロフ ラン溶液， 47m l)を加え、室温にて 12時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 残さをイソプロパノール （10ml ) に溶解し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （12m l) を加え、 12時間攪拌した。 溶媒を 5分の 1程度に濃縮し た後、 水および塩化メチレンで希釈し、 10分間攪拌した。 有機層を分離し、 飽 和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 （1 R*， 3R*， 6 S *) ー 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ィルメタノール （1. 2 5 g) を無色油状物として得た。
3) 上記 2) の反応で得られた生成物 （4. 63 g) をテトラヒドロフラン （5 Oml ) に溶解し、 _78 にてカリウムビス （トリメチルシリル） アミド （0. 5規定トルエン溶液， 80m l) を加え、 同温にて 10分間攪拌し後、 ヨウ化メ チル （2. 93m l) を加えた。 0°Cまで昇温後 1時間攪拌し、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで希釈した。 有機層を分離し、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 :
4) で精製し、 標題化合物 （3. 7 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 89— 1. 63 (5H， m) , 1. 80— 2 . 05 (2H， m) ， 1. 89— 3. 06 (4H, m) , 3. 16 (3H, s) .
[参考例 131] (1 R*， 2 R*, 4 S*) — 2—アジド _4_ (メトキシメチ ル） シクロへキサノール
Figure imgf000252_0001
参考例 87と同様の方法で、参考例 130で得た化合物から標題化合物を得た ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 - 1. 70 (5H， m) , 1. 77- 1 . 95 (2H, m) , 1. 98 - 2. 08 ( 1 H, m) ， 3. 30 (2H, d， J = 6. 8Hz) , 3. 35 (3H, s) , 3. 45— 3. 65 (2H, m) . [参考例 132] (1 R*， 2 R*. 5 S*) _ 2—ヒドロキシ一 5— (メトキシ メチル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000253_0001
参考例 88と同様の方法で、参考例 131で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 35— 2. 01 ( 16H, m) , 3. 05 ( 1H， b r . s) , 3. 32 (2H， d, J = 7. 1 Hz) , 3. 34 (3H， s) , 3. 44— 3. 62 (2H， m) , 4. 59 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 133] (1 R*， 2 S*( 5 S*) —2—アジドー 5— （メトキシメチ ル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000253_0002
N.
参考例 89と同様の方法で、 参考例 132で得た化合物から、 そのメタンスル ホン酸 エステルを経て標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 31— 1. 93 (16H, m) ， 3. 27 ( 2H, d， J = 6. 4Hz) , 3. 32 (3H, s ) ， 3. 57 - 3. 70 ( 1 H， m) ， 3. 67 (1H, b r . s) , 3. 95 (1H， b r . s) . [参考例 1 34] (1 R*， 2 S*. 5 S*) — 2—アミノー 5— (メトキシメチ ル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Bo
Figure imgf000254_0001
参考例 90と同様の方法で、参考例 1 33で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 135] (1 R*， 2 S*, 5 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - (メトキシメチル） シクロへキシルカ ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000254_0002
参考例 91と同様な方法で、 参考例 134で得た化合物および 5—クロ口イン ドール一 2—力ルボン酸から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 1 2 - 2. 3 1 (16Η, m) , 3. 14— 3. 30 (2Η, m) , 3. 34 (3H, s) ， 3. 92 ( 1 H, b r . s) , 4. 1 3 (1H, b r . s) , 4. 88 (1H， b r . s) , 6. 82 (1H, s) ， 7. 2 1 (1H, b r . d, J =8. 8Hz) , 7. 33 ( 1H, d, J =8. 8Hz) ， 7. 60 ( 1 H, s ) ， 8. 09 ( 1 H, b r . s) ， 9. 4 2 (1 H, b r . s) . MS (ES I) m/z : 436 (M + H) +.
[参考例 136] (1 R*， 2 S*， 5 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2_ィル） 力ルポニル] ァミノ） - 5 - (ヒドロキシメチル） シクロへキシル 力ルバミン酸 t e r t—プチル エステル
BocHN
Figure imgf000255_0001
参考例 129と同様の方法により、 参考例 91で得た化合物から標題化合物を 得た。
iH— NMR (CDC 13) 6 ： 0. 78— 2. 30 (16H, m) , 3. 41—
3. 59 (3Η, m) , 3. 86 - 3. 95 (lH， m) ， 4. 12— 4. 20 (1H, m) , 4. 82-4. 91 ( 1 H， m) , 6. 81 (1H, s) , 7.
17-7. 40 (2H, m) , 7. 60 ( 1 H， s) ， 8. 03 ( 1 H, b r . s) , 9. 18 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 422 (M + H) +.
[参考例 137] (1 R*， 2 S*， 5 S*) _ 5— (アジドメチル） —2— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカル バミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000256_0001
参考例 80と同様の方法で、参考例 136で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 138] 3—シクロへキセン— 1一^ fルカルバミン酸 t e r t—ブチ ル エステル oc
Figure imgf000256_0002
3—シクロへキセン— 1一力ルボン酸 （25. 3 g) を t e r t—ブ夕ノール (250m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （28m l) 、 ジフエニルホスホリ ルアジド （43. 0m l ) を加えて室温にて 1時間、 さらに 90でにて 2日間攪 拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン）で精製後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェ チル エステル =20 ： 1) で再精製して標題化合物 （24. 9 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ 1. 45 (9Η, s) ， 1. 45 - 1. 60 (1 H， m) ， 1. 80 - 1. 90 (2H, m) , 2. 05 - 2. 20 (2 H, m) , 2. 35 - 2. 45 (1 H, m) , 3. 78 ( 1 H, b r) ， 4. 56 ( 1 H, b r ) , 5. 55 - 5. 65 (1 H, m) , 5. 65— 5. 75 ( 1 H, m) . [参考例 1 39] (3R*， 4 S*) - 3, 4—ジヒドロキシシクロへキシルカル バミン酸 t e r t—ブチル エステル oc
Figure imgf000257_0001
参考例 138で得た化合物 （1. 24g) をァセトニトリル （15m l) と水 (5m l ) の混合溶媒に溶解し、 N—メチルモルホリン N—才キシド （0. 9 0 g) 、 マイクロカプセル化 10%四酸化オスミウム （l g) を加えて約 8 Ot: にて 1日間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =20 ： 1) で精 製して、 標題化合物 （1. 28 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 15— 1. 30 (1/2H, m) , 1. 35 - 2. 00 (15Η, m) , 2. 15— 2. 30 (3/2Η, m) , 2. 40- 2. 60 ( 1 Η, m) ， 3. 64 ( 1 Η, b r) ， 3. 75— 3. 90 (3/2 H, m) , 4. 00 (1/2H, b r) .
MS (FAB) m/z : 232 (M + H) +.
[参考例 140] (3 R*. 4 S*) - 3, 4ージアジドシクロへキシルカルバミ ン酸 t e r t—プチル エステル （立体異性体 Aおよび立体異性体 B) oc
M
Figure imgf000257_0002
参考例 80と同様の方法で、 参考例 139で得た化合物から標題化合物 （立体 異性体 Aおよび立体異性体 B) を得た。 立体異性体 A：
iH— NMR (CDC 1 3) δ 1. 4 5 (9Η, s) ， 1. 40— 1. 5 5 ( 1 H， m) , 1. 5 5 - 1. 8 0 (3H, m) , 1. 9 5 - 2. 1 5 (2H, m) , 3. 5 3 ( 1 H, m) , 3. 5 9 ( 1 H, b r) , 3. 8 0 ( 1 H, m) , 4. 7 0 (1 H, b r) .
立体異性体 B ：
^-NMR (CDC 1 3) 6 : 1. 2 7 ( 1 H, m) , 1. 44 (9H, s ) , 1. 40 - 1. 5 5 ( l H， m) ， 1. 8 0 - 2. 0 0 (2H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 5 (1 H， m) , 2. 2 1 ( 1 H, m) , 3. 48 ( 1 H, m) , 3. 7 7 (1H， b r) , 3. 89 ( 1 H, b r) , 4. 34 (1H, b r) .
[参考例 1 4 1] ( 1 S， 3 R, 4 S) -4 - { [ (ベンジルォキシ） 力ルポ二 ル] アミノ} — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサ ンカルボン酸 ェチル エステル Et
Figure imgf000258_0001
HNヽ
C00CH2Ph 参考例 9 6で得た化合物 （3. 1 0 g) をテトラヒドロフラン （5 0m l ) に 溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 0m l ) を加えた。 反応液に塩化べ ンジルォキシカルボニル （1. 7 1m l ) を氷冷下で滴下した後、 室温で 4日間 攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル （2 0 0m 1 ) と水 （2 0 0m 1 ) を加え、 分液操作を行った。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 溶 媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、 標題化合物（3. 2 4 g) を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 24 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 1. 2 9— 1. 44 ( l H， m) , 1. 44 (9H, s) , 1. 5 1— 1. 64 ( 1 H， m) ， 1. 72-2. 10 (4H, m) ， 2. 27 - 2. 43 (1 H, m) ， 3. 60 - 3. 73 ( 1 H, m) ， 4. 00-4. 18 (3H， m) , 4. 62 ( 1 H, b r . s) ， 5. 01 - 5. 13 (2H, m) , 5. 26 (1 H, b r . s ) ， 7. 27 - 7. 38 (5H， m) .
[参考例 142] (I S, 3R, 4 S) _4— { [ (ベンジルォキシ） カルボ二 ル] アミノ} 一 3— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] シクロへキサ ンカルボン酸
Bo
Figure imgf000259_0001
UM
、C00CH2Ph 参考例 141で得た化合物 （620mg) をテトラヒドロフラン （20ml) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （93mg) の水溶液 （10m l) を加えて 室温で 16時間攪拌した。 反応液に水酸化リチウム 1水和物 （217mg) を追 加し室温で 2時間撹拌した後、 1規定塩酸水溶液を加えて中和し、 塩化メチレン で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 標題化合物 （600mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 22 - 2. 20 (6 H, m) , 1. 44 (9 H, s) ， 2. 45 ( 1 Η, b r . s) ， 3. 60 - 3. 80 ( 1 H, b r ) , 4. 09 (1H， b r . s) ， 4. 66 ( 1 H, b r . s) ， 5. 00- 5. 2 0 (2H， m) , 5. 26 ( 1 H， b r . s ) , 7. 20 - 7. 40 (5H, m ) -
MS (ES I) m/z : 393 (M + H) +.
[参考例 143] (I S, 2R, 4S) - 2- [ (t e r t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバ: ン酸 ベンジル エステル
B
Figure imgf000260_0001
HN
ヽ C00CH。Ph 参考例 142で得た化合物 （600mg) とジメチルァミン 塩酸塩 （240 mg) を塩化メチレン （50m l) に懸濁した後、 適当量のテトラヒドロフラン を加えて溶液とした。 この溶液にトリェチルァミン （0. 41m l) 、 1一 (3 ージメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （422mg ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （338mg) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液にジメチルァミン 塩酸塩 （480mg) とトリェチル ァミン （0. 82m l) を追加し、 室温で更に 18時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ込み、 有機層を分離し、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （メタノール：塩化メチレン =3 ： 47→2 ： 23) で精製し標題化合 物 （62 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 20— 1. 50 (2 H， m) , 1. 44 (9 H， s ) ， 1. 50- 2. 10 (4H, m) , 2. 60 ( 1 H, b r . t , J = 1 1. 6Hz) , 2. 93 (3H, s) , 3. 02 (3H, s) ， 3. 70 (1 H， b r . s) , 4. 14 (1H， b r . s) ， 4. 65 (1H， b r . s) ， 5. 00 - 5. 30 (3H, m) ， 7. 26 - 7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z = 420 (M + H) +. [参考例 144] (1 R， 2 S， 5 S) —2—アミノー 5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Bo
Figure imgf000261_0001
NH2 参考例 143で得た化合物 （190 g) のメタノール （8000ml ) 溶液に 10%パラジウム炭素 （57 g) を加え、 水素 7気圧下で 3時間攪拌した。 触媒 をろ去した後、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣にトルエンを加えて減圧濃縮した 後、 へキサン （2500m l) を加えて固化し、 ろ取、 乾燥して標題化合物 （1 21 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 - 1. 77 (6Η, m) , 1. 45 (9 H， s) , 2. 20 - 2. 35 (1 Η， b r) , 2. 63 - 2. 74 ( 1 Η, m ) , 2. 92 (3Η, s) ， 3. 02 (3Η， s) , 3. 02- 3. 1 1 (2Η, m) ， 3. 74- 3. 82 (1H, m) , 4. 88— 5. 00 ( 1 H, b r) MS (ES I) m/z : 286 (M + H) +.
[参考例 145] ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ ( 6 _クロ口キノリン一 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000262_0001
参考例 91と同様の方法で参考例 144で得た化合物および参考例 54で得た 化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (9H， b r ) , 1. 50— 1. 70 ( lH， m) , 1. 75 - 1. 95 (2H, m) , 1. 95 - 2. 25 (3 H, m ) , 2. 65 - 2. 80 (lH， m) , 2. 96 (3H, s) , 3. 07 (3H， s) , 4. 15-4. 30 (1H, m) , 4. 30— 4. 40 (1H, m) ， 4. 95 ( 1 H, b r ) , 7. 66 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 84 (1 H, s) ， 8. 00 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 19 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 30 (1H, d, J = 8. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H) +.
[参考例 146] ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ ( 7—クロ口キノリン一 3— ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN、、、'
参考例 9 1と同様の方法で参考例 144で得た化合物および参考例 57で得た 化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) «5 : 1. 30— 1. 65 ( 1 OH, b r) , 1. 75 — 1. 90 (2H， m) , 1. 90 - 2. 25 (3H， m) , 2. 65— 2. 9 0 (1H， b r) ， 2. 96 (3H， s) , 3. 08 (3H, s) ， 4. 20— 4. 30 ( 1 H, m) ， 4. 30 -4. 40 ( 1 H, m) , 4. 93 ( 1 H, b r) ， 7. 68 (lH， m) ， 7. 90 (1 H, b r) , 7. 99 (1H， s) , 8. 35 - 8. 70 (2H, m) , 9. 0 1 (1H， b r) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H) +.
[参考例 147] 2 _ブロモ— 5 Γソプロピル一 4， 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000263_0001
参考例 9と同様にして、 参考例 8で得た化合物から、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 13 (6Η, d, J = 6. 5Hz) , 2. 8 6 (4H， s) ， 2. 89— 3. 00 ( 1 H, m) ， 3. 70 (2H, s) .
[参考例 148] 5 Tソプロピル一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000264_0001
参考例 1 0と同様にして、参考例 1 47で得た化合物から、標題化合物を得た。 ^-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 0 5 (6Η, d, J = 6. 4H z) , 2 . 6 8 - 2. 7 0 (2H， m) , 2. 7 5 - 2. 7 7 (2H, m) , 2. 8 7— 2. 9 3 (1 H, m) , 3. 66 (2H, s) .
[参考例 1 49] 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン一 2—カルボン酸 4一二トロフエニル エステル
Figure imgf000264_0002
参考例 5 2と同様にして、 参考例 1 0で得た化合物と p _ニトロフエノールか ら標題化合物を得た。 - iH - NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 5 5 (3Η, s ) ， 2. 8 8 (2 H, t， J = 5. 7H z) , 3. 0 6 - 3. 1 2 (2Η, m) ， 3. 8 0 (2Η， s) , 7. 46 (2Η, d， J = 9. 3Hz) , 8. 3 2 (2H, d， J = 9. 3Hz) . MS (E S I ) m/z : 3 2 0 (M + H+) .
[参考例 1 50] 3—ォキソシクロブタンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000264_0003
3—ォキソシクロブタンカルボン酸 （J . O r g. Ch em. ， 5 3巻， 3 8 4 1— 3 843頁， 1 9 8 1年） （9 9 5mg) のテトラヒドロフラン （5. 0 m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （2. 0m l ) および臭化べンジル （1. 2 m 1 ) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 1規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 6) に て精製し、 標題化合物 （8 86mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 3. 2 2— 3. 3 3 (3 H， m) ， 3. 3 7 - 3 . 48 (2H， m) ， 5. 1 9 (2H, s) ， 7. 3 1— 7. 42 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 2 0 5 (M + H+) .
[参考例 1 5 1] 3—ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000265_0001
参考例 1 5 0で得た化合物（7 8 1mg)のテトラヒドロフラン（1 0m l)、 メタノール （0. 5m l ) 混合溶液に、 O :にて水素化ホウ素ナトリウム （7 6 mg) を加え、 同温度で 3 0分間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) にて精製し、 標題化合物 （7 7 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) (5 ： 2. 1 3— 2. 2 7 (3H， m) ， 2. 5 5 - 2 . 7 1 (3H, m) , 4. 1 4— 4. 2 3 (l H， m) , 5. 1 2 (2 H, s) ， 7. 2 8 - 7. 3 9 (5H， m) .
MS (FAB) m/z : 2 0 7 (M + H+) . [参考例 1 52] 3—ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
Figure imgf000266_0001
参考例 1 51で得た化合物 （706mg) のエタノール （10m l) 溶液に、 10%パラジウム炭素（108 mg)を加え室温で水素雰囲気下 2時間撹拌した。 触媒をセライトを用いてろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 標題化合物 （399mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ 2. 00— 2. 2 1 (2H， m) , 2. 41— 2 . 61 (3H, m) , 4. 01-4. 13 ( 1 Η， m) .
[参考例 153] 3—メトキシシクロブタンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000266_0002
参考例 1 51で得た化合物 （317mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （ 3. 0m l ) 溶液に、 ヨウ化メチル （ 194 1 ) 、 酸化銀 （ 237 m g ) を加 え 45 で 1時間撹拌した。 反応液にヨウ化メチル （194 1) 、 酸化銀 （2 26mg) をさらに加え 45でで 16時間撹拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 : 10) にて精製し、 標題化合物 （152mg) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 14-2. 24 (2Η, m) , 2. 44-2 . 54 (2H， m) ， 2. 59 - 2. 72 ( 1 Η, m) , 3. 21 (3Η, s) ， 3. 73- 3. 81 (lH， m) ， 5. 1 1 (2 H, s) , 7. 22-7. 39
(5H, m) .
MS (ES I) m/z : 221 (M + H+) .
[参考例 154] 3—メ MeO C02H 参考例 152と同様にして、参考例 153で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 17-2. 27 (2Η, m) , 2. 48 - 2 . 58 (2H， m) ， 2. 62— 2. 73 (1 H, m) , 3. 25 (3H, s) , 3. 76 - 3. 86 (lH， m) , 8. 60— 9. 30 (1 H， b r) .
[参考例 155] 3—メトキシ— 2— （メトキシメチル） プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000267_0001
2 - (プロモメチル） アクリル酸 メチル エステル （1. 0m l) のメタノ —ル （10m l) 溶液に、 ナトリウム メトキシド （1. 21 g) を加え 26時 間加熱還流した。 反応液を冷却後ジェチルェ一テルで希釈、 沈殿物をろ別し、 ろ 液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) にて精製し、 標題化合物 （726mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 90— 2. 96 ( 1 Η, m) , 3. 34 (6 H, s) ， 3. 57 (2H, d d, J = 9. 3, 5. 9Hz) ， 3 64 (2 H, dd, J = 9. 3, 6. 6Hz) , 3. 73 (3H, s) .
13C-NMR (CDC 13) δ : 172. 71, 70. 31, 59 9 46. 49.
MS (ES I) m/z : 163 (M + H+) .
[参考例 156] テトラヒドロー 2 H—ピラン— 4一力ルボン酸
Figure imgf000268_0001
テトラヒドロー 4H—ピラン一 4， 4ージカルボン酸 ジメチル エステル （ 4. 04 g) に 20%塩酸 （20m l ) を加え、 1 9時間加熱還流した。 反応液 に水を加えジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサンで固化後、 得られた固体をろ取、 洗浄し標題化合物 （2. 63 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 7 5 - 1. 95 (4H, m) ， 2. 5 5 - 2 . 65 (1H, m) , 3. 40 - 3. 52 (2H, m) , 3. 93— 4. 05 ( 2Η, m) .
[参考例 1 57] 3— { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } - 2, 2—ジメチルプロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000268_0002
参考例 41と同様にして、 2， 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピオン酸 メ チル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 03 (9Η, s) ， 1. 20 (6H, s) , 3. 64 - 3. 68 (5H， m) , 7. 38 - 7. 44 (6H, m) , 7. 63 -7. 65 (4H， m) .
[参考例 1 58] 3— { [ t e r t _ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } - 2, 2—ジメチルプロピオン酸 TBDPS
Figure imgf000268_0003
カリウム t e r t—ブトキシド （5. 3 2 g) とジェチルエーテル （ 1 0 0 m l ) からなる懸濁液に氷冷下、 水 （0. 24m l ) を加え 5分間撹拌した。 こ れに参考例 1 5 7で得た化合物 （2. 2 2 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反 応液に水を加え、 1規定塩酸水溶液で酸性とし、 ジェチルエーテルで 3回抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 6) にて精製し、 標題化合物 （7 3 5mg) を得た。
— NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 04 (9H, d, J = 0. 7Hz) , 1. 2 2 (6H, s) , 3. 6 5 (2H, s) ， 7. 3 6 - 7. 4 5 (6H, m) , 7. 64- 7. 6 6 (4H， m) .
[参考例 1 5 9] 3—メトキシー 2, 2—ジメチルプロピオン酸 メチル エス テル
Figure imgf000269_0001
オイル懸濁の 60 %水素化ナトリウム （8. 3 2 g) 、 テトラヒドロフラン （ 1 0 0m 1 ) からなる懸濁液に氷冷下、 3—ヒドロキシ— 2， 2 _ジメチループ ロピオン酸 メチル エステル （2 5. 0 g) のテトラヒドロフラン （3 0 Om 1 ).溶液を滴下し、 6 0 で 1時間撹拌した。 この反応液にヨウ化メチル（5 3. 7 g) を加え、 室温でさらに 2時間撹拌した。 水を注意深く加え、 塩化メチレン で 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒 を減圧下、 留去した。 得られた油状物を蒸留し、 標題化合物 （1 2. 8 g) を得 た。
沸点： 1 40 _ 142 °C (常圧） .
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 1 9 (6Η, d， J = 1. O Hz) , 3. 3 3 (3H， d， J = 1. OHz) , 3. 3 8 (2H， d, J = 1. OH z) , 3. 69 (3H， d, J = 1. OH z) .
[参考例 160] 3—メトキシー 2, 2—ジメチルプロピオン酸
Figure imgf000270_0001
参考例 159で得た化合物を参考例 158と同様に処理して、 標題化合物を得 た。
iH—題 R (CDC 13) δ ： 1. 22 (6Η, d， J = 0. 7Hz) , 3. 3 8 (3H, d， J = 0. 7Hz) ， 3. 40 (2H, d, J = 0. 7Hz) . [参考例 161] 1— (メトキシカルポニル） シクロプロパンカルボン酸
Me02C又 C.0ZH
1, 1—シクロプロパンジカルボン酸 ジメチル エステル （25 g) をメタ ノール （250m l) に溶解し氷冷した。 次いで、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （158m l) を滴下し室温に戻し一晩撹拌した。 メタノールを留去した後、 クロ口ホルムにて洗浄、 水層を氷冷し濃塩酸水にて pH 2にし酢酸 ェチル ェ ステルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去し標題化合物 (16. 8 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 76— 1. 80 (2H， m) , 1. 82— 1 . 88 (2H, m) , 3. 79 (3Η, s) , 12. 73 ( 1 Η, b r ) .
[参考例 162] 1— (ヒドロキシメチル） シクロプロパンカルボン酸 メチル エステル
Me
Figure imgf000270_0002
参考例 161で得た化合物 （ 9. 0 g) およびトリェチルァミン （9. 7ml ) をテトラヒドロフラン （180m l ) に溶解し— 1 O^ に冷却し、 クロロギ酸 イソブチル （9. lm l) を滴下して 1時間撹拌した。 一方、 水素化ホウ素ナト リウム （7. 1 g) をテトラヒドロフラン （100m l) —水 （25m l) に溶 解し、 氷冷した。 先の溶液を不溶物をろ去しながら滴下し同温にて 1時間撹拌し た。冷 10%クェン酸水溶液に反応液を注ぎ、酢酸 ェチル エステルにて抽出、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル
：へキサン =1 ： 9〜2 ： 1) にて精製し標題化合物 （4. 25 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 0. 87— 0. 93 (2 H, m) , 1. 28— 1 . 30 (2Η, m) ， 3. 63 (2H, s) ， 3. 70 (3H， s) .
[参考例 163] 1— （プロモメチル） シクロプロパンカルボン酸 メチル ェ ステル r
Me
Figure imgf000271_0001
参考例 162で得た化合物 （4. 20 g) の塩化メチレン溶液 （168m l) へ窒素雰囲気下に、 室温にてトリフエニルホスフィン （10 g) および四臭化炭 素 （16 g) を加え、 2分間後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル
：へキサン =1 ： 19) にて精製し標題化合物 （2. 15 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 00— 1. 05 (2Η, m) , 1. 52- 1 . 59 (2H， m) ， 3. 61 (2H， s) , 3. 73 (3H, s) .
[参考例 164] (4 S) —4— [ (E) — 3—エトキシー 3 _ォキソ _ 1ープ 口べニル] 一 2， 2—ジメチルー 1, 3 _ォキサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000272_0001
t
(4R) — 4_ホルミル一 2， 2—ジメチル— 1， 3—ォキサゾリジン—3— カルボン酸 t e r t _ブチル エステル （1 1. 7 g) 、 （力ルポエトキシメ チレン） トリフエニルホスホラン （20. 7 g) およびトルエン （100m l) からなる混合溶液を 100°Cで 18時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =8 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （17 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) «5 : 1. 29 (3H, t , J = 6. 6Hz) , 1. 4 3— 1. 56 ( 15 H, m) ， 3. 80 ( 1 H, dd， J = 9. 0， 2. 4Hz ) ， 4. 09 (1H， dd， J = 9. 0, 6. 6Hz) , 4. 1 1 -4. 23 ( 2H， m) , 4. 30-4. 61 ( 1 H， m) , 5. 83— 6. 02 ( 1 H， m ) ， 6. 74-6. 89 ( 1 H, m) .
[参考例 165] (4 S) —4— [1— (ベンジルァミノ） —3—エトキシー 3 一ォキソプロピル] 一 2， 2—ジメチル— 1， 3 _ォキサゾリジン一 3—力ルポ ン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000272_0002
参考例 164で得た化合物 （22. 2 g) 、 ベンジルァミン （16 g) および エタノール （100m l) からなる混合溶液を 2日間加熱還流した。 反応液を濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェ チル エステル =8 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （26 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3Η, t , J = 6. 6Hz) , 1. 4 2— 1. 63 (15H， m) ， 2. 24— 2. 33 (0. 5H, m) , 2. 40 一 2. 50 ( 1 H, m) , 2. 63 - 2. 74 (0. 5 H, m) , 3. 41— 3. 52 (1H, m) , 3. 67 - 3. 80 ( 1 H， m) , 3. 83 (2H， s) ， 3. 89 -4. 00 ( 1 H, m) , 4. 03—4. 22 (4H， m) , 7. 23 -7. 45 (5H, m) .
[参考例 166] (4 S) —4一 （1—ァミノ _ 3—エトキシー 3—ォキソプロ ピル） _2， 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン _ 3—カルボン酸 t e r t一ブチル エステル
t
Figure imgf000273_0001
参考例 165で得た化合物（13. 6 g)のエタノール（200ml)溶液に、 10%パラジウム炭素 （10 g) を加え、 水素雰囲気下 2日間撹拌した。 セライ トパッドを通じて不溶物をろ去、 ろ液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （10. 5 g ) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 19 (1. 5H, t , J =6. 6Hz) , 1. 20 (1. 5 Η, t , J =6. 6Hz) , 1. 32 - 1. 50 ( 1 5 Η, m) ， 2. 63-2. 81 (2H， m) , 3. 22 - 3. 34 (2 Η, m) , 3. 93 ( 1 Η, d d, J = 10. 0， 6. 8Hz) , 4. 08 (2Η, q, J = 6. 6Hz) , 4. 20-4. 30 (1H， m) .
[参考例 167] (4 S) - 4 - (1— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ァ ミノ } — 3 _エトキシー 3 _ォキソプロピル） 一 2， 2—ジメチル— 1, 3—才 キサゾリジン— 3—カルボン酸 t e r t _ブチル エステル
t
Figure imgf000274_0001
参考例 166で得た化合物 （3. 0 g) を 9%炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 6m l ) に懸濁させ、 氷冷下 N_ (ベンジルォキシカルボニルォキシ） コハク酸 イミド （2. 3 g) のジォキサン （12m l) 溶液を滴下し加え、 徐々に室温に 戻しながら 3時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水、 1 0%クェン酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム） にて精製し、 標題化合物 （3. 8 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (3Η, t , J =6. 6Hz) , 1. 4 8 (9 H, s) , 1. 56 (6 H, s) , 2. 40— 2. 51 (2H, m) , 2. 63 - 2. 70 (2 H, m) , 3. 92 -4. 04 ( 1 H, m) , 4. 06— 4. 10 (2H, m) , 4. 14— 4. 22 ( 1 H， m) , 5. 09 (2H, s ) , 7. 30 - 7. 43 (5H， m) .
[参考例 168] (3 S, 4 S) - 3 - { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] ァ ミノ } — 4— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —5—ヒドロキシ吉 草酸 ェチル エステル （低極性化合物） および （3R, 4 S) — 3— { [ (ベ ンジルォキシ） カルボニル] アミノ} -4 - [ ( t e r t _ブトキシカルボニル ) ァミノ] —5—ヒドロキシ吉草酸 ェチル エステル （高極性化合物） t
Figure imgf000275_0001
低極性化合物 高極性化合物
参考例 167で得た化合物 （30 g) の塩化メチレン （1 00m l ) 溶液に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 （1 00m l ) を滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレン （100 m l ) に溶解した。 本溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （20m l) および二炭 酸ジ— t e r t—プチル （ 1 9 g) の塩化メチレン （1 00ml ) 溶液を順次滴 下し、 徐々に室温に戻しながら 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =2 ： 1) にて精製し、 標題の低極性化合物 （7. 6 g) および標題の高極 性化合物 （10 g) を得た。
低極性化合物：
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (3Η, t , J =6. 6Hz) ， 1. 4 2 (9 H, s ) ， 2. 63 (2H， d, J =4. 4H z) ， 3. 30— 3. 41 (lH， m) , 3. 50 (1H， t , J = 9. 7Hz) ， 3. 65 ( 1 H, t, J = 9. 7Hz) , 3. 75 (1H, d, J = 1 1. 7Hz) , 3. 90— 4.
00 (1H, m) ， 4. 03 -4 23 (2H, m) , 5. 1 2 (2H, s) ， 5. 1 3- 5. 25 ( 1 H, m) 5. 79 - 6. 02 ( 1 H, m) , 7. 32 一 7. 41 (5H, m) .
高極性化合物：
— NMR (CDC 13) 5 : 1. 22 (3H, t， J = 6 6Hz) , 1. 4 1 (9H, s) ， 2. 50 - 2. 70 (2H, m) , 3. 20 3. 3 1 (1H， m) ， 3. 43 - 3. 5 1 (1H, m) ， 3. 56— 3. 70 (1 H, m) ， 3 74 - 3. 78 (1 H, m) , 4. 00-4. 19 (2H, m) , 4. 23-4. 30 (1H, m) , 4. 78 -4. 89 ( 1 H, m) ， 5. 10 (2H, s ) ， 5. 56 - 5. 67 (1 H, m) , 7. 31— 7. 40 (5H, m) .
[参考例 169] メタンスルホン酸 （3R， 4 S) —4一 [ (メチルスルホ: ル） ォキシ] テトラヒドロ _ 3—フラニル エステル
Figure imgf000276_0001
1, 4一アンヒドロエリトリトール （5. 0 g) の塩化メチレン （50m 1 ) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （12. Om l ) および塩化メタンスルホニル (3. 6ml) を順次滴下し加え、 氷冷下 10分間撹拌した。 反応液を塩化メチ レンで希釈し、 10%塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （9. 2 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 15 (6Η, s) , 3. 99 (2H， dd， J = 1 1. 2, 2. 5Hz) , 4. 16 (2H， dd， J = 1 1. 2, 4. 6H z) , 5. 10-5. 20 (2H, m) .
[参考例 170] (3R， 4 S) -3, 4ージアジドテトラヒドロフラン
Figure imgf000276_0002
参考例 169で得た化合物 （9. 2 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 Om l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （18 g) を加え、 100でにて 18時間 加熱撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水および飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題 化合物 （3. 8 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 ： 3. 83 (2H, dd, J = 8. 6, 2. OH z ) , 3. 96-4. 12 (4H, m) .
[参考例 171] (3R, 4 S) —テトラヒドロ— 3， 4—フランジアミン 2 塩酸塩
Figure imgf000277_0001
参考例 170で得た化合物 （ 3. 8 g) をエタノール （50m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （1. O g) を加え、 水素雰囲気下 18時間撹拌した。 セ ライトパッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に 1規定塩酸エタノ一ル溶液を加え塩酸塩とした後、 エタノ一ルとジェチルエーテ ルの混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （2. O g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 3. 90 (2 Η, dd, J = 9. 0, 3. 7 H z ) , 4. 01-4. 13 (4H, m) ， 8. 84 (6H, s) .
[参考例 172] N- [ (3R*， 4 S*) — 4_アミノテトラヒドロ一 3—フラ ニル] 一 5—クロ口インドール— 2—カルボキサミド
Figure imgf000277_0002
参考例 17 1で得た化合物 （0. 5 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l )溶液に、 室温で 5—クロロインド一ルー 2—カルボン酸（0. 29 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （0. 2 g) 、 および 1一 （3—ジメチルァ ミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 6 g) を順次加え、
50°Cにて 1日間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム ： メタノール （9 ： 1) からなる混合溶媒で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール =95 ： 5) にて精製し、 標題化合物 （0. 2 g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 80— 1. 92 ( 1 Η, m) , 3. 62 (1 H， d d, J = 9. 3, 4. 2Hz) , 3. 68 - 3. 80 (2 H, m) , 4.
06 ( 1 H, d d, J = 9. 3， 5. 6Hz) , 4. 21 ( 1 H， dd, J = 9. 3, 6. 8Hz) ， 4. 36 -4. 52 (2H, m) ， 6. 87 (1H， s) ，
7. 24 (1H， dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 36 ( 1 H， d, J =
8. 8Hz) , 7. 44—7. 56 (lH， m) ， 7. 62 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 41 ( 1 H, s) .
[参考例 173] (4R) —4— [ (E) — 3 _エトキシ— 3—ォキソ一 1ープ 口べニル] 一 2, 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000278_0001
参考例 164と同様にして、 （4S)— 4—ホルミル— 2, 2—ジメチル— 1， 3—ォキサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステルから標題化 合物を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) 6 : 1. 2 9 (3H， t , J =6. 6 Hz) , 1. 4 0— 1. 6 0 ( 1 5H, m) ， 3. 8 0 ( 1 H, d d， J = 9. 0， 2. 4Hz ) ， 4. 0 9 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 6. 6H z) ， 4. 1 1—4. 2 1 ( 2H, m) ， 4. 3 2 -4. 64 ( 1 H, m) ， 5. 7 8— 6. 0 1 ( 1 H, m ) , 6. 6 7 - 6. 8 9 (1 H, m) .
[参考例 1 74] (4 R) -4- [ 1— (ベンジルァミノ） — 3—エトキシ— 3 —ォキソプロピル] 一 2, 2—ジメチル— 1 , 3—ォキサゾリジン一 3 _カルボ ン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000279_0001
参考例 1 6 5と同様にして、 参考例 1 7 3で得た化合物から、 標題化合物を得 た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 5 (3H， t , J = 6. 6Hz) , 1. 4 0— 1. 6 1 ( 1 5H, m) , 2. 2 1 - 2. 3 2 (0. 5H, m) ， 2. 40 - 2. 5 1 ( l H， m) ， 2. 6 1 - 2. 7 2 (0. 5 H, m) , 3. 43— 3. 5 0 ( 1 H, m) ， 3. 6 7 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 8 3 (2 H, s ) , 3. 9 0 -4. 0 3 ( 1 H, m) , 4. 04— 4. 2 2 (4H， m) , 7. 2 0 _ 7. 40 (5H， m) .
[参考例 1 7 5] (4 R) —4一 （1— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル ) カルボニル] アミノ} — 3—エトキシー 3 _ォキソプロピル） 一 2, 2—ジメ チルー 1， 3—ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000280_0001
参考例 166と同様にして、 参考例 174で得た化合物を接触還 i
ル基を除去した後、 参考例 172と同様にして、 5—クロ口インドール— 2—力 ルボン酸と縮合することにより、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 23 (1. 5H, t , J = 6. 6Hz) ， 1 . 25 (1. 5H, t , J = 6. 6Hz) ， 1. 50 (4. 5H, s) ， 1. 5
4 (4. 5H, s ) ， 1. 62 (6H， s ) , 2. 50— 2. 70 (1. 5 H, m) , 2. 86 (0. 5H， d d， J = 16. 4， 5. 5Hz) , 3. 80-3. 90 (0. 5H, m) ， 4. 00-4. 31 (5H, m) , 4. 41 -4. 67
(0. 5H, m) , 6. 85 (0. 5 H, s) ， 6. 87 (0. 5 H, s) , 7. 10-7. 20 (1H, m) , 7. 34 (0. 5H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 38 (0. 5H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 57 (0. 5 H, s) , 7. 63
(0. 5H， s) ， 7. 88 (0. 5H, d, J = 7. 6Hz) ， 8. 54 (0.
5 H, d, J = 7. 6Hz) , 9. 40 (0. 5H， s) ， 9. 54 (0. 5H, s) .
[参考例 176] (3R, 4 R) -4- { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィル ) カルボニル] アミノ} —6—ォキソテトラヒドロ— 2H—ピラン— 3—ィルカ ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （低極性化合物） および （3R, 4 S ) -4- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} —6— ォキソテトラヒドロー 2 H—ピラン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （高極性化合物） 0
BocHN Bo
Figure imgf000281_0001
低極性化合物 高極性化合物 参考例 175で得た化合物 （1. 0 g) のエタノール （20m 1 ) 溶液に、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. 0m l ) を加え、 4時間撹拌した。 反応液に クェン酸を加え pH 4. 0に調整し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残渣をメタノール （50m l ) に溶解し、 トルエンスルホン酸 1 水和物 （0. l g) を加え 18時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステル で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =99 : 1) にて精 製し、 標題の低極性化合物 （0. 3 g) および高極性化合物 （0. 3 g) を得た。 低極性化合物：
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 45 (9H, s) ， 2. 70 ( 1 H, dd， J = 16. 5， 4. 9Hz) ， 2. 85 ( 1 H， d d, J = 16. 5, 4. 6 H z) ， 3. 50— 3. 61 (1H, m) , 3. 71— 3. 81 (2H, m) , 4. 30 -4. 40 ( 1 H, m) , 5. 30 ( 1 H, d, J = 9. 5H z) , 6. 8 9 (1 H, s) ， 7. 23 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 38 (1H, d, J =8. 8Hz) ， 7. 62 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 7. 93 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 9. 30 ( 1 H, s) .
高極性化合物：
^-NMR (CDC 1 J δ : 1. 39 (9H, s) ， 2. 75 (1H， d d , J = 16. 5， 4. 9Hz) , 2. 82 ( 1 H, d d, J = 16. 5, 4. 6H z) ， 3. 41 -3. 52 (2H， m) , 3. 71— 3. 82 ( 1 H, m) , 3.
85 - 3. 94 (lH， m) , 5. 03 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 6. 9
9 ( 1 H, s ) , 7. 22- 7. 31 ( 1 H, m) ， 7. 34 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 61 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 7. 83 ( 1 H, d,
J = 9. 3Hz) , 9. 28 (1 H, s) .
[参考例 177] 1, 1， 3, —トリオキソへキサヒドロー 1—チォピラン一 4 —ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000282_0001
c
N— t e r t _ブトキシカルポニル— L—メチォニン スルホンメチル エス テル （60. 2 g) のテトラヒドロフラン （900m l) 溶液を— 78°Cに冷却 し、 0. 5 Mカリウムビス （トリメチルシリル） アミド （トルエン溶液、 900 ml) を滴下後、 _78 で 2時間、 室温で 4時間半撹拌した。 1M塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 撹拌した。 反応液を分離後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 生じた固体をろ 取することにより、 標題化合物 （12. 4 g) を得た。 先に分離した水層を酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 有機層を合わせ、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 さらに、 洗浄に使った水層を合わせ、 再度酢酸 ェチル エステルで抽出、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 酢酸 ェチル エステル抽出液を合わせ、 乾燥後減圧下に濃縮して、 標題化合物 (27. 7 g) を得た （標題化合物の全量： 40. l g) 。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 85— 1. 96 (1 H, m) , 2. 76 - 2. 78 ( 1 H, m) , 3. 34— 3. 46 (2H, m) , 4. 05 (1H， d d, J = 1 3. 5, 3. 7Hz) ， 4. 14 ( 1 H, d， J = 13. 5Hz) ， 4. 38 -4. 44 ( 1 H, m) , 5. 46 ( 1 H, b r) . MS (ES I) m/z ： 262 (M-H) -.
[参考例 178] (3R*， 4 R*) — 3—ヒドロキシー 1， 1—ジォキソへキサ ヒドロ— 1—チォピラン一 4—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000283_0001
HBoc
参考例 177で得た化合物 （10. 1 g) のメタノール （ 200 m 1 ) 懸濁液 に水素化ホウ素ナトリウム （2. 17 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸 ェチル エステルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 分離後、 水層を酢酸 ェチル エステルで 2回抽出した。 有機層 を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより、 標題化合物
(9. 96 g) を得た。
- NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) ， 2. 21 -2. 36 (2 H, m) , 3. 03- 3. 17 (2H， m) ， 3. 26— 3. 28 (2H, m) , 3. 77 - 3. 80 (2H, m) , 4. 26—4. 28 (lH， m) ， 5. 05 -5. 07 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/z ： 264 [ (M-H) -] .
[参考例 179] (3 R*, 4R*) — 3—アミノー 1, 1—ジォキソへキサヒド 口— 1—チォピラン— 4—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （低 極性化合物） および （3 R*， 4 S*) — 3 _アミノー 1， 1—ジォキソへキサヒ ドロー 1—チォピラン— 4—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （ 高極性化合物） ヽ
、、、、、"
H2N
Figure imgf000284_0001
NHBoc c
低極性化合物 高極性化合物
(ラセミ体） (ラセミ体）
参考例 178で得た化合物 （ 9. 66 g ) とトリフエニルホスフィン （10. 5 g) のテトラヒドロフラン （150m l) 溶液にァゾジ力ルポン酸ジェチル （ 6. 96 g) を加え、 室温で 4時間半撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に ジェチルエーテルを加え、 生じた固体をろ取した。 ろ取した固体をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =7 ： 3) にて精 製し、 1, 1ージォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロチォピラン一 4—ィル 力ルバミン酸 t e r t _ブチル エステルを含む混合物 （7. 25 g) を無色 固体として得た。 さらに、 母液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =7 ： 3) にて精製 し、 1, 1—ジォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロチォピラン一 4—ィルカ ルバミン酸 t e r t—ブチル エステルを含む混合物 （9. 18 g) を無色固 体として得た （全量： 16. 4g) 。 得られた混合物をジォキサン （60ml) に溶解し、 28%アンモニア水 （60ml) を加え、 封管中 6 O :で 4時間半撹 拌した。 放冷後、 反応液を減圧下濃縮した。 ジォキサンを留去後、 塩化メチレン で 5回抽出した。 有機層を合わせ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 96 : 4) にて分離、 精製することにより、 標題の低極性化合物 （2. 31 g) および高極性化合物 （ 4. 31 g) を得た。
低極性化合物：
XH-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 44 (9H, s) , 2. 14-2. 28 (2 H， m) , 3. 01— 3. 08 (3H, m) , 3. 23 (1H， dd， J = 13. 8， 3. 9Hz) , 3. 47 - 3. 49 (1 H, m) ， 3. 7 1 -3. 76 (1 H, m) , 5. 32 (1 H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (ES I) m/z ： 265 (M + H+) .
高極性化合物：
^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 45 (9H， s) ， 1. 94-2. 01 (1 H, m) , 2. 37 - 2. 44 (1H, m) ， 2. 91 ( 1 H, dd, J = 1 1. 2, 14. 1Hz) , 3. 04- 3. 07 (2H, m) , 3. 12-3. 19 ( lH， m) , 3. 26 - 3. 30 (1 H, m) , 3. 39 - 3. 42 ( 1 H, m ) ， 4. 62 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 265 (M + H+) .
[参考例 180] (2 S, 3 S) — 2， 3—ビス （メトキシメトキシ） 一 1， 4 —ブタンジオール
Figure imgf000285_0001
L—酒石酸ジェチル （8. 6 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （40ml) および塩化メチレン （40m l) からなる混合溶液に、 氷冷下クロロメチルメチ ルエーテル （4. 8m l ) を滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 18時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 10 %塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をテ トラヒドロフランに溶解した。 水素化リチウムアルミニウム （2. 2 g) のテト ラヒドロフラン懸濁液に、氷冷下上記溶液を滴下し加え、氷冷下 2時間撹拌した。 氷冷下、 10%硫酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え 1時間撹拌後、 飽和食 塩水で希釈し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （3. 0 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 55 - 1. 64 (2 H， m) ， 3. 44 (6
H, s) , 3. 70- 3. 81 (6H, m) ， 4. 70 (2H, d， J = 6. 9
Hz) , 4. 76 (2H, d, J = 6. 9Hz) .
[参考例 181] (3 S， 4 S) — 3, 4—ビス （メトキシメトキシ） テトラヒ ドロフラン
Figure imgf000286_0001
参考例 180で得た化合物 （3. O g) 、 トリフエニルホスフィン （4. 5 g ) 、 テトラヒドロフラン （10ml) およびトルエン （40ml) からなる混合 溶液に、 ァゾジカルボン酸 ジェチル （2. 64m l) を滴下し加え、 室温で 4 日間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣にへキサン： ジェチルエーテル （ 1 ： 1) からなる混合溶媒 （160m l) を加え、 3時間撹拌後析出した不溶物 をろ去した。 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — (へキサン：酢酸 ェチル エステル =4： 1) にて精製し、標題化合物 （1. 95 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 3. 38 (6H, s) ， 3. 80 (2H, d d， J = 9. 2, 1. 7Hz) , 4. 00 (2 H, d d, J = 9. 2， 4. 4Hz) , 4. 23 (2H, d d, J =4. 4， 1. 7Hz) ， 4. 67 (2H， d, J = 6. 9Hz) , 4. 71 (2H, d， J = 6. 9Hz) .
[参考例 182] (3 S, 4S) テトラヒドロ一 3， 4一フランジオール
0
Η0、、、 参考例 181で得た化合物 （ 1. 95 g) のメタノール（6. 0ml )溶液に、 濃塩酸 （2. lm l) を加え、 18時間撹拌した。 反応液を濃縮、 得られた残渣 をクロ口ホルムで希釈し、 炭酸カリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去することに より、 標題化合物 （0. 52 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 77 (2H, d, J =4. 7Hz) , 3. 7 3 (2 H, d, J = 10. 2Hz) , 4. 08 (2H, d d, J = 10. 2, 3. 7Hz) , 4. 18— 4. 34 (2H, m) .
[参考例 183] (3 S, 4S) テトラヒドロ—3， 4—フランジアミン
Figure imgf000287_0001
参考例 182で得た化合物から、 参考例 169〜171に記載の方法と同様に して、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35— 1. 46 (4Η, m) ， 3. 19 (2 H, d d, J = 5. 6, 4. 1Hz) ， 3. 50 (2H, dd， J = 9. 0, 4. 1Hz) ， 4. 09 (2H, dd, J = 9. 0, 5. 6Hz) .
[参考例 184] (2R， 3 R) -2, 3—ビス （メトキシメトキシ） — 1, 4 —ブタンジオール
Figure imgf000287_0002
参考例 180と同様にして、 D—酒石酸ジェチルから標題化合物を得た。
XH-NMR：鏡像体である参考例 180と一致。
[参考例 185] (3R, 4 R) 一 3， 4一ビス （メトキシメトキシ） テトラヒ ドロフラン
Figure imgf000287_0003
参考例 181と同様にして、 参考例 184で得た化合物から、 標題化合物を得 た。
1H— NMR：鏡像体である参考例 181と一致。
[参考例 186] (3 R, 4R) テトラヒドロー 3， 4—フランジオール
Figure imgf000288_0001
参考例 182と同様にして、参考例 185で得た化合物から標題化合物を得た c ^-NMR：鏡像体である参考例 182と一致。
[参考例 187] (3 R, 4R) テトラヒドロ— 3, 4—フランジアミン
H2N、、、し0 参考例 183と同様にして、参考例 186で得た化合物から標題化合物を得た £ ^-NMR：鏡像体である参考例 183と一致。
[参考例 188] (3 R, 4 R) _ 1 _ベンジル— 3， 4—ジヒドロキシ— 2， 5—ピロリジンジオン
Figure imgf000288_0002
L—酒石酸 （30 g) およびベンジルァミン （22m l ) をキシレン （150 m 1 )に加えディーンスターク脱水装置を用い 150°Cにて 3時間加熱還流した。 反応液を一晩放冷後、 結晶をろ取しアセトンにて洗浄した。 得られた粗体をエタ ノールから再結晶することにより標題化合物 （23. 2 g) を得た。
— NMR (DMSO— d6) 6： 4. 36— 4. 40 (2 H, m) , 4. 55 (e a c h Ι Η, ΑΒ t y e d, J = 1 5H z) , 6. 2 6 - 6. 3 0 (2H, m) ， 7. 2 5 - 7. 3 5 (5H, m) .
[参考例 1 8 9] (3 S, 4 S) 一 1—ベンジルー 3， 4—ピロリジンジオール
Figure imgf000289_0001
参考例 1 8 8で得た化合物 （l l g) をテトラヒドロフラン （1 1 0m l ) に 溶解し氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （5. 6 9 g) を少しずつ加えた。 室温に昇温し 1時間さらに一晩加熱還流した。放冷後、 氷冷し水（5. 7m l ) 、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 （5. 7m l ) 、 7K ( 1 7. 1m l ) の順に加え 室温に戻し 1時間撹拌した。 析出物をセライトろ過し母液を濃縮後、 酢酸 ェチ ル エステルより再結晶することにより標題化合物 （6. 3 5 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 4 0 - 2. 44 (2Η, m) , 2. 8 8 - 2 - 92 (2Η, m) , 3. 5 8 (e a c h 1 H, AB t y e d, J = 7. 8Hz) ， 4. 04 (2H, t , 1 =4. 2H z) , 7. 2 5 - 7. 34 (5H， m) .
[参考例 1 9 0] メタンスルホン酸 （3 S， 4 S) _ 1 _ベンジル— 4— [ ( メチルスルホニル） ォキシ] ピロリジニル エステル
Figure imgf000289_0002
参考例 1 6 9と同様にして、参考例 1 8 9で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 7 6 (2Η, d d， J = 1 1 , 4. 6H z) , 3. 0 8 (6 Η, s ) , 3. 64 (2Η, d , J = 2. 5Η ζ) ， 3. 6 8— 3. 7 5 (2Η, m) , 5. 1 2 - 5. 1 5 (2 Η, m) , 7. 2 7 - 7. 3 5 (5Η, m) . [参考例 191] (3 S, 4 S) 一 3, 4_ビス [ (メチルスルホニル） ォキシ ] 一 1—ピロリジンカルボン酸 t e r t—ブチル エステル
N-Boc
MsO 参考例 190で得た化合物 （ 1. 57 g) を 1, 2—ジクロロェ夕ン （ 16m 1) に溶かし室温にて、 クロロギ酸 1一クロ口ェチル （0. 73ml) を加え 4 時間加熱還流した。 溶媒を減圧下、 留去した後、 得られた残渣にメタノール （1 6m l) を加え 1時間加熱還流し放冷、 濃縮、 酢酸 ェチル エステルより結晶 をろ取することにより （3 S， 4 S) —3， 4—ビス一 [ (メチルスルホニル） ォキシ] ピロリジン 塩酸塩 （1. 30 g) を無色結晶として得た。 得られた塩 酸塩およびトリェチルァミン （1. 40m l) の塩化メチレン （26m l) 溶液 に、二炭酸ジ— t e r t—ブチル（1. 15ml)を加え室温にて一晩撹拌した。 濃縮後、 酢酸 ェチル エステルにて希釈し水、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 9〜1 ： 1) に て精製し標題化合物 （1. 40 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) , 3. 12 (6H, s) , 3. 70 - 3. 73 (2Η, m) ， 3. 79 ( 1 Η, d, J =4. 5Hz) , 3. 82 (1H, d， J =4. 5Hz) , 5. 19 (2H, b r ) .
[参考例 192] (3 R, 4 R) 一 3, 4—ジアジド— 1—ピロリジンカルボン 酸 t e r t—プチル エステル
Νί、
N-Boe 参考例 170と同様にして、参考例 191で得た化合物から標題化合物を得た。 !H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (9H， s) ， 3. 37— 3. 46 (2 H, m) ， 3. 64-3. 71 (2H, m) , 3. 96 (2 H, t , J = 3. 2 Hz) .
[参考例 193] (3R， 4 R) ー3—アミノー 4一 { [ (5—クロ口インドー ル— 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン一 1—カルボン酸 t e r t— ブチル エステル
Figure imgf000291_0001
参考例 171および 172に記載の方法と同様にして、 参考例 192で得た化 合物から標題化合物を得た。
— NMR (DMS〇—d6) δ ： 1. 39 (9Η, s) , 2. 95— 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 09-3. 13 ( 1 H， m) , 3. 52 (1 H, d d, J = 10, 6. 5Hz) , 3. 68 (1 H, dd， J = 10， 7. 8Hz) , 4. 0 4-4. 09 (2H， m) ， 7. 16 ( 1 H, s) , 7. 18 ( 1 H, s) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) ， 8. 50 ( 1 H, d， J = 6. 5Hz) ， 11. 77 (1H, b r ) .
[参考例 194] (3 S) 一 5—ォキソテトラヒドロー 3 _フラニルカルバミン 酸 t e r t—ブチル エステル
0
0
BocHN
(3 S) _ (—） ーテトラヒドロー 5—ォキソ一 3—フラニルカルバミン酸 ベ ンジル エステル （3. 3 g) のテトラヒドロフラン （20m l) 溶液に、 二炭 酸ジ— t e r t—ブチル （4. 1 g) および 10 %パラジウム炭素 （0. 4 g) を加え、水素雰囲気下 1日間撹拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （1. 5 g ) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9H， s) , 2. 45 (1H， dd, J = 17. 8, 2. 7Hz) , 2. 86 ( 1 H, dd, J = 17. 8, 7. 3H z) , 4. 12-4. 23 (lH， m) , 4. 54— 4. 62 (2H, m) , 4. 85-4. 95 ( 1 H, m) .
[参考例 195] (3 S, 4S) —4—アジド— 5—ォキソテトラヒドロ—3_ フラニルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
0
0
BocHN 参考例 194で得た化合物 （0. 87 g) のテトラヒドロフラン （20m l) 溶液に、 — 78 にて 1Mリチウムビス （トリメチルシリル） アミド （テトラヒ ドロフラン溶液、 8. 65m l) を滴下し 30分間撹拌した。 ついで、 p—トル エンスルホニルアジド （1. 02 g) のテトラヒドロフラン （10m l ) 溶液を 加え、 5分間撹拌後、 トリメチルクロロシラン （1. 7m l ) を加え、 徐々に室 温に戻しながら 2時間撹拌した。 反応液をジェチルェ一テルで希釈し、 10%塩 酸水溶液、 5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) にて精 製し、 標題化合物 （0. 62 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H， s) , 4. 09 ( 1 H, d t , J = 15. 3， 7. 6Hz) , 4. 12— 4. 23 (lH， m) ， 4. 37-4. 50 ( 1 H, m) , 4. 54 (1H, dd， J = 9. 0, 7. 6Hz) ， 4. 8 1 -4. 90 (1H, m) .
[参考例 196] (3 S, 4 S) 一 4— { [ (5_クロ口インドール— 2—ィル ) カルボニル] アミノ} — 5—ォキソテトラヒドロー 3—フラニルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Bo
Figure imgf000293_0001
参考例 90および 91に記載の方法と同様にして、 参考例 195で得た化合物 から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 44 (9H, s) , 4. 01—4. 13 (1 H, m) , 4. 20 -4. 36 ( 1 Η, m) ， 4. 78— 4. 93 (2Η, m) , 6. 15 (1H, s) , 6. 93 ( 1 H, s) , 7. 03— 7. 1 1 ( 1 H, m ) , 7. 20 - 7. 28 ( 1 H, m) , 7. 30 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 61 (1 H, s) , 9. 27 ( 1 H， s) .
[参考例 197] (3 S, 4 S) ー4一 { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン _2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5—才キソテトラヒドロ _ 3—フラニルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000294_0001
参考例 90と同様にして、 参考例 195で得た化合物から （3 S， 4 S) 一 4 ーァミノ— 5—ォキソテトラヒドロー 3 _フラニルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステルを得た後、 参考例 91の反応条件に準じて、 参考例 10で得た化 合物を反応させて標題化合物を得た。
:H-NMR (CDC 13) δ 1. 44 (9Η, s) ， 2. 52 (3H, s) ， 2. 83 (2 H, t, J = 5. 9Hz) , 2. 79— 3. 02 (2H, m) , 3. 74 (2H， s ) , 4. 03-4. 12 ( 1 H, m) ， 4. 21—4. 36 ( 1 H, m) , 4. 80—4. 95 (2H, m) ， 6. 14-6. 24 (1 H, m) , 7. 76 - 7. 85 (1H, m) .
[参考例 198] 2— [ ( (3 S) — 3— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 2— { [ (5—クロ口インドール _ 2 _ィル） カルボニル] アミノ} _ 4—ヒドロキシブタノィル） ァミノ] 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000294_0002
参考例 196で得た化合物 （0. 4 g) 、 グリシン ェチル エステル 塩酸 塩 （1. 0 g) 、 トリェチルァミン （1. 0m l ) をエタノール （20m l) に 加え、 6 O :で 18時間加熱撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 10% クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム： メタノール =98 ： 2) にて精製し、 標題化合物 （0. 31 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ 1. 1 7 (3Η, t , J = 7. ΟΗζ) , 1 . 34 (6Η, s) , 1. 36 (3Η, s ) , 3. 51 -3. 63 (0. 6 Η, m) , 3. 72 - 3. 80 (2 Η, m) , 4. 06 (2 Η, q, J = 7. ΟΗζ ) , 4. 1 1 -4. 23 (1. 4H， m) , 4. 67 -4. 82 (lH， m) , 4. 85-4. 91 (lH， m) ， 6. 48 (0. 4Η， d, J = 9. 5Hz) ,
6. 80 (0. 6H, d， J = 9. 5Hz) ， 7. 10— 7. 22 (2H, m) ，
7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 (0. 4H， d, J = 2. 0 Hz) , 7. 73 (0. 6H， d， J = 2. 0Hz) , 8. 23— 8. 31 (0. 6H， m) ， 8. 34— 8. 41 (0. 4H， m) ， 8. 43— 8. 50 (1 H, m) ， 11. 83 (1 H， s) .
[参考例 199] 2 - ( (4 R) —4—ァミノ _3_ { [ (5—クロ口インドー ル— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 2—ォキソピロリジン— 1 _ィル） 酢酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000295_0001
参考例 181に記載の反応条件を用いて参考例 198で得た化合物をピロリ ド ン誘導体に変換後、 参考例 69と同様にして t e r t—ブトキシカルボ二ル基を 除去して、 標題化合物を得た。 W— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 17 (2H， t , J = 7. 0Hz) ， 1 . 23 (1H， t , J = 7. 0Hz) , 3. 31— 3. 40 (0. 6H, m) , 3. 57 (0. 4H， d, J = 1 1. 2H z ) ， 3. 90— 4. 23 (4H， m ) , 4. 42 (0. 6 H, dd, J = 12. 0, 6. 1Hz) , 4. 50-4. 60 (0. 4H, m) , 4. 62 (0. 6 H, d d， J = 12. 0， 3. 9 H z ) , 5. 12- 5. 23 (0. 4H, m) , 7. 17 (0. 4H, s) , 7. 2 0 (0. 4H， dd, J = 8. 8， 2. OHz) , 7. 28 (0. 6 H, d d, J = 8. 8, 2. OHz) , 7. 30 (0. 6H, s ) , 7. 44 (0. 4H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 50 (0. 6 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 75
( 1 H, d， J = 2. OHz) , 8. 20 - 8. 33 ( 1 H, m) , 8. 71 - 8. 94 (3. 6H, m) , 9. 22 - 9. 35 (0. 4H, m) , 1 1. 97
(0. 4H, s) ， 12. 44 (0. 6H, s) .
[参考例 200] (3 R, 4 S) —4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} 一 1 _メチル— 5 _ォキソピロリジン— 3—ィルカルバ ミン酸 t e r t—ブチル エステル
Bo
Figure imgf000296_0001
参考例 198と同様にして参考例 196で得た化合物とメチルァミン （40% メタノール溶液） との反応で得た化合物を参考例 181と同様の条件で処理し、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 43 (9Η, s) , 2. 90 (3H, s) , 4. 26 ( 1 H, b r . s) , 4. 36 (2H, m) , 4. 51—4. 52 (1 H， m) ， 5. 35 ( 1 H, b r . s) ， 6. 95— 6. 99 (2H， m) , 7. 22 - 7. 32 (3 H, m) , 7. 63 (1H, s) ， 8. 95 ( 1 H, b r . s)
[参考例 201] N— C (3 S， 4R) _4_アミノー 1 _メチル—2 _ォキソ ピロリジン一 3 _ィル] 一 5 _クロ口インドール— 2—カルボキサミド
Figure imgf000297_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 200で得た化合物を処理して、 標題化合物 を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 :.2. 95 (3H, d, J = 5. 1Hz) , 3. 9 1 -3. 93 (1H， m) , 4. 19 ( 1 H， d， J = 3. 7Hz) ， 4. 36
(1H, dd, J = 1 1 , 1. 7Hz) , 4. 48 ( 1 H, d d, J = 1 1, 2. 0Hz) , 6. 90 - 6. 97 (2H， m) , 7. 21 -7. 33 (2H, m) , 7. 62 (1H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 90 ( 1 H, s)
[参考例 202] 3， 6—ジヒドロ— 1 (2H) —ピリジンカルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Boc
Figure imgf000297_0002
1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン （2. 50 g) と 10%炭酸ナトリウ ム水溶液 （3. Om 1 ) の混合物に、 二炭酸ジー t e r t _ブチル （6. 55 g ) を加え室温にて 20時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチル エステ ルで抽出した。 有機層を 0. 5規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去する ことにより、 標題化合物 （5. 08 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1· 47 (9H， s) , 2. 12 (2H, b r . s) , 3. 48 (2H， t , J = 5. 6Hz) , 3. 88 (2H, b r . s) ， 5. 60 ( 1 H, b r . s) ， 5. 78— 5. 90 ( 1 H, m) .
[参考例 203] (3R*， 4 S*) —3， 4—ジヒドロキシ _ 1—ピぺリジン力 ルボン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000298_0001
参考例 202で得た化合物 （18. 45 g) をァセトニトリル （200m l) に溶解し、 水 （38m 1 ) 、 0. 039モル四酸化オスミウム水溶液 （82m 1 ) 、 N_メチルモルホリン N—ォキシド （23. 13 g) を加え、 室温にて 1 7時間撹拌した。過剰の酸化剤を飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液で処理し、酢酸 ェ チル エステルで抽出した。 有機層を水、 0. 5規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ トリム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =1 ： 3) で精製し、 標題化合物 （15. 0 g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ : 1. 46 (9Η, s) ， 1. 60— 1. 73 (1 H, m) , 1. 77 - 1. 90 ( 1 H, m) ， 2. 68 ( 1 H, b r . s ) , 2. 80 - 3. 20 (1 H， b r ) , 3. 22 - 3. 32 (lH， m) , 3. 42 ( 1H， d d, J = 14. 3， 3. 4Hz) , 3. 50— 3. 62 (2H, m) , 3. 77 ( 1 H, b r s) , 3. 81— 3. 92 (lH， m) . [参考例 204] (3R*， 4 S*) _3， 4 _ビス [ (メチルスルホニル） ォキ シ] — 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000299_0001
参考例 169と同様にして、参考例 203で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) , 1. 85— 1. 97 (1 H， m) ， 2. 08 - 2. 20 ( 1 H, m) ， 3. 00— 4. 20 ( 4 H， m) , 3. 12 (6H, s) ， 4. 85 ( 1 H, b r . s) , 4. 94 (1H， b r . s) .
[参考例 205] (3 R*, 4S*) -3, 4—ジアジド— 1—ピペリジンカルボ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000299_0002
参考例 170と同様にして、参考例 204で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 47 (9H， s) ， 1. 70— 1. 80 (1 H, m) , 1. 90 - 2. 00 ( 1 H, m) , 3. 05— 4. 00 ( 6 H, m) .
[参考例 206] (3 R*, 4S*) — 3， 4ージァミノ— 1ーピペリジンカルボ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000300_0001
NH 2
参考例 1 7 1と同様にして、参考例 2 0 5で得た化合物から標題化合物を得た。 ^- MR (CDC 1 3) 8 ： 1. 46 (9H, s) , 1. 48— 1. 6 0 (2 H, m) , 1. 8 0 - 2. 1 0 (4Η, b r ) , 2. 8 5 - 2. 9 1 (2H, m ) , 2. 9 7 ( 1 H, b r . s ) , 3. 0 9 ( 1 H, d d, J = 1 3. 6， 2. 7Hz) , 3. 7 4 ( 1H, d d, J = 1 3. 6， 4. 2Hz) , 3. 8 1 (1 H, s) .
[参考例 2 0 7] (3 R*， 4 S*) — 3—ァミノ一 4— { [ (5—クロ口インド —ル— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1—ピペリジンカルボン酸 t e r t 一ブチル エステル
Figure imgf000300_0002
参考例 2 0 6で得た化合物 （3. 2 3 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （ 1 0 0m l ) に溶かし、 トリェチルァミン （2. 0 8m l ) と参考例 5 2で得た 化合物（3. 8 0 g) を加え、 室温にて 3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 2 0 ： 1〜： L 0 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （2. 70 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40— 1. 58 (3Η, m) , 1. 41
(9H, s) , 1. 75 - 1. 90 (lH， m) ， 2. 95 (1H， b r . s) , 2. 98 - 3. 05 (lH， m) , 3. 19— 3. 28 ( 1 H, m) , 3. 74
(1H， dd, J = 19. 5, 15. 4Hz) ， 3. 79 ( 1 H， b r . s) ， 4. 04-4. 12 (1H, m) ， 7. 17 (1H， dd， J = 8. 7, 1. 9 Hz) , 7. 21 ( 1 H, s) , 7. 42 (1H, d， J = 8. 7Hz) ， 7. 68 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 00 ( 1 H, b r . d, J = 7. 6H z) , 1 1. 80 ( 1 H, s) .
[参考例 208] (3 R*, 4 S*) 一 3—ァミノ _4— { [ (5—メチル—4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _ィル） カルボ ニル] アミノ} — 1ーピペリジンカルボン酸 t _ブチル エステル
Figure imgf000301_0001
参考例 206で得た化合物 （3. 23 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 100ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 08ml ) を加えた。 次いで、 参考例 149で得た化合物 （3. 83 g) を加え、 室温下 3日間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール = 10 ： ；!〜 5 ： 1) で分離し、 標題化合物 （2. 27 g) を 得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 30— 1. 62 (3 H, m) , 1. 47 (9 H, s) , 1. 78 - 1. 88 (lH， m) ， 2. 5 1 (3H， s) , 2. 8 1 (2 H, t , J = 5. 9Hz) , 2. 85 - 2. 98 (3 H, m) , 3. 00—
3. 1 5 (2 H, m) ， 3. 7 1 (2 H, s ) ， 3. 80 -4. 1 5 (3H， m
) , 7. 79 (1H, b r . s) .
[参考例 209] (3R*， 4 S*) ー3—ァミノ— 4— { [ (5—フルォロイン ドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Boc
Figure imgf000302_0001
参考例 1 72と同様にして、 参考例 206で得た化合物と 5—フルォロインド 一ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 40— 1. 70 (3Η, m) , 1. 48 (9 H， s) , 2. 79 - 2. 92 ( 1 Η, m) , 2. 99-3. 14 (1 Η, m) , 4. 00— 4. 23 (3Η, m) , 6. 85 ( 1 Η, s) ， 7. 04 ( 1 Η, t d, J = 9. 0, 2. 4Hz) , 7. 07— 7. 20 ( 1 Η, b r ) , 7. 27
(1 Η, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz) , 7. 35 (1 Η, d， J = 9. 0, 4. 4Hz) , 9. 25 - 9. 50 ( 1 Η， b r) .
MS (ES I) m/z : 377 (M + H) +.
[参考例 2 10] (3 S, 4R) — 5 _アジドー 3— { [ (ベンジルォキシ） 力 ルポニル] ァミノ） 一 4— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000303_0001
NHZ
参考例 168で得た （3 S, 4 S) 一化合物 （低極性化合物） （7. 1 g) の 塩化メチレン （100m l) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （4. 80m l) および塩化メタンスルホニル （1. 55m l ) を順次滴下し、 氷冷下 30分間撹 拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 10 %クェン酸水溶液および飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 メタンスルホニル体 （9. 20 g) を得た。 得ら れたメタンスルホニル体、 アジ化ナトリウム （5. 64 g) および N， N—ジメ チルホルムアミド （100m l) からなる混合溶液を、 80°Cで 20時間撹拌し た。反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）にて精製し標題化合物（ 5. 42 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 3 (9H， s) , 2. 56 - 2. 68 (2H, m) , 3. 48— 3. 60 (2H, m) , 3. 88 - 3. 97 (1H, m) ， 4. 04— 4. 20 (3H, m) , 4. 88 -4. 97 (1 H, b r) ， 5. 10 (2H, s) , 5. 60— 5. 75 ( 1 H, b r) , 7. 30— 7. 40 (5H， m) .
MS (ES I) m/z : 436 (M + H) +·
[参考例 21 1] (4 S, 5R) — 5— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] 一 2—ォキソピペリジン—4—ィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000304_0001
参考例 2 1 0で得た化合物 （5. 42 g) のエタノール （1 50m l ) 、 テト ラヒドロフラン （1 0. 0m l ) 混合溶液に、 リンドラー触媒 （2. 7 1 g) を 加え、 水素雰囲気下 3時間撹拌した後、 窒素条件下 14時間撹拌した。 セライト パッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン （30m l ) 溶液とし、 トリェチルァミン （3. 0m l ) を加え、 室 温で 1. 5時間撹拌を行った。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 10 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =25 ： 1 ) にて精製し、 標題化合物 （2. 50 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 44 (9H, s) , 2. 30— 2. 50 (1 H， b r) , 2. 65 - 2. 90 (1 H, b r) , 3. 1 5— 3. 30 (1H, b r) , 3. 35 - 3. 65 ( 1 H, b r) ， 4. 00— 4. 25 (2 H, b r ) , 5. 1 1 (2H, s) , 5. 55 - 5. 60 ( 1 H, b r) , 5. 65- 5. 90 (1H, b r) ， 6. 25 - 6. 55 ( 1 H, b r ) , 7. 28— 7. 40
(5H, m) .
MS (ES I) m/z ： 364 (M + H) +.
[参考例 2 1 2] (3 R, 4 S) - 3- [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] ピぺリジン— 4ーィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000305_0001
参考例 21 1で得た化合物 （2. 49 g) のテトラヒドロフラン （70m l) 溶液に、 氷冷下 1モルポラン 'テトラヒドロフラン錯体 （テトラヒドロフラン溶 液、 34. 0m l) を滴下し、 徐々に室温に戻しながら 20時間撹拌した。 反応 液にメタノール（100m l)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、 エタノール （45m l) 、 水 （5ml) 、 およびトリェチルァミン （10m l) を加え、 24時間加熱還流を行った。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1, 下 層） にて精製し、 標題化合物 （1. 61 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 1. 44 (9H, s) , 1. 65— 1. 72 (2 H， m) ， 2. 67 (1H, t , J = 12. OHz) , 2. 82 ( 12 H, d, J = 12. 0Hz) , 2. 90-3. 10 ( 1 H, b r) ， 3. 60-3. 80
(2H， m) ， 3. 90— 4. 00 ( 1 H, m) , 5. 00 - 5. 20 (2H, m) , 5. 40 - 5. 60 (2H, b r) , 7. 25 - 7. 74 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 350 (M + H) +.
[参考例 213] (3R， 4 S) _ 1—ァセチル— 4_ { [ (ベンジルォキシ） カルボニル]アミノ}ピペリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
0， ヽ
Boc—
H NHZ 参考例 212で得た化合物を、 塩化メチレン中卜リエチルァミン存在下に塩化 ァセチルと反応させて、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9H, s) ， 1. 85— 2. 1 5 (2 H, m) ， 2. 07 (1. 5 H, s ) ， 2. 14 (1. 5 H, s ) , 2. 75— 2. 90 (1Η, m) , 3. 10-3. 20 (0. 5 H, m) , 3. 25-3. 35 (0. 5H, b r . d， J = 14. 2Hz) , 3. 65 -4. 05 (3H, m) ， 4. 38— 4. 47 (0. 5H, b r . d, J = 13. 0Hz) , 4. 5, 4— 4. 63 (0. 5H, m) ， 4. 69— 4. 83 ( 1 H, b r ) , 4. 98 -5. 20 (2. 5 H, m) , 5. 90— 6. 05 (0. 5 H, b r ) ， 7. 3 0-7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H+) .
[参考例 214] (3 R, 4 S) — 1—ァセチル— 4— { [ (5—クロ口インド —ル _2_ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000306_0001
参考例 213で得た化合物 （745mg) のエタノール （50m l) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （ 532mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 16時間撹拌し た。 セライトろ過により不溶物を除去後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を 5—クロ口インドール—2—力ルボン酸 （467mg) で参考例 68と同様に処 理して、 標題化合物 （650mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 52 (9H， s) , 1. 60— 1. 80 (2 H, m) , 2. 12 (1H， s) , 2. 16 (2 H, s) ， 2. 30— 2. 45 (0. 5H， m) , 2. 67 - 2. 82 (0. 3 H, m) , 2. 89 (0. 7 H, d， J = 13. 7Hz) , 3. 23 (0. 7H, t, J = 12. 9Hz) ， 3.
37 (0. 3H, d, J = 13. 7Hz) , 3. 81— 3. 95 (1H, m) ,
4. 05 -4. 33 (2H, m) , 4. 62— 4. 72 (0. 3 H, b r) , 4.
77 (0. 7H, d， J = 13. 7Hz) ， 5. 10— 5. 27 (1H, m) ,
6. 81 (0. 3 H, b r. s) ， 6. 85 (0. 7 H, s) , 7. 21 ( 1 H， b r. d, J = 8. 8Hz) , 7. 34 ( 1 H， d, J = 8 8Hz) ， 7. 5
7 (0. 3H, b r. s) , 7. 61 (0. 7 H, s ) , 8 55 - 8. 65 (
0. 5H, b r) , 9. 43 - 9. 53 (0. 7H, b r) 9. 60- 9. 7
0 (0. 3H, b r) .
MS (ES I) mZz : 435 (M + H+) .
[参考例 215] (3 R, 4R) — 5_アジド— 3— { [ (ベンジルォキシ） 力 ルポニル] アミノ} -4- [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 吉草酸 ェチル エステル t
Figure imgf000307_0001
参考例 210と同様にして、 参考例 168で得た （3R, 4 S) 一化合物 （高 極性化合物） から、 標題化合物を得た。
【Η— NMR (CDC 13) (5 : 1. 23 (3H, t , J = 6. 6Hz) , 1. 4 2 (9Η， s) , 2. 51 -2. 63 (2Η, m) , 3. 43— 3. 50 (2Η, m) , 3. 84 - 3. 92 (1 Η, m) , 4. 03 -4. 23 (3Η, m) , 5. 10 (2Η， s) , 5. 1 1— 5. 24 (lH， m) , 5. 54— 5. 60 (1 H， m) ， 7. 32 - 7. 44 (5H, m) . [参考例 216] (4R， 5 R) — 5— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァ ミノ] — 2—才キソピペリジン一 4—ィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000308_0001
参考例 215で得た化合物を、 参考例 21 1と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 35 (9 H, s) , 2. 19 ( 1 H， d d, J = 17. 4, 9. 1Hz) , 2. 41— 2. 51 ( 1 H, m) , 2. 97 ( 1 H, t , J = 9. 1Hz) , 3. 00-3. 1 1 ( 1 H, m) , 3. 51 - 3. 64 (lH， m) , 3. 67 - 3. 73 ( 1 H, m) , 5. 00 (2H, s ) , 6. 71 -6. 80 (lH， m) ， 7. 20— 7. 30 ( 5 H, m) , 7. 44- 7. 52 (lH， m) ， 8. 30 ( 1 H, s) .
[参考例 217] (3R, 4R) - 3- [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァ ミノ] ピペリジン— 4ーィルカルバミン酸 ベンジル エステル
H
\
Boc— N、、、、
H NHZ 参考例 216で得た化合物を、 参考例 2 12と同様に処理し、 標題化合物を得 た。 .
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 39 (9H, s) , 2. 05 (2H, d, J = 12. 9Hz) , 2. 40 (1H， t， J = 1 1. 0Hz) ， 2. 63 ( 1 H, t , J = 12. 0Hz) ， 3. 09 ( 1 H, d， J = 12. 0Hz) , 3. 31 (1 H, d， J = 1 1. 0Hz) ， 3. 42 - 3. 53 (2H, m) , 4. 80 一 4. 91 (1H, m) ， 5. 09 (2H, s) ， 5. 23— 5. 32 ( 1 H, m) , 7. 34-7. 41 (5H， m) .
[参考例 218] (3R， 4R) — 1 _ァセチルー 4— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル]アミノ}ピペリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Bo
Figure imgf000309_0001
参考例 217で得た化合物を、 参考例 213と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 42 (9H， s) ， 1. 53— 1. 67 (1 H, m) , 1. 89 - 2. 00 (lH， m) , 2. 09 (1. 5H, s) , 2. 15 (1. 5H, s) , 2. 57 ( 1 H, t , J = 12. 0Hz) , 2. 78 ( 1H, t , J = 12. 0Hz) ， 3. 20 - 3. 30 (1 H， m) , 3. 40- 3. 56 (2 H, m) , 4. 23— 4. 31 ( 1 H, m) ， 4. 45-4. 56 ( 1 H, m) , 5. 01— 5. 08 ( 1 H， m) , 5. 10 (2H, s ) , 7. 32 - 7. 44 (5H, m) .
[参考例 219] (3R， 4R) — 1ーァセチル— 4— { [ ( 5 _クロ口インド ール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3 Γルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000310_0001
参考例 218で得た化合物を、 参考例 214と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 35 (9H, s) , 1. 42 - 1. 56 (2 H， m) , 2. 00-2. 10 (lH， m) ， 2. 12 (1. 5 H, s) ， 2. 17 (1. 5H, s) , 2. 31 -2. 43 ( 1 H, m) , 2. 67- 3. 00 (1H， m) , 3. 55 - 3. 63 ( 1 H, m) , 3. 78 -4. 00 (1 H, m) , 4. 03— 4. 21 (1H, m) , 4. 78— 5. 24 (2H, m) ， 6. 91 (0. 5H, s) , 6. 92 (0. 5H, s) ， 7. 22 - 7. 32 ( 1 H, m) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 58 ( 1 H, s) , 9. 4 5 (0. 5H， s) , 9. 51 (0. 5H, s) .
[参考例 220] (3 R, 4 S) - 3 - [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァ ミノ] — 1— (2—メトキシァセチル） ピぺリジン— 4—ィルカルバミン酸 ベ ンジル エステル e
Boc—
Figure imgf000310_0002
参考例 212で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 参考例 21 3と同様 にして標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 44 (9H, s ) , 1. 7 0 - 2. 1 5 (2 H, m) ， 2. 7 0 - 2. 8 5 ( 1 H, m) , 2. 9 0 - 3. 3 0 ( 1 H. m) , 3. 3 5 - 3. 7 0 ( 1 H, m) , 3. 4 3 (3H, s) ， 3. 7 5— 3. 9 0
(2H, m) ， 3. 9 0 - 4. 2 5 (3H, m) ， 4. 40— 4. 8 0 ( 1 H, m) ， 5. 0 5 - 5. 0 9 ( l H， m) , 5. 1 0 (2H, b r . s ) , 7. 3 0 - 7. 40 (5H, m) .
MS (E S I ) m/z : 3 2 2 (M + H+) .
[参考例 2 2 1] (3 R, 4 S) 一 4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2—^ Γル ) カルボニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン— 3—ィル 力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000311_0001
参考例 2 1 4と同様にして、参考例 2 2 0で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 5 2 (9H， s) ， 1. 6 0— 1. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 2 0 - 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 7 0— 2. 8 0 (0. 6 H, m) , 2. 9 0 - 3. 0 0 (0. 4H, m) , 3. 1 5— 3. 3 0 (0. 4H, m) ， 3. 3 2 - 3. 40 (0. 6H， m) , 3. 46， 3. 49 ( t o t a l
3 H, e a c h s) ， 3. 8 5— 4. 3 0 (5H, m) ， 4. 5 5 -4. 8 0 (1 H, m) , 5. 1 1 (0. 4H， b r . s) ， 6. 0 5 (0. 6H, b r . s ) ， 6. 8 6 (1 H， s ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 0H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d, J = 8. 7 Hz) , 7. 6 1 ( 1 H， s ) , 8. 40 一 8. 6 0 (1 H, m) , 9. 4 1 ( 1 H, b r. s) . MS (FAB) m/z : 465 (M + H+) .
[参考例 222] (3R， 4R) — 3— [ (t e t一ブトキシカルポニル） ァ ミノ] 一 1 _ (2—メトキシァセチル） ピペリミ 一 4—ィルカルバミン酸 ベ ンジル エステル e
Figure imgf000312_0001
参考例 213と同様にして、 参考例 217で得た化合物と塩化メトキシァセチ ルから、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (9H， s) , 1. 45— 1. 67 (1 H， m) ， 2. 01 -2. 14 (1Η, m) ， 2. 63 ( 1 H, t , J = 12. 0Hz) ， 2. 75 (1H， t, J = 12. 0Hz) , 3. 20 - 3. 30 (1 H, m) , 3. 32-3. 41 (5H， m) , 3. 44- 3. 56 (2H, m) , 4. 21 -4. 32 (1H, m) ， 4. 50 -4. 63 ( 1 H, m) ， 5. 03 —5. 08 (1H, m) , 5. 09 (2H, s) ， 7. 32— 7. 40 (5H, m) .
[参考例 223] (3R, 4 R) —4一 { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピペリジン— 3—ィル 力ルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000313_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 222で得た化合物と 5—クロ口インドー ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9Η, s) , 1. 41 - 1. 56 (2 H， m) , 2. 1 1 -2. 23 (0. 5H, m) , 2. 34 - 2. 50 (0. 5 H, m) , 2. 78 - 2. 89 (0. 5H, m) , 3. 01 -3. 12 (0. 5 H, m) , 3. 42 (5H, s) , 3. 45— 3. 56 ( 1 H, m) , 3. 78 -3. 89 (1H, m) , 4. 00— 4. 21 (2H， m) ， 4. 78— 5. 2 1 (2 H, m) ， 6. 91 (0. 5H, s ) ， 6. 93 (0. 5H, s) ， 7. 23 (1H, dd, J = 8. 8, 2. OH z) , 7. 33 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 59 (1H, s ) , 9. 37 (0. 5H, s ) ， 9. 54 (0. 5H, s) .
[参考例 224] (3R， 4 S) - 3 - { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] ァ ミノ } -4- [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —5— { [ t e r t 一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } 吉草酸 ェチル エステル t
Figure imgf000313_0002
参考例 168で得た （3R, 4 S) 一化合物 （高極性化合物） （0. 74 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （30m l) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン (0. 47ml) , イミダゾール （0. 19 g) 、 および t e r t一ブチルクロ ロジフエニルシラン （0. 7m l) を順次加え、 徐々に室温に戻しながら 4日間 撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 10%クェン酸水溶液お よび飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =8 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （0. 85 g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) «5 : 1. 07 (9H, s) ， 1. 19 (3H, t , J =7. 4Hz) , 1. 40 (9Η, s) , 2. 40— 2. 50 ( 1 Η, m) , 2. 60 ( 1 Η, dd， J = 15. 9， 4. 5Hz) , 3. 56— 3. 67 ( 1 Η, m) , 3. 74 ( 1 Η, dd, J = 1 1. 2, 4. 5Hz) , 3. 78— 3. 8 9 ( 1 Η, m) ， 4. 08 (2 Η, q, J = 7. 4Hz) ， 4. 21—4. 30
( 1 Η, m) , 4. 99— 5. 13 (3Η， m) , 5. 41 -5. 52 ( 1 Η, m) , 7. 40 - 7. 53 (6H， m) ， 7. 60- 7. 72 (4Η, m) .
[参考例 225] (3R, 4 S) -4- [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] 一 5— { [t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } - 3 - { [
(5—クロ口インド一ル 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} 吉草酸 ェチル エス テル
TBDPS
Figure imgf000314_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 224で得た化合物のベンジルォキシカル ポニル基を除去し、 5—クロ口インド一ルー 2—カルボン酸と縮合して、 標題化 合物を得た。
^-NMR (CDC 13) «5 : 1. 10 (9H, s) ， 1. 20 (3H, t , J = 7. 4Hz) , 1. 32 (9H, s) ， 2. 40— 2. 52 ( 1 H, m) , 2. 71 (1H, dd， J = 15. 9， 4. 5Hz) , 3. 67-3. 81 (2H， m) , 4. 00 -4. 20 (2H， m) ， 4. 56 -4. 74 ( 1 H, m) , 5. 00 - 5. 1 1 (1H， m) ， 6. 81 ( 1 H, s) , 7. 21 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 40 一 7. 50 (6H， m) , 7. 58 (1H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 63— 7. 74 (5H, m) , 9. 01— 9. 14 ( 1 H, m) .
[参考例 226] (3 R*, 4R*) — 3_ { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] ァミノ }— 1， 1—ジォキソへキサヒドロ一 1—チォピラン— 4—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000315_0001
参考例 68と同様にして、 参考例 179で得た （3R*， 4R*) —化合物 （低 極性化合物） と参考例 10で得た化合物から、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 43 (9H, s) ， 2. 30 - 2. 37 (2 H, m) ， 2. 51 (3H, s) ， 2. 82— 2. 85 (2H, m) , 2. 92 - 2. 95 (2Η, m) , 3. 17 -3. 20 (4Η, m) ， 3. 40— 3. 4 3 (1H, m) , 3. 69— 3. 77 (2 H, m) , 3. 97 - 3. 98 (1 H, m) ， 4. 98 (1H, b r) ， 5. 25 ( 1 H, b r) .
[参考例 227] N- (3R*， 4 R*) _4—ァミノ— 1, 1ージォキソへキサ ヒドロ一 1ーチォピラン一 3—ィル] —5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000316_0001
参考例 226で得た化合物を、参考例 69と同様に処理し、標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 29 - 2. 33 (2Η, m) ， 2. 93 (3H, s) ， 3. 16 (2H, b r) , 3. 40 (2H, b r ) , 3. 52 ( 2H, b r) , 3. 69 - 3. 76 (3H， m) ， 4. 48 ( 1 H, b r) , 4. 71 -4. 82 (2 H, m) , 8. 34 (2 H, b r) , 8. 82 ( 1 H, b r ) -
MS (ES I) mZz ： 345 (M + H) +.
[参考例 228] (3R*， 4R*) _3_ { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} — 1, 1—ジォキソへキサヒドロ一 1—チォピラン— 4—ィルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000316_0002
参考例 68と同様にして、 参考例 179で得た （3R*， 4R*) —化合物 （低 極性化合物）と 5—クロ口インドール一 2—カルボン酸から、標題化合物を得た。 ^- MR (DMSO - d6) 6 ： 1. 34 (9H, s) , 2. 09 (2 H, b r) , 3. 07 (1H, d， J = 12. 6Hz) , 3. 24— 3. 28 ( 1 H, m) ， 3. 48 (2 H, b r) , 4. 12 ( 1 H, b r) , 4. 53 ( 1 H, b r ) ， 7. 04 (1H, s ) , 7. 16— 7. 18 (2H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 67 ( 1 H， s) , 8. 37 ( 1 H, b r ) ， 1 1. 81 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 442 (M + H) +.
[参考例 229] N- [ (3R*， 4 R*) — 4ーァミノ— 1， 1—ジォキソへキ サヒドロ— 1ーチォピラン一 3—ィル] 一 5—クロ口インドール— 2—カルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000317_0001
参考例 228で得た化合物を参考例 69と同様に処理し、 標題化合物を得た。 — NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 24- 2. 33 (2Η, m) , 3. 43 —3. 55 (3Η, m) , 3. 60 - 3. 66 (1 Η, m) ， 3. 77 ( 1 H, b r ) , 4. 75 -4. 79 ( 1 H, m) ， 7. 18— 7. 21 (2H, m) ， 7. 46 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 72 ( 1 H， d, J = 1. 7 H z ) , 8. 39 (2H, b r ) , 8. 58 (1H, d, J = 6. 8Hz) ， 1 1. 93 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 342 (M + H+) .
[参考例 230] (3 R*, 4 S*) —3— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7— テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _2_ィル） 力ルポニル] ァミノ }一 1， 1—ジォキソへキサヒドロー 1ーチォピラン— 4ーィルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000318_0001
参考例 98と同様にして、 参考例 179で得た （3R*， 4S*) —化合物 （高 極性化合物） と、 参考例 10で得た化合物から、 標題化合物を得た。
^- MR (CDC 13) δ 1. 32 (9Η, s) , 2. 14-2. 24 (1 H, m) , 2. 33 - 2. 38 (lH， m) ， 2. 50 ( 3 H, s) , 2. 78 -2. 83 (2H, m) ， 2. 86 - 2. 95 (2H, m) , 3. 08— 3. 1 4 (3H， m) ， 3. 55 ( 1 H， d, J = 13. 4Hz) , 3. 68 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 3. 72 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 3. 86 -3. 88 (1 H, m) ， 4. 45— 4. 53 ( 1 H, m) ， 4. 75 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 76 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 445 (M + H) +.
[参考例 231] N- [ (3 R*, 4S*) — 4—ァミノ— 1， 1—ジォキソへキ サヒドロー 1—チォピラン一 3—ィル] —5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000318_0002
参考例 230で得た化合物を、参考例 69と同様に処理し、標題化合物を得た。 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 03— 2. 12 (lH， m) , 2. 51 ( 1 H, b r ) , 2. 93 (3H, s ) ， 3. 14 (2H, d, J = 12. 2H z) , 3. 28 (2H, b r ) ， 3. 33 (2H, b r ) , 3. 48 (3H， b r) , 3. 72 (2 H, b r ) , 4. 49 (2H, b r ) , 4. 7 1 -4. 74
(1H, m) , 8. 38 (2H, b r) , 9. 21 - 9. 24 (1H, m) . MS (ES I) m/z : 345 (M + H+) .
[参考例 232] (3 R*， 4R*) — 3— { [ ( 5—フルォロインドール— 2— ィル） カルボニル] アミノ} — 1, 1—ジォキソへキサヒドロー 1—チォピラン ー4ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000319_0001
参考例 68と同様にして、 参考例 1 79で得た （3 R*， 4R*) —化合物 （低 極性化合物） と 5—フルォロインドールー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得 た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 37 (9H， s) , 2. 10- 2. 1 3 (2H, m) , 3. 06 (1H， b r ) , 3. 37 - 3. 49 (3H， m) ， 4. 13 (1H, b r) , 4. 57 (1 H, b r ) , 6. 95- 7. 01 (2H, m ) ， 7. 14 ( 1 H, b r ) , 7. 30 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 4 1 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 4. 5Hz) ， 8. 28 ( 1 H, b r) , 1 1. 68 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 426 (M + H+) .
[参考例 233] N- [ (3 R*, 4 R*) 一 4—ァミノ— 1， 1一ジォキソへキ サヒドロ— 1ーチォピラン— 3—ィル] 一 5—フルォロインドール— 2—カルボ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000320_0001
参考例 232で得た化合物を、参考例 69と同様に処理し、標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO-d6) δ 2. 25-2. 31 (lH， m) ， 2. 47 (1H, b r ) ， 3. 30 (1 H, b r) ， 3. 49— 3. 53 (2H， m) , 3. 60 - 3. 66 ( 1 H, m) ， 3. 78 ( 1 H, b r ) ， 4. 79 ( 1 H, b r) , 7. 01 -7. 05 ( 1 H, m) , 7. 21 ( 1 H, s) ， 7. 38 ( 1H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 44 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 4. 4Hz ) , 8. 40 (2H, b r) ， 8. 56 ( 1 H, b r) , 1 1. 81 ( 1 H, s ) -
MS (ES I) m/z : 326 (M + H+) .
[参考例 234] (3R) -3- { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} -4- [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —5—ォキソ吉草酸 ェチ ル エステル t
Figure imgf000320_0002
参考例 168で得た （3R, 4S) 一化合物 （高極性化合物） （0. 5 g) 、 ジメチルスルホキシド （6. 8ml) 、 およびトリェチルァミン （2. 6m l ) からなる混合溶媒に、室温で三酸化硫黄ピリジン錯塩（1. 5 g)を徐々に加え、 20分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 得ら れた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 お よび飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =3： 1) にて精製し、 標題化合物 （0. 51 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3H， t， J = 7. 4Hz) , 1. 4 4 (9H, s) ， 2. 51 -2. 70 (2H， m) , 4. 01 -4. 23 (2H, m) , 4. 45 -4. 67 ( 1 H, m) , 5. 00— 5. 23 (2H, s) , 5. 24- 5. 42 (lH， m) ， 7. 23 - 7. 43 (5H， m) ， 9. 63 (0. 5H， s) ， 9. 67 (0. 5H， s) .
[参考例 235] (4R) - 5 - [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] — 1—メチル _ 2—ォキソピペリジン— 4—ィルカルバミン酸 ベンジル エス テル
Figure imgf000321_0001
参考例 234で得た化合物 （0. 51 g) のエタノール （10ml) 溶液に、 氷冷下酢酸（0. 27ml )および 2Mメチルァミン（テトラヒドロフラン溶液、 1. 0m l) を順次加え、 徐々に室温に戻しながら 1時間撹拌した後、 シァノ水 素化ホウ素ナトリウム （0. 1 5 g) を加え 18時間撹拌した。 反応液をクロ口 ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をト ルェン （20m l) に溶解した。 本溶液に、 トリェチルァミン （2m l) を加え 2時間加熱還流を行い、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 98 : 2) にて精製し、 標 題化合物 （0. 28 g) を得た。
!H-NMR (DMS〇— d6) (5 : 1. 36 (3. 6 H, s) ， 1. 38 ( 5. 4H， s ) , 2. 22 - 2. 43 ( 1 H, m) ， 2. 44— 2. 61 ( 1 H， m ) ， 2. 72 (1. 2H. s) , 2. 80 (1. 8H. s ) , 3. 10 (0. 5 H， dd， J = 12. 5, 8. 3Hz) , 3. 21— 3. 30 (0. 5H， m) ， 3. 33 - 3. 45 ( 1 H, m) , 3. 56— 3. 82 ( 1 H, m) , 3. 89 -4. 00 ( 1 H, m) ， 4. 94 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 5. 00 ( 1. 2 H. s) ， 5. 01 (0. 8H， s ) , 6. 89 - 7. 02 (0. 5H, m) , 7. 23- 7. 44 (5. 5 H, m) .
[参考例 236] (4 R) -4- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カル ポニル] アミノ} — 1—メチル _ 6—ォキソピペリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000322_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 235で得た化合物と 5—クロ口インド ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 1. 24 (5. 4Η, s) ， 1. 35 (3 6H, s ) , 2. 43 - 2. 56 (2Η, m) , 2. 80 (3Η， s) ， 3. ] 0— 3. 20 (lH， m) , 3. 30— 3. 52 (lH， m) ， 3. 83— 3. 91 (0. 4H, m) ， 4. 02— 4. 10 (0. 6 H， m) ， 4. 20-4. 31 (0. 6H, m) , 4. 43— 4. 54 (0. 4H, m) , 6. 94 (0. 6H， d, J = 8. 1Hz) ， 7. 08 ( 1 H， s) , 7. 16 ( 1 H， dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 6 9 ( 1 H, d， 1 = 2. 0H z) ， 8. 3 0 (0. 4H, s) , 8. 3 6 (0. 4
H, d, J = 7. 3H z) , 8. 43 (0. 6H, d, J = 8. 3Hz) , 1 1.
7 5 (0. 6H, s) , 1 1. 7 8 (0. 4H, s) .
[参考例 2 3 7] 4- (ピリジン一 4一ィル） 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000323_0001
4 _ブロモピリジン 塩酸塩 （1 1. 7 g) と 4—カルボキシフエ二ルポロン 酸 （1 0. 0 g) をトルエン （2 5 0m l ) —水 （2 5 0m l ) の混合溶媒に溶 解し、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5. O g) と 無水炭酸ナトリウム （2 5. 4 g) を順次加えて、 1 2 0°Cで 1 9時間加熱還流 した。 室温まで冷却した後、 酢酸 ェチル エステルを加え、 水で抽出し、 水層 に濃塩酸を加えて酸性にした。 水層を酢酸 ェチル エステルで洗浄した後、 水 層を濃縮して析出する固体をろ取し、 標題化合物 （8. 3 7 g) を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 1 1 (2 Η, d, J = 8. 8H z) , 8 . 1 4 (2H， d J = 8. 8Hz) , 8. 3 5 (2H, d， J = 6. 6Hz) , 8. 9 7 (2H, d, J = 6. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 2 0 0 (M + H) +.
[参考例 23 8] 4- (ピリジン— 4—ィル） 安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000323_0002
参考例 2 3 7で得た化合物 （1 2. 4 g) をメタノール （2 0 0m l ) に溶解 し、 室温で濃硫酸 （5m l ) を加えて 3時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を 留去し残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸 ェチル エステル で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さにへキサンを加 えて固化し、 標題化合物 （9. 86 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 ： 3. 96 (3H, s) ， 7. 54 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 7 1 (2H, d J = 8. 3Hz) , 8. 1 6 (2H, d, J =8. 3Hz) , 8. 7 1 (2H, d， J = 5. 9Hz) .
[参考例 239] 4— [4— (メトキシカルポニル） フエニル] ピリジン N— ォキシド e
Figure imgf000324_0001
参考例 238で得た化合物 （1. 49 g) を塩化メチレン （30m l ) に溶解 し、 70%m—クロ口過安息香酸（3. 46 g) を加え、室温で 1時間攪拌した。 亜硫酸ナトリゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化 合物 （1· 33 g) を得た。
^-NMR (DMSO) 6 3. 88 (3H, s) , 7. 86 (2H， d， J =7. 2Hz) , 7. 94 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 05 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 30 (2H, d， J = 7. 2Hz) .
MS (FAB) mZz : 230 (M + H) +.
[参考例 240] 4— (4—力ルポキシフエニル） ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000324_0002
参考例 239で得た化合物（802mg)をジォキサン（20m l )に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) を加え、 1時間還流した後、 室温で 2 時間攪拌した。 1規定塩酸水溶液 （5m l ) を加えて中和し、 さらに水 （5m l ) を加えて、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （627mg) を得た。
^-NMR (DMSO) 6 ： 7. 85 ( 2 H, d， J = 7. 2 H z ) ， 7. 9 1 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 03 (2H, d， J = 8. 3Hz) ， 8. 30 (2H, d， J = 7. 2Hz) .
[参考例 241] 2 - (4一カルボキシルフェニル） — 1 _ピリジン N—ォキ シド
Figure imgf000325_0001
2—ブロモピリジンより、 参考例 237、 238、 239、 240と同様にし て標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 41 - 7. 45 (2Η, m) ， 7. 65 - 7. 69 ( 1 H, m) ， 7. 94 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 02 ( 2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 34— 8. 38 ( 1 H, m) , 13. 09 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +.
[参考例 242] 2 - (4—クロロア二リノ） _ 2 _ォキソ酢酸 ェチル エス テル I
Figure imgf000325_0002
4一クロロア二リン （1. 16 g) と塩化メチレン （26m l ) の溶液に、 氷 冷下、 トリエヂルァミン （1. 52m l) 、 クロ口ォキソ酢酸 ェチル エステ ル （1. 1 1m l) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え分液操作後、 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、 残渣にへキサンを加えて結晶を析出させ、 ろ取、 乾燥し、 標題化合物 （1. 8 9 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 4 3 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 4. 4 2 (2 H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 34 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 6 0 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 8 6 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I ) m/z : 2 2 8 (M + H) +.
[参考例 24 3] 2 - [ (5—クロ口ピリジン— 2 _ィル） ァミノ] _ 2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000326_0001
2—ァミノ一 5—クロ口ピリジン（1. 1 6 g)およびトリェチルァミン（1. 5 1m l ) を塩化メチレン（2 6m l ) に溶解し、氷冷下にクロ口ォキソ酢酸 ェ チル エステル （1. 1 0m l ) を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液操作後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸 ェチル エステル = 3 ： 1) で精製した。 得られた淡黄色固体 をメタノール （2 0m l ) に溶解し、 5 Ot:で 1 1時間攪拌した。 反応液を減圧 下に濃縮し析出した結晶をろ取、 乾燥して標題化合物 （0. 43 g) を得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 3. 9 9 (3Η, s) ， 7. 7 3 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) ， 8. 3 1 (1 H, d, J = 2. 2Hz) , 9. 3 9 ( 1 H, b r . s) .
MS (E S I ) m/z : 2 1 5 (M + H) +. [参考例 244] (I S) _ 3—シクロへキセン— 1—カルボン酸
Figure imgf000327_0001
( 1 S) — 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸の （R) — （ + ) —ひ—メチ ルベンジルァミン塩 （ J . Am. C h em. S o c . , 1 9 7 8年， 1 0 0巻， 5 1 9 9— 5 2 0 3頁） （9 5. 0 g) を酢酸 ェチル エステル （1. 6 1 ) および 2規定塩酸 （1. 6 1 ) に溶解し、 有機層を分取後、 水層を酢酸 ェチル エステル （5 0 0m 1 X 2回） で抽出し、 有機層を合わせ、 飽和食塩水 （3 0 0 m 1 X 2回） で洗浄し、 有機層を分取した。 水層を酢酸 ェチル エステル （2 0 0m l ) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （1 0 0m l ) で洗浄し、 すべての有 機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して標題化合物 （4 8. 3 g) を得た。
[ ] 25 n=— 1 04° (c = l， クロ口ホルム） -
H-NMR (CDC 1 J δ 6 6 - 1. 7 7 ( 1 H， m) ， 2. 0 0— 2
. 2 0 (3H, m) , 2. 2 0— 2. 38 (2H， m) ， 2. 5 7 - 2. 6 5 ( 1H, m) , 5. 6 5 - 5. 7 5 (2H, m) .
[参考例 24 5] ( I S, 4 S, 5 S) 一 4—ョードー 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 7 _オン
Figure imgf000327_0002
参考例 244で得た化合物 （48. 0 g) 、 塩化メチレン （5 8 0m l ) 、 ョ ゥ化カリウム （82. 1 g) 、 炭酸水素ナトリウム （42. O g) および水 （5 30m l) の混合物に、 内温 5 °Cでヨウ素 （125. 4 g) を加えて室温で 3時 間攪拌した。 反応液に 1規定チォ硫酸ナトリウム水溶液 （800m l) を加えた 後、 塩化メチレン （1 L、 500m l ) で抽出し、 有機層を炭酸水素ナトリウム 水溶液 （300m l ) 、 水 （500m l) および飽和食塩水 （300m l ) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 析出した結晶をろ取し、 へキ サンで洗浄後、 乾燥して標題化合物 （89. 5 g) を得た。
融点： 130— 131 .
[α] 25 =— A
D (c = 1， クロ口ホルム）
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 78 - 1. 96 (2Η, m) , 2. 12 (1 H， dd， J = 16. 5H z , 5. 2Hz) , 2. 35— 2. 50 (2H, m) , 2. 65 - 2. 70 (1 H, m) , 2. 80 (1H， d, J = 12. 2Hz) , 4. 45 -4. 55 (lH， m) , 4. 77— 4. 87 ( 1 H, m) .
[参考例 246] (I S, 3 S, 6 R) —7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] へ プ夕ン一 3—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000328_0001
参考例 245で得た化合物 （89. 3 g) のエタノール （810ml) 懸濁液 に室温で攪拌しながら 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 13m l) を加えて 3 時間攪拌した。 反応液を 35 の浴温上で減圧濃縮し、 得られた油状物に水 （5 00m l ) を加え、 塩化メチレン （500m 1および 300m 1 ) で抽出した。 有機層を水 （300m l) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下に濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸 ェチル エステル = 8 5 ： 1 5) で精製して標題化合物 （41. 3 g ) を得た。
[ ] 25 D=— 58° (c = l， クロ口ホルム） .
^-NMR (CDC 13) δ : 1. 25 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 5 0— 1. 70 (2H， m) , 1. 7 1 - 1. 82 ( 1 H, m) , 2. 08 - 2. 28 (4H, m) , 3. 16 (2H， s ) , 4. 1 2 (2 H, q, J = 7. 2H z) .
[参考例 247] (1 S， 3 R, 4R) _ 3—アジド— 4—ヒドロキシシクロへ キサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000329_0001
参考例 246で得た化合物 （41. 0 g) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （ 300m l) , 塩化アンモニゥム （1 9. 3 g) およびアジ化ナトリウム （23. 5 g) の混合物を 76 で 1 3時間攪拌した。 不溶物をろ取後、 ろ液を乾固する ことなく減圧濃縮し、 残留物に先のろ取物を加えて、 水 （500m l ) に溶解し た。 酢酸 ェチル エステル （500mし 300m l ) で抽出し、 水洗、 飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して標題化合物 （5 1. 5 g ) を得た。
[a] 25 D=+8° (c = l， クロ口ホルム）
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 28 (3H, t, J = 7. 1 Hz) , 1. 3 7 - 1. 64 (3H, m) , 1. 86 - 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 04- 2. 16 ( 1 H, m) ， 2. 32 - 2. 41 ( 1 H， m) , 2. 44 ( 1 H， b r . s) ， 2. 68 - 2. 78 ( 1 H, m) , 3. 45— 3. 60 (2 H, m) ， 4. 1 7 (2H, q, 1 = 7. 1Hz) .
[参考例 248] (I S, 3 R, 4R) - 3 - [ ( t e r t—ブトキシカルボ: ル） ァミノ] —4ーヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000330_0001
参考例 247で得た化合物 （5 1. 2 g) 、 ジ— t e r t—プチルジカルボナ —ト （6 8. 1 g) 、 5%パラジウム炭素 （5. 0 g) および酢酸 ェチル ェ ステル （ 1 0 0 0m l ) の混合物を、 水素圧 （7 k gZcm2) 下、 室温で終夜 攪拌した。 反応液をろ過し、 濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1) で精製し た。 へキサンから結晶化して、 標題化合物 （46. 9 g) を得た。 さらに、 母液 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール二 1 0 0 : 1) で精製して標題化合物 （6. 74 g) を得た。
[ ] 25 D = + 2 5° (c = l， クロ口ホルム） .
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 2 8 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 1. 3 8 - 1. 5 7 (3H, m) , 1. 45 (9H， s) , 1. 8 6— 1. 9 5 ( 1 H, m) ， 2. 0 5 - 2. 1 7 ( 1 H, m) , 2. 2 9— 2. 3 9 (1 H, m) , 2. 6 1 - 2. 6 8 ( 1 H, m) , 3. 34 ( 1 H, b r . s) ， 3. 3 9— 3. 4 8 ( l H， m) ， 3. 5 3 - 3. 64 ( 1 H, m) , 4. 1 0— 4. 24 (2 H, m) ， 4. 54 (1H， b r . s) .
[参考例 249] ( I S, 3 R, 4 S) — 4 _アジドー 3 _ [ ( t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000331_0001
参考例 248で得た化合物 （53. 5 g) 、 塩化メチレン （500m l) およ びトリエチルァミン （130ml) の溶液に、 一 10°C〜一 1 5°Cで塩化メタン スルホニル （42ml ) を 20分間かけて滴下した。 2時間を要して室温まで昇 温し、 2時間攪拌した。 反応液に 0. 5規定塩酸 （800m l) を 0°Cで滴下し て酸性とし、 塩化メチレン （500m l、 300m l) で抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮した。 得られた結晶を N， N—ジメチルホルムアミド （335m
1 ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （60. 5 g) を加え、 67〜 75 で 16時 間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して 250m lの溶媒を留去した。 残留物と先のろ取物を合わせて、 水 （500m l ) に溶解し、 酢酸 ェチル ェ ステル（1 1および 300m l)で抽出した。有機層を飽和食塩水（400m 1、 200m l) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られた結晶 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 4 : 1) で精製して標題化合物 （18. 4g) を得た。
[ ] 25 D=+62° (c = l, クロ口ホルム） .
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 3 5— 2. 00 (15 H， s) , 2. 60— 2. 68 (lH， m) , 3. 80— 3. 96 (2H, m) , 4. 15 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 4. 61 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 250] (I S, 3R， 4 S) _4—アジド— 3— [ (t e r t—ブト キシカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸
Figure imgf000332_0001
参考例 249で得た化合物 （1. 0 g) のテトラヒドロフラン （25m l ) 溶 液に、 水酸化リチウム （102mg) および水 （5m l) を加え、 17時間攪拌 した後、 さらに水酸化リチウム （50mg) を加えて 4時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液（6. 3m 1 )を加えて、酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標題化合物 （980mg) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30— 2. 20 (6Η, m) , 1. 45 (9 H， s) ， 2. 70 - 2. 80 ( 1 Η, m) , 3. 94 (2H, b r . s) , 4. 73 (1H， b r . s) .
[参考例 251] (1 R, 2 S, 5 S) — 2—アジド— 5— [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t _ブチル エステル
Figure imgf000332_0002
参考例 250で得た化合物 （4. 77 g) を塩化メチレン （150m l) に溶 解し、 ジメチルァミン 塩酸塩 （3. 26 g) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 （4. 60 g) 、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル 1水和物 （3. 24 g) および N—メチルモルホリン （8. 0 9 g) を加えて、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて分液した後、 有機層を乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 50) で精製し、 標題化合物 （4. 90 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 30— 1. 90 (4H， m) , 1. 45 (9 H, s) , 1. 97-2. 18 (2H, m) , 2. 75 - 2. 85 ( 1 H, m) , 2. 92 (3H， s ) ， 3. 02 (3 H, s ) ， 3. 68— 3. 80 ( 1 H， m ) , 4. 05 -4. 20 (1H, m) ， 4. 55— 4. 75 ( 1 H, m) .
[参考例 252] N— { (1 R， 2 S, 5 S) _2—アジド— 5_ [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } —5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2 _カルポキサミド
Figure imgf000333_0001
参考例 251で得た化合物 （9. 13 g) を塩化メチレン （100m l) に溶 解し、 塩酸エタノール溶液 （100m l) を加えて室温で 1分間攪拌した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （200m 1) に溶解し、 参考例 10で得た化合物 （7. 75 g) 、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル 1水和物 （4. 47 g) および 1 _ (3—ジメチルァミノプロピル ) —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩（1 1. 2 g) 、 トリェチルァミン （2. 02m l)を加えて室温で一晩攪拌した。 さらに、参考例 10で た化合物（2. 38 g) および 1— (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （5. 60 g) を加えて 3日間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えて分液し、 得られた 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) により 精製し、 標題化合物 （7. 38 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 72— 1. 97 (4H， m) ， 2. 1 0— 2 . 27 (2H， m) ， 2. 5 1 (3H, s) ， 2. 77 - 3. 05 ( 1 1 H， m ) , 3. 68 (1H, d, J = 1 5. 4Hz) , 3. 74 ( 1 H, d， J = 1 5. 4Hz) ， 3. 86 - 3. 93 ( 1 H, m) ， 4. 54— 4. 60 ( 1 H, m) ， 7. 25 (1H, d, J = 7. 6Hz) .
[参考例 253] N— { (1 R, 2 S， 5 S) ー 2—アミノー 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—カルポキサミド
Figure imgf000334_0001
参考例 252で得た化合物 （9. 0 g) のメタノール （300m l ) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （6. 0 g) を加え、 水素 4気圧下、 室温にて 1 1時間激し く攪拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を濃縮して、 標題化合物（7. 67 g) を得た。 JH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42— 1. 54 (lH， m) ， 1. 66— 1 . 89 (5H, m) , 2. 30— 2. 40 (1 Η, m) , 2. 5 1 (3H, s) ， 2. 68 - 3. 05 (6H， m) , 2. 92 (3H， s ) , 3. 00 (3H, s ) , 3. 1 0— 3. 1 8 ( 1 H, m) ， 3. 65— 3. 77 (2 H, m) , 4. 2 1 -4. 28 (1H， m) ， 7. 52 ( 1 H, d, J = 6. 1 Hz) .
[参考例 2 54] 2 - (4一フルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000335_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一フルォロア二りンとクロ口 ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
- NMR (CDC 1 3) δ 3. 9 8 (3Η, s ) , 7. 0 0— 7. 1 4 (2 H, m) ， 7. 5 5 - 7. 6 8 (2H, m) , 8. 8 5 ( 1 H, b r . s) . MS (E S I) m/z : 1 9 8 (M + H) +.
[参考例 2 5 5] 2 - (4一プロモア二リノ） — 2—ォキソ酢酸 メチル エス テル
Figure imgf000335_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4—プロモア二リンとクロ口才 キソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 3. 9 8 (3Η, s) ， 7 4 9 (2H, d， J = 9. 0 H z ) , 7. 5 5 (2 H, d, J = 9. OH z) ; 8. 8 5 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z ： 2 5 8M+.
[参考例 2 5 6] 2 - (4一クロ口— 2—メチルァニリノ）一 2 _ォキソ酢酸 メ チル エステル
Figure imgf000335_0003
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4 _クロロー 2—メチルァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 31 (3Η, s) , 3. 99 (3Η， s) ， 7. 15-7. 30 (2Η, m) , 7. 98 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 8. 77 ( 1 Η, b r) .
MS (FAB) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 257] 2 - [ (4 _クロロー 3—メチルァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000336_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4—クロロー 3 _メチルァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。 NMR
(CDC 13) δ ： 2. 39 (3H， s) ， 3. 98 (3H， s) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 12. 5Hz) , 7. 44 (1H, dd, J = 12. 5， 2. 5 Hz) , 7. 53 ( 1 H, d, J =2. 5Hz) , 8. 81 ( 1 H, b r . s) . MS (E S I) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 258] 2 - (4—クロ口— 2—フルォロア二リノ） —2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000336_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4 _クロ口— 2—フルォロア二 リンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 99 (3Η, s) ， 7. 15— 7. 24 (2 H, m) ， 8. 33 ( 1 H, t , J = 8. 4Hz) , 9. 05 ( 1 H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z ： 232 (M + H) +.
[参考例 259] 2 - (2, 4—ジフルォロア二リノ） —2—ォキソ酢酸 メチ ル エステル
Figure imgf000337_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2, 4—ジフルォロア二リンと クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 99 (3Η, s) , 6. 87— 7. 00 (2 H, m) 、 8. 29 - 8. 38 ( 1 H, m) , 8. 99 (1H, b r . s) . MS (ES I) m/z ： 215M+.
[参考例 260] 2 - (3, 4—ジフルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチ ル エステル
Figure imgf000337_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 3， 4—ジフルォロア二リンと クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 3. 98 (3H, s) ， 7. 10-7. 28 (2 H， m) ， 7. 67 - 7. 78 ( 1 H, m) , 8. 83 ( 1 H， b r . s) . MS (ES I) m/z ： 215M + .
[参考例 261] 2—ォキソ一 2_ (ピリジン _4_ィルァミノ） 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000338_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4 _アミノピリジンとクロ口才 キソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^- MR (CDC 13) δ ： 3. 99 (3H， s) , 7. 5 8 (2H， d d, J =4. 8, 1. 6Hz) , 8. 60 (2 H, dd, 1 =4. 8, 1. 6Hz) , 9. 04 ( 1 H, b r . s) .
MS (E S I) mZz : 18 1 (M + H) +.
[参考例 262] 2— [ ( 5 _ブロモピリジン— 2—ィル） ァミノ] _ 2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000338_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—ァミノ一 5—ブロモピリジ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 ： 3. 99 (3H, s) ， 7. 87 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 19 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) , 8. 41
(1H, d, J = 2. 4Hz) ， 9. 38 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 259 M+.
[参考例 263] 2 - [ (6—クロ口ピリジン— 3 _ィル） ァミノ] — 2—ォキ ソ酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000338_0003
5—アミノー 2—クロ口ピリジン （386mg) を N, N—ジメチルホルムァ ミド （8m l) に溶解し、 2 _エトキシ _ 2—ォキソ酢酸 カリウム塩 （469 mg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） — 3 _ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （863mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （203mg ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレン、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧下で濃縮した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物を 含む残渣 （20 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 4. 4 4 (2 Η, q, J = 7. 2Hz) , 7. 36 ( 1 Η, d, J =8. 7Hz) , 8. 24 ( 1 Η, dd, J = 8. 7, 2. 7Hz) , 8. 55 (1Η, d， 3 = 2.
Figure imgf000339_0001
[参考例 264] 2 - [ (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル） ァミノ] —2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000339_0002
3—ァミノ _6_クロ口ピリダジン （516mg) をピリジン （26m l) に 溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン （665 1 ) 、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステル （441 1) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を加 えて分液した後、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （748mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ : 4. 03 (3H， s) , 7. 59 ( 1 H, d , J =9. 3 H z ) ， 8. 52 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 9. 88 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z ： 215M + . [参考例 265] 2 - [ (5 _クロ口チアゾール _ 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000340_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5 _クロ口チアゾ ールとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 4. 02 (3H, s) ， 7. 48 (1 H, s) , 11. 03 (1H， b r . s) .
MS (ES I) mZz : 221 (M + H) +.
[参考例 266] 2— [ (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000340_0002
参考例 243で得た化合物 （1. 12 g) のテトラヒドロフラン （20ml) 溶液に、 水 （5. Om l ) 及び水酸化リチウム （128mg) を室温にて加え、 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた白色固体にへキサン （30m l ) を加え 30分間撹拌し、 固体を濾取後、 乾燥し標題化合物 （1. 02 g) を得 た。
!H-NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 90 (1 H, d d , J = 8. 9, 2. 6 Hz) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz) ， 8. 34 ( 1 H， d, J = 2. 6Hz) , 10. 18 (1H， s) .
[参考例 267] 2— （4—クロロア二リノ） 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000341_0001
4—クロロア二リン （2. 0 g) をァセトニトリル （20m l ) に溶解し、 ブ ロモ酢酸 ェチル エステル （2. l g) 、 炭酸カリウム （2. 2 g) を加え、 60でで 2日間撹拌した。 反応液をセライトパッドを通じて濾過し、 濾液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： クロ口ホルム =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （2. 3 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 30 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 3. 8 6 (2H, s) ， 4. 24 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 26— 4. 35 (1 H, m) , 6. 53 (2H, dd， J = 6. 6， 2. 2Hz) , 7. 14 ( 2H, d d， J = 6. 6, 2. 2Hz) .
[参考例 268] 2— （4一クロ口— 2—フルォロア二リノ） 酢酸 ェチル ェ ステル
Figure imgf000341_0002
参考例 267に記載された方法と同様にして、 4 _クロ口— 2—フルォロア二 リンとブロモ酢酸 ェチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3H， t, J = 7. 3Hz) , 3. 9 1 (2H, s) ， 4. 22 (2H， q, J = 7. 3Hz) ， 4. 42-4. 51
(1H, m) , 6. 49 (1H， t, J = 8. 8Hz) , 6. 98 ( 1 H, d t, J = 8. 8, 2. 5Hz) , 7. 01 ( 1 H， d d, J = 1 1. 3, 2. 5 H z ) .
[参考例 269] 2 - [ ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） ァ ノ] —2—ォキソ酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000342_0001
参考例 253で得た化合物 （1. 5 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 5m l)に溶解し、 2—エトキシ— 2—ォキソ酢酸 カリウム塩（962mg)、 1— (3—ジメチルァミノプロピル）—3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩（1. 18 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （277mg) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と塩化メチレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィ一 （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) により精製し、 標題化合物 （1. 13 g) を得た。
:H-NMR (CDC 13) <5 : 1. 37 (3H， t , J = 7. 1Hz) , 1. 5 5-2. 15 (6H， m) ， 2. 52 (3H, s) , 2. 77 - 2. 89 ( 3 H, m) , 2. 94 (5H， b r . s ) , 3. 06 (3H, s) , 3. 71 (1H, d, J = 15. 5Hz) , 3. 73 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 4. 06 -4. 13 (1H, m) , 4. 32 (2H， q, J = 7. 1 Hz ) , 4. 60 - 4. 63 (1H, m) , 7. 39 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 83 (1 H， d, J = 7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 466 (M + H) +.
[参考例 270] 2 - [ ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] — 2— { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ノ} シクロへキシル） アミ ノ] _ 2 _ォキソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000343_0001
参考例 269で得た化合物（1. 13 g) をテトラヒドロフラン（20m l )、 メタノール （10m l) 、 水 （10m l) に溶解し、 水酸化リチウム （58mg ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （1. 1 0 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 41— 1. 73 (4Η, m) , 2. 00 —2. 07 (2Η, m) , 2. 39 (3Η， s) ， 2. 74— 2. 99 (1 1 Η, m) ， 3. 67 (2Η， s) ， 3. 82— 3. 88 (lH， m) ， 4. 28— 4. 30 (1Η, m) ， 8. 66 - 8. 70 (2H, m) .
[参考例 271] - { (1 R, 2 S， 5 S) — 2—アジド— 5 _ [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチル一5, 6—ジヒドロ— 4 H —ピロ口 [3， 4-d] チアゾール—2—カルボキサミド
Figure imgf000343_0002
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 293で得た化合物と参 考例 251で得た化合物から標題化合物を得た。 !H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 73— 1. 87 (4H, m) , 2. 1 1 -2 . 20 (2H, m) , 2. 67 ( 3 H, s) ， 2. 85— 2. 90 (lH， m) , 2. 93 (3H， s) , 3. 00 (3H， s) , 3. 90— 4. 10 (5H， m ) , 4. 57 -4. 62 (1H, m) , 7. 20 - 7. 22 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 378 (M + H) +.
[参考例 272] N— { (1 R, 2 S， 5 S) — 2—ァミノ— 5_ [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5—メチル一5， 6—ジヒドロ— 4H —ピロ口 [3， 4-d] チアゾール— 2—カルボキサミド
Figure imgf000344_0001
参考例 253に記載された方法と同様にして、 参考例 271で得た化合物から 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 67— 1. 97 (6 Η, m) , 2. 36— 2 . 40 (1Η, m) , 2. 67 (3H, s) , 2. 92 (3H, s) , 3. 00 (3H， s) , 3. 07-3. 18 ( 1 H, m) , 3. 92— 3. 95 (2H, m) ， 4. 02 -4. 06 (2H, m) ， 4. 23 -4. 26 (1 H, m) , 7. 50- 7. 52 (1 H, m) .
[参考例 273] 5 _クロ口 _ 4—フルォロインドール— 2—力ルボン酸 メチ ル エステル
Figure imgf000344_0002
アルゴン雰囲気下 0°Cで水素化ナトリウム （60%含有， 4. 7 g) にェタノ ール （100m l) を加え 10分間撹拌した。 反応液に 2—ニトロプロパン （1 lm l) を加え 10分間撹拌後、 1 _ (プロモメチル） _3_クロ口— 2—フル ォロベンゼン （10 g) を加え室温で 3. 5時間撹拌した。 沈殿を濾去し濾液を 減圧下濃縮した。 残さをジェチルェ一テルと水に分配し、 有機層を 1規定水酸化 ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル ェ ステル：へキサン =3 ： 7) で精製し、 粗製の 3 _クロロー 2—フルォロベンズ アルデヒド （5. 5 g) を淡黄色油状化合物として得た。 アルゴン雰囲気下 0°C で水素化ナトリウム （60%含有， 1. 6 g) にメタノール （20m l) を加え
10分間撹拌した。 反応液を— 20でに冷却し粗製の 3 _クロ口— 2—フルォロ ベンズアルデヒド （5. 5 g) と 2—アジド酢酸 メチル エステル （5. 0 g ) のメタノール （10ml) 溶液を 20分間以内に加えた。 反応液を 0 に昇温 して 2. 5時間撹拌し、 水 （40m l) を加えた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さ を塩化メチレン酢酸 ェチル エステル混液で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （トルエン：へキサン =3 : 17) で精製し、 粗製の 2—ァ ジドー 3_ [ (3 _クロロー 2—フルォロ） フエニル] アクリル酸 メチル ェ ステル （2. 6 g) を得た。 これをキシレン （50ml) に溶解し 130— 14
0 :で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （塩化メチレン） で精製した後、 ジェチルエーテル—へキサンで結 晶化させ標題化合物 （440mg) を得た。
- NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 08 (3Η, s ) ， 7. 20 ( 1 H, s ) , 7. 31 - 7. 38 (2H, m) .
MS (FAB) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 274] 5_クロロー 4一フルォロインドールー 2—力ルボン酸
Figure imgf000346_0001
参考例 2 7 3で得た化合物 （440mg) をテトラヒドロフラン （1 0m l ) に溶解し水酸化リチウム （1 6 0mg) の水溶液 （5m l ) を加え室温で 3時間 撹拌した。反応液に水酸化リチウム （24 Omg) の水溶液（5m l ) を追加し、 室温で更に 1時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残さを 1規定塩酸水溶 液で中和し酢酸 ェチル エステルで 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合 物 （3 9 Omg) を得た。
iH— NMR (DMSO— d6) δ ： 6. 7 9 (1 H, s) , 7. 1 6— 7. 2 6 (2H, m)
MS (FAB) m/z : 2 14 (M + H) +.
[参考例 2 7 5] 1—ベンジル— 5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000346_0002
5 _クロ口インドール— 2—力ルボン酸 ェチル エステル（ 1. 4 g)を N, N—ジメチルホルムアミド （3 0m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （2. 9 g) と 塩化べンジル（2. 4m l ) を加えて、 浴温 1 0 0°Cで 1. 5時間加熱撹拌した。 減圧下反応液を濃縮し、 残さを氷水に注ぎ酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサ ン = 1 ： 19) で精製し、 ジェチルエーテル—へキサンから結晶化させ標題化合 物 （1. 6 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (3Η, t， J = 7. 1Hz) , 4. 3 3 (2H, q, J = 7. 1 H z ) ， 5. 83 (2H, s) , 7. 00-7. 02 (2H， d) , 7. 20 - 7. 38 (6H, m) , 7 67 (1 H， d, J = 1. 7Hz) .
[参考例 276] 1一ベンジル— 5—クロ口— 3_フルォロインドール _2_力 ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000347_0001
参考例 275で得た化合物 （2. 2 g) の塩化メチレン溶液 （30m l) に 1 一フルオロー 2, 6—ジクロロピリジニゥム トリフレート （4. 4 g) を加え 3日間加熱還流した。 反応液を酢酸 ェチル エステルと水に分配し、 水層を酢 酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を合わせ 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 24) で精製し、 粗製の標題化合物 （2. 8 g) を得た。 この一部を分取用シリカゲル 薄層クロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 25 (3Η, t， J = 7. 1Hz) ， 4. 29 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 77 (2H， s) ， 6. 97 -6. 99 (2H， m) , 7. 18- 7. 28 (3H, m) , 7. 39 ( 1 H, dd, J = 9. 0， 2. 1Hz) , 7. 69 ( 1 H, dd, J = 9. 0, 2. 1Hz) , 7. 78 (1H， d， J = 2. 1Hz)
[参考例 277] 5—クロ口 _ 3 _フルォロインドール— 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000348_0001
参考例 2 7 6で得た粗製の化合物 （1. 4 g) をァニソール （30m l ) に溶 解し、 氷冷下塩化アルミニウム （2. 9 g) を少量ずつ加えた。 反応液を室温で 3 0分間撹拌し、 更に塩化アルミニウム （2. 9 g) を加え 1 8時間撹拌した。 反応液に塩化アルミニウム （8. 0 g) を加えて 5時間撹拌し水を加えた。 反応 液を酢酸 ェチル エステルで抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で 精製し、 標題化合物 （47 0mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 43 (3Η, t , J = 7. 2Hz) , 4. 4 5 (2H, q, J = 7. 2Hz) ， 7. 2 5— 7. 3 1 (2H, m) , 7. 6 6
(1 H, d， J = 0. 7 3Hz) , 8. 5 3 ( 1 H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 242 (M + H) +.
[参考例 2 7 8] 5—クロロー 3 _フルォロインドール— 2—力ルボン酸
Figure imgf000348_0002
参考例 2 74と同様の方法で、 参考例 2 7 7で得た化合物から標題化合物を得 た。
— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 7. 3 1 ( 1 Η, d d, J = 8. 8， 1. 9 Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 1. 9Hz) , 7. 7 0 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 1 1. 7 8 ( 1 H， s)
MS (FAB) m/z : 2 14 (M + H) +. [参考例 279] ( 1 R, 2 S, 5 S) - { [ ( 5—クロロー 3—フルォロイン ドール一 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボ二 ル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000349_0001
参考例 97と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 278で得た 化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1 45 (9H, s) , 1. 73-2. 1 1 (6 Η, m) , 2. 65 ( 1 H, b r s) ， 2. 96 (3H, s) ， 3. 07 (3 H, s) ， 4. 20 (1H， b r s) , 4. 28 ( 1 H, b r . s) , 4. 7 8 (1H， b r ) , 7. 23-7 30 (3H, m) , 7. 58 ( 1 H, s) ,
9. 03 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 481 (M + H) +.
[参考例 280] 3—ブロモ _ 5 _クロ口インドール _ 2 _カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000349_0002
5—クロ口インドール— 2—カルボン酸 ェチル エステル （500mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （10m l ) 溶液に氷冷下 N—プロモコハク酸ィ ミド （440mg) を加えた。 反応液を室温で 18時間撹拌し減圧下溶媒を留去 した。 残さを酢酸 ェチル エステルと水に分配し、 水層を酢酸 ェチル エス テルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 9) で精製し、 得られた白色粉末をへキサン で洗浄し、 標題化合物 （6 8 0mg) を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ 1. 42— 1. 48 (3Η, m) , 4. 43— 4 . 4 9 (2H, m) ， 7. 3 0— 7. 3 2 (2 H, m) , 7. 6 5 ( 1 H， d, J = 0. 74Hz) , 9. 1 1 (1H， s)
MS (FAB) m/z : 3 0 3 (M + H) +.
[参考例 28 1] 3—ブロモ _ 5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸
Figure imgf000350_0001
参考例 2 74と同様の方法で、 参考例 2 8 0で得た化合物から標題化合物を得 た。
iH— NMR (DMS〇— d6) δ ： 7. 3 5 ( 1 Η, d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 48 - 7. 5 3 (2H, m) , 1 2. 3 3 ( 1 H, s)
MS (FAB) m/z : 2 7 5 (M + H) +.
[参考例 28 2] ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ ( 3—プロモー 5—クロロイ ンドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000350_0002
参考例 9 7と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 2 8 1で得た 化合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 42 (9Η, s) , 1. 5 8— 2. 1 7 (6 H, m) , 2. 7 0 ( 1 H, b r . s ) , 2. 9 6 (3H， s) , 3. 0 7 (3 H, s ) , 4. 2 3 -4. 2 8 (2 H， m) , 4. 8 3 ( 1 H, b r ) , 7. 3 4- 7. 4 1 (3H, m) ， 7. 5 2 (1 H, s) , 9. 7 6 ( 1 H， s) . MS (FAB) m/z ： 542 (M + H) +.
[参考例 2 8 3] 3—クロ口— 5 _フルォロインドール— 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000351_0001
5—フルォロインドールー 2—カルボン酸 ェチル エステル （2. 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （2 0m l ) に溶解し、 氷冷下、 N—クロロコハ ク酸イミド （1. 4 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) 溶液を滴 下し加え、室温で 1 8時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 5 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 9 g) を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 4 5 (3H， t， J = 7. 4Hz) , 4. 4 6 (2H, q, J = 7. 4H z) ， 7. 1 4 (1 H， d t , J = 8. 0， 2. 7 Hz) , 7. 3 2 - 7. 36 (2 H, m) , 8. 9 1 (1 H， b r) .
[参考例 2 84] 3 _クロ口— 5 _フルォロインドール— 2—カルボン酸
Figure imgf000352_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 283で得た化合物から標題化合物を得 た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ 7. 20 ( 1 H, d t , J = 8. 8, 2. 4 Hz) ， 7. 31 (1H， d d， J = 8. 8， 2. 4Hz) ， 7. 46 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 4. 4Hz) , 12. 12 (1H, b r) .
[参考例 285] 5 _クロ口— 3—ホルミルインド一ル— 2 _カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000352_0002
N -メチルホルムァニリ ド （2. 9 g) にォキシ塩化リン （2. 0m l ) を加 え、 15分間撹拌後、 1, 2—ジクロ口ェ夕ン （50m 1 ) および 5—クロロイ ンド一ルー 2—カルボン酸 ェチル エステル （4. O g) を加え、 1時間加熱 還流した。 氷冷下、 反応液を酢酸ナトリウム （14g) の水溶液 （28m l) に 注ぎ、 18時間撹拌後、 不溶物を濾取した。 これを水およびジェチルエーテルで 順次洗浄し、 標題化合物 （3. 56 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 38 (3H， t , J = 7. 1Hz) , 4 . 44 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 38 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 1. 4Hz) ， 7. 56 (1H， d， J = 8. 0Hz) , 8. 19 ( 1 H, d , J = 1. 4Hz) , 10. 53 (1H, s) .
[参考例 286] 5—クロ口— 3—ホルミルインドール _ 2 _カルボン酸
Figure imgf000353_0001
参考例 285で得た化合物 （1. 0 g) をエタノール （10m l) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m 1 ) を滴下し加え、 50tで 2時間加熱 攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （1 1m l) を加え、 撹拌後、 析出した不 溶物を濾取し、 標題化合物 （0. 86 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 7 . 55 (1H， d, J = 8. OHz) ， 8. 20 ( 1 H， s) ， 10. 58 ( 1 H， s) , 12. 90 (1H, b r) .
[参考例 287] 5 _クロ口— 2—エトキシカルポニルインドール—3 _力ルポ ン酸
Figure imgf000353_0002
参考例 286で得た化合物 （1. 5 g) およびスルファミン酸 （1. 7 g) を t e r t—ブ夕ノール （30m l) —水 （30m l) に溶解し、 亜塩素酸ナトリ ゥム（1. 6 g)を加え 8時間攪拌した。反応液を水にて希釈し酢酸 ェチル ェ ステルにて抽出し、 1規定塩酸水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをイソプロピルエーテル一へ キサンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 7 g) を得た。
- NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 34 (3H, t , J = 7. 1 Hz) ' 4 . 38 (2H， q, J = 7. lHz) ， 7. 33 ( 1 H, dd, J =8. 0, 1. 4H z ) , 7. 52 ( 1 H, d, J = 8. OHz) , 7. 97 ( 1 H， d, J = 1. 4Hz) ， 12. 75 (1H， b r) .
[参考例 288] 5—クロ口— 3— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] インド ルー 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000354_0001
参考例 287で得た化合物 （0. 7 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) に溶解し、 ジメチルァミン塩酸塩 （0. 26 g) 、 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾ一ル 1水和物 （0. 43 g) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1. 0 g) を加え、 室温で 2日間攪拌し た。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 1規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをイソプロピルエーテル—へ キサンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 6 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 29 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 2 . 78 (3H, s) , 3. 04 (3H， s) , 4. 30 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 3 1 ( 1 H, dd， J = 8. 0， 1. 4Hz) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) , 7. 48 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) , 12. 29 ( 1 H, s) .
[参考例 289] 5_クロ口 _ 3 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] インドー ルー 2—カルボン酸
Figure imgf000354_0002
参考例 2 8 6と同様の方法で、 参考例 2 8 8で得た化合物から標題化合物を得 た。
XH-NMR (DMS O- d6) δ 2. 9 1 (6 Η, s) ， 7. 2 9 ( 1 H, d , J = 8. 0Hz) ， 7. 44 ( 1 H， d , J = 8. 0Hz) , 7. 4 7 ( 1 H, s) ， 1 2. 1 6 ( 1 H, s) .
[参考例 2 9 0] 5 - (フエニルスルホニル） _ 5， 6—ジヒドロ— 4 H—ピロ 口 [3， 4-d] チアゾール
Figure imgf000355_0001
氷冷卞、 ベンゼンスルホンアミド （6 3 8mg) および 4, 5 _ビス （ブロモ メチル） チアゾール （M. A 1. Ha r i r i , O. G a l l e y, F. P a u t e t , H. F i 1 1 i o n, Eu r. J . O r g. Ch em. 1 9 9 8, 5 9 3 - 5 94. ) (1. 1 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) に 溶解させ、 水素化ナトリウム （60 %油性， 3 5 7mg) を一気に加えて室温で 3時間撹拌した。 水および塩化メチレンを加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：酢酸 ェチル エステル = 9 ： 1) で精製して標題化合物 （1 3 7mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) <5 : 4. 6 0— 4. 6 3 (2H， m) , 4. 7 0— 4. 7 3 (2H, m) ， 7. 5 2 - 7. 64 (3H, m) , 7. 88— 7. 9 2 (2 Η， m) , 8. 7 1 (1 Η, s) .
MS (FAB) m/z : 267 (M + H) +.
[参考例 2 9 1] 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ル 2 臭化水素酸塩
Figure imgf000356_0001
参考例 290で得た化合物 （800mg) 、 フエノール （800 1 ) および 47%臭化水素酸水溶液 （5. 00m l) の混合物を 2時間加熱還流した。 室温 まで冷却した後、 酢酸 ェチル エステルおよび水を加えて分液し、 水層を減圧 下溶媒留去した。 残渣に酢酸 ェチル エステルを加えて析出物を濾取、 乾燥し て標題化合物 （52 lmg) を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 42 (2 H, b r s) , 4. 56 (2 H, b r s) , 9. 14 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 127 (M + H) +.
[参考例 292] 5—メチル— 5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4 -d] チアゾール
参考例 9に記載された方法と同様にして、 参考例 291で得た化合物より、 標 題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 2. 67 (3Η, s) , 3. 95— 3. 99 (2 H, m) ， 4. 01 -4. 05 (2H, m) , 8. 69 ( 1 H, s) .
MS (ES I) mZz ： 141 (M + H) +.
[参考例 293] 5—メチル— 5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾ一ル—2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000356_0002
参考例 5に記載された方法と同様にして、 参考例 292で得た化合物より、 標 題化合物を得た。 :H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 52 (3H， s) ， 3. 73 (2 H, t , J = 3. 2Hz) ， 3. 87 (2H， t , J = 3. 2Hz) .
[参考例 294] (1 R， 2 S， 5 S) —2— [ ( 6 _クロ口— 2—ナフトイル ) ァミノ] 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン 酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000357_0001
参考例 97と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物および 6—クロ口ナフ 夕レン一 2—力ルボン酸 （Eu r. J. Ch em-Ch i m. Th e r. ， 19 84年， 19巻， 205— 214頁） から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 30— 2. 00 (15H, m) , 2. 60- 2. 80 ( 1 H, m) ， 2. 96 (3 H, s ) , 3. 09 (3Η, s) , 4. 0 0-4. 20 ( 1 H, m) ， 4. 20— 4. 30 ( 1 H， m) ， 4. 75— 4. 95 (1H， m) , 7. 44 (1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 7. 70-7. 9 5 (5H， m) , 8. 31 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 474 (M + H) +.
[参考例 295] (E) —3— (モルホリン— 4—ィル） ー2—アクリル酸 ェ チル エステル
Figure imgf000357_0002
プロピオン酸 ェチル エステル （2. 0m 1 ) を塩化メチレン （20m 1 ) に溶解し、 氷冷下モルホリン （1. 70m l ) を滴下した。 室温にて 1時間攪拌 後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノ ール =20 ： 1) で精製して、 標題化合物 （3. 72 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 26 (3H， t， J = 7. 1Hz) , 3. 2 1 (4H, t , J = 5. 1Hz) , 3. 7 1 (4H, t, J = 5. 1Hz) , 4. 14 (2H, Q, J = 7. 1Hz) , 4. 70 ( 1 H, d, J = 13. 4Hz) , 7. 36 (1H, d， J二 13. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 186 (M + H) +.
[参考例 296] 3—クロ口ベンゼンジァゾニゥム テトラフルォロボレート
Figure imgf000358_0001
3—クロロア二リン （2. 0 g) を水 （30m l) 、 濃塩酸 （3. 5m l) の 混合溶媒に溶解し、 氷冷下亜硝酸ナトリウム （1. 30 g) を加えて 10分間攪 拌した。 濃塩酸 （5. 3m l) 、 テトラフルォロホウ酸ナトリウム （6. 90 g ) を加えて氷冷下で 30分間攪拌後、 析出物を濾取し、 水、 メタノール、 ジェチ ルエーテルで洗浄して標題化合物 （2. 63 g) を得た。 このまま次の反応に用 いた。
[参考例 297] 7—クロ口シンノリン _ 3—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000358_0002
参考例 295で得た化合物 （1. 45 g) をァセトニトリル （100m l ) に 溶解し、 参考例 296で得た化合物 （1. 73 g) を加えて室温にて 1時間攪拌 した後、 7日間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （塩化メチレン→塩化メチレン：酢酸 ェチル エステル = 10 ： 1、 次いで、 へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （0. 2 5 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 3 (3Η, t， J = 7. 1 Hz) , 4. 6 2 (2 H, q, J = 7. 1 H z) ， 7. 8 0 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0 Hz) ， 7. 9 5 (1 H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 64 ( 1 H, s ) ， 8. 68 (1H, d, J = 2. 0Hz) .
[参考例 2 98] 7—クロ口シンノリン— 3—カルボン酸
Figure imgf000359_0001
参考例 2 8 6と同様の方法で、 参考例 2 9 7で得た化合物から標題化合物を得 た。
^-NMR (DMSO-d6) (5 : 8. 0 2 ( 1 H， d d， J = 8. 8， 2. 0 Hz) ， 8. 34 (1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 7 0 ( 1 H, s ) , 8. 9 0 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 2 0 9 (M + H) +.
[参考例 2 9 9] (1 R， 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 7 _クロ口シンノリン一 3 一ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000359_0002
参考例 9 7と同様の方法で参考例 1 44で得た化合物および参考例 2 9 8で得 た化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (9H， s) ， 1. 80— 2. 20 ( 5 H， m) , 2. 72 (1H， m) ， 2. 96 (3 H, s) , 3. 07 (3 H, s ) , 3. 49 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz) ， 4. 30 -4. 45 (2H， m) ， 4. 87 (1H， b r ) , 7. 77 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 96 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 59 (2H， b r) , 8. 72 ( 1H， s) .
MS (FAB) m/z : 476 (M + H) +.
[参考例 300] ( 1 R, 2 S, 5 S) -2 - { [ ( 5 _クロ口— 1 H—ベンズ イミダゾ一ル— 2_ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t —ブチル エステル
Figure imgf000360_0001
参考例 143で得た化合物 （235mg) のテトラヒドロフラン （5. 0m l ) 溶液に 10%パラジウム炭素 （50mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて終 夜攪拌した。 反応混液を濾過し、 濾液を濃縮して得た生成物と 5—クロ口べンズ イミダゾールー 2—カルボン酸 （Bu i 1. Ch em. S o c. J p n. ， 19 89年， 62巻， 2668頁） （165mg) の N， N—ジメチルホルムアミド (5. 0m l ) 溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （100m g)および 1— (3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （17 lmg) を室温にて加え、 4日間攪拌した。 反応混液を濃縮後、 塩化 メチレン、 炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え分液し、 水層を塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン：メタノール = 10 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （25 Omg) を得た。 XH-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 01— 2. 00 (6H, m) ， 1. 34 (9H, s) ， 2. 79 (3H， s ) ， 2. 80— 2. 95 (1 H, m) , 2. 98 (3H, s) ， 3. 89 - 4. 06 (2H, m) ， 7. 08 (1H， d, J =6. 6Hz) , 7. 31 (1H， d , J = 8. 5Hz) 7. 62 (2 H, b r . s) ， 8. 47 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 13 46 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 466 (M + H) +.
[参考例 301] 3 - (4—フルオロフェニル） —2— { [ (4—メチルフエ二 ル） スルホニル] アミノ} プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000361_0001
2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオン酸 メチル エステル (2. 01 g) 、 塩化！）—トルエンスルホニル （2. 25 g) 、 4ージメチルァ ミノピリジン （309mg) をクロ口ホルム （30m l) に溶解し、 ピリジン （ 3. 0m l ) を加え、 4. 5時間加熱還流した。 さらに塩化 p—トルエンスルホ ニル （2. 20 g) を加え、 3. 5時間加熱還流した。 反応液を、 氷、 1規定塩 酸 （17ml) に注ぎ分液した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =9 ： 1—2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （2. 89 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 41 (3Η, s) , 2. 90— 3. 10 (2 H, m) ， 3. 51 (3H， s ) , 4. 10— 4. 20 ( 1 H, m) ， 5. 04 (1H, d， J = 9. 0Hz) , 6. 85 - 6. 95 (2 H, m) , 7. 00— 7. 10 (2H, m) , 7. 20— 7. 30 (2 H, m) , 7. 60- 7. 70
(2H, m) .
MS (ES I) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 302] 7 _フルオロー 2— [ (4—メチルフエニル） スルホニル] ― 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3_カルボン酸 メチル エステ ル
Figure imgf000362_0001
参考例 301で得た化合物 （1. 50 g) 、 パラホルムアルデヒド （207m g) をクロ口ホルム （40ml) に溶解し、 アルゴン置換した。 次いでトリフル ォロポラン—ジェチルエーテル錯体 （1. 20m l) を加え、 室温で 7. 5時間 攪拌した。 反応液を氷、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ分液した後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （1. 45 g) を得た。
^- MR (CDC 13) δ 2. 42 (3H， s) ， 3. 15 (2H, d， J =3. 9Hz) , 3. 46 (3H, s) , 4. 45 ( 1 H, d, J = 15. 9H z) ， 4. 69 ( 1 H, d， J = 15. 9Hz) , 5. 01 ( 1 H, t , J =4. 4Hz) ， 6. 70 - 6. 80 ( 1 H, m) , 6. 80— 6. 90 ( 1 H, m ) , 7. 00- 7. 10 (lH， m) ， 7. 29 (2H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 72 (2H, d， J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z ： 364 (M + H) +.
[参考例 303] 7—フルォロイソキノリン— 3—力ルボン酸 メチル エステ ル
Figure imgf000363_0001
参考例 302で得た化合物 （1. 45 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （ 40m l) に溶解した。 この反応液に、 酸素を導入し、 100°Cで 3. 5時間攪 拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 塩化 メチレンを加えて分液した後、 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 1 : 1 ) で精製し、 標題化合物 （0. 59 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 4. 07 (3Η, s) , 7. 55 - 7. 65 (1 H, m) ， 7. 65 - 7. 75 (1 H, m) ， 8. 00— 8. 05 (1 H, m) ， 8. 61 (1H， s) , 9. 30 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z ： 206 (M + H) +.
[参考例 304] 7—フルォロイソキノリン— 3—カルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000363_0002
参考例 303で得た化合物 （1. 45 g) を濃塩酸（18ml) に溶解し、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を冷却し、 析出晶をろ取し、 水で洗浄後乾燥し、 標 題化合物 （0. 46 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 90— 8. 00 ( 1 H, m) , 8. 15 一 8. 25 (1Η, m) , 8. 40— 8. 50 (1 H, m) ， 8. 82 (1H, s) ， 9. 55 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 192 (M + H) +.
[参考例 305] 7 _クロ口 _ 2H—クロメン— 3 _カルボン酸 ェチル エス テル
Figure imgf000364_0001
4一クロロー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド （A c t a. C h em. S e a n d. ， 1999年， 53卷， 258頁） （510mg) をテトラヒドロフラン (40m l) に溶解し、 水素化ナトリウム （60%油性、 157mg) を加え室 温で 2時間攪拌した。 反応液に 2—ジェチルホスホノアクリル酸 ェチル エス テル （J. O r g. Ch em. 1978年， 43巻， 1256頁） （769mg ) のテトラヒドロフラン溶液 （10m l) を加え室温で 2時間攪拌した後一晚加 熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 水とジェチルエーテルを加え分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 10 : 1) により精製し、 標題化合物 （247mg) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 33 (3 H, t， J = 7. 1Hz) , 4 . 27 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 4. 99 (2H, d, J = 1. 2Hz) , 6. 85 (1H, d， J = 1. 2Hz) ， 6. 89 ( 1 H, dd, J = 8. 1, 2. 0Hz) , 7. 04 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z ) , 7. 38 ( 1 H， d, J = 1. 0Hz) .
MS (E I) m/z : 238 (M+) .
[参考例 306] 7—クロ口 _ 2H—クロメン— 3—カルボン酸
Figure imgf000364_0002
参考例 274と同様の方法で、 参考例 305で得た化合物から標題化合物を得 た。 XH-NMR (DMSO-d6) (5 ： 4. 92 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 6 . 95 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 7. 0 1 ( 1 H， d d， J = 8. 1, 2. 2 H z ) , 7. 35 (1H， d， J = 8. 1 H z ) , 7. 44 ( 1 H, s ) . M S (E I ) m/z : 210 (M) +·
[参考例 307] (1 R, 2 S， 5 S) - 2 - { [ (E) — 3— （4ークロロフ ェニル） _ 2—プロぺノィル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000365_0001
参考例 97と同様の方法で参考例 144で得た化合物および 4一クロ口桂皮酸 から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 30— 1. 55 (3H, m) , 1. 48 (9 H, s) ， 1. 60 - 2. 30 (4H, m) , 2. 57— 2. 70 (1 Η, m) , 2. 95 (3H， s) , 3. 06 (3 H, s) , 4. 01 ( 1 H, b r s) , 4. 1 0-4. 20 (lH， m) ， 4. 78 ( 1 H, b r . s) ， 6. 30 (1 H, d, J = 1 5. 6 Hz) , 7. 02 ( 1 H， s) , 7. 3 1 (2H, d, J = 8. 5 Hz) , 7. 40 (2 H, d, J = 8. 5 Hz) ， 7. 52 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 Hz) .
MS (ES I) m/z : 450 (M + H) +.
[参考例 308] 6—クロロー 4—ォキソ _ 1, 4—ジヒドロキノリン一 2—力 ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000366_0001
4一クロロア二リン （12. 76 g) のメタノール （150m l) 溶液にァセ チレンジカルボン酸 ジメチル エステル （13. 5ml) を加えて 8時間加熱 還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジフエニルエーテル （70m l ) に溶 解し、 240°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液を冷却後、 へキサンとジェチルェ 一テルの混合溶媒を加えて析出した結晶を濾取、 洗浄し、 標題化合物 （1 1. 0 9 g) を得た。
- NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 97 (3Η, s) , 7. 76 ( 1 H， d d， J = 9. 0, 2. 5Hz) , 7. 90— 8. 05 (2H, m) ， 12. 28
(1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 238 (M + H) +.
[参考例 309] 6 _クロ口 _4—ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—力 ルボン酸
Figure imgf000366_0002
参考例 286と同様の方法で、 参考例 308で得た化合物から標題化合物を得 た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 6. 90— 7. 05 ( 1 H， m) , 7. 90 -8. 05 (2H, m) , 10. 10— 10. 30 ( 1 H, m) , 12. 13 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 224 (M + H) +. [参考例 310] (1 R, 2 S, 5 S) -2- { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000367_0001
参考例 97で得た化合物 （5. 00 g) のテトラヒドロフラン （40m l) 溶 液に、 水 （10ml) および水酸化リチウム （263mg) を加え、 室温にて終 夜攪拌した。 反応混液を濾過し、 濾液を濃縮し、 得られた残さとジメチルァミン 塩酸塩 （1. 85 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （10 Om 1 ) 溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1. 75 g) 、 1 - (3—ジメチ ルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 32 g) 、 およ びジイソプロピルェチルァミン （1 1. 3m l) を室温にて加え、 2日間攪拌し た。 反応混液を濃縮後、 塩化メチレン、 炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加 え分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （塩化メチレン：アセトン =2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物
(4. 59 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 60— 1. 76 (2 Η, m) , 1. 73 (9 H， s) ， 1. 76 - 1. 87 (lH， m) ， 1. 93 (1H, b r . s) , 2. 14 ( 1 H, b r . s) , 2. 28 (1H, b r . s) , 2. 65 ( 1 H, b r. s ) ， 2. 95 (3H， s ) , 3. 05 (3H, s ) , 4. 01 ( 1 H， b r. s) ， 4. 21 (1H, b r. s) , 4. 84 (1H， b r. s) ， 6. 81 ( 1 H, b r . s ) , 7. 20 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 1. 9Hz) ， 7. 3 6 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 59 ( 1 H, b r . s) , 8. 02 ( 1 H, b r . s) , 10. 06 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 465 (M + H) +.
[参考例 31 1] (1R, 2 S, 5 S) — 2_ { [ (5—フルォロインド一ルー 2_ィル） 力ルポニル] ァミノ） -5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シク 口へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000368_0001
1) 参考例 91と同様に、 参考例 96で得た化合物と 5 _フルォロインドールー 2—カルボン酸から、 （1 S, 3 R， 4 S) — 3— [ ( t e r t _ブトキシカル ポニル） ァミノ ] _4一 { [ (5 _フルォロインドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 26 (3H， t, J = 7. 1Hz) , 1. 5 2 (9H， s) , 1. 67-2. 41 (7H， m) , 3. 97 ( 1 H, b r . s) , 4. 1 5 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 4. 08— 4. 22 (lH， m) , 6. 83 ( 1 H, s) , 7. 00 - 7. 05 ( 1 H, m) , 7. 32 - 7. 36 (1 H, m) , 8. 02 (1 H, s) , 9. 51 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 448 (M + H) +.
2) 参考例 310と同様の方法で、 上記化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 52 (9Η, s) ， 1. 57 - 1. 79 (2 H, m) ， 1. 79 - 2. 00 ( 2 H, m) , 2. 14 ( 1 H, b r . s ) , 2. 31 ( 1 H, b r . s) ， 2. 65 (1H， b r . s) ， 2. 95 (3H， s) ， 3. 07 (3H， s) , 4. 02 (1H， b r . s) , 4. 17—4. 25 ( 1 H， m) , 4. 80 (1H， b r . s) ， 6. 82 ( 1 H, b r . s) , 7. 0 2 (1H, d t , J = 2. 3, 9. 0Hz) , 7. 24 (1H, b r . s) ， 7. 35 ( 1 H, dd， J = 9. 0, 4. 3Hz) , 7. 91 (1H， b r . s) , 9. 49 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z ： 447 (M + H) +.
[参考例 312] 2—アミノー 6， 6—ジメチル— 6， 7—ジヒドロチアゾロ [ 4， 5— c] ピリジン一 5 (4H) —カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000369_0001
アルゴン気流下、 シアン化銅 （I) (918mg) をテトラヒドロフラン （5 0m l ) に懸濁し一 20 まで冷却した後、 n—ブチルリチウム （1. 56規定 へキサン溶液、 6. 41m l)を 5分間で滴下し、 — 20 で 30分間撹拌した。 この反応液を _ 50 まで冷却した後、 水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 00モルへキサン溶液） を 20分間で滴下し、 _ 50 で 1時間撹拌した。 この 反応液に 2， 2—ジメチル— 5—ォキソ— 5， 6—ジヒドロー 2H—ピリジン一 1—カルボン酸 ェチル エステル （He l v. Ch im. Ac t a, 1998 年， 81巻， 303頁） （986mg) を含むテトラヒドロフラン （5m 1 ) 溶 液を 5分間で滴下し、 一 50°Cで 2時間撹拌した。 — 2 Ot:まで昇温した後， 臭 素 （4. 90m l) を一度に滴下し、 — 20でで 30分間撹拌した。 反応液に水 および酢酸 ェチル エステルを加えて分液し、 有機層を飽和亜硫酸ナトリウム 水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さを N, N ージメチルホルムアミド （10m l ) に溶解し、 チォ尿素 （760mg) を加え て 50°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を 留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステ ル：へキサン =4 ： 1) で精製し標題化合物 （412mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) S ： 1. 25 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 5 4 (6Η, s) , 2. 65 - 2. 67 (2Η, m) ， 4. 09 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 44-4. 46 (2H， m) , 4. 78 (2 H, b r . s) . [参考例 313] 2—プロモー 6， 6—ジメチル— 6， 7—ジヒドロチアゾロ [ 4， 5 - c] ピリジン— 5 (4H) —力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000370_0001
臭化第二銅 （431mg) をァセトニトリル （8m l) に懸濁し、 亜硝酸 t e r t一ブチル (249mg) を室温で滴下した。 反応液に氷冷下で参考例 31 2で得た化合物 （412mg) のァセトニトリル溶液 （8m l) を加えた後 50 まで昇温し、 15分間撹拌した。 溶媒を留去し、 残さにジェチルエーテルおよ び 10 %塩酸を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃 縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) により精製し、 標題化合物 （15 lmg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 26 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 5 5 (6 H, s ) , 2. 79-2. 81 (2H, m) , 4. 10 (2 H, q, J = 7. 1 Hz) ， 4. 65 -4. 67 (2H, m) .
MS (ES I) m/z : 319 (M + H) +.
[参考例 314] 6, 6—ジメチルー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [4， 5— c] ピリジン一 5 (4H) —力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000371_0001
参考例 3 1 3で得た化合物 （43 2mg) のジェチルエーテル溶液 （5m l ) に— 7 8 で n—ブチルリチウム （1. 5 6規定へキサン溶液， 1. 04m l ) を加えて— 7 8°Cで 3 0分間撹拌した。 この反応液に水およびジェチルェ一テル を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去して標題化 合物 （3 0 7mg) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 8 (3Η, t， J = 7. 1 Hz) , 1. 5 5 (6 H, s ) ， 2. 90 (2 H, s ) , 4. 1 2 (2 H, q, J = 7. 1 H z ) , 4. 7 5 (2H, m) , 8. 63 ( 1 H, s) .
[参考例 3 1 5] 6, 6—ジメチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 4， 5 - c] ピリジン
Figure imgf000371_0002
参考例 3 1 4で得た化合物 （3 0 7mg) を水 （5m l ) , エタノール （5m 1 ) およびジォキサン （5m l ) の混合溶媒に溶解し、 この反応液に水酸化リチ ゥム （5 9 8mg) を加えて 7日間加熱還流した。 室温まで放置した後、 水およ び塩化メチレンを加えて分液し、 さらに水層を塩化メチレンで 6回抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し、 標題化合物 （2 0 7mg) を 得た。
^-NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 2 3 (6H, s) ， 2. 7 1 - 2. 7 3 (2 H, m) , 4. 09 - 4. 1 1 (2H, m) , 8. 6 1 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 1 6 8 (M+) .
[参考例 3 1 6] 6, 6—ジメチル— 6， 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5 _ c] ピリジン— 5 (4H) —カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000372_0001
参考例 315で得た化合物（207mg)を塩化メチレン（5m l)に溶解し、 ジー t e r t—ブチルジカルボナート （404mg) および 4— (N, N—ジメ チルァミノ） ピリジン （151mg) を加えて室温で 2時間撹拌した。 さらにジ - t e r t—ブチルジカルボナート （404mg) を加えて室温で終夜撹拌し、 再びジー t e r t—プチルジカルボナ一ト （1. 00 g) を加えて 1時間撹拌し た。 塩化メチレンおよび 10%塩酸水溶液を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) で精製して標題化合物 （95. 4mg) を得た。
iH— NMR (CDC 13) 47 (9H, s) , 1. 52 (6H， s) ,
2. 87 (2H， s) ， 4. 69 (2H, s) ， 8. 62 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 269 (M + H) +.
[参考例 317] 4_クロ口— 5— (1, 3—ジォキソラン— 2—ィル） チアゾ ール—2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000372_0002
2, 4—ジクロ口チアゾールー 5—カルバルデヒド エチレンァセタール（ J . C h em. S o c. P e r k i n T r an s. 1， 1992年， 973頁） （ 2. 26 g) をテトラヒドロフラン （15m l) に溶解し、 ドライアイスーァセ トンで冷却下、 n—ブチルリチウム （1· 5規定へキサン溶液， 6. 8m l ) を 加え、 20分間攪拌した後に同温度で炭酸ガスを導入した。そのまま室温まで 1.
5時間かけて徐々に昇温させた後、 減圧下濃縮し、 へキサンを加え粉末化し、 濾 取後、 酢酸 ェチル エステルに懸濁し、 再度粉末を濾取して標題化合物 （1.
65 g) を得た。
[参考例 318] 4—クロロー 5— （1, 3—ジォキソラン— 2 _ィル） チアゾ 一ルー 2—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000373_0001
参考例 317で得た化合物 （242mg) ， エタノール （0. 2m l) を N， N—ジメチルホルムアミド （2ml) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ール 1水和物 （136mg) ， 1— (3—ジメチルァミノプロピル） _3—ェチ ルカルポジイミド 塩酸塩 （250mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を 減圧下濃縮し、 ジェチルエーテルおよび希塩酸を加え有機層を分離した。 有機層 を水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （170mg) を得た.。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (3H， t， J = 7. 3Hz) , 4. 0 0— 4. 10 (2H, m) , 4. 10— 4. 20 (2H， m) ， 4. 48 (2 H, q, J = 7. 3Hz) ， 6. 15 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 264 (M + H) +.
[参考例 319] 4—クロ口— 5—ホルミルチアゾールー 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000373_0002
参考例 3 1 8で得た化合物 （1 32mg ) をジェチルエーテル （5m l ) に 溶解し、 20 %塩酸水溶液 （0. 3m l) を加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （1 1 Omg) を 得た。
^-NMR (CDC 13) S 1· 46 (3H, t J = 7. 1Hz) , 4. 5 2 (2H, q, J = 7. 1 Hz) 10. 12 ( 1 H, s) .
[参考例 320] 4 _アジド— 5—ホルミルチアゾール— 2 _カルボン酸 エヂ ル エステル
Figure imgf000374_0001
参考例 3 1 9で得た化合物 （5. 1 5 g) をジメチルスルホキシド （30m l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （1. 52 g) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌し た。 反応液に氷水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 2回水洗した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =24 ： 1) で精製し、 標題化合物
(1. 78 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 45 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 4. 5 0 (2H q, J = 7. 1Hz) , 9. 95 ( 1 H s) .
[参考例 32 1] 6—メチル—6 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5 -d] ピリミ ジン— 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000374_0002
参考例 320で得た化合物 （1. 56 g) を塩化メチレン （20m l ) に溶解 し、 酢酸 （2m l) 、 メチルァミン （2規定テトラヒドロフラン溶液， 21m l )およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2. 98 g)を加え攪拌した。 1時間後にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 98 g) を追加し、 さ らに 4. 5時間攪拌を継続した。 反応液に 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 100m l) を加えてアルカリ性にし、 塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、褐色油状物（ 1. 43 g) を得た。 この油状物をエタノール （50ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （2. 0 g) を加え、 常温常圧で水素添加反応に付した。 2. 5時間後、 触媒を濾去し、 濾液を濃縮し、 残さを塩化メチレン （30m l) に溶解し、 オルトぎ酸トリメチ ル （0. 7ml) および三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体 （0. 3m l) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノ一 ル =97 ： 3) で精製し、 標題化合物 （10 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (3Η, t , J = 7 · 1Hz) , 2. 9 5 (3H， s) , 4. 44 (2 H, q, J = 7. 1 Hz) , 4. 87 (2H, s ) ， 7. 06 ( 1 H, s) .
MS (E S I) m/z : 226 (M + H) +.
[参考例 322] 6—メチル—6, 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5 -d] ピリミ ジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000375_0001
参考例 321で得た化合物 （463mg) をテトラヒドロフラン （20m l ) に溶解し、 水酸化リチウム （54. lmg) および水 （4m l) を加えて室温で 4. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 真空ポンプで乾燥して標題化合物 （ 46 Omg) を得た。
XH-NMR (DMSO-d 6) δ ： 2. 86 (3H， s) , 4. 71 (2 H, s ) , 7. 03 (1H, s) .
[参考例 323] (1 R， 2 S, 5 S) _ 2—アジドー 5— { [ェチル （メチル ) ァミノ] カルボ二ル} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エス テル
Figure imgf000376_0001
参考例 250で得た化合物とェチルメチルアミンを縮合して、 標題化合物を得 た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 08, 1. 18 (3H, e a c h t , J = 7. 1 Hz) ， 1. 46 (9 H, s ) ， 1. 52— 1. 80 (4H, m) , 2. 04 - 2. 08 (2H， m) , 2. 71— 2. 77 (lH， m) , 2. 89, 2. 98 (3H, e a c h s) , 3. 32, 3. 39 (2H, e a c h q, J = 7. 1Hz) ， 3. 74- 3. 76 ( 1 H, m) ， 4. 09— 4. 11 ( 1 H， m) ， 4. 60 (1H， b r . s) .
MS (E I) m/z : 326 (M + H) +.
[参考例 324] (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ ( 7—クロ口イソキノリン一 3—ィル） 力ルポニル] アミノ} -5- { [ェチル （メチル） ァミノ] カルボ二 ル} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000377_0001
参考例 323で得た化合物（1. 44 g) をメタノール（20m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （150mg) を加え、 水素気流下攪拌した。 24時間後 触媒を濾去後溶媒を減圧下濃縮し、 無色油状物を得、 これをそのまま次の反応に 用いた。
上記油状物を塩化メチレン （30m l) に溶解し、 参考例 57で得た化合物 （ 85 Omg) 、 1—ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 塩酸塩 （1· 27 g) , 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （90 Omg) 、 N_メチルモルホリン （1. 34 g) を加え、 室温で攪拌した。 17 時間後、反応液に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え分液した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン = 1 : 50)に付し、 標題化合物 （1. 61 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 10, 1. 22 (3Η, e a c h t， J = 7. 1Hz) ， 1. 43 (9 H, s ) , 1. 84— 2. 17 (6 H, m) ， 2. 66 (1H, b r. s) , 2. 92, 3. 03 (3 H, e a c h s) ， 3. 35 - 3. 44 (2H, m) ， 4. 20 -4. 30 (2H， m) ， 5. 30 ( 1 H， b r. s) ， 7. 70 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 92 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 00 (1H， s) ， 8. 40 (1H， b r. s) , 8. 56 (1H， s) ， 9. 03 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +. [参考例 325] N— ( (I S, 2 R, 4 S) — 2—ァミノ— 4一 [ (7—クロ 口イソキノリン _ 3—ィル） カルボニル] _4_ { [ェチル （メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） _ 7—クロ口イソキノリン一 3—カルボキサミド
Figure imgf000378_0001
参考例 324で得た化合物 （ 1. 60 g ) を塩酸エタノール溶液 （25m l ) に溶かし、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化メチレ ン、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。 水層から塩化メチレンで 抽出し、 合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、 溶媒を減圧下に留去した。 残さにへキサンを加え、 沈殿をろ取し、 標題化合物 （1. 22 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 1 0， 1. 23 (3H， e a c h t， 1 = 7. 1Hz) , 1. 26 (2 H, b r . s) ， 1. 69— 2. 1 1 (6H, m) ， 2. 89 ( 1 H, b r . s) ， 2. 93， 3. 05 (3H, e a c h s ) ， 3. 38— 3. 45 (2 H, m) , 3. 52 ( 1 H, s) , 4. 18 (1H, b r . s) , 7. 70 (1H， d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 94 (1 H， d， J = 8. 8Hz) ， 8. 02 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 50
(1H, b r. s) , 8. 59 ( 1 H, s) , 9. 1 1 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 389 (M + H) +.
[参考例 326] ( 1 R*, 3 S*， 4 S*) — 3_ [ ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] —4— { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000379_0001
S 参考例 88で得た化合物 （28. 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 00m l) に溶かし、 t e r t—プチルジフエニルシリルクロリ ド （63. 5m 1) 、 イミダゾール （19. 9 g) を加えた。 室温で 10時間攪拌した後、 反応 液に酢酸 ェチル エステルと水を加え分液した。 水層から酢酸 ェチル エス テルで抽出し、 合わせた有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下に留去した後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン： メタノール = 1 ： 0→47 ： 3) で精製し、 N， N—ジメチルホ ルムアミドが 0. 4分子混入した標題化合物 （52. 5 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 (9Η, s) , 1. 27 (3H, t , J =7. 1Hz) , 1. 38 (9H, s) , 1. 43— 1. 59 (3H， m) , 1. 63 - 1. 67 (lH， m) ， 1. 92 - 1. 98 (1 H, m) ， 2. 25-2. 32 (1H, m) ， 2. 37 - 2. 42 (lH， m) , 3. 66 (1H, b r . s) ， 3. 80 ( 1 H, b r . s) , 4. 16 (2 H, q， J = 7. 1Hz) , 4. 32 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 7. 34— 7. 46 (6H， m) , 7. 65 - 7. 73 (4H， m) .
[参考例 327] (1 R*， 2 R*, 5 S*) -2 - { [t e r t—プチル （ジフ ェニル） シリル] ォキシ } —5— (ヒドロキシメチル） シクロへキサンカルバミ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000379_0002
アルゴン置換下、 0°Cで乾燥ジェチルェ一テル （1 0 0m l ) に水素化リチウ ムアルミニウム （7. 1 1 g) を懸濁し、 参考例 3 2 6で得た化合物 （5 2. 5 g) のジェチルエーテル溶液 （5 0 0m l ) を 3 0分間かけて滴下した。 0°Cの まま 3 0分間攪拌した後、 反応液にメタノール （1 0 0m l ) を滴下した。 生じ たスラリーをセライトでろ去し、 ろ液を濃縮し、 残さシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 3 ： 1) で精製して標題化合 物 （2 9. 6 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 0 7 (9Η, s) , 1. 32— 1. 74 ( 1 6H, m) , 1. 8 7 ( 1 Η, t , J = 1 0. 4Hz) , 3. 3 5— 3. 5 5 ( 2Η, m) , 3. 7 1 ( 1 Η， b r . s) ， 3. 7 9 (1 H, b r . s ) ， 4. 3 6 ( 1 H, b r . s ) , 7. 34 - 7. 44 (6H, m) ， 7. 6 5 - 7. 7 2 (4H， m) .
[参考例 3 28] メタンスルホン酸 （ （1 R*， 3 S*， 4 S*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] —4— { [ t e r t—プチル （ジフエ二 ル） シリル] ォキシ } シクロへキシル） メチル エステル
Figure imgf000380_0001
参考例 3 2 7で得た化合物 （2 9. 5 g) を塩化メチレン （2 00m 1 ) 、 ピ リジン （2 0m l ) に溶かし、 塩化メタンスルホニル （9. 5m l ) を加え、 室 温で 6時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに酢酸 ェチル エステル、 水 を加えて分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで抽出し、 合わせた有機層 を水で 2回洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （29. 8 g) を得た。 !H-NMR (CDC 1 3) <5 : 1. 0 8 (9H, s ) , 1. 3 8 (9H， s ) , 1. 43 - 1. 6 1 (5H, m) ， 1. 8 6 - 1. 8 9 (2H, m) ， 3. 0 2
(3H, s) ， 3. 7 7 ( 1 H, b r . s) , 3. 8 1 ( 1 H, b r . s) ， 4. 1 0 (2H, d， J = 5. 4H z) , 4. 3 2 (1 H， b r . s) ， 7. 3 5— 7. 45 (6H, m) ， 7. 64 - 7. 68 (4H， m) .
MS (E S I ) m/z : 5 6 2 (M + H) +.
[参考例 3 2 9] ( 1 R*, 2 R*, 5 S*) - 2 - { [ t e r t—プチル （ジフ ェニル） シリル] ォキシ } 一 5— （シァノメチル） シクロへキサン力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000381_0001
PS
参考例 3 2 8で得た化合物 （2 9. 8 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 40 0m l ) に溶かし、 シアン化ナトリウム （3. 64 g) を加えて、 8 0 で 1 1時間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 合わ せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 5 ： 1) で精製し、 標題 化合物 （2 0. 6 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 0 8 (9H， s ) , 1. 3 8 (9H, s) ， 1. 4 3 - 1. 6 8 (5H, m) , 1. 7 9— 1. 8 5 ( 1 H, m) , 1. 8 8 一 1. 9 5 (l H， m) , 2. 3 2 (2H, d, J = 7. l Hz) ， 3. 7 7 ( 1 H， b r . s) , 3. 8 2 ( 1 H, b r . s) , 4. 3 2 ( 1 H, b r . d, J = 6. 8Hz) , 7. 3 5 - 7. 4 5 (6H, m) , 7. 6 5— 7. 7 1 (4 H， m) .
[参考例 3 3 0] ( 1 R*, 2 R*, 5 S *) - 2 - { [ t e r t—ブチル （ジフ ェニル） シリル] ォキシ } 一 5— （2—才キソェチル） シクロへキサンカルバミ ン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000382_0001
参考例 3 2 9で得た化合物 （2. 0 0 g) を無水塩化メチレン （2 0m l ) に 溶かし、 アルゴンで置換した後、 — 7 8°Cに冷却した。 ここに水素化ジイソプチ ルアルミニウム （0. 9 5Mへキサン溶液、 8. 5 5m l ) を滴下し、 その後室 温に昇温して 3時間攪拌した。 反応液を 0でに冷却し、 メタノール （1 0m l ) を滴下した。 生じたスラリーをセライトでろ去し、 ろ液を減圧下に留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 1 ： 0→ 49 : 1) で精製して標題化合物 （1. 45 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 0 7 (9H， s ) , 1. 3 8 (9H， s) , 1. 4 3 - 1. 54 (5H, m) , 1. 8 2— 1. 8 8 ( 1 H, m) , 2. 0 6 (1 H， b r . s) , 2. 42 - 2. 43 (2H, m) , 3. 7 2 ( 1 H， b r . s) , 3. 7 7 ( 1 H, b r . s) , 4. 3 8 ( 1 H, b r . s ) , 7. 34- 7. 44 (6 H, m) ， 7. 6 5 - 7. 6 8 (4H, m) , 9. 7 7 ( 1 H， t , J = 1. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 49 6 (M + H) +.
[参考例 3 3 1] 2— ( (1 R*， 3 S*， 4 S*) — 3 _ [ ( t e r t—ブトキ シカルボニル） ァミノ] —4_ { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォ キシ } シクロへキシル） 酢酸
Figure imgf000383_0001
参考例 330で得た化合物 （ 8. 40 g ) を水 （ 33 m 1 ) 、 t e r t—ブ夕 ノール （ 120m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 2—メチル—2—ブテン （8. 08 ml ) 、 りん酸二水素ナトリウム二水和物 （2. 64 g) 、 亜塩素酸ナトリウム (3. 45 g) を加え室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン、 水を 加えて希釈し、 水層は 1規定塩酸水溶液で、 pHを約 4に調整した。 分液し、 水 層から塩化メチレンで 2回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 溶媒を減圧下に留去した。 残さをカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸 ェチル エステル =2 : 1— 1 : 1) で精製し、 標題化合物 （7. 6 2 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 07 (9Η, s) ， 1. 22 - 1. 63 (1 5H, m) ， 1. 82 ( 1 H, b r . s) , 2. 17 ( 1 H， b r . s ) , 2. 27 - 2. 33 ( 1 H, m) , 3. 69 ( 1 H, b r . s) , 3. 84 (1H, b r . s) ， 7. 00 (1H， b r . s) , 7. 33— 7. 42 (6H， m) , 7. 63 - 7. 65 (4H, m) .
MS (E S I) m/z : 512 (M + H) +.
[参考例 332] (1 R*， 2R*, 5 S*) -2- { [t e r t—ブチル （ジフ ェニル） シリル] ォキシ } -5- [2— (ジメチルァミノ） 一 2—ォキソェチル ] シクロへキサン力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル BocHN、、'
OTBDPS 参考例 3 3 1で得た化合物 （7. 6 2 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （ 1 5 0m 1 ) に溶解し、 ジメチルァミン塩酸塩 （6. 0 7 g) 、 1 _ (3—ジメ チルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （8. 5 6 g) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （1. O l g) 、 トリェチルァミン （ 1 0. 3m l ) を加え室温で 4日攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化 メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。 水層から塩化メチレ ンで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下 に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル = 1 ： 1) で精製した。 溶媒を留去して、 へキサンを加え、 生じた 白色の沈殿をろ取し、 標題化合物 （6. 42 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 0 8 (9H, s) ， 1. 3 8 (9H, b r . s ) , 1. 43 - 1. 5 5 (5H, m) , 1. 7 9— 1. 8 6 ( 1 H, m) , 2. 0 3 (1 H, b r . s) ， 2. 2 1 - 2. 3 2 (2H, s) ， 2. 94 (3 H， s ) , 3. 0 3 (3H, s) ， 3. 74 ( 1 H, b r . s) ， 3. 8 0 (1 H， b r . s ) , 4. 4 9 ( 1 H, b r . s) , 7. 3 3— 7. 44 (6H， m ) , 7. 64 - 7. 6 9 (4H, m) .
MS (ES I ) m/z : 5 3 9 (M + H) +.
[参考例 3 3 3] ( 1 R*, 2 R*， 5 S*) — 5— [2— (ジメチルァミノ） ― 2—ォキソェチル] 一 2—ヒドロキシシクロへキサン力ルバミン酸 t e r t— ブチル エステル
Figure imgf000385_0001
参考例 332で得た化合物 （6. 36 g) をテトラヒドロフラン （50m l) に溶かし、 フッ化テトラプチルアンモニゥム （1規定テトラヒドロフラン溶液， 17. 85m l) を加え、 室温で 13時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メ夕ノー ル =24 ： 1) で精製し、 標題化合物 （3. 49 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ 1. 44 (9 Η, s) ， 1. 46— 1. 60 (4 H, m) ， 1. 79 - 1. 84 (2H, m) , 2. 28 - 2. 35 (3H, s) ，
2. 82 ( 1 H, b r . s ) ， 2. 95 (3H, s) , 3. 01 (3H, s ) ，
3. 56 (2H, b r . s ) ， 4. 67 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 301 (M + H) +.
[参考例 334] メタンスルホン酸 （1 R*, 2 R*, 4 S*) —2— [ ( t e r t _ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 4一 [2- (ジメチルァミノ） —2—ォ キソェチル] シクロへキシル エステル
Figure imgf000385_0002
参考例 333で得た化合物 （8. 05mg) を塩化メチレン （50m l ) に溶 かし、 アルゴン雰囲気下、 — 78°Cに冷却し、 塩化メタンスルホニル （2. 70 ml) を滴下した。 0°Cに昇温し 30分間攪拌した後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加えて分液し、 水層から塩化メチレンで抽出した。 合わせた有機層 を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =1 ： 1→0 ： 1) で精製し、 標題化合物 （3. 63 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 43 (9H, s) , 1. 59— 1. 74 (4 H, m) , 1. 85 - 2. 30 (5Η, m) ， 2. 95 (3H, s ) ， 3. 00
(3H， s ) , 3. 10 (3H， s ) ， 3. 79— 3. 83 ( 1 H, m) , 4. 72 (1H, b r . s) ， 4. 91 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) mZz : 379 (M + H) +.
[参考例 335] ( 1 R*, 2 S*， 5 S*) 一 2 _アジド— 5— [2 - (ジメチ ルァミノ） 一 2—ォキソェチル] シクロへキサン力ルバミン酸 t e r t—ブチ ル エステル
Figure imgf000386_0001
参考例 334で得た化合物 （3. 62 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 2 Om 1 ) に溶かし、 アジ化ナトリウム （3. l l g) を加え、 75 で 17時 間攪拌した。 反応液を水と酢酸 ェチル エステルの混合液に注ぎ、 分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 合わせた有機層を、 水、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （ 酢酸 ェチル エステル） で精製し、 標題化合物 （1. 30 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 14- 1. 21 (lH， m) , 1. 33 - 1 . 40 (1H, m) ， 1. 45 (9H， s) ， 1. 61— 1. 71 (1H, m) ， 1. 78- 1. 91 (3H， m) , 2. 22 - 2. 27 (3 H, m) , 2. 94
(3 H, s ) ， 3. 00 (3H, s ) ' 3. 60 - 3. 62 ( 1 H, m) , 3. 97 (1H， b r . s) ， 4. 76 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 326 (M + H) +.
[参考例 336] N- { ( 1 R*, 2 S*, 4R*) — 2—アミノー 4_ [2— ( ジメチルァミノ） _ 2—ォキソェチル] シクロへキシル } —5—クロ口インド一 ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000387_0001
参考例 324と同様の方法で、 参考例 335で得た化合物を接触還元した後、 5—クロ口インドール— 2—カルボン酸と縮合して得られた生成物を、 参考例 6 9と同様に処理し、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 16- 1. 19 ( 1 H, m) , 1. 51 — 1. 56 (lH， m) ， 1. 70— 1. 73 (1 H, m) , 1. 81— 1. 9 1 (2H, m) , 1. 99 - 2. 03 ( 1 H, m) , 2. 19-2. 30 (3H， m) , 2. 83 (3 H, s ) ， 2. 99 (3H, s ) , 3. 63 (1H， b r . s) , 4. 08 (1 H, b r . s) ， 7. 19 ( 1 H, d d， J = 8. 7, 1. 7Hz) , 7. 35 ( 1 H, s) ， 7. 44 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 69 (1H, d， J = 1. 7Hz) , 8. 22 (3H, b r . s) ， 8. 62 ( 1H, d, J = 7. 1Hz) , 11. 91 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 377 (M + H) +. [参考例 337] (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 5 _クロ口インド一ルー 2 —ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - (ヒドロキシメチル） シクロへキサンカル バミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000388_0001
参考例 129の 2) と同様の方法により、 参考例 97で得た化合物から標題化 合物を得た。
[参考例 338] メタンスルホン酸 （ （1 S, 3 R, 4 S) - 3 - [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —4一 { [ (5—クロ口インドール一 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） メチル エステル
Figure imgf000388_0002
参考例 337で得た化合物 （500mg) とトリェチルァミン （329ml) をテトラヒドロフラン （8m l ) —塩化メチレン （8ml) に懸濁し、 一78°C に冷却した。 この溶液に塩化メタンスルホニル （138m l ) を滴下した後、 液 温を一 5°Cまで徐々に昇温し、 同温で 15時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残さ に水を加え、 塩化メチレンで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（654mg)を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 57 (9Η, s) , 1. 84-2. 01 (4 H， m) , 2. 28-2. 31 (lH， m) , 3. 04 (3H, s) , 3. 68 ( 1 H, s) , 3. 74- 3. 7 5 ( 1 H， m) , 3. 9 1— 3. 9 3 ( 1 H, m) , 4. 0 2 - 4. 1 2 (2H, m) , 4. 1 8 - 4. 2 0 ( 1 H, m) ， 4. 8 5 ( 1 H, b r . s) ， 6. 8 1 ( 1 H, s) ， 7. 2 1 ( 1 H， d d， J = 2. 0, 8. 8 H z) ， 7. 34 ( 1 H， d， J = 8. 8H z) ， 7. 6 0 ( 1 H, s) , 8. 0 2 (1 H， b r . s ) ， 9. 2 7 (1 H, b r . s) .
MS (E S I ) m/z ： 500 (M + H) +.
[参考例 3 3 9] ( 1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (メチルスルファニル） メチル] シクロ へキサン力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000389_0001
参考例 3 3 8で得た化合物 （6 54mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 8m l ) に溶解し、 1 5 %ナトリウムチオメトキシド水溶液 （1. 8m l ) を加 え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチル エステルで 3回 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 . 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 24 ： 1) で精製し、 標題化合物 （49 2mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 2 (9Η, s) ， 1. 8 7 - 3. 04 ( 1 3H, m) ， 3. 9 1 - 3. 94 ( 1 H, m) ， 4. 1 2— 4. 1 5 ( 1 H, m ) , 4. 9 5 ( 1 H, b r . s) ， 6. 8 1 ( 1 H, s) , 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 1. 2Hz) , 7. 3 5 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 5 7 (1H, s) , 9. 82 ( 1 H, b r . s) .
MS (E S I ) m/z : 452 (M + H) +. [参考例 340] (1 R， 2 S， 5 S) — 2— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (メチルスルホニル） メチル] シクロへ キサン力ルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000390_0001
参考例 339で得た化合物 （300mg) を塩化メチレン （10m l ) に溶か し、 0 で攪拌下 m—クロ口過安息香酸 （70%， 40 Omg) を加えた。 その まま 1時間攪拌後、 反応液を水に注ぎ、 塩化メチレンで 3回抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =24 ： 1) で精 製後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 ェチル エステルにより分液した 後、 有機層を濃縮し、 標題化合物 （254mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44— 2. 19 ( 13 Η, m) , 2. 22- 2. 30 (2 H, m) , 2. 89 - 3. 25 (7 Η, m) , 3. 93— 4. 15 (2Η， m) ， 4. 98 (1Η, b r . s) ， 6. 82 ( 1 H, s) ， 7 21 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 34 ( 1 H, d , J = 8 8H z) , 7. 60 (1 H, b r . s) ， 9. 54 (1H, b r . s) .
[参考例 341] (5—クロ口チェン— 3—ィル） メタノール
Figure imgf000390_0002
5—クロロチォフェン一 3—力ルボン酸 （Mon a t s h. Ch em. ， 19 89年， 120卷， 53頁） （6. 93 g) をテトラヒドロフラン （750ml ) に溶解し、 トリェチルァミン （27. 3m 1 ) 、 クロ口ぎ酸ェチル （ 18. 7 m l) を加え、 室温で 2時間半攪拌した。 さらに、 水素化ほう素ナトリウム （1 9. 3 g) の水溶液 （41ml ) を 10分間にわたって滴下し、 その後室温で 1 8. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸を加えて酸性とした後、 溶媒を減圧下留去し た。 残さに水と塩化メチレンを加え、 分離後、 有機層を水と飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステ ル：へキサン =1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （5. 17 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 63 (1H， t , J = 5. 8Hz) , 4. 5 9 (2Η, d, J = 5. 3Ηζ) ， 6. 91 (1Η, d， J = 1. 7Hz) ， 6. 98 - 6. 99 (1 H, m) .
[参考例 342] 5—クロロチォフェン— 3—カルバルデヒド
Figure imgf000391_0001
参考例 341で得た化合物 （5. 17 g) を塩化メチレン （400m l) に溶 解し、 二酸化マンガン （51. 3 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液 をろ過後、 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （2. 84g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 35 ( 1 Η, d， J = 1. 7Hz) ， 7. 8 8 (1H, d, J = 1. 7Hz) , 9. 75 ( 1 H, s) .
[参考例 343] 2 _アジドー 3— (5 _クロ口チェン— 3—ィル） アクリル酸 ェチル エステル
Figure imgf000392_0001
20%ナトリウムエトキシド エタノール溶液 （10. 7ml ) にエタノール (15m l) を加え、 0°Cに冷却した後、 参考例 342で得た化合物 （1. 01 g) とアジド酢酸 ェチル エステル （3. 55 g) の混合物を 30分間にわた つて滴下し、 0 で 3時間攪拌した。反応液に冷塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで 3回抽出した。 有機層を合わせ、 溶媒を減圧下留去した。 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル ：へキサン = 1 ： 49) で精製し、 標題化合物 （1. 04g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 38 (3H， t, J = 7. 1Hz) , 4. 3 4 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 75 (1H， s) ， 7. 39 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz) .
[参考例 344] 2—クロ口— 6H—チエノ [2, 3 - b] ピロ一ル _ 5 _カル ボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000392_0002
参考例 343で得た化合物 （0. 97 g) をキシレン （20m l) に溶解し、 30分間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去した。残さにへキサンを加え、 生じた固体をろ取し、 標題化合物 （0. 608 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 38 ( 3 Η, t, J = 7. OHz) , 4. 3 5 (2 H, q, J = 7. 0Hz) , 6. 90 ( 1 H, s) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) ， 9. 32 (1H, b r ) .
[参考例 345] 2_クロ口— 6H—チエノ [2， 3_b] ピロール— 5—カル ボン酸
Figure imgf000393_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 344で得た化合物から標題化合物を得 た。
:H-NMR (CD3OD) 6 ： 3. 35 ( 1 H, s ) , 6. 94 ( 1 H, s ) 6. 96 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 200 (M-H) -.
[参考例 346] 1—クロ口 _4— (2, 2—ジブロモビニル） ベンゼン
Figure imgf000393_0002
4—クロ口べンズアルデヒド （2. 81 g) を塩化メチレン （300m l ) に 溶解し、 四臭化炭素 （13. 3 g) 、 トリフエニルホスフィン （21. 0 g) を 加え、 室温で 90分間撹拌した。 析出した不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧下濃 縮した。 残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =20 ： 1) により精製し、 標題化合物 （5. 54g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 7. 33 (2 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 4 3 (1H, s) , 7. 47 (2H, d J = 8. 5Hz) .
MS (E I) m/z ： 296 (M+) .
[参考例 347] 3 - (4—クロ口フエニル） —2—プロピオル酸
Figure imgf000393_0003
参考例 346で得た化合物 （1. 0 g) をテトラヒドロフラン （30m l) に 溶解し、 n_ブチルリチウム （1. 5 9規定へキサン溶液， 4. 46m l ) をァ ルゴン気流下一 7 8 T:で滴下した。 反応液を室温まで昇温し、 1時間攪拌した。 反応液を再び一 7 8°Cまで冷却し、 炭酸ガス気流下 2分間攪拌した後、 室温まで 昇温した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残さに飽和食塩水と酢酸 ェチル エス テルを加えて分液した。 水層に 3規定塩酸を加え、 酸性にして酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 標題 化合物 （45 3mg) を得た。
JH-NMR (DMSO- d6) δ ： 7. 5 5 (2Η, d, J = 8. 5H z) , 7 . 66 (2H, d， J = 8. 5Hz) ， 1 3. 9 0 ( 1 H, b r . s) .
MS (E I ) m/z : 1 8 0 (M+) .
[参考例 348] 6 _クロ口— 4_ォキソ _ 1, 4—ジヒドロキナゾリン一 2 _ カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000394_0001
2—アミノー 5 _クロ口べンズアミド （2. 5 0 g) のピリジン （1 5m l ) 溶液に塩化ォキソ酢酸 ェチル エステル （2. 0m 1 ) を加えて 1 8時間室温 下で撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを酢酸 （5 0m l ) に溶解 し、 無水酢酸 （5. Om l ) を加えて 1 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さにエタノールを加えて析出した結晶を濾取、 洗浄し、 標題化合物 （2. 7 1 g) を得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6) 6 ： 1. 3 5 (3H， t , J = 7. 1 H z) , 4 . 38 (2 H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 8 5 ( 1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 9 1 (1 H, d d, J = 8. 6, 2. 3 Hz ) ， 8. 1 0 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz) ， 1 2. 8 5 (1 H, b r . s) . MS (ES I) m/z ： 253 (M + H) +.
[参考例 349] 6—クロロー 4一ォキソ— 1 , 4—ジヒドロキナゾリン— 2— カルボン酸
Figure imgf000395_0001
参考例 348で得た化合物 （1. 26 g) の水 （5ml) —テトラヒドロフラ ン （15m l ) の混合溶液に水酸化リチウム （263mg) を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を氷冷下、 1規定塩酸 （1 1m l) で中和し、 1時間撹 拌した。 析出した結晶を濾取、 水洗し、 標題化合物 （0. 96 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 50— 8. 20 (3H， m) , 12. 4 4 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 265 (M + H+CH3CN) +.
[参考例 350] 2—クロ口— N_ (4—クロ口フエニル） ァセトアミド
Figure imgf000395_0002
p—クロロア二リン （3. 82 g) を酢酸 ェチル エステル （30ml) に 溶解し、 室温で塩化クロロアセチル （2. 39m l ) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を 60°Cで 3. 5時間加熱撹拌した後、 析出した結晶を濾取して標題化合 物 （4. 78 g) を得た。 さらに、 濾液を約 1 4に濃縮し、 析出した結晶を濾 取し、 標題化合物 （1. 01 g) を得た。
^- MR (CDC 13) δ 4. 19 (2 Η, s) , 7. 33 (2 H, d， J =9. 0 H z ) , 7. 51 (2 H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 22 ( 1 H, b r. s) .
[参考例 351] S— [2 - (4一クロロア二リノ） — 2—ォキソェチル] チォ 硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000396_0001
参考例 350で得た化合物 （5. 79 g) をエタノール （140ml ) に溶解 し、 7 O :で撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （7. 04 g) の水溶液 （1 40m l) を一度に加えて 1. 5時間加熱還流した。 反応液を約 1Z 10に濃縮 し、 析出した粉末を濾取して標題化合物 （8. 20 g) を得た。
^-NMR (DMS〇_d6) (5 : 3. 73 (2H， s) ， 7. 35 (2H, d , J = 8. 8Hz) , 7. 57 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 10. 30 (1 H， s) .
[参考例 352] 2—クロ口— N— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァセトァ ミド 塩酸塩
Figure imgf000396_0002
2—ァミノ— 5—クロ口ピリジン （3. 85 g) を酢酸 ェチル エステル （ 60m l) に溶解し、 室温で塩化クロロアセチル （2. 39ml) を加えて 1時 間撹拌した。 反応液を 60°Cで 30分間加熱撹拌した後、 塩化クロロアセチル （ 0. 5ml ) を追加してさらに 60°Cで 1時間撹拌した。 析出している粉末を濾 取し、 標題化合物 （6. 18 g) を得た。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 36 (2 H, s) ， 7. 94 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 7 H z ) ， 8. 09 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ) , 8. 40 (1H, d， J = 2. 7Hz) , 1 1. 03 (1H, s) .
[参考例 353] S— { 2 - [ (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） ァミノ] —2 一ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000397_0001
参考例 352で得た化合物 （ 6. 18 g ) をエタノール （ 130 m 1 ) に溶解 した溶液に、 80 で撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （6. 35 g) と炭 酸水素ナトリウム （2. 15 g) を溶解した水溶液 （13 Oml) を一度に加え て外温 1 10 で 2時間加熱還流した。 減圧下濃縮乾固し、 残さにエタノール （ 500m l) を加えて加熱し 2回抽出した。 抽出液を約 1ノ 20に濃縮して、 ジ ェチルエーテルを加えて析出する不溶物を濾取し、 標題化合物 （6..65 g) を 得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 3. 77 (2 H, s) , 7. 89 (1H, d d, J = 9. 0， 2. 7 H z ) , 8. 09 ( 1 H， d， J = 9. 0Hz) , 8. 34 (1 H, d, J =2. 7Hz) , 10. 57 ( 1 H, s) .
[参考例 354] N— { (1 R， 2 S, 5 S) — 2— [ (2—クロロアセチル） ァミノ] _ 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチ ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン—2—カル ボキサミド 塩酸塩 CON e,
参考例 253で得た化合物 （ 10 Omg) を酢酸 ェチル エステル （10m 1 ) に溶解し、 塩化クロロアセチル （21. 6 /2 1 ) を加えて 60 で 30分間 加熱撹拌した。 放冷後不溶物を濾取して塩化メチレン一メタノールに溶解後、 減 圧下溶媒を留去して粗製の標題化合物 （112mg) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 55 -2. 00 (5H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 98 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 25 (5H， m) , 3. 17 (3 H, s) ， 3. 80 - 3. 90 (1 H， m) , 3. 96 (1H， d， J = 12. 9Hz) , 4. 00-4. 15 ( 1H, m) , 4. 02 (1H， d， J = 12. 9Hz) , 4. 45 -4, 70 ( 2H, m) ， 7. 85 - 8. 00 (1 H, b r) ， 8. 12 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 8. 35 (1H， d, J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 442 (M + H) +.
[参考例 355] S- {2 - [ ( (1 S, 2 R， 4S) _4— [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル ) ァミノ] 一 2—ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩 CONMe,
Figure imgf000399_0001
参考例 354で得た化合物 （106mg) をエタノール （1. 5m l ) に溶解 し、 90°Cで撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （55mg) と炭酸水素ナト リウム （18. 6mg) を溶解した水溶液 （1. 5ml) を一度に加えて 1時間 加熱還流した。 減圧下濃縮乾固し、 残さにエタノール （10ml) を加えて加熱 時に抽出した。 抽出液を約 1/2に濃縮して、 イソプロピルエーテル （10m l ) を加えて析出する不溶物を濾取し、 標題化合物 （72mg) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 55 - 1. 90 (5H， m) ， 2. 40 (3H, s) , 2. 78 (3H， s ) , 2. 80— 3. 10 (5H， m) , 2. 96 (3H， s ) ， 3. 44 ( 1 H, d， J = 14. 2Hz) , 3. 50 ( 1 H, d， J = 14. 2Hz) ， 3. 68 (2H, s) , 3. 75 - 3. 90 (1 H, m) ， 4. 45—4. 50 (1 H, m) ， 8. 01 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) , 8. 15 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) .
[参考例 356] 2 - [ (5—クロ口チェンー2 Γル） ァミノ] —2—ォキソ 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000399_0002
5—クロロチォフェン— 2—カルポン酸 （0. 99 g) のトルエン （20m l ) 懸濁液にトリェチルァミン （1. 2 5 m l ) 、 アジ化ジフエニルホスホリル (1. 5 5 m 1 )を加えて 8 0°Cにて 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、 t e r t—ブタノール （2m 1 ) を加え、 1 9時間加熱還流した。 反応液を減圧 下濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレン （2 0 0m l ) を加え、 蒸留水、 1 0 % クェン酸水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 : 1) に付 し、 5—クロロー 2 _チェ二ルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル（1. 0 5 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 1 (9Η, s) ， 6. 2 1 (1 H, d, J = 3. 1 Hz) ， 6. 6 0 ( 1 H, d， J = 3. 1 Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I ) m/z : 2 34 (M + H) +.
上記の生成物（1. 8 7 g) を 4規定塩酸ジォキサン溶液（40m l ) に加え、 室温にて 4時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をテトラヒドロフラン (5 0m l ) に懸濁し、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム （2. 0 2 g) とクロ口才 キソ酢酸 メチル エステル （0. 8 8 3m 1 ) を加え、 室温にて 1 8時間撹拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 3 ： 1) で精製し、 溶媒を留去して標題化合物 （1. 44 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) 6 3. 9 8 (3H, s ) , 6. 6 1 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) ， 6. 7 5 ( 1 H, d， J =4. 2 H z ) ， 9. 42 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 2 2 0 (M + H) +.
[参考例 35 7] 2 - [ (5—フルォロピリジン一 2 _ィル） ァミノ] 一 2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000401_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—ァミノ— 5—フルォロピリ ジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ 3. 9 9 (3Η, s) ， 7. 48 - 7. 5 3 ( 1 H, m) , 8. 2 1 ( 1 H， d， J = 2. 9H z) , 8. 2 7 - 8. 3 1 (1 H, m) ， 9. 4 1 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 1 98 (M + H) +.
[参考例 3 5 8] 2 - [4一クロ口— 2— （トリフルォロメチル） ァニリノ] ― 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000401_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4—クロ口— 2—トリフルォロ ァニリンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) <5 ： 4. 0 1 (3H, s) ， 7. 5 8 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 2 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) ， 8. 34
( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 9. 30 ( 1 H, b r . s) .
MS (E I) m/z : 2 8 1 (M + H) +.
[参考例 3 5 9] 2 - [4一クロ口— 2— (トリフルォロメチル） ァニリノ] ― 2一ォキソ酢酸
Figure imgf000402_0001
参考例 358で得た化合物 （297mg) のテトラヒドロフラン （7m l) — 水 （3m l) 混合溶液に、 水酸化リチウム （28mg) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 反応溶媒に 1規定塩酸 （8m l) 、 塩化メチレン （20m l ) を加え、 分液操作を行った。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を留去 ·乾燥し、 標題化合物 （291mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 61 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 5Hz ) , 7. 68 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 9. 36 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I, 陰イオン） m/z ： 267 (M_H) 一.
[参考例 360] 5—クロロー N， N—ジメチル _ 2—ニトロべンズアミド
Figure imgf000402_0002
参考例 143と同様の方法で 5—クロロー 2—ニトロ安息香酸とジメチルアミ ンを縮合して標題化合物を得た。
^- MR (CDC 13) δ 2. 86 (3Η, s) ， 3. 16 (3H， s) 7. 38 (1H， d, J = 2. 2 H z ) , 7. 51 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 2Hz) , 8. 15 ( 1 H, d, J=8. 8Hz) .
[参考例 361] 2—ァミノ— 5—クロ口— N， N—ジメチルペンズアミド
Figure imgf000403_0001
参考例 360で得た化合物 （2. 8 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （8 0ml ) 一水 （40m l) 混合溶液に、 塩化鉄 （ I I I) 6水和物 （ 9. 93 g ) 、 亜鉛末 （8. 01 g) を加え、 20分間加熱還流した。 反応溶液をセライト 545でろ過し、 ろ液に酢酸 ェチル エステル （200m l) を加え、 分液操 作を行った。 水層を酢酸 ェチル エステル （ 100m 1 X 2) で洗浄し、 合せ た有機層を蒸留水 （100m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下で留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：へキサン = 1 ： 1→1 ： 0→メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 00) に付し、 標題化合物 （2. 41 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 3. 13 (6H, s) , 4. 33 (2 H, b r ) ， 6. 65 (1H， d， J = 8. 5H z) , 7. 07 (1H, d, J = 2. 2H z) , 7. 1 1 (1H, d d, J = 8. 5, 2. 2Hz) .
MS (ES I) m/z ： 240 (M + Me CN) +.
[参考例 362] 2 - {4—クロ口 _ 2— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ァ 二リノ } 一 2 _ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000403_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 参考例 361で得た化合物とク ロロォキソ酢酸 メチル エステルより標題化合物を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 3. 0 9 (6H， b r) ， 3. 9 6 (3H， s ) ， 7. 3 0 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 4 1 ( 1 H， d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 34 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 1 0. 46 ( 1 H， b r) .
MS (ES I ) m/z : 2 8 5 (M + H) +.
[参考例 3 6 3] 4—クロ口 _ 2—メトキシァニリン
Figure imgf000404_0001
参考例 3 6 1に記載された方法と同様にして、 5—クロ口— 2—ニトロァニソ ールから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) (5 : 3. 6 5— 3. 9 5 ( 2 H, b r ) , 3. 8 7 ( 3H， s) , 6. 6 1 ( 1 H, d, J =8. 8H z) , 6. 74 - 6. 7 8 (2 H， m) .
MS (ES I ) m/z ： 1 9 9 (M + Me CN + H) +.
[参考例 3 64] 2— （4—クロ口— 2—メトキシァニリノ） — 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000404_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 参考例 3 6 3で得た化合物とク ロロォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 3. 9 2 (3Η, s ) , 3. 9 7 (3H, s) , 6. 90 ( 1 H, d, 1 = 2. 2Hz) , 6. 98 ( 1 H, d d, J = 8. 8,
2. 2Hz) , 8. 35 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 9. 33— 9. 44 ( 1H， b r) .
MS (ES I) m/z ： 244 (M + H) +.
[参考例 365] 2 - (4—クロロア二リノ） —2— (ヒドロキシィミノ） 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000405_0001
文献 （G i l c h r i s t, T. L. ； P e e k, M. E. ； Re e s, C. W. ； J. Ch em. S o c . Ch em. C ommu n. ， 1975, 9 1 3. ) 記載の方法と同様にして、 4—クロロア二リン （3. 03 g) と 2_クロ口— 2—ヒドロキシィミノ酢酸 ェチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 26 (3Η, t， J = 7. 1Hz) , 1. 6 0— 1. 80 (1H， b r ) , 4. 28 (2H， q, 1 = 7. lHz) ， 6. 8 5 (2H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 24 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 1 5-8. 45 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 243 (M + H) +.
[参考例 366] (1 R, 2 S, 5 S) ー 2— { [2 - (4_クロロア二リノ） — 2— (ヒドロキシィミノ） ァセチル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000406_0001
参考例 365で得た化合物 （350mg) のエタノール （5. 0m l ) 溶液に 参考例 144で得た化合物 （ 597mg) を加え 70でで 3日間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化合物 （180mg) を得た。
iH— NMR (CD3OD) (5 : 1. 46 (9H, s ) ， 1. 47 - 1. 84 (6 H, m) , 1. 88 - 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 90 (3 Η, s ) ， 3. 08 (3Η， s) , 3. 90 - 3. 97 ( 1 Η, m) , 4. 1 1—4. 17 ( 1 Η, m) , 6. 84 (2Η, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 18 (2Η, d, J = 8. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 504 (M + N a) +.
[参考例 367] (3 R, 4 S) —4— { [2— (4_クロロア二リノ） — 2— ォキソァセチル] アミノ} 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピペリジン— 3—ィ ルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000406_0002
参考例 374で得た化合物と参考例 220で得た化合物から、 参考例 2 14に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9H， s) ， 1. 55 - 1. 7 5 (1 H， b r ) , 1. 94- 2. 07 ( 1 H, b r) , 2. 70— 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 1 0 - 3. 37 (1H, m) , 3. 44 ( 3 H, s) ， 3. 88— 4. 22 (4H, m) ， 4. 55— 4. 69 ( 1 H, b r ) , 4. 80 -4. 90 (
0. 5H， b r ) , 5 36 - 5. 48 (0. 5H， b r) , 7 20 - 7. 3 0 ( 1 H, b r) , 7 32 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 7 62 (2H, d, J = 8. 8Hz) 8. 20 - 8. 40 ( 1 H, b r) ， 9 15 - 9. 2 5 ( 1 H， b r) .
MS (ES I) m/z 469 (M + H) +.
[参考例 368] (3 R, 4 S) -4- ( { 2 - [ ( 5—クロ口ピリジン一 2 _ ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） _ 1一 （2—メトキシァセチル ) ピペリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000407_0001
参考例 266で得た化合物と参考例 220で得た化合物から、 参考例 2 14に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 65 - 2. 30 (2 H， b r ) , 2. 68 - 3. 02 (lH， m) ， 3. 10- 3. 35 (l H， m ) , 3. 44 (3H， s) , 3. 80 -4. 25 (4H, m) ， 4. 45 -4. 70 (1H, m) ， 5. 05 - 5. 20 (0. 5 H， m) , 5. 80- 5. 93 (0. 5H, m) ， 7. 30 - 7. 40 ( 1 H, b r) ， 7. 7 1 (1H， b r d， J = 8. 7Hz) , 7. 95 - 8. 05 (0. 3 H， b r ) , 8. 19 (1 H， b r d, J = 8. 8 Hz) , 8. 31 ( 1 H， b r . s) ， 8. 38— 8. 53 (0. 7H, b r) , 9. 74— 9. 84 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 470 (M + H) +.
[参考例 369] (3R， 4 S) -4- ( {2- [ ( 5 _ブロモピリジン一 2— ィル） ァミノ] _2—ォキソァセチル} ァミノ） — 1— (2—メトキシァセチル ) ピペリジン一 3 —ィルカルバミン酸 t e r t —ブチル エステル
Figure imgf000408_0001
参考例 375で得た化合物と参考例 220で得た化合物から、 参考例 214に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
^- MR (CDC 13) <5 : 1. 47 (9H, s) ， 1. 50 - 1. 75 (1 H, m) , 1. 95-2. 13 (1H， b r ) , 2. 70— 2. 98 ( 1 H, m ) , 3. 05 - 3. 36 (lH， m) , 3. 45 (3H, s) , 3. 80— 4. 24 (4H, m) ， 4. 57 -4. 73 (1 H， b r ) , 4. 85 -4. 95 ( 0. 25 H, b r ) , 5. 10— 5. 15 (0. 25 H, b r) ， 5. 45- 5. 58 (0. 5H， b r ) , 7. 30— 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 84 ( 1 H， dd, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 8. 16 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 30 - 8. 55 ( 1 H, b r) ， 8. 40 (1H, d, J = 2. 2Hz) ， 9. 68 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 370] 3 - (4一クロロア二リノ） _ 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000409_0001
4—クロロア二リン （2. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （20m l ) 溶液に、 室温でマロン酸 ェチル カリウム （3. 2 g) 、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール （2. 1 g) 、 および 1— (3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （4. 5 g) を順次加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 10%クェン酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （4. 0 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) 33 (3H, t, J = 7. 3Hz) ， 3. 4
7 (2H, s) , 4. 26 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 7. 29 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 9. 32 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 371] 3 - (4 _クロロア二リノ） _ 3 _ォキソプロピオン酸
Figure imgf000409_0002
参考例 370で得た化合物 （1. 0 g) のエタノール （10m l) 溶液に、 室 温で 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（10m l)を滴下し加え、 2時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （10m l) を加え、 撹拌後、 析出した不溶物を濾取 し、 標題化合物 （0. 5 g) を得た。
iH— NMR (DMSO— d6) δ 3. 34 (2 H, s) ， 7. 35 (2 H, d ， J = 8. 8Hz) , 7. 59 (2 H, d， J = 8. 8Hz) , 10. 26 ( 1 H, s) , 12. 66 (1H, b r . s) .
[参考例 372 ] 3 - (3—クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル 0 CI
0 0 参考例 370に記載した方法と同様にして、 3—クロロアニリンとマロン酸ェ チル カリウムを縮合することにより、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (3H， t, J = 7. 3Hz) ， 3. 4 7 (2H， s) ， 4. 26 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 09 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 22 - 7. 26 ( 1 H， m) , 7. 39 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) , 7. 69 (1H， s) , 9. 35 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 373] 3 - (3 _クロロア二リノ） —3—ォキソプロピオン酸
Figure imgf000410_0001
参考例 371に記載した方法と同様にして、 参考例 372で得た化合物より標 題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 35 (2 H, s) , 7. 1 1 ( 1 H, d ， J = 8. 8Hz) , 7. 33 ( 1 H, t, J = 8. 8Hz) ， 7. 39 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 78 ( 1 H， s) , 10. 31 ( 1 H, s) ， 12. 67 (1H, b r. s) .
[参考例 374] 2— （4一クロロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000411_0001
参考例 359に記載した方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物より標 題化合物を得た。
- NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 37 (2Η, d， J = 8. 8Hz) , 7 . 79 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 10. 66 ( 1 H, s) .
[参考例 37 5] 2 - [ (5—ブロモピリジン— 2—ィル） ァミノ] _ 2—ォキ ソ酢酸
Figure imgf000411_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 262で得た化合物より 標題化合物を得た。
— NMR (DMS〇—d6) δ ： 7. 95— 8. 00 (1 Η, m) ， 8. 08 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 8. 50 ( 1 H， d, J = 2. OH z) , 10. 74 ( 1 H, s) .
[参考例 376] 4—クロ口 _ 3_フルォロ安息香酸
Figure imgf000411_0003
4一クロ口— 3 _フルォロベンズアルデヒド （10 g) 、 アミド硫酸 （1 8 g ) , t e r t一ブチルアルコール （50m l ) 、 および水 （50m l ) からなる 混合溶液に、 氷冷下亜塩素酸ナトリウム （1 7 g) を少量ずつ加え、 徐々に室温 に戻しながら 4日間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水、 1規定塩酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた残潼をジイソプロピルエーテルとへキ サンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （1 1. 2 g) を得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 7 2 ( 1 H, d t , J = 8. 3， 1. 5 Hz ) , 7. 7 7 ( 1 H, d t , J = 8. 3, 1. 6H z) ， 7. 8 2 ( 1 H, d t , J = 9. 7, 1. 5Hz) ， 1 3. 45 (1 H， s) .
[参考例 3 7 7] 2 - (4—クロ口— 3—フルォロア二リノ） _ 2 _ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000412_0001
参考例 3 5 6に記載された方法と同様にして、 参考例 3 7 6で得た化合物をク ルチウス転移反応後、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルと縮合することによ り、 標題化合物を得た。
^- MR (CDC 1 3) δ ： 3. 9 9 (3H， s) , 7. 2 5 - 7. 2 7 ( 1 H， m) ， 7. 3 9 ( 1 H， t , J = 8. 5Hz) ， 7. 7 2 ( 1 H, d d， J = 1 0. 4, 2. 4Hz) , 8. 90 (1 H， b r . s) .
[参考例 3 78] 2 - (4一クロ口 _ 3—フルォロア二リノ） — 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000412_0002
参考例 3 5 9に記載された方法と同様にして、 参考例 3 7 7で得た化合物より 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 52 ( 1 H， t , J = 8. 8Hz) ， 7 . 63 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz) ， 7. 88 (1H， dd， J = 12. 0, 2. 2Hz) ， 10. 83 (1H, b r . s) .
[参考例 379] 3 - (4—クロ口フエニル） —3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000413_0001
マロン酸 ェチル カリウム （8. 2 g) の酢酸 ェチル エステル （100 m l) 懸濁液に、 氷冷下トリエチルァミン （17m l) および塩化マグネシウム
(5. 5 g) を加え、 徐々に室温に戻しながら 18時間撹拌した。 一方、 4—ク ロロ安息香酸 （5. 0 g) 、 塩化チォニル （12m l) 、 N, N—ジメチルホル ムアミド （1滴） 、 およびトルエン （100ml) からなる懸濁液を、 1時間加 熱還流した後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチル エステルに溶 解し、 氷冷下上記反応液に滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 18時間撹拌し た。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 30分間撹拌後有機層を分取した。 得られた有機層を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） にて分離、 精製し、 標題化合物 （6. 4g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3H， t， J = 7. 3Hz) ， 3. 9 6 (2H， s) , 4. 21 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 46 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 89 (2H， d, J = 8. 8H z) .
[参考例 380] 3—（4一クロ口フエニル）― 3—ヒドロキシプロピオン酸 ェ チル エステル
Figure imgf000414_0001
参考例 379で得た化合物 （1. 0 g) のテトラヒドロフラン （10m l ) 溶 液に、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （0. 2 g) を少量ずつ加え、 徐々に室温 に戻しながら 2時間撹拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸 ェ チル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム） にて分離、 精製し、 標題化合物 （0. 56 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (3Η, t , J = 7. 3Hz) ， 2. 7 0 (1H, d， J = 7. 8Hz) , 2. 71 ( 1 H, d, J = 3. 4Hz) , 3. 37 (1H， d, J = 3. 4Hz) , 4. 18 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 5. 09-5. 13 (lH， m) , 7. 30 - 7. 35 (5H, m) .
[参考例 381] 3— (4—クロ口フエニル） _ 3—ヒドロキシプロピオン酸
Figure imgf000414_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 380で得た化合物より 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) <5 ： 3. 25 - 3. 32 (lH， m) , 4. 89 -4. 95 ( 1 H, m) ， 5. 45 - 5. 53 ( 1 H, m) , 7. 35- 7. 3 6 ( 5 H, m) ， 12. 1 1- 12. 18 ( 1 H, m) .
MS (ES I, 陰イオン） mZz : 198 (M_H) 一.
[参考例 382] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [3 - (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロパノィル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボ二 ル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000415_0001
参考例 91に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 381で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 21— 1. 44 (2Η, m) , 1. 46 (9 H, s) , 1. 76 - 1. 92 (2 Η, m) , 1. 95— 2. 10 (2Η, m) , 2. 40 - 2. 55 (2Η, m) ， 2. 55 - 2. 68 (1 Η, m) , 2. 94
(3H, s) , 3. 05 (3 H, s ) , 3. 82 - 3. 96 ( 1 H, m) , 4. 02-4. 17 (lH， m) , 4. 65— 4. 80 (2H, m) , 5. 03— 5. 13 (1H， m) ， 7. 28 - 7. 33 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 383] ( 1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [3— （4一クロ口フエニル） —3_ォキソプロパノィル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000415_0002
参考例 382で得た化合物 （0. 5 g) の 1, 4 _ジォキサン （20m l ) 溶 液に、 室温で二酸化マンガン （0. 47 g) を加え、 4日間撹拌した。 セライト パッドを通じて不溶物を濾去し、 得られた濾液を減圧下濃縮して、 標題化合物 （ 0. 46 g) を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 28— 1. 39 (lH， m) , 1. 40 (9H， s ) , 1. 41 - 1. 63 (3H, m) ， 2. 25 - 2. 42 (2 H, m) , 2. 76 (3H, s) ， 2. 90 - 2. 97 ( 1 H, m) , 2. 98 (3 H, s) , 3. 56 (2H, s) ， 3. 89— 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 88 一 4. 98 (lH， m) ， 6. 65 - 6. 70 (1H, m) ， 7. 30- 7. 3 5 (4H， m) , 7. 33 ( 1 H， dd, J = 2. 9, 1. 7Hz) .
MS (ES I, 陰イオン） mZz : 464 (M— H) 一.
[参考例 384] (1 S， 3 R, 4R) — 4—アジドー 3 _ [ (t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000416_0001
参考例 249に記載された方法と同様にして、 参考例 248で得た化合物より 標題化合物を得た。
[Q!] D 25+ 62 ° (c=l, クロ口ホルム）
^-NMR (CDC 13) «5 : 1. 27 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 6 (9H, s) ， 1. 61 ( 1 H, s) ， 1. 61— 1. 71 (2H, m) ， 1. 81 - 1. 90 (1H, m) , 1. 97 - 2. 03 (lH， m) ， 2. 22- 2. 28 (1H, m) ， 2. 56— 2. 60 (1 H, m) ， 3. 54 (1H， b r . s) , 3. 63 - 3. 68 ( 1 H, m) , 4. 16 (2H， q, J =7. 1Hz ) , 4. 58 (1H, b r . s) , [参考例 385] (1 R, 2R， 5 S) —2—アジド— 5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000417_0001
参考例 250及び参考例 251に記載された方法と同様にして、 参考例 384 で得た化合物より、 標題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9H， s) , 1. 40— 2. 20 (6 H, m) , 2. 70 - 2. 80 (1 H, m) , 2. 93 (3 H, s) , 3. 03
(3 H, s ) , 3. 60 - 3. 78 ( 1 H， m) , 3. 83— 3. 95 ( 1 H, m) ， 4. 65 ( 1 H, d, J - 7. 2Hz) .
[参考例 386] (1 R, 2 R, 5 S) _2— ( { 2 - [ (5 _クロ口ピリジン 一 2 _ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） — 5— [ (ジメチルアミ ノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000417_0002
参考例 90に記載された方法と同様にして、 参考例 385で得た化合物のアジ ド基をァミノ基へと変換後、 参考例 91に記載された方法と同様にして、 参考例 266で得た化合物と縮合することにより、 標題化合物を得た。
JH-NMR (CDC 13) 5 : 1. 13-2. 25 (16H， m) , 2. 94 ( 3H, s) ， 3. 03 (3 H, s) ， 3. 60— 3. 78 ( 1 H， m) , 4. 1 3-4. 31 (1H, m) , 4. 45 -4. 65 (1H, m) ， 7. 80 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 03 ( 1 H, b r . s) ， 8. 21 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 29 (1H， d, J = 2. 4Hz) ， 9. 71
(1H, s) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +·
[参考例 387] N- { (1 R， 2 R, 5 S) — 2_アジド— 5— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5_メチル—4, 5， 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 _カルポキサミド
Figure imgf000418_0001
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 385で得た化合物と参 考例 10で得た化合物から標題化合物を得た。
:H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 75— 2. 08 (6 H, m) , 2. 20-2 . 32 (lH， m) ， 2. 51 (3H， s) ， 2. 75 - 2. 97 (4H， m) , 2. 95 (3H， s) ， 3. 04 (3H, s) ， 3. 65 - 3. 80 (3H, m ) ， 4. 27 -4. 39 (1H, m) , 7. 17— 7. 28 (lH， m) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
[参考例 388] 4— [ (2—メトキシー 2—ォキソァセチル） ァミノ] ピペリ ジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000419_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 （4ーァミノ— N— t e r t— ブトキシカルポニル） ピぺリジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標 題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 46 (9H， s) , 1. 34— 1. 51 (2H， m) , 1. 89— 1. 98 (2H， m) , 2. 82 - 2. 96 (2H， m) , 3. 91 (3H, s) ， 3. 88— 4. 14 (3H, m) , 6. 96— 7. 07 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 287 (M + H) +.
[参考例 389] 4 - { [2 - ( { ( 1 R, 2 S, 5 S) _2— { [ (5—クロ 口インドール— 2—ィル） カルボエル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] シクロへキシル } ァミノ） _ 2—ォキソァセチル] アミノ} ピベリジ ン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000419_0002
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 310で得た化合物と参 考例 388で得た化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 46 (9 H, s) , 1. 35-2. 28 (l lH， m) ， 2. 70- 3. 18 (9H, m) , 3. 80— 4. 57 (4H, m) ， 6. 7 8 (1H, s) ， 7. 1 5— 8. 1 2 (6H， m) ， 9. 45 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 6 1 7 (M + H) +.
[参考例 390] 2— [ (5 _クロ口ピリジン— 2 _ィル） （メチル） ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000420_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 5—クロロー N—メチル— 2 - ピリジンァミンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。 XH-NMR (CDC 13) 6 ： 3. 43 (3H, s) ， 3. 8 1 (3H, s ) 7. 08 ( 1 H, b r . s) , 7. 68 - 7. 78 (lH， m) , 8. 27 ( H、 b r . s) .
MS (ES I) m/z : 229 (M + H) +.
[参考例 39 1] 2— [ (5—クロ口—ピリミジン— 2 Γル） ァミノ] — 2- ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000420_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2 _アミノー 5—クロ口ピリ ジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 4. 00 (3H, s) ， 8. 63 (2H， s) 9. 58 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 2 1 5 (M + H) +. [参考例 392] N— ( ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2—アジド— 5— { [ェチル （ メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） — 5—メチル一 5, 6—ジヒド 口— 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール— 2—カルボキサミド
Figure imgf000421_0001
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 323で得た化合物と参 考例 293で得た化合物より、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 08， 1. 15 (3H, e a c h t, J = 7. 1 Hz) , 1. 74- 1. 88 (4H, m) ， 2. 12-2. 22 (2H, m) ， 2. 67 (3 H, s) , 2. 81 -2. 86 (lH， m) ， 2. 89， 2. 96 (3H， e a c h s) , 3. 28— 3. 43 (2H, m) , 3. 91—4. 10 (5H, m) , 4. 60 -4. 62 ( 1 H, m) ， 7. 21 ( 1 H, d, J =7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 392 (M + H) +.
[参考例 393] 2— （4—クロ口— 3—メトキシァニリノ） 一2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000421_0002
参考例 361に記載された方法と同様にして 2—クロロー 5—二トロアニソー ルを還元し、 アミノ体を得た後、 参考例 242に記載された方法と同様にして、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルと縮合し、 標題化合物を得た。
^- MR (CDC 13) δ 3. 93 ( 3 Η, s) , 3. 98 (3H， s) ,
7. 00 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 4Hz) ， 7. 33 ( 1 H， d， J =
8. 5Hz) , 7. 57 (1H， d， J = 2. 4Hz) ， 8. 89 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 394] 2 - (4—クロロー 3—メトキシァニリノ） —2—ォキソ酢酸
Figure imgf000422_0001
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 393で得た化合物を加 水分解することにより、 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) 6 ： 3. 81 (3H， s ) ， 7. 36 ( 1 H, d , J = 8. 7Hz) , 7. 43 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 65 ( 1 H, d, J =2. 2Hz) , 10. 79 ( 1 H, s) .
MS (ES I, 陰イオン） mZz ： 228 (M— H) 一.
[参考例 395] N1— { (I S, 2 R, 4 S) _2—ァミノ— 4一 [ (ジメチ ルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } -N2- (4一クロロー 3—メトキシ フエニル） エタンジアミド
Figure imgf000423_0001
参考例 97に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 394で得た化合物を縮合した後、 参考例 69に記載した方法と同様に塩酸で 処理し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和することにより標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 48 - 2. 00 (8H, m) , 2. 84-2 . 93 (1H， m) , 2. 95 (3Η， s ) , 3. 08 (3Η, s) , 3. 33 —3. 35 ( 1 Η, m) ， 3. 89— 3. 94 (4Η， m) , 7. 06 ( 1 Η, dd， J = 8. 5， 2. 2Hz) , 7. 32 ( 1 Η, d， J = 8. 5Hz) , 7. 56 ( 1 Η, d, J = 2. 2Hz) ， 8. 05 ( 1 Η, d, J = 8. 5 Η ζ ) , 9. 43 (1Η, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 397 (M+) .
[参考例 396] 2 - (4—ェチニルァニリノ） —2—ォキソ酢酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000423_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4 _ェチニルァニリンとクロ口 ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
- NMR (CDC 13) δ ： 3. 09 ( 1 Η, s) , 3. 98 (3H， s) ， 7. 50 (2 H, d， J = 8. 4H z) , 7. 62 (2H, d， J = 8. 4H z ) , 8. 89 (1H, b r . s) .
[参考例 397] 2 - (4_ェチニルァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸 ナトリウム 塩
Figure imgf000424_0001
参考例 266に記載された方法と同様にして、 参考例 396で得た化合物を水 酸化ナトリゥムで加水分解することにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) 6 ： 4. 06 (1 H, s) , 7. 39 (2H， d , J = 8. 4Hz) , 7. 80 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 10. 33 (1 H， b r . s) .
[参考例 398] 2 - [ (5—クロロビラジン— 2—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000424_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 文献 （S a t o, No b uh i r oら， J. He t e r o c y c 1. Ch em. 1982, 19 (3) ， 673 —4) に従って合成した 2 _アミノー 5—クロロピラジン及びクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 4. 02 (3Η, s) , 8. 35 (1 H, d, J = 1. 5Hz) , 9. 37 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 9. 41 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +. [参考例 3 9 9] 2 - [ (5—クロロビラジン _ 2—ィル） ァミノ] — 2—ォキ ソ酢酸
Figure imgf000425_0001
参考例 3 5 9に記載された方法と同様にして、参考例 3 9 8で得た化合物より、 標題化合物を得た。
JH-NMR (DMSO- d6) δ ： 8. 6 2 ( 1 H, s ) ， 9. 0 2 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 30 (1 H, s) .
MS (E I ) m/z : 20 1 M+.
[参考例 40 0] 2 - (4一クロ口— 3 _二トロア二リノ） — 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000425_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一クロ口— 3—ニトロァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合した後、 参考例 3 5 9に記載し た方法と同様に加水分解し、 標題化合物を得た。
— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 7. 7 6 ( 1 H， d d , J = 8. 8 H z ) , 8. 04 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 4H z) ， 8. 5 5 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 1 1. 24 (1H, s) . カルボン酸のプロトン見えず。
MS (E I ) m/z : 244 M+.
[参考例 40 1 ] 2—（4一クロ口— 2—二トロア二リノ）— 2—ォキソ酢酸 ナ 卜リウム塩
Figure imgf000426_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4 _クロ口— 2 _ニトロァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合した後、 参考例 266に記載し た方法と同様に加水分解し、 得られた残渣をメタノールに溶かし、 1規定水酸化 ナトリゥム水溶液を加え、 生じた沈殿をろ取することにより標題化合物を得た。 1H_NMR (DMS〇一 d6) δ ： 7. 84 ( 1 Η, dd， J = 9. 0, 2. 5 Hz) , 8. 20 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 67 ( 1 H, d, J =9. 0Hz) , 11. 89 ( 1 H, s) .
[参考例 4 o 2] 6—クロ口 _ 4—メチル _ 3 _ピリジンアミン
Figure imgf000426_0002
2—クロ口 _ 4—メチル一 5—二トロピリジン （1 73mg) をエタノール （ 5m l ) に溶解し、 触媒量のラネーニッケルを加えて水素雰囲気下室温で 9時間 攪拌した。 触媒をろ去し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 2) で精製し、 標 題化合物 （113mg) を得た。
^-NMR (CD C 13) (5 : 2. 13 (3H， s) ， 3. 85 (2H, b r . s) , 6. 96 ( 1 H, s) ， 7. 74 ( 1 H, s) .
MS (E I) m/z : 142 M+.
[参考例 403] N1- (2—ァミノフエニル） — N2— （4一クロ口フエニル） エタンジアミド
Figure imgf000427_0001
参考例 59に記載されて方法と同様にして、 1, 2—ベンゼンジァミンと参考 例 374で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 5. 00 (2 H, s ) ， 6. 59-6. 63
( 1 H, m) ， 6. 78 ( 1 H, dd， J = 8. 1， 1. 2Hz) , 6. 96- 7. 01 (1H, m) , 7. 25 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 1. 2Hz) , 7. 44 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 91 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 10. 04 (1H, s) , 10. 91 ( 1 H, s) .
MS (FAB) : 290 (M + H) +.
[参考例 404] N- ( ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2—アジド— 5 _ { [ェチル （ メチル） ァミノ] カルボ二ル} シクロへキシル） — 5—メチル _4， 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン一 2—カルボキサミド
Figure imgf000427_0002
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 323で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合することにより、 標題化 合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 08 (1/2 o f 3 H, t , J = 7. 2 Hz) , 1. 14 (1/2 o f 3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 70- 1. 90 (4H, m) , 2. 10— 2 25 (2 H, m) , 2. 52 (3 H, s ) ，
2. 78 - 3. 00 (8 H, m) 3. 25-3. 45 (2H, m) , 3. 69 (1H, d, J = 13. 4Hz) 3. 73 (1H， d, J = 13. 4Hz) ，
3. 87 - 3. 95 (1 H, m) 4. 55-4. 62 (1 H, m) , 7. 26
( 1 H, d, J = 7. 6Hz) .
[参考例 405] 2 - (4—クロ口フエニル） _ 1—ヒドラジンカルボン酸 フ ェニル エステル
Figure imgf000428_0001
(4一クロ口フエニル） ヒドラジン 塩酸塩 （3. 00 g) をテトラヒドロフ ラン （50m l) 、 ジェチルエーテル （50m l) 及び飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に溶解させ、 有機層を分離後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮するこ とで （4 _クロ口フエニル） ヒドラジンを褐色固体として得た。 これをベンゼン (15m l)に溶解後、加熱還流させたところに、炭酸ジフエ二ルエステル（5. 22 g) のベンゼン （8. 0m l) 溶液を 30分間以上かけて滴下した。 19時 間還流後、 室温まで放冷し、 濃縮後、 ベンゼン （15ml) を加え、 超音波でサ スペンジョンとし、 へキサン （50m l) を加え、 30分間撹拌後、 不溶物を濾 取、 乾燥し、 標題化合物 （1. 05 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 5. 86 ( 1 H, b r . s) , 6. 83— 6. 9 2 (3H, m) , 7. 17 ( 1 H， b r. s) ， 7. 20— 7. 32 (4H， m ) ， 7. 37 (2H, t, J = 7. 7Hz) .
MS (E S I) m/z : 263 (M + H) +.
[参考例 406] 5— t e r t _ブトキシカルボニル— 5， 6—ジヒドロー 4H 一ピロ口 [3， 4-d] チアゾール— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000429_0001
参考例 1 0に記載された方法と同様にして、 参考例 3 3で得た化合物より標題 化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) 6 ： 1. 46 (9H, s) ， 4. 30— 4. 7 0 (4H， m) .
[参考例 40 7] 1—ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 ベンジル エステ ' ル
Figure imgf000429_0002
1—ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 （40 9mg) のテトラヒドロフラ ン （3. 0 m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （1. 0m l ) 、 臭化べンジル （6 50 1 ) を加え、 室温で 2 3時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン、 1規定塩 酸水溶液を加え、 二層とした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) で精製し、 標題化 合物 （6 0 7mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 1 6 (2 Η, d d, J = 7. 9, 4. 9Hz) ， 1. 3 2 (2H, d d, J = 7. 9, 4. 9Hz) , 3. 0 9 (0. 5H， s) , 3. 1 1 (0. 5 H, s) , 5. 1 7 (2H， s ) , 7. 3 0— 7. 3 9 (5 H, m) .
MS (FAB) mXz : 1 92 (M + H) +.
[参考例 408] 1—メトキシシクロプロパンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000429_0003
参考例 407で得た化合物 （600mg) のテトラヒドロフラン （5. Om l ) 溶液に、 60%油性水素化ナトリウム （345mg) 、 ヨウ化メチル （900 1) を加え、 28時間還流した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 二層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸 ェチル エステル = 10 ： 1) で精製し、 標題化合物 （340mg) を得 た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 6 (2Η, d d， J = 7. 9, 4. 8Hz) , 1. 3 1 (2H, d d， 1 = 7. 9， 4. 8Hz) ， 3. 42 (3 H, s) , 5. 1 8 (2H， s) ， 7. 30 - 7. 39 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 207 (M + H) +.
[参考例 409] 1—メ
Figure imgf000430_0001
参考例 1 52に記載された方法と同様にして、 参考例 408で得た化合物から 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 23 (2 H, d d, J =8. 0, 4. 9Hz) , 1. 38 (2 H, d d, J = 8. 0, 4. 9Hz) , 3. 45 (3H， s) ， 8. 80 - 9. 00 (1 H, b r) .
[参考例 410] (3 R, 4 S) -4- { [ (7 _クロ口イソキノリン一 3—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン— 3—ィ ルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000431_0001
参考例 2 14に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 57で得た化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 J δ ： 1. 46 (9Η, b r s ) , 62 - 8
0 (lH， m) ， 2. 04- 2. 22 (1 H, m) ， 2. 95— 3. 32 (1 H， m) , 3. 38 - 3. 53 (1 H, m) ， 3. 46 (3H， s) ， 3. 84-3.. 95 (lH， m) ， 4. 02 -4. 27 (3H, m) , 4. 30 -4. 65 (2 H, m) ， 4. 87 -4. 98 (0. 5 H, b r) , 5. 32 - 5. 43 (0. 5H, b r) , 7. 7 1 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 94 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 02 ( 1 H, s) , 8. 55— 8. 66 (0. 7H, b r) , 8. 58 ( 1 H, s) ， 8. 73 - 8. 85 (0. 3H, b r) , 9. 14 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 477 (M + H) +·
[参考例 41 1] (3R, 4 S) 一 4一 { [2 - (4—クロ口 _ 3—フルォロア 二リノ） 一2—ォキソァセチル] アミノ} 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺ リジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000431_0002
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 377で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H， s) , 1. 60— 1. 7 5 ( 1 H, m) , 1. 92 - 2. 08 (lH， m) , 2. 68— 2. 80 (0. 5H， m) ， 2. 88 - 3. 03 (0. 5H, m) ， 3. 06— 3. 24 (0. 5H, m) , 3. 27 - 3. 36 (0. 5H, m) , 3. 45 (3H， s) , 3. 90 -4. 22 (5H, m) , 4. 56— 4. 71 ( 1 H, m) , 4. 80-4. 9 2 (0. 3H, b r) , 5. 44— 5. 54 (0. 7H， b r) ， 7. 24 (1 H, d, J = 12. 9Hz) ， 7. 35 ( 1 H, t , J = 8. 3Hz) ， 7. 7 2 (1 H, dd， J = 8. 3， 2. 3Hz) , 8. 20 - 8. 42 (1H, b r ) , 9. 18-9. 28 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 487 (M + H) +·
[参考例 412] (3R, 4S) -4- ( {2- [ ( 5—クロロー 2—チェニル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 1— (2—メトキシァセチル） ピぺ リジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000432_0001
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 356で得た化合物を加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩から、 標題 化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 45 (9H, s) ， 1. 55— 1. 75 (1 H, b r) , 1. 90-2. 10 ( 1 Η, b r) , 2. 68 - 2. 80 (0. 7 Η， m) ， 2. 90 - 3. 03 (0. 3Η, b r ) ， 3. 07 - 3. 22 (0. 3H, b r ) , 3. 25 - 3. 35 (0. 7 H, b r) , 3. 45 (3H, s) , 3. 83 -4. 22 (5H, m) , 4. 55-4. 70 ( 1 H, b r) ， 4. 8 0-4. 90 (0. 2 H, b r) , 5. 07- 5. 14 (0. 2H, b r ) , 5. 44— 5. 55 (0. 6H， b r) ， 6. 58 - 6. 64 ( 1 H, b r) , 6. 73 (1H, d, J = 3. 9Hz) , 8. 05 - 8. 27 ( 1 H， b r ) , 9.
65 - 9. 88 (1 H， b r ) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H) +.
[参考例 413] 5—メチル—5H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾロ _2—カル ポン酸 ェチル エステル
Figure imgf000433_0001
1) 3—ブロモ一2—ブ夕ノン （26. 36 g) のエタノール （250ml) 溶 液に 2—チォキソ酢酸 ェチル エステル （26. 75 g) を加え、 14時間還 流した。 反応液を冷却後、 減圧濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステル、 飽和食 塩水を加え二層とした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 : 1) で精 製し、 4， 5 _ジメチルチアゾールー 2—カルボン酸 ェチル エステル（19. 53 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 1. 42 (3 H, t , J = 7. 1Hz) , 2. 4 2 (3Η, s) , 2. 44 (3Η， s) , 4. 45 (2 Η, q, J = 7. 1 Hz) .
2) 上記の生成物 （19. 53 g) の 1， 2—ジクロロェ夕ン （500ml) 溶 液に N—ブロモコハク酸イミド （62. 42 g) 、 2， 2 ' —ァゾビスイソブチ ロニトリル （227mg) を加え、 42時間還流した。 反応液を冷却後、 水、 塩 化メチレンを加え二層とし、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮し、 粗生成 物 （40. 54 g) を暗褐色オイルとして得た。 得られた粗生成物 （8. 41 g) のァセトニトリル溶液（400m 1 )に、 0ででトリェチルァミン（8. Om l) , 2モルメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 （1 1. Om l) を加え、 室温で 3 日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に塩化メチレン、 飽和食塩水を加え二 層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェ チル エステル = 3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （2 7 0mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 4 5 (3Η, t， J = 7. 1 Hz) , 3. 9 1 (3H， s ) , 4. 48 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 6. 7 3 ( 1 H， d， J = 1. 7Hz) ， 7. 3 0 (1 H， d, J = l . 7Hz) .
MS (E S I ) m/z : 2 1 1 (M + H) +.
[参考例 4 i 4] 6—クロ口— 4 _ォキソ— 4H—クロメン一 2—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000434_0001
アルゴン置換下、エタノール（ 1 0 m 1 )に油性約 6 0 %水素化ナトリウム（ 1.
68 g)を加え、室温で 1 0分間攪拌した。 シユウ酸 ジェチル エステル（3. 36m l ) を加えた後、 5 ' —クロ口— 2 ' —ヒドロキシァセトフエノン （2.
82 g) のエタノール溶液 （2 0m l ) を滴下し、 エタノール （40m l ) を追 加して、 1時間半還流、 1 4時間 5 0 で攪拌した。 混合液に、 濃硫酸 （1. 5 m l ) 、 エタノール （1 0m l ) を加え、 4時間還流した。 冷却後、 減圧濃縮に より、 溶媒を半分に減らし、 濃縮液にトルエン、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (1 5m l ) を加えた。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 7 ： 1) で 精製後、 得られた固体をへキサンで洗浄し、 標題化合物 （1. 2 0 g) を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 44 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 4. 4
7 (2H, q, J = 7. 1 H z) , 7. 1 2 ( 1 H, s) ， 7. 5 8 (1 H, d , J = 9. 0Hz) , 7. 6 9 ( 1 H， d d， J = 9. 0, 2. 7Hz) , 8. 1 6 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z ： 293 (M + Me CN + H) +.
[参考例 4 i 5] 6 _クロ口 _ 4一ォキソ—4 H—クロメン— 2—カルボン酸
Figure imgf000435_0001
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 414で得た化合物から 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 1 2 ( 1 Η, s) 7. 60 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 69 (1Η， dd, J = 8. 8 2. 7Hz) , 8. 1 5
(1Η， d, J = 2. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 225 (M + H) +.
[参考例 416] (1 S, 3 R, 4S) — 4ーァミノ _3— [ ( t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000435_0002
参考例 90に記載された方法と同様にして、 参考例 249で得た化合物より標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 20— 1. 80 (4H， m) ， 1. 25 (3 H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 46 (9H， s) , 1. 85 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 1 0 - 2. 20 (lH， m) , 2. 30— 2. 45 ( 1 H, m) , 2. 90 - 3. 00 (1 H, m) ， 3. 84 ( 1 H， b r s) ， 4. 12 (2H, q, J - 7. 3Hz) , 4. 75 ( 1 H, b r s) .
[参考例 417] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ ( 6—クロ口— 4—ォキソ一 4H—クロメン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000436_0001
参考例 4 1 5で得た化合物 （2 1 3mg) の塩化チォエル （2. 0m 1 ) 溶液 に、 N, N—ジメチルホルムアミド （0. 0 2m l ) を加え、 1 5分間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （4. Om l ) 溶液とし、 トリ ェチルァミン（5 0 0 1 ) 、 参考例 1 44で得た化合物（2 94mg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 1 0 %クェン酸水 溶液を加え二層とした。 有機層を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 3 0 ： 1) で精製し、 標題化 合物 （2 3 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) S 1. 3 3 - 1. 7 7 (3H, m) , 1. 5 0 (9 H， s) , 1. 8 1 - 2. 34 (3H, m) , 2. 6 3 - 2. 80 ( 1 H, m) , 2. 9 5 (3H, s) , 3. 1 0 (3H， s) ， 3. 9 0 -4. 04 ( 1 H， b r) , 4. 1 8 - 4. 3 1 (1 H, b r ) , 4. 9 3 - 5. 1 2 ( 1 H， b r) ， 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 5 5 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 6 6 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4H z) , 8. 1 4 (1 H， d， J = 2. 4H z) , 8. 7 7 - 8. 9 2 ( 1 H, b r) .
MS (ES I ) m/z : 49 2 (M + H) +.
[参考例 4 1 8] (3 R， 4 S) —4— { [ (7 _クロ口シンノリン— 3—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン— 3—ィルカ ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000437_0001
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 297に記載のエステルを加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩から、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 38 (9Η, s) ， 1. 65— 1. 90 ( 1 H, m) ， 1. 90-2. 15 (1H, m) ， 2. 80— 3. 00 (0. 6H， m) ， 3. 00-3. 15 (0. 4H, m) , 3. 20— 3. 50 (lH， m) ， 3. 46 (3H， s) ， 3. 80 -4. 70 (6H， m) , 4. 87 (0. 4H， b r s) , 5. 30 (0. 6H, b r s) , 7. 78 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 97 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 61 ( 1 H， s) , 8. 62 - 8. 90 ( 1 H, b r) ， 8. 73 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 478 (M + H) +.
[参考例 419] (I R， 2 S, 5 S) - 2 - ( {2— [ (5—クロ口ピリジン —2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） —5— [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000437_0002
参考例 68に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 266で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ 1. 35— 1. 65 (1 H, m) ， 1. 45 (9 H, s ) ， 1. 65 - 1. 89 ( 2 H， m) , 1. 90— 2. 10 (3H, m) , 2. 56 - 2. 74 (1H, b r ) ， 2. 95 (3H, s) , 3. 06 (3H, s) ， 3. 94-4. 01 (1H, m) , 4. 18— 4. 27 ( 1 H, m) , 4. 70 -4. 90 (0. 7H, b r) , 5. 80— 6. 20 (0. 3H， b r ) , 7. 68 ( 1 H, dd， J = 8. 9， 2. 6Hz) , 7. 83 ( 1 H, b r s) , ' 8. 14 (1H， b r d, J = 7. 8Hz) , 8. 30 ( 1 H, s) , 9. 7 2 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 420] N1- { (1 S, 2 R, 4 S) 一 2—アミノー 4一 [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } -N2- (5—クロ口ピリジン _ 2— ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000438_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 419で得た化合物より標 題化合物を得た。
H-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 38— 1. 51 ( 1 Η, m) , 65
- 1. 85 (3Η, m) , 1. 96— 2. 10 (2 Η, m) , 2. 81 (3Η， s) , 3. 07 (3Η, s) , 3. 23 - 3. 33 (1 Η, m) ， 3. 74 (1 Η， b r s) ， 3. 84- 3. 92 (1 H, m) , 8. 02 ( 1 H, dd, J = 9. 0， 2. 5Hz) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 34 (3H, b r s) , 8. 46 ( 1 H， d, J = 2. 5Hz) ， 8. 96 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) , 10. 34 ( 1 H, s) . MS (ES I) m/z ： 368 (M + H) +.
[参考例 421] 2— [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( {2— [ (5—クロ 口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— [ (ジ メチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] 一 6, 7 - ジヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン _ 5 (4H) —カルボン酸 t e r t— ブチル エステル
Figure imgf000439_0001
参考例 420で得た化合物と 5— ( t e r t—ブトキシカルボニル）—4, 5，
6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—カルボン酸 （W09 4/21599) を縮合し、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 50 (9H, s) , 1. 73— 1. 95 (3 H, m) , 1. 95 - 2. 06 ( 1 H, m) , 2. 08— 2. 20 (2Η, m) ,
2. 82 (3Η, b r s) , 2. 94 (3H， s) , 3. 03 (3H, s) ，
3. 60 - 3. 80 (2H, m) , 3. 96— 4. 08 ( 1 H， m) , 4. 44 (2H, b r s) , 4. 66 (1H, b r s) , 6. 74 (1H, b r s) ，
7. 20 - 7. 32 ( 1 H, m) , 7. 66 ( 1 H, dd， J = 9. 0, 2. 4 Hz) ， 8. 13 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 13-8. 25 ( 1 H， m) , 8. 28 (1 H, d， J = 2. 4H z ) , 9. 75 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 633 (M + H) +.
[参考例 422] 2—クロロー N— （4—フルオロフェニル） ァセトアミド
Figure imgf000439_0002
参考例 350に記載された方法と同様にして、 p_フルォロア二リンより、 標 題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 4. 1 9 (2Η, s) , 7. 05 (2H， t, J =8. 6Hz) , 7. 5 1 (2H, d d， J = 9. 1, 4. 7Hz) , 8. 1 9 (1H, b r s) .
[参考例 423] S- [2 - (4—フルォロア二リノ） — 2—才キソェチル] チ ォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000440_0001
参考例 35 1に記載された方法と同様にして、参考例 422で得た化合物より、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 3. 72 (2 H, s) , 7. 14 (2 H, t， J = 9. 0Hz) , 7. 56 (2H, d d， J = 9. 0, 5. 1Hz) , 1 0. 21 (1H, s) .
[参考例 424] (1 R, 2 S, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] -2 - { [2 - (4一フルォロア二リノ） _ 2—ォキソエタンチオイル] ァ シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000440_0002
参考例 144で得た化合物 （ 1. 1 g ) と参考例 423で得た化合物 （ 1. 2 4 g) とを N—メチルモルホリン （20m l ) に溶解し、 室温から 1 5分かけ て 140°Cまで浴温を上げ、 同温度で 1 5分間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に 氷水を加えて不溶物を濾取した。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩 化メチレン：メタノール =200： 1→197： 3)で精製して標題化合物 （1.
43 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 70— 2. 10 (5 H, m) , 2. 10- 2. 30 (lH， m) ， 2. 60 - 2. 80 (lH， m) , 2. 96 (3H, s) ， 3. 07 (3H, s) ， 4. 30 -4. 50 (2H， m) , 4. 65 -4. 85 (lH， m) ， 7. 06 (2 H, t , J = 8. 5Hz) , 7.
50 - 7. 70 (2 H， m) ， 9. 75— 9. 95 (lH， m) , 10. 13 (1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 467 (M + H) +.
[参考例 425] 2—クロ口— N— （5—フルォロピリジン— 2 _ィル） ァセト アミド 塩酸塩
Figure imgf000441_0001
参考例 352に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5 _フルォロピリ ジンより、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 35 (2H， s) , 7. 74— 7. 82 (1H, m) , 8. 10 ( 1 H, dd, J = 9. 0, 4. 2Hz) , 8. 36 (1
H, d, J = 2. 9Hz) , ( 1 H, b r s) .
MS (E S I) m/z : 188 (M + H) +.
[参考例 426] S - {2 - [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] ―
2—ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000441_0002
参考例 353に記載された方法と同様にして、参考例 425で得た化合物より、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 75 (2Η, s) , 7. 67-7. 77 (lH， m) , 8. 07 (1H, dd, J = 9. 2, 4. 2Hz) , 8. 28 (1 H, d, J = 2. 9Hz) , 10. 48 ( 1 H, s) .
[参考例 427] (1 R， 2 S, 5 S) _ 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] - 2 - ( { 2 - [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—才キソェ タンチオイル } ァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
Figure imgf000442_0001
参考例 144で得た化合物 （1. 20 g) のピリジン （70ml) 溶液を 12 O :に加熱し、 参考例 426で得た化合物 （2. 42 g) を加え、 30分間撹拌 後、 室温まで放冷し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に塩化メチレン （1 00m l) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100m l) 、 及び水 （50m l ) を加え分液後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：テトラヒドロフラン = 1 ： 1) を用いて精製した。 得 られた固体をイソプロピルエーテル （40m l) で 1時間スラリー後、 濾取、 乾 燥し、 標題化合物 （920mg) を得た。
— NMR (CDC 13) <5 ： 1. 47 (9H, s) ， 1. 70-2. 10 (5 H, m) , 2. 27 ( 1 H, b r s) , 2. 70 (1H, b r s) ， 2. 9
6 (3H, s ) , 3. 08 (3H, s ) ， 4. 34— 4. 44 (2H, m) ， 4.
77 (1H， b r s) , 7. 44— 7. 51 (1H, m) , 8. 18-8. 2 7 (2H, m) , 9. 90 (1H, b r s ) , 10. 57 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +. [参考例 42 8] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン — 2—ィル） ァミノ] _ 2 _ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
Figure imgf000443_0001
参考例 42 7に記載された方法と同様にして、 参考例 1 44で得た化合物と参 考例 3 5 3で得た化合物より標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 43 (9H， s ) , 1. 6 5— 2. 3 5 (6 Η, m) , 2. 7 0 (1 Η， b r s) , 2. 9 5 (3Η, s) , 3. 0 9 (3 Η， s) , 4. 3 0 -4. 6 0 (2Η, m) , 4. 8 7 ( 1/2 Η, b r s) ， 6. 9 2 ( 1/2 Η, b r s ) ， 7. 6 9 ( 1 H， d d， J = 8. 9， 2. 6 Hz) , 7. 9 5 - 8. 2 0 ( 1 H, b r) , 8. 2 9 ( 1 H, s) ， 9. 6 7 (1/2H, b r s) , 9. 9 3 ( 1 /2 U, b r s) , 1 0. 54 ( 1 H, b r s) .
[参考例 42 9] 2—クロ口 _4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチアゾール — 6—ィルホルムアミド
Figure imgf000443_0002
2—クロロー 5—ォキソ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d] チアゾ ール （He l v. C i m. Ac t a. , 1 9 94年， 7 7巻， 1 2 5 6頁） （4. 5 3 g)のメタノール（2 0 0m l )溶液に、酢酸アンモニゥム（1 8. 5 8 g)、 水素化シァノホウ素ナトリウム （10. 68 g) を加え加熱還流した。 19時間 後塩酸を加え過剰の試薬を分解してから反応液を減圧下濃縮し、 1規定水酸化ナ トリウム水溶液でアルカリ性にした後、 塩化メチレンを加え分液した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール = 20： 1)に付し、 溶媒を留去して淡黄色油状物 （2. 42 g) を得た。 この油状物を塩化メチレン
(100ml) に溶解し、 ギ酸 （530 1 ) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 68 g) 、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル （2. 60 g) 、 N—メチルモルホリン （3. 88 g) を加え、 室温で攪拌した。 20時間後反応液に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =20 ： 1) に付し、 標題化合物 （2. 21 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) 93— 2. 1 1 (2H， m) ， 2. 63-2.
69 ( 1 H, m) , 2. 83— 2. 89 (2 H, m) ， 3. 13 ( 1 H, dd, J = 16. 2, 4. 4Hz) ， 4. 46— 4. 48 ( 1 H, m) , 5. 76 ( 1 H, b r s ) , 8. 17 ( 1 H, s ) .
[参考例 430] N- (2—クロロー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロべンゾチア ゾール—6—ィル） —N—メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000444_0001
参考例 429で得た化合物 （2. 1 1 g) のテトラヒドロフラン （50ml) 溶液に、 1Mボランーテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（14. 6ml) を加え加熱還流した。 15時間後 1Mボラン—テトラヒドロフラン錯体
'溶液 （6. Om l ) を追加し加熱還流した。 4時間後ェ夕ノ ール （10m l ) 、 1規定塩酸 （1 5m l) を加え加熱還流した。 3時間後減圧 下反応液を濃縮し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加え分 液後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣を塩化メチレン （50m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （1. 28 g) 、 ジー t e r t—プチルジカルボナート （2. 2 1 g) を加え室温で攪拌した。 3 0分間後、 塩化メチレンおよび 1規定塩酸を加え分液し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。.得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) に付し、 標題化 合物 （2. 26 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) ， 1. 96 - 1. 98 (2 H, m) , 2. 80 - 2. 96 (7H, m) , 4. 40— 4. 50 (lH， m) . MS (FAB) m/z : 303 (M + H) +.
[参考例 43 1] N- (2 - [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( {2— [ (5 —クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） — 5—
[ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] —4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチアゾ一ル _ 6 Γル） —N—メチルカルバミ ン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000445_0001
参考例 430で得た化合物 （1. 0 g) のジェチルエーテル （10m l) - テトラヒドロフラン （5m l) 溶液に、 ― 78 に冷却後 1. 6規定 t e r t— ブチルリチウムペンタン溶液 （3. lm l) を加え 20分間攪拌後、 炭酸ガスを 20分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮することで 6— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） （メチル） ァミノ] 一 4, 5, 6， 7—テトラヒド 口べンゾチアゾール— 2—カルボン酸 リチウム塩を得た。
参考例 420で得た化合物 （490. 5mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20m l) 溶液に上記反応で得られたカルボン酸 リチウム塩 （350. 2 mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩（287. 6mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（202. 7mg)、 及び N_メチルモルホリン （0. 319m l) を加え室温にて 4日間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メ 夕ノール =40 ： 1→20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （323. 9mg) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48, 1. 49 (t o t a l 9H， e a c h s) ， 1. 60 - 1. 92 (4H， m) ， 1. 95 - 2. 20 (6H， m) , 2. 78-3. 10 (3H, m) , 2. 83 (3H， s) ， 2. 95 (3H， s) , 3. 06, 3. 07 (t o t a l 3H, e a c h s) ， 4. 0 5-4. 15 (1H, m) , 4. 20— 4. 60 ( 1 H, m) , 4. 63-4. 73 (1H， m) , 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 68 ( 1 H, d t, J = 8. 8, 2. 6Hz) , 7. 95— 8. 10 ( 1 H, m) , 8. 13 -8. 22 (1H, m) , 8. 30— 8. 35 (lH， m) , 9. 72 (1H， b r s) .
MS (ES I) m/z ： 662 (M + H) +.
[参考例 432] N— { (1 S, 2 R, 4 S) —2—ァミノ— 4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—クロ口インドール— 2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000447_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 310で得た化合物を脱保 護し、 標題化合物を得た。
JH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 43— 1. 56 (0. 5Η, m) , 1. 72 - 1. 97 (4. 5Η, m) , 2. 82 (3Η， s) ， 3. 06 (3Η, s) ， 3. 1 1-3. 26 (1Η, m) , 3. 75— 3. 84 ( 1 H, m) , 4. 07 —4. 14 (1H， m) , 4. 22— 4. 41 ( 1 H, m) , 7. 19 ( 1 H, dd, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 7. 29 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 45 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 72 ( 1 H， s) ， 8. 07 (3H, b r) , 8. 47 (1H, m) ， 11. 85 (1H， b r) .
[参考例 433] 2 - [ (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） ァミノ] _2—ォキ ソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000447_0002
2—アミノー 5_クロ口ピリジン（100 g)及び炭酸水素ナトリウム（ 78. 4 g) のテトラヒドロフラン （2000m l) 懸濁液に、 クロ口ォキソ酢酸 メ チル エステル （78. 7ml ) を 0 にて滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液を攪拌下にジェチルエーテル （2000m l) 、 塩化アンモニゥム （62. 4 g) 及び水 (1000ml) の混合物に加えた後、 分液し、 水層を塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を 留去した後、 乾燥し、 2_ [ (5—クロ口ピリジン—2—ィル） ァミノ] —2— ォキソ酢酸 メチル エステル （162 g) を得た。 このエステル （160 g) のテトラヒドロフラン （1 800m l ) 溶液に水 （450m l ) 及び水酸化リチ ゥム （1 8. 2 g) を加えた。 室温で 2時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣にへキサン （3000m l) を加えて 3時間撹拌した。 固体を濾取、 乾 燥し、 得られた固体 （190 g) にァセトニトリル （1000m l ) を加え、 1 時間撹拌し、 生じた固体を濾取し、 ジェチルエーテル （500m l ) で洗浄後、 乾燥し、 標題化合物 （1 58 g) を得た。
— NMR (DMS〇— d6) δ ： 7. 92 ( 1 Η， d d, J = 9. 1， 2. 7 Hz) ， 8. 1 3 (1H, dd, J = 9. 1， 0. 5Hz) ， 8. 36 ( 1 H, d d， J = 2. 7, 0. 5Hz) ， 10. 19 ( 1 H, s) .
[参考例 434] ( l R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン — 2—ィル） ァミノ] — 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5 _ [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000448_0001
参考例 9 1と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 433で得た 化合物より標題化合物を得た。
- NMR (CDC 13) δ ： 1. 25— 1. 55 (1 H, m) ， 1. 45 (9 H, s) , 1. 60 - 2. 1 5 (5H, m) , 2. 56— 2. 74 ( 1 H, b r ) , 2. 95 (3H, s) , 3. 06 (3H, s) ， 3. 90— 4. 0 1 (lH， m) , 4. 1 8— 4. 27 (1H, m) , 4. 70 -4. 85 (0. 7 H, b r ) , 5. 70 - 6. 00 (0. 3H, b r) , 7. 70 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 7 5 - 8. 00 (1 H， b r ) , 8. 16 (1H, b r d, J =8. 8Hz) , 8. 30 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 9. 73 ( 1 H, s ) . MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 435] N1- { (I S, 2R， 4 S) —2—ァミノ— 4— [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } -N2- (5—クロ口ピリジン _ 2— ィル) エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000449_0001
参考例 69と同様の方法で、参考例 434で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 38— 1. 51 ( 1 H, m) , 1. 65 — 1. 85 (3H, m) ， 1. 92 - 2. 09 (2H, m) , 2. 80 (3H, s) , 3. 06 (3H, s) , 3. 20 - 3. 32 ( 1 H, m) , 3. 55-4. 40 (2 H, b r ) ， 8. 02 ( 1 H, d d, J = 9. 1， 2. 5 H z ) ， 8. 07 (1H， d， J = 9. 1Hz) , 8. 1 5-8. 40 (3 H, b r ) , 8. 45 (1H， d， J = 2. 5Hz) , 8. 96 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) , 10. 33 ( 1 H, s) .
[実施例 1] N_ ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドール— 2— ィル） カルボニル] アミノ} シクロプロピル） — 5—メチル _ 4， 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000449_0002
参考例 59で得た化合物 （108mg) および参考例 10で得た化合物 （12 4mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （3m l) に溶解した溶液に 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （71mg) 、 および 1 _ (3—ジメチルァ ミノプロピル） ー3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （l O Omg) を室温にて 加え、 8日間撹拌した。 真空ポンプを用いて反応液を減圧下濃縮後、 水 （50m 1) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l) を加え、 塩化メチレンで 抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、 残さを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 10 : 1) で精製した。 得られたアモルファス状物質に 1規定塩酸エタノール溶 液、 塩化メチレン、 およびメタノールを加えた後、 濃縮し、 標題化合物 （72m g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 15— 1. 35 (2H， m) ， 2. 88
(3H， s) , 2. 95 - 3. 25 (4H， m) , 3. 35— 3. 75 (2H, m) , 4. 32 -4. 45 ( 1 H, m) , 4. 68 (1H, b r, J = 15. 4 Hz) , 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 17 ( 1 H, d d， J = 8. 6, 2. 1 H z) ， 7. 41 (1H, d, J =8. 6Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) , 8. 5 0 ( 1 H, b r, J = 1 1. OHz) , 8. 56 ( 1 H, b r. s) , 11. 5 6 ( 1 H, b r , J = 19. 3Hz) , 1 1. 86 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 430 (M + H) +.
[実施例 2] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { .[ (5—クロ口インドール— 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロブチル） — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000451_0001
参考例 60で得た化合物 （1 17mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 m l) に溶かし、 参考例 10で得た化合物 （136mg) 、 1— (3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （255mg) , 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （90mg) を加え、 室温で一晩攪拌した 後、 真空ポンプを用いて溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化メチレン、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （メタノール：塩化メチレン =7 ： 93) で精製した。 得られた化 合物に酢酸 ェチル エステルおよび 1規定塩酸エタノール溶液を加えて酸性に して溶媒を減圧下濃縮した。 酢酸 ェチル エステルを再び加えて、 生じた沈殿 を濾取、 乾燥して標題化合物 （56mg) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 2. 00— 2. 35 (4Η, m) ， 2. 88 (3H, s) , 3. 10 (2H， b r . s) ， 3. 20— 3. 75 (3 H， m) ， 4. 20 -4. 85 (3H， m) ， 7. 09 ( 1 H, s) , 7. 16 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 (1H， s) ， 8. 63 (1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 85 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 10. 85 - 1 1. 20 ( 1 H, b r) , 11. 81 (1H， s) . MS (FAB) m/z ： 444 (M + H) +.
[実施例 3] N— ( (1 R*， 2 R*) - 2 - { [ (5—クロ口インドール— 2— ィル） カルボニル] アミノ} シクロペンチル） — 5—メチル—4， 5， 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000452_0001
参考例 62で得た化合物 （120mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 ml) に溶解し、 5—クロ口インドール— 2—カルボン酸 （8 Omg) 、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） — 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （98mg ) ， 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （23mg) およびトリェチル ァミン （141 ^ 1) を加え、 室温で 3日攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さ に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =93 ： 7) で精製し、 得られた 淡黄色固体に塩化メチレン （5ml) および 1規定塩酸エタノール溶液 （282 II 1 ) を加えた。 酢酸 ェチル エステルを加え、 溶媒を減圧下濃縮し、 生じた 沈殿をろ取し、 標題化合物 （109mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 64- 1. 74 (4Η, m) , 1. 98 —2. 02 (2Η, m) , 2. 89 (3H， s) , 3. 14 (2 H, b r . s) ， 3. 47 - 3. 65 (2H， m) , 4. 29— 4. 63 (4H, m) ， 7. 10
( 1 H, d, J = 1. 5Hz) ， 7. 14 ( 1 H， d d, J = 8. 5, 2. OH z) , 7. 38 (1 H, d， J =8. 5Hz) , 7. 68 (1H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 55 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 8. 91 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 1 1. 49 (1H， b r . s) ， 11. 76 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 458 (M + H) +.
[実施例 4] N- ( ( 1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5 _クロ口インドール— 2— ィル） スルホニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5 _メチル—4， 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジンー2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000453_0001
参考例 67で得た化合物（40 Omg)を塩化メチレン（10m l)に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 514ml) と、 5—クロ口一 1—フエニルスルホニル インドールー 2—スルホニルクロライド （特開 2000- 1 19253) (31 9mg) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応液に水を加え分液操作をおこな つた後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノールお 100 : 3) により精製し、 淡黄色泡状物質を得た。 これをテトラヒドロフラン （3m l ) に溶解し、 メタノール （2m l) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5m 1) を加え 2時間過熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1規定塩酸水溶液を加え分液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (塩化メチレン： メタノール = 100 : 3) により精製した。 得られた生成物 に 1規定塩酸 （1m l) を加えて減圧下濃縮し、 標題化合物 （108mg) を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 20— 1. 78 (8 Η, m) ， 2. 94 (3H， s) ， 3. 13 (2H， b r . s) , 3. 22 - 3. 40 (1H, m) , 3. 44— 3. 70 (3H， m) ， 3. 83 - 3. 95 ( 1 H, m) , 4. 20 -4. 70 (1H, m) , 6. 78 ( 1 H, s) ， 7. 18— 7. 30 (2 H, m) , 7. 44 (1H， s) , 7. 69 (1H, b r . s) , 8. 09 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 92 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 508 (M + H) +·
[実施例 5] N- ( (1 R*, 2 R*) 一 2— { [ (5—クロ口インドールー 2 ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル) 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7 テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリ、： 一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000454_0001
参考例 65で得た化合物 （300mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （2 0m l ) に溶解し、 5_クロ口インド一ル一 2—カルボン酸 （109mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （9mg) 、 1— (3—ジメチルアミ ノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （321mg) 、 トリェチル ァミン （0. 232ml) を加え室温で一晩攪拌した。 真空ポンプを用いて反応 液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと水を加え分液操作をおこなった後有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =25 ： 1) により精製 し、 無色泡状物質を得た。 これに 1規定塩酸 （1m l) を加えた後、 減圧下濃縮 し、 標題化合物 （203mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 25 - 1. 40 (2H, m) , 1. 46 - 1. 81 (4H, m) ， 1. 88— 1. 98 (2 H, m) ， 2. 89 (3 H, s) ， 3. 00 - 3. 76 (5 H, m) , 3. 86 - 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 00-4. 10 ( 1 H, m) ， 4. 25 -4. 72 ( 1 H, m) , 7. 03 ( 1 H, s) , 7. 12 (1H, dd， J = 8. 5, 1. 2Hz) , 7. 38 ( 1 H， d， J = 8. 5Hz) , 7. 64 ( 1 H, s ) ， 8. 28 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 54 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 70 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 47 2 (M + H) +.
[実施例 6] N— ( ( 1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドールー 2— ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000455_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 6 7で得た化合物と 5—クロ口インド一ルー 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 3 5— 1. 7 0 (6 Η, m) 8 0
- 2. 0 6 (2H, m) , 2. 8 9 (3Η， s) , 3. 0 0— 3. 2 7 (2Η， m) ， 3. 3 5 - 3. 5 1 (1 Η, m) ， 3. 5 7 - 3. 8 2 ( 1 Η, m) , 4. 1 5 - 4. 3 0 (2Η, m) ， 4. 3 2— 4. 48 ( l H， m) ， 4. 6 0 - 4. 74 ( 1 Η, m) , 7. 1 5 ( 1 H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 4 1 ( 1 H， d, J = 8. 6H z) , 7. 7 0 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 1 4 ( 1 H, b r . s) ， 8. 3 6 - 8. 48 ( 1 H, m) , 1 1. 5 1 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 8 6 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 47 2 (M + H) +.
[実施例 7] N- { ( 1 R*， 2 S*) - 2 - [ (6—クロロー 2—ナフトイル） ァミノ] シクロへキシル } — 5—メチル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000456_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 6 7で得た化合物 （2 7 5mg) 、 6—クロ 口ナフ夕レン— 2—カルボン酸 （Eu r. J . Ch em. C h i m. Th e r . , 1 9 84年， 1 9巻， 2 0 5— 2 1 4頁） （1 48mg) 、 トリェチルアミン （ 0. 2 9 8m l ) および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （l lmg ) を N, N—ジメチルホルムアミド （2 0m l ) に溶解し、 1— (3—ジメチル ァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （4 1 2mg) を加えて 反応させることにより、 標題化合物 （1 86mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 40— 1. 5 6 (2 Η, m) , 1. 5 7 - 1. 7 7 (4Η, m) ， 1. 90— 2. 1 0 (2 H, m) , 2. 9 0 (3H， s) ， 3. 1 3 (2H， b r . s) , 3. 2 8— 3. 74 (2H, m) , 4. 2 6 (2H， b r . s) , 4. 3 0— 4. 74 (2H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 9 0 (1 H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 0 3 - 8. 1 1 (2H, m) , 8. 2 5— 8. 5 8
(3H， m) , 1 1. 5 2 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 48 3 (M + H) +·
[実施例 8] N- ( ( 1 R*， 2 R*) 一 2— { [ (6—クロロー 1—ベンゾチォ フェン— 2 Γル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000457_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 65で得た化合物 （255mg) 、 6—クロ 口べンゾ [b] チォフェン一 2—カルボン酸 （特開 2000- 1 19253) ( 14 lmg) , トリェチルァミン （0. 276m 1 ) および 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （10mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （20m 1) に溶解し、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （382mg) を加えて反応させることにより、 標題化合物 （239 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 20 - 1. 98 (8Η, m) , 2. 88 (3Η, s) ， 3. 00 - 3. 72 (4H, m) , 3. 84-4. 09 (2H, m) ， 4. 20 -4. 75 (2H， m) , 7. 41 ( 1 H, d d, J = 8. 6, 1. 7Hz) , 7. 91 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 99 ( 1 H, s) ， 8. 12 ( 1 H, s ) , 8. 54 - 8. 67 (2 H, m) , 1 1. 53 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +·
[実施例 9] N- ( (1 R*， 2 R*) —2— { [ (5 _フルォロインド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチル—4, 5, 6， 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000457_0002
実施例 5と同様の方法で、 参考例 65で得た化合物と 5 _フルォロインドール 一 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 20— 1. 38 (2Η, m) ， 1. 40 一 1. 57 (1H, m) ， 1. 54- 1. 68 ( 1 H, m) ， 1. 7 1 (2H, d, J = 7. 3Hz) ， 1. 88 (2H， d, J = 12. 0Hz) , 2. 86 ( 3H, s) , 2. 95 - 3. 24 (2H， m) ， 3. 40 ( 1 H, b r . s) ，
3. 63 (1H， b r . s) ， 3. 90 ( 1 H， b r . s) , 3. 97— 4. 1 0 (1H, m) , 4. 20 -4. 44 (1H, m) ， 4. 53— 4. 70 ( 1 H, m) ， 6. 98 ( 1 H, dd， J = 9. 2, 2. 3Hz) ， 7. 01 (1H， s ) , 7. 31 - 7. 39 (2H， m) , 8. 26 (1H， d， J = 8. 6Hz) , 8. 59 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 1 1. 21 (1/2H, b r . s) , 1 1. 42 (1/2H, b r . s) ， 11. 60 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 456 (M + H) +.
[実施例 10] N— ( ( 1 R*, 2 R*) - 2 - { [ (5—クロ口— 6—フルォロ インドール—2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） —5—メチル—
4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000458_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 65で得た化合物と参考例 23で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS〇_dfi) δ ： 20 - 1. 40 (2H， m) , 1. 40
- 1. 80 (4Η， m) , 1. 80— 2. 00 (2Η, m) ， 2. 87 (3H， s ) ， 3. 01 (2H， b r . s ) ， 3. 30— 3. 80 (2H， m) , 3. 8 1 - 3. 97 (2H, m) , 4. 20 -4. 80 (2H， m) , 7. 06 (1H, s) ， 7. 28 (1 H， d, J = 10. 0Hz) ， 7. 86 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 32 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) ， 8. 59 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 1 1. 77 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 490 (M + H) +.
[実施例 1 1] N_ ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—ブロモインド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチルー 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000459_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物と 5—プロモインドール一 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 43 (2Η, b r . s) , 1. 6 1 (4 H, b r . s) , 1. 80 - 2. 10 (2H, m) , 2. 88 (3H, s) , 3. 00 - 3. 26 (2 H, m) , 3. 40 ( 1 H， b r. s ) , 3. 65 ( 1 H, b r . s) , 4. 22 ( 1 H, b r . s) , 4. 26 ( 1 H, b r. s) ， 4. 41 (1H， b r. s) , 4. 67 (1H, d, J = 1 5. 6Hz) ， 7. 14 ( 1 H, s ) , 7. 28 (1H， d, J = 8. 7 H z ) ， 7. 37 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 84 (1 H， s) ， 8. 1 3 ( 1 H, b r. s) , 8. 33— 8. 52 (lH， m) ， 1 1. 5 1 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 86 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 5 1 5 (M+) .
[実施例 12] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—ェチニルインドール— 2一^ Γル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） _ 5 _メチル— 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2 _カルボキサミド 塩酸
Figure imgf000460_0001
実施例 1 1で得た化合物 （300mg) およびトリフエニルホスフィン （70 mg) のテトラヒドロフラン溶液（2ml) にトリエチルァミン （6m l) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) 、 トリメチルシリルアセチレン （0. 25 Oml) 、 および酢酸パラジウム （20mg) を室温にて加えた。 90°Cにて 2 時間攪拌後、 反応液を室温まで放冷し、 塩化メチレン （20ml ) および飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （30m l) を加え分液した。 水層を塩化メチレン （3 X I Oml) で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し残渣を得た。 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ ィー （塩化メチレン：アセトン：メタノール = 10 : 10 : 1) を用いて精製し、 無色固体を得た。 これをメタノール （6m l) に溶解し、 炭酸カリウム （120 mg) を加え 1時間撹拌した。 反応液に塩化メチレン （20m l) および水 （2 Oml) を加え、 分液し、 水層を塩化メチレン （2 X I 5m l) で抽出した。 有 機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さを分 取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン： アセトン： メタノール = 10 : 10 : 1) を用いて精製し、 これを水一メタノール—塩化メチレンに溶 解後濃縮し、 標題化合物 （72mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50 - 2. 25 (8 Η, m) , 2. 53 (3 H， s) ， 2. 85 (2H, b r . s) , 2. 93 (2H， b r . s) ， 3. 0 1 (1H, s) ， 3. 74 (1H， d， J = 14. lHz) ， 3. 77 ( 1 H, d, J = 14. lHz) ， 4. 2 1 ( 1 H, b r . s) , 4. 45 (1H， b r . s) ， 6. 91 (1H， s) ， 7. 25 - 7. 42 (2H, m) , 7. 61 (1 H, b r . s) , 7. 80 - 7. 97 (2H, m) ， 9. 72 ( 1 H, s) . M S (FAB) m/z : 462 (M + H) +.
[実施例 1 3] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5 _クロ口インドール— 2 一ィル） カルボニル] ァミノ） シクロへキシル） 一 5， 6—ジメチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロΗΝチアゾロ [4， 5— d] ピリダジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
,
Figure imgf000461_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 5 1で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) 6 ： 1. 35— 1. 50 (2H, m) , 1. 50 — 1. 75 (4H， m) ， 1. 80— 2. 1 0 (2H, m) ， 2. 70 (3H， b r . s) ， 2. 79 (3H， b r . s) , 4. 10—4. 70 (6H, m) , 7. 1 0-7. 27 (2H, m) , 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 70 (1H， s) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) ， 8. 47 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 1 1. 85 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 487 (M + H)
[実施例 14] N- ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 6, 7—ジヒドロ— 4 H—ピ ラノ [4， 3-d] チアゾールー 2—カルポキサミド
Figure imgf000462_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 26で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 36— 1. 72 ( 6 H, m) , 1. 90 - 2. 10 (2 H, m) , 2. 80 - 2. 87 (2 H, m) ， 3. 93 (2 H, t , J = 5. 6 H z ) ， 4. 20 -4. 32 (2 H, m) , 4. 81 (2 H, s ) ， 7. 12 ( 1 H, s) , 7. 15 (1 H, d d, J =8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 67 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz ) ， 8. 1 1 (1H， d, J = 6. 6Hz) , 8. 36 ( 1 H, d， J =8. 3 Hz) , 1 1. 78 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 459 (M + H) +.
[実施例 15] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ ( 5 _クロ口インド一ル—2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —5—メチル—4， 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [4, 5— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000462_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と参考例 29で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) «5 : 1. 32— 1. 74 (6 H， m) , 1. 82 -2. 10 (2H， m) ， 2. 92 (3H, s ) ， 3. 12-3. 50 (3H, m) , 3. 6 9 ( 1 H, b r . s ) ， 4. 1 3— 4. 3 9 (3H， m) , 4. 5 1 ( 1 H, b r. s) , 7. 1 0— 7. 1 9 (2H, m) , 7. 4 1 ( 1 H， d， J = 8. 6H z) ， 7. 6 8 ( 1 H, s) , 8. 1 0 ( 1 H, b r . s ) , 8. 40 ( 1 H, b r . s ) , 1 1. 4 1 (1 H， b r . s) , 1 1. 8 7 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 47 2 (M + H) +.
[実施例 1 6] N— ( (1 R*, 2 R*) — 2— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチル— 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロォキサゾ口 [5， 4 - c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸
Figure imgf000463_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 6 9で得た化合物と参考例 2 1で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 2 3— 1. 3 9 ( 2 H, m) , 1. 40 - 1. 8 1 (4Η, m) , 1. 8 2— 1. 9 8 (2Η, m) , 2. 6 0— 3. 0 0 (5H， m) , 3. 2 0 - 3. 7 0 (2 Η, m) , 3. 8 7 - 3. 9 6 ( 1 H, m) , 3. 9 8 -4. 1 0 ( 1 H, m) ， 4. 1 2— 4. 7 0 (2H， m) ， 7. 04 (1 H， d, J = 1. 5H z) ， 7. 1 2 ( 1 H, d d, J =8. 8, 2. 0H z) ， 7. 38 ( 1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 2. 0H z) , 8. 3 3 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 7 2 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) ， 1 1. 6 1 ( 1 H， b r. s) , 1 1. 7 2 (1H, s) . MS (FAB) m/z : 45 6 (M + H) +. [実施例 1 7] N- ( ( 1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドール一 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一4， 5, 6， 7—テトラヒド ロチエノ [3, 2-c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000464_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と 5— ( t e r t—ブトキ シカルボニル） —4， 5， 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2 -c] ピリジン - 2—カルボン酸（WO 94/2 1 599)を縮合し、塩酸で処理して脱保護し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 42 (2H, b r . s) ， 1. 56— 1. 76 (4H, m) , 1. 98— 2. 1 1 (2H, m) , 3. 04 (2H, b r . s ) , 3. 32 - 3. 45 (2H， m) ， 4. 1 5 (3H, b r . s) ， 4. 2 6 (1H, b r . s) ， 7. 14 ( 1 H， d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 23 (1H, s) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 62 ( 1 H, s) ， 7. 77 (1 H, s ) , 8. 1 8- 8. 30 (2H, m) ， 9. 42 (2 H, b r . s) ， 1 1. 92 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 457 (M + H) +·
[実施例 1 8] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5 _クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5 _メチル—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチェノ [3, 2- c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000465_0001
実施例 17で得た化合物（17 lmg)を塩化メチレン（10ml)に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 104m l ) を加え室温で 10分間攪拌した。 反応液に 酢酸 （0. 059m l) を加えた後、 35 %ホルマリン （0. 070m l ) 、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1 18mg) を加え室温で 30分間攪拌 した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3ml) を加えた後水を加え分 液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノ一 ル =50 ： 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸に懸濁し た後、 減圧下濃縮して標題化合物 （85mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 40 (2 Η, b r . s) , 1. 50- 1. 71 (4H, m) , 1. 97 - 2. 05 (2 H, m) , 2. 87 (3H, s) , 2. 98 - 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 30— 3. 38 (2H, m) , 3. 54 —3. 70 (1H， m) , 4. 05— 4. 42 (4H, m) ， 7. 14 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 23 (1H, s ) ， 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 63 (1H, s) ， 7. 77 (1H， s) ， 8. 17- 8. 27
(2H, m) , 10. 83 (1H, b r . s) ， 1 1. 92 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 471 (M + H) +.
[実施例 19] N- ( ( 1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） —6— (ジメチルァミノ） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチアゾール— 2 _カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000466_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 3 1で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 44 (2 H, b r . s) , 1. 52- 1. 68 (4H， m) , 1. 87 - 2. 08 (3H， m) , 2. 30 - 2. 40 ( 1 H， m) ， 2. 65 - 2. 7 5 (1 H， m) ， 2. 77 (6H, s) ， 2. 95 —3. 17 (2H， m) ， 3. 30— 3. 70 (2H, m) , 4. 1 5 -4. 3 0 (2 H, m) , 7. 10 - 7. 20 (2 H, m) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 69 ( 1 H, s) ， 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z ) , 8. 34 (1H, d, J = 8. lHz) ， 10. 95 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 83 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 500 (M + H) +.
[実施例 20] N- ( ( 1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5— (ピリジン一 4—ィル） -4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000466_0002
参考例 24で得た化合物 （204mg) のテトラヒドロフラン （3m l ) 溶液 に n—ブチルリチウム （1. 60規定へキサン溶液， 0. 704m l) を一 78 °Cにて滴下後、 0でで 30分間攪拌した。 再び一 78°Cに冷却後、 炭酸ガスを吹 き込みながら、 20分間で室温まで昇温し、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた 残さの N, N—ジメチルホルムアミド （6m l) 溶液に、 参考例 71で得た化合 物（40 Omg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物（254mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3 6 Omg)、 およびジイソプロピルアミン（0. 491m l) を室温にて加えた。 3日間攪拌後、 反応混液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレン （30m l) 、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml) 、 および水 （100ml) を加え、 分液後、 水層を塩化メチレン （4X 15ml) で抽出した。 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =20 ： 1→10 ： 1) を用いて 精製し、これを、 1規定塩酸水溶液一メタノール一塩化メチレンに溶解後濃縮し、 標題化合物 （245mg) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 42 (2 Η, b r. s) ， 1. 60 (4 H, b r. s) , 1. 84— 1. 94 ( 1 H, m) , 1. 94- 2. 08 ( 1 H, m) , 2. 97 (2H， b r. s) ， 3. 97-4. 13 (2H, m) ， 4. 1 9 ( 1 H, b r. s) ， 4. 27 ( 1 H, b r. s) ， 5. 03 (2H， s) ， 7. 13 ( 1 H, b r. s ) , 7. 16 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. OHz ) ， 7. 32 (2H, b r. s) , 7. 40 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) ， 7. 68 ( 1 H, d， J = 2. OHz) , 8. 15 ( 1 H， b r , J = 7. 3Hz) ， 8. 31 (2H， d, J = 5. 9Hz) ， 8. 39 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz ) ， 1 1. 90 (1H, s) , 14. 03 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 535 (M + H) +·
[実施例 21] N- ( (1 R*， 2 R*) - 2 - { [ (5 _クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） 一 5—メチル—4, 5， 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン _ 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000468_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 74で得た化合物と参考例 1 0で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) 6 : 1. 5 1— 1. 5 5 (4H, m) ， 1. 7 5 — 1. 8 0 (6H, m) , 2. 8 8 (3Η， s) , 3. 1 2 (1 Η, b r . s) , 3. 3 5 - 3. 6 3 (4H, m) , 4. 1 0— 4. 1 3 ( 1 H, m) , 4. 2 9 -4. 6 1 (2H, m) , 7. 0 6 ( 1 H, s) , 7. 1 4 (1 H， d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 3 9 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 6 7 (1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 46 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 7 7 (1 H, d, J = 8. 3H z) ， 1 1. 2 1— 1 1. 3 5 ( 1 H, m) , 1 1. 7 1 (1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 486 (M + H) +.
[実施例 2 2] N- ( ( 1 R*, 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロォクチル） — 5—メチル— 4, 5， 6， 7 —テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000468_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 8で得た化合物と参考例 1 0で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O- d6) 6 ： 1. 6 1 - 2. 0 6 ( 1 2 H, m) , 2. 9 0 (3H, s) , 3. 08 - 3. 1 7 (2H, m) , 3. 4 3— 3. 4 5 ( 1 Η, m) ， 3. 6 7 ( 1 Η, b r . s) , 4. 43 (3H, b r . s ) , 4. 6 7 ( 1 H， b r . s) , 7. 1 6 - 7. 1 8 (2H， m) , 7. 42 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) , 7. 7 0 ( 1 H， s ) , 8. 24 ( 1 H, b r . s) ， 8. 5 8 (1 H， d， J = 8. 3Hz) , 1 1. 43， 1 1. 6 3 (1 H， e a c h b r . s) ， 1 1. 80 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 5 0 0 (M + H) +·
[実施例 2 3] N- ( ( 1 R*, 2 R*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} シクロペンチル） _ 4， 5， 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000469_0001
実施例 2と同様にして参考例 6 3で得た化合物と参考例 34で得た化合物との 反応で得られた生成物を塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O-d6) δ ： 1. 6 0— 1. 8 2 (4H， m) ， 1. 9 1 一 2. 1 5 (2 H, m) , 3. 0 8 (2Η, s ) ， 3. 3 7 - 3. 49 (2H, m) , 4. 2 8 -4. 5 6 (4H, m) , 7. 1 3 ( 1 H， s) ， 7. 1 5 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 40 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 6 9 (1 H， s) ， 8. 6 1 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 8 8 ( 1 H， d, J = 8. 3H z) ， 1 0. 0 5 (2 H, b r . s) ， 1 1. 8 2 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z ： 444 (M + H) +. [実施例 24] N- ( (1 R*, 2 R*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） — 5—イソプロピル _4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩 酸塩
Figure imgf000470_0001
実施例 23で得た化合物 （30mg) を塩化メチレン （20m l) に懸濁しト リエチルァミン （260 ^ 1) を加え室温で 1 5分間攪拌した。 反応液に酢酸 （ 179 1) 、 アセトン （920 / 1) を加え室温で 2分間攪拌した。 反応液に トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （796mg) を加え、 室温で 5時間攪 拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m l) を加え分液操作を おこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 10 0 ： 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを塩化メチレンに溶解し 1規 定塩酸エタノール溶液 （1ml) を加えた。 溶液を減圧下濃縮し標題化合物 （2 05mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 27 - 1. 39 (6 Η, m) , 1. 58 - 1. 80 (4Η, m) ， 1. 95— 2. 10 (2 H, m) ， 3. 00— 3. 1 2 (lH， m) ， 3. 25 - 3. 45 (2H, m) , 3. 59— 3. 77 (2 H， m) , 4. 25 -4. 39 ( 1 H, m) , 4. 40— 4. 55 (2H, m) , 4. 57 -4. 65 ( 1 H, m) ， 7. 10 ( 1 H, s ) ， 7. 14 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 38 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 68 (1H, s ) , 8. 56 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 8. 90 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) , 11. 39 (1H, b r . s) , 1 1. 76 (0. 5H, s) , 1 1. 80 (0. 5H, s) .
MS (FAB) m/z : 486 (M + H) +·
[実施例 25] N— ( (1 R*， 2 R*) - 2 - { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} シクロペンチル） — 5—ェチル—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000471_0001
実施例 23で得た化合物 （ 500mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l) に溶解し、 トリェチルァミン （576 1 ) 、 よう化工チル （ 329
1) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え 不溶物をろ取した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン
： メタノール = 100 ： 3) により精製し、 淡褐色泡状物質を得た。 これを 1規 定塩酸 （2m l) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮し標題化合物 （180mg) を得 た。
Ή-NMR (DMS〇_d6) 6 ： 1. 32 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 60 - 1. 80 (4H， m) ， 1. 96-2. 10 (2Η, m) , 3. 20— 3. 39 (5H, m) , 3. 70— 3. 80 (lH， m) ， 4. 26—4. 58 (3 H， m) , 4. 68 -4. 79 ( 1 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H， s) , 7. 15 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 39 (1H， d, J = 8. 8H z) ， 7. 69 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) ， 8. 55 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 92 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 1 1. 38 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 70 - 1 1. 80 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 472 (M + H) +· [実施例 2 6] N— ( ( 1 R*， 2 R*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一^ Γル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） — 5— ( 1—メチルシクロプロ ピル） 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン一 2— カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000472_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 6 3で得た化合物と参考例 3 9で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 8 1 (2Η, b r . s) ， 1. 2 0— 1. 5 5 (5H, b r) , 1. 5 5— 1. 8 0 (4H， m) , 1. 9 5— 2. 1 2 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 40 (2 H, b r ) ， 3. 6 0— 3. 8 0 (2 H, b r) ， 4. 2 5 -4. 8 0 (4H, m) ， 7. 1 0 (1 H, s) ， 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 3 9 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 6 9 (1 H, s) ， 8. 5 3 ( 1 H, d， J = 8. 6H z) ， 8. 8 5— 8. 9 5 (1 H, m) , 1 0. 6 0 - 1 0. 9 0 ( 1 H， b r) ， 1 1. 7 3 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 49 8 (M + H) +·
[実施例 2 7] N- ( ( 1 R*, 2 R*) — 2— { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} —4—メトキシシクロペンチル） — 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキ サミド 塩酸塩 （立体異性体 Aおよび立体異性体 B)
Figure imgf000473_0001
参考例 82で得た化合物 （ 4位の立体異性体の混合物） （ 268 m g ) から、 実施例 2と同様の方法にて、 参考例 10で得た化合物と縮合して標題化合物の立 体異性体 Aと Bの混合物を合成し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーで分離 後、 塩酸塩とし、 標題化合物の立体異性体 A (75mg) および立体異性体 B (
7 Omg) を得た。
立体異性体 A：
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70-2. 15 (4Η, m) , 2. 90 (3 H, s ) ， 3. 00 - 3. 90 (8H, m) , 4. 10— 4. 80 (4Η, m) ， 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 16 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 3
8 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H， s) , 8. 56 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 88 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 10. 96 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 75 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M + H) +.
立体異性体 B ：
Ή-NMR (DMSO - d6) <5 ： 1. 60— 2 10 (4H， m) , 2. 89
(3H, s) ， 3. 00 - 3. 70 (7H, m) 3. 70 - 3. 90 (1 Η, m) ， 4. 20 -4. 80 (4H, m) ， 7. 05— 7. 20 (2 H, m) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 68 (1H, s) ， 8. 59 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 90 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 1 1. 26 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 74 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M + H) +.
[実施例 28] N- [ (1 R*, 2 R*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- (ヒドロキシメチル） シクロペンチル] ― 5 - ( 1 , 1—ジメチル— 2—ヒドロキシェチル） _4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩 （立体異性 体 A)
Figure imgf000474_0001
1) 実施例 2と同様の方法で、 参考例 85で得た化合物と参考例 42で得た化合 物から、 N— ( (1 R*, 2 R*) — 4— [ (ベンジルォキシ） メチル] _2— { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロペンチル） - 5 - (2 - { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } - 1 , 1一 ジメチルェチル） —4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミドの立体異性体 Aと立体異性体 Bを得た。
立体異性体 A：
H-NMR (CDC 1 ,) δ ： 1. 05 ( 9 Η, s) , 1. 168 17
(6H, e a c h s) ， 1. 53— 1. 61 (1H, m) ， 1. 76— 1. 8 8 (lH， m) ， 2. 30 - 2. 37 (2H, m) , 2. 78— 2. 79 (2 H, m) , 2. 87 - 2. 90 (1 H, m) , 2. 96— 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 37 - 3. 47 (2 H, m) , 3. 58 (2 H, s ) ， 3. 96 (1H， q, J = 1 3. 1Hz) , 4. 41 -4. 45 ( 1 H, m) , 4. 51—4. 57 (2 H， m) , 6. 88 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 17 ( 1 H, d d , J =8. 8， 2. 0Hz) , 7. 23 - 7. 43 (12H, m) ， 7. 52 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 9. 37 ( 1 H, b r . s) .
立体異性体 B ： Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 05 (9H， s) , 1. 17 (6H, s) ,
1. 43 - 1. 47 (lH， m) , 1. 85— 1. 88 (lH， m) ， 2. 09 - 2. 14 (1H, m) ， 2. 58 - 2. 63 ( 1 H, m) , 2. 78-2. 7 9 (2H， m) ， 2. 86 - 2. 90 (lH， m) ， 2. 96— 3. 00 (1 H, m) , 3. 38 - 3. 46 (2H, m) , 3. 59 (2 H, s) , 3. 95 ( 1 H, q, J = 13. 3Hz) , 4. 15— 4. 20 (lH， m) , 4. 45— 4. 56 (3H, m) ， 6. 74 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 16 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 27 - 7. 43 (12H, m) , 7. 5 7 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 48 ( 1 H， b r . s) .
2) 上記の立体異性体 A (288mg) を塩化メチレン （20m l) に懸濁しジ メチルスルフイ ド （1. 15ml) 、 無水塩化アルミニウム （350mg) を加 え室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （10m l) を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン ：メタノール =9 ： 1) で精製し、 5— (2— { [ t e r t一ブチル （ジフエ二 ル） シリル] ォキシ } — 1, 1—ジメチルェチル） _N— [ (1 R*， 2 R*) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ル— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4— (ヒ ドロキシメチル） シクロペンチル] —4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド （立体異性体 A) ( 184mg) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 04 (9Η, s ) ， 1. 1 5 (6H, s) ，
1. 54- 1. 62 (1 H, m) ， 1. 73- 1. 81 (1H, m) ， 1. 99 -2. 25 (2H, m) , 2. 34— 2. 38 (2 H, m) , 2. 67 -2. 8 5 (3H， m) , 2. 92 - 2. 97 ( 1 H, m) , 3. 48— 3. 62 (4H, m) , 3. 93 (1H, q, J = 15. 6Hz) ， 4. 20 -4. 28 (1 H， m) , 4. 47 -4. 56 (1 H, m) ， 6. 89 ( 1 H, s) , 7. 1 1— 7. 18 (lH， m) ， 7. 24 - 7. 27 (lH， m) ， 7. 32— 7. 43 (6 H, m) ， 7. 54 ( 1 H, d, J二 1. 7Hz) ， 7. 63 (4H, dd, J =7. 8, 1. 5Hz) , 7. 90 - 7. 92 (2H， m) , 10. 13 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z ： 784 (M + H) +·
3) 上記の 2) で得た立体異性体 A (18 Omg) を 1規定テトラプチルアンモ ニゥムフルオライドテトラヒドロフラン溶液 （2m l) に溶解し、 室温でー晚攪 拌した。 反応液に塩化メチレン、 1規定水酸化ナトリウム水溶液および塩化ナト リウムを加え、 分液操作をおこない、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール =19 ： 1) で精製した。 得られた粉末ををメタノールに溶解 し、 1規定塩酸エタノール溶液 （229 1 ) を加え、 酢酸 ェチル エステル を加えて溶媒を減圧下に濃縮し、 標題化合物 （63mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 33 - 1. 50 (8H， m) , 1. 70 — 1. 91 (2H, m) , 2. 07— 2. 14 ( 1 Η, m) , 2. 23-2. 2 4 (1Η, m) , 3. 04-3. 10 (1Η, m) ， 3. 27 - 3. 44 (4H, m) , 3. 57 - 3. 70 (2H, m) , 3. 92 - 3. 95 ( 1 H, m) , 4. 29 -4. 72 (4H, m) ， 5. 81 ( 1 H, b r . s) , 7. 1 1 ( 1 H, s) ， 7. 1 5 (1H， d d, J = 8. 6, 2. OHz) , 7. 39 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 53-8. 5 6 (1H， m) ， 8. 83 (1H, d， J = 8. 3Hz) ， 10. 36 ( 1 H, b r . s) ， 11. 75, 11. 77 (1 H, e a c h s) .
MS (ES I) m/z : 546 (M + H) +.
[実施例 29] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） —4, 7, 8, 10—テトラヒ ドロー 6H—ピラゾ口 [1， 2— a]チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000477_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物および参考例 44で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 35— 1. 50 (2 H， m) ， 1. 61 (4H, b r . s) , 1. 80 - 2. 00 (2H， m) , 2. 27 (2H， b r . s ) ， 2. 80 -4. 80 ( 1 OH, m) , 7. 14 (1 H, d, J = 1. 5H z) ， 7. 17 ( 1 H, dd， J = 8. 5， 2. 0Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 70 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 8. 44 (1 H, b r . s) , 11. 81 (1H, b r . s) .
MS (FAB) mZz : 499 (M + H) +.
[実施例 30] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドール— 2 Γル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） _4， 6, 7, 8， 9, 1 1— へキサヒドロピリダジノ [1, 2— a]チアゾロ [4, 5-d] ピリダジン _ 2 _ 力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000477_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 46で得た化合物と参考例 71で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 35— 1. 55 (2 H， m) , 1. 55 -2. 10 (10 H, m) , 2. 80— 4. 80 ( 10 H, m) , 7. 10-7. 25 (2H, m) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 72 (1H， d, J = 1. 7Hz) , 8. 12 ( 1 H, b r . s) , 8. 41 ( 1 H, b r . s) ， 11. 83 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 513 (M + H) +.
[実施例 31] 5—クロロー N_ { (1 R*， 2 S*) - 2 - [ (5， 6_ジヒド 口— 4 H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾ一ルー 2—ィルカルポニル） ァミノ] シ クロへキシル } インドール— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000478_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 33で得た化合物 （17 lmg) をジェチルエーテ ル （5m l) に溶解させ— 78 °Cで n—ブチルリチウム （1. 60規定へキサン 溶液， 385 /^ 1) を滴下した。 — 78でで 10分間撹拌した後、 炭酸ガスを 2 0分間吹き込んだ後、 室温まで昇温させた。 反応液を減圧下濃縮して得られた残 留物を N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 参考例 71で得た 化合物 （184mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （76mg ) 及び 1— (3—ジメチルァミノプロピル） — 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸 塩 （215mg) を加え、 3日間室温で攪拌した。 反応液を濃縮し塩化メチレン および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （メタノール：塩化メチレン =3 ： 97) にて精製して得られた生成物に塩 酸エタノール溶液（5ml)を加えて、室温で 1時間撹拌し、反応液を濃縮した。 得られた残留物を酢酸 ェチル エステルを加えて固化し、 粉末を濾取し、 標題 化合物 （3 lmg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35 - 1. 52 (2 Η, m) , 1. 55 — 1. 80 (4H， m) ， 1. 82 - 2. 05 (2 H, m) ， 4. 22 ( 1 H, b r . s) ， 4. 28 (1H， b r . s) ， 4. 38 (2H, s) , 4. 56 ( 2H, s ) , 7. 14-7. 20 (2 H, m) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 71 (1H, d， J = 1. 7Hz) , 8. 10 ( 1 H, d, J = 7. 1Hz) , 8. 45 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 10. 10— 10. 5 0 (2H, b r) , 11. 83 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z ： 444 (M + H) +·
[実施例 32] 2— { [ ( (1 R*， 2 S*) -2- { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] 力ルポ二ル} —5， 7—ジヒドロ _ 6 H—ピロ口 [3， 4— d] ピリミジン一 6—カルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000479_0001
参考例 50で得た化合物を水酸化リチウムにて加水分解した後、 実施例 2と同 様の方法で、 参考例 71で得た化合物と反応させ標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 54 (9 Η, s) , 1. 55— 2. 30 (8 H， m) , 4. 23 (1Η， b r. s ) ， 4. 53 (1H， b r. s) , 4. 7 4-4. 83 (4H, m) , 6. 99 ( 1 H, d, J = l. 5Hz) ， 7. 19 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 1Hz) , 7. 34 ( 1 H， d , J = 8. 8H z) ， 7. 62 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz) , 8. 1 1 ( 1 H， b r . s) , 8. 48 - 8. 53 ( 1 H, b r) , 8. 70 - 8. 76 ( 1 H， b r) ， 9. 60 - 9. 70 (1 H， b r) .
MS (E S I) m/z : 539 (M + H)
[実施例 33] N— ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） —6—メチルー 6, 7—ジヒド 口—5H—ピロ口 [3, 4 -d] ピリミジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000480_0001
実施例 32で得た化合物 （34. Omg) を塩化メチレン （1ml) に溶解し た溶液に、 トリフルォロ酢酸 （1m l) を室温にて加え、 1時間攪拌した。 減圧 下濃縮し、 残さを塩化メチレン （1m l) に溶解し、 トリェチルァミン （17. 6 1) 、 酢酸 （7. 21 1) 、 35%ホルマリン （8. 13 1) 、 および 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （20. lmg) を室温にて加え 1時間 撹拌した。 反応液に塩化メチレン （10m l) および飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン =7 : 93) で精製し、 1規定塩酸エタノール溶液および酢酸 ェチル エステ ルを加えて固化させ、 濾取し、 標題化合物 （8. 0 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 40— 1. 55 (2Η, m) ， 1. 55 - 1. 75 (4H, m) , 1. 80 - 2. 05 (2H， m) , 2. 98 (3Η, b r. s) ， 4. 28 (2 H, b r. s) , 4. 65 (4H, b r. s) , 7. 14-7. 20 (2H, m) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 6 9 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 1 7 ( 1 H， d, J = 6. 9H z) , 8. 6 5 ( 1 H, d， J = 8. 3H z) ， 8. 9 3 ( 1 H, s) , 1 1. 7 3 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 8 2 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 45 3 (M + H) +.
[実施例 34] N- ( (1 R*， 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —4, 5， 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4_ c] ピリジン _ 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000481_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 34で得た化合物 との反応で得られた生成物を塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 3 9— 1. 5 2 (2 H， m) ， 1. 6 2
(4H， b r . s) , 1. 86 - 2. 0 9 (2H, m) , 3. 0 3 (2 H, b r. s) , 3. 40— 3. 47 (2H, m) , 4. 1 7 -4. 3 2 (2H, m) , 4. 44 (2H, s) , 7. 1 5 ( 1 H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 6, 2. 0Hz) ， 7. 4 1 (1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, s) , 8. 1 0 - 8. 1 5 ( 1 H, m) ， 8. 40 - 8. 4 7 (l H， m) , 9. 6 9
(2H, b r . s) , 1 1. 8 5 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 458 (M + H) +.
[実施例 3 5] N- ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5— (2—メトキシェチル）— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000482_0001
実施例 2 5と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 2—メトキシェチルブ ロミドから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 44 (2 Η, b r . s ) , 1. 6 2 (4 H， b r . s) , 1. 8 5 - 2. 1 0 (2H, m) , 2. 7 6— 3. 2 1 (6H, m) , 3. 2 8 (3 H, s ) ， 3. 64 (2 H, b r . s ) ， 4. 0 0— 4. 5 2 (4H, m) , 7. 1 4 ( 1 H, s ) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 4 1 (1 H， d， J = 8. 8H z) , 7. 7 0 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 0 8 - 8. 2 0 ( 1 H, m) ， 8. 3 6— 8. 48 (1 H, m) , 1 1. 84 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 1 6 (M + H) +.
[実施例 3 6] 2 - [2 - { [ ( ( 1 R*， 2 S*) 一 2 _ { [ (5—クロ口イン ドール _ 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボニル } - 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 5 (4H) —ィル] 酢 酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000482_0002
実施例 2 5と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物とプロモ酢酸メチルから 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 5 2 - 1. 9 8 (7 H， m) , 2. 1 7 ( 1 H, b r. s) , 2. 8 7 - 3. 1 0 (4H, m) , 3. 4 9 (2 H, s) ， 3. 7 6 (3H， s ) , 3. 9 3 ( 1 H, d， J = 1 5. 4H z) , 3. 9 9 ( 1 H, d， J = 1 5. 4Hz) , 4. 2 2 ( 1 H， b r. s) ， 4. 4 5 (1 H， b r. s ) , 6. 8 6 ( 1 H， d， J = 1. 2H z) ， 7. 1 8 (1 H， d d, J = 8. 8, 2. OH z) , 7. 3 3 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 5 8— 7. 6 3 (2H, m) , 7. 8 7 (1 H, b r. s) , 9. 88 (1 H, b r. s) . MS (FAB) m/z : 530 (M + H) +.
[実施例 3 7] N— ( (1 R*， 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—イソプロピル— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_ c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩 酸塩
Figure imgf000483_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物とアセトンから標題化合 物を得た。
Ή-N R (DMSO-d6) (5 : 1. 1 8— 1. 7 3 ( 8 H, m) , 1. 8 1 - 2. 1 0 (2H， m) ， 2. 9 7 - 3. 1 6 ( 1 H, m) ， 3. 2 0— 3. 4 1 (2 H， m) ， 3. 5 2 - 3. 8 0 (2H, m) , 4. 1 9 - 4. 3 1 (2H, m) , 4. 34 -4. 7 7 (2 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H, s ) ， 7. 1 8 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. OH z) ， 7. 42 ( 1 H， d， J = 8. 8H z) ， 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 2. OH z) , 8. 1 5 ( 1 H, b r . s) , 8. 2 8 - 8. 5 1 ( 1 H, m) , 1 1. 3 1 ( 1 H， b r . s) , 1 1. 8 6 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 5 0 0 (M + H) +.
[実施例 3 8] N— ( ( 1 R*， 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） _ 5— （テトラヒドロ— 2H— ピラン— 4 fル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピ リジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000484_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物およびテトラヒドロー 4 H_ピラン _4_オンから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 3 0— 3. 5 6 ( 1 9H， m) , 3. 7
0— 4. 0 1 (3H, m) , 4. 1 7 -4. 3 0 (2Η, m) , 4. 3 2 - 4. 80 (l H， m) ， 7. 1 5 ( 1 Η, s) , 7. 1 7 (1 H, d d, J = 8. 6， 2. 0Hz) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d，
1 = 2. 0H z) , 8. 1 4 ( 1 H， b r . s) , 8. 3 9 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 84 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 542 (M + H) +.
[実施例 3 9] 2 - [2 - { [ ( ( 1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口イン ドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボニル } - 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4_ c] ピリジン一 5 (4H) —ィル] ェ チルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000484_0002
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物および N— ( t e r t - ブトキシカルボニル） アミノアセトアルデヒド （J. O r g. Ch em. , 19
88年， 53巻， 3457頁） から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) ， 1. 54— 1. 98 (7 H， m) , 2. 10-2. 20 ( 1 H, m) , 2. 74 (2H, b r . s) , 2.
92 (4H, b r . s) ， 3. 34 (2H， b r . s) , 3. 84 (2H, b r . s) , 4. 21 ( 1 H, b r . s) , 4. 45 (1H， b r. s) , 6. 86 ( 1 H, s) , 7. 19 (1 H, dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 33 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 57 - 7. 63 (2 H, m) , 7. 81 (1H, b r. s) , 9. 66 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 601 (M + H) +.
[実施例 40] 5— （2—アミノエチル） _N_ ( (1 R*, 2 S*) 一 2_ { [ (5—クロ口インド一ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ―
4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—カルボキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000485_0001
実施例 39で得た化合物 （450mg) を塩化メチレン （5m l) に溶解し、 塩酸エタノール溶液 （30ml) を加え室温で 1分間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステルを加え析出した固体をろ取し標題化合物
(367mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 38 - 1. 50 (2 H， m) ， 1. 61
(4H, b r. s) , 1. 85 - 2. 08 (2H， m) ， 3. 00— 4. 62 ( 12 H, m) , 7. 14 (1H, s) , 7. 16 (1H， d d， J -8. 8， 2. OH z ) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz) ， 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 6. 6Hz) ， 8. 1 5— 8. 6 8 ( 4H, m) , 1 1. 8 5 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 0 1 (M + H) +·
[実施例 4 1] N- ( ( 1 R*， 2 S *) - 2 - { [ (5 _クロ口インド一ルー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5— { 2 - [ (メチルスルホ エル） ァミノ] ェチル } — 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000486_0001
実施例 40で得た化合物 （l l Omg) をピリジン （3m l ) に溶解し、 塩化 メタンスルホニル （3 0 1 ) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残さに塩化メチレン： メタノール = 8 5 ： 1 5の溶液と水を加え分液 操作をおこなった後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノー ル = 1 0 0 ： 3) により精製し、 淡黄色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸（0. 3m l ) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して標題化合物 （6 3mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 3 8— 1. 5 0 (2 Η, m) , 1. 5 5 - 1. 7 0 (4H, m) , 1. 8 6 - 2. 0 5 (2Η, m) , 2. 9 7 (3H, s) ， 3. 0 2 - 3. 2 5 (2 H, m) , 3. 3 0— 3. 6 0 (5H, m) ， 3. 7 8 (1 H, b r . s ) ， 4. 1 8 - 4. 3 0 (2H, m) , 4. 4 5— 4. 8 6 (2H， m) ， 7. 1 4 ( 1 H, s ) , 7. 1 6 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 0H z ) ， 7. 40 (1 H， d, J = 8. 8H z) ， 7. 4 1 (1 H, b r . s) , 7. 6 9 ( 1 H， d, J = 2. 0H z) , 8. 0 9 ( 1 H， b r . s ) , 8. 43 (1 H, b r . s) ， 1 1. 18 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 82 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 579 (M + H) +.
[実施例 42] 2- [2 - { [ ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口イン ドール— 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルポニル } — 6， 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 5 (4H) —ィル] ェ チルカルバミン酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000487_0001
実施例 40で得た化合物 （144mg) をピリジン （3m l ) に溶解し、 トリ ェチルァミン （1 38 1 ) を加えた後、 室温で 5分攪拌した。 この溶液に、 メ タノ一ル （20 1 ) を含むテトラヒドロフラン （1m l ) にトリホスゲン （4 9mg) を加えて調整した溶液を室温で滴下し 1時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残さに塩化メチレン： メタノール =9 ： 1に溶解し水を加えて分液した 後、 有機層を分取して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 10 0 ： 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸 （0. 2m l ) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して標題化合物 （60mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 38— 1. 50 (2 Η, m) , 1. 6 1
(4Η, b r . s) , 1. 85 - 2. 04 (2 H, m) , 2. 80— 3. 49 ( 8H， m) ， 3. 52 (3H, s) , 3. 62 -4. 9 1 (4H， m) , 7. 1 4 (1H, s ) , 7. 1 6 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 37
(1H， b r . s) ， 7. 40 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1 H， s) ， 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 6. 8Hz) , 8. 40 (1H， b r . s) ， 1 1. 05 (1H， b r . s) ， 1 1. 82 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H) +.
[実施例 43] 5— [2 - (ァセチルァミノ） エヂル] — N_ ( (1 R*, 2 S* ) - 2 - { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロ へキシル） 一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_ c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000488_0001
実施例 40で得た化合物 （90mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （3m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （65 1 ) 、 無水酢酸 （22 1 ) を加えた 後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 0. 3 規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え分液操作をおこなった後有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （塩化メチレン： メタノール = 1 00 : 3) により精製し、 無色泡状 物質を得た。 これを 1規定塩酸 （0. 3m l) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して 標題化合物 （73mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) 6 ： 1. 39— 1. 52 (2 H, m) 54
- 1. 70 (4H, m) ， 1. 83 (3H, s) , 1. 84— 2. 06 (2H， m) ， 3. 02 - 3. 87 (8H, m) , 4. 1 6—4. 32 (2H， m) , 4. 40 -4. 52 ( 1 H, m) ， 4. 78 -4. 88 ( 1 H, m) ， 7. 14 ( 1 H， s ) ， 7. 1 6 (1H， d, J = 8. 6 H z ) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 70 (1H， s) ， 8. 07— 8. 1 7 (l H， m) , 8. 22 - 8. 30 (l H， m) ， 8. 38 - 8. 52 ( 1 H, m) , 1 1. 14 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 83 (1H, s) . MS (FAB) m/z : 543 (M + H) +·
[実施例 44] N- ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5— (2—ヒドロキシェチル ) -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—カル ボキサミド
Figure imgf000489_0001
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 2—ブロモエタノール から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 37 - 1. 69 (6Η, m) , 1. 86 —2. 03 (2Η, m) , 2. 54- 2. 6 1 (2H, m) ， 2. 7 5 - 2. 8 6 (4H， m) ， 3. 52 - 3. 59 (2H， m) ， 3. 75 (2H, s) , 4. 47 (1H, t , J = 5. 4Hz) ， 7. 1 2 ( 1 H, s ) ， 7. 1 6 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d , J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H, s) , 8. 05 - 8. 1 3 (lH， m) , 8. 28 - 8. 35 (1 H, m) , 1 1. 78 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 502 (M + H) +·
[実施例 45] 5—ブチル— N— ( (1 R*， 2 S*) — 2— { [ (5—クロロイ ンドール一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000489_0002
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 1一ブロモブタンから 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 0. 88 (3H， t , J = 7. 2Hz) ， 1. 20 - 1. 70 (10 Η, m) , 1. 87— 2. 05 (2Η, m) , 2. 55— 3. 40 (8H， m) ， 4. 16— 4. 30 (2 H, m) ， 7. 13 ( 1 H, s ) , 7. 16 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 40 ( 1 H， d, J = 8. 8 Hz) , 7. 69 (1H， s) , 8. 05— 8. 14 (lH， m) , 8. 35 ( 1H， b r . s) ， 1 1. 81 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 514 (M + H) +.
[実施例 46] 5—ァセチル _N— ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口 インドール— 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） _4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド
Figure imgf000490_0001
実施例 34で得た化合物 （l O Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （3 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （84 1) 、 無水酢酸 （29 1) を加え た後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1 規定塩酸を加え分液操作をおこなった後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール = 100 : 3) により精製し、 標題化合物 （86mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 52 - 1. 85 (5H, m) ， 1. 91 (2 H， b r . s) ， 2. 10-2. 28 (4H， m) ， 2. 77 - 3. 00 (2 H, m) ， 3. 70 -4. 00 (2H， m) , 4. 19-4. 38 (1H, m) , 4. 45 ( 1 H, b r. s ) , 4. 68— 4. 99 (2 H, m) , 6. 85 ( 1 H， s) , 7. 17 - 7. 22 (lH， m) , 7. 30 - 7. 39 (1 H, m) , 7. 50 - 7. 84 (3H, m) , 9. 72 - 10. 05 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 500 (M + H) +.
[実施例 47] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） _ 5— （メチルスルホニル） ― 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—カルポキ サミド
Figure imgf000491_0001
実施例 34で得た化合物 （l O Omg) をピリジン （3m l) に溶解し、 トリ ェチルァミン （ 168 1 ) 塩化メタンスルホニル （48 1 ) を加えた後、 室 温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1規定塩酸を 加えて有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 10 0 ： 1) により精製し、 標題化合物 （79mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 50— 1. 82 (5 H, m) ， 1. 90 (2 H， b r - s) , 2. 13 ( 1 H, b r . s) ， 2. 89 (3H， s) ， 2. 9 1 -2. 98 (2H, m) , 3. 60 - 3. 70 (2H, m) ， 4. 30 (1H, b r . s) , 4. 44 (1H, b r. s) ， 4. 58 (2H, s) , 6. 87 ( 1H， s ) ， 7. 19 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 34 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) , 7. 61 (3H, b r . s) , 9. 91 ( 1 H， b r . s) . MS (FAB) m/z : 536 (M + H)
[実施例 48] 5—メチル—N— ( (1 R*， 2 S*) —2— { [ (5—メチルイ ンド一ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 4, 5, 6， 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000492_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 6 7で得た化合物と 5—メチルインドール一 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O-d6) δ ： 1. 3 5— 1. 5 0 (2 Η, m) , 1. 5 0 - 1. 8 0 (4Η, m) , 1. 8 5— 2. 0 7 (2Η， m) , 2. 3 6 ( 3 Η, s) , 2. 8 8 (3Η， s) , 3. 1 2 (2Η, b r . s) , 3. 5 3 (2Η， b r . s) ， 4. 1 5 -4. 3 0 (2H, m) , 4. 3 0— 4. 8 0 (2 H, b r) , 7. 0 0 (1 H, d d, J =8. 4, 1. 5Hz) ， 7. 0 5 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 3 0 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 38 ( 1 H， s) ， 8. 0 0 ( 1 H, d, J = 7. 3H z) , 8. 43 ( 1 H， b r . s ) , 1 1. 45 (1H, b r. s) , 1 1. 49 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 452 (M + H) +.
[実施例 4 9] ( 1 R*， 3 S*， 4 R — 4 _ { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチル _ 4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000492_0002
参考例 9 1で得た化合物 （1. 40 g) をエタノール （8m l ) に懸濁し、 室 温にて塩酸エタノール溶液 （10m l) を加え、 12時間攪拌した。 減圧下溶媒 を留去し、 （1 R*， 3 4R*) —3—アミノー 4— { [ (5—クロ口インド ール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル ェ ステル 塩酸塩 （1. 25 g) を得た。
実施例 2と同様の方法で、 上記の生成物と参考例 10で得た化合物から標題化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 29 (3H, t , J = 7. 1 H z) , 1. 5
2— 1. 80 (2H, m) , 2. 03— 2. 37 (4H， m) ， 2. 53 (3H， s) , 2. 57-2. 71 (1H, m) , 3. 73 and 3. 78 (e a c h 1 H, e a c h d, J = 14. 4Hz) ， 4. 08-4. 17 (lH， m ) , 4. 18 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 55— 4. 65 ( 1 H, m) , 6. 85 ( 1 H, b r . s) ， 7. 21 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz ) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 48 ( 1 H， d， J = 7. 6 Hz) ， 7. 63 (1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 7. 98 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 9. 30 (1H, s) .
MS (E S I) m/z ： 544 (M + H) +.
[実施例 50] (1 S, 3 R, 4 S) —4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シク 口へキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000493_0001
参考例 97で得た化合物 （4. 2 g) をエタノール （25m l ) に懸濁し、 室 温にて塩酸エタノール溶液 （55m l) を加え、 1 1時間攪拌した。 減圧下溶媒 を留去して、 無色固体 （4. 15 g) を得た。
上記生成物 （4. 15 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （40ml) に溶 解し、 室温にて参考例 10で得た化合物 （2. 86 g) 、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル 1水和物 （1. 72 g) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 15 g) を加え、 39時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 0 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 71 g) を得た。
[a] D—94° (c = l. 0， クロ口ホルム） .
[実施例 51] ( 1 R*, 3 4 S*) 一 3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4— { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テ卜 ラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000494_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 107で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 55— 1. 80 (3Η, m) , 1. 80 -2. 20 (3 H, m) ， 2. 60— 2. 75 ( 1 H, m) ， 2. 92 (3H, s) , 3. 15-3. 30 (lH， m) , 3. 30— 3. 50 (4H, m) , 3. 57 (3H, s) ， 3. 55 - 3. 70 ( 1 H, m) , 4. 20 -4. 30 (1 H, m) ， 4. 3 0 - 4. 40 (1 H， m) ， 7. 0 2 ( 1 H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H， d d, J = 8. 5, 2. 0H z) , 7. 4 1 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z) , 7. 7 1 ( 1 H, s) , 8. 2 0 - 8. 3 5 ( 1 H, m) , 8. 3 5 - 8.
4 5 (1H, m) , 1 1. 8 2 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 5 3 0 (M + H) +.
[実施例 5 2] (1 R*, 3 S*, 4 R') — 3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} —4— { [ (5—メチル— 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァミノ） シ クロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000495_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 9 8で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 5—クロ口インドールー 2—カルボン酸と縮合させて、 標題化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 2 9 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 1. 8 2 - 2. 30 (6H， m) ， 2. 49 (3H, s ) , 2. 6 2 - 2. 7 3 ( 1 H, m) , 3. 74 - 3. 8 5 (2H, m) , 3. 8 5— 3. 9 3 (2H， m) , 3. 7 1 (2H， s) ， 4. 1 2 -4. 2 9 (3H, m) , 4. 49—4. 5 9 (1 H, m) ， 6. 8 9 ( 1 H, b r . s ) , 7. 2 1 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2. 0H z) , 7. 3 2 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 3 3 ( 1 H, b r . s) , 7. 4 1 (1 H， b r . s) ， 7. 6 2 ( 1 H, b r . s) ， 9. 3 7 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 544 (M + H) +· [実施例 53] ( 1 R*, 3 R', 4 S') —4— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} —3— { [ (5—メチル _4， 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000496_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 106で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、 5—クロ口インドール—2_カルボン酸と縮合させて、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 5 : 1. 65— 1. 80 (3H， m) , 1. 80 — 2. 10 (2H, m) , 2. 15-2. 25 (1Η, m) ， 2. 55— 2. 7 0 (1H, m) , 2. 89 (3H, s) , 3. 05— 3. 20 (1 H, m) , 3. 30 - 3. 50 (4H, m) ， 3. 55— 3. 65 ( 1 H, m) , 3. 62 (3 H, s) , 4. 20 -4. 30 (lH， m) ， 4. 35— 4. 45 ( 1 H, m) , 7. 19 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 1. 2Hz) , 7. 23 ( 1 H， s) , 7. 43 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 73 ( 1 H, s) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 73 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 1 1. 15— 1 1. 38 (1H, b r) , 1 1. 85 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 530 (M + H) +.
[実施例 54] ( 1 R, 3 R, 4 S) - 4 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000497_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 1 1 2で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、 5—クロ口インドール— 2—カルボン酸と縮合させ、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 6 7 - 1. 76 (3H， m) ， 1. 88 — 1. 9 1 (1H, m) , 2. 0 1 (1H， b r . s) , 2. 1 3- 2. 22 ( 1H, m) ， 2. 52 - 2. 67 (4H, m) ， 2. 86 (2H, b r . s ) ， 3. 04 (2H, b r . s) , 3. 33- 3. 41 ( 1 H， m) , 3. 6 1 (3 H, s) , 4. 22 -4. 36 (3H, m) , 7. 1 7 -7. 22 (2H, m) , 7. 42 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 H, s) , 8. 00 (1 H， d, J = 6. 9Hz) ， 8. 68 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) ， 1 1. 8 0 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 530 (M + H) +.
[実施例 55] N— ( (1 R*, 2 S*, 5 S*) - 5 - (ァミノカルボニル） — 2 ― { [ (5—クロ口インドールー 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシ ル） — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000497_0002
実施例 49と同様の方法で、 参考例 1 1 3で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、参考例 1 0で得た化合物と縮合させて、標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 7 8 - 2. 40 (7 Η, m) , 2. 5 3 (3 H, s) , 2. 8 0 - 2. 8 9 ( l H， m) , 2. 9 1— 3. 0 0 (1 H, m) ， 3. 6 8 - 3. 7 6 (2H, m) , 4. 0 8— 4. 1 9 ( 1 H, m) , 4. 54 -4. 6 5 (1 H, m) , 6. 8 0 ( 1 H, b r . s) ， 7. 2 1 (1 H, d d, J = 8. 4， 1. 6Hz) , 7. 3 3 ( 1 H， d， J = 8. 4H z) , 7. 3 8 - 7. 43 (1 H, m) , 7. 49 - 7. 5 5 ( 1 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H， b r . s) ， 9. 14 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I ) m/z : 5 1 5 (M + H) +.
[実施例 5 6] ( 1 R*， 3 S*, 4 R*) —4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸
Figure imgf000498_0001
実施例 49で得た化合物 （9 1 6mg) をエタノール （1 0m l ) およびテト ラヒドロフラン （8m l ) の混合溶媒に懸濁し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （3. 3m l ) を加え、 同温にて 1 2時間攪拌した。 1規定塩酸エタノ ール溶液 （3. 3m l ) を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを水およびジェ チルエーテルで洗浄し、 標題化合物 （7 1 2mg) を得た。
[実施例 5 7] N— { ( 1 R*, 2 S*, 5 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドー ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル— 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000499_0001
実施例 5 6で得た化合物 （1 6 8mg) のクロ口ホルム懸濁液 （1 0m l ) に トリェチルァミン （0. 2 5m 1 ) 、 ジメチルァミン 塩酸塩 （1 3 3mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （5 3mg) 、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （7 5mg) を加え、 7 2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに水を加え、クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタ ノール = 9 3 ： 7) で精製し、 得られた無色固体 （1 3 5mg) をエタノール （ 5m l ) に懸濁させ、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 5m l ) を加え 2時間攪 拌した。 溶媒を留去し、 標題化合物 （1 1 2mg) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 42 - 2. 0 7 (6 Η, m) , 2. 7 3 - 3. 7 0 (1 0H， m) ， 2. 8 8 (3H, s ) , 2. 9 7 (3H, s) , 4. 0 3— 4. 2 0 (l H， m) ， 4. 5 1 - 4. 6 7 ( 1 H, m) ， 7. 04 ( 1 H, b r . s) ， 7. 1 6 ( 1 H， b r, J = 8. 8Hz) , 7. 4 1 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 6 8 ( 1 H， b r . s) , 8. 3 2 - 8. 4 7 (2 H, m) , 1 0. 7 6 (1H, b r. s) .
MS (E S I ) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 5 8] (I S, 3 R, 4 S) —4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 _ ィル） カルボニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） シク 口へキサンカルボン酸
Figure imgf000500_0001
実施例 50で得た化合物 （1. 6 g) をエタノール （20m l ) およびテトラ ヒドロフラン （15ml) の混合溶媒に懸濁し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （5. 9m l) を加え、 同温にて 12時間攪拌した。 1規定塩酸 （5. 9m l) を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを水およびジェチルエーテルで 洗浄し、 標題化合物 （1. 19 g) を得た。
mp. 234-236"0.
〔ひ〕 D_57° (c = l. 0, メタノール） .
[実施例 59] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4-c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000500_0002
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物およびシクロプロピルァ ンから標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 0. 32— 0. 40 (2H, m) ， 0. 53 一 0. 63 (2H, m) ， 1. 50-2. 10 (6H, m) , 2. 25-2. 4 0 (lH， m) ， 2. 45 - 2. 70 (2H, m) , 2. 91 (3 H, s) , 3. 05 - 3. 80 (3 H， m) ， 4. 05— 4. 17 (lH， m) ， 4. 30 -4. 55 (2H， m) ， 4. 55 -4. 80 ( 1 H, m) ， 7. 03 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) , 7. 16 (1H， d d， J =8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 41
(1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 86 ( 1 H, b r , J = 3. 4Hz) , 8. 06 ( 1 H, b r. s) ， 8. 40
( 1 H, b r , J = 7. 6Hz) ， 1 1. 20— 1 1. 60 ( 1 H, b r ) , 1 1. 79 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 555 (M + H)' +.
[実施例 60] N_ [ (1 R， 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5 _クロ口インドール —2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - (ピロリジン— 1—ィルカルポニル） シクロへキシル] 一 5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン _2_カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000501_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物とピロリジンから標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45— 2. 10 (10H， m) , 2. 7 5-2. 90 (2H, m) ， 2. 90 (3H， s ) ， 3. 10— 3. 70 (H， m) ， 4. 05 -4. 20 (lH， m) ， 4. 25 -4. 80 (3H， m) ， 7. 05 ( 1 H, s) ， 7. 17 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 69 (1H， s) , 8. 32 ( 1 H, b r , J = 7. 6Hz) ， 8. 38 (1H， b r , J = 7. 1Hz) , 1 1. 22 (1H， b r . s) ， 1 1. 78 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 569 (M + H) +.
[実施例 61] N— [ (1 R*， 2 S*, 5 S*) — 2— { [ (5—クロ口インド ール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} —5— （4—モルホリニルカルポニル） シクロへキシル] — 5—メチル _4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン _2_カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000502_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 56で得た化合物とモルホリンから標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40 - 2. 05 (6Η, m) , 2. 75 -3. 70 ( 18 H, m) , 4. 02-4. 17 ( 1 Η, m) , 4. 55-4. 69 (lH， m) ， 7. 05 (1Η， b r . s) , 7. 1 7 ( 1 H, b r , J = 8. 8Hz) ， 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H， b r . s) , 8. 35 (1 H, d， J = 7. 6Hz) , 8. 40 (1H， d， J = 7. 6Hz) , 10. 79 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 585 (M + H) +.
[実施例 62] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ェチルァミノ） カルボニル] シク 口へキシル } — 5_メチル— 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000503_0001
実施例 58で得た化合物 （1 50mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （3 m 1 ) に溶解し、 N—ェチルァミン 塩酸塩 （1 1 9mg) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル 1水和物 （79mg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 12mg) 、 トリェチルァミン （32 6 1 ) を加え、 室温で 4日攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン：メタノール =47 ： 3) で精製した。 得られた固体を 塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （1 7 1 1 ) を加え、 溶媒 を減圧下留去した。 残さにメタノールおよびジェチルエーテルを加え、 生じた沈 殿をろ取し、 標題化合物 （74mg) を得た。
— NMR (DMSO-d6) 6 ： 0. 99 (3H， t , J - 7. 2Hz) ， 1. 57 - 2. 02 (6H, m) , 2. 33— 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 92 (3 H, s) , 3. 0 1 - 3. 08 (2H, m) , 3. 1 7 - 3. 20 (2 H, s) ， 3. 45 - 3. 70 (2H, m) , 4. 1 0 -4. 1 7 (1H, m) ， 4. 40 -4. 69 (3H, m) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 1 7 ( 1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz ) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 78- 7. 8 1 (1 H, m) ， 8. 08 -8. 12 (1H, m) , 8. 40 ( 1 H， d， J = 8. 1Hz) , 1 1. 23 (1H， b r . s) ， 1 1. 79 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 63] N- { (1 R， 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シ クロへキシル } — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 —c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000504_0001
実施例 58で得た化合物 （900mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （5 Om l ) に溶解し、 ジメチルァミン 塩酸塩 （304mg, ) 、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （262mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピ ル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （369mg) 、 ジイソプロピルェチ ルァミン （1. 83m l) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 : 3) で精製 した。 得られた白色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （ 1. 49m l ) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 残さにメタノールおよびジェチ ルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （777mg) を得た。
[ ] D=- 53. 9° (18 ， c = 0. 505, メタノール） .
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45— 1. 60 (1 H, m) , 1. 70 - 1 - 85 (3H， m) , 1. 90— 2. 05 (2H, m) ， 2. 80 (3H, s) ， 2. 91 (3 H, s) , 2. 95- 3. 10 (1H, m) , 2. 97 (3 H， s) , 3. 10-3. 75 (4H, m) , 4. 05-4. 15 ( 1 H, m) , 4. 35 -4. 75 (3H, m) , 7. 05 ( 1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 1Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 67 (1H, s) , 8. 30 - 8. 45 (2H, m) , 1 1. 63 (1 H, b r ) , 1 1. 78 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 64] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口インドール — 2_ィル） カルボニル] アミノ} — 5— { [ (2—メトキシェチル） （メチル ) ァミノ] カルボ二ル} シクロへキシル） — 5—メチル—4, 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジンー2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000505_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 50— 1. 99 (6Η, m) , 2. 80， 3. 01 (3H， e a c h s) , 2. 91 (3 H, s) ， 3. 03 (1H, b r . s) ， 3. 16 (2 H, s) , 3. 23 (3 H, s) ， 3. 35— 3. 67 (6H, m) , 4. 09-4. 16 ( 1 H, m) , 4. 43— 4. 67 (3H, m) , 7. 04- 7. 06 (1 H, m) , 7. 16 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H, b r . s) ， 8. 29-8. 41 (2H, m) ， 1 1. 59 (1H， b r . s) , 1 1. 80 (1H， b r . s) . MS (FAB) m/z : 5 8 7 (M + H) +.
[実施例 6 5] N_ ( ( 1 R, 2 S, 5 S) _ 2— { [ ( 5 _クロ口インドール — 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5— { [ (2—ヒドロキシェチル） （メチ ル） ァミノ] カルボ二ル} シクロへキシル） 一 5—メチル _ 4， 5， 6， 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000506_0001
実施例 5 7と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- d6) 6 ： 1. 5 0— 1. 5 5 ( l H， m) ， 1. 7 4 — 1. 84 (3H, m) , 1. 94— 1. 9 7 (2H， m) ， 2. 6 7, 3. 0 2 (3H， e a c h s) ， 2. 9 1 (3H， s) ， 3. 1 0— 3. 6 8 (9H, m) ， 4. 1 1 - 4. 1 3 ( 1 H, m) ， 4. 4 3 -4. 6 6 (4H, m) , 7. 0 5 ( 1 H, s) ， 7. 1 6 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 0H z) , 7. 4 1 ( 1 H, d， J = 8. 7H z) , 7. 6 8 ( 1 H, s) , 8. 34- 8. 40
(2H, m) , 1 1. 47 ( 1 H， b r . s) , 1 1. 7 9 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 7 3 (M + H) +.
[実施例 6 6] N- ( (1 R， 2 S, 5 S) - 5 - ( 1—ァゼチジニルカルポ二 ル） 一 2— { [ (5 _クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口へキシル） — 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000507_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物とァゼチジン 塩酸塩か ら標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 47 55 ( 1 H， m) , 65
- 1. 82 (3H, m) ， 1. 88— 2. 01 (2H， m) , 2. 16 (2H, qu i n t. , J = 7. 6Hz) , 3. 17-3. 67 (5H， m) , 3. 82 (2 H, t , J = 7. 6Hz) , 4. 02— 4. 14 (3 H, m) ， 4. 43— 4. 67 (3H, m) , 7. 06 ( 1 H, s) , 7. 17 ( 1 H, dd， J = 8. 7， 1. 7Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) ， 7. 69 ( 1 H, b r. s ) , 8. 31 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 38 (1H, d， J =7. 6Hz) , 1 1. 41 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 80 ( 1 H, s) . M S (FAB) m/z : 555 (M + H) +.
[実施例 67] N- ( ( 1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口インドール — 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5— { [ (3 S) — 3—フルォロピロリジ ニル] 力ルポ二ル} シクロへキシル） —5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン _2_カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000508_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物と （S) — 3—フルォロ ピロリジン （Syn 1 e t t. ， 1995年， 55頁） から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 23 - 3. 77 (22 Η, m) , 4. 1 1— 4. 16 (1H， m) , 4. 58—4. 51 ( 1 Η, m) ， 5. 23— 5. 42 (1Η， m) , 7. 05 ( 1 Η, s) ， 7. 16 ( 1 Η， d， J = 8. 3Η ζ) , 7. 42 ( 1 Η, d, J = 8. 3Hz) , 7. 68 ( 1 Η, s) ， 8. 3 4-8. 37 (2Η, m) , 11. 78 ( 1 Η, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H) +.
[実施例 68] (1 R*， 3R*， 4 S*) —3— { [ (5—クロ口インドール— 2_ィル） カルボニル] アミノ} —4一 { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000508_0002
実施例 51で得た化合物 （1. 20 g) をテトラヒドロフラン （32m l) に 溶解し、 氷冷下、 水酸化リチウム （60. 8mg) , 水 （4m l) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （1. 12 g) を得 た。
Ή-NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 5 5— 1. 7 0 (2 H, m) ， 1. 7 0 - 2. 0 5 (4H, m) , 2. 1 0 - 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 2 5— 2. 4 0 (4H， m) , 2. 5 0 - 2. 8 0 (4H, m) , 3. 4 5— 3. 6 5 (3H, m) ， 4. 1 0 -4. 3 0 (2H， m) , 7. 0 0 - 7. 2 0 (2H， m) , 7. 5 0 - 7. 6 5 (2H, m) .
[実施例 6 9] N- { ( 1 R*, 2 S*， 4 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド —ル— 2—ィル） カルボニル] アミノ} -4 - [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] シクロへキシル } — 5 _メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000509_0001
実施例 5 7と同様の方法で、 実施例 68で得た化合物とジメチルァミン 塩酸塩から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS〇_d6) 6 1. 40— 1. 6 0 (2H, m) , 1. 6 5 - 1. 80 (2H, m) , 1. 9 5 - 2. 1 0 (2H， m) , 2. 84 (3H, s) ， 2. 9 0 - 3. 0 5 ( 1 H, m) , 2. 9 2 (3H， s) , 3. 0 6 (3 H， s) ， 3. 1 5 - 3. 7 5 (4H, m) , 4. 2 5 -4. 7 5 (4H, m) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J = l . 5Hz) , 7. 1 5 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 1 Hz) ， 7. 4 1 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 6 9 (1 H， d, J = 2. 1 H z) ， 8. 0 5 ( 1 H， d， J = 7. 7Hz) , 8. 6 3 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 1 1. 2 0 (1 H， b r) , 1 1. 7 9 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 543 (M + H) +. [実施例 70] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5- { [ (3 R) — 3—ヒドロキシピロリ ジニル] 力ルポ二ル} シクロへキシル） — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000510_0001
1)参考例 58で得た化合物 （1. 18 g) をメタノール （12m l) に溶解し、 1規定塩酸 （240 / 1) および水酸化パラジウム （22 lmg) を加え、 水素 を導入し室温で 4. 5時間常圧接触還元を行なった。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧 下濃縮乾固し、 粗製の （3R) —3— { [ t e r t _ブチル （ジフエニル） シリ ル] ォキシ } ピロリジン 塩酸塩 （984mg) を得た。
得られた生成物 （249mg) 、 実施例 58で得た化合物 （295mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （12 6mg) および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （87mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) に溶解した。 氷冷下、 ジイソプロピルェ チルァミン （450 /^ 1) を滴下し、 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下留 去し、 残さに塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液操 作後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ メタノール：塩化メチレン = 3 ： 97) に 付し、 N— ( (1 R, 2 S, 5 S) 一 5— [ ( (3 R) - 3 - { [t e r t—ブ チル （ジフエニル） シリル] ォキシ } ピロリジニル） カルボニル] — 2— { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5 —メチル一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2 —カルポキサミド （248mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 06 (9H, s) , 1. 50— 1. 60 (1 H, m) ， 1. 75 -2. 10 (5H, m) , 2. 20 - 2. 50 (2Η, m) , 2. 54 (3H, d, J = 2. 8Hz) ， 2. 60— 3. 00 (5H, m) , 3. 30 - 3. 80 (6H, m) , 4. 10— 4. 20 (1H, m) ， 4. 40 -4. 70 (2H， m) , 6. 85 ( 1 H, s) , 7. 15— 7. 25 ( 1 H, m) , 7. 30 - 7. 50 (8H， m) ， 7. 60— 7. 70 (5H， m) ， 7. 90 — 8. 00 (1H, m) , 9. 38 (1H, s) .
MS (FAB) m z : 823 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （240mg) をピリジン （10m l) に溶解し、 氷冷下、 フ ッ化水素 ' ピリジン （3. Om l ) を滴下し、 で 4. 5時間攪拌した。 氷冷 下、 反応液に酢酸 ェチル エステル （80m l ) を加えて希釈し、 希釈した反 応液を氷に注いだ。この溶液に炭酸水素ナトリゥムを加えてアル力リ性とした後、 分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 19→1 ： 9) に付した。 得られた粗精製物を塩化メチレンおよびメタノールに 溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （225 z l) を加えて一度乾固し、 残さに メタノールージェチルエーテルを加えて固化し、 標題化合物 （1 14mg) を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 50 - 1. 60 (lH， m) ， 1. 70 -2. 10 (6 H, m) , 2. 75— 2. 85 ( 1 H, m) ， 2. 92 (3H, s) , 3. 10— 3. 80 (8H, m) ， 4. 10— 5. 10 (6H, m) , 7. 05 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz) , 7. 16 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 1. 7Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, s) ， 8. 30 - 8. 45 (2H, m) , 1 1. 10— 1 1. 40 ( 1 H, m) , 1 1. 7 8 (1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 58 5 (M + H) +.
[実施例 7 1] N- ( ( 1 R*， 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5, 5—ジメトキシシクロへキシル） — 5—メ チルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド または N— ( ( 1 R*， 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インド ール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 4, 4—ジメトキシシクロへキシル） — 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン 一 2—カルボキサミド
実施例 2と同様の方法で、 参考例 1 1 8で得た化合物と参考例 1 0で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 1 1— 2. 1 5 (l H， m) ， 2. 2 1— 2. 2 5 ( l H， m) ， 2. 4 1— 2. 43 ( l H， m) , 2. 46 (3H， s) ， 2. 7 0 - 2. 7 5 ( l H， m) ， 2. 8 1— 2. 8 8 ( 1 H, m) , 3. 2 1 (3H, s) ， 3. 24 (3H, s) ， 3. 49 ( 1 H, s) , 3. 5 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 6H z) , 3. 7 1 (1 H， d, J = 1 5. 6Hz) , 3. 8 7 - 3. 9 3 (1 H， m) ， 4. 26—4. 2 9 ( 1 H, m) , 6. 8 5 ( 1 H， d, J =2. 0H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 0H z) , 7. 3 0 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 6 2 ( 1 H, s) , 9. 2 1 ( 1 H, s) .
[実施例 7 2] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 —ィル）力ルポニル] アミノ}— 5—ォキソシクロへキシル） — 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド または N_ ( ( 1 R*, 2 S*) _ 2 _ { [ (5 _クロ口インドール _ 2 _ ィル） カルボニル] アミノ} — 4—ォキソシクロへキシル） — 5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミ H
実施例 71で得た化合物 （l O Omg) をクロ口ホルム （2m l) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （0. 5m l) および水 （0. 5m l) を加え、 室温で 3. 5 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （ 塩化メチレン： メタノール = 19 ： 1) で精製した。 得られた無色固体をメ夕ノ ール （4m l) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 38ml) を加え、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （35mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 83— 1. 90 (lH， m) , 2. 08 -2. 10 (1H, m) , 2. 28— 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 50-2. 5 9 (1H， m) ， 2. 87 (3H, s ) , 2. 96 ( 1 H， t , J = 13. OH z) ， 3. 06-3. 10 (2H, m) ， 3. 33— 3. 36 (3H, m) , 4. 02 -4. 04 (2H, m) , 4. 55 -4. 57 (2H， m) ， 7. 03 ( 1 H, s ) ， 7. 15 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 38 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H, s) , 8. 43 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 91 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 11. 75 ( 1 H, s) .
[実施例 73] N— [ (1 R*, 2 S*) — 2— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - (ヒドロキシィミノ） シクロへキシル] ― 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—カルボキサミド または N_ [ (1 R*， 2 S*) —2— { [ (5—クロ口 インドール一 2—ィル） カルボニル] アミノ} -4- (ヒドロキシィミノ） シク 口へキシル] — 5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—カルボキサミド
実施例 72で得た化合物 （133mg) をピリジン （8m l) とメタノール （ 8m l ) の混合溶媒に溶解し、 塩酸ヒドロキルァミン （30mg) を加え、 室温 で 3日間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さに水を加え、 酢酸 ェチル エステル で抽出し'、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン： メタノール = 9 7 ： 3→1 7 ： 3) で精製し、 標題化合物 （1 3 lmg) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 43— 1. 8 6 (3 H, m) ， 1. 9 8— 2. 0 3 ( l H， m) , 2. 2 6 - 2. 3 0 ( 1 H, m) , 2. 4 5 (3H, s) , 2. 4 7 - 2. 5 1 (1 H, m) , 2. 6 7 - 2. 7 1 ( 1 H, m) , 2. 7 8 - 2. 8 6 (3H， m) ， 3. 8 6— 3. 43 (2H， m) , 4. 1 6— 4. 2 4 (2H， m) ， 6. 8 5 ( 1 H, s) ， 7. 1 3 - 7. 1 6 ( 1 H, m) , 7. 2 0 - 7. 24 ( 1 H, m) , 7. 46， 7. 5 0 ( t o t a l 1 H, s) , 7. 5 6 - 7. 64 (2H， m) ， 9. 5 9， 9. 6 2 ( t o t a l 1 H, s) . [実施例 74] N- ( (7 R*, 8 S*) - 8 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） カルボニル] アミノ} — 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク— 7 _ ィル） — 5 _メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピ リジン— 2—カルボキサミド または N— ( (7 R*, 8 S*) — 7— { [ (5 —クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 1 , 4—ジォキサスピ 口 [4. 5] デク— 8—ィル） — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
実施例 2と同様の方法で、 参考例 1 2 0で得た化合物と参考例 1 0で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 6 9 - 1. 8 7 (6H， m) ， 2. 1 4 - 2. 1 7 ( 1 H, m) , 2. 3 0 - 2. 3 2 ( 1 H, m) ， 2. 47 (3H， s) ，
2. 7 0 - 2. 7 5 ( 1 H, m) , 2. 8 1— 2. 8 9 (2H, m) , 3. 58 (1 H, d, J = 1 5. 4H z) , 3. 7 2 (1 H， d, J = 1 5. 4H z) ，
3. 8 9 - 3. 9 1 ( 1 H, m) , 3. 9 9 (4H， s) ， 4. 3 7— 4. 40 (1H, m) ， 6. 86 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 7. 19 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 30 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 38
( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 62 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 9. 15 (1H， s) .
[実施例 75] N- [ (1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドール一 2 —ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - (メトキシィミノ） シクロ.へキシル] — 5 一メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2 —カルポキサミド または N— [ (1 R*, 2 S*) —2— { [ (5—クロロイ ンドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- (メトキシィミノ） シクロへ キシル] — 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2—カルボキサミド
1) 参考例 124で得た化合物 （2. 21 g) を塩化メチレン （30m l) に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 （6m l) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液 を濃縮し、 真空ポンプで乾燥した後、 N, N—ジメチルホルムアミド （20m l ) に溶解し、 5—クロ口インド一ルー 2—カルボン酸 （500mg) 、 1— (3 —ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（593mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （473mg) および N—メチルモ ルホリン （2. 8ml ) を加え、 室温で 10時間攪拌した。 さらに 5—クロロイ ンド一ルー 2—力ルボン酸 （242mg) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル ) — 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （237mg) および 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物 （189mg) を加え、 4時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸 ェチル エステルおよび酢酸 ェチル ェ ステルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =97 ： 3→4 ： 1) で精 製し、 N— [ (1 R*, 2 S*) _2—ァミノ一 5— (メトキシィミノ） シクロへ キシル ]— 5 _クロ口インド一ルー 2 _カルポキサミド（368mg) 及び N 一 [ (1 R*， 2 S*) —2—ァミノ一 4_ (メトキシィミノ） シクロへキシル] 一 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミド （300mg) を得た。
2) 上記の反応で得られた一方の N— [ (1 R*, 2 S*) — 2—ァミノ _ 5— ( メトキシィミノ） シクロへキシル] — 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミ ド または N— [ (1 R*. 2 S*) 一 2—アミノー 4一 （メ卜キシィミノ） シ クロへキシル] _ 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミドと参考例 10で得 た化合物から、 実施例 2と同様の方法で、 標題化合物 （メトキシィミノ基部分の s y nおよび a n t i異性体混合物） を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 84— 2. 00 (3H， m) , 2. 26-2.
56 (3H, m) , 2. 46 (3Η, s) ， 2. 80 - 2. 83 (4H, m) ， 3. 57 (1 H, q, J = 15. 4Hz) , 3. 70 (1H， q, J = 15. 4 Hz) , 3. 84， 3. 85 (t o t a l 3H, s) , 4. 08— 4. 14 ( 1H， m) ， 4. 26 -4. 30 ( 1 H, m) ， 6. 84 ( 1 H， s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 27 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 46 - 7. 48 (2H， m) , 7. 56 (lH， m) ， 9. 42, 9. 55 ( t o t a 1 1 H, s ) .
[実施例 76] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} _ 5—ヒドロキシシクロへキシル） _ 5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポ キサミド （立体異性体 A) または N— ( (1 R*， 2 S*) _2_ { [ (5— クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポエル] アミノ} —4—ヒドロキシシクロへ キシル） —5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—力ルポキサミド （立体異性体 A)
1) 実施例 75の 1) と同様の方法で、 参考例 125で得た （1 R*， 2 S*) 体 (立体異性体 A) の t e r t—ブトキシカルポ二ル基を除去した後、 5_クロ口 インドールー 2—カルボン酸と反応させることにより、 N— ( ( 1 R*, 2 S*) — 2—アミノー 4一 { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } シク 口へキシル）— 5—クロ口インドールー 2—力ルポキサミド（立体異性体 A) 及 び N— ( ( 1 R*, 2 S*) 一 2—ァミノ— 5— { [ t e r t—ブチル （ジフエ ニル） シリル] ォキシ } シクロへキシル） — 5—クロ口インドール— 2—カルボ キサミド （立体異性体 A) を得た。
2) 上記生成物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 2と同様の方法で、 N— ( ( 1 R*, 2 S*) - 5- { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ
} -2 - { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロ へキシル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン— 2—カルポキサミド （立体異性体 A) または N_ ( (1 R*， 2 S*) -4- { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } — 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン 一 2—カルボキサミド （立体異性体 A) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 06 (9Η, s) , 1. 5 5— 1. 6 1 (1 H, m) ， 1. 85 - 1. 90 ( 1 H， m) , 2. 1 8— 2. 25 ( 1 H, m) , 2. 46 (3H， s) , 2. 5 1 (2H, d, J = 7. 6Hz) , 2. 68 - 2. 76 (1 H, m) , 3. 56 (1 H, s) ， 3. 57 ( 1 H, d, J = 1 5. 3 Hz) , 3. 72 (1H, d， J = 1 5. 3Hz) , 3. 7 1— 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 88 - 3. 95 ( 1 H, m) , 6. 78 (1H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 8. 8Hz) ， 7. 37— 7. 44 (7 H, m) ， 7. 59 (1H, s) ， 7. 65 - 7. 68 (6H， m) , 9. 30 (1H， s) .
3) 上記の反応で得られた化合物から、 実施例 28の 3) と同様の方法で標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 2 5 - 1. 30 (2 H, m) , 1. 45 一 1. 64 (2 H, m) ， 1. 86 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz) ， 1. 98— 2. 03 ( 1 H, m) , 2. 33 (3H， s ) , 2. 66— 2. 73 (2 H, m ) , 2. 75 - 2. 79 (2H, m) , 3. 54 ( 1 H, d, J = 15. 6 H z ) , 3. 62 ( 1 H, d， J = 15. 6Hz) , 3. 96— 4. 02 (2H, m ) , 4. 78 ( 1 H, d， J = 4. 2Hz) , 7. 00 (1H, s) , 7. 14
(1H， dd， J = 2. 0， 8. 8Hz) , 7. 38 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 66 ( 1 H, s) , 8. 20 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 5 4 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 1 1. 69 (1H, s) .
[実施例 77] N- ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ ( 5 _クロ口インドール一 2 —ィル） カルボニル] アミノ} — 5—ヒドロキシ— 5—メチルシクロへキシル） —5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン 一 2—カルボキサミド （異性体 A 1) または N_ ( (1 R*， 2 S*) - 2-
{ [ (5—クロ口インドール _2_ィル） カルボニル] アミノ} _4—ヒドロキ シ一 4ーメチルシクロへキシル） — 5—メチル一4， 5， 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン _ 2 _カルボキサミド （異性体 A 2)
実施例 2と同様の方法で、 参考例 128で得た化合物に参考例 10で得た化合 物を反応させて、 標題化合物を得た。
異性体 A1 ：
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 24 (3H， s ) , 1. 33- 1. 82 (4Η, m) , 2. 34 (3Η， s) , 2. 67 - 3. 64 (8Η, m) , 4. 02-4. 10 (2Η， m) , 4. 67 ( 1 Η， b r . s) ， 7. 02 ( 1 H, s) ， 7. 13 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 38 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 66 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 21 -8. 26 ( 1 H, m) , 8. 59 ( 1 H, d, J = 8. lHz) ， 1 1. 73 (1H， b r . s) MS (FAB) m/z : 502 (M + H) +·
異性体 A 2 ： Ή-NMR (DMSO- d6) δ 1. 2 5 (3H, s ) , 1. 3 3— 1. 7 9 ( 4H, m) ， 2. 3 3 (3H, s) , 2. 6 5— 3. 6 3 (8H, m) , 3. 8 8 - 3. 94 ( l H， m) , 4. 2 0—4. 2 5 ( 1 H, m) , 4. 5 9 (1 H， b r ) , 7. 0 1 ( 1 H, s) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 3 8 ( 1 H, d， J = 8. 6H z) ， 7. 6 7 ( 1 H, s ) ， 8. 2 9 ( 1 H, b r) ， 8. 43 (1 H, d， J = 9. 3Hz) , 1 1. 6 7 (1 H, b r) MS (FAB) m/z : 5 02 (M + H) +.
[実施例 7 8] N- [ ( 1 R*， 2 R*, 5 S*) — 2— { [ (5 _クロ口インド —ル— 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 5— (ヒドロキシメチル） シクロへキ シル] — 5—メチル _ 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピ リジン一 2—カルボキサミド
Figure imgf000519_0001
実施例 49と同様にして、 参考例 1 2 9で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 1 0で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 4 2 - 1. 9 0 (5 H， m) , 2. 0 7 一 2. 2 6 (3Η, m) , 2. 46 (3H, s ) ， 2. 6 7— 2. 9 5 (4H, m) , 3. 5 5 - 3. 8 0 (4H, m) ， 3. 8 0— 3. 9 5 ( 1 H, m) , 4. 1 3 -4. 2 5 ( 1 H, m) , 6. 84 ( 1 H, b r . s ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 2 3 - 7. 3 5 (2 H, m) ， 7. 43 ( 1 H, d, J = 7. 2H z) , 7. 5 8 ( 1 H， b r . s ) , 9. 2 9 ( 1 H， s) .
MS (ES I ) m/z : 5 02 (M + H) +. [実施例 79] N— [ (1 R*， 2 S*, 5 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— （メトキシメチル） シクロへキシ ル] — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000520_0001
実施例 49と同様にして、 参考例 135で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 - 1. 38 (1 H, m) , 1. 50- 1. 67 (2H， m) ， 1. 88 - 2. 03 (2H, m) ， 2. 03— 2. 14 (1 H， m) ， 2. 21 -2. 32 (lH， m) , 2. 53 (3H， s) ， 2. 75 -2. 95 (2H, m) , 3. 20— 3. 35 (2 H, m) , 3. 37 (3 H, s) , 3. 73 ( 1 H, d, J = 16. 0Hz) ， 3. 76 ( 1 H, d , J = 1 6. 0Hz) ， 4. 04-4. 13 ( 1 H, m) ， 4. 53 -4. 62 ( 1 H, m) ， 6. 85 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 19 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 2. OH z) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 7. 2Hz) ， 7. 63 (1H， d， J = 2. 0Hz) , 8. 07 ( 1 H， d， J = 5. 6Hz) , 9. 49 (1H, b r . s) .
[実施例 80] N- ( (1 R*， 2 S*， 5 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド ール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - { [ (メチルスルホニル） ァミノ ] メチル } シクロへキシル） 一 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5， 4_c] ピリジン _ 2—カルポキサミド
Figure imgf000521_0001
1)参考例 1 37で得た化合物（437mg) をエタノール（5m l) に溶解し、 室温にて 4規定塩酸ジォキサン溶液 （5m l) を加え、 13時間攪拌した。 溶媒 を留去し、 残さを N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) に溶かし、 トリェ チルァミン （0. 7m l) 、 参考例 10で得た化合物 （30 Omg) 、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （162mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （230mg) を加え、 13時 間攪拌した。 溶媒を減圧下濃縮し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （塩化メチレン： メタノール =97 : 3) で精製し、 N— ( (1 R*, 2 S*， 5 S*) - 5 - (アジドメチル） — 2_ { [ (5—クロ口インドール _ 2 _ ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —5—メチルー 4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—カルポキサミド （330m g) を得た。
一 NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 15— 2. 08 (7 H, m) , 2. 33 (3H, s) ， 2. 34— 2. 95 (6H, m) , 3. 64 (2H, s) , 4. 05-4. 17 (1Η, m) ， 4. 36 -4. 47 ( 1 H, m) , 7. 02 ( 1 H, s) ， 7. 15 (1 H, dd， J = 8. 8, 2. OHz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. OHz) ， 8. 02 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) , 8. 44 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 1 1. 8 (1H, s) . 2) 上記の反応で得た化合物 （300mg) をエタノール （8m l) に溶解し、 触媒量の 10%パラジウム炭素を加え、水素気流下室温にて 168時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 溶媒を留去し粗製の N— ( (1 R*， 2 S*， 5 S*) - 5- ( アミノメチル） _2— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4-c] ピリジン一 2—カルボキサミド （150mg) をクロ口ホルム （ 6ml ) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン （0. 2ml) 、 塩化メタンスルホ ニル （0. 035m l) を加え、 13時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 水を 加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 24
： 1) で精製し、 標題化合物 （56mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 18— 1. 34 (2 Η, m) , 1. 50- 1. 75 (4H, m) ， 1. 90— 2. 30 (4H, m) ， 2. 53 (3H, s) ， 2. 78 - 2. 90 (2H, m) ， 2. 90— 3. 05 (6H, m) , 3. 20 -3. 30 (1Η, m) , 3. 68— 3. 8 1 (2H, m) ， 3. 98-4. 0 8 (1H, m) , 4. 54-4. 62 (1 H, m) , 6. 10— 6. 19 (1H， m) , 6. 86 (1H， s) ， 7. 19 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz ) , 7. 35 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 52 ( 1 H, d, J - 7. 6 Hz) ， 7. 62 (1 H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 21 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) , 9. 89 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 579 (M + H) +·
[実施例 81] N— { (1 R*， 2 S*， 5 S *) - 2 - { [ ( 5 _クロ口インド ール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ） メチル] シ クロへキシル } — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン— 2—カルポキサミド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000523_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 80の 2) で得たァミンから標題化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 5-2. 22 (7Η, m) , 2. 40 -2. 65 (2Η, m) , 2. 68— 2. 85 (6H， m) ， 2. 92-3. 0
8 (5H, m) ， 3. 10-3. 18 (2H, m) , 4. 08— 4. 20 ( 1 H, m) , 4. 35-4. 51 (2H, m) , 7. 04 (1H, s) , 7. 14— 7. 20 ( 1 H, m) ， 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H, s) , 8. 25 - 8. 42 (2H， m) ， 9. 1 1 (1H， b r . s) , 9. 8
9 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 529 (M + H)
[実施例 82] (3 R*, 4 S*) ー4一 { [ (5 _クロ口インドール— 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （異性体 B) および （3R *， 4 S*) —3— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } -4- { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_ c] ピリジン— 2—ィル）カルボニル]アミノ}シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル （異性体 B) NHBoc
Figure imgf000524_0001
参考例 140で得た化合物 （立体異性体 B) (1. 79 g) をテトラヒドロフ ラン （36m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0. 40 g) を加えて、 水 素気流下室温にて 20時間攪拌した。 触媒をろ去した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さを N， N—ジメチルホルムアミド （36ml) に溶解し、 5 _クロ口インド ール— 2—カルボン酸 p—ニトロフエノール エステル （2. 02 g) を加え て 16時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸 ェチル エステルと水を加え て不溶物を濾取し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄して粗製の （3R*, 4 S*) ー3—ァミノ _4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （または （3R *, 4 S*) —4—アミノー 3— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t _ブチル エステル） （ 異性体 B l) (1. 49 g) を得た。 ろ液の有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン： メタノール =30 ： 1→10 ： 1) で精製し、 （3R*, 4 S* ) 一 4ーァミノ— 3— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （または （3 R*， 4 S*) —3—アミノー 4— { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル）
(異性体 B2) (0. 37 g) を得た。
実施例 2と同様の方法で、 上記の異性体 B 1と参考例 10で得た化合物から標 題化合物の一方を得た。 Ή-NMR (DMS O- d6) 6 : 1. 2 5— 1. 5 0 ( 1 H, m) , 1. 3 7 (9 H, s) ， 1. 5 0 - 1. 6 5 ( 1 H, m) , 1. 7 5 - 2. 2 0 (4H, m) , 2. 3 7 (3H， s ) , 2. 7 0— 3. 0 0 (4H, m) , 3. 6 0— 3. 8 0 (3H, m) , 4. 1 3 ( 1 H， b r . s) , 4. 43 (1 H, b r . s ) ,
6. 9 2 (1 H， d， J = 7. l Hz) ， 7. 0 5 ( 1 H, s ) , 7. 1 7 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2H z) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ,
7. 6 9 (1 H, s ) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 8. 3 7 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) , 1 1. 7 8 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 8 7 (M + H) +.
また、 同様の方法で、 上記の異性体 B 2から他方の標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 5— 1. 3 0 ( l H， m) ， 1. 3 5
(9 H, s) ， 1. 4 5 - 1. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 6 5 - 1. 7 5 ( 1 H, m) ， 1. 8 5 - 1. 9 5 ( 1 H, m) , 2. 0 5— 2. 2 0 (2H, m) , 2. 34 (3H， s) ， 2. 6 5 - 2. 8 5 (4H， m) , 3. 5 5 - 3. 7 0 (3 H, m) , 4. 0 5 -4. 1 4 (1H, m) , 4. 40 ( 1 H, b r. s) ， 6. 8 0 (1 H, d， J = 7. 3Hz) , 7. 1 5 - 7. 2 5 (2H, m) , 7. 4 3 (1 H， d, J = 8. 8H z) ， 7. 7 3 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 0 5 (1 H, d， J = 6. 6H z) ， 8. 5 1 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 1 1. 8 2 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 58 7 (M + H) +.
[実施例 8 3] N- ( (1 R*, 2 S*) — 5—アミノー 2— { [ (5—クロロイ ンドール— 2—ィル）カルボニル]アミノ}シクロへキシル） 一 5—メチル _ 4，
5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミ ド （または N_ ( ( 1 R*, 2 S*) —4—ァミノ一 2— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチル—4， 5，
6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—カルボキサミド） 塩酸塩 （立体異性体 B)
Figure imgf000526_0001
実施例 82において異性体 B 1から合成した化合物 （立体異性体 B) (1. 1 1 g) を塩化メチレン （20m l) に懸濁し、 塩酸エタノール溶液 （20m l) を加えて室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さをゲルろ過 （S e p h ad e x LH— 20， メタノール） で精製し、 標題化合物 （1. 05 g) を 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 55 - 1. 65 ( 1 Η, m) , 1. 75 - 1. 90 (2Η, m) , 1. 95— 2. 20 (2Η, m) , 2. 20— 2. 4 0 (1Η, m) , 2. 90 (3 H, s) ， 3. 10— 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 20 - 3. 50 (3H, m) , 3. 65 - 3. 75 ( 1 H, m) , 4. 10-4. 20 ( 1 H, m) , 4. 35— 4. 50 ( 1 H, m) , 4. 55 -4. 65 ( 1 H, m) , 4. 65 -4. 75 ( 1 H， m) ， 7. 07 ( 1 H, s) ， 7. 17
( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 69 (1H， s) , 8. 05 - 8. 30 (3H， b r ) , 8. 40— 8. 50 (2H, m) , 1 1. 70— 1 1. 90 (2H, m) .
MS (FAB) m/z : 487 (M + H) +.
[実施例 84] N-{ (1 R'， 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2— ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (メチルスルホニル） ァミノ] シクロへキ シル } — 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピ リジン一 2—カルボキサミドまたは N— { (1 R*， 2 S*) — 2— { [ (5—クロ 口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] シクロへキシル } ー 5—メチル _4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド （立体異性体 B)
Figure imgf000527_0001
実施例 83で得た化合物 （0. 20 g) を塩化メチレン（7m l )に懸濁させ、 トリエチルアミン （0. 16m l) および塩化メタンスルホニル （28 1 ) を 加えて室温にて 20時間攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈した後、 水酸化 ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 30
： 1→15 ： 1) で精製し、 標題化合物 （67. 9mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40 - 1. 55 ( 1 Η, m) ， 1. 65 — 1. 85 (2H, m) , 1. 90 - 2. 05 (2Η, m) , 2. 15— 2. 2 5 (1H, m) , 2. 41 (3H, s) ， 2. 75— 2. 95 (4H， m) , 2. 92 (3 H, s) ， 3. 55 - 3. 80 (3H, m) ， 4. 10— 4. 20 (1 H, m) ， 4. 45— 4. 55 ( 1 H, m) ， 7. 08 ( 1 H, s) ， 7. 15 —7. 20 (2 H, m) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 69 ( 1H, s ) , 8. 27 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 8. 33 (1H， d, J =8. 1Hz) , 1 1. 77 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H) +.
[実施例 85] N- ( (1 R*, 2 S*) - 5 - (ァセチルァミノ） —2— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 ίル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5 一メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 —カルポキサミド または N_ ( ( 1 R*， 2 S*) -4 - (ァセチルァミノ） - 2 - { [ (5—クロ口インド一ル _ 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへ キシル） — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 2 _カルボキサミド （立体異性体 B)
Figure imgf000528_0001
実施例 8 3で得た化合物 （立体異性体 B) (0. 2 0 g) を塩化メチレン （7 m l ) に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 1 6m 1 ) および無水酢酸 （34 1 ) を加えて室温にて 2 0時間攪拌した。 反応液に塩化メチレンおよび水酸化ナト リウム水溶液を加えて不溶物を濾取した。 濾液の有機層を分離して無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （塩化メチレン：メタノール = 1 5 ： 1→ 1 0 ： 1) で精製し、 標題化合 物 （0. 1 2 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 3 5— 1. 5 0 ( 1 H, m) , 1. 5 5 一 1. 7 0 ( 1 H, m) , 1. 80 (3Η, s) , 1. 8 0 - 2. 0 5 (3H， m) , 2. 0 5 - 2. 20 (1 H, m) , 2. 47 (3H， s) , 2. 8 0— 3. 0 0 (4H, m) , 3. 7 5— 4. 0 0 (3 H, m) , 4. 1 5—4. 3 0 ( 1 H， m) , 4. 45 -4. 5 5 (1 H, m) ， 7. 0 7 ( 1 H， s) , 7. 1 7 (1 H， d d, J = 8. 8， 1. 0Hz) ， 7. 4 1 (1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 6 9 (1 H, s ) , 7. 8 9 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz) , 8. 2 4 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z) , 8. 3 1 (1 H， d, J = 7. 3H z) ， 1 1. 7 7 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 28 (M + H) +. [実施例 86] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5- { [メトキシ （メチル） ァミノ] カル ポニル } シクロへキシル） _ 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000529_0001
実施例 58で得た化合物 （250mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （5 ml) に溶解し、 N， O—ジメチルヒドロキシルァミン 塩酸塩（142mg)、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 1 lmg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （89mg) 、 N—メ チルモルホリン （213ml) を加え、 室温で 19時間攪拌した。 反応液を濃縮 後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し た。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3→23 ： 2) にて精製し、 無色アモルファス状固体 （ 179mg) を 得た。 これをメタノール—テトラヒドロフランに溶かし、 1規定塩酸エタノール 溶液 （960ml) を加え、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 57 - 1. 91 (4H， m) , 1. 96 -2. 00 ( 1 H, m) , 2. 10— 2. 2 1 (lH， m) ， 2. 92 (3H, s) , 2. 93 - 3. 03 (2H, m) ， 3. 08 (3H， s) , 3. 10— 3. 28 (2H, m) , 4. 16— 4. 19 ( 1 H, m) , 4. 50—4. 52 ( 1 H, m) , 4. 69 (1 H, b r . s) , 7. 06 ( 1 H, s) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 5Hz ) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8H z ) ， 7. 7 0 ( 1 H， s) ， 8. 3 3 ( 1 H, b r . s) , 8. 4 1 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) , 1 1. 8 1 ( 1H, b r. s) .
MS (ES I ) m/z ： 5 5 9 (M + H) +.
[実施例 8 7] N- { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (2, 2—ジメチルヒドラジノ） 力 ルポニル] シクロへキシル } _ 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000530_0001
実施例 5 7と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物と N, N_ジメチルヒド ラジンから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 49 - 1. 54 ( 1 Η, m) ， 1. 7 6 - 1. 8 1 (2H, m) , 1. 8 9— 1. 9 3 (2H, m) , 2. 0 7 - 2. 1 7 ( 1 H, m) ， 2. 3 3 - 3. 6 0 (1 4H， m) ， 4. 1 5 -4. 1 9 ( 1 H， m) , 4. 40 -4. 47 (2H, m) ， 4. 7 0— 4. 7 2 (l H， m) ， 7. 04 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 5, 2. OH z) , 7. 4 2 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 7 0 ( 1 H, s ) , 8. 1 7 - 8. 2 2 ( 1 H, m) ， 8. 4 1— 8. 4 3 (1 H, m) ， 1 1. 8 0 (1 H， b r . s) .
MS (ES I ) m/z ： 5 5 8 (M + H) +.
[実施例 8 8] 6—クロ口— N— ( ( I S, 2 R, 4 S) — 4_ [ (ジメチルァ ミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシ ル） — 2—キノリンカルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000531_0001
実施例 49と同様の方法で参考例 145で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45 - 1. 60 ( 1 Η, m) , 1. 75 — 1. 90 (3Η, m) , 1. 90— 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 00-2. 2 0 ( 1 H, m) ， 2. 80 (3H, s ) ， 2. 90 (3H, s) , 2. 99 (3 H, s) , 3. 10-3. 30 (5H， m) , 3. 56 ( 1 H, b r) ， 4. 1 0-4. 20 (1H, m) , 4. 40 -4. 70 (2H, m) , 7. 88 (2H， s) ， 8. 15 (1 H, d， J = 8. 6Hz) ， 8. 22 (1H, s) , 8. 5 2 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 72 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz) , 8. 89 (1H, d， J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 555 (M + H) +.
[実施例 89] N- { (1 R, 2 S, 5 S) _2_ { [ (5_クロロー 4_フル ォロインドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } _5_メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン _2_カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000532_0001
参考例 91と同様の方法で参考例 144で得た化合物と参考例 274で得た化 合物を縮合させて得られた化合物を 4規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 続いて 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 24— 1. 98 (6Η, m) , 2. 33 —3. 33 (6H, m) , 2. 81 (3Η， s) ， 2. 90 (3Η, s ) ， 2. 99 (3H, s ) ， 4. 12 ( 1 H， b r . s) ， 4. 30 -4. 70 ( 1 H, m) ， 4. 60 ( 1 H, b r. s) ， 7. 21 ( 1 H, s ) , 7. 27 (2H, b r . s) , 8. 37 ( 1 H, d, J = 8. lHz) ， 8. 43 (1H， d, J =7. 6Hz) . 12. 1 1 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 90] 7—クロロー N— ( (I S, 2R， 4 S) _4_ [ (ジメチルァ ミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシ ル） イソキノリン—3 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000532_0002
実施例 49と同様の方法で参考例 146で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 65 ( 1 Η, m) , 1. 70 — 1. 85 (3H， m) , 1. 95— 2. 10 (lH， m) ， 2. 10— 2. 2 0 (1H, m) , 2. 80 (3H, s) ， 2. 92 (3H, s) ， 2. 96 (3 H, s) ， 2. 95-3. 10 (1H, m) , 3. 10— 3. 40 (3H， m) , 3. 70 - 3. 80 (1 H, m) , 4. 20 -4. 30 (lH， m) ， 4. 40 —4. 60 (2H, m) ， 4. 65— 4. 80 (1 H, m) , 7. 83— 7. 9 3 (1H， m) , 8. 26 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 38 ( 1 H， s ) ， 8. 60 ( 1 H, s) , 8. 85 - 9. 00 (2H, m) , 9. 30— 9. 40 ( 1 H, m) . MS (FAB) m/ z : 555 (M + H) +.
[実施例 91] N- ( (3R*， 4 S*) —4— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} テトラヒドロフラン一 3—ィル） —5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン _ 2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000533_0001
参考例 172で得た化合物 （0. 12 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （ 20m 1 ) 溶液に、 参考例 10で得た化合物 （0. 1 g) 、 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （78mg) 、 および 1一 （3—ジメチルァミノプロピ ル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 2 g) を順次加え、 室温で 1日 間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム： メタノール （9 ： 1) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =95 : 5) にて精製し、 標題化合物の遊離塩基を得、 塩酸エタノール溶液で処理し標題化合 物 （0. 1 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 50 (3Η, s) , 2. 70 - 2. 90 (4 H， m) ， 3. 67 ( 1 H, s ) ， 3. 70 (1H， s ) ， 3. 86 ( 1 H， d d， J = 9. 2, 6. 3Hz) , 3. 97 ( 1 H, d d, J = 9. 7, 4. 1 H z) ， 4. 15 ( 1 H, dd, J = 9. 7 , 5. 8Hz) ， 4. 24 ( 1 H, d d, J = 9. 2, 7. 0Hz) , 4. 75 -4. 89 ( 1 H, m) , 4. 92— 5. 03 (lH， m) ， 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 35— 7. 4 3 (1H, m) , 7. 58 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 7. 64 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) ， 9. 38 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 460 (M + H+) .
[実施例 92] N- ( (3 S, 4 S) —4一 { [ ( 5 _クロ口インドール _ 2 _ ィル）カルボニル]アミノ}テトラヒドロフラン— 3—ィル） _ 5—メチル— 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2 _カルボキサミ H
Figure imgf000534_0001
参考例 183で得た化合物から、 参考例 172および実施例 9 1の方法に準じ て、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 ： 2. 5 1 (3H, s) , 2. 83 (2H, t , J = 5. 3 H z ) ， 2. 9 3 (2H, t , J = 5. 3 Hz) ， 3. 7 2 (2H， s ) , 3. 7 8 - 3. 8 9 (2 H， m) ， 4. 3 1 ( 1 H, d d， J = 9. 2， 7. 3H z) , 4. 4 1 -4. 5 6 (2H, m) , 4. 6 3— 4. 7 5 (1 H, m) , 6. 8 8 (1 H, s) , 7. 2 2 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 3 5— 7. 46 ( 1 H, m) , 7. 5 5 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) , 7. 6 0 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 38 (1 H, s) .
MS (FAB) / z : 460 (M + H+) .
[実施例 9 3] N- ( (3 R, 4R) -4- { [ ( 5—クロ口インドール— 2 _ ィル）力ルポニル]アミノ}テトラヒドロフラン— 3—ィル） — 5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン— 2—力ルポキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000535_0001
参考例 1 8 7で得た化合物から、 参考例 1 7 2および実施例 9 1の方法に準じ て、 標題化合物を得た。
H— NMRおよび MS (FAB) ：鏡像体である実施例 92と一致。
[実施例 94] (3 R, 4 R) — 3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチル一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン 一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000536_0001
参考例 193で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 9 1の方法 に準じて、 標題化合物を得た。
融点： 190— 192で
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s ) ， 2. 46 (3H, s ) ， 2. 74-2. 81 (4H, m) , 3. 24— 3. 37 (2H, m) ， 3. 54 -3. 70 (2H， m) ， 3. 96 -4. 00 ( 1 H, m) , 4. 15—4. 2 3 (1 H, m) , 4. 50— 4. 65 (1 H, m) ， 4. 77 -4. 82 ( 1 H, m) , 6. 79, 6. 87 (t o t a l 1 H, e a c h s) , 7. 12-7. 95 (5 H, m) , 9. 91, 9. 97 (t o t a l 1 H, e a ch s) . MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) ·
[実施例 95] N- ( (3 R, 4R) -4- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン— 3—ィル） —5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸
Figure imgf000536_0002
実施例 94で得た化合物 （170mg) を塩化メチレン （3m l) に溶解し室 温にてトリフルォロ酢酸 （2m l) を加え 1時間撹拌した。 濃縮後、 クロ口ホル ムおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマト グラフィー （クロ口ホルム： メタノール：水 =7 ： 3 ： 1， 下層） にて精製し、 目的物に塩酸メタノールを加え塩酸塩とし標題化合物 （90mg) を得た （NM Rは遊離塩基にて測定） 。
融点： 248— 250 °C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 44 (3 Η, s) ， 2. 70 - 2. 80 (4 H, m) , 2. 97 - 3. 05 (2 H, m) , 3. 46 - 3. 68 (4Η， m) , 4. 49 -4. 52 (1Η, m) , 4. 60— 4. 65 (lH， m) ， 6. 86 ( 1 Η, s) , 7. 05 - 7. 08 (1 Η, m) , 7. 20 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 44 ( 1 H, s) ， 7. 89 (2H, b r) , 10. 51 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 459 (M + H+) .
[実施例 96] N— ( (3 S, 4 S) -4- { [ ( 5—クロ口インドールー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 3—ィル） 一 5 —メチル— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000537_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 196で得た化合物の t e r t—ブトキシカ ルポ二ル基を除去した後、 実施例 91と同様にして、 参考例 10で得た化合物と 反応させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 90 (3Η, s) , 3. 02— 3. 17 (2H， m) ， 3. 23 - 3. 34 (4H， m) , 4. 20 ( 1 H, t, J = 8. 6Hz) , 4. 61 ( 1 H, t， J = 8. 6Hz) , 4. 92- 5. 01 ( 1 H, m) , 5. 14-5. 26 (1H, m) ， 7. 09 ( 1 H, s) ， 7. 19 ( 1 H， dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 73 (1 H, d， 3 = 2. 0Hz) , 9. 27 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz ) , 9. 35 ( 1 H, d， J = 6. 8Hz) , 1 1. 22— 1 1. 33 (1 H， m) , 1 1. 89 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 474 (M + H+) .
[実施例 97] N- ( (3 S, 4 S) -4 - { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 _ ィル） カルボニル] アミノ} — 2—ォキソテトラヒドロフラン一 3—ィル） _5 —メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000538_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 197で得た化合物の t e r t—ブトキシカ ルポ二ル基を除去した後、 実施例 91と同様にして、 5—クロ口インドールー 2 一力ルポン酸と反応させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 52 (3Η, s) , 2. 83 (2H, t , J = 5. 9Hz) ， 2. 91 -3. 00 (2Η， m) , 3. 73 (2Η， s) ， 4. 23 (1Η， t， J = 8. 6Hz) , 4. 40— 4. 53 (1 H, m) , 4. 96 ( 1 H, d d, J = 1 0. 8， 5. 2Hz) , 5. 16 ( 1 H, d d， J = 9. 2, 7. 3Hz) , 7. 0 1 ( 1 H, s) , 7. 25 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 34 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 52 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) ， 8. 5 1 - 8. 63 (1H, m) , 9. 22 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 474 (M + H+) .
[実施例 98] (3 S, 4 R) —2— (3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2— ィル） カルボニル] アミノ} —4— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2 _ィル） カルボニル] アミノ} 一 2 —ォキソピロリジン一 1 _ィル） 酢酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000539_0001
参考例 1 99で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定） 。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 1 9 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 2. 35 (3Η, s) , 2. 7 1 - 2. 84 (2Η, m) , 2. 80 - 2. 90 (2 Η， m) , 3. 40 (1Η， d, J = 10. 3Η ζ) , 3. 61 (2Η, d， J = 1 0. 8Hz) , 3. 84 ( 1 Η, d d, J = 10. 3， 5. 6Hz) , 4. 01 -4. 23 (4Η, m) , 4. 80— 4. 94 ( 1 Η， m) ， 5. 04 ( 1 Η, t , J = 8. 6Ηζ) ， 7. 0 1 (1 Η, s ) ， 7. 1 6 ( 1 Η, d d, J =8. 8， 2. ΟΗζ) ， 7. 40 ( 1 Η, d， J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 69 ( 1 Η, d, J = 2. ΟΗζ) , 8. 73 ( 1 Η, d, J = 8. 6 Η ζ) , 8. 9 0 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 1 1. 86 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 99] N- ( (3R, 4S) -4- { [ ( 5—クロ口インドール— 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1—メチル—5—ォキソピロリジン一 3—ィル） — 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン 一 2一力ルポキサミド
Figure imgf000540_0001
参考例 201で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 49 (3H, s) , 2. 77 - 2. 82 (2 H， m) , 2. 86-2. 91 (5 Η, m) , 3. 69 (2Η, d， J = 1. 2 Hz) ， 4. 39 -4. 54 (3H， m) , 4. 93— 4. 98 ( 1 H， m) , 6. 98 ( 1 H, d, J = l. 2Hz) , 7. 05 - 7. 34 (3H, m) , 7. 63 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, d , J = 7. 8Hz) , 9. 00 (1H, s)
MS (FAB) m/z : 487 (M + H+) .
[実施例 100] 2— [ ( (3R, 4R) — 3— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4— { [ (5—メチルー 4, 5， 6， 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 _ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン一 1一ィル） スルホニル] 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000541_0001
実施例 95で得た化合物 （230mg) およびトリヱチルァミン （0. 10m 1) を塩化メチレン （6. 9m l ) に溶解し氷冷した。 次いで、 メトキシカルポ ニルメタンスルホニルクロライド （Syn t h e s i s, 321頁， 1975年 ) (105mg) を加え室温に戻し一晩撹拌した。 クロ口ホルムで希釈後、 水、 飽和食塩水にて洗净、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得 られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メ夕ノー ル =20 ： 1) にて精製後、 メタノール-水より粉末化することにより標題化合 物 （15 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 48 (3H, s) , 2. 76— 2. 86 (4 H, m) ， 3. 49 - 3. 73 (4H, m) ， 3. 87 (3H, s) , 3. 94 -3. 98 (1Η, m) , 4. 08— 4. 1 1 ( 1 H, m) ， 4. 13 (2H, s) , 4. 69 -4. 72 (lH， m) ， 4. 88—4. 91 ( 1 H, m) , 6. 89 ( 1 H, s) , 7. 12- 7. 15 ( 1 H, m) , 7. 27— 7. 28 (1 H, m) , 7. 50 ( 1 H, s) ， 7. 81— 7. 86 (2H, m) ， 9. 92
(1H, s) .
MS (FAB) m/z : 595 (M + H+) .
[実施例 101] 2_ [ ( (3R, 4R) — 3— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン— 1—ィル） スルホニル] 酢酸
Figure imgf000542_0001
実施例 100で得た化合物 （l O Omg) をテトラヒドロフラン （4m l) — 水 （1m l) に溶解し、 氷冷した。 次いで、 水酸化リチウム 1水和物 （7. 8m g) を加え室温に戾し 4時間撹拌した。 1規定塩酸水溶液にて中和後、 濃縮し析 出物をろ取、 水、 50 %エタノールにて洗浄、 50でにてー晚減圧乾燥すること により標題化合物 （87mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 50 (3H， s ) ， 2. 92 (4H, s ) ， 3. 34- 3. 43 (4H, m) ， 3. 76— 3. 85 (2 H, m) , 4. 27 (e a c h 1 H, AB t yp e d, J = 14. 5Hz) , 4. 65- 4. 71 ( 1 H, m) , 4. 78 -4. 84 ( 1 H, m) , 7. 14 ( 1 H, s ) , 7. 18 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 40 (1H, d， J = 8. 8 Hz) ， 7. 72 (1 H, s ) , 8. 87 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 9. 12 (1H， d, J = 8. 2Hz) , 1 1. 83 ( 1 H, s) .
[実施例 102] 2— ( (3R, 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピ 口リジン— 1—ィル） 酢酸 メチル エステル C02Me
実施例 95で得た化合物（23 Omg)および炭酸カリウム（9 Omg)を N， N—ジメチルホルムアミド （4. 6m l ) に溶解し氷冷した。 次いで、 ブロモ酢 酸 メチル エステル （0. 062m 1 ) を加え 45分間撹拌した。 反応液を酢 酸 ェチル エステルで希釈後、 水、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) にて精製後、 メタノール -水より粉末化し、 標題化合物 （19 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 35 (2Η, s) ， 2. 48 (3H, s) , 2. 73 - 2. 95 (4H， m) ， 3. 34- 3. 42 (2H, m) , 3. 46
(2H, q, J = 6. 5Hz) ， 3. 67 (2H, q, J =6. 5Hz) ， 3. 75 (3H， s) , 4. 57-4. 7 1 (2H, m) , 6. 91 (1H， s) , 7. 10-7. 13 (1H, m) , 7. 31 ( 1 H, d, J = 9. OHz) , 7. 53 (1H， s ) , 7. 77 ( 1 H, d, J = 8. OHz) ， 7. 87 ( 1 H, d， J = 6. 8Hz) , 10. 22 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 531 (M + H+) .
[実施例 103] 2— ( (3R, 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル _4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァミノ） ピ 口リジン一 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000544_0001
実施例 102で得た化合物から、実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 ■H-NMR (DMS 0- d6) δ ： 2. 42 (3Η, s ) , 2. 69— 2. 87
(6Η, m) , 3. 13 (1H, t , J = 9. 0Hz) , 3. 22 ( 1 H, t , J = 9. OHz) , 3. 33 (e a c h 1 H， AB t yp e d, J = 6. 8Hz) ， 3. 72 (2 H, s ) , 4. 53— 4. 60 ( 1 H, m) ， 4. 65 -4. 72 (1H, m) , 7. 16— 7. 20 (2H, m) , 7. 42 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H， s) ， 8. 85 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) , 9. 00 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 11. 79 ( 1 H, s) .
[実施例 104] 3- ( (3R, 4R) - 3- { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} —4— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] ァミノ） ピ 口リジン一 1一ィル） プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000544_0002
実施例 95で得た化合物と 3—ブロモプロピオン酸 メチル エステルから. 実施例 102と同様にして、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 9 6 - 2. 2 0 (2 H, m) , 2. 4 9 (3 H, s) ， 2. 6 1 - 2. 9 6 (8H, m) ， 3. 1 7 - 3. 2 1 (2H， m) , 3. 6 2 - 3. 7 2 (2 H， m) , 3. 6 9 (3H, s) , 4. 46— 4. 49
(1 H, m) ， 4. 5 6 - 4. 6 1 ( 1H, m) , 6. 8 7 ( 1 H, s ) , 7. 0 5— 7. 1 4 (l H， m) ， 7. 3 2 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) , 7. 5 3 (1 H， s) , 7. 6 5 - 7. 7 1 (2H, m) , 1 0. 0 2 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 545 (M + H+) .
[実施例 1 0 5] 3— （ （3 R， 4 R) — 3 _ { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一^ Γル） 力ルポニル] アミノ} —4— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [ 5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1—ィル） プロピオン酸
Figure imgf000545_0001
実施例 1 04で得た化合物から、実施例 1 0 1と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 3 8 (3H， s ) , 2. 3 9 - 2. 84
(1 OH, m) , 2. 9 3 ( 1 H, t， J = 8. 8Hz) ， 3. 0 5 ( 1 H, t , J = 8. 8 H z ) ， 3. 6 5 (2H, s) , 4. 5 1—4. 5 6 ( 1 H, m) , 4. 6 3 -4. 6 8 ( l H， m) , 7. 1 6 - 7. 1 9 (2 H, m) , 7. 4 1
(1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 6 9 ( 1 H, s ) , 8. 8 1 ( 1 H, d， 1 = 7. 8H z) , 8. 9 7 ( 1 H, d， J = 8. 3H z) , 1 1. 7 5 ( 1 H， s) .
[実施例 1 0 6] 3— ( (3 R， 4 R) — 3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} —4— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン— 1ーィル） _ 3—ォキソプロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000546_0001
実施例 95で得た化合物とェチルマロニルクロライドから、 実施例 100と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 20 (3H, t , J = 7. OHz) , 2. 37 (3Η, s) ， 2. 73 - 2. 75 (2 Η, m) , 2. 82— 2. 84 (2 H, m) , 3. 35 - 3. 38 (2H, m) ， 3. 64 (2H, s) , 3. 68 - 3. 83 (2H， m) ， 3. 91—4. 00 (2H, m) , 4. 10 (2H, q, J = 7. OHz) , 4. 6 1 -4. 84 (2H, m) , 7. 13 ( 1 H, s ) , 7. 18 (1H， d d， J = 8. 5, 2. OHz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 72 ( 1 H, s) ， 8. 73 ( 1 H, t， J = 9. OH z) ， 9. 10 (1H, d, J = 9. OHz) ， 1 1. 79 (1 H, s) .
[実施例 107] 3— ( (3 R, 4R) _ 3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン— 1—ィル） _ 3 _ォキソプロピオン酸
Figure imgf000547_0001
実施例 106で得た化合物から、実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 39 (3H， s) ， 2. 77 (2H, s ) , 2. 85 (2Η， s) , 3. 29 - 3. 55 (4Η, m) ， 3. 68 (2 Η, s) ， 3. 82-4. 01 (2Η, m) , 4. 62— 4. 68 ( 1 Η, m) , 4. 77 -4. 86 ( 1 Η, m) , 7. 14 ( 1 Η， s ) ， 7. 18 ( 1 Η, d, J =8. 8Hz) , 7. 41 (1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 Η, s ) , 8. 75 (1Η, t , J = 8. 8Ηζ) , 9. 12 ( 1 Η， d, J = 7. 8 Hz) , 1 1. 81 ( 1 Η, s) .
[実施例 108] 1 - [ ( (3R, 4R) -3- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン— 1一ィル） メチル] シクロプロパンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000547_0002
実施例 95で得た化合物と 1一（プロモメチル）シクロプロパンカルボン酸 メ チル エステルから、 実施例 102と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ 0. 7 8— 0. 7 9 (2H, m) ， 1. 24- 1. 2 6 (2H, m) , 2. 49 (3H， s) ， 2. 6 2 - 2. 8 8 (6H, m) , 3. 2 0 - 3. 2 8 (2H, m) ， 3. 6 6 (3H， s) , 3. 6 1— 3. 7 5
(4H, m) ， 4. 4 5 -4. 6 2 (2H, m) , 6. 8 6 (1 H, s ) , 7. 1 2 - 7. 1 5 (1 H, m) ， 7. 24- 7. 2 8 ( 1 H, m) , 7. 5 2 (1 H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 54 ( 1 H, s) , 7. 6 9 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 1 0. 00 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 57 1 (M + H+) .
[実施例 1 0 9] 1 _ [ ( (3 R, 4R) — 3— { [ (5—クロ口インド一ル— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 4- { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4_ c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン _ 1 _ィル） メチル] シクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000548_0001
実施例 1 0 8で得た化合物から、実施例 1 0 1と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 0. 7 3— 0. 7 8 (2Η, m) , 1. 04 - 1. 0 7 (2Η, m) , 2. 3 7 (3Η, s) , 2. 6 5 - 2. 84 (6Η, m) , 3. 1 1 - 3. 2 0 (4H， m) ， 3. 64 (2 H, s) , 4. 5 9 - 4. 7 4 (2 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, s) ， 7. 1 7 (1 H, d， J = 8. 5H z) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 8. 5H z) ， 7. 7 0 ( 1 H, s) , 8. 8 4 ( 1 H， d， J = 7. 5Hz) ， 9. 1 2 ( 1 H, d, J = 7. 5H z) ， 1 1. 7 7 (1 H, s) . [実施例 1 10] (3 R， 4R) — 3— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} 一 4— { [ (5—イソプロピル— 4， 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000549_0001
参考例 193で得た化合物と参考例 148で得た化合物から、 実施例 91と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 12 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 4 7 (9Η, s) ， 2. 83 - 2. 88 (4Η, m) , 2. 94- 2. 99 (1H， m) , 3. 20 - 3. 29 ( 1 H, m) , 3. 31 -3. 42 ( 1 H, m) , 3. 75- 3. 81 (2H， m) , 3. 98 ( 1 H, t, J = 8. 5 H z ) , 4. 1 5-4. 35 (2H, m) , 4. 50 -4. 65 ( 1 H, m) , 6. 85， 6. 91 ( t o t a l 1H， e a c h s) , 7. 15— 7. 90 (5H， m) ， 9. 41, 9. 50 (t o t a l 1 H, e a c h s) .
[実施例 1 1 1] N— ( (3R， 4R) -4- { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル）カルボニル]アミノ} ピロリジン— 3—ィル） 一 5—イソプロピル— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミ F
Figure imgf000550_0001
実施例 1 10で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 13 (6 Η, d, J = 6. 3Hz) , 2. 8 5 (4Η, b r . s ) , 2. 96— 3. 05 (3H, m) , 4. 51—4. 52 ( 1 H, m) ， 4. 76 -4. 80 (2H, m) ， 5. 36— 5. 39 (2 H, m) ， 5. 53 - 5. 58 (1 H, m) , 7. 17— 7. 19 ( 1 H, m) , 7. 27-7. 31 (2H, m) , 7. 57 ( 1 H, s) , 7. 64 (2H, b r) , 9. 82 (1H， b r) .
[実施例 1 12] 3_ ( (3R， 4R) — 3— { [ ( 5 _クロ口インド一ル一 2 一ィル） カルボニル] アミノ} -4 - { [ (5—イソプロピル _ 4， 5, 6， 7 —テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] アミ ノ} ピロリジン— 1—ィル） プロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000550_0002
実施例 1 1 1で得た化合物と 3—ブロモプロピオン酸 ェチル エステルから, 実施例 102と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 14 (6H, d， J = 6. 5Hz) , 1. 2 6 (3H， t, J = 7. 0Hz) ， 2. 51 (3H， t , J = 7. 0Hz) ， 2. 63 (1H， d d， J = 9. 5, 6. 5Hz) ， 2. 73-2. 91 (6H， m ) , 2. 95 - 3. 02 (lH， m) , 3. 22 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 3. 8 1 (e a c h 1H, AB t yp e d, J = 14. 5Hz) , 4. 1 6 (2 H, q, J = 7. OHz) , 4. 40— 4. 45 ( 1 H， m) , 4. 52 一 4. 59 (1H, m) ， 6. 88 (1H， d， J = 2. OHz) , 7. 17- 7. 19 (1 H, m) ， 7. 30 - 7. 32 (2H, m) , 7. 59 ( 1 H, s ) , 7. 62 ( 1 H, s) , 9. 56 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H+) .
[実施例 1 13] 3_ ( (3R， 4R) — 3— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} —4— { [ (5—イソプロピル—4, 5， 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 _ィル） カルボニル] アミ ノ} ピロリジン一 1一ィル） プロピオン酸
Figure imgf000551_0001
実施例 1 12で得た化合物から、実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) δ 1. 04 (6Η, d， J = 6. 6Hz) , 2. 40 (2 H, q, J = 7. OHz) , 2. 50 (4H, s) , 2. 60-2. 7 4 (4H, m) ， 2. 90 - 2. 94 (2H, m) , 3. 02— 3. 06 (1 H， m) ， 3. 20 - 3. 35 (2H, m) ， 4. 50 -4. 53 (1 H, m) ， 4. 61 -4. 65 (lH， m) ， 7. 1 5- 7. 18 (2H, m) , 7. 41 (1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 68 (1H， s ) , 8. 78 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) , 8. 90 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 1 1. 73 ( 1 H, s ) -
[実施例 1 14] N- ( (3R， 4R) — 1—ァセチル— 4— { [ (5—クロ口 インドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン一 3—ィル） — 5—ィ ソプロピル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000552_0001
実施例 1 1 1で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 254 - 258°C (分解）
Ή-NMR (DMS 0- dfi) δ 34 37 (6 H, m) , 1. 96
(3 H, s ) , 3. 30 - 3. 55 (5H, m) , 3. 66 - 3. 82 (3H， m) ， 3. 95 ( 1 H, q, J =8. 3Hz) ， 4. 45— 4. 82 (4H, m ) , 7. 15 ( 1 H, s) , 7. 18 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 41
(1H， d, J = 9. 0Hz) , 7. 71 ( 1 H, s) ， 8. 75-8. 81 ( lH， m) , 9. 21 ( 1 H, d, J =8. OHz) , 1 1. 32 (1H, b r ) , 1 1. 83 (1H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 529 (M + H+) .
[実施例 1 15]
N- [ (3 R, 4R) —4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボ二 ル] アミノ} — 1— (メチルスルホニル） ピロリジン一 3—ィル] — 5—イソプ 口ピル— 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000553_0001
実施例 1 1 1で得た化合物と塩化メタンスルホニルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 230— 235 （分解） .
Ή-NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 32— 1. 36 (6 Η, m) , 3. 32
(3Η, s) ， 3. 43 - 3. 46 (5H, m) , 3. 68 - 3. 75 (4H, m) ， 4. 48 (1H, m) ， 4. 62 -4. 72 (2H, m) , 4. 83 (1 H, t， J = 5. 5Hz) ， 7. 14 ( 1 H, s ) ， 7. 18 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 40 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 72 (1H, s) , 8. 82 (1 H, b r) , 9. 20 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 1 1. 30 (1H， b r) ， 1 1. 86 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H+) .
[実施例 1 16] (3 R, 4R) — 3— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} -4- { [ (5—イソプロピル—4, 5， 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） ピ 口リジン一 1—カルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000554_0001
実施例 1 1 1で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 225— 228°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 1. 20 (3H, t , J = 7. OHz) , 1. 31 - 1. 37 (6H， m) ， 3. 33— 3. 45 (5H， m) , 3. 66— 3. 75 (4H, m) ， 4. 05 (2 H, q, 3 = 7. OHz) , 4. 45— 4. 7 7 (4H, m) , 7. 15 (1 H, s) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. OHz) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 2. OHz) , 8. 77 (1H, d， J = 7. OHz) , 9. 20 ( 1 H， d， J = 8. OHz) , 1 1. 30 (1H， b r) , 1 1. 83 (1H， d, J =7. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 1 17] (3R*, 4S*) -4- { [ (5 _クロ口インドール— 2—ィ ル） 力ルポエル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン— 1一力ルボン酸 t e r t _ブチル エステル
Figure imgf000555_0001
参考例 207で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 152— 154 （分解） .
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (9Η, s) ， 1. 62 - 1. 80 (1 H， m) , 2. 23 - 2. 30 ( 1 H, m) , 2. 52 (3 H, s) ， 2. 75 —3. 05 (5H, m) , 3. 10-3. 25 (lH， m) ， 3. 68— 3. 8 2 (2H, m) ， 4. 15-4. 45 (4H, m) , 6. 89 (1H， s) ， 7. 19 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 32 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 92 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 75 ( 1 H, b r . s ) , 8. 21 ( 1 H, b r . s) , 9. 39 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 573 (M + H) +.
[実施例 1 18] N— ( (3 R*, 4 S') - 4 - { [ (5—クロ口インドール— 2_ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィル） 一 5—メチル _ 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—カルボキサミド 2 塩酸塩
Figure imgf000556_0001
実施例 1 1 7で得た化合物から、 実施例 9 5と同様にして標題化合物を得た。 融点： 240— 2 58°C (分解） .
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 8 5— 2. 0 0 ( 1 Η, m) ， 2. 0 5 - 2. 2 0 (2H, m) , 2. 9 3 (3Η， s) ， 3. 0 5— 3. 6 0 (7Η, m) ， 3. 6 5 - 3. 7 5 (1H, m) , 4. 1 0 -4. 5 2 (2H, m) , 4. 6 0 - 4. 7 5 (2H, m) ， 7. 1 0— 7. 2 1 (2H， m) ， 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 7 0 ( 1 H, s) , 8. 5 0 ( 1 H, b r . d, J = 7. 8H z) ， 8. 9 0 - 9. 0 5 (2H, m) , 9. 2 7 ( 1 H， b r . s) , 1 1. 9 (1 H, b r . d， J = 1 3. 4Hz) .
MS (ES I ) m/z : 47 3 (M + H) +.
[実施例 1 1 9] (3 R'， 4 S*) — 3— { [ (5 _クロ口インドール— 2 Γ ル） 力ルポニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 fル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000556_0002
参考例 2 0 8で得た化合物と 5—クロ口インド一ルー 2—カルボン酸から、 実 施例 9 1と同様にして標題化合物を得た。
融点： 1 8 7— 1 8 9 °C (分解）
Ή-NMR (CDC 13) 6 1. 48 (9 H, s ) , 1. 7 2 - 1. 9 0 ( 1 H, m) , 2. 0 0 ( 1 H, b r . s) , 2. 0 0 - 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 45 (3H, s ) , 2. 6 0 - 2. 7 0 (2H， m) , 2. 7 0 - 2. 8 0 (2 H, m) ， 3. 2 3 ( 1 H， t， J = 1 0. 8Hz) ， 3. 3 5 - 3. 5 0 ( 1 H, m) ， 3. 5 0 - 3. 7 2 (2H, m) , 3. 9 0— 4. 2 0 (2H, m) , 4. 3 0 -4. 40 ( 1 H, m) , 4. 4 5 -4. 5 5 ( 1 H, m) , 6. 8 5
(1 H， d， J = 1. 5Hz) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 9H z) ， 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 1 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz ) , 7. 5 8 (1 H, d, J = 1. 9Hz) ， 1 0. 1 7 (1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 5 7 3 (M + H+) .
[実施例 1 2 0] N— ( (3 R*， 4 S*) - 3 - { [ (5—クロ口インドール— 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン _ 4 _ィル） — 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 2 塩酸塩
Figure imgf000557_0001
実施例 1 1 9で得た化合物から、 実施例 9 5と同様にして標題化合物を得た。 融点： 2 7 6— 2 7 8°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO- d6) δ 1. 7 7 - 1. 8 8 ( 1 H, m) ， 2. 4 0 - 2. 50 (2H， m) ， 2. 89 (3H, s) , 2. 90 - 3. 20 (4H， m) ， 3. 30 - 3. 50 (2H, m) , 3. 63 ( 1 H, b r . s) ， 4. 3 3-4. 47 (2H, m) , 4. 62 -4. 75 (2H, m) , 7. 18 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 1. 9Hz) , 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 48 ( 1 H, b r. s) ， 7. 71 (1H， d， J = 1. 9Hz) , 8. 66 (
I H, b r. s) , 8. 95 ( 1 H， d, J =8. 1Hz) , 9. 20— 9. 3 0 (1H, m) , 9. 45 - 9. 70 (1 H, m) , 1 1. 61 ( 1 H, s ) ，
I I. 90 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 473 (M + H) +.
[実施例 121] (3R*, 4S*) -4- { [ (5—フルォロインド一ル— 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2 _ィル） カルボニル] アミノ} ピぺ リジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000558_0001
参考例 209で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (9Η, s) ， 1. 65— 1. 78 (1 H, m) , 2. 23 - 2. 32 (1 H， b r ) , 2. 52 (3H, s) , 2. 7 8-3. 03 (5H, m) , 3. 15— 3. 24 ( 1 H, b r) , 3. 68— 3. 82 (2H， b r ) , 4. 16 -4. 45 (4H, b r) , 6. 91 ( 1 H, s ) ， 7. 02 ( 1 H, t d, J = 9. 0， 2. 7Hz) , 7. 30 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 7Hz) , 7. 34 ( 1 H， d d， J = 9. 0, 4. 4Hz) , 7. 6 5 - 7. 90 ( 1 H, b r ) , 8. 1 0— 8. 40 ( 1 H， b r) , 9. 31 - 9. 41 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 557 (M + H+) .
[実施例 1 22] N— ( (3R*， 4 S*) _4一 { [ (5—フルォロインドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン _ 3 _ィル） — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—力ルポキサミ ド 2塩酸塩
Figure imgf000559_0001
実施例 121で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 融点： 236— 245 （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 85— 1. 98 (1 H, b r) ， 2. 0 6- 2. 1 8 ( 1 H, b r) , 2. 89 (3H， s) ， 3. 05 - 3. 75 (8 H, s ) , 4. 34-4. 54 (2 H, b r) ， 4. 60 -4. 75 (2H, b r) , 7. 04 (1H， t d， J = 9. 3, 2. 4Hz) , 7. 1 5 ( 1 H, b r . s ) , 7. 37 - 7. 44 (2 H, m) , 8. 46 ( 1 H， d, J = 7. 8 Hz) ， 8. 88 - 9. 00 (1 H, b r ) 9. 09 - 9. 27 (2H, b r ) ， 1 1. 55 - 1 1. 75 ( 1 H， b r) 1 1. 76 - 1 1. 84 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 457 (M + H+) .
[実施例 1 23] N— ( (3 R*， 4 S*) — ーァセチル— 4_ { [ (5—クロ 口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィル） — 5 メチル一4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2 カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000560_0001
実施例 1 18で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 215 _ 225で （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 65— 1. 85 (1 H, m) , 1. 88, 2. 06 (t o t a l 3H, e a c h s) ， 1. 90— 2. 10 (lH， m ) , 2. 91 (3H, s) , 3. 00 - 3. 30 (2H, m) , 3. 30— 3. 55 (2H， m) ， 3. 60— 3. 90 ( 3 H， m) , 3. 98—4. 50 (4 H, m) , 4. 65 -4. 75 ( 1 H, m) , 7. 09 ( 1 H, d， J = 1 5. 6H z ) , 7. 17 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 (1H， s) ， 8. 23 - 8. 53 (2H， m) , 1 1. 20 - 1 1. 55 (lH， m) ， 11. 85 ( 1 H, b r . d, J = 5. 4H z ) -
MS (ES I) mZz : 515 (M + H+) .
[実施例 124] N- ( (3R*， 4 S') _ 1—ァセチル— 3— { [ (5—クロ 口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン— 4一ィル） 一 5_ メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2— 力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000561_0001
実施例 1 2 0で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 1 0 0と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 22 5— 2 50で （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 6 5 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 8 1, 2. 0 5 ( t o t a l 3H, e a c h s) , 2. 0 0 - 2. 2 0 (1 H, m ) ， 2. 7 0 - 2. 8 5 ( l H， m) ， 2. 8 9 (3 H, s) ， 3. 0 0— 3. 2 0 (2H, m) , 3. 2 0 - 3. 50 (2H, m) , 3. 64 ( 1 H, b r . s) ， 3. 7 8 -4. 3 0 (2H, m) , 4. 3 0— 4. 5 0 (3H, m) , 4. 5 5— 4. 7 5 (l H， m) ， 7. 0 5 - 7. 2 3 (2H, m) , 7. 38— 7. 48 ( l H， m) , 7. 7 0— 7. 8 0 ( 1 H, m) , 7. 7 9, 8. 1 2 ( t o t a 1 1 H, e a c h d, J = 6. 8Hz) , 8. 7 3， 8. 8 3 ( t o t a 1 1 H, e a c h d, J = 8. 3H z) , 1 1. 2 0 - 1 1. 5 0 ( 1 H, m) , 1 1. 8 9, 1 1. 92 ( t o t a l 1 H, e a c h s) .
MS (FAB) m/z : 5 1 5 (M + H+) .
[実施例 1 2 5] N— ( (3 R*， 4 S*) - 1—ァセチル _ 4— { [ (5 _フル ォロインド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3—ィル） — 5 一メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000562_0001
実施例 122で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 202で （分解） .
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 67— 1. 85 ( 1 Η, m) ， 1. 87 (1. 5H, s) ， 1. 87-2. 10 ( 1 H, m) , 2. 06 (1. 5H, s ) ， 2. 88 - 2. 96 (3H, b r . s) ， 3. 05 - 3. 30 (2 H, m) , 3. 32 - 3. 83 (5H, b r) ， 3. 97 -4. 33 (2H, m) , 4. 3 5-4. 50 (2H, b r) ， 4. 67 -4. 78 ( 1 H, b r ) , 7. 01— 7. 14 (2 H, m) , 7. 38 - 7. 44 (2H, m) , 8. 25-8. 50 (2H, m) ， 10. 85— 1 1. 15 (1H， b r ) , 1 1. 72- 1 1. 8 0 (1 H， b r) .
MS (FAB) m/z : 499 (M + H+) .
[実施例 126] N- [ (3 R*, 4 S*) —4一 { [ (5—クロ口インドール— 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (メチルスルホニル） ピぺリジン— 3— ィル] —5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピ リジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000563_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化メタンスルホエルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 225 - 230 （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 80— 1. 90 (1 H, m) , 2. 05 -2. 15 (1H, m) , 2. 30— 2. 80 (5H， m) ， 2. 85— 3. 8 0 (9H， m) , 4. 20 -4. 90 (4H, m) , 7. 08 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 18 (1H, dd， J = 8. 7, 1. 7Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 77 ( 1 H, s) ， 8. 02 - 8. 20 ( 1 H, m) ， 8. 40— 8. 50 (lH， m) ， 1 1. 00— 1 1. 60 ( 1 H, m) , 1 1. 87 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 551 (M + H+) .
[実施例 127] N— [ (3 R*, 4 S*) — 3_ { [ ( 5 _クロ口インドール— 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (メチルスルホニル） ピぺリジン一 4一 ィル] — 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピ リジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000564_0001
実施例 1 2 0で得た化合物と塩化メタンスルホニルから、 実施例 1 0 0と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 2 2 8 _ 245°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 7 5 - 1. 8 5 ( 1 H, m) ， 2. 2 5 - 2. 40 ( 1 H, m) ， 2. 40— 2. 6 0 (2 H, m) , 2. 7 6 (3Η, b r . s ) , 2. 9 0 (3H， s ) ， 2. 9 3— 3. 0 5 (3H， m) , 3. 1 2 ( 1 H, d, J = 1 0. 6H z) ， 3. 5 5 - 3. 8 0 (2H, m) , 4. 2 5 -4. 40 (4H, m) ， 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 1. 7H z) , 7. 1 9
( 1 H, d d, J = 8. 7， 2. OH z) , 7. 43 (1 H， d, J = 8. 7 H z) ， 7. 74 (1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 0 3 ( 1 H, d， J = 6. 6Hz) , 8. 7 8 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) , 1 0. 9 0— 1 1. 2 0 ( 1H， b r . s) , 1 1. 8 9 ( 1H, s) .
MS (E S I) m/z : 5 5 1 (M + H+) .
[実施例 1 2 8] N— [ (3 R*， 4 S') _ 4 _ { [ (5 _フルォロインドール _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (メチルスルホニル） ピぺラジン一 3 一ィル] — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000565_0001
実施例 122で得た化合物と塩化メタンスルホニルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 216— 250°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 80— 1. 90 (1 H, m) , 2. 01 -2. 12 ( 1 H, m) ， 2. 92 (3H， s) ， 2. 94 (3H， s) , 3. 00 - 3. 80 (8H, m) , 4. 28-4. 53 (3H, m) , 4. 60— 4. 80 ( 1 H, b r) ， 7. 01 -7. 12 (2H, m) , 7. 37— 7. 44 ( 2H, m) , 8. 00-8. 18 ( 1 H, b r ) , 8. 39 - 8. 50 ( 1 H, b r) ， 1 1. 00 - 1 1. 60 ( 1 H, b r) ， 1 1. 72— 11. 80 (1 H， b r ) .
MS (FAB) m/z : 535 (M + H+) .
[実施例 129] (3 R*, 4 S*) —4— { [ ( 5 _クロ口インド一ルー 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ - 1一力ルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000566_0001
実施例 1 18で得た化合物とクロ口ぎ酸メチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 248 _ 253で （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65 - 1. 78 ( 1 Η, m) , 1. 88 -2. 03 (1 H, m) , 2. 90 (3Η, s) ， 3. 00 - 3. 80 (9H, m) , 3. 80 - 3. 90 (lH， m) ， 3. 95 -4. 08 (lH， m) ， 4. 20 -4. 70 (4H， m) , 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 71 ( 1 H, d， J = 1. 8Hz) , 8. 29 (1H， b r . s) ， 8. 41 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 11. 29 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 85 (1H, s ) -
MS (ES I) m/z : 531 (M + H+) .
[実施例 1 30] (3 R*, 4 S*) -4- { [ (5 _クロ口インドール— 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン一 1_カルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000567_0001
実施例 1 18で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 1 00と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 21 5 _ 225 （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 0. 8 5— 1. 30 ( 3 H, m) , 1. 65 — 1. 78 (lH， m) ， 1. 90 - 2. 03 (1 H, m) ， 2. 90 (3H, s) , 3. 1 0-3. 40 (4H, m) , 3. 48 ( 1 H, b r . s) , 3. 6 5 ( 1 H, b r . s ) ， 3. 75— 4. 1 5 (4H, m) , 4. 25 ( 1 H, b r . s) ， 4. 32 -4. 50 (2H， m) ， 4. 66 (1H, b r . s) ， 7. 09 ( 1 H, s) ， 7. 1 8 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 4 1 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 23 ( 1 H, b r . s) ， 8. 45 (1 H, b r . d, J = 8. 1Hz) , 1 1. 50 (1H, b r . s) ， 1 1. 86 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 545 (M + H+) .
[実施例 1 3 1] (3 R*, 4 S*) - 4 - { [ (5—クロ口インドール— 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン— 1—カルボン酸 2—メトキシェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000568_0001
実施例 1 18で得た化合物とクロ口ぎ酸 2—メトキシェチル エステルから. 実施例 100と同様にして標題化合物を得た。
融点： 224— 226 (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 68— 1. 78 ( 1 H, m) ， 1. 90 -2. 03 (lH， m) , 2. 89 (3H, s) ， 3. 00 - 3. 75 (1 1 H， m) , 3. 80 - 3. 90 ( 1 H, m) , 3. 95 -4. 18 (3H, m) , 4. 20-4. 70 (4H, m) , 7. 10 ( 1 H, s ) , 7. 1 7 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 26 ( 1 H, b r . s) ， 8. 42 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 1 1. 30 (1H， b r . s) , 1 1. 86 ( 1 H, s ) .
MS (ES I) m/z : 575 (M + H+) .
[実施例 1 32] (3 R*, 4 S*) 一 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン - 1一力ルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000569_0001
実施例 120で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 213— 225 （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 0. 75— 1. 30 (3H, m) ， 1. 60 — 1. 72 (1H, m) , 2. 12— 2. 25 (1H, m) , 2. 89 (3H, s) ， 2. 95 - 3. 20 (4H, m) , 3. 40— 3. 88 (4H， m) , 3. 90-4. 10 (2H, m) ， 4. 10-4. 30 (2H， m) ， 4. 30— 4. 40 ( 1 H, m) , 4. 40— 4. 80 ( 1 H, m) ， 7. 10 ( 1 H, s) ， 7. 18 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 43 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 74 ( 1 H, s) , 8. 03 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz) , 8. 79 (1H, s) , 1 1. 37 ( 1 H, s) ， 1 1. 88 ( 1 H, s) . MS (ES I) mZz : 545 (M + H+) .
[実施例 133] N_ ( (3R*， 4S*) _4— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1一プロピオニルピペリジン— 3—ィル） ― 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000570_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化プロピオニルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 214— 228 （分解） .
Ή-NMR (DMSO- d6) δ 0. 88- 1. 10 (3Η, m) , 1. 70 -2. 05 (2Η, m) , 2. 06 - 2. 60 (2H, m) , 2. 91 (3H, s) ， 3. 14 (2H， b r . s) , 3. 20— 3. 90 (5H, m) , 3. 9 5-4. 80 (5H， m) ， 7. 09 ( 1 H， d, J = 1 1. 0Hz) , 7. 1 7 (1H， d d, J = 8. 8, 1. 2Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 71 (1H, s) , 8. 20— 8. 50 (2H, m) , 1 1. 00 - 11. 40 (1H, m) , 1 1. 86 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 529 (M + H+) .
[実施例 134] N- ( (3R*， 4 S*) _4_ { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} _ 1 _イソプチリルピぺリジン—3—ィル） ― 5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000571_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化イソプチリルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 266— 272 : (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 80— 1. 15 (6Η, m) , 1. 70 -2. 05 (2Η, m) , 2. 65 - 2. 80 (1 H, m) ， 2. 90 (3H, s) ， 2. 90 -4. 80 ( 12H, m) ， 7. 09 (1H, d, J = 1 1. 0 Hz) , 7. 17 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 00 - 8. 30 ( 1 H, m ) ， 8. 30 - 8. 50 (lH， m) ， 10. 95— 1 1. 50 ( 1 H, m) , 1 1. 86 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 543 (M + H+) .
[実施例 135] N- [ (3 R', 4 S') 一 4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2, 2—ジメチルプロパノィル） ピぺ リジン— 3—ィル] — 5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000572_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化ピバロイルから、 実施例 100と同様にして 標題化合物を得た。
融点： 250— 255で （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 20 (9Η, s) , 1. 70— 1. 81 (1H, m) , 1. 90 - 2. 00 ( 1 H, m) ， 2. 88 (3H, s) ， 3. 10 (2H， b r . s) ， 3. 20— 3. 70 (4H， m) ， 3. 95-4. 0 8 ( 1 H, m) , 4. 10— 4. 20 ( 1 H, m) ， 4. 25 -4. 35 ( 1 H， m) , 4. 35 -4. 80 (3H， m) , 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 16 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 06 ( 1 H, b r . s) ， 8. 3 8 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 1 1. 31 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 84 (1H, s) .
MS (ES I) mZz : 557 (M + H+) .
[実施例 136] N— [ (3 R*， 4 S') 一 4— { [ (5—クロ口インドール— 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1一 （3, 3—ジメチルブタノィル） ピペリ ジン— 3—ィル] —5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000573_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化 t e r t一プチルァセチルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 260— 265 （分解） .
•H-NMR (DMS〇_d6) δ ： 0. 9 1， 1. 04 ( t o t a l 9 H, e a c h s) ， 1. 68 - 1. 82 (1H, m) , 1. 93— 2. 40 (3H， m) , 2. 91 (3H, s) , 3. 00— 3. 20 (2H, m) , 3. 20-4. 80 ( 1 OH, m) ， 7. 08 (1H， s) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 1. 2Hz) ， 7. 41 (1H, d， J =8. 7Hz) , 7. 69 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 7. 93-8. 18 ( 1 H, m) , 8. 38-8. 45
(1H, m) , 10. 95 - 11. 30 ( 1 H, m) , 1 1. 80— 1 1. 90
(1H， m) .
MS (ES I) m/z : 571 (M + H+) .
[実施例 137] N- [ (3R*， 4 S*) _4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2, 2, 2—トリフルォロアセチル） ピぺリジン _3_ィル] —5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000574_0001
実施例 1 18で得た化合物と無水トリフルォロ酢酸から、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 262 _ 261° (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 82 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 05 -2. 21 ( 1 H, m) ， 2. 89 (3H, s ) ， 3. 05— 3. 20 (2 H, m) ， 3. 40 - 3. 75 (4H, m) , 3. 85 - 3. 95 (1 H, m) ， 4. 00— 4. 07 (1 H， m) , 4. 20-4. 70 (4H, m) , 7. 10 ( 1 H, s) ， 7. 18 ( 1 H, dd， J = 8. 6, 1. 9Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 72 ( 1 H, s ) , 8. 47 (1H, dd, J = 2 2. 4, 7. 9Hz) , 8. 60 ( 1 H, b r) ， 1 1. 08 ( 1 H, b r . s ) ， 11. 87 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 569 (M + H+) .
[実施例 138] N— [ (3 R*, 4 S*) — 4_ { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (シクロプロピル力ルポニル） ピベリジ ン— 3—ィル] —5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 —c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000575_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と塩化シクロプロパンカルポニルから、 実施例 1 0 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 28 0— 28 6 （分解） .
Ή-NMR (DMSO- d6) 6 ： 0. 2 5— 0. 8 0 (4H, m) ， 1. 6 5 - 2. 1 5 (4H, m) ， 2. 9 1 (3H， s) , 2. 9 0 - 3. 20 (3Η, m) , 3. 3 5 - 3. 7 0 (2H， m) ， 4. 0 0 -4. 8 0 (6Η, m) , 7. 06 (1 H, s) , 7. 1 8 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 7 1 (1 H, s) , 8. 1 8 ( 1 H, b r . s ) , 8. 40, 8. 48 ( t o t a l 1 H, e a c h b r . s) , 1 1. 1 1 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 8 5 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z 542 (M + H+) .
[実施例 1 3 9] N— [ (3 R*, 4 S*) — 4一 { [ ( 5 _クロ口インド一ル— 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (シクロプチルカルポニル） ピぺリジン - 3一^ fル] — 5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000576_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と塩化シクロブタンカルボニルから、 実施例 1 00 と同様にして標題化合物を得た。
融点： 2 7 1— 2 7 5 （分解） .
Ή-NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 6 0 - 2. 3 0 (8H， m) , 2. 8 9 (3 Η, s) , 3. 1 2 (2Η， b r . s) , 3. 2 0 - 3. 7 5 (6Η, m) ,
3. 7 5 - 3. 90 ( 1 H, m) , 4. 0 5 -4. 8 0 (4H， m) , 7. 0 8 (1 H, s) ， 7. 1 5 (1H, d d, J = 9. 0， 2. 0Hz) , 7. 3 9 (
1 H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 6 8 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 1
5 (1 H, b r . s) , 8. 3 9 (1 H， b r) , 1 1. 1 9 ( 1 H, b r . s
) , 1 1. 84 (1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 5 5 5 (M + H+) .
[実施例 1 4 0] N- [ (3 R*, 4 S') 一 4一 { [ (5—クロ口インドール—
2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1一 （シクロペンチルカルポニル） ピベリジ ン— 3—ィル] — 5—メチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4
— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000577_0001
実施例 118で得た化合物と塩化シクロペンタンカルポニルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 254— 260 （分解） .
Ή-NMR (DMSO- dfi) 6 30-2. 10 ( 10 H, m) , 2. 9
0 (3 H, s) ， 3. 00 - 3. 20 (2Η, m) , 3. 20— 3. 75 (5H， m) ， 3. 80 -4. 80 (6H， m) ， 7. 09 ( 1 H, s) ， 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 7 1 (1H, s) , 7. 95 - 8. 30 (1 H, m) , 8. 35— 8. 50
(1H, m) ， 1 1. 23 (1H, b r . s) , 1 1. 85 (1 H, s) . MS
(ES I) m/z : 569 (M + H+) .
[実施例 141] 酢酸 2— ( (3R*. 4 S*) 一 4— { [ (5_クロ口インド ール— 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } ピペリジン— 1—ィル） _ 2 _ォキソェチル エステル
Figure imgf000578_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化ァセトキシァセチルから、 実施例 100と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 70— 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 05— 2. 48 (3H, m) , 2. 51 (3H， s) , 2. 70— 3. 05 (4Η， m) ， 3. 05-4. 10 (5Η， m) ， 4. 20— 4. 48 ( 1 H, m) , 4. 50 -5. 10 (4H, m) , 6. 87 ( 1 H, b r . s) , 7. 10— 7. 82 ( 4H, m) , 7. 32 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 8. 35 (1H， b r . s) , 9. 34, 9. 45 (t o t a l 1 H, e a c h b r . s) .
MS (ES I) m/z : 573 (M + H+) .
[実施例 142] N- ( (3 R', 4 S*) _4_ { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} _ 1—グリコロイルビペリジン _ 3 _ィル） 一 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000578_0002
実施例 141で得た化合物 （301. 8mg) をテトラヒドロフラン （10m 1 ) に溶解し 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5 3m l ) を加え室温にて 1 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 2 0 ： 1〜1 0 ： 1) にて精製し、 溶媒を減圧下留去した。 この精製物をエタノール （ 3m l ) 及び塩化メチレン（2m l ) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液（0. 40m l ) を加え 3 0分撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をジェチルエーテ ルで固化し、 標題化合物 （1 9 5mg) を得た。
融点： 2 1 6— 23 0で （分解） .
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 7 0— 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 8 8 - 2. 1 0 (2Η, m) , 2. 6 8 (3H， s) ， 3. 1 8 (2H, s) ， 3. 0 8 - 3. 7 0 (5H, m) , 3. 8 0— 3. 9 5 ( l H， m) , 4. 0 0— 4. 2 5 (3H, m) , 4. 2 5— 4. 5 0 (2H, m) , 4. 5 0 -4. 6 5 (1 H， m) , 7. 0 9 ( 1 H， d, J = 1 1. 0Hz) , 7. 1 7 (1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 7 1
( 1 H, s) ， 8. 3 3 ( 1 H， b r . s) ， 8. 3 5— 8. 5 0 (1 H, m) ， 1 0. 80 - 1 1. 30 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 84 ( 1 H, b r . s) .
[実施例 1 4 3] N- [ (3 R*, 4 S') _4— { [ (5—クロ口インドール—
2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン—
3—ィル] — 5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000580_0001
実施例 1 18で得た化合物から、実施例 100と同様にして標題化合物を得た 融点： 214— 228 （分解） .
Ή-NMR (DMS〇_dfi) 6 70 . 80 ( 1 H, m) , 1. 85
-2. 05 (1H, m) ， 2. 90 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 20 (2H， m) , 3. 16 (3H, s) , 3. 22 - 3. 82 (7H, m) , 3. 88— 4. 80 (5H, m) , 7. 09 ( 1 H， d， J = 9. 0Hz) , 7. 17 ( 1 H， dd， J = 8. 8， 1. 9Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, d, J = l. 9Hz) , 8. 29 ( 1 H, b r . s) , 8. 40— 8. 50 (1H, m) , 1 1. 34 ( 1 H, b r . s ) , 1 1. 86 ( 1 H, s ) .
MS (ES I) m/z : 545 (M + H) +·
[実施例 144] N— [ (3 R*, 4 S') —4— { [ (5—フルォロインドール _2—ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン - 3 Γル] — 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000581_0001
実施例 122で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 190— 208で （分解） .
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 70— 1. 83 ( 1 Η, b r ) , 1. 8 5-2. 10 (lH， m) , 2. 91 (3Η, s) , 3. 00 - 3. 55 (10 H， m) ， 3. 62 - 3. 85 ( 1 H, m) , 3. 90—4. 50 (6H, m) , 4. 63 -4. 78 (1H, b r) , 7. 04 ( 1 H, t d， J = 9. 4， 2. 4Hz) , 7. 07-7. 13 ( 1 H, b r) , 7. 37 - 7. 44 ( 1 H, m ) , 8. 16-8. 49 (2H, m) , 1 1. 30— 1 1. 70 ( 1 H, b r) ， 1 1. 72 - 11. 80 (1H， b r) .
MS (FAB) m/z : 529 (M + H+) .
[実施例 145] N— ( (3R*， 4 S*) - 1 - (3 - { [ t e r t一ブチル （ ジフエニル） シリル] ォキシ } -2, 2—ジメチルプロパノィル） — 4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピペリジン— 3—ィル ) —5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジ ンー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000582_0001
参考例 158で得た化合物 （26 lmg) のクロ口ホルム （10ml) 溶液に 塩化チォニル （3. 0ml) 、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 60°Cで 一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた黄色油状物と実施例 1 18で得 た化合物 （20 Omg) から、 実施例 100と同様にして標題化合物 （241m g) を得た。
融点. ： 153
■H-NMR (CDC 13) 5 : 1. 07 (9H, s) ， 1. 39 (6H, d , J =3. 9Hz) , 1. 57 (1 H, b r . s) ， 2. 26 ( 1 H, d， J = 10. 7Hz) , 2. 57 (3H, s) , 2. 86 (4H, s) ， 2. 97— 3. 01
(2 H, m) ， 3. 78 (4H， s ) ， 4. 20 ( 1 H, b r. s) , 4. 33
( 1 H, d, J = 13Hz) ， 4. 42 ( 1 H, b r. s ) , 4. 67 ( 1 H， d， J = 13Hz) , 6. 88 (1H， s) , 7. 20— 7. 23 (1 H, m) , 7. 32 - 7. 46 (7H, m) , 7. 64 - 7. 65 (6H, m) , 7. 86
( 1 H, d， J = 6. 8Hz) , 8. 23 (1H， s) , 9. 10 ( 1 H, s) .
[実施例 146] N- [ (3 R*, 4 S*) _4一 { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1一 （3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプ ロパノィル） ピぺリジン一 3—ィル] —5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—カルボキサミド
Figure imgf000583_0001
実施例 145で得た化合物 （241mg) のテトラヒドロフラン （30m l) 溶液に氷冷下、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド （1モルテトラヒドロフ ラン溶液、 0. 594m l) を加え， 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 後， 得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分取用シリカゲル 薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =9 ： 1) にて精製し、 標 題化合物 （116mg) を得た。
融点： 220で （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 17 (6H, d， J = 8. 3Hz) , 1. 79 ( 1 Η, b r . s) , 1. 91— 1. 97 (lH， m) ， 2. 49 (3H, s) ， 2. 87 (4H, s) ， 3. 35— 3. 50 (4H, m) ， 3. 8 1 (1 H, b r . s) , 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 10— 4. 15 ( 1 H, m) , 4. 32 (1H, b r . s) , 4. 42 ( 1 H, b r . s) , 4. 52 (1H, t , J = 5. 7Hz) , 7. 10 (1H, s) ， 7. 16— 7. 19 (1H, m) , 7. 42 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H， s) ， 8. 1 1 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 37 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 1 1. 8
(1H, s) .
MS (FAB) mZz : 573 (M + H+) .
[実施例 147] N— [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 1一 （3—メトキシ一 2， 2—ジメチルプロ ピぺリジン— 3—ィル] — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4-c] ピリジン _ 2 _カルポキサミド
Figure imgf000584_0001
実施例 1 18で得た化合物と参考例 160で得た化合物から、 実施例 145と 同様にして標題化合物を得た。
融点： 240で （分解） .
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (3Η, s) ， 1. 37 (3H， s) , 1. 65 - 1. 77 ( 1 Η, m) , 2. 33 - 2. 37 ( 1 H, m) , 2. 53 (3 H, s) , 2. 82 - 3. 29 (6H， m) ， 3. 34 (3 H, s) ， 3. 41 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 3. 56 ( 1 H, d， J = 9. 3Hz) ， 3. 76 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 4. 26 ( 1 H, m) , 4. 44— 4. 53 (2H, m) , 4. 82 ( 1 H, d, J = 13. 7Hz) , 6. 88 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 7. 20 - 7. 23 (lH， m) , 7. 33 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 64 (1H， d， J = l. 5Hz) , 7. 90 ( 1 H, d， 1 = 7. 1Hz) , 8. 22 ( 1 H, d， J = 5. 1Hz) , 9. 18 ( 1 H， s ) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H+) .
[実施例 148] 酢酸 2— ( (3R*， 4 S*) _4— { [ (5—クロ口インド ール _2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン _ 2 _ィル） カルボニル] ァ ミノ } ピぺリジン一 1一ィル） 1， ジメチルー 2—ォキソェチル エステ ル
Figure imgf000585_0001
実施例 1 18で得た化合物と 2 _ァセトキシイソプチリルクロライドから、 実 施例 100と同様にして標題化合物を得た。
融点： 190°C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 56— 1. 67 ( 8 H, m) ， 2. 08 (3 H, s) , 2. 35 ( 1 H, d, J = 10. 5Hz) , 2. 52 (3H， s) , 2. 82 - 2. 84 (2H, m) , 2. 90 - 2. 96 (2H, m) , 3. 14 ( 1 H, b r . s) ， 3. 75 (2H, s) , 4. 25 ( 1 H， b r . s) ， 4. 40 -4. 47 ( 1 H, m) , 4. 54 ( 1 H, b r . s ) ， 4. 80 ( 1 H, b r . s) , 6. 86 (1 H, s) , 7. 20 - 7. 33 (3H， m) ， 7. 6 4 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 76 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 9. 1 1 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 601 (M + H+) .
[実施例 149] N— [ (3R*， 4 S*) ー4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—ヒドロキシ一 2 _メチルプロパノ ィル） ピぺリジン— 3—ィル] —5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4-c] ピリジン _ 2 _カルポキサミド
Figure imgf000586_0001
実施例 148で得た化合物 （190mg) のメタノール （50ml) 溶液にナ トリウムメトキシド （76. 8mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮後、 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メ チレン： メタノール =9 : 1) にて精製し、 標題化合物 （130mg) を得た。 融点： 190 （分解） .
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (3Η, s) , 1. 56— 1. 78 (5
H, m) ， 2. 34 (1H, d， J = 10. 5Hz) ， 2. 53 (3H, s ) , 2. 83 - 2. 86 (2H, m) , 2. 91 -2. 93 (2H， m) ， 3. 30
(1H, d， J = 12. 5Hz) , 3. 75 (2H, s) ， 4. 28 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz) , 4. 43 ( 1 H, s) , 4. 65 (1H， d, J = 13. 5 Hz) ， 4. 95 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz) , 6. 92 ( 1 H， d, J =
I. 5Hz) , 7. 20 - 7. 23 (lH， m) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 65 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z ) ， 8. 43 ( 1 H, d , J = 5. 6Hz) , 9. 14 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 150] N- { (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - [ (3—ヒドロキシシクロプチル） カル ボニル] ピぺリジン一 3—^ 0レ} — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000587_0001
参考例 1 52で得た化合物 （1 17mg) のテトラヒドロフラン （20m l ) 、 塩化メチレン （3. Om l ) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （2. Om l ) 混 合溶液に、 実施例 1 1 8で得た化合物 （306mg) 、 N—メチルモルホリン （ 200 ^ 1) 1—ヒドロキシベンズトリアゾ一ル 1水和物 （87mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 97 mg) を加え室温で 3日間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え二層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) にて精製し、 標題化合物 の遊離塩基 （207mg) を得た。 この遊離塩基を 1規定塩酸エタノール溶液で 処理し標題化合物を得た。
融点： 200 （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 1. 78— 2. 1 0 (4H， m) ， 2. 24 -2. 68 (3H, m) , 2. 75 - 5. 20 (14H, m) ， 2. 9 1 (3Η, s) , 7. 08 (0. 5H, s) ， 7. 09 (0. 5H， s) , 7. 18 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 05— 8. 28 (1 H, b r ) , 8. 38 (0. 5H, b r . d, J = 7. 3Hz) ， 8. 43 (0. 5 H, b r . d, J = 8. 3Hz) , 1 0. 80— 1 1. 25 ( 1 H, b r) , 1 1. 84 ( 1 H, b r . s ) .
MS (E S I) m/z : 57 1 (M + H+) . [実施例 1 51] N— { (3R*， 4 S*) — 4— { [ (5—クロ口インド一ルー 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - [ (メトキシシクロブチル） カルボニル ] ピぺリジン一 3—ィル } —5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4_c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000588_0001
実施例 1 18で得た化合物および参考例 1 54で得た化合物から、 実施例 15 0と同様にして、 標題化合物を得た。
融点： 191 （分解） .
Ή-NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 69 - 2. 23 (4H， m) , 2. 25 —2. 40 (1Η, m) , 2. 71 -2. 84 (0. 5H， m) ， 2. 89— 3. 93 (9. 5 H, m) , 2. 91 (3H, s) , 3. 01 ( 1 H, s) , 3. 1 4 (2H, s) , 4. 05 -4. 80 (5H， m) ， 7. 09 ( 1 H, s) ， 7. 18 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 70 (1H, s) , 8. 00 - 8. 30 ( 1 H, b r ) , 8. 36— 8. 5 3 (lH， m) , 1 1. 25— 1 1. 75 ( 1 H, b r) ， 1 1. 85 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 585 (M + H+) .
[実施例 1 52] N- { (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 1一 [3—メトキシー 2— （メトキシメチル ) プロパノィル] ピぺリジン一 3—ィル } 一 5—メチル—4, 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000589_0001
参考例 155で得た化合物を加水分解して得られたカルボン酸と実施例 1 18 で得た化合物を実施例 150と同様に縮合して標題化合物を得た。
融点： 178— 184t: (分解） .
Ή-NMR (DMSO- d6) 6 ： 1. 69— 1. 82 ( 1 H, m) , 1. 84 -2. 04 ( 1 H, m) , 2. 91 (3H， s) , 3. 00 - 3. 75 (17 H, m) , 3. 95 -4. 55 (5H, m) , 4. 60— 4. 80 (1 H, m) ， 7. 10 ( 1 H, b r. s) , 7. 18 (1H, dd, J =8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 (0. 5 H, b r. s) ， 7. 71 ( 1 H, b r. s) ， 8. 18-8. 28 (1H, b r) ， 8. 35— 8. 50 ( 1 H, b r) ， 1 1. 83 ( 1 H， b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 603 (M + H+) .
[実施例 153] N- [ (3R*， 4 S*) _4一 { [ (5—クロ口インドールー 2_ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (テトラヒドロ一2H—ピラン一 4—ィ ルカルポニル） ピぺリジン—3—ィル] 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000590_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と参考例 1 5 6で得た化合物から、 実施例 1 5 0と 同様にして標題化合物を得た。
融点： 2 2 5— 248で （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 5 5— 1. 6 8 (4H， m) , 1. 7 0 — 1. 8 5 ( 1 H, m) ， 1. 8 5 - 2. 0 5 ( 1 H, m) , 2. 60— 2. 9 5 (l H， m) ， 2. 8 9 (3H， s) ， 2. 9 5— 3. 2 0 (3H, m) , 3. 2 0 -4. 0 0 (9 H, m) ， 4. 0 0 - 4. 8 0 (4H, m) , 7. 0 8 ( 1 H， s) , 7. 1 7 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, s) ， 8. 00— 8. 30 ( 1 H, m ) , 8. 3 5 - 8. 5 0 ( 1 H, m) , 1 1. 1 6 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 8 5 (1H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 58 5 (M + H+) .
[実施例 1 54] N- ( (3 R*， 4 S*) — 1—ベンゾィル— 4 _ { [ (5—ク ロロインドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィル） 一 5 —メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 一カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000591_0001
実施例 1 18で得た化合物 ドから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 215 _ 225 （分解）
Ή-NMR (DMSO- d6) δ 1. 75- 1 90 ( 1 Η, m) , 1. 90
—2. 20 ( 1 H, m) , 2. 93 (3H, s ) 3. 10-4. 00 (8H, m) , 4. 05 -4. 80 (4H, m) , 7. 00— 7. 60 (5H, m) ， 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 16 (1H， dd， J = 8. 8， 1. 6Hz) , 7. 4 0 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H， d, J = 1. 6Hz) , 8. 31 ( 1 H, b r . s) ， 8. 46 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 39 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 86 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 577 (M + H+) .
[実施例 1 55] (3R*， 4 S*) —3— ( { [5— (2 - { [ t e r t—プチ ル （ジフエニル） シリル] ォキシ } - 1, 1—ジメチルェチル） 一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ァ ミノ） 一4— { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ ペリジン一 1 _カルボン酸 t e r t—ブチル エステル Boc
Figure imgf000592_0001
参考例 2 0 7で得た化合物と参考例 42で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 0 0 (9H， s ) , 1. 1 2 (6 Η, s ) ， 1. 1 5 - 1. 5 0 (9H， m) ， 1. 6 3— 1. 7 5 ( 1 Η, m) , 1. 8 2 - 2. 00 (1 Η, m) , 2. 6 0 - 2. 8 0 (3H, m) , 2. 8 3 - 2. 9 5 (2H, m) , 3. 1 2— 3. 3 0 ( l H， m) ， 3. 3 0 (2H, s) , 3. 5 8 (2H, s ) , 3. 8 5 -4. 1 0 (2H， m) ， 4. 1 9 ( 1 H, b r . s) , 4. 3 7 ( 1 H， b r . s) , 7. 04 ( 1H， s) ， 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 3 0 - 7. 50 (7H, m) , 7. 5 0— 7. 6 5 (4H, m) , 7. 7 0 ( 1 H， s ) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 6. 8H z) ， 8. 45 (1H, b r . s) ， 1 1. 82 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 8 6 9 (M + H+) .
[実施例 1 56] 5 - (2 - { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキ シ} — 1, 1—ジメチルェチル） _N_ ( (3 R*, 4 S*) - 4 - { [ (5—ク ロロインドール— 2—ィル）カルボニル]アミノ} ピぺリジン— 3—ィル） 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン _ 2—力ルポキサミ ド 2塩酸塩
Figure imgf000593_0001
実施例 155で得た化合物を実施例 95と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 04 (9H， s ) , 1. 43， 1. 48 (t o t a l 6Η, e a c h s) , 1. 85-2. 00 (1 H, m) , 2. 05— 2. 20 (lH， m) ， 2. 95— 3. 20 (2H, m) , 3. 25-3. 60 (6H, m) , 3. 80 - 3. 90 ( 1 H, m) , 3. 95— 4. 05 ( 1 H, m) ， 4. 45 -4. 55 (1H, m) , 4. 60 -4. 85 (3H， m) ， 7. 10-7. 20 (2H， m) , 7. 35 - 7. 55 (7 H, m) , 7. 55 - 7. 75 (5H, m) ， 8. 52 ( 1 H, d d, J = 14. 4， 7. 8Hz) , 8. 93 (1 H, b r) , 9. 20— 9. 40 (2H, m) , 1 1. 30— 1 1. 50 (1H, m) , 11. 87, 1 1. 92 (t o t a l 1 H, e a c h s ) .
MS (ES I) m/z : 769 (M + H+) .
[実施例 157] 5 - (2 - { [ t e r t—プチル （ジフエニル） シリル] ォキ シ} - 1 , 1—ジメチルェチル） _N_ [ (3R*， 4 S*) —4一 { [ (5—ク ロロインドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチ ル） ピぺリジン—3—ィル] —4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 —c] ピリジン— 2—カルボキサミド
Figure imgf000594_0001
実施例 156で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 (9H， s) , 1. 20 (6Η, s) ， 1. 60 - 1. 85 (1 H, m) ， 2. 25 - 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 36
(2H, s) , 2. 70 - 3. 20 (4H， m) , 3. 20— 3. 55 (4H， m) ， 3. 55 - 3. 70 (2H, m) , 3. 95-4. 10 (3H， m) ， 4. 10-4. 90 (4H， m) , 6. 90 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 1 5- 7. 30 (2H, m) , 7. 30— 7. 50 (6H, m) , 7. 60-7. 70 (5H, m) , 8. 15-8. 22 ( 1 H， m) , 8. 46 ( 1 H, d， J =5. 1Hz) ， 9. 28 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 842 (M + H+) .
[実施例 158] N- [ (3R*， 4 S*) 一 4_ { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3 Γル] 一 5— (2—ヒドロキシ— 1, 1—ジメチルェチル） —4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸
Figure imgf000595_0001
実施例 157で得た化合物から、実施例 146と同様にして標題化合物を得た。 融点： 221— 232 (分解） .
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 32 (3Η, s ) , 1. 40 (3H， s ) ， 1. 70— 1. 85 (lH， m) ， 1. 85-2. 10 ( 1 H, m) , 2. 60— 3. 35 (8H， m) ， 3. 40— 3. 82 (3H， m) , 3. 85— 4. 05 (3H， m) ， 4. 05 -4. 35 (2H， m) , 4. 50 -4. 60 (1 H， m) , 4. 55 -4. 80 (2H, m) , 5. 75 - 5. 85 (lH， m) ， 7. 08 (1 H, b r . s ) ， 7. 17 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 4 1 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 (1H， s) , 8. 20-8. 35
(lH， m) ， 8. 40 - 8. 55 (1H, m) ， 10. 00— 10. 35 (1 H, m) , 11. 87 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 603 (M + H+) .
[実施例 1 59] (3 R', 4 S*) -4- { [ ( 5—フルォロインドールー 2― ィル） 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—イソプロピル— 4， 5, 6， 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2_ィル） 力ルポニル] ァミノ } ピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000596_0001
参考例 2 0 9で得た化合物と参考例 148で得た化合物から、 実施例 9 1と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 6 (6Η, d, J = 6. 6 Hz) , 1. 5 3 (9 H, s) , 1. 6 5 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 2 3— 2. 3 2 ( 1 H, m) , 2. 8 0 - 3. 1 0 (6H， m) , 3. 1 0— 3. 2 5 ( l H， m) , 3. 8 0— 3. 9 0 (2H, m) , 4. 0 0 -4. 5 0 (4H, m) , 6. 9 1 ( 1 H， s) , 6. 9 5— 7. 0 5 ( 1 H, m) , 7. 2 5— 7. 40 (2H， m) ， 7. 74 ( 1 H, b r . s ) , 8. 2 1 ( 1 H, b r. s) ， 9. 3 0 (1 H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 5 8 5 (M + H+) .
[実施例 1 6 0] N- ( (3 R*, 4 S*) 一 4— { [ (5—フルォロインドール — 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィル） 一 5—イソプロピル —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポ キサミド 2塩酸塩
Figure imgf000596_0002
実施例 159で得た化合物を実施例 95と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 28— 1. 40 (6H， m) , 1. 85 -2. 00 (1Η, m) , 2. 05— 2. 20 ( 1 H, m) , 2. 40— 2. 6 0 (1H, m) , 2. 95 - 3. 90 (8H, m) ， 4. 40— 4. 55 (2 H, m) , 4. 60 -4. 75 (2H, m) , 7. 00 - 7. 20 (2H， m) , 7.
30 - 7. 50 (2H, m) , 8. 45— 8. 60 (1 H, m) , 8. 85— 9. 05 ( 1 H, m) , 9. 05 - 9. 50 (2H, m) , 1 1. 60— 1 1. 90
(2H, m) .
MS (ES I) mZz : 485 (M + H+) .
[実施例 161] N- [ (3 R*, 4 S*) - 4 - { [ (5—フルォロインドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン — 3—ィル] — 5—イソプロピル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000597_0001
実施例 160で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 214— 228t (分解） .
Ή-NMR (DMSO - d6) δ 1. 25 - 1. 40 (6Η, m) , 1. 68 — 1. 82 (1H, m) , 1. 85-2. 10 (lH， m) ， 2. 90— 3. 6 0 (8H， m) ， 3. 60 - 3. 85 (2 H, m) , 3. 85— 4. 40 (5H， m) , 4. 40 -4. 55 (2H, m) ， 4. 60— 4. 75 (1 H, m) ， 7. 00-7. 15 (2 H, m) , 7. 35 - 7. 50 (2 H, m) , 8. 15— 8. 50 (2H, m) , 10. 80— 1 1. 30 (1 H, m) ， 1 1. 73 (1H， d, J = 6. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 557 (M + H+) .
[実施例 162] N- { (3R*， 4 S*) 一 4_ { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピぺ リジン— 3—ィル } 一 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000598_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化 N, N—ジメチルカルバモイルから、 実施例 100と同様にして標題化合物を得た。
融点： 267— 270 （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65 - 1. 78 ( 1 Η, m) , 1. 97 -2. 10 ( 1 H, m) ， 2. 70 (6H, s ) , 2. 90 (3Η， s ) , 2. 95 - 3. 80 (8 Η, m) , 4. 25-4. 80 (4Η， m) ， 7. 08 ( 1 Η, s) , 7. 16 ( 1 Η, dd， J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 41 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 70 ( 1 Η, s ) , 8. 31 ( 1 Η, b r . s ) , 8. 40 ( 1 Η, d, J = 7. 3Hz) , 1 1. 15— 1 1. 60 ( 1 Η, m) , 1 1. 82 ( 1 Η, s ) .
MS (ES I) m/z ： 544 (M + H+) .
[実施例 1 63] N— { (3 R*, 4 S') —4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - [ (ェチルァミノ） 力ルポニル] ピペリ ジン一 3—ィル } — 5 _メチル _ 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000599_0001
実施例 118で得た化合物とイソシアン酸 ェチル エステルから、 実施例 1 00と同様にして標題化合物を得た。
融点： 221— 235 （分解） .
Ή-NMR (DMS〇_d6) (5 : 0. 98 (3H， t , J = 7. 1Hz) ， 1. 60 - 1. 70 ( 1 H, m) , 1. 80— 1. 95 (1 H, m) ， 2. 90 (3 H, s) ， 2. 95 - 3. 40 (6H， m) , 3. 40— 4. 00 (4H， m) , 4. 25 -4. 80 (4H, m) ， 6. 60— 6. 80 ( 1 H， m) , 7. 09 (1H， s) , 7. 16 (1H， d d, J = 8. 8， 1. 9Hz) , 7. 41 (
I H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) 8. 0 2 ( 1 H, b r . s) ， 8. 35 ( 1 H, d， J = 7. lHz) ， 1 1 20-
I I. 70 (1H, m) , 11. 82 (1H, s) .
MS (FAB) m/z ： 544 (M + H+) .
[実施例 164] N- ( (3 R*, 4 S*) — 1— [ ( t e r t—プチルァミノ） 力ルポニル] — 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミ ノ} ピペリジン一 3—^ fル） 一 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000600_0001
実施例 1 18で得た化合物とイソシアン酸 t e r t一ブチルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 236— 238で （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 2 1 (9H, s) , 1. 60— 1. 70 (1H， m) ， 1. 80- 1. 90 ( 1 H, m) ， 2. 87 (3H， s) , 3. 00 - 3. 40 (6H, m) , 3. 49 ( 1 H, b r . s) , 3. 80- 3. 9 0 (1H, m) ， 3. 90 -4. 00 (1 H, m) ， 4. 20— 4. 35 (2 H, m) ， 4. 47 ( 1 H, b r . s ) , 5. 90 ( 1 H, s) ， 7. 06 ( 1 H， s) ， 7. 16 (1 H, dd， J = 8. 8， 1. 9Hz) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 8H z) , 7. 67 ( 1 H, d， J = 1. 9Hz) ， 8. 04 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) ， 8. 34 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 1 1. 22 ( 1H, b r . s) , 11. 79 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 572 (M + H+) .
[実施例 165] 2 - ( (3 R', 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インドール — 2_ィル） カルボニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } ピぺリジン—3 _ィル） 酢酸 メチル エステル 2塩酸塩 し COJe
Figure imgf000601_0001
実施例 1 18で得た化合物とブロモ酢酸 メチル エステルから、 実施例 10 2と同様にして標題化合物を得た。
融点： 253— 255で （分解） .
Ή-NMR (DMS 0- dfi, 80で） δ 95-2. 10 ( 1 Η, m) ，
2. 10-2. 25 (1H, m) ， 2. 88 (3H， s) ， 3. 00— 3. 73 (8H， m) ， 3. 75 (3H, s) , 3. 97— 4. 15 (2H, m) , 4.
30 -4. 80 (4H， m) , 7. 08— 7. 20 (2H, m) ， 7. 44 ( 1
H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 63 (1H, d， J =2. OH z) ， 8. 42 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 62 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 82 ( 1
H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 545 (M + H+) .
[実施例 166] 2 - ( (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} -3- { [ (5—メチル _4， 5, 6， 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3—ィル） 酢酸 塩酸塩 し C U0'。H
Figure imgf000602_0001
実施例 165で得た化合物を実施例 101と同様に処理し、標題化合物を得た。 融点： 234 - 240°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 75 - 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 05 -2. 20 (1H, m) , 2. 88 (3 H, s) , 2. 95— 3. 90 (10 H, m) , 4. 20 -4. 70 (4H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, s) , 7. 16 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 46 ( 1 H, b r . d, J = 7. 8Hz) ， 8. 65 (1H， b r . s) ， 11. 60 - 12. 70 (2 H, b r . s) ， 11. 91 (1H， b r . s) .
[実施例 167] N- [ (3R*， 4 S*) — 4_ { [ (5—クロ口インドール— 2_ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシェチル） ピぺリジン一 3 —ィル] _5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 2塩酸塩
Figure imgf000602_0002
実施例 1 18で得た化合物と 2—ブロモェチルメチルエーテルから、 実施例 02と同様にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定） 。
融点： 238— 242 °C (分解） ·
Ή-NMR (CDC 1 ,) δ 75- 1. 83 (2 Η, m) , 2. 27-2.
39 (2H, m) , 2. 52 (3Η， s) ， 2. 60 - 2. 66 (1 Η， m) , 2. 69 - 2. 75 (lH， m) ， 2. 81 -2. 90 (2Η, m) , 2. 96 -3. 07 (2H, m) ， 3. 41 (3H， s) , 3. 53— 3. 60 (2H, m) , 3. 75 (e a c h ΙΗ, ΑΒ t yp e d, J = 1 5. 5Hz) , 4. 02 -4. 05 (1 H， m) ， 4. 40 ( 1 H, b r ) , 6. 88 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) , 7. 18-7. 21 (1H, m) , 7. 31 -7. 33 (1H, m) ， 7. 63 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 8. 17 (1 H, d， J = 5. 0Hz) ， 8. 26 (1H， d， J = 7. 0Hz) ， 9. 30 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 531 (M + H+) .
[実施例 168] N- [ (3 R*, 4 S') _4— { [ (5 _クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—フルォロェチル） ピぺリジン一 3 —ィル] — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 2塩酸塩
Figure imgf000603_0001
実施例 1 18で得た化合物と臭化 2—フルォロェチルから、 実施例 102と 同様にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定） 。
融点： 228— 233V (分解） . Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 77 (2H， d q, J = 1 2. 5, 4. OH z) , 2. 28 - 2. 32 (l H， m) ， 2. 41 (1H, t , J = 1 2. 5H z) ， 2. 52 (3H， s ) ， 2. 65 ( 1 H, d, J = 1 0. 5H z ) , 2. 76- 2. 8 1 (lH， m) ， 2. 83— 2. 86 (3H, m) ， 2. 98 - 3. 05 (3H, m) , 3. 75 (e a c h 1 H, AB t yp e d, J = 1 5. 5Hz) ， 4. 02 -4. 08 ( 1 H, m) ， 4. 45 ( 1 H, b r ) , 4. 5 4-4. 59 (1H, m) , 4. 64-4. 70 ( 1 H, m) , 6. 87 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) ， 7. 1 9 -7. 22 (1H, m) ， 7. 32 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 64 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 5. 5Hz) , 8. 20 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 30 (1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 519 (M + H+) .
[実施例 169] N- ( (3 R, 4 S) - 1—ァセチル _4_ { [ (5 _クロ口 インドール— 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3—^ Γル） — 5—メ チル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン— 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000604_0001
参考例 2 14で得た化合物 （63 Omg) のジォキサン溶液 （15m l ) に 4 規定塩酸ジォキサン溶液 （7. Om l ) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 得られた黄色固体 （59 Omg) と参考例 1 0で得た化合物 （37 9mg) を用い、 実施例 9 1と同様にして、 標題化合物の遊離塩基 （33 Omg ) を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処理し、 標題化合物を得た （N MRは、 遊離塩基として測定） 。
融点： 202 _ 222 （分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 65— 1. 85 (lH， m) , 1. 87，
2. 06 (t o t a l 3 H, e a c h s) , 1. 88 - 2. 10 (1H, m ) , 2. 37 (3H, s) , 2. 65 - 2. 77 (2H， m) ， 2. 7 9— 2. 89 (2H, m) , 2. 99 - 3. 09 (0. 5H， m) ， 3. 30— 3. 52
(2H， m) ， 3. 64 (2H， s ) , 3. 70— 3. 80 (0. 5H， m) ,
3. 96-4. 2 1 (2H， m) ， 4. 27 ( 1 H, b r . s) ， 4. 35— 4. 48 (lH, m) , 7. 07, 7. 1 1 ( t o t a l 1 H, e a c h s) , 7. 1 8 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz ) ， 7. 7 1 ( 1 H, s) ， 8. 1 6 -8. 22 (lH， m) ， 8. 37， 8. 46 ( t o t a l 1 H, e a c h d, J = 7. 8Hz) , 1 1. 8 1, 1 1. 83 (t o t a l 1 H, e a c h s) .
MS (E S I) m/z : 51 5 (M + H+) .
[ ] 25 D= -56. 0° (c = 0. 50， メタノール） .
[実施例 1 70] N- ( (3 R, 4 R) - 1—ァセチル— 4— { [ (5 _クロ口 インドール _ 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリジン— 3—ィル） _ 5—メ チル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_ c] ピリジン— 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000605_0001
実施例 169と同様にして、 参考例 219で得た化合物と参考例 10で得た化 合物から、 標題化合物を得た。
融点： 221— 238で.
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 45— 1. 56 (0. 5H, m) 1. 60 - 1. 70 (0. 5Η, m) , 1. 89— 2 01 ( 1 H, m) , 2 05 (3H， s) ， 2. 51 - 2. 67 ( 1 H, m) 2. 88 (3H， s ) 3.
00 - 3. 22 (3H， m) , 3. 31— 3. 40 (3H, m) , 3. 56 3. 67 (0. 5H, m) , 3. 78 -4. 02 (1. 5H， m) ， 4. 22 4. 44 (2H, m) ， 4. 56— 4. 72 ( 1 H, m) ， 7. 02 (1H, s) , 7. 15 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 37 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 (1H， d, J = 2. 0Hz) ， 8. 42 ( 1 H, d， J = 9. 8Hz) , 8. 67 - 8. 78 ( 1 H, m) , 1 1. 02- 1 1. 14 (1H， m) , 1 1. 72 (0. 5H, s) ， 1 1. 74 (0. 5H, s) . M S (FAB) m/z : 515 (M + H+) .
[ ] 25 D=— 105. 4° (c = 0. 58, メタノール） .
[実施例 171] N— [ (3 R, 4 S) -4- { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピペリジン— 3 一ィル] —5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000606_0001
実施例 169と同様にして、参考例 221で得た化合物から標題化合物を得た 融点： 207 - 220 （分解） .
Ή-NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 70 - 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 85 —2. 05 ( 1 H, m) ， 2. 90 (3H, s) ， 3. 00— 3. 20 (2H， m) , 3. 16 (3 H, s) , 3. 22 - 3. 82 (7 H， m) ， 3. 88— 4. 80 (5H, m) , 7. 09 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 17 ( 1 H， dd， J - 8. 8, 1. 9Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 70 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 29 ( 1 H, b r . s) ， 8. 40 - 8. 50 (1H, m) ， 1 1. 20 - 1 1. 50 ( 1 H, m) , 1 1. 85 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 545 (M + H+) .
[a] 25 53. 4。 （c = 0. 52， メタノール） .
[実施例 172] N_ [ (3R, 4R) — 4_ { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] ァミノ） — 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3 —ィル] 一 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000607_0001
実施例 169と同様にして、 参考例 223で得た化合物から、 標題化合物を得 た'
融点： 213— 23 Ot.
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ 45 56 (0. 5Η, m) ， 1
61 70 (0. 5H， m) , 1. 89— 2. 00 ( 1 H， m) , 2. 05 (3 H, s ) , 2. 4 5 - 2. 6 7 ( 1 H, m) , 2. 8 8 (3 H， s ) , 3. 00 - 3. 2 1 (4H， m) , 3. 3 2 - 3. 5 6 ( 7 H, m) , 3. 7 8 - 3. 8 9 (2H, m) , 4. 0 0— 4. 24 (2H, m) , 4. 2 6—4. 4 3 (2 H， m) , 7. 0 2 ( 1 H， s ) , 7. 1 3 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0 Hz) , 7. 3 7 ( 1 H， d， J =8. 8Hz) ， 7. 6 7 (1 H， d, J = 2. 0H z) , 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 9. 8Hz) , 8. 74 ( 1 H， d, J = 9. 8H z) , 1 0. 8 0 - 1 0. 9 0 ( 1 H, m) , 1 1. 7 2 (1 H, s ) . MS (FAB) m/z : 545 (M + H+) .
[ ] 25 D=- 1 0 0. 3° (c = 0. 5 1， メタノール） .
[実施例 1 7 3] N— ( (3 R, 4 R) 一 4_ { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} _ 6—ォキソテトラヒドロ一 2H—ピラン一 3 _ ィル） _ 5 _メチル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピ リジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000608_0001
参考例 1 7 6で得た低極性化合物と参考例 1 0で得た化合物から、 実施例 1 6 9と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O- d6) δ 2. 4 1 - 2. 5 6 (2 Η, m) , 2. 9 1 (3H， s) , 3. 0 1 - 3. 2 3 ( 1 H， m) , 3. 24 - 3. 5 6 (5H, m) , 3. 6 2 - 3. 6 7 (lH， m) , 4. 2 1 -4. 44 ( 1 H, m) ， 4.
5 6 -4. 7 8 (2H， m) , 7. 1 1 ( 1 H, s ) , 7. 1 6 (1 H, d d ,
J = 8. 8, 2. 0H z) , 7. 2 2 ( 1 H, d, J =8. 5H z) , 7. 4 1 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 6 9 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) ， 8. 40 - 8. 50 (1 H, m) , 1 1. 34— 1 1. 56 (lH， m) ， 1 1. 8 2 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M + H+) .
[実施例 174] N— ( (3R， 4 S) — 4_ { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 6—ォキソテトラヒドロー 2H—ピラン _3_ ィル） — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピ リジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000609_0001
参考例 176で得た高極性化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 16 9と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 41 -2. 56 (2Η, m) , 2. 91 (3 H, s ) , 3. 23-3. 41 (2Η, m) , 3. 43 - 3. 50 (2Η, m) , 3. 56 - 3. 67 (2 Η, m) , 4. 37 (1Η， dd, J = 13. 9， 7. 1 Hz) , 4. 40 -4. 50 ( 1 H, m) , 4. 56— 4. 78 (2H, m) , 7. 12 (1 H, s) , 7. 17 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz ) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) , 8. 44 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 8. 15 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 11. 42 - 1 1. 53 (lH， m) , 1 1. 79 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 488 (M + H+) .
[実施例 175] (3R, 4S) - 5- { [t e r t—プチル （ジフエニル） シ リル] ォキシ } -3- { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] ァ -4- { [ (5—メチル _4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000610_0001
参考例 225で得た化合物から、実施例 169と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 09 (9 Η, s) , 1. 2 1 (3H， t , J =7. 4Hz) , 2. 49 (3Η, s) , 2. 65 ( 1 Η， d d, J = 15. 9， 5. 4H z) ， 2. 67 - 2. 90 (5H, m) ， 3. 60 ( 1 H, d, J = 1 4. 9Hz) , 3. 72 ( 1 H, d, J = 14. 9Hz) ， 3. 78— 3. 91 (2H, m) , 4. 00-4. 21 (2H, m) , 4. 43— 4. 50 ( 1 H, m) ， 4. 78 -4. 89 ( 1 H, m) , 6. 81 (1H， s) , 7. 20 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 32— 7. 52 (m， 7 H) , 7. 63 - 7. 74 (6H, m) , 7. 89-8. 01 (1H, m) ， 9. 18 (1 H, s) .
[実施例 176] (3R， 4 S) - 3 - { [ ( 5—クロ口インドール 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —5—ヒドロキシー 4— { [ (5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000611_0001
実施例 1 7 5で得た化合物 （0. 54 g) 、 ピリジン （4. 0m l ) 、 および テトラヒドロフラン （1 0m l ) からなる混合溶液に、 氷冷下フッ化水素 · ピリ ジン （0. 4m l ) を滴下した後、 反応液を徐々に室温に戻しながら 1 8時間撹 拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （0. 3 1 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 2 0 (3 H, t , J = 7. 4Hz) , 2. 4 9 (3Η， s) , 2. 6 7 - 2. 9 0 (6Η, m) , 3. 6 2— 3. 74 ( 3 Η, m) , 3. 7 8 - 3. 94 (1 H, m) , 4. 0 0— 4. 2 0 (2Η, m) , 4. 3 0 - 4. 40 ( 1 Η, m) , 4. 8 0— 4. 8 9 ( 1 Η, m) , 6. 9 3 ( 1 Η， s) ， 7. 2 3 ( 1 Η, d d, J = 8. 8, 2. ΟΗζ) , 7. 3 3 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 5 6 ( 1 Η, d， J = 8. 5Hz) , 7. 6 1 (1 Η, d， J = 2. ΟΗζ) ， 7. 8 8 (1 Η， d, J = 8. 5H z) ， 9. 2 9 (1 H, s)
[実施例 1 7 7] Ν- ( (3 S, 4R) —4— { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 一ィル） カルボニル] アミノ} _ 6—才キソテトラヒドロ一 2Η—ピラン一 3— ィル） _ 5—メチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピ リジン一 2 _カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000612_0001
実施例 1 7 6で得た化合物 （0. 3 1 g) に、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （2 0m l ) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮、 得られた残渣をジェチル エーテルから再結晶し、 標題化合物 （0. 23 g) を得た。
融点： 22 1— 2 38 （分解） .
"H_NMRおよび MS ：鏡像体である実施例 1 74と一致。
[実施例 1 7 8] N— ( (3 R*， 4R*) — 4 _ { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} _ 1， 1ージォキソへキサヒドロ _ 1—チォピ ラン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000612_0002
参考例 22 7で得た化合物と 5 _クロ口インドール一 2一力ルボン酸から、 実 施例 9 1と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸ェ夕ノ ール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 24 1— 24 A°C. Ή-NMR (DMSO— d6) δ 2. 14 ( 1 H, b r ) , 2. 30 - 2. 3 4 (1H, m) , 2 · 92 (3 H, s) , 3. 10— 3. 1 8 (2H, m) , 3. 41 (4H， b r) , 3. 68 (2H, b r ) , 4. 44 ( 1 H, b r) ， 4. 63 -4. 78 (3H, m) , 7. 16- 7. 1 8 ( 1 H, m) , 7. 2 1 ( 1 H, s) ， 7. 43 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 4. 6Hz) , 8. 39 ( 1 H, b r) , 8. 94 ( 1 H, b r ) , 1 1. 82
(1H， b r) .
MS (ES I) m/z ： 522 (M + H+) .
[実施例 179] N- ( (3 R*, 4 R*) _4_ { [ ( 5 _フルォロインドール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1， 1—ジォキソへキサヒドロ— 1ーチォ ピラン— 3—ィル） 一 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4—c] ピリジン—2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000613_0001
参考例 227で得た化合物と 5—フルォロインドール一 2—カルボン酸から、 実施例 9 1と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタ ノール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 243 _ 245°C.
Ή-NMR (DMSO— d6) <5 ： 2. 14 ( 1 H, b r) , 2. 30 - 2. 3 3 (1H, m) ， 2. 92 (3H, s) , 3. 1 3 (2H, b r) , 3. 5 1 ( 4H， b r) , 3. 63 (2 H, b r ) , 4. 63 (3 H, b r) ， 4. 78 ( 1 H, b r) , 7. 0 1 - 7. 0 5 ( l H， m) ， 7. 2 1 ( 1 H， s) , 7.
3 7 - 7. 44 (2H， m) , 8. 3 6 ( 1 H, b r) ， 8. 9 3 ( 1 H， d, J = 6. 8Hz) ， 1 1. 7 2 (1 H， b r) .
MS (E S I ) m/z ： 50 6 (M + H+) .
[実施例 1 8 0] N- ( (3 R*， 4 R*) 一 3— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1， 1ージォキソへキサヒドロー 1一チォピ ラン一 4—ィル） — 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5，
4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000614_0001
参考例 2 2 9で得た化合物と参考例 1 0で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして、 標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処 理し、 標題化合物を得た。
融点： 242— 247で.
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 1 6 ( 1 Η, b r) , 2. 4 5 ( 1 H， b r) , 2. 9 3 (3H, s ) ， 3. 1 3 (2H, b r) , 3. 2 6 (4H, b r) , 3. 6 9 (2H, b r ) , 4. 45 ( 1 H, b r) , 4. 6 5— 4. 7 7 (3H, m) , 7. 0 1 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 1. 4Hz ) , 7. 4 3 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 6 9 ( 1 H, s) ， 8. 3 5 - 8. 40 (1 H, m) , 9. 04 ( 1 H, b r) ， 1 1. 8 6 ( 1 H， s
) MS (ES I) m/z : 522 (M + H+) .
[実施例 181] N— ( (3R*， 4S*) —4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1, 1—ジォキソへキサヒドロ— 1—チォピ ラン一 3—ィル） — 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000615_0001
参考例 231で得た化合物と 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸から、 実 施例 9 1と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸ェ夕ノ ール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 244— 249 .
Ή-NMR (DMS 0- d6) <5 ： 2. 17- 2. 27 (2H, m) , 2. 90 (3H， s) , 3. 09 ( 1 H, b r) ， 3. 18-3. 21 (2H, m) ， 3.
31 -3. 34 (2H, m) , 3. 60— 3. 67 (3H, m) ， 4. 41—4.
49 (2 H, m) , 4. 54— 4. 59 (2 H, m) ， 7. 04 ( 1 H, s ) ,
7. 09-7. 13 (1H, m) , 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7.
61 (1H， d， J = 9. 9Hz) , 8. 52— 8. 56 ( 1 H, m) , 8. 8
3-8. 85 (1H, m) , 1 1. 65 (1H， d, J = 1 1. 9Hz) .
MS (ES I) m/z : 522 (M + H+) .
[実施例 182] N— ( (3R*， 4S*) -4- { [ (5—フルォロインドール 一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） ー 1， 1—ジォキソへキサヒドロー 1—チォ ピラン— 3 _ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5 4_c] ピリジンー2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000616_0001
参考例 231で得た化合物と 5—フルォロインドール— 2—力ルポン酸から、 実施例 91と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタ ノール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 236— 241 .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 20— 2. 24 (2Η, m) , 2. 89 (3H, s) ， 3. 07 ( 1 H, b r) ， 3. 19-3. 22 (2H， m) ， 3.
60— 3. 66 (4H， m) ， 4. 43 -4. 58 (5H, m) ， 6. 95- 7.
00 ( 1 H, m) , 7. 04 ( 1 H, s) , 7. 32 - 7. 38 (2H， m) ,
8. 50 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) ， 8. 83 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z
) , 1 1. 59 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 506 (M + H+) .
[実施例 183] N— ( (3 R*, 4R*) 一 3— { [ (5—フルォロインドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1, 1ージォキソへキサヒドロー 1ーチォ ピラン— 4—ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
4-c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000617_0001
参考例 2 3 3で得た化合物と参考例 1 0で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処理 し、 標題化合物を得た。
融点： 244— 249で.
Ή-NMR (DMS O-d6) 6 ： 2. 1 2 - 2. 1 8 ( 1 H, m) , 2. 5 0 ( 1 H, b r) ， 2. 9 2 (3H, s ) , 3. 1 7 (3H， b r) , 3. 5 0 - 3. 6 1 (5H， m) ， 4. 45 ( 1 H, b r ) ， 4. 6 2 -4. 7 8 (3 H, m) ， 6. 9 8 - 7. 0 3 (2H, m) , 7. 3 6— 7. 42 (2H, m) , 8. 3 0 ( 1 H， b r) , 9. 0 0 ( 1 H, d, J = 8. 0H z) , 1 1. 7 4 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 506 (M + H+) .
[実施例 1 84] N- ( ( 3 S, 4 R) — 4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} _ 1ーメチルー 6—才キソピペリジン— 3—ィル ) — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジ ン— 2—力ルポキサミド （低極性化合物） および N— ( (3 R, 4R) —4— {
[ (5—クロ口インドール _ 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1—メチル— 6 ーォキソピペリジン一 3—ィル） _ 5 _メチル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2 _カルポキサミド （高極性化合物）
低極性化合物 高極性化合物 参考例 236で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 169と同 様にして標題化合物を得た。
低極性化合物：
融点： 189— 203 （分解） .
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 2. 52 (3H, s) , 2. 59 (1H, q, J =8. 8Hz) ， 2. 71 -2. 78 (2H, m) , 2. 89— 3. 00 (2H, m) , 3. 03 (3H， s) ， 3. 12 ( 1 H， dd， J = 17. 6， 5. 4H z) ， 3. 43 ( 1 H, dd， J = 12. 7, 5. 1 Hz) ， 3. 70 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 3. 77 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 3. 83 ( 1 H, d d, J = 12. 7, 3. 9Hz) , 4. 55 -4. 67 (2H, m) , 6. 99 ( 1 H, s) ， 7. 23 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 33 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 07 (1H, d, J = 5. 1Hz) , 8. 16 ( 1 H, d, J = 5. 4H z ) , 9. 43 ( 1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 501 (M + H+) .
高極性化合物：
融点： 183— 195で （分解） ·
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 41 -2. 50
( 1 H, m) , 2. 62 - 2. 73 (3 H， m) , 2. 75— 2. 81 ( 1 H, m) ， 2. 82 (3 H, s) ， 3. 21— 3. 32 (2H， m) ， 3. 34— 3. 5 0 (2H, m) , 3. 5 5 ( 1 H, d， J = 1 5. 4Hz) , 3. 6 3 ( 1 H， d, J = 1 5. 4H z) ， 4. 3 0 - 4. 40 (0. 5H， m) ， 4. 5 0— 4. 6 0 (0. 5H, m) , 7. 04 ( 1 H, s ) , 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0H z) ， 7. 3 8 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 49 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 8. 7 1 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 74 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 5 0 1 (M + H+) .
[実施例 1 8 5] 5 _クロ口— N— ( (1 R*, 2 S*) — 2— { [4— (ピリジ ン— 4一ィル） ベンゾィル] アミノ} シクロへキシル） インド一ルー 2—力ルポ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000619_0001
実施例 2と同様の方法で参考例 7 1で得た化合物と参考例 2 3 7で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ 1. 40— 1. 5 2 (2Η, m) , 1. 6 0 - 1. 8 0 (4H, m) , 1. 96— 2. 1 0 (2Η, m) , 4. 24 -4. 3 9 (2 H, m) , 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 2 1
( 1 H, s) ， 7. 40 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 2. 0H z) , 8. 0 6 (4H, s) , 8. 1 8 ( 1 H, J = 7. 3H z) , 8. 34— 8. 42 (3H, m) , 8. 94 (2 H, d, J = 6. 9Hz) , 1 1. 9 1 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 47 3 (M + H) +.
[実施例 1 8 6] 4— (4 - { [ ( ( 1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロロイ ンドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボ二 ル} フエニル） ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000620_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 240で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40— 1. 52 (2H， m) , 1. 60 - 1. 80 (4Η， m) , 1. 88— 2. 00 (2 Η, m) ， 4. 21—4. 3 6 (2 Η, m) ， 7. 12- 7. 18 (2 H, m) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 66 (1H， s) , 7. 80 - 7. 87 (4H， m) , 7. 91 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 8. 01 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 8. 09 (1H， d, J = 7. 3Hz) ， 8. 27 (2H, d， J = 6. 6 H z ) ， 1 1. 79 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +.
[実施例 187] 5-クロ口一 N_ ( ( 1 R*, 2 S*) — 2— { [4— (ピリジ ン _2_ィル） ベンゾィル] アミノ} シクロへキシル） インドール— 2—カルボ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000620_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と 4— (2—ピリジル） 安 息香酸 （特開 2000 - 1 19253) から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 39 - 1. 51 (2Η, m) ， 1. 60 — 1. 80 (4H, m) , 1. 89 - 2. 00 (2H, m) , 4. 24— 4. 3 8 (2H， m) ， 7. 12- 7. 16 (2H， m) , 7. 36— 7. 39 (1 H, m) , 7. 42 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 66 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 87 - 7. 90 ( 1 H, m) , 7. 92 (2 H, d， J = 8. 3 Hz) , 7. 98- 8. 1 1 (3H， m) ， 8. 1 5 (2H, d, J = 8. 3H z) , 8. 69 (1H, d, J =4. 6Hz) , 1 1. 80 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 473 (M + H) +.
[実施例 188] 2- (4- { [ ( (1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロロイ ンド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] 力ルポ二 ル} フエニル） ピリジン N—才キシド
Figure imgf000621_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 241で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 3 9— 1. 5 1 (2H, m) , 1. 60 — 1. 79 (4H, m) , 1. 89— 2. 00 (2Η, m) , 4. 23— 4. 3 7 (2H， m) ， 7. 12 - 7. 1 7 (2H, m) , 7. 39— 7. 43 (3H, m) ， 7. 6 1 -7. 64 ( 1 H, m) , 7. 67 ( 1 H, d, 1 = 2. 0Hz ) , 7. 89 (4H, s) ， 8. 00 - 8. 06 (1 H. m) , 8. 08— 8. 02 (1H, m) , 8. 32 - 8. 3 5 ( 1 H， m) ， 1 1. 79 ( 1 H， s) . MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +·
[実施例 189] 5 _クロ口— N— [ (1 R*, 2 R*) - 2 - ( { [5— (4 - ピリジン— 2—ィル） チアゾ一ル— 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） シクロへキ シル] インドールー 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000622_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 69で得た化合物と 5— （4一ピリジル） チ ァゾ一ルー 2—カルボン酸 リチウム塩 （特開 2000- 143623) から標 題化合物を得た。
Ή-NMR (D S 0- d6) δ ： 1. 44 (2Η, b r . s ) , 1. 65 (4 H, b r . s ) ， 1. 85 - 2. 06 (2H, m) , 4. 23 (1H， b r . s ) , 4. 30 (1H， b r . s) ， 7. 14-7. 23 (2H, m) , 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H, s) ， 8. 04— 8. 13 ( 2H， m) , 8. 13 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 59 (1H， d, J =8. 0Hz) , 8. 75 - 8. 87 (3 H, m) , 1 1. 83 ( 1 H, s) . MS (ES I) m/z : 480 (M + H) +·
[実施例 190] 5—クロ口一 N— [ (1 R*, 2 S*) — 2— ( { [1— (ピリ ジン _4_ィル） ピぺリジン— 4—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル ] インドールー 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000622_0002
1一（4—ピリジル）ピぺリジン— 4一力ルボン酸（T e t r ahe d r on 1998年， 44巻， 7095頁） （206mg) を塩化メチレン （50m l) に懸濁し、 氷冷下で塩化チォニル （144 1) を加え 30分攪拌した。 反応液 にトリェチルァミン （ 969 1 ) を加えた後、 参考例 7 1で得た化合物 （ 32 8mg) を加え室温で 30分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え た後、 溶液を減圧下で濃縮して析出した沈殿物をろ取し、 標題化合物 （310m g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 1. 30 - 2. 00 (10H， m) ， 2. 7 4 ( 1 H, b r . s) ， 3. 18 (2 H, q, J = 12. 3Hz) ， 4. 03 ( 1 H, b r . s) ， 4. 10-4. 25 (3H, m) , 7. 15-7. 55 (4 H, m) , 7. 42 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 65 ( 1 H, s) ， 7. 91 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 20— 8. 35 (3H, m) , 1 1. 91 (1H, s) , 13. 47 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 480 (M + H) +.
[実施例 191] Ν'- (4—クロ口フエニル） — Ν2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] _2— { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000623_0001
参考例 242で得た化合物 （288mg) をテトラヒドロフラン （8. Om l ) に溶解し、 水酸化リチウム （46mg) 、 水 （1. Om l) を順次加え、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 2— (4—クロロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 リチウム塩の粗生成物（292 mg)を無色固体として得た。 この粗生成物および参考例 253で得た化合物を N, N—ジメチルホルムアミド
(1 5m l ) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （164m g) と 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸 塩（25 lmg) を加え、 室温で 64. 5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) で精製 した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液
(0. 52m l ) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残潼にメタノール、 ジェチ ルエーテルを加えて、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （245mg) を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 45— 1. 5 5 ( 1 H, m) , 1. 60 - 1. 80 (3H， m) ， 1. 9 5— 2. 1 0 (2H, m) ， 2. 79 (3H， s) , 2. 80 - 3. 00 ( 1 Η, m) , 2. 92 (3H, s) ， 2. 94 (3 H， s) ， 3. 10 - 3. 40 (2H, m) , 3. 40 - 3. 80 (2H， m) ,
3. 95 -4. 05 ( 1 H, m) , 4. 40 -4. 80 (3H, m) , 7. 40 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 83 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8.
7 5 (1H, d， J = 7. 1Hz) , 9. 00— 9. 1 0 (1H, b r) , 1 0. 8 1 ( 1 H, s ) , 1 1. 45 - 1 1. 75 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z ： 547 (M + H) +.
[実施例 1 92] N1- (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） — N2— ( (I S, 2 R， 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル—
4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2 Γル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000625_0001
参考例 243で得た化合物 （240mg) をテトラヒドロフラン （8. Om l ) に溶解し、 水酸化リチウム （41mg) と水 （1. Om l) を順次加え、 室温 で 2. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 2 - [ (5—クロ口ピリ ジン— 2—ィル）ァミノ] — 2—ォキソ酢酸 リチウム塩（249mg) を得た。 一方、 参考例 252で得た化合物 （293mg) のメタノール （1 0m l ) 溶 液に 1 0%パラジウム炭素 （200mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 18時 間撹拌した。 パラジウム炭素を濾去後、 濾液を減圧下濃縮し、 N_ { (1 R, 2 S, 5 S) _ 2—ァミノ一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシ ル} — 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン—2—力ルポキサミドの粗生成物 （259mg) を得た。
この粗生成物 （259mg) と上記のリチウム塩 （249mg) を N， N—ジ メチルホルムアミド （1 5m l ) に加え、 さらに 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ール 1水和物 （166mg) と 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチ ルカルポジイミド 塩酸塩 （235mg) を加えて、 室温で 63. 5時間攪拌し た。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メ チレンを加えて分液した後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール =93 ： 7) で精製した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレン に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 855m l) を加え、 溶媒を減圧下 に留去した。 残渣にメタノール、 ジェチルエーテルを加えて、 生じた沈殿をろ取 し、 標題化合物 （2 0 9mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 4 0— 1. 5 7 ( 1 H, m) ， 1. 6 0 - 1. 8 0 (3H, m) ， 1. 9 5 - 2. 1 3 (2H, m) , 2. 7 9 (3Η， s) , 2. 8 0— 3. 0 0 ( 1 Η, m) , 2. 9 2 (3Η， s) ， 2. 94 (3 Η, s) , 3. 1 0 - 3. 40 (2Η, m) , 3. 40— 3. 8 0 (2H， m) , 3. 9 5 -4. 0 5 (1 Η, m) ， 4. 3 7— 4. 8 0 (3H， m) ， 7. 9 0 - 8. 1 0 (2 Η, m) , 8. 4 5 ( 1 Η, d, J = 2. 2 Η ζ ) , 8. 7 1 ( 1 Η, d， J = 7. 6Hz) , 9. 1 0 - 9. 3 0 ( 1 Η， b r ) , 1 0. 2 6
(1 Η, s) , 1 1. 30 - 1 1. 60 ( 1 Η, b r) .
MS (FAB) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 1 9 3] Ν'- (3—クロ口フエニル） — Ν2_ ( ( 1 S， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000626_0001
参考例 2 7 0で得た化合物 （2 2 2mg) と 3 _クロロアニリン （6 3 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール 1水和物 （6 8mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） _ 3 一ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （1 44mg) を加え、 室温で 40時間攪拌し た。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メ チレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メ 夕ノール =30： 1)で精製した。得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 50ml) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （174mg ) を得た。
一 NMR (DMS〇一 d6) δ ： 1. 45— 1. 62 (1 H, m) ， 1. 65 — 1. 90 (3H, m) , 1. 98— 2. 20 (2Η, m) , 2. 79 (3Η, s) , 2. 88-3. 10 ( 1 H, m) , 2. 93 (3H, s) , 2. 94 (3 H, s) , 3. 15— 3. 40 (2H, m) , 3. 40— 3. 90 (2H, m) , 3. 95-4. 10 (lH， m) ， 4. 40 -4. 80 (3H， m) ， 7. 19
(1 H, dd， J = 9. 3, 2. 0Hz) , 7.37 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz ) ， 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz) ， 7. 92 - 8. 05 ( 1 H, m) , 8. 75 ( 1 H, d， J = 7.3Hz) , 8. 95 - 9. 20 ( 1 H， b r) ， 1 0. 87 (1H, s) ， 11. 25- 1 1. 45 (1H, b r) .
[実施例 194] N1- ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） _N2_ ( 4—フルオロフェニル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000627_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 254で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O- d6) δ ： 1. 4 0 - 2. 1 3 (6Η, m) , 2. 7 7 (3 H, s) ， 2. 9 3 (3H， s ) ， 2. 9 7 (3H, s ) ， 3. 1 2 - 3. 8 2 (7H, m) , 3. 9 3— 4. 04 ( 1 H, m) , 4. 3 8— 4. 46 (1 H, m) ， 4. 3 5 -4. 7 5 ( 1 H, m) , 7. 1 1 - 7. 2 1 ( 2 H， m) ， 7. 7 2 - 7. 84 (2H, m) , 8. 7 3 (1H， d, J = 7. 6H z) , 8. 9 3 - 9. 02 (l H， m) ， 1 0. 7 0 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 3 1 (M + H) +.
[実施例 1 9 5] N1- (4—ブロモフエニル） _N2_ ( ( I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] _ 2 _ { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000628_0001
参考例 2 5 5で得た化合物 （1 5 2mg) をテトラヒドロフラン （5. Om l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（1. 2 Om 1 ) 、 メタノール （5. Om l ) を順次加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残 さに塩化メチレン （1 0m l ) と 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 溶媒を減圧下に留去し、 2— ( 4—プロモア二リノ） — 2—ォキソ酢酸の粗生成物を無色固体として得た。 この 粗生成物および参考例 2 5 3で得た化合物 （2 8 0mg) を N, N—ジメチルホ ルムアミド （3 0m l ) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (9 Omg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩（226mg) を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =97 : 3) で精製 した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液
(191 ^ 1) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にメタノール、 ジェチル エーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （103mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 5 : 1. 43— 1. 57 (lH， m) ， 1. 59 - 1. 80 (3H, m) , 1. 97-2. 10 (2Η, m) , 2. 79 (3H， s) , 2. 84- 2. 98 (7H， m) ， 3. 18 (2H, b r. s) , 3. 3 9— 3. 72 (2H, m) , 3. 95 -4. 05 ( 1 H, m) , 4. 20— 4. 80 (3H, m) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 77 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 75 ( 1 H, d, J - 7. 3Hz) , 8. 97-9. 09 (1H, m) , 10. 82 ( 1 H， s ) , 1 1. 11 ( 1 H, b r . s) . MS (FAB) m/z : 591 (M + H) +.
[実施例 196] N1— （4—クロロー 2—メチルフエニル） _N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] _2_ { [ (5—メチル -4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000629_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 256で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1. 45— 1. 55 ( 1 Η, m) , 1. 6 0— 1. 80 (3H， m) , 2. 00— 2. 10 (2H, m) , 2. 19 (3H, s) , 2. 79 (3H， s) ， 2. 80 - 3. 00 (7H, m) , 3. 31 (2
H, b r . s) , 3. 40 - 3. 70 (2 H, b r) ， 3. 95—4. 05 (1
H， m) ， 4. 35 -4. 70 (3H， m) , 7. 20 - 7. 30 (1 H, m) ， 7. 35 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz) , 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz
) , 8. 76 (1H， d， J = 6. 6Hz) , 9. 00— 9. 15 (1H, b r
) ， 10. 19 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H)
[実施例 197] N1— (4—クロロー 3—メチルフエニル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] _2_ { [ (5—メチル
—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—^ Γル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000630_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 257で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 47— 1. 53 ( 1 Η, m) , 1. 68 - 1. 80 (3H， m) , 1. 98— 2. 09 (2H, m) ， 2. 29 (3H， s) , 2. 79 (3H， s) ， 2. 80 - 3. 00 (lH， m) ， 2. 95 (6 H, s) , 3. 17-3. 19 (3H, m) , 3. 40 - 3. 80 (lH， m) , 3. 93— 4. 02 (lH， m) ， 4. 44-4. 56 (3H, m) , 7. 38
(1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 65 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 74 (1H， s) , 8. 75 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 96 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 10. 69 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +·
[実施例 198] N1— (4—クロ口 _ 2—フルオロフェニル） —N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] _2_ { [ (5—メチル —4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000631_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 258で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 40— 1. 55 ( 1 Η, m) , 1. 58 - 1. 80 (3Η, m) ， 1. 95- 2. 12 (2H, m) , 2. 77 (3H, s) ， 2. 80 - 3. 00 (lH， m) ， 2. 91 (3H， s) , 2. 92 (3 H， s) , 3. 10- 3. 40 (2H， m) , 3. 40 - 3. 80 (2H, m) , 3. 95 -4. 05 (lH， m) , 4. 30— 4. 80 (3H, m) , 7. 29 ( 1 H, d， J = 8. 5H z) , 7. 5 2 ( 1 H, d d , J = 1 0. 3, 2. 0Hz ) ， 7. 6 1 ( 1 H, t , J = 8.4H z) , 8. 7 2 ( 1 H， d, J = 6. 8H z) ， 9. 0 0 - 9. 2 0 ( 1 H， b r) ， 1 0. 3 8 ( 1 H， s) ， 1 1. 2 0— 1 1. 45 (1 H， b r) .
MS (FAB) m/z : 56 5 (M + H) +.
[実施例 1 9 9] Ν'- (2, 4—ジクロロフエニル） 一 N2— ( ( I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—メチル _4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 _ c] ピリジン— 2 _ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000632_0001
参考例 2 7 0で得た化合物 （3 0 0mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 5m l ) に溶解し、 2， 4ージクロロア二リン （1 6 5mg) 、 1 _ (3—ジメ チルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2 6 0mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （9 1mg) を加え、 室温で 2日間攪 拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メ チレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メ 夕ノール =47 ： 3) により精製し、 標題化合物の遊離塩基を得た。 これを塩化 メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （1 0 8 1 ) を加え、 溶媒を減 圧下に留去した。 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を照射しつつ、 ジェチ ルエーテルを滴下し、生じた沈殿をろ取した。これをジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物 （6 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 45— 1. 77 (4H, m) , 2. 03 -2. 12 (2 H, m) , 2. 79 (3H， s) ， 2. 92 - 2. 96 ( 7 H， m) , 3. 25 (2H, b r. s) ， 3. 49 ( 1 H, b r . s) , 3. 69 ( 1H， b r. s) , 3. 98— 4. 04 (lH， m) ， 4. 40—4. 43 (1 H, m) , 4. 45 ( 1 H, b r. s) , 4. 69 ( 1 H, b r. s) ， 7. 4 8 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 4Hz) , 7. 75 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) , 7. 89 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 75 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 9. 21 (1H， b r. s) , 10. 25 (1 H, s) ， 1 1. 55
( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 581 (M + H) +.
[実施例 200] N1- (3， 4ージクロ口フエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2_ィル） カルボ ニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000633_0001
3， 4—ジクロロア二リン （1. 62 g) を塩化メチレン （20m l ) に溶解 し、 氷冷下でトリェチルァミン （1. 67m 1 ) 、 クロ口ォキソ酢酸 メチル ェ ステル （1. 01ml) を順次加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応液に水と塩 化メチレンを加えて分液した後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わ せ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を エタノール （5 0m l ) に溶解し、 水 （2 5m l ) 、 水酸化リチウム 1水和物 （ 6 2 9mg) を順次加え、 室温で 1 2. 5時間攪拌した。 さらに水酸化リチウム 1水和物 （6 2 9mg) を加え、 室温で 5. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮乾固した。 残渣に水とジェチルエーテルを加えて分液した後、 水層に塩酸を 加え酸性とした。 生じた固体を濾取することにより 2— (3， 4ージクロロア二 リノ） — 2—ォキソ酢酸の粗生成物 （1. 6 2 g) を無色固体として得た。 この 粗生成物 （1 9 1mg) および参考例 2 5 3で得た化合物 （2 5 0mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル 1水和物 （l l Omg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェ チルカルポジイミド 塩酸塩 （1 5 7mg) を加え、 室温で 6 7時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸 ェチ ル エステルを加えて分液した後、 水層を塩化メチレンで 3回抽出した。 有機層 を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 9 5 ： 5) で精 製し、 標題化合物 （1 54mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 7 7 - 1. 8 8 (l H， m) , 1. 9 1— 1. 9 5 ( 1 H, m) , 2. 0 5— 2. 1 0 (3Η, m) , 2. 5 1 (3H， s) , 2. 7 7 - 2. 9 9 (6H， m) ， 2. 9 5 (3H, s) , 3. 0 5 (3H， s ) ， 3. 6 8 (1 H， d, J = 1 5. 5Hz) , 3. 7 4 ( 1 H, d, J = 1 5. 5H z) ， 4. 0 8— 4. 1 3 ( 1 H, m) ， 4. 6 9— 4. 7 2 ( 1 H, m) , 7. 40 (2H, s) , 7. 4 1 ( 1 H， d, J = 7. 7 H z) , 7. 9 0 (1 H, s) , 8. 0 1 (1 H, d， J = 7. 7Hz) , 9. 2 7 ( 1 H， s) . MS (ES I ) m/z : 5 8 1 (M + H) +·
[実施例 2 0 1] N1- (2, 4—ジフルオロフェニル） — N2— ( ( I S, 2 R, 4 S) -4 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2 _ { [ (5—メチル— 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000635_0001
実施例 19 1に記載された方法と同様にして、 参考例 259で得た化合物を加 水分解した後、 参考例 253で得た化合物と縮合することにより標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 55— 1. 62 ( 1 H, m) , 1. 67— 1. 98 (2H, m) , 2. 0 1— 2. 1 8 (4Η, m) ， 2. 52 (3H， s ) ， 2. 77 - 3. 00 (4H， m) ， 2. 95 (3H, s ) ， 2. 99 (3H， s ) , 3. 65 - 3. 78 (2H， m) , 4. 06— 4. 1 5 (lH， m) , 4. 66 -4. 73 (1H, m) , 6. 85— 6. 94 (2H, m) ， 7. 38 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 96 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 8. 22 一 8. 29 (1H, m) , 9. 36 ( 1 H, b r) .
[実施例 202] N1- (3, 4ージフルオロフェニル） — N2— ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000636_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 260で得た化合物を加 水分解した後、 参考例 253で得た化合物と縮合することにより標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 56 - 1. 73 (1 H, m) , 1. 77- 1. 99 (2 H, m) ， 2. 00— 2. 18 (4H, m) ， 2. 52 (3H, s ) ， 2. 75 - 3. 00 (4H, m) , 2. 95 (3Η, s) , 3. 06 (3H, s ) , 3. 64 - 3. 79 (2H， m) ， 4. 05-4. 14 ( 1 H, m) , 4. 68— 4. 75 (1 H, m) , 7. 09- 7. 21 (2H， m) , 7. 38 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 72 ( 1 H, ddd， J= 12. 0, 7. 1, 2 . 6Hz) , 7. 95 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 9. 22 ( 1 H, b r) .
[実施例 203] N1- ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カル ボニル] — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — N2— ( ピリジン— 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000636_0002
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 261で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40— 2. 10 (6H， m) , 2. 77 (3 Η, s) , 2. 927 (3 Η, s) , 2. 933 (3Η, s) , 3. 05 - 4. 20 (8H， m) ， 4. 40— 4. 55 ( 1 Η, m) , 8. 27 (2 Η, d, J = 6. 8Hz) ， 8. 67 ( 1 Η, d， J = 8. OHz) , 8. 71 (2H， d, J = 6. 8Hz) , 9. 10-9. 30 (1H， b r) , 1 1. 81 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 514 (M + H) +.
[実施例 204] N1- (5—ブロモピリジン— 2—ィル） — N2— ( (1 S， 2 R， 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] _2_ { [ (5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2 _ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000637_0001
実施例 195に記載された方法と同様にして、 参考例 262で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 43— 1. 57 (lH， m) , 1. 61 一 1. 81 (3H, m) , 1. 98-2. 15 (2H, m) , 2. 79 (3Η, s) ， 2. 86 (3H， s ) ， 2. 89- 3. 01 (4H, m) ， 3. 18 (2 H, b r . s) ， 3. 50 (2H， b r . s) , 3. 95 - 4. 05 ( 1 H, m ) ， 4. 35 -4. 62 (3H, m) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 12 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 4Hz) , 8. 52 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 70 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) , 9. 18 (1H， d， J = 7. 5Hz) , 10. 25 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 592 (M + H) +.
[実施例 205] N1- (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） — N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン—2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000638_0001
粗生成物である参考例 263で得た化合物 （200mg) をメタノール （10 ml) に溶かし、 50 に加熱し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3m 1 ) を 加えて 5分間攪拌した。ここに 1規定塩酸水溶液を加えて pHを弱酸性に調節し、 溶媒を減圧下で留去して、 2— [ (2—クロ口ピリジン—5—ィル） ァミノ] ― 2—ォキソ酢酸を含む残渣を得た。 この残渣と参考例 253で得た化合物 （25 Omg) に N， N—ジメチルホルムアミド （5m l) を加え、 さらに 1 _ (3— ジメチルァミノプロピル）― 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩（328mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （46mg) を加え、 室温で 3日間 攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化 メチレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) により精製し、 標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体とし て得た。 これを塩化メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （862 / 1 ) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を 照射しつつ、 酢酸 ェチル エステル、 ジェチルエーテルを滴下し、 生じた沈殿 をろ取し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄することで標題化合物 （229 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 46— 1. 7 5 (4Η, m) , 1. 99 -2. 09 (2H， m) , 2. 79 (3Η， s ) , 2. 92 - 2. 95 (7 Η, m) ， 3. 12- 3. 53 (3Η, m) , 3. 70 ( 1 Η, b r . s) ， 3. 9 9-4. 06 ( 1 Η, m) , 4. 44 (2 Η, b r . s ) ， 4. 69, 4. 73
(1H, e a c h s) ， 7. 53 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 8. 23— 8. 2 5 ( 1 H, m) ， 8. 72 - 8. 7 7 ( 1 H, m) , 8. 85 ( 1 H， s ) ， 9. 07， 9. 1 6 (1H， e a c h d, J = 8. lHz) ， 1 1. 09
(1H, d, J = 8. 1Hz) , 1 1. 78 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 548 (M + H)
[実施例 206] N1- (6—クロ口ピリダジン _ 3 _ィル） _N2— ( (1 S, 2R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル —4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン— 2—^ Γル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000639_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 264で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 44- 1. 57 ( 1 Η, m) ， 1. 62 - 1. 80 (3H, m) , 2. 00— 2. 10 (2H, m) , 2. 79 (3Η, s) , 2. 86 (3H， b r . s) , 2. 94 (3H, s) , 2. 95— 3. 0 1 (1H, m) ， 3. 14-3. 23 (2H， m) ， 3. 45 - 3. 63 (2H， m) , 3. 96 -4. 08 (lH， m) ， 4. 40 -4. 60 (3H, m) , 7. 97 ( 1 H, d， J = 9. 3Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 69 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 9. 20 ( 1 H, d, J - 7. 6Hz ) , 1 1. 06 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 207] N1- (5—クロ口チアゾール— 2 _ィル） — N2— ( (1 S, 2R， 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—メチル 一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000640_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 265で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 2. 10 (6Η, m) ， 2. 77 (3H, s) , 2. 92 (3H, s) , 2. 93 (3H， s ) , 3. 05— 4. 23 (8H， m) ， 4. 32 -4. 80 (2H, m) , 7. 59 ( 1 H, s ) ， 8. 63 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 9. 14 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz ) -
MS (FAB) m/z : 554 (M + H) +.
[実施例 208] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） —N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル— 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ル— 2 _ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000641_0001
参考例 266で得た化合物 （ 210 m g ) と参考例 272で得た化合物 （ 35 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （15m l) に溶解し、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール 1水和物 （205mg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロ ピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （29 Omg) を加え、 室温で 20 時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび塩化メチレンを加えて分液した後、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール =20 ： 1) で精製した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレン に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 46m l) を加え、 溶媒を減圧下に 留去した。 残渣にメタノール、 ジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （248mg) を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 47— 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 69 — 1. 76 (3H, m) ， 1. 98 - 2. 06 (2H, m) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 95 (3H， s) , 2. 98— 3. 05 (lH， m) , 3. 10 (3 H, s) , 3. 49 -4. 62 (6H, m) , 7. 98— 8. 03 (2H, m) , 8. 45 ( 1 H, s) ， 8. 73 (1H， d， J = 7. 6Hz) , 9. 10 (1 H， d, J = 8. 0Hz) , 10. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 534 (M + H) +.
[実施例 209] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [2— (4—クロロア二 リノ） ァセチル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキ シル } _5_メチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン _ 2 _カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000642_0001
参考例 267で得た化合物 （2. 3 g) をエタノール （10m l) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （20m l) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液に 1規定塩酸水溶液 （20ml) を加えた後、 水で希釈後、 30分間撹拌し た。 析出した不溶物を濾取し、 2_ (4—クロロア二リノ） 酢酸 （1. 05 g) を無色固体として得た。 この固体および参考例 253で得た化合物 （0. 25 g ) を N, N—ジメチルホルムアミド （10m l ) に溶解し、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （0. l l g) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 23 g) を加え、 室温で 4日間撹拌 した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール
= 97 : 3) で精製した。 得られた淡黄色固体をエタノールに溶解し、 1規定塩 酸エタノール溶液を加え、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣にメタノール、 ジェチ ルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （0. 15 g) を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 35— 1. 41 (lH， m) ， 1. 59 一 1. 80 (3H, m) ， 1. 82— 1. 95 (2H, m) ， 2. 76 (3H, s) ， 2. 93 (3H， s) ， 2. 94 (3H， s) , 2. 99— 3. 10 (1 H, m) ， 3. 10-3. 22 (2H, m) , 3. 42— 3. 60 (2H, m) ， 3. 60 - 3. 77 (2H， m) ， 3. 80— 3. 90 (1 H, m) ， 4. 35 —4. 48 (2H， m) ， 4. 68 -4. 80 ( 1 H， m) , 6. 40 ( 1 H， d， J = 6. 7Hz) ， 6. 44 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) , 6. 90 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) , 7. 70 - 7. 89 (1H, m) ， 8. 35 - 8. 42 ( 1 H, m) , 1 1. 05— 1 1. 38 (1H, m) .
[実施例 210] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [2 - (4—クロ口 _2 一フルォロア二リノ） ァセチル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } 一 5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000643_0001
実施例 209に記載された方法と同様にして、 参考例 268で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 42 (lH， m) , 1. 55 一 1. 78 (3 m) , 1. 80— 2. 00 (2Η, m) , 2. 76 (3H, s) , 2. 92 (3H， s) , 2. 94 (3H, s) , 2. 99-3. 10 (1 H, m) , 3. 10— 3. 22 (2H, m) , 3. 42— 3. 60 (2H, m) , 3. 60 - 3. 77 (2 H, m) , 3. 85— 4. 00 (1 H, m) , 4. 33 -4. 48 (2H, m) , 4. 65 -4. 80 ( 1 H, m) , 6. 41 ( 1 H, t， J =8. 8Hz) , 6. 73 (1H， d t , J = 8. 8, 1. 2Hz) , 7. 08 ( 1 H, dd, J = l l. 7, 1. 2Hz) , 7. 78 - 7. 92 ( 1 H， m) , 8. 35 - 8. 42 (1H, m) , 1 1. 18— 1 1. 50 (1H, m) .
[実施例 21 1] N- { (1 R， 2 S, 5 S) _2_ { [ (5_クロ口インド一 ル— 2—ィル） カルボニル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } —4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリ ジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000644_0001
実施例 2と同様の方法により参考例 432で得た化合物と参考例 34で得た化 合物を縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 45 - 1. 60 (1 H, m) , 1. 70 -2. 15 (6H， m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 97 (3H， s ) ， 2. 95-3. 15 (2H, m) ， 3. 35— 3. 55 (2H, m) ， 4. 05— 4. 20 (1H， m) , 4. 46 (2H， s) , 4. 50— 4. 65 (1H, m) , 7. 05 (1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H, d d, J =8. 8， 2. 2Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, s) , 8. 30-8. 45 (1H, b r) , 9. 30— 9. 50 ( 1 H, b r) , 1 1. 78 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 529 (M + H) +.
[実施例 2 1 2] N— { (1 R， 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } - 5 - (4， 5—ジヒドロ—ォキサゾール— 2—^ Γル） _4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミ F
Figure imgf000645_0001
実施例 2 1 1で得た化合物 （25 Omg) を塩化メチレンに懸濁し、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えよく攪拌した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 トリェチルァミン （0. 5m 1 ) およびプロモェチルイソシ ァネート （43 1 ) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =22 ： 3) で精製し、 標題化合物 （227mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50— 2. 1 5 (4H， m) ， 2. 1 5— 2. 4 0 (2 H, m) ， 2. 80 - 3. 00 ( 1 H, m) , 2. 97 (3Η, s) ， 3. 1 1 (3H, s) , 3. 70 - 3. 95 (4H, m) , 4. 10— 4. 30 (1H， m) , 4. 30 -4. 50 (2H, m) , 4. 60 -4. 70 ( 1 H, m) ， 4. 74 (2H, s ) ， 6. 85 ( 1 H, s) , 7. 21 (1H， d d, J =8. 8, 2. 2 H z ) , 7. 34 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 5 0 (1H, b r . s) ， 7. 62 (1 H, s) ， 7. 87 (1H, b r . s ) , 9. 48 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 598 (M + H) +.
[実施例 213] N- { (1 R， 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口— 4—フ ルォロインドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} —5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4— c] ピリジン—2 _カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000646_0001
参考例 144で得た化合物 （14 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 10m l) に溶解し、 参考例 274で得た化合物 （ 10 Omg) 、 1— (3—ジ メチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （14 Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1 1 Omg) を加えて室温で 18 時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを水一酢酸 ェチル エステルに分 配し、 水層を酢酸 ェチル エステルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 19) で 精製し、 （1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口一 4—フルォロインドー ル— 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （26 Omg) を得 た。
上記の粉末を塩化メチレン （5ml) に溶解し、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （ 1. 2ml) を加えた。 反応液を室温で 3. 5時間撹拌後、 減圧下で溶媒を留去 した。 残さに塩化メチレン （10m l) を加えて濃縮し、 この操作を 3回繰り返 した後、 残さを減圧下に乾燥して粗製の N— { (I S, 2R, 4 S) —2—アミ ノ— 4_ [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5—クロ口一 4 —フルォロインドールー 2—力ルポキサミドを得た。 これを N， N—ジメチルホ ルムアミド （50m l ) に溶解し、 参考例 10で得た化合物 （15 Omg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （14 Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （1 1 Omg) を加えて 室温で 18時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを水一酢酸 ェチル ェ ステルーテトラヒドロフラン混液に分配して、 水層を酢酸 ェチル エステルで 抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ 夕ノール：塩化メチレン = 1 ： 19) で精製し、 標題化合物の遊離塩基 （270 mg) を得た。 これを塩化メチレン （10m l) に溶解し、 1規定塩酸エタノー ル溶液 （0. 72m l) を加えて室温で 30分撹拌し、 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 （20 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 24— 1. 98 (6Η, m) ， 2. 33 -3. 33 (6H， m) , 2. 81 (3Η， s ) ， 2. 90 (3 Η, s ) , 2. 99 (3Η, s) , 4. 12 (1Η， b r . s) , 4. 30 -4. 70 ( 1 H, m) ， 4. 60 (1H, b r . s) , 7. 21 ( 1 H, s ) , 7. 27 (2H, b r . s) , 8. 37 (1 H, d， J = 8. 1Hz) , 8. 43 (1H, d， J =7. 6Hz) , 12. 1 1 (1H, s) . MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 214] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口— 3—フ ルォロインドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000648_0001
参考例 279で得た化合物 （250 mg) を塩化メチレン （60m l) に溶解 し、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （1. 3m l) を加えた。 反応液を室温で 5. 5 時間撹拌後、 さらに 4規定塩酸ジォキサン溶液 （0. 65m l) を加え室温で 1 時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さに塩化メチレン （10ml) を加え 再び濃縮する操作を 3回繰り返した。 残さを減圧下に乾燥して得られた粗生成物 を N, N—ジメチルホルムアミド （50m l) に溶解し、 参考例 10で得た化合 物 （160mg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジ イミド 塩酸塩 （150mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ―ル 1水和物 （ 12 Omg) を加えて室温で 18時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを 水一酢酸 ェチル エステル混液に分配して、 水層を酢酸 ェチル エステルで 抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ 夕ノール：塩化メチレン =2 ： 23→1 ： 9) で 2度精製し、 標題化合物の遊離 塩基 （26 Omg) を得た。 これを塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノー ル溶液 （0. 69m l ) を加えて室温で 30分撹拌後、 溶媒を留去した。 残さを メタノールに溶解し、 ジェチルエーテルとへキサンを加えて結晶化させ、 これを 濾取して標題化合物 （2 3 0mg) を得た。
Ή-NMR (DMS O-d6) δ 1. 5 0— 1. 5 6 ( 1 Η, m) , 1. 7 3 — 1. 7 8 (3Η, m) , 1. 94- 2. 0 2 (2H， m) , 2. 3 3— 3. 5 5 (6H, m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 9 2 (3H， s) ， 2. 9 8 (3 H， s) ， 4. 1 7 ( 1 H, b r . s) , 4. 3 0 -4. 8 0 ( 1 H, b r) , 4. 6 2 (1 H， b r . s) , 7. 2 5 ( 1 H， d, J = 8. 8， 1. 7 Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8, 1. 7 H z) ， 7. 6 5 ( 1 H， d, J = l . 7Hz) ， 7. 7 2 ( 1 H, d， J = 5. 9Hz) , 8. 74 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 1 0. 8 5— 1 1. 3 5 (1H， b r) , 1 1. 7 1 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 56 1 (M + H) +.
[実施例 2 1 5] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (3—ブロモ _ 5—ク ロロインドール _ 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000649_0001
実施例 2 1 4と同様の方法で、 参考例 2 8 2で得た化合物を 4規定塩酸ジォキ サン溶液で処理した後、参考例 1 0で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- d6) δ 1. 5 1 - 2. 0 1 (6H， m) ， 2. 3 3 - 3. 2 9 (7 H, m) , 2. 8 1 (3H， s) ， 2. 8 8 (3H， s ) , 3. 0 1 (3H, s) , 4. 2 0 ( 1 H, b r. s) ， 4. 48 (1 H, b r ) , 4. 70— 4. 73 (1 H, m) , 7. 29 ( 1 H， d d , J = 8. 9, 1. 8Hz ) , 7. 45 - 7. 49 (2H, m) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 76 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 12. 31 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 622 (M + H) +.
[実施例 216] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (3—クロ口— 5—フ ルォロインドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } _ 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000650_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 284で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) δ ： 1. 40- 1. 51 (lH， m) ， 1. 75 一 2. 00 (5H, m) ， 2. 79 (3H, s ) , 2. 92 (3 H, s ) , 2. 99 (3 Η, s) , 3. 10- 3. 21 (3Η, m) ， 3. 29— 3. 41 (4 Η， m) , 4. 1 1—4. 21 ( 1 Η, m) ， 4. 62 -4. 75 ( 1 Η, m) , 7. 14 (1Η, d t , J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 7. 24 ( 1 Η, d d, J =8. 8， 2. 4Hz) ， 7. 45 (1Η， dd， J = 8. 8， 4. 4Hz) , 7. 69 (1 Η, d， J = 2. 5Hz) , 8. 79 ( 1 Η, d, J = 2. 5Hz ) , 12. 10 ( 1 Η, s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 217] N- { (1 R, 2 S, 5 S) _2— { [ (5—クロ口 _ 3—ホ ルミルインドール _ 2 _ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000651_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 286で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) δ ： 1. 40— 1. 51 ( 1 Η, m) , 1. 75 - 1. 89 (4H, m) ， 1. 90— 2. 01 ( 1 H， m) ， 2. 80 (3H, s) ， 2. 91 (3H, s) , 3. 03 (3Η, s) , 3. 05 - 3. 33 (3 Η, m) , 3. 60-3. 7 1 ( 1 Η， m) ， 4. 1 1—4. 21 (1H, m) , 4. 32-4. 44 ( 1 Η, m) , 4. 62—4. 75 (2 Η, m) ， 7. 35
(1 Η, dd， J = 8. 0， 1. 4Hz) , 7. 56 (1Η， d， J = 8. OH ζ) , 8. 21 (1Η， d, J = 1. 4Hz) ， 8. 65 ( 1 Η, t, J = 7. 4Hz) , 9. 92 ( 1 Η, d , J = 6. 8Ηζ) , 10. 15 ( 1 Η, t , J =9. ΙΗζ) , 13. 00 (1Η, d, J = 6. 4) .
MS (FAB) m/z : 571 (M + H) +.
[実施例 218] 5—クロロー N2— ( (I S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへ キシル） — N3, N3—ジメチルインド一ルー 2， 3—ジカルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000652_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 289で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) 6 ： 1. 40— 1. 51 (lH， m) ， 1. 75 -2. 01 (5H， m) ， 2. 78 (9H， s) , 2. 93 (3H， s ) ， 3. 01 (3H， s) , 3. 10-3. 33 (3H, m) , 3. 40 - 3. 50 (1 H， m) , 3. 65 - 3. 75 (1 H, m) , 4. 01—4. 09 (1 H, m) , 4. 32 -4. 44 (1H, m) ， 4. 62 -4. 75 (2H, m) ， 7. 25
(1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 40 - 7. 50 (2H, m) , 8. 62 ( 1H， b r) , 9. 08 ( 1 H, b r) , 12. 28 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 614 (M + H) +.
[実施例 219] N- { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - [ (6—クロ口 _ 2—ナフ トイル） ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } - 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000652_0002
参考例 294で得た化合物 （27 Omg) を塩化メチレン （ 10 m 1 ) に溶解 し、 1規定塩酸エタノール （10m l ) を加えて 90分間攪拌した。 溶媒を減圧 留去して得られた残さを N, N—ジメチルホルムアミド （7m l ) に溶解し、 参 考例 10で得た化合物 （1 1 Omg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （100mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール 1水和物 （7 Omg) を加えて室温にて 23時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮して水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩 化メチレン： メタノール =20 ： 1→10 ： 1) で 2回精製し、 得られた遊離塩 基をメタノールに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液（0. 30m l)を加えた。 溶媒を減圧留去し、 残さを酢酸 ェチル エステルで洗浄して標題化合物 （13 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMS〇_d6) 6 ： 1. 45— 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 70 - 1. 90 (3H, m) , 1. 90-2. 10 (2H, m) , 2. 81 (3Η, s) , 2. 91 (3 H, s) , 3. 00 (3H, s) , 3. 00 - 3. 22 (3 H, m) , 3. 53 (2H, b r ) ， 4. 10— 4. 20 ( 1 H, m) , 4. 3 0-4. 70 (3H， m) ， 7. 59 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 2Hz) , 7. 87 (1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 96 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz ) , 8. 02 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 10 ( 1 H, d, J = 2. 2 Hz) ， 8. 33 (1 H, s) , 8. 43 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz) , 8. 52 (1H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z ： 554 (M + H) +.
[実施例 220] 7—クロ口— N— ( (1 S， 2R， 4 S) — 4_ [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキ シル） シンノリン— 3—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000654_0001
実施例 219と同様の方法で、 参考例 299で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50— 1. 65 (1 H, m) , 1. 70— 1. 90 (3H， m) ， 2. 05-2. 15 ( 1 H, m) , 2. 15-2. 30 ( 1 H， m) , 2. 81 (3H, s) , 2. 85— 3. 05 (8H， m) ， 3. 15 -3. 25 (2H, m) , 3. 40 - 3. 80 (lH， m) , 4. 25— 4. 8 0 (4H， m) ， 8. 02 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 8. 38
(1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 66 ( 1 H, s) , 8. 91 (1 H, s) , 8. 96 (1H， d, J = 7. 3Hz) ， 9. 53 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 556 (M + H) +.
[実施例 221] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口べンズィ ミダゾール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カル ボニル] シクロへキシル } 一 5_メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ
[5, 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000654_0002
実施例 219と同様の方法で、 参考例 300で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 45 - 1. 60 ( 1 H， m) ， 1. 60 - 1. 83 (3H, m) ， 2. 00 - 2. 20 (2H, m) , 2. 78 (3Η， s) , 2. 92 (6 Η, s) ， 3. 00— 3. 30 (3Η, m) , 3. 47 (2 H, b r . s ) , 4. 10— 4. 75 (4H, m) ， 7. 30 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 62 ( 1 H, d， J = 12. 5Hz) , 7. 63 ( 1 H, s ) , 8. 75 - 8. 87 (1 H, m) ， 9. 09 ( 1 H, d d， J = 12. 5, 8. 8Hz) , 11. 20— 1 1. 40 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 546 (M + H) +·
[実施例 222] N— ( (I S, 2R， 4 S) _4_ [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] _2_ { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 7—フ ルォロイソキノリン一 3—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000655_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 304で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 50— 1. 60 ( 1 H, m) ， 1. 70 — 1. 85 (3H, m) , 1. 95 - 2. 05 (lH， m) , 2. 10-2. 2 0 (1H, m) , 2. 80 (3H, s) ， 2. 90— 3. 90 (5 H， m) , 2. 93 (3H, s ) , 2. 96 (3 H, s ) ， 4. 10—4. 75 (4H, m) ， 7. 75 - 7. 85 (lH m 8. 00— 8. 05 ( 1 H, m) , 8. 30 -8. 35 (lH m 8. 6 1 ( 1 H, s) , 8. 93 (2H, d, J = 7. 3Hz) 9. 31 (1H s) .
MS (FAB) m/z : 539 (M + H) +.
[実施例 223] N— { (1 R, 2 S 5 S) —2— { [ (7—クロ口 _ 2H— クロメンー 3—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5- C (ジメチルァミノ） カルボ ニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5 6 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000656_0001
参考例 252で得た化合物（22 Omg) をメタノール（1 Om l ) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （1 8 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌 した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残さを N N—ジメチル ホルムアミド （3 Om 1 ) に溶解し、参考例 306で得た化合物 （ 108mg) 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （78mg) 1 - (3—ジメチル ァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （1 96mg) を加え室 温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残さに塩化メチレンと飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン： メタノール = 100 3) により精製し、 淡黄色泡状物質を得た。 こ の泡状物質を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （3 63 1 ) を加えた。 溶液を減圧下で濃縮した後、 残さにジェチルエーテルを加 え、 析出した沈殿物をろ取し、 標題化合物 （175mg) を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 40 - 1. 52 ( 1 H, m) , 1. 55 - 1. 96 (5H, m) , 2. 78 (3H, s ) , 2. 90 (3 H, s ) , 2. 98 (3H, s) , 3. 01 -3. 12 (1H, m) , 3. 13— 3. 28 (2 H, m) , 3. 40 - 3. 85 (2H, m) , 3. 92 -4. 00 (lH， m) , 4. 35— 4. 80 (3H, m) , 4. 84 ( 1 H, d， J = 14. 5Hz) , 4. 89 (1H, d， J = 14. 5Hz) , 6. 92 ( 1 H, s) , 6. 98 ( 1H， dd， J = 8. 1， 1. 7Hz) ， 7. 08 ( 1 H, s ) , 7. 17 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 12 ( 1 H, d， J =8. 1Hz) , 8. 34
(1H， d, J = 8. 1 Hz) .
MS (FAB) m/z : 558 (M + H) +.
[実施例 224] N- { (1 R， 2 S, 5 S) _2— { [ (E) _3_ (4—ク ロロフエニル） 一2—プロぺノィル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4_c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000657_0001
実施例 219と同様の方法で、 参考例 307で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 55 (1 H, m) ， 1. 55 一 1. 90 (4H, m) ， 2. 79 (3H, s) ， 2. 92 (3H, s ) , 2. 99 (3Η, s) , 3. 05 - 3. 30 (3H, m) , 3. 40— 3. 55 ( 1 H, m) , 3. 60 - 3. 75 (lH， m) , 3. 93 -4. 03 (2H, m) , 4. 35 -4. 50 ( 1 H, m) ， 4. 50 -4. 60 ( 1 H, m) , 4. 60 —4. 75 (lH， m) ， 6. 65 ( 1 H, d, J = 15. 7 Hz) , 7. 35
( 1 H, d, J = 15. 7 Hz) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) , 7. 55 ( 1 H, d， J = 8. 6 Hz) ， 8. 03 ( 1 H, d , J = 8. 1 Hz) ， 8. 34 (1H, b r . s) , 11. 25— 1 1. 70 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 530 (M + H) +.
[実施例 225] 6—クロ口— N— ( (1 S， 2R， 4 S) _4— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキ シル） —4—ォキソ—1, 4—ジヒドロキノリン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000658_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 309で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- dfi) δ 43 . 60 ( 1 H， m) , 65
-2. 10 (3H, m) , 2. 79 (3H, s) , 2. 92 (3H， s) , 2. 99 (3H, s) , 3. 05 - 3. 20 (2 H, m) , 3. 20— 3. 80 (5 H， m) , 4. 08 -4. 20 (1H, m) , 4. 35 -4. 50 (1H, m) , 4. 60 -4. 70 (1H, m) , 4. 70 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz) , 6. 77 (1H, b r . s) ， 7. 73 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 9
4 (1H， d， J = 8. 9Hz) , 7. 97 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 8.
54 ( 1 H, b r . s) , 8. 80— 9. 00 ( 1 H, m) , 1 1. 18— 1 1. 42 (1H， b r) ， 1 1. 70 - 12. 50 (1 H, b r) .
MS (E S I ) m/z : 571 (M + H) +.
[実施例 226] 2- [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) _2_ { [ (5—クロ口イン ドール—2 _ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） 力ルポニル] —4, 6—ジヒドロ— 5H—ピロ口
[3， 4一 d] チアゾ一ルー 5—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000659_0001
1) 参考例 310で得た化合物 （1. 46 g ) を塩化メチレン （10m l) に溶 解し、 室温で塩酸エタノール溶液 （10m l) を加えて 1時間撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を留去しエタノールを加えて濃縮し、 残さにジイソプロピルエーテル を加えて固化して濾取し、 N— { (I S, 2 R, 4 S) —2—ァミノ— 4— [ ( ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } —5—クロ口インドール—2— カルボキサミド 塩酸塩を得た。
2) これを室温で N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) に溶解し、 参考例 4 06で得た化合物 （1. 31 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物
(64 Omg) および 1 _ (3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポ ジイミド 塩酸塩 （1. 36 g) を加え、 3日間室温で撹拌した。 反応液を濃縮 し、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ メタノール：塩化メチレン =1 : 19) を用いて精製 し、 標題化合物 （1. 22 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 53 (9H， s) , 1. 70— 2. 40 (6 H, m) , 2. 80 - 3. 20 (7 H, m) , 4. 15—4. 25 ( 1 H, m) , 4. 55 -4. 80 (5H, m) , 6. 83 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 20 ( 1 H, d d, J =8. 8, 2. 0Hz) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 40 - 7. 50 ( 1 H, m) , 7. 61 ( 1 H, b r . s) , 7. 72 - 7. 80 ( 1 H, m) , 9. 41 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 615 (M + H) +.
[実施例 227] 5—クロ口— N_ { (1 S， 2 R, 4 S) — 2— [ [ (5， 6 —ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール _2_ィル） 力ルポニル] ァミノ] 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } インドール _ 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000660_0001
実施例 226で得た化合物（1. 22 g) を塩化メチレン（5m l) に溶解し、 室温で塩酸エタノール溶液 （10m l ) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液し， 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9) で精製し、 標題化合物の 遊離塩基 （636mg) を無色ガラス状固体として得た。 この遊離塩基 （200 mg)を 1規定塩酸エタノール溶液（lm l)に溶解し、濃縮後酢酸 ェチル ェ ステルを加えて固化し、 得られた無色粉末を濾取、 乾燥して標題化合物 （195 mg) を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 45— 1. 60 ( 1 H， m) ， 1. 70 - 1. 90 (3H， m) , 1. 90— 2. 05 (2H, m) , 2. 80 (3H, s) , 2. 98 (3H, s) , 2. 98— 3. 15 (lH， m) ， 4. 05-4. 20 (1H, m) , 4. 44 (2H, b r . s) , 4. 58 (3H， b r. s) , 7. 05 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 16 ( 1 H, dd, J = 8. 7, 1. 8Hz) ， 7. 42 (1H, d , J = 8. 7Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 38 (1H， d， J = 7. 8 H z ) , 8. 42 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 45 - 10. 65 (2 H, b r) , 1 1. 78 ( 1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 515 (M + H) +.
[実施例 228] 5_クロ口— N— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4_ [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル _ 5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ 口 [3， 4-d] チアゾール—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル ) インドール— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000661_0001
実施例 18と同様の方法で、 実施例 227で得た化合物とホルマリンから標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 60 ( 1 Η, m) , 1. 65 - 1. 90 (3Η, m) , 1. 90— 2. 05 (2Η, m) , 2. 80 (3Η, s ) ， 2. 98 (3H, s) , 2. 98— 3. 06 ( 1 Η， m) , 3. 06 (3 Η, s) , 4. 05— 4. 20 (lH， m) ， 4. 30 - 5. 00 (5Η, b r. s) , 7. 04 (1H, d, J = l. 7Hz) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 1Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 68 ( 1 H， d, J = 2. 1Hz) , 8. 36 (1H, d, J =7. 8Hz) ,' 8. 42 ( 1H, d, J = 8. 1Hz) , 1 1. 78 ( 1 H, b r . s) , 12. 14 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 529 (M + H) +.
[実施例 229] 2 - { [ ( ( 1 R, 2 S, 5 S) - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—フルォロインドール—2 _ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） ァミノ] カルボ二ル} -4, 6—ジヒドロー 5H—ピロ 口 [3， 4— d] チアゾール _ 5 _カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000662_0001
実施例 226と同様の方法により、 参考例 31 1で得た化合物と参考例 406 で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (9 Η, s) , 1. 60— 2. 40 (6 H， m) ， 2. 80 - 3. 20 (7H, m) , 4. 15-4. 25 (1Η, m) , 4. 55 -4. 80 (5H, m) ， 6. 84— 6. 87 ( 1 H, m) , 7. 01
(1H， d t , J = 2. 4, 9. 1Hz) , 7. 25— 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 34 (1H， d d, J = 9. 1, 4. 3Hz) , 7. 42 - 7. 49 ( 1 H, m) ， 7. 70 - 7. 80 (lH， m) ， 9. 37 - 9. 45 ( 1 H, m) . MS (ES I) m/z ： 599 (M + H) +.
[実施例 230] N- { (I S, 2 R, 4 S) — 2_ [ [ (5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾ一ルー 2—ィル） カルボニル] ァミノ] ー4 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—フルォロインドー ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000663_0001
実施例 2 2 7と同様の方法で、 実施例 2 2 9で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 4 5 - 1. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 6 5 一 1. 9 0 (3H， m) ， 1. 90— 2. 1 0 (2H, m) , 2. 8 0 (3Η, s) ， 2. 9 7 (3Η, s) , 2. 9 8— 3. 1 5 ( l H， m) ， 4. 0 5— 4. 2 0 ( 1 H， m) , 4. 3 5 - 4. 5 0 (2H, m) , 4. 5 8 (3H, b r . s) , 6. 9 7 - 7. 1 0 (2H， m) ， 7. 3 5 - 7. 47 (2H, m) , 8. 34 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 1 0. 5 3 (2H, b r . s) , 1 1. 6 8 (1H， b r. s) .
MS (FAB) m/z : 49 9 (M + H) +.
[実施例 2 3 1] N- ( ( I S, 2 R, 4 S) — 4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] ー2— { [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾ一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—フル ォロインド一ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000664_0001
実施例 18と同様の方法で、 実施例 230で得た化合物とホルマリンから標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 45— 1. 60 ( 1 Η, m) , 1. 65 - 1. 90 (3Η, m) , 1. 90— 2. 10 (2Η， m) , 2. 80 (3Η, s) , 2. 90 - 3. 20 (7Η, m) , 4. 05— 4. 20 (1Η, m) , 4 . 30 - 5. 00 (5Η, b r . s) , 6. 95— 7. 10 (2H， m) ， 7. 35 - 7. 50 (2 H, m) , 8. 33 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 4 1 (1H， d， J = 8. 1Hz) , 1 1. 67 ( 1 H, b r . s) , 12. 37
(1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 513 (M + H) +.
[実施例 232] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) _2_ [ (6—クロ口— 2_ナフ トイル） ァミノ] 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } - 5—メチル—5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾール—2— カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000664_0002
実施例 2 2 6と同様の方法により、 参考例 2 94で得た化合物と参考例 2 9 3 で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O-d6) <5 ： 1. 48 - 1. 5 6 ( 1 H, m) ， 1. 7 1 — 1. 84 (3H， m) ， 1. 9 5 - 2. 04 (2H， m) , 2. 8 1 (3H, s) , 3. 0 0 (3H, s ) ， 3. 0 2 (3H, s ) ， 3. 0 6— 3. 1 5 (2 H， m) ， 4. 1 3 -4. 1 4 ( l H， m) , 4. 5 2— 4. 6 3 (4H, m) ， 7. 6 0 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz ) , 7. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 8. 1 0 ( 1 H, s) , 8. 3 2 ( 1 H， s) , 8. 4 5 (1 H， d, J = 8. 1Hz) , 8. 5 1 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 540 (M + H) +.
[実施例 2 3 3] 7 _クロロー N_ ( ( I S, 2 R, 4 S) - 4 - [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] _ 2 _ { [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロ— 4 H—ピロ 口 [3, 4-d] チアゾールー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル ) シンノリンー 3—力ルポキサミド 塩酸塩および 7 _クロ口— N— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2 _ { [ (5—メチル — 5H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾール— 2—ィル） カルボニル] ァミノ） シ クロへキシル） シンノリン _ 3—カルボキサミド
Figure imgf000665_0001
Figure imgf000666_0001
参考例 299で得た化合物 （330mg) のジォキサン （3. 0ml ) 一塩化 メチレン （3. 0m l ) 混合懸濁液に、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （3. 0ml ) を加え室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた白色粉末を N, N—ジメチルホルムアミド （5. 0ml ) に溶解し、 参考例 293で得た化 合物 （172mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （13 Omg ) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩
(192mg) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 20 ： 1) で精 製した。 得られた高極性の主生成物のエタノール （4. Om l ) に溶液に、 1規 定塩酸エタノール溶液 （0. 35m l) を加え、 溶媒を減圧下で留去した。 残さ にエタノールおよびジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 7—クロ口 -N- ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2—
{ [ (5—メチル _ 5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ル _2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） シンノリン— 3—カルポキ サミド 塩酸塩 （184mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) (5 : 1. 50— 1. 65 (1 H, m) , 1. 70 一 1. 90 (3H, m) , 2. 03— 2. 12 (1Η, m) , 2. 15— 2. 30 (1 H, m) ， 2. 81 (3H, s) , 2. 90— 3. 05 (1H, m) , 2. 9 6 (3H, s ) ， 3. 07 (3H, s) , 4. 28— 4. 37 ( 1 H， m) , 4 . 40— 4. 95 ( 5 H, b r ) , 8. 02 ( 1 H, d , J = 8. 8Hz) ， 8. 38 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 8. 66 (1H, s) , 8. 91 ( 1 H， s) , 8. 97 (1H， d, J = 7. 1Hz) , 9. 43— 9. 57 ( 1 H, b r) , 1 1. 75 - 1 1. 95 (0. 5H, b r ) , 12. 35 - 12. 55 ( 0. 5H， b r ) .
MS (FAB) m/z ： 542 (M + H) + .
また、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製において低極性の副生成物と して、 7_クロ口 _N— ( (1 S， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] _2_ { [ (5—メチル— 5 H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） シンノリン— 3—力ルポキサ ミド （98mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 90— 2. 25 (6H, m) , 2. 85— 3. 00 ( 1 H, m) , 2. 95 (3Η, s) , 3. 05 (3H， s) , 3. 91 ( 3H， s) , 4. 43— 4. 54 ( 1 H, m) , 4. 86— 4. 95 ( 1 H, m ) , 6. 70 ( 1 H, d, J = l . 5Hz) ， 7. 19 ( 1 H, d, J = 1. 5 Hz) , 7. 59 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 76 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 95 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 53 (1H, s) , 8. 64 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 73 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 540 (M + H) + .
[実施例 234] 7—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) _4一 [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] ー2— { [ (5—メチル— 5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ 口 [3， 4-d] チアゾールー 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル ) イソキノリン— 3—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000668_0001
参考例 146で得た化合物 （500mg) を塩酸エタノール溶液 （5ml) に 溶かし、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さを N， N—ジメ チルホルムアミド （7ml) に溶解し、 参考例 293で得た化合物 （299mg ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （71mg) 、 1一 （3—ジメ チルァミノプロピル） _ 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （403mg) を加 え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液と塩化メチレンを加えて分液した後、水層から塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 93 : 7 )により精製し、標題化合物の遊離塩基（26 Omg)を淡黄色固体として得た。 これを塩化メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液（96 1 l )を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残さに少量のメタノールを加え、 ジェチルエーテルを 滴下し、 生じた沈殿をろ取し、 ジェチルエーテルで洗净し、 標題化合物 （260 mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 47— 1. 56 ( 1 H, m) , 1. 7 1 — 1. 75 (3H, m) , 1. 95 - 1. 99 ( 1 H, m) , 2. 12-2. 1 5 ( 1 H, m) ， 2. 78 (3H， s ) , 2. 95 (3H， s) , 2. 98 ( 1 H, b r. s) , 3. 05 (3H, s) ， 4. 19 -4. 22 ( 1 H, m) , 4. 44-4. 52 (3H, m) , 4. 74— 4. 88 (2H, m) , 7. 87 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 1. 7Hz) , 8. 24 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 36 (1H， d, J = l. 7Hz) ， 8. 58 ( 1 H, s) ， 8. 90-8. 92 (2H, m) , 9. 30 (1H， s) ， 12. 65— 12. 75 (1 H, m ) .
MS (FAB) m/z ： 541 (M + H) +.
[実施例 235] 2- [ ( { (1 R, 2 S， 5 S) — 2— { [ (5—クロ口イン ドール一 2_ィル） カルボニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] —6, 6—ジメチル— 6， 7—ジヒ ドロチアゾロ [4， 5— c] ピリジン一 5 (4H) —カルボン酸 t e r t—ブ チル エステル
Figure imgf000669_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 316で得た化合物 （95. 4mg) をジェチルェ 一テル （ lm 1 ) に溶解し、 - 78°Cで t e r t—ブチルリチウム （ 1. 60規 定ペンタン溶液、 244 1) を滴下した。 _78 で 1時間撹拌した後、 炭酸 ガスを 10分間吹き込んだ。 室温まで昇温し、 反応液を減圧下で濃縮した後、 残 さを N， N—ジメチルホルムアミド （5m l ) に溶解し、 参考例 432で得た化 合物 （178mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （48. 0m g)および 1 - (3—ジメチルァミノプロピル）― 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （136mg) を順次加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を濃縮し、 塩化メ チレンおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 9) で精製し、 標題化合物 （ 14 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 50 (9 H, s) , 1. 52 (3H, s) ， 1. 54 (3 H, s) ， 1. 70 - 2. 1 0 (4H, m) ， 2. 1 5— 2. 45
(2H， m) , 2. 80 - 3. 20 (9H, m) , 4. 1 0 -4. 25 (1 H， b r) ， 4. 60 -4. 75 (3H, m) , 6. 85 (1H， b r . s) ， 7. 2 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) ， 7. 34 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 48 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 6 1— 7. 63 (1H, m) ， 7. 89 (1 H, b r . s) ， 9. 27 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I ) m/z : 657 (M + H) +.
[実施例 236] N- { (1 R， 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インド一 ル— 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 6， 6—ジメチル— 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ
[4， 5-c] ピリジン _ 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000670_0001
実施例 227と同様の方法により、 実施例 235で得た化合物から標題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 40 (6H, s ) ， 1. 45- 1. 60 (1H, m) , 1. 70 - 2. 05 (5Η, m) ， 2. 8 1 (3H, s) , 2. 95- 3. 1 5 (6H, m) , 4. 05— 4. 20 ( 1 H, b r) ， 4. 25- 4. 45 (2H, m) , 4. 55— 4. 65 (lH， m) , 7. 06 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. OHz) , 7. 4 2 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 8.
34- 8. 39 (2H, m) ， 9. 77 ( 1 H， b r . s ) ， 9. 84 (1H， b r . s) , 11. 79 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 557 (M + H)
[実施例 237] 2 - [ ( { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口イン ド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - C (ジメチルァミノ） カルボ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） 力ルポニル] 一 5， 7—ジヒドロ— 6H—ピロ口
[3， 4一 d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000671_0001
参考例 50で得た化合物 （1. 27 g) をテトラヒドロフラン （48m l) に 溶解し、 水酸化リチウム （1 17mg) 、 水 （6. 0ml ) を加え室温で 4. 5 時間攪拌した。 反応液を減圧下で乾固し、 粗製のカルボン酸 リチウム塩 （1. 24 g) を得た後、 実施例 226の 2) と同様の方法で、 参考例 432で得た化 合物とを縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50— 1. 70 (lH， m) ， 1. 54 (9 H, s) , 1. 80- 2. 10 (3H, m) ， 2. 25 - 2. 50 (2H, m) , 2. 85 - 2. 95 ( 1 Η, m) ， 2. 99 (3Η， s ) ， 3. 14 (3 H, s ) ， 4. 15-4. 25 (lH， m) , 4. 65 -4. 75 (1 H, m) , 4. 80 -4. 90 (4H, m) ， 6. 97 ( 1 H, s) , 7. 1 5-7. 25 (1 H, m) ， 7. 30 - 7. 40 ( 1 H， m) ， 7. 60 - 7. 65 ( 1 H, m) , 8. 1 5-8. 25 (1H, m) , 8. 40 - 8. 45 (lH， m) ， 8. 75 -8. 85 (1H, m) , 9. 40 - 9. 45 (lH， m) .
MS (ES I) m/z : 61 1 (M + H) +.
[実施例 238] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) ー2— { [ (5_クロ口インド一 ル—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } —6—メチル—6, 7—ジヒドロー 5H—ピロ口 [3, 4 - d ] ピリミジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000672_0001
実施例 237で得た化合物 （367mg) を塩化メチレン （10m l) に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 （10m l) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減 圧下で乾固して得た粗生成物とホルマリンから、 実施例 18に記載された方法と 同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 50— 1. 60 (lH， m) ， 1. 65 一 2. 10 (5H, m) ， 2. 81 (3H, s) , 2. 90— 3. 00 ( 1 Η, m) , 2. 96 (3H, s) , 3. 05 (3H, s) ， 4. 10—4. 20 (1 H, m) , 4. 55 -4. 65 ( 1 H, m) ， 4. 65 -4. 90 (4H， b r ) , 7. 06 (1 H, s) , 7. 15 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 1Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8H z) , 7. 66 ( 1 H， d， J = l. 7 H z ) , 8. 35 - 8. 45 (1 H, m) ， 8. 57 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 9. 00 ( 1 H, s) ， 1 1. 80 (1H， s) ， 1 1. 90— 12. 20 (1 H， m) . MS (FAB) m/z : 524 (M + H) +.
[実施例 239] 7_クロ口— N— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4_ [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (6—メチルー 6， 7—ジヒドロチアゾロ [4， 5— d] ピリミジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） イソキ ノリンー 3—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000673_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 146で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 322で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 50— 1. 60 ( 1 Η, m) , 1. 70 - 1. 90 (3Η, m) ， 1. 90-2. 15 (2H, m) ， 2. 81 (3H, s) ， 2. 95 (3H， s) , 2. 90— 3. 05 (1 H， m) , 3. 26 (3 H, s) ， 4. 20 -4. 55 (2H, m) , 5. 00 (2Ή, s) , 7. 91
(1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 27 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 37 ( 1 H, s) , 8. 54 ( 1 H, s) , 8. 62 (1H, s) ， 8. 79
(1H， d, J = 8. 3Hz) ， 8. 94 ( 1 H， d, J = 8. 1 Hz) , 9. 32 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 554 (M + H) +.
[実施例 240] 7—クロ口— N— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4— { [ェチル （ メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} -2 - { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シ クロへキシル） イソキノリン—3 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000674_0001
実施例 2と同様の方法により、 参考例 325で得た化合物と参考例 1 0で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) 6 ： 0. 98, 1. 04 ( 3 H, e a c h t , J = 7. 1Hz) ， 1. 52 - 1. 60 ( 1 H， m) ， 1. 74- 1. 77 (3 H, m) ， 1. 96 - 2. 05 ( 1 H, m) , 2. 1 5 -2. 18 (1H, m) , 2. 77 - 2. 93 (8H， m) ， 3. 1 7 - 3. 32 (3H， m) , 3. 49 (1H， b r . s) ， 4. 22 ( 1 H, b r . s) ， 4. 41 -4. 45 (1H， m) , 4. 5 1 (1H， b r . s) ， 4. 69 -4. 72 (1H， m) , 7. 8 9 ( 1 H, d, J =8. 7Hz) , 8. 26 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz) , 8. 37 (1H, s ) ， 8. 60 (1H, s) , 8. 9 1— 8. 98 (2H, m) , 9. 32 (1H, d， J = 6. 6Hz) , 1 1. 39， 1 1. 53 ( 1 H, e a c h m) .
MS (FAB) m/z : 569 (M + H) +·
[実施例 241] N- { ( 1 R*, 2 S*， 5 S *) — 2— { [ (5_クロ口イン ドール一 2 _ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [2 - (ジメチルァミノ） —2 ーォキソェチル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000675_0001
実施例 2と同様の方法により、 参考例 336で得た化合物と参考例 10で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 1 3— 1. 22 (lH， m) , 1. 40 - 1. 46 (lH， m) ， 1. 68 - 1. 99 (5H， m) , 2. 18— 2. 2 9 (2H, m) , 2. 80 (3 H, s ) , 2. 92 (3H, s ) , 2. 96 (3 H, s ) ， 3. 22 (2 H, b r . s ) ， 3. 49 ( 1 H, b r . s) , 3. 7 0 (1H， b r . s) ， 4. 09— 4. 16 ( 1 H, m) , 4. 42-4. 46 (2H, m) ， 4. 67 ( 1 H, b r . s) , 7. 03 (1H, s) ， 7. 16 (1 H, d d, J = 8. 5, 1. 5Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 5H z) , 7. 67 (1H, s) , 8. 01 (1H， d, J = 8. 5Hz) ， 8. 4 0 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 1 1. 35— 1 1. 58 ( 1 H, m) , 1 1. 76 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 557 (M + H) +.
[実施例 242] N- { (1 R， 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドー ル—2—ィル） カルボニル] アミノ} —5— [ (メチルスルホニル） メチル] シ クロへキシル } —5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 —c] ピリジン一 2_カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000676_0001
実施例 219と同様の方法で参考例 340で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 35 - 1. 40 ( 1 Η, m) , 1. 55 - 1. 62 (1Η, m) ， 1. 70 - 1. 76 (1 H, m) , 1. 88— 1. 9 4 (1H, m) , 2. 03 - 2. 07 (lH， m) , 2. 13-2. 17 (1H， m) , 2. 30 - 2. 33 (1 H, m) ， 2. 43 - 3. 48 ( 1 OH, m) , 3. 60 - 3. 73 (2H, m) , 4. 1 1—4. 16 ( 1 H, m) , 4. 40 —4. 42 (2H, m) , 4. 68— 4. 73 ( 1 H, m) ， 7. 05 ( 1 H, s) , 7. 16 (1 H, d d, J = 2. 0, 8. 8Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 (1H, s) , 8. 26 ( 1 H, d , J = 7. 8H z) ， 8. 39 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 11. 78 ( 1 H, b r . s) . MS (ES I) m/z : 564 (M + H) +.
[実施例 243] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (2—クロ口 _6H— チエノ [2, 3 -b] ピロ一ルー 5 _ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (ジ メチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } —5—メチル—4， 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
Figure imgf000677_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 345で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 1· 56— 1. 66 (lH， m) ， 1. 76— 1. 93 (2H, m) , 2. 02 - 2. 06 ( 1 H, m) , 2. 19— 2. 26 ( 1 Η, m) , 2. 30 - 2. 34 (lH， m) , 2. 52 (3Η, s) ， 2. 79 -2. 88 (3H, m) , 2. 91 - 2. 94 (2H， m) , 2. 96 (3H， s) ， 3. 09 (3H， s) , 3. 69 - 3. 77 (2H, m) , 4. 13— 4. 19 ( 1 H, m) , 4. 58-4. 61 ( 1 H, m) , 6. 72 ( 1 H, s ) , 6. 84 ( 1 H, s ) , 7. 50 ( 1 H, d， J = 7. 3H z) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 5. 8Hz) ， 10. 54 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) mZz : 549 (M + H) +.
[実施例 244] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [3 - (4一クロ口フエ ニル） — 2_プロピノィル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5 _メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000678_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 347で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 38 - 1. 50 ( 1 Η, m) ， 58
- 1. 92 (4H, m) ， 2. 78 (3H, s) ， 2. 90 (3H, s ) , 2. 97 (3 H, s) ， 3. 01— 3. 24 (3H, m) , 3. 26 - 3. 80 (2 Η, m) ， 3. 90 - 3. 98 ( 1 Η, m) , 4. 30 -4. 78 (3H， m) ， 7. 51 (1 Η, d, J = 8. 8Η ζ) ， 7. 57 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz ) , 8. 34 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 83 ( 1 H， d， J = 7. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 528 (M + H) +.
[実施例 245] 6—クロ口— N_ ( (I S, 2 R, 4 S) _4— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキ シル） _4_ォキソ— 1， 4—ジヒドロキナゾリン一 2—カルポキサミド 塩酸
Figure imgf000679_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 349で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 45— 1. 60 ( 1 Η, m) , 1. 70 - 1. 90 (3H， m) , 1. 90 - 2. 20 (3H， m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 93 (3H, s) ， 2. 97 (3H, s) ， 2. 98— 3. 80 (4 H, m) ， 4. 05 -4. 20 (2H, m) , 4. 35—4. 80 (3H， m) , 7. 63 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 90 ( 1 H， d, J = 7. 3Hz ) , 8. 75 - 9. 00 (2H， m) ， 1 1. 00— 1 1. 50 (1 H， b r) , 12. 53 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 573 (M + H) +.
[実施例 246] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2— （4一クロロア二 リノ） 一2—ォキソエタンチオイル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] シクロへキシル } — 5—メチル _ 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン— 2 _カルポキサミド
Figure imgf000680_0001
参考例 2 5 3で得た化合物 （ 1 84mg) と参考例 3 5 1で得た化合物 （ 1 5 Omg) とをメタノール （1m l ) —塩化メチレン （4m l ) に溶解し、 1 50 でで加熱撹拌し、 溶媒を留去後 5分間加熱を継続した。 放冷後、 生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 24 : 1) で精製 して標題化合物 （5 9mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 6 5— 1. 9 0 (2H， m) ， 1. 9 0— 2. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 5 (2H， m) ， 2. 2 0 - 2. 3 0 (1 H， m) ， 2. 5 2 (3H, s) , 2. 7 5 - 2. 9 5 (5 H， m) , 2. 9 6
(3H, s) , 3. 0 7 (3H， s) , 3. 6 8 ( 1 H， d， J = 1 5. 2Hz ) , 3. 7 5 ( 1 H, d, J = 1 5. 7Hz) , 4. 45— 4， 60 ( 1 H, m ) , 4. 8 0 -4. 8 5 ( 1 H, m) , 7. 3 1 (2 H, d， J = 8. 8 Hz) , 7. 44 ( 1 H， d， J = 8. 6H z) ， 7. 6 0 (2H, d, J = 8. 8Hz ) , 9. 9 9 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 1 0. 1 5 (1 H， s) .
MS (ES I ) m/z : 5 6 3 (M + H) +.
[実施例 24 7] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( { 2 - [ (5—クロロピ リジン _ 2 _ィル） ァミノ] — 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ ( ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチル一4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4_ c] ピリジン— 2 _カルポキサミド
Figure imgf000681_0001
参考例 253で得た化合物 （184mg) と参考例 353で得た化合物 （15 Omg) とをメタノール （0. 3m l ) —塩化メチレン （0. 3m l) に溶解し、 150 で加熱撹拌し、 溶媒を留去後 5分間加熱を継続した。 放冷後、 生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =24 ： 1) で精製して標題化合物 （52mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 60- 2. 00 (3Η, m) , 2. 00— 2. 20 (2H， m) ， 2. 25 - 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 53 (3H， s) , 2. 80 - 2. 95 (5H, m) , 2. 96 (3H， s) ， 3. 08 (3H， s ) , 3. 70 (1H， d, J = 15. 4Hz) , 3. 75 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 4. 45 -4, 60 (lH， m) ， 4. 75— 4. 85 ( 1 H, m) , 7. 45 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 67 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 5Hz) , 8. 18 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 31 ( 1 H, d, J - 2. 0Hz) , 10. 06 (1H， d, J = 6. 3Hz) , 10. 56 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 564 (M + H) +·
[実施例 248] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— ( {2— [ (5_クロロピ リジン _ 2 _ィル） ァミノ] —2—チォキソァセチル } ァミノ） ー5— [ (ジメ チルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5, 6， 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000682_0001
参考例 355で得た化合物 （72m g) と 2—ァミノ _ 5_クロ口ピリジン （ l O Omg) とをメタノール （0. 2ml) —塩化メチレン （0. 2m l) に溶 解し、 150 で加熱撹拌し、 溶媒を留去後 8分間加熱レた。 放冷後、 生成物を 分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =23 ： 2) で精製して標題化合物 （4mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 60— 2. 00 (3 H, m) ， 2. 00— 2. 20 (3H, m) ， 2. 53 (3H, s) , 2. 75— 3. 00 (5Η, m) , 2. 95 (3H， s ) , 3. 05 (3 H, s ) ， 3. 65— 3. 80 (2H, m ) , 4. 05-4. 15 (lH， m) ， 4. 70 -4. 80 (lH， m) , 7. 28 (1H， d) , 7. 43 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 75 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 41 (1H， d, J = 2. 7Hz) ， 9. 05 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 11. 56 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 564 (M + H) +.
[実施例 249] Ν'- (5—クロ口 _ 2—チェニル） —Ν2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000683_0001
実施例 1 9 1に記載した方法と同様にして、 参考例 3 5 6で得た化合物を加水 分解し、 参考例 2 5 3で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40— 1. 5 5 ( 1 Η, m) , 1. 6 0 - 1. 8 5 (3Η, m) , 1. 9 0 - 2. 1 5 (2Η, m) , 2. 7 9 (3Η, s) , 2. 9 0 - 3. 1 5 ( 1 Η, m) ， 2. 9 2 (3Η, s) , 2. 94 (3 H， s) ， 3. 1 5 - 3. 3 0 (2H, m) ， 3. 5 0— 3. 8 0 (2H, m) , 3. 9 5 -4. 0 5 ( 1 H, m) ， 4. 3 5 -4. 9 0 (3H， m) , 6. 9 0
( 1 H, d, J =4. 2H z) , 6. 94 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) ， 8. 7 2 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 9. 1 3 ( 1 H， b r . s) ， 1 1. 2 1
(1 H, b r . s) ， 1 2. 32 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 5 53 (M + H) +.
[実施例 2 5 0] N— { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (4_クロロア二リノ ) カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシ ル} _ 5—メチル— 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000684_0001
参考例 253で得た化合物 （183mg) の塩化メチレン （20ml) 溶液に イソシアン酸 4_クロ口フエニル エステル （76. 8mg) を加え、 室温下 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン： メタノール =20 ： 1→10 ： 1) で精製し、 溶媒を留 去した。 残渣をエタノール （2ml) 及び塩化メチレン （2m l) に溶解し、 1 規定塩酸エタノール溶液 （0. 4m l) を加え、 室温にて 30分攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで固化し、 標題化合物 （160mg ) を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 35— 1. 50 (1 H， m) ， 60
- 1. 90 (5H, m) , 2. 79 (3Η, s ) , 2. 92 (3H， s) , 3. 00 (3H， s) , 3. 10-3. 60 (4H， m) , 3. 60 - 3. 90 (2 H, m) , 4. 35— 4. 80 (3H, m) , 6. 26 ( 1 H, b r . s) ， 7. 23 (2H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 37 (2 H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 53 ( 1 H, b r . s) ， 8. 72 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 35, 1 1. 67 (t o t a l 1 H, e a c h s) .
MS (E S I) m/z : 519 (M + H) +.
[実施例 25 1] N1— （ （I S, 2R， 4S) _4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] — 2— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一N2— ( 5—フルォロピリジン _ 2—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000685_0001
実施例 191に記載した方法と同様にして、 参考例 357で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 47 - 1. 53 ( 1 Η, m) , 1. 68 - 1. 75 (3Η, m) , 1. 99— 2. 10 (2H， m) ， 2. 80 (3 Η, s) ， 2. 80 - 3. 00 (1Η, m) , 2. 95 (6H, s) ， 3. 18— 3. 21 (2H, m) , 3. 40 - 3. 80 (2H, m) , 3. 87— 4. 82 (4 H, m) , 7. 82 - 7. 85 ( 1 H, m) , 8. 01—8. 05 ( 1 H, m) , 8. 40 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) , 8. 71 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z ) , 9. 13 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 10. 27 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 532 (M + H) +.
[実施例 252] N1- (4_クロ口フエニル） _N2— ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチルー 5， 6—ジ ヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾール—2—ィル） カルボニル] アミ ノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000686_0001
実施例 191と同様にして、 参考例 242で得た化合物と参考例 272で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ ： 47 - 1. 51 ( 1 H， m) , 1. 69
- 1. 75 (3H， m) ， 1. 98— 2. 05 (2H, m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 95 (3H, s) ， 2. 98— 3. 04 ( 1 H, m) ， 3. 10 (3 H， s ) , 3. 40-4. 61 (6H, m) ， 7. 41 (2H, d， J = 8. 8 Hz) , 7. 81 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 76 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 95 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 10. 79 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 533 (M + H) +·
[実施例 253] N1- [4—クロ口— 2— (トリフルォロメチル） フエニル] ― N2— ( (1 S, 2 R, 4S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— {
[ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジ ン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000686_0002
参考例 359で得た化合物 （269mg) のクロ口ホルム溶液 （10m l) に 塩化チォニル （1m l ) を加え、 7 5 で 3 0分間撹拌した。 溶媒を減圧下で留 去し乾燥した。 これに氷冷下で、 参考例 2 5 3で得た化合物 （2 8 6mg) の塩 化メチレン溶液 （7m l ) 、 ピリジン （3m l ) を加え、 室温まで昇温しながら 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 0m l ) を加え 分液操作の後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去した後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール = 2 0 : 1) および LH— 2 0カラムクロマトグラフィー （分 子ふるい、 メタノール） に付し、 標題化合物の遊離塩基 （9 0mg) を淡黄色非 晶質固体として得た。 これに塩化メチレン （5m l ) 、 エタノール （5m l ) 、 1規定塩酸エタノール溶液 （1m l ) を加え、 減圧下で留去 ·乾燥し、 標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS O-d6) δ 1. 4 1— 1. 5 5 ( l H， m) ， 1. 5 9 - 1. 8 0 (3H， m) ， 1. 9 8— 2. 1 3 (2H， m) ， 2. 7 7 (3H, s) , 2. 9 1 (6H, s) , 3. 1 2— 3. 2 6 (2H, m) , 3. 3 0 - 3. 5 8 (2H， m) ， 3. 6 0— 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 94— 4. 04 ( 1 H, m) , 4. 3 5 -4. 6 3 (2H, m) , 4. 64— 4. 8 0 (1 H, m) , 7. 7 3 - 7. 8 2 (2 H, m) , 7. 8 5 (1 H， s) , 8. 6 8— 8. 7 3
(1 H, m) , 9. 1 8 (1 H, b r . s) ， 1 0. 3 1 (1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 6 1 5 (M + H) +.
[実施例 2 54] N1- {4—クロロー 2— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] フ ェニル } — N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] 一 2— { [ (5—メチル _ 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_ c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミ ド 塩酸塩 O. N、
実施例 191に記載した方法と同様にして、 参考例 362で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 42 - 1. 56 (lH， m) ， 1. 59 — 1. 82 (3 H, m) , 1. 98— 2. 14 (2 H, m) , 2. 79 (3 H, s) , 2. 91 (3H, s ) , 2. 93 (3H, s ) ， 2. 95 (3H， s ) ， 2. 98 (3H, s) , 3. 10-3. 30 (4H, m) ， 3. 62- 3. 79
(1 H, m) ， 3. 92-4. 01 ( 1 H, m) , 4. 34— 4. 50 (2H, m) , 4. 66 -4. 79 ( 1 H, m) ， 7. 52 ( 1 H, d， J = 2. 4H z ) , 7. 55 (1H， dd, J = 2. 4, 8. 5Hz) ， 8. 05 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 8. 75 (1H， b r) , 9. 10— 9. 24 (1 H, m) , 10. 52 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 618 (M + H) +.
[実施例 255] Ν'- [4一クロロー 2— （ヒドロキシメチル） フエニル] — Ν 2- ( (1 S, 2R, 4S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [
(5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン _2_ィル） カルボニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩 O. N、
実施例 1 9 9に記載した方法と同様にして、 参考例 2 7 0で得た化合物と 4一 クロロー 2—ヒド口キシメチルァ二リンを縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) 6 ： 1. 42 - 1. 5 7 ( l H， m) ， 1. 5 8 - 1. 8 1 (3H， m) ， 1. 98 - 2. 1 4 (2 H, m) , 2. 7 9 (3Η, s) ， 2. 9 3 (6 H, s) ， 3. 1 2— 3. 5 8 (4H, m) , 3. 6 7— 3. 8 0 ( l H， m) ， 3. 94-4. 04 ( 1 H, m) , 4. 3 7 -4. 5 0 ( 1. 5H, m) , 4. 5 5 (2H, s) ， 4. 6 7 -4. 8 0 ( 1 H, m) , 5. 7 7 - 5. 9 2 (0. 5H, m) , 7. 3 7 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. 6H z) , 7. 42 ( 1 H, d, J =2. 4Hz) , 7. 9 1 ( 1 H， d， J = 8. 6Hz) , 8. 74 - 8. 8 1 ( 1 H, m) ， 9. 0 3— 9. 1 9 (1 H, m) , 1 0. 7 9 (1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 5 7 7 (M + H) +.
[実施例 2 5 6] N1- (4 _クロ口— 2—メトキシフエニル） — N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) - 4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000690_0001
実施例 1 9 1に記載した方法と同様にして、 参考例 364で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40— 1. 55 ( 1 Η, m) ， 1. 58 — 1. 79 (3H, m) , 1. 94- 2. 1 1 (2H, m) , 2. 77 (3Η， s) , 2. 92 (6Η, s) , 3. 05— 3. 55 (4Η, m) , 3. 65— 3. 75 ( 1 Η, b r) , 3. 90 (3Η, s) ， 3. 9 1—4. 00 (1Η, m) , 4. 36 -4. 47 (2H, b r) , 4. 65— 4. 77 (1H， b r ) , 7. 04 (1H, d d, J = 8. 5, 2. 0Hz) ， 7. 20 (1H， d, J = 2. 0Hz) ， 8. 06 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 65— 8. 80 ( 1 H， b r ) , 9. 1 0- 9. 25 (1 H, b r) ， 9. 74 ( 1 H, s) ， 1 1. 1 0- 1 1. 35 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 577 (M + H) +.
[実施例 257] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2— (4—クロロア二 リノ） 一 2_ (ヒドロキシィミノ） ァセチル] アミノ} — 5— [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000691_0001
実施例 2 1 4に記載した方法と同様にして、 参考例 3 6 6で得た化合物を塩酸 処理により脱保護後、 参考例 1 0で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することに より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 4 1 - 1. 5 3 ( 1 Η, m) , 1. 5 7 - 1. 7 7 (3Η, m) , 1. 8 8— 2. 04 (2H， m) ， 2. 7 7 (3H， s) ， 2. 9 1 (6H, s) ， 3. 0 0 - 3. 6 0 (4H, m) , 3. 6 5— 3. 74 ( 1 H, b r) ， 3. 8 7— 3. 9 6 ( 1 H, m) , 4. 3 7 -4. 48 ( 2H, m) ， 4. 6 6 - 4. 7 6 ( 1 H, m) ， 6. 7 0 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 04 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) ， 8. 40 - 8. 5 3 (2H, m) , 8. 5 7 - 8. 6 6 ( 1 H, m) , 1 0. 3 0 - 1 0. 47 (1 H, b r ) , 1 0. 6 6— 1 0. 7 6 (1 H, b r) .
MS (ES I ) m/z ： 5 62 (M + H) +.
[実施例 2 5 8] N1- (4 _クロ口フエニル） _N2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） — 3— { [ (5—メチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4_ c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピペリ ジン— 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000692_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 367で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 60— 1. 72 (lH， m) ， 1. 99 -2. 22 (lH， m) , 2. 90 (3H, s) ， 3. 03— 4. 80 (17H, m) ， 7. 40 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 83 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 56 - 8. 73 ( 1 H, b r) , 9. 14— 9. 33 (1 H, b r) , 10. 83 (1H, s) , 1 1. 20 - 11. 55 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 259] N1- (5—クロ口ピリジン— 2 _ィル） — N2— ( (3R， 4 S) - 1 - (2—メ卜キシァセチル） 一 3_ { [ (5—メチル一4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミ ノ} ピぺリジン _ 4 _ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000692_0002
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 368で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60 - 1. 72 ( 1 Η, m) , 1. 98 -2. 20 (1Η, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 00— 4. 77 (17 H, m) ， 7. 20 - 7. 35 (0. 8 H, b r ) , 7. 48— 7. 56 (0. 2 H, b r) , 7. 94- 8. 07 ( 1 H, b r ) , 8. 40 - 8. 70 ( 1 H, b r ) ， 8. 48 - 8. 70 ( 1 H, b r) ， 9. 23 - 9. 45 ( 1 H, b r ) , 10. 21 - 10. 35 (1 H, b r) ， 1 1. 30— 1 1. 70 ( 1 H, b r ) .
MS (ES I) m/z ： 550 (M + H) +.
[実施例 260] N1- (5—ブロモピリジン _2 Γル） — N2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） —3— { [ (5—メチル一4, 5， 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} ピぺリジン _4_ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000693_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 369で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60— 1. 73 ( 1 Η, m) , 1. 97 -2. 20 (1Η, m) , 2. 90 (3H， s ) ， 3. 03— 3. 52 (7 H, m) , 3. 64-4. 07 (5H, m) ， 4. 10— 4. 50 (4H， m) , 4. 65 - 4. 78 (1 H, m) , 7. 28 - 7. 35 (0. 2H, m) , 7. 97
( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 1 1 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 2H z) ， 8. 51 (1H， d， J = 2. .2 Hz) , 8. 55 - 8. 67 ( 1 H, m ) ， 9. 22-9. 41 (lH， m) , 10. 20— 10. 31 (0. 8H， m ) ， 1 1. 25- 1 1. 70 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 594 (M + H) +.
[実施例 261] N1- (4—クロ口フエニル） _N3— ( (I S, 2R， 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン _ 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） マロンアミド 塩酸塩
Figure imgf000694_0001
実施例 5に記載した方法と同様にして、 参考例 371で得た化合物と参考例 2 53で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 32— 1. 50 (1H, m) ， 1. 55 - 1. 87 (5H, m) ， 2. 78 (3H, m) ， 2. 92 (3 H, s ) ， 2. 98 (3H, s) , 2. 99 - 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 05— 3. 50 (5 H， m) , 3. 65 - 3. 75 ( 1 H, m) , 3. 80— 3. 92 (1 H, m) , 4. 35 -4. 45 (1 H， m) , 4. 45—4. 55 ( 1 H, m) , 4. 65 —4. 80 (1H， m) ， 7. 34 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 58 ( 2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 00-8. 10 (1H, m) ， 8. 30— 8. 40 (lH， m) , 10. 29 (1 H, d, J = 12. 5Hz) , 12. 40 ( 1H, b r . s)
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 262] N1— （3—クロ口フエニル） 一 N3— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） マロンアミド 塩酸塩
Figure imgf000695_0001
実施例 5に記載した方法と同様にして、 参考例 373で得た化合物と参考例 2 53で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 32 - 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 55 - 1. 90 (5H, m) , 2. 77 (3H， s) ， 2. 91 (3H， s ) ， 2. 98 (3H， s) ， 2. 99 - 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 05— 3. 50 (5 H, m) , 3. 65— 3. 80 ( 1 H, m) , 3. 80— 3. 90 (lH， m) , 4. 35 -4. 50 (1H, m) ， 4. 50— 4. 60 ( 1 H, m) , 4. 65 一 4. 80 (1H， m) , 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) ， 7. 31 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 38 ( 1 H, t， J = 8. 8Hz) , 7. 7 9 ( 1 H, s) , 8. 00— 8. 10 (lH， m) , 8. 30— 8. 40 ( 1 H, m) , 10. 28 (1H， d， J = 12. 5Hz) , 1 1. 67 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +. [実施例 263] Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 Ν2— ( (1 S, 2 R, 4S) —4_ { [ェチル （メチル） ァミノ] カルボ二ル} —2— { [ (5 - メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000696_0001
参考例 404で得た化合物 （0. 33 g) のエタノール （20ml) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （0. 3 g) を加え、 水素雰囲気下 24時間撹拌した。 セ ライトパッドを通じて不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 （ 0. 37 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （20m l) に溶解し、 室温で参 考例 266で得た化合物 （0. 3 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水 和物 （0. 2 g) 、 および 1 _ (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—エヂルカ ルポジイミド ·塩酸塩 （0. 37 g) を順次加え、 室温で 18時間撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール （9 ： 1) から なる混合溶媒で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =95 ： 5) にて分離、 精製し、 目的とする画分を濃縮した。 得られた残渣に 1規定塩 酸ェタノール溶液を加え塩酸塩とした後、 メタノ一ルとジェチルエーテルからな る混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 28 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) (5 : 0. 95 (1. 5H, t, J = 6. 9Hz) ， 1. 42 (1. 5H, t, J = 6. 9Hz) ， 1. 40— 1. 52 (lH， m) ， 1. 60 - 1. 78 (3H， m) , 1. 92-2. 1 1 (2H, m) , 2. 74 (3H， s) , 2. 90 (3H, s) ， 3. 10— 3. 38 (5H， m) , 3.
40 - 3. 52 (lH， m) ， 3. 68 - 3. 70 ( 1 H, m) , 3. 96— 4.
05 ( 1 H, m) , 4. 41 (2H, s) , 4. 70 ( 1 H, d, J = 15. 9 Hz) ， 8. 00-8. 01 (2H， m) , 8. 44 ( 1 H, s ) , 8. 7 1 ( 1 H, d d, J = 10. 1, 2. 2Hz) , 9. 14 (0. 5H, d， J = 7. 8 H z ) , 9. 22 (0. 5H， d, J = 8. 3 Hz) ， 10. 24 (0. 5 H, s) , 10. 28 (0. 5H, s) , 1 1. 48 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 61 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 264] N1- (4_クロ口フエニル） 一 N2_ ( (I S, 2 R， 4 S) -4- { [ェチル （メチル） ァミノ] カルボ二ル} - 2 - { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000697_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 404で得た化合物をアミ ンへと変換後、参考例 374で得た化合物と縮合し、塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 97 (1. 5H， t, J = 6. 9Hz) ， 1. 04 (1. 5H, t, J = 6. 9Hz) ， 1. 40 - 1. 60 (1 H, m) ， 1. 60 - 1. 80 (3H, m) , 1. 92-2. 1 1 (2H, m) , 2. 74 (3H， s ) , 2. 8 9 (3 H, s ) , 3. 1 0— 3. 3 2 (5H， m) ， 3.
40 - 3. 5 2 ( 1 H, m) , 3. 6 5 - 3. 8 0 ( l H， m) , 3. 9 0— 4.
0 5 ( 1 H, m) ， 4. 40 (2H, s) ， 4. 7 0 ( 1 H, d, J = 1 5. 9 Hz) , 7. 3 9 (2 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 8 2 (2 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 7 5 ( 1 H, d d, J = 1 0. 1, 2. 2Hz) , 9. 0 0 (0. 5H， d, J = 7. 8Hz) , 9. 0 8 (0. 5H， d, J = 8. 3H z) , 1 0. 8 1 (1 H， d， J =4. 9Hz) , 1 1. 45 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 56 1 (M + H) +.
[実施例 2 6 5] N1- (5—ブロモピリジン— 2 Γル） — N2_ ( ( I S, 2 R, 4 S) - 4 - { [ェチル （メチル） ァミノ] カルボ二ル} - 2 - { [ (5 - メチル _4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2 _ ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000698_0001
実施例 2 6 3に記載した方法と同様にして、 参考例 404で得た化合物をアミ ンへと変換後、参考例 3 7 5で得た化合物と縮合し、塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) 5 : 1. 0 2 (1. 5H, t , J = 6. 9Hz) ， 1. 0 8 ( 1. 5H, t， J = 6. 9Hz) ， 1. 4 9 - 1. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 6 0 - 1. 8 6 (3H， m) ， 2. 0 0 - 2. 2 0 (2H， m) , 2. 8 1 (3H, s) ， 2. 9 7 (3H, s) ， 3. 1 5— 3. 42 (6H， m) , 3. 5 0 - 3. 6 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 0— 3. 8 2 ( 1 H, m) ， 4. 48 (2 H, s ) ， 4. 77 (1H， d, J = 15. 9Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 8. 17 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 58 ( 1 H， s ) , 8. 78 (1H, dd， J = 10. 1， 2. 2Hz) ， 9. 21 (0. 5 H, d, J = 7. 8 H z ) , 9. 29 (0. 5H, d, J = 8. 3Hz) , 10. 2 9 (0. 5H, s) , 10. 33 (0. 5H， s) , 1 1. 53 (0. 5H, b r . s) , 1 1. 65 (0. 5H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 607 (M + H) +. '
[実施例 266] N1- (4一クロ口— 3—フルオロフェニル） _N2_ ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル —4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000699_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物をアミ ンへと変換後、参考例 378で得た化合物と縮合し、塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 44— 1. 52 ( 1 Η, m) , 1. 65 - 1. 76 (3H， m) , 2. 01— 2. 07 (2H, m) , 2. 77 (3H, s) , 2. 93 (6H, s) , 2. 94- 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 10— 3. 38 (3H, m) , 3. 68 - 3. 70 ( 1 H, m) , 3. 96 - 4. 05 ( 1 H, m) , 4. 42 (2H， s ) ， 4. 70 (l.H, d, J = 15. 9 H z ) ， 7. 56 (1H， t， J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J =8. 8Hz ) ， 7. 9 0 ( 1 H, d d, J = 1 1. 7, 1. 5 Hz) , 8. 7 3 ( 1 H, d d, J = 1 2. 5, 7. 3H z) , 9. 0 6 ( 1 H, d d, J = 1 2. 5, 8. 1 Hz) , 1 1. 0 1 ( 1 H， d, J = 5. 8H z) , 1 1. 30 - 1 1. 42
(1 H， m) .
MS (FAB) m/z : 56 5 (M + H) +·
[実施例 2 6 7] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [3— (4—クロ口フエ ニル） — 3—ォキソプロパノィル] アミノ} - 5 -. [ (ジメチルァミノ） カルボ ニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4_ c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド
Figure imgf000700_0001
実施例 2 1 4に記載した方法と同様にして、 参考例 38 3で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 1 0で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (遊離塩基） δ ： 1. 2 2— 1. 3 2 (1 Η, m) , 1. 49 - 1. 9 2 (3H， m) , 1. 9 5 - 2. 1 0 (2H， m) ， 2. 5 3 (3H， s) , 2. 7 0 - 2. 7 9 ( 1 H， m) , 2. 8 0— 2. 9 0 (2H, m) , 2. 9 3 (6H， s) , 2. 9 5— 3. 0 9 (2H, m) , 3. 7 2 (2 H, s ) ， 3. 8 7 (2H, s) , 4. 0 5— 4. 1 9 ( 1 H, m) , 4. 6 0 -4. 7 0 ( 1 H， m) , 7. 2 0— 7. 40 (2 H, m) , 7. 42 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 8 7 (2H， d， J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 546 (M + H) +. [実施例 2 6 8] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( ( 1 R, 2 R, 4 S) - 4 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 5H—ピロ口 [3， 4 -d] チアゾール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口へキシル） エタンジアミド
Figure imgf000701_0001
実施例 2 1 4に記載した方法と同様にして、 参考例 3 8 6で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 2 9 3で得た化合物と縮合することにより標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS〇—d6) δ ： 1. 0 0— 2. 3 5 (7Η, m) , 2. 9 6 (3 H, s ) , 3. 04 (3 Η, s ) , 3. 8 5— 3. 9 5 (1 Η， m) ， 3.
8 8 (3Η, s) ， 4. 6 0 -4. 7 5 ( 1 Η, m) , 6. 6 8 ( 1 Η, d, J
=2. ΟΗζ) , 7. 1 7 ( 1 Η, d, J = 2. 0Η ζ) ， 7. 2 0 - 7. 3 2 (1 Η, m) , 7. 6 7 ( 1 Η, d d， J = 8. 8， 2. 8Hz ) ， 7. 9 9 (
1 Η， d， J = 8. 4Hz) , 8. 2 1 ( 1 Η, d， J = 8. 8H z) , 8. 2
5 (1 Η, d, J = 2. 8Hz) , 9. 64 ( 1 Η, s ) .
HRMS (FAB) m/z : 5 3 2. 1 5 2 0 (Μ + Η) +.
(計算値； C23H27C 1 N7〇4S : 5 3 2. 1 5 34) .
[実施例 2 6 9] N1- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —N2 (1 R, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] _ 2— { [ (5 一メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000702_0001
参考例 253に記載した方法と同様にして、 参考例 387で得た化合物を還元 し、 実施例 208に記載された方法と同様にして、 参考例 266で得た化合物と 縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 50— 1. 98 (6 H, m) , 2. 82 (3H, s) ， 2. 9 1 (3H, s) , 2. 95 (3Η, s ) ， 2. 86- 3.
92 (7H, m) ， 4. 30 -4. 8 1 (2 H, m) , 7. 92— 8. 09 (2
H, m) , 8. 39 - 8. 47 (1H, m) ， 8. 56 - 8. 72 (2H, m) ,
10. 17 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 548 (M + H) +·
[実施例 270] N1- (4—クロ口フエニル） 一 N2— ( (1 R， 2 R， 4 S)
-4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4， 5, 6,
7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000702_0002
参考例 253に記載した方法と同様にして、 参考例 387で得た化合物を還元 し、 実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を 加水分解したリチウム塩と縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 50 - 1. 97 (6 Η, m) ， 2. 82 (3H, s) ， 2. 91 (3H, s) ， 2. 98 (3H, s ) , 2. 83- 3. 88 (7H, m) , 4. 30— 4. 79 (2H, m) , 7. 37 (2H, d, J =8. 8Hz) , 7. 89 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 34 (1 H, d， J = 8. 4Hz) , 8. 63 (1H, d， J =8. 8Hz) ， 10. 72 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 547 (M + H) +·
[実施例 271] N1- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5_クロ口インドー ルー 2_ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } -N2- (ピリジン— 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000703_0001
参考例 310で得た化合物を塩酸処理により脱保護し、 実施例 191に記載し た方法と同様にして、 参考例 261で得た化合物を加水分解して得られた 2— [ (ピリジン一 4 _ィル） ァミノ] —2—ォキソ酢酸 リチウム塩と縮合後、 塩酸 で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 40- 2. 0 1 (6H， m) , 2. 79 (3H, s) , 3. 01 (3H, s ) , 3. 00— 3. 18 ( 1 H， m) , 4. 02-4. 19 (1H， m) , 4. 45— 4. 55 (1H, m) ， 7. 09 ( 1 H， s) ， 7. 13-7. 22 ( 1 H, m) ， 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 4 Hz) , 7. 64 ( 1 H, b r . s) , 8. 28 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 36 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 62 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz ) , 8. 72 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 1 1. 74 (1H， s) , 1 1. 83 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 511 (M + H) +.
[実施例 272] N1- { (1 R, 2 S, 5 S) _2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — N2— （ピリジン— 3—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000704_0001
参考例 242に記載した方法と同様にして、 3—アミノビリジンと 2—クロ 口—2 _ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合して得られた 2— [ (ピリジン— 3—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステルと参考例 310で得た 化合物を原料に、実施例 271に記載した方法と同様にして、標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 40 - 2. 05 (6H， m) ， 2. 80 (3H， s) , 3. 02 (3 H, s ) , 2. 92— 3. 15 ( 1 H, m) ， 4. 02-4. 17 (1H, m) ， 4. 42 -4. 58 (1H, m) , 7. 10 (1 H, s ) ， 7. 12- 7. 19 ( 1 H, m) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz) ， 7. 62 - 7. 87 (2H, m) ， 8. 36— 8. 64 (4H， m) ， 9. 18 (1H， s) ， 1 1. 39 ( 1 H, s) , 1 1. 79 (1H, s) . MS (F m/z : 51 1 (M + H) +.
[実施例 273] N1- { ( 1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } -N2- (ピペリジン— 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000705_0001
参考例 389で得た化合物 （400mg) のエタノール （5. Oml ) 溶液に 室温にて 4規定塩酸ジォキサン溶液 （8. Om l) を加え、 同温にて 5時間攪拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレンで洗浄後、 不溶物をろ過洗浄すること により、 標題化合物 （320mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 38— 1. 92 (10 Η, m) , 2. 7
7 (3 H, s) ， 2. 96 (3H, s) , 2. 82— 3. 35 (6H， m) ， 3.
88-4. 10 (2 H, m) , 4. 34— 4. 43 ( 1 H, m) ， 7. 05 (1 H, s) , 7. 1 1 -7. 17 (lH， m) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 65 ( 1 H, s) , 8. 25 ( 1 H, d， J = 8. OHz) , 8. 34 (1H, d, J = 7. 6Hz) ， 8. 89 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 11. 75 (1H, s) .
MS (E S I) mノ z : 517 (M + H) +.
[実施例 274] N1- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5_クロ口インド一 ル—2—ィル） カルボニル] アミノ} —5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル]
-N2- ( 1—メチルビペリジンー4—ィル）エタンジアミド 塩
Figure imgf000706_0001
参考例 9に記載した方法と同様にして、 実施例 273で得た化合物をメチル化 後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 40— 2. 01 (1 1 H, m) , 2. 6 7 (3H, s) , 2. 79 (3H, s) ， 2. 98 (3H， s) , 2. 85— 4. 48 (7H, m) , 7. 07 ( 1 H, s) , 7. 16 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 40 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 25 - 8. 35 ( 1 H， m) , 8. 37 ( 1 H， d， J =7. 6Hz) , 8. 90 - 9. 02 (1 H, m) ， 9. 82 (1H， b r . s ) , 1 1. 78 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 531 (M + H) +.
[実施例 275] N1- (5—クロ口ピリジン— 2 _ィル） 一 N2_ ( (I S, 2 R， 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2_ { [ (5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —Ν'—メチルエタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000707_0001
実施例 191に記載した方法と同様にして、 参考例 390で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 32 - 1. 97 (6 Η, m) ， 2. 42 -2. 51 (1H， m) , 2. 76 (3Η， s) ， 2. 91 (3Η， s ) ， 2. 93 (3Η， s) , 3. 27 (3Η， s) ， 3. 00— 4. 80 (8Η， m) ， 7. 45 ( 1 H, b r . s) , 7. 88— 7. 97 ( 1 H, m) , 8. 25— 8. 41 (2H, m) ， 8. 78— 8. 91 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H)
[実施例 276] N1— （5—クロ口ピリミジン— 2—ィル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル —4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000707_0002
実施例 191に記載した方法と同様にして参考例 391で得た化合物を加水分 解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 38-2. 10 (7Η, m) , 2. 77 (3Η, s ) ， 2. 90 (3 H, s ) ， 2. 93 (3 H, s ) ， 3. 04— 4. 80 (8H, m) , 8. 60— 8. 70 (2H, m) ， 8. 82 (2H, s ) , 9. 08 (1H， b r . s) , 10. 64 (1H， s) ， 1 1. 57 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 277] N1- (4一クロ口フエニル） — N2— ( (I S, 2 R, 4 S) -4- { [ェチル （メチル） ァミノ] カルボ二ル} -2- { [ (5 _メチル— 5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルー 2_ィル） カルポニル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000708_0001
参考例 392で得た化合物を参考例 253に記載された方法と同様に還元し、 実施例 195に記載された方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を加水 分解して得られたカルボン酸と縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 96, 1. 02 (3 Η, e a c h t , J = 7. 0Hz) , 1. 47 - 1. 58 ( 1 Η, m) , 1. 65— 1. 77 (3 H， m) , 1. 98 - 2. 08 (2 H, m) , 2. 76-2. 91 (4H, m) ， 3. 07 (3H， s) ， 3. 19- 3. 41 (2H, m) ， 3. 98— 4. 04
(1H, m) , 4. 42 ( 1 H， b r . s) , 4. 46— 4. 94 (4H, m) , 7. 41 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 83 (2H, d, J = 8. 8Hz ) , 8. 74- 8. 80 (lH， m) , 9. 02 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 10. 82 (1H, s) , 12. 41 ( 1 H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 547 (M + H) +.
[実施例 278] N1— （5 -ブロモピリジン— 2 _ィル） — N2— ( (I S, 2 R, 4 S) -4- { [ェチル （メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} - 2 - { [ (5 - メチル—5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ル—2 Γル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000709_0001
実施例 277に記載した方法と同様にして、 参考例 392で得た化合物と参考 例 262で得た化合物より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 90— 1. 08 (3H， m) , 1. 40 -2. 13 (6Η, m) , 2. 70— 3. 53 (13H, m) ， 3. 92-4. 08 ( 1 Η, m) ， 4. 35 -4. 47 ( 1 H, m) , 7. 95 (1H， d, J =8. 8Hz) , 8. 10 (1H, dd, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 8. 50 — 8. 55 (1H, m) ， 8. 68— 8. 78 (1 H, m) ， 9. 12-9. 1 8 (1H, m) , 10. 26 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 592 (M + H) +.
[実施例 279] Ν'— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） —Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- { [ェチル （メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} -2- { [ (5- メチル _5， 6—ジヒドロー 4Η—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール—2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000710_0001
実施例 277に記載した方法と同様にして、 参考例 392で得た化合物と参考 例 243で得た化合物より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： [0. 95 ( t , J = 7. OHz) , 1. 0 1 ( t , J = 6. 8H z) ， 3 H] , 1. 45— 1. 72 (4H, m) , 1. 9 6— 2. 07 (2H, m) , 2. 74- 2. 90 (4H， m) , 3. 06 (3H, s) ， 3. 18-3. 40 (2H, m) , 3. 95— 4. 02 ( 1 H, m) , 4. 41 ( 1 H, b r . s) ， 4. 54-4. 90 (4H, m) ， 8. 00 (2H, b r . s) , 8. 45 (1H， s) , 8. 70— 8. 75 ( 1 H, m) , 9. 1 5 ( 1 H, b r . s) , 10. 27 ( 1 H, b r . s) ， 12. 29 (1H， b r. s) .
MS (ES I) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 280] N1- (4一クロ口— 3—メトキシフエ二ル） _N2_ ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル —4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000711_0001
実施例 2に記載した方法と同様にして参考例 395で得た化合物と参考例 10 で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 46— 1. 54 ( 1 Η, m) ， 1. 67 - 1. 77 (3H， m) , 2. 01— 2. 10 (2H, m) , 2. 79 ( 3 Η, s) ， 2. 92 - 2. 98 (7 H, m) , 3. 21 (2H, b r . s) , 3. 4 9 ( 1 H, b r . s) ， 3. 69 (1 H, b r. s) , 3. 80 (3H， s) ， 3. 98 -4. 03 (1H, m) , 4. 42—4. 50 (2H， m) ， 4. 69
(1H, b r. s) , 7. 37 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 48 ( 1 H, dd， J = 8. 7, 2. 2Hz) , 7. 72 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) , 8. 75 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 06 ( 1 H， b r. s) , 10. 77
( 1 H, s) ， 1 1. 44 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 577 (M + H) +.
[実施例 281] N1- (4 _クロ口フエニル） — N2— ( (1 R*， 2 R*) - 2 -
{ [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリ ジン—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジアミド 塩酸
Figure imgf000712_0001
実施例 195に記載した方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を加水 分解した後、 参考例 62で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65— 1. 73 (4H， m) ， 1. 91 — 1. 96 (2H， m) , 2. 9 1 (3H, s) , 3. 15 (2H， b r . s) ， 3. 49 (1 H, b r . s) , 3. 66 ( 1 H, b r . s) ， 4. 32— 4. 4 2 (3H， m) , 4. 66 ( 1 H, b r . s) ， 7. 40 (2H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 84 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 92 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 9. 03 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 10. 76 ( 1 H， s ) , 1 1. 32 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 462 (M + H) +.
[実施例 282] N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） _N2— ( (1 R*, 2 R*) -2 - { [ (5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 _c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジァ ミド 塩酸塩
Figure imgf000712_0002
実施例 208に記載した方法と同様にして、 参考例 62で得た化合物と参考例 266で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 7 1 (4H， b r . s) ， 1. 96 (2 H, b r . s) ， 2. 90 (3H， s) , 3. 14 ( 1 H, b r . s) ， 3. 2 1 ( 1 H, b r . s) ， 3. 47 ( 1 H, b r . s) , 3. 68 (1H， b r . s ) , 4. 34-4. 45 (3H, m) ， 4. 66 ( 1 H， b r . s) , 7. 9 9-8. 06 (2H， m) ， 8. 43— 8. 44 ( 1 H, m) , 8. 94 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 9. 20 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 10. 20 ( 1H, b r . s) , 1 1. 78 (1. 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 463 (M + H) +.
[実施例 283] N1- ( (I S, 2 R, 4 S) _4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] —2— { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2 _ィル） カルボニル] ァミノ） シクロへキシル） — N2— ( 4ーェチニルフエニル） エタンジアミド
Figure imgf000713_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物と参考 例 397で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 67 -2. 16 (6Η, m) , 2. 51 (3 H， s) ， 2. 76-2. 91 (5H, m) ， 2. 94 (3H, s) ， 3. 04 (3H， s) ， 3. 07 ( 1 H, s) ， [3. 65 ( 1 H, d， J = 15. 5H z) , 3. 73 (1H, d, J = 15. 5Hz) A Bパターン] ， 4. 09— 4. 16 (lH， m) ， 4. 72 -4. 7 5 (lH， m) ， 7. 42— 7. 46 (3 H, m) ， 7. 58 (2H， d, J = 8. 5Hz) ， 8. 02 ( 1 H, d, J =8. 1Hz) , 9. 36 (1H， s) .
MS (FAB) mZz : 537 (M + H) +.
[実施例 284] N1— （5—クロロピラジン一 2 _ィル） — N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン—2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000714_0001
参考例 97に記載した方法と同様にして、 参考例 253で得た化合物と参考例 399で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 44— 1. 52 ( 1 Η, m) , 1. 65 - 1. 77 (3Η, m) , 2. 00— 2. 10 (2Η, m) , 2. 77 (3Η， s) , 2. 9 1 -2. 97 (7Η, m) , 3. 20 (2 Η, b r . s) , 3. 4 8 ( 1 Η, b r . s) , 3. 68 (1H, b r . s) ， 3. 97—4. 02 (1 H, m) ， 4. 40-4. 46 (2H, m) , 4. 68 ( 1 H， b r . s) , 8. 64 (1H, d, J = 1. 2Hz) , 8. 70 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 9. 02 ( 1 H, s) , 9. 2 1 ( 1 H, b r . s) ， 1 0. 9 1 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 50 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 549 (M + H) [実施例 285] N1- (4—クロ口— 3—二トロフエニル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル —4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000715_0001
参考例 97に記載した方法と同様にして、 参考例 253で得た化合物と参考例 400で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS 0- dfi) δ 44- 1. 53 ( 1 H, m) , 66
- 1. 73 (3H， m) ， 1. 97— 2. 07 (2 H, m) , 2. 77 (3H, s) ， 2. 89 - 3. 05 (7 H， m) ， 3. 20 (2H, b r. s) , 3. 5 5 (2H, b r. s) , 4. 00 ( 1 H， b r. s) ， 4. 44 (1H, b r. s) ， 4. 52 (2H， b r. s) , 7. 75 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 08 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 59 ( 1 H, s) , 8. 71 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 9. 07 (1H, d, J = 8. 0Hz) ， 1 1. 2 4 (1H, s) , 1 1. 58 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 592 (M + H) +.
[実施例 286] N1- (4_クロロー 2—ニトロフエニル） _N2— ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル —4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩 O N
— N 実施例 208に記載した方法と同様にして、 参考例 253で得た化合物と参考 例 401で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 46— 1. 54 ( 1 Η, m) , 1. 66 - 1. 77 (3H， m) ， 2. 03-2. 10 (2H, m) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 90 - 2. 93 (7H， m) ， 3. 17-3. 28 (2H， m) , 3. 49 (1H, b r . s) , 3. 68 (1H， b r . s) , 3. 99 -4. 04 ( 1 H, m) , 4. 41 (1H， b r . s) , 4. 46 ( 1 H, b r. s ) , 4. 68 (1H， b r. s) , 7. 89 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 20- 8. 21 (2 H, m) , 8. 73 ( 1 H, d, J = 6. 4Hz) ， 9. 28 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 49 ( 1 H, b r. s) ， 1 1. 56 ( 1 H, s) . M S (FAB) m/z : 592 (M + H) +.
[実施例 287] Ν'- (3—ァミノ— 4一クロ口フエニル） —Ν2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル -4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000717_0001
実施例 285で得た化合物（236mg) をエタノール（25m l ) に溶かし、 触媒量のラネーニッケルを加えて水素雰囲気下室温で 1 7時間攪拌した。 その後 触媒量のラネーニッケルを追加し、 さらに 7時間攪拌した。 触媒をろ去し、 溶媒 を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン： メタノール =23 ： 2) で精製し、 淡黄色固体 （1 0 lmg) を得た。 これ を塩化メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （360 1 ) を加えた。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を照射しつつ、 ジェチルエーテルを滴下した。生じた沈殿をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物 （95mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) 6 1. 45— 1. 53 ( 1 H, m) , 1. 66 - 1. 73 (3H, m) , 1. 97 - 2. 1 0 (2 H, m) ， 2. 78 (3H, s) ， 2. 9 1 -2. 94 (7 H, b r . s) ， 3. 1 1— 3. 1 9 ( 1 H, m ) , 3. 29 (1H， b r . s) ， 3. 48 (1H, b r . s) ， 3. 69 (1 H， b r . s ) , 3. 95 -4. 02 (1 H， m) , 4. 44 (2 H, b r . s ) , 4. 68, 4. 72 (1 H， e a c h b r . s) , 4. 86 (2. 5 H, b r . s) , 6. 98 (1H， d d， J = 8. 5, 1. 9Hz) , 7. 14 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 35， 7. 38 ( 1 H, e a c h b r. s) ， 8. 72 - 8. 77 ( 1 H， m) , [8. 9 1 (d, J = 7. 8 H z ) , 8. 9 9 (d, J =8. 5Hz) ， 1 H] , 10. 45, 1 0. 47 ( 1 H， e a c h b r . s) , 1 1. 74 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +·
[実施例 288] N1- (2—アミノー 4—クロ口フエニル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000718_0001
実施例 287に記載した方法と同様にして、 実施例 286で得た化合物より標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 45— 1. 77 (4H， m) , 2. 06 - 2. 09 (2Η, m) , 2. 78 (3Η, s) ， 2. 92 (7 H, b r. s) ， 3. 12- 3. 1 9 (1H, m) , 3. 26 - 3. 28 (lH， m) ， 3. 48
( 1 H, b r. s) , 3. 70 (1H， b r. s) , 4. 00— 4. 44 (5. 7H, m) , 4. 70, 4. 74 ( 1 H, e a c h b r. s) , 6. 63— 6. 66 ( 1 H, m) ， 6. 85 (1H， b r. s) , 7. 18— 7. 2 1 (1H, m) ， 8. 7 7 - 8. 8 1 ( 1 H, m) ， [8. 97 (d， J = 7. 8Hz) ， 9. 06 (d, J = 8. 1Hz) , 1H] , 9. 98 (1 H, s) , 1 1. 60
(1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 289] N1- (6—クロ口 _4—メチルピリジン— 3—ィル） — N2— ( ( 1 S, 2 R， 4 S) — 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ ( 5—メチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000719_0001
実施例 1 9 9に記載した方法と同様にして、 参考例 2 7 0で得た化合物と参考 例 40 2で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 4 5— 1. 54 ( 1 Η, m) , 1. 6 5 - 1. 7 7 (3H, m) , 2. 02 - 2. 0 8 (2H， m) , 2. 2 2 (3 H, s ) ， 2. 7 9 (3 H, s ) ， 2. 8 9— 2. 9 3 (7H, m) , 3. 1 9 (2 H, b r . s) ， 3. 54 (2H， b r . s ) , 3. 9 9—4. 04 ( 1 H, m ) ， 4. 40 -4. 42 ( 1 H, m) , 4. 5 0 (2H, b r . s) , 7. 49
(1 H, s) , 8. 3 2 ( 1 H， s) , 8. 7 5 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) , 9. 0 9 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 1 0. 48 (1 H, s ) , 1 1. 40
(0. 9H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 56 2 (M + H) +.
[実施例 2 9 0] N— { ( 1 R， 2 S， 5 S) — 2— ( { [ (E) - 2 - (4— クロ口フエニル） ジァゼニル] カルボ二ル} ァミノ） — 5 _ C (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } _ 5—メチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000720_0001
参考例 252で得た化合物 （700mg) のテトラヒドロフラン （10m l) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200mg) を加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室 温で 2日間撹拌後、 濾過し、 濾液を濃縮して得られたァミンの N, N—ジメチル ホルムアミド （5. Oml ) 溶液に参考例 405で得た化合物 （470mg) を 加え、 95でにて 18時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （50m l) 、 水 （50ml) 及び塩化メチレン （30m l) を加え、 分 液後、 水層を塩化メチレン （2 X 2 Om l) で抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン：メタノール =12 ： 1) を用いて精製し、 1規定塩酸で処理すること により、 標題化合物 （l O Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 40— 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 65 -2. 05 (5H, m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 91 (3H， s) ， 2. 99 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 20 (2H, m) ， 3. 20— 3. 32 ( 1 H， m) ， 3. 43 ( 1 H, b r . s ) ， 3. 69 ( 1 H, b r . s) , 3. 9 5 ( 1 H, b r . s) ， 4. 45 (1H， b r . s) ， 4. 60—4. 80 (2 H, m) , 7. 68 (2H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 83 (2H, d, J = 8. 7Hz) ， 8. 41 ( 1 H, b r . s) , 8. 68 (1H， d, J = 7. 6 Hz) , 1 1. 40— 1 1. 80 (1H， b r) .
MS (E S I) m/z : 532 (M + H) +.
[実施例 291] N- { (1 R， 2 S, 5 S) — 2— ( { [2 - (4—クロロフ ェニル） ヒドラジノ] 力ルポ二ル} ァミノ） 一5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000721_0001
実施例 290に記載した反応において、 反応条件を 40 で 3日間撹拌の条件 に変更することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 30— 1. 50 (1 H, m) ， 1. 50 - 1. 80 (3H， m) , 1. 80 - 1. 97 (2H, m) , 2. 76 (3Η， s) ， 2. 80 - 3. 05 (2Η, m) , 2. 91 (6Η， s) , 3. 05— 3. 30 (2Η, m) , 3. 47 (2Η, b r . s) , 4. 30— 4. 50 (2H, m) ， 4. 72 (1H, t， J = 12. 8Hz) , 6. 40— 6. 60 (2H, m) ， 6. 55 - 6. 70 (2H, m) , 6. 95— 7. 20 (2H, m) , 7. 88 ( 1 H, d， J = 11. 3Hz) , 8. 48— 8. 65 (1 H, m) ， 1 1. 48— 1 1. 80 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z ： 534 (M + H) +.
[実施例 292] N1- (5—クロ口ピリジン— 2 _ィル） _N2— ( (I S, 2 R， 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000722_0001
実施例 17に記載された方法と同様にして、 参考例 34で得た化合物と、 参考 例 420で得た化合物を縮合後、塩酸で処理することにより、標題化合物を得た。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 55 ( 1 H, m) , 1. 60 - 1. 80 (3Η, m) ， 1. 95-2. 10 (2H, m) , 2. 78 (3H, s) ， 2. 85- 3. 00 (4H， m) , 3. 11 (2H, b r s) ， 3. 4 0-3. 55 (2H, m) , 3. 95— 4. 07 (lH， m) ， 4. 37-4. 45 (1 H, m) ， 4. 48 (2H, b r s) ， 8. 00— 8. 01 (2H, m) ， 8. 10 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) , 8. 43- 8. 47 (1 H, m) , 9. 16 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 9. 43 (2H, b r s) ， 10. 27 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 534 (M + H) +.
[実施例 293] N- { (3R*， 4 S*) —4— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - [ (1—ヒドロキシシクロプロピル） 力 ルポニル] ピぺリジン— 3—ィル } — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000722_0002
実施例 150に記載された方法と同様にして、 実施例 1 18で得た化合物と ーヒドロキシー 1—シクロプロパンカルボン酸を縮合後、 塩酸で処理することに より、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO- d6) <5 ： 0. 6 0 - 0. 9 0 (3H, b r) ， 0. 9
2— 1. 0 3 ( l H， m) ， 1. 7 1— 1. 84 ( 1 H, m) , 1. 8 5— 2.
0 3 (1 H, m) , 2. 9 1 (3H， s) , 3. 0 0— 3. 8 0 (7H, m) , 4. 0 5 -4. 80 (5H, m) , 6. 2 8— 6. 42 ( 1 H， b r ) , 7. 0 9 ( 1 H, s) , 7. 1 8 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 5H z) , 7. 42
(1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H， d, J = l . 5Hz) , 8. 1 4— 8. 2 9 (1 H, b r) , 8. 4 1 (1 H, b r d, 1 = 7. 6Hz) , 1 1. 8 3 (1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 5 5 7 (M + H) +.
[実施例 2 94] N- { (3 R*， 4 S*) — 4 _ { [ ( 5 _クロ口インド一ル— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - [ (1—メトキシシクロプロピル） カル ポニル] ピぺリジン一 3—ィル } — 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 -力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000723_0001
実施例 1 5 0に記載された方法と同様にして、 実施例 1 1 8で得た化合物と参 考例 40 9で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
^-NMR (DMSO- d6) δ ： 0. 6 5— 1. 0 5 (4Η, m) ， 1. 74 - 1. 8 8 ( 1 H, m) ， 1. 92 - 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 9 1 (3H, s ) ， 3. 0 0 - 3. 8 0 (1 OH, m) ， 4. 0 5— 4. 8 3 (6 H, m) ， 7. 08 (1H， s) ， 7. 18 ( 1 H， d d, J = 8. 6, 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ，
8. 08 - 8. 30 ( 1 H， b r) , 8. 41 (1 H, b r d, J = 7. 8H z) ， 10. 60 - 10. 80 (0. 5H, b r ) , 10. 85— 1 1. 05 (0. 5H, b r) , 11. 84 (1H, s) .
[実施例 295] 7—クロロー N_ ( (3 R, 4 S) — 1— (2—メトキシァセ チル） _3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン _ 4 _ィル） 一 3—イソキノリンカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000724_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 410で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、脱保護後、参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60— 1. 80 ( 1 H, m) , 2. 13 -2. 38 (1H, m) ， 2. 90 (3H, s) ， 3. 00 - 3. 87 ( 1 OH, m) , 3. 89-4. 10 (2H, m) , 4. 15— 4. 58 (4H， m) ， 4. 60 -4. 78 (1H, m) , 7. 89 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 2
5 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 37 ( 1 H, s) ， 8. 61 ( 1 H, s) ， 8. 70 - 8. 95 (1 H, m) ， 9. 05— 9. 29 ( 1 H, m) , 9. 36
(1H, s) ， 1 1. 20 - 1 1. 40 (0. 5H， b r) ， 1 1. 45— 1 1.
65 (0. 5H, b r ) .
MS (ES I) m/z ： 557 (M + H) +.
[実施例 296] N1- (4—クロ口— 3—フルオロフェニル） — N2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） — 3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } ピぺリジン一 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000725_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 4 1 1で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、脱保護後、参考例 1 0で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
— NMR (DMS〇_dfi) δ ： 1. 6 0— 1. 7 2 ( 1 Η, m) 9 8
- 2. 2 1 (1H, m) , 2. 9 1 (3H, s) , 3. 0 0— 3. 52 (9H， m) ， 3. 56— 4. 0 5 (3H， m) , 4. 0 8— 4. 5 0 (4H, m) , 4. 60 -4. 78 (1 H, b r) , 7. 5 6 ( 1 H, t , J = 8. 8Hz) , 7. 7 0 (1 H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 9 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 3Hz) ， 8. 5 0 - 8. 7 2 (1 H, m) ， 9. 1 5 - 9. 3 5 (l H， m) , 1 1. 02 (1H, s) ， 1 1. 1 5 - 1 1. 3 3 (0. 5 H, b r) , 1 1. 3 5 - 1 1. 50 (0. 5H， b r) .
MS (FAB) m/z : 5 6 7 (M + H) +.
[実施例 2 9 7] N1- (5—クロ口— 2 _チェニル） — N2_ ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） — 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 4 Γル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000726_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 412で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、脱保護後、参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60— 1. 73 (lH， m) ， 1. 96 -2. 19 (1H， m) , 2. 91 (3H, s ) , 3. 04— 3. 54 (9H， m) ， 3. 60 -4. 05 (3H, m) , 4. 07 -4. 34 (3H, m) , 4.
35-4. 54 (1H, b r) , 4. 60 -4. 80 (1H, b r) , 6. 89 (1H， d， J =4. 2Hz) , 6. 93 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) , 8.
48 - 8. 70 ( 1 H, m) , 9. 18- 9. 40 ( 1 H, m) , 12. 31 (1 H， s) .
MS (E S I) m/z : 555 (M + H) +.
[実施例 298] N— { (1R, 2 S, 5 S) —2— { [2 - (4_クロ口フエ ノキシ） ァセチル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへ キシル } _5_メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000726_0002
実施例 223に記載された方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物を還 元し、 p—クロロフエノキシ酢酸と縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合 物を得た。
^-NMR (DMSO-d 6) (5 : 1. 35— 1. 47 ( 1 H, m) , 1. 55 — 1. 90 (5H, m) ， 2. 77 (3H， s) , 2. 92 (3H, s) ， 2. 96 (3H, s) , 2. 98-3. 10 ( 1 H, m) , 3. 10— 3. 80 (3 H, m) ， 3. 85— 3. 95 (1 H, m) ， 4. 35 -4. 50 (4H, m) , 4. 50-4. 80 ( 1 H, b r ) , 6. 85 (2H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 15-7. 35 ( 1 H, b r ) , 7. 88 - 8. 03 ( 1 H, b r) , 8. 46 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 11. 30— 11. 65 ( 1 H, b r) . MS (FAB) m/z : 534 (M + H) +.
[実施例 299] 7_クロ口— N— ( (1 S， 2 R, 4 S) _4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] —2— { [ (5 _メチル _ 5H—ピロ口 [3， 4-d] チ ァゾ一ル— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） _ 3—イソキノリ ンカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000727_0001
参考例 413で得た化合物を加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩と、 参 考例 146で得た化合物を酸処理して脱保護した化合物を縮合した後、 塩酸処理 して標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 00— 1. 1 1 (2H， m) ， 1. 45 - 1. 60 (1H, m) , 1. 65— 1. 85 ( 1 H, m) , 1. 95-2. 0 6 (1H, m) , 2. 10 -2. 24 ( 1 H, m) , 2. 78 ( 3 H, s ) ， 2. 87 - 3. 02 (1 H, m) ， 2. 94 (3H, s) ， 3. 88 (3H, s) , 4. 16-4. 27 (1H, m) ， 4. 45 -4. 56 (1H, m) , 7. 03 (1H, s) ， 7. 55 (1H, s) , 7. 87 ( 1 H, b r d， J = 8. 3 Hz) , 8. 24 ( 1 H, b r d, J = 8. 8Hz) ， 8. 33 (1H, s) ， 8. 59 (1H， s) ， 8. 85 (1 H, b r d， J = 7. 6Hz) , 9. 0 1 (1H, b r d, J = 7. 8Hz) , 9. 28 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 539 (M + H) +.
[実施例 300] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (6—クロ口— 4一才 キソ _ 4H—クロメンー 2—ィル） カルボニル] アミノ} —5— [ (ジメチルァ ミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル一4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000728_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 417で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理して得られた化合物と参考例 10で得た化合物を 縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
iH— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 40— 1. 53 ( 1 H, m) , 1. 67 -2. 04 (5H, m) , 2. 40— 2. 53 ( 1 H, m) , 2. 80 (3H， s) ， 2. 92 (3 H, s) , 3. 01 (3H， s) ， 3. 09 - 3. 22 (3 H, m) ， 3. 66 - 3. 77 (lH， m) ， 4. 01—4. 10 ( 1 H, m) , 4. 34-4. 49 (1H, m) , 4. 58— 4. 76 (2H, m) , 6. 80 (1H, d, J =4. 9Hz) ， 7. 59 - 7. 70 (1 H， m) ， 7. 90— 8. 00 (lH， m) ， 7. 96 (1H， s) ， 8. 52— 8. 60 ( 1 H, m) , 8. 80 - 8. 90 ( 1 H, m) , 1 1. 10— 1 1. 25 (0. 5H， b r ) , 1 1. 40— 1 1. 55 (0. 5H， b r ) . MS (ES I) m/z ： 572 (M + H) +.
[実施例 301] 7—クロ口— N— ( (3R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセ チル） —3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5，
4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン _ 4 _ィル） ―
3 _シンノリンカルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000729_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 418で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理して得られた化合物と参考例 10で得た化合物を 縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70— 1. 80 ( 1 H， m) , 1. 85 -2. 05 ( 1 H, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 00— 3. 20 (2H, m) , 3. 16 (3H, s) ， 3. 22— 3. 82 (7H, m) , 3. 88— 4. 80 (5H, m) , 7. 09 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 7. 17 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H， d， J = l. 9Hz) , 8. 29 ( 1 H, b r s) , 8. 40— 8. 50 (lH， m) , 11. 20— 11. 50 ( 1 H, b r m) ， 1 1. 8
5 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 558 (M + H) +.
[実施例 302] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] _2_ { [ (5—メチル— 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2_ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000730_0001
参考例 421で得た化合物を塩酸を用いて脱保護し、 実施例 18に記載された 方法と同様にして、 メチル化した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 42 - 1. 58 ( 1 H, m) , 1. 59 — 1. 80 (3H, m) , 1. 83— 1. 95 ( 1 H, m) , 1. 97-2. 1 0 (1H, m) , 2. 78 (3H, s) ， 2. 89 (3H， s) , 2. 96 (3 H， s) ， 3. 00-3. 10 ( 1 H, m) , 3. 10— 3. 20 (2H, m) , 3. 45- 3. 80 (1H, m) ， 3. 90 -4. 00 (2H, m) , 4. 0 0-4. 50 (3H, m) , 7. 77 ( 1 H, s) ， 7. 95— 8. 05 (3H, m) , 8. 44 (1H, t , J = 1. 6Hz) , 8. 90 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 10. 25 ( 1 H, s) ， 11. 12 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 547 (M + H) +·
[実施例 303] N1— (5 _クロ口ピリジン— 2 _ィル） — N2_ ( (1 S， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—イソプロ ピル一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000730_0002
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 148で得た化合物と参考例 420で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 30— 1. 40 (6H， m) , 1. 38 — 1. 58 (1H, m) , 1. 59 - 1. 82 (3H, m) , 1. 95-2. 1 3 (2H, m) , 2. 40 - 2. 65 (lH， m) ， 2. 49 (3H, s) ， 2. 87 - 3. 55 (4H, m) ， 2. 49 (3H， s) , 3. 60— 3. 82 (2 H, m) , 3. 93 -4. 04 ( 1 H, m) , 4. 37—4. 55 (2H, m) , 4. 55-4. 72 (1H, m) , 7. 94-8. 10 (2H, m) , 8. 43
(1 H, s ) , 8. 64- 8. 77 ( 1 H, m) ， 9. 12 (1/2H, d， J =7. 8Hz) ， 9. 24 (1Z2H， d， J = 7. 8Hz) , 10. 22 (1 /2H, s) , 1 0. 26 (1/2 H， s) ， 1 1. 25 (1/2H, b r s) ， 1 1. 44 (1/2H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 578 (M + H) +.
[実施例 304] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ） カル ボニル] 一 2— { [2 - (4_フルォロア二リノ） 一 2—ォキソエタンチオイル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチル一4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000731_0001
実施例 2 19に記載された方法と同様にして、 参考例 424で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理するこ とにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 45 - 1. 60 (1 H， m) , 1. 60 一 1. 80 (3H， m) ， 2. 00- 2. 1 0 (1H, m) , 2. 20 - 2. 3 5 ( 1 H, m) , 2. 79 (3H, s) ， 2. 93 (3H, s) , 2. 95 (3 H， s) ， 2. 95 - 3. 10 (1H, m) , 3. 1 0— 3. 30 (2H, m) , 3. 40— 3. 60 (1H, m) ， 3. 60 - 3. 80 ( 1 H, m) , 4. 35 -4. 50 ( 1 H, m) ， 4. 50 -4. 60 ( 1 H, m) , 4. 60 -4. 8 0 (2H, m) ， 7. 20 (2H, t , J = 8. 8H z) , 7. 77 (2H， d d, J = 9. 0, 5. 1Hz) , 8. 80 ( 1 H, b r) , 1 0. 42 ( 1 H, s) , 10. 93 (1H, b r) , 1 1. 28 ( 1 H, b r ) .
MS (ES I) m/z : 547 (M + H) +.
[実施例 305] N- [ (1 R, 2 S， 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ） カル ボニル] —2— ( {2- [ (5—フルォロピリジン一 2 _ィル） ァミノ] —2— ォキソエタンチオイル } ァミノ） シクロへキシル] _ 5_メチル一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸 塩
Figure imgf000732_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 427で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理するこ とにより標題化合物を得た。
iH— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 43— 1. 57 ( 1 Η, m) , 1. 64 — 1. 87 (3Η, m) , 2. 00 ( 1 H, b r s) ， 2. 1 7— 2. 34 ( 1 H, m) , 2. 78 (3H, s) ， 2. 90 (3H， s) ， 2. 9 5 (3H, s) , 2. 9 5 - 3. 10 (1H, m) ， 3. 1 0— 3. 30 (2H, m) , 3. 40 - 3. 60 ( 1 H, m) , 3. 68 ( 1 H, b r s) , 4. 44 (1H, b r s) , 4. 45 -4. 56 ( 1 H, m) , 4. 60—4. 73 (2H, m) ， 7. 80 - 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 08 (1 H, dd， J = 9. 1, 3. 9 Hz) , 8. 41 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) , 8. 79 (1 H, d, J =6. 6Hz) , 1 0. 49 (1H， s) , 1 1. 07 (1H， b r s) , 1 1. 6 9 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z ： 548 (M + H) +.
[実施例 306] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] _ 2 _ォキソエタンチオイル } ァミノ） — 5_ [ (ジ メチルァミノ）力ルポニル] シクロへキシル } - 5—メチル— 5H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール _ 2—力ルポキサミド
Figure imgf000733_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、脱保護後、参考例 293で得た化合物と縮合し、標題化合物を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 58 ( 1 H, m) , 1. 63 一 1. 73 (2Η, m) , 1. 73— 1. 87 (2Η, m) ， 2. 00— 2. 1 0 (1Η, m) , 2. 20 - 2. 35 ( 1 H, m) , 2. 79 (3H， s) ， 2. 95 (3H, s) , 2. 96-3. 10 ( 1 H, m) ， 3. 89 (3H, s) , 4. 48-4. 58 (1H, m) , 4. 60— 4. 70 (lH， m) , 7. 05 (1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 8. 00 (1H, d d, J = 8. 9, 2. 4Hz) ， 8. 05 (1H, d, J = 8. 9Hz) ， 8. 44 (1H, d， 1 = 2. 4Hz) , 8. 7 1 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 10. 57 (1H， s) , 1 1. 1 3 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) .
MS (FAB) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 307] N- { (1 R， 2 S, 5 S) —2— ( {2— [ (5—クロロピ リジン一 2—イ^/) ァミノ] — 2—ォキソェタンチオイル } ァミノ） _ 5 _ [ (ジ メチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } _ 5_メチル— 5， 6—ジヒドロ 一 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000734_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 アルゴン雰囲気下にて、 参考例 293で得た化合物と縮 合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 42 - 1. 58 ( 1 H, m) , 1. 65 - 1. 87 (3H， m) ， 1. 97-2. 10 (lH， m) ， 2. 17-2. 3 0 ( 1 H, m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 96 (3H， s) , 2. 98— 3. 10 (1H， m) , 3. 07 (3H, s) ， 4. 30— 5. 00 (6H, m) , 8. 00— 8. 10 (lH， m) ， 8. 46 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 79 ( 1 H, t , J = 7. 3Hz) , 10. 54 ( 1 H, s) ， 11. 04 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 12. 24 ( 1 H， b r s) .
MS (ES I) m/z : 550 (M + H) +.
[実施例 308] N1— （5—クロ口ピリジン— 2 _ィル） — N2— [ ( 1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— ( { [6 - (ジメチ ルァミノ） —4, 5, 6， 7—テトラヒドロべンゾチアゾール _ 2—ィル] カル ポエル） ァミノ） シクロへキシル] エタンジアミド
Figure imgf000735_0001
参考例 431で得た化合物を塩酸で処理して脱保護後、 実施例 18に記載され た方法と同様にしてメチル化し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 42— 1. 58 ( 1 H， m) ， 1. 59 - 1. 80 (3H, m) , 1. 90-2. 12 (3Η, m) , 2. 30— 2. 4
5 ( 1 H， m) ， 2. 70 - 3. 00 ( 1 1 H, m) ， 2. 92 (3H, s ) ， 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 25 - 3. 45 (lH， m) , 3. 63 -3. 80 (1H， m) , 3. 88-4. 02 ( 1 H, m) , 4. 35— 4. 4 7 ( 1 H， m) , 8. 02 ( 1 H, s ) , 8. 42— 8. 55 ( 1 H， m) , 8.
60— 8. 68 (1H, m) ， 8. 93 (1H, dd， J = 14. 5， 8. 2H z) , 9. 19 (1H， d d, J = 17. 7, 8. 2Hz) , 10. 28 (1H， s) , 10. 91 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 576 (M + H) +.
[実施例 309] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— [ ( { [ (4—クロ口フエ ニル） スルホニル] アミノ} 力ルポニル） ァミノ] —5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } —5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000735_0002
参考例 253で得た化合物 （328. Omg) の塩化メチレン （10m l) 溶 液にイソシアン酸 4 _クロ口フエニルスルホニル エステル （148 1) を 加え、 室温下 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を分取用シリカゲル 薄層カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) にて精製 した。 得られた生成物をエタノール （2ml) 及び塩化メチレン （2m l) に溶 解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 25m l) を加え、 室温にて 30分攪拌 した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジェチルエーテルで固化し、標題化合物（1 04. 3mg) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 25— 1. 45 ( 1 H, m) , 1. 45 一 1. 80 (5Η, m) ， 2. 76 (3H, s) , 2. 94 (3Η， s) ， 2. 97 (3Η， s ) , 3. 00 - 3. 80 (6Η， m) ， 4. 35-4. 85 (3 Η, m) , 6. 53 ( 1 Η, b r s) , 7. 66 (2Η， d, J = 8. 5Hz) , 7. 86 (2Η， d， J = 8. 5Hz) ， 8. 50 - 8. 82 ( 1 Η, m) ， 1 0. 64 (1Η， b r s) ， 1 1. 10— 1 1. 80 (1Η, b r) .
MS (E S I) m/z : 583 (M + H) +.
[実施例 310] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— ( ( 1 S， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] ー2— { [ (5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000736_0001
実施例 2の方法と同様にして、 参考例 435で得た化合物と参考例 10で得た 化合物から、 標題化合物を得た。 XH-NMR (CDC 1 J <5 : 60 . 98 (3H, m) , 2. 00— 2
16 (3H, m) , 2. 52 (3H, s) , 2. 78— 2. 90 (3H, m) ,
2. 92 - 2. 98 (2H, m) , 2. 95 (3H, s) , 3. 06 (3H, s) ,
3. 69 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz) ， 3. 75 (1H, d， J = 15. 4 Hz) ， 4. 07-4. 15 ( 1 H, m) ， 4. 66— 4. 72 ( 1 H, m) ，
7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8， 0. 6Hz) , 7. 68 ( 1 H, d d, J =
8. 8， 2. 4Hz) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 16 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 0. 6Hz) , 8. 30 ( 1 H, dd, J =2. 4， 0. 6Hz) ， 9. 72 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 548 (M + H) +.
[実施例 31 1] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2_ ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] _2_ { [ (5—メチル—
4. 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド p—トルエンスルホン酸 塩 1水和物
Figure imgf000737_0001
実施例 310で得た化合物 6. 2 gを塩化メチレン （12 Oml) に溶解し、 lmo 1 /L p—トルエンスルホン酸—エタノール溶液 （ 1 1. 28m l) を 加え、 溶媒を留去した。残渣に 15 %含水エタノール（95m l) を加え、 60で にて撹拌し、 溶解した。 その後、 室温まで冷却し、 1日撹拌した。 析出晶を濾取 し、 エタノールで洗浄後、 室温にて 2時間減圧乾燥し、 標題化合物 （7. 4 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 4 5— 1. 54 ( l H， m) ， 1. 6 6 一 1. 7 8 (3H, m) , 2. 0 3— 2. 1 0 (2 Η, m) , 2. 28 (3Η， s) , 2. 7 9 (3Η， s) , 2. 9 1— 3. 0 2 ( l H， m) , 2. 9 3 (3 Η, s ) , 2. 9 9 (3Η， s ) , 3. 1 3 - 3. 24 (2Η, m) , 3. 46 — 3. 8 2 (2Η, m) ， 3. 9 8 -4. 04 ( 1 Η, m) , 4. 43— 4. 8 0 (3Η, m) ， 7. 1 1 (2Η， d, J = 7. 8Hz) , 7. 4 6 (2Η， d, J = 8. 2Hz) , 8. 0 1 (2Η, d, J = 1. 8Ηζ) ， 8. 46 ( 1 Η, t , J = 1. 8Ηζ) , 8. 7 5 ( 1 Η, d, J = 6. 9H z) , 9. 1 0— 9. 28 ( 1 Η, b r ) , 1 0. 1 8 (1H, b r) ， 1 0. 2 9 ( 1 Η, s) . MS (E S I ) m/z ： 548 (M + H) +
元素分析： C24H3。C 1 N7〇4S ' C7H803S ' H2〇
理論値： C ; 5 0. 43， H； 5. 46， N； 1 3. 2 8， C I ; 4. 8 0, S ；
8. 6 9
実測値： C ; 5 0. 2 5, H； 5. 3 6, N； 1 3. 3 2, C 1 ； 4. 9 3, S ；
8. 7 9
mp (分解） ： 245〜248°C。
[試験例 1] ヒト FX a阻害作用 （I C5()値） の測定
9 6ゥエル （穴） マイクロプレートの各ゥエルに、 適宜段階的に濃度を設定し た検体 5 %DMSO溶液 1 0 1、 トリス緩衝液 （ 1 0 OmMトリス、 2 0 0m M塩化カリウム、 0. 2 %B SA、 pH 7. 4) 40 1、 0. 0 6 2 5 U/m 1のヒ卜 FX a (En z yme R e s e a r c h L a b o l a t o r i e s , I n c . 、 トリス緩衝液に溶解および希釈） 1 0 ^ 1を添加した後、 7 5 0 M の S— 2 2 2 2水溶液 （Ch r omo g e n i x社） 40 1を添加し、 室温で 40 5 nmにおける吸光度を 1 0分間測定して、 吸光度の増加 （AODZ分） を 求めた。 コントロールには検体の代わりにトリス緩衝液を用いた。 下式により求めた検体の各最終濃度における阻害率 （％) を対数確率紙の縦軸 に、 検体の最終濃度を横軸にそれぞれプロットして、 50%阻害濃度 （I C50値 ) を求めた。
阻害率 （％) = (1 _検体の AOD /分 ÷コントロールの AODZ分） X I 00 (結果） 表 1に、 本発明の化合物が強力な FXa阻害作用を有することを示す。 表 1
Figure imgf000739_0001
[試験例 2] 経口投与後のラット血漿中抗 FX a活性の測定
(A) 投与および採血
検体 10mgを 0. 5%メチルセルロース （MC) に溶解または懸濁した薬物 溶液 （lmg/ml) をラットに経口投与した （1 OmlZkg) 。 薬物投与の 0 . 5、 1、 2、 4時間後に、 50 1の 3. 13% (w/v) クェン酸三ナトリ ゥムニ水和物水溶液を注入した注射筒を用いて、 血液 0. 5mlを顏静脈から採 取した （採取血液量： 0. 45ml) 。 コントロール群のラットには 0. 5%M C溶液を投与した後、 上記と同様に採血した。 各血液サンプルを 4°C、 1500 で10分間遠心して血漿を分離した後、 下記の血漿中抗 FX a活性測定に使 用するまで— 40°Cで保存した。
(B) 血漿中 FX a阻害活性の測定
血漿中抗 FX a活性の測定では、 基質として S— 2222を用いて測定した。 トリス緩衝液 （10 OmMトリス、 20 OmM塩ィ匕カリウム、 0. 2%BSA、 pH7. 4) 5456 ^ 1 > ヒト FXa (2. 5 U/m 1 ) 44 および水 5 5011 1を混合した。 得られたヒト FX a溶液は、 下記の試験に用いた。
96ウェルマイク口プレートの各ゥエルに上記の操作 （A) で得たラット血漿 5 1を、添加し、 続いて、 上記のヒト FX a溶液 55 し 750 Mの S— 22 22水溶液 40 1を順次添加した直後から、 吸光光度計 SPECTRAmax 340または 190 (Mo 1 e c u 1 a r De v i c e s Co. , U. S. A. ) を用いて 405 nmにおける吸光度を室温で測定し、 反応速度 （AODZ 分） を求めた。
抗 FX a活性、 すなわち阻害率 （％) は、 下式で算出した。
阻害率 （％) = [1— （試料の AODZ分 ÷コントロール群の AODZ分の平均 値） ] X 100
(結果）実施例 63、 191、 192、 194および 204に記載した化合物は、 1 OmgZkgの経口投与で 62%〜96 %の強い血漿中 F X a阻害活性を示した。 産業上の利用可能性
本発明の環状ジァミン誘導体は、 強力な活性化血液凝固第 X因子の阻害作用を 示すので、 医薬、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤、 血液凝固抑制剤、 血栓または 塞栓の予防および Zまたは治療剤、 血栓性疾患の予防および Zまたは治療薬、 さ らには脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深 部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 関節置換後の血栓形成、 血行 再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I RS) 、 多臓器 不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防および Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1)
Q'— QLT0— N(R')— QLN(R2)— TLQ4 (1)
[式中、 R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000741_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基また は基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n— (基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜 3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO 一、 — S〇2—、 — NH—、 — 0— NH—、 -NH-NH-, — S—NH—、 一 S 〇一 NH—または一 S02_NH—を示す。 ） ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ノ、 ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ力 ルポ二ル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリールスルホ ニルァミノカルボニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルボキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルボチオイル基、 N—アルキ ルァミノカルポチオイル基、 N, N—ジアルキルアミノカルボチオイル基または アルコキシアルキル （チォ力ルポニル） 基を示すか、 あるいは、 R3および R4は 一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭 素数 1〜5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ） を示 し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリー ルアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロァリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ルァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
Tflは、 カルボニル基またはチォカルボ二ル基を示し；
T 'は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基 _ C ( = 0) — C ( =〇） — N (R ' ) ―、 基一 C (= S ) 一 C (=〇） - N (R ' ) ―、 基一 C (= 0) 一 C (= S ) ― N (R ' ) —、 基— C (= S ) — C (= S ) ― N (R ' ) —(基中、 R 'は水素原子 、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基 _ C (= 0) 一 A 1— N (R") - (基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基 を示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基 一 C (=0) — NH―、 基— C (=S) — NH―、 基— C (=0) -NH-NH 一、 基— C (=0) -A2-C (=〇） - (基中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基—C ( = 0) —A3— C (=0) -NH- (基中 、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C (=〇） ― C (=NOR a) -N (Rb) ―、 基一 C (=S) -C (=NORa) -N (R ) ― (基中、 Ra は水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (=0) _N = N -、 基— C
(=S) _N = N—、 基— C (=NORc) 一 C ( =〇） -N (Rd) - (基中、 RGは水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基 を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基 _C ( = N-N (Re) (Rf) ) -C ( = 0) -N (Rg) - (基中、 Reおよ び Rfは各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チ 才力ルポニル） 基を示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示す。 ） またはチォカルポ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
2. 式 （1) 中、 基 Q4が置換基を有することもあるフエニル基、 置換基を有す ることもあるナフチル基、 置換基を有することもあるアントリル基、 置換基を有 することもあるフエナントリル基、 置換基を有することもあるスチリル基、 置換 基を有することもあるフエニルェチニル基、 置換基を有することもあるピリジル 基、 置換基を有することもあるピリダジニル基、 置換基を有することもあるビラ ジニル基、 置換基を有することもあるフリル基、 置換基を有することもあるチェ ニル基、 置換基を有することもあるピロリル基、 置換基を有することもあるチア ゾリル基、 置換基を有することもあるォキサゾリル基、 置換基を有することもあ るピリミジニル基、 置換基を有することもあるテトラゾリル基、 置換基を有する こともあるチェニルェテニル基、置換基を有することもあるピリジルェテニル基、 置換基を有することもあるィンデニル基、 置換基を有することもあるィンダニル 基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチル基、 置換基を有することも あるべンゾフリル基、 置換基を有することもあるイソべンゾフリル基、 置換基を 有することもあるべンゾチェニル基、 置換基を有することもあるインドリル基、 置換基を有することもあるインドリニル基、 置換基を有することもあるイソイン ドリル基、 置換基を有することもあるイソインドリニル基、 置換基を有すること もあるインダゾリル基、 置換基を有することもあるキノリル基、 置換基を有する こともあるジヒドロキノリル基、 置換基を有することもある 4—ォキソジヒドロ キノリル基 （ジヒドロキノリン— 4—オン） 、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロキノリル基、 置換基を有することもあるイソキノリル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロイソキノリル基、 置換基を有することもあるクロメニル 基、 置換基を有することもあるクロマニル基、 置換基を有することもあるイソク ロマニル基、 置換基を有することもある 4 H _ 4—ォキソベンゾピラニル基、 置 換基を有することもある 3 , 4—ジヒドロ— 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 置換基を有することもある 4 H—キノリジニル基、 置換基を有することもあるキ ナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロキナゾリニル基、 置換基を有 することもあるテトラヒドロキナゾリニル基、 置換基を有することもあるキノキ サリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキノキサリニル基、 置換基 を有することもあるシンノリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロシ ンノリニル基、 置換基を有することもあるインドリジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロインドリジニル基、 置換基を有することもあるべンゾチア ゾリル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基 を有することもあるべンゾォキサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾィ ソチアゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイソォキサゾリル基、 置換基 を有することもあるべンゾイミダゾリル基、 置換基を有することもあるナフチリ ジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジニル基、 置換基を 有することもあるチェノピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチ エノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるチア ゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジ ニル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピ リジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニル基、 置換基を有するこ ともあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるピリドキナ ゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピリドキナゾリニル基、 置換基 を有することもあるピリドピリミジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロピリドピリミジニル基、 置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置 換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあ るフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、 置 換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジ ニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置 換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒド 口ピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置換 基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあ るチエノピロリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリミジニル基、 置換 基を有することもある 4—ォキソーテトラヒドロシンノリニル基、 置換基を有す ることもある 1 , 2 , 4—ベンゾチアジアジニル基、 置換基を有することもある 1， 1—ジォキシ— 2 H— 1 , 2 , 4—ベンゾチアジアジニル基、 置換基を有す ることもある 1 , 2， 4—ベンゾォキサジアジニル基、 置換基を有することもあ るシクロペン夕ビラ二ル基、 置換基を有することもあるチェノフラニル基、 置換 基を有することもあるフロビラ二ル基、 置換基を有することもあるピリドォキサ ジニル基、 置換基を有することもあるピラゾ口才キサゾリル基、 置換基を有する こともあるイミダゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるイミダゾピリジル 基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル基、 置換基を有す ることもあるビラジノピリダジニル基、 置換基を有することもあるべンズイソキ ノリル基、 置換基を有することもあるフロシンノリル基、 置換基を有することも あるピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ ピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるへキサヒド口チア ゾ口ピリダジノピリダジニル基、 置換基を有することもあるイミダゾトリアジ二 ル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することも あるべンゾォキセピニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有すること もあるベンゾジァゼピエル基、 置換基を有することもあるべンゾトリァゼピニル 基、 置換基を有することもあるチェノアゼピエル基、 置換基を有することもある テトラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノジァゼピニ ル基、 置換基を有することもあるチェノトリアゼピニル基、 置換基を有すること もあるチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロ ァゼピニル基、 置換基を有することもある 4 , 5， 6， 7—テトラヒドロー 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および置換基を有することもある 5 , 6—トリメチレン— 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基から 選ばれる基である請求項 1記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれ らの N—ォキシド。
3 . 基 Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状も しくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜7のアルコキ シカルボニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2 〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、 カルバモ ィル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状 の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および 5〜 6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1または 2に記 載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
4. 式 （1 ) 中、 基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載の 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
Figure imgf000748_0001
[基中、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコ キシカルボニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 八ロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
( b )
Figure imgf000748_0002
[基中、 R9および R l()は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000749_0001
[基中、 R"、 R 12および R 13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N _ アルキル力ルバモイル基、 N， N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000749_0002
[基中、 X1は、 C H2、 C H、 NH、 N OH、 N、 Oまたは Sを示し、 R 14、 R '5 および R 16は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000750_0001
[基中、 X2は、 NH、 N、 〇または Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R17および は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N _アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ただし、 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hである場合を除く。 ] 、
Figure imgf000750_0002
[基中、 Nは R 19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R 19、 R2。および R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf000751_0001
[基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは〇を示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S02または C = 0 を示し、 X5-Z2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシ ル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示し、 R24は水素原子またはァ ルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000751_0002
[基中、 X6は〇または Sを示し、 R25および R26は、 各々独立に水素原子、 水酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N_アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を 示す。 ] 、
Figure imgf000752_0001
[基中、 R27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000752_0002
[基中、 E 1及び E2は、それぞれ独立して Nまたは C Hを示し、 R29および R3°は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシ アルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N _アルキル力ルバモイル基、 N N —ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアル コキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
. ( k )
Figure imgf000752_0003
[基中、 Y'は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 — N (R33) - (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1 6のアルキル基を示す。 ） 、 Oまたは Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、 および、
Figure imgf000753_0001
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N _アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示
To ] 。
5 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載の 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
Figure imgf000753_0002
[基中、 R5および R6は各々独立して水素原子またはアルキル基を示し、 R7は水 素原子を示し、 R8は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を 示す。 ] 、
(b)
0
Figure imgf000754_0001
[基中、 R9は水素原子を示し、 Rl()は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基また はアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000754_0002
[基中、 R11および R12はいずれも水素原子を示し、 Ri3は水素原子、 ハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000754_0003
[基中、 X'は、 NH、 N〇H、 N、 Oまたは Sを示し、 R14は水素原子、 ハロゲ ン原子、 ァシル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキルカルバモ ィル基またはアルキル基を示し、 R'5は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R16 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000754_0004
[基中、 X2は、 NH、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cまたは CHを示し、 R'7は水素原子を示し、 R'8は水素原子、 ハロゲン原子 、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ただし、 X3および X4が Cと CHの組 合せの場合およびともに Cまたは CHである場合を除く。 ] 、
Figure imgf000755_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19および R2°はいずれも水素原子を示し、 R21は、 水素原 子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または ハロゲノアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000755_0002
[基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは 0を示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S02または C =〇 を示し、 X5—Z2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22は水素原子を示し、 R23は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ 二ル基を示し、 RMは水素原子を示す。 ] 、
Figure imgf000755_0003
[基中、 X6は 0を示し、 R25は水素原子を示し、 R26は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ]
Figure imgf000756_0001
[基中、 R"は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、 R28は、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000756_0002
[基中、 E 1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは C Hを示し、 R29は、 水素原 子またはハロゲン原子を示し、 R3Qは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000756_0003
[基中、 Y1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 — N (R33) - (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ) 、 〇または Sを示し、 R31は、 水 素原子またはハロゲン原子を示し、 R32は、 水素原子、 八ロゲン原子、 アルキル 基またはアルキニル基を示す。 ] 、 および
Figure imgf000756_0004
8
[基中、 8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜 4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R35は水素原子 またはハロゲン原子を示し、 R36は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基を示す。 ] 。
6 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が、 4一クロロスチリル基、 4一フルォロスチリル基、 4—ブロモスチリル基、 4—ェチニルスチリル基、 4一クロ口フエニルェチニル 基、 4 _フルオロフェニルェチニル基、 4一ブロモフエニルェチニル基、 4—ェ チニルフエニルェチニル基、 6—クロ口— 2—ナフチル基、 6—フルオロー 2— ナフチル基、 6—ブロモ _ 2 _ナフチル基、 6—ェチニル— 2 _ナフチル基、 7 —クロ口— 2 _ナフチル基、 7 —フルオロー 2 —ナフチル基、 7 _ブロモ—2— ナフチル基、 7—ェチニル _ 2 _ナフチル基、 5 _クロ口インドール— 2—ィル 基、 5 _フルォロインドールー 2—ィル基、 5—ブロモインドール— 2—ィル基、 5 —ェチニルインドール— 2—ィル基、 5—メチルインドール— 2—ィル基、 5 —クロ口— 4—フルォロインドール— 2—ィル基、 5—クロ口 _ 3—フルォロイ ンドール— 2—ィル基、 3—プロモー 5—クロ口インドール— 2 Γル基、 3— クロロー 5—フルォロインドール— 2—ィル基、 3—ブロモー 5—フルォロイン ドール— 2—ィル基、 5 _ブロモ—3—クロ口インド一ル—2—ィル基、 5—ブ ロモ— 3—フルォロインド一ルー 2ーィル基、 5 _クロ口— 3—ホルミルインド ール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5 _ ブロモー 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5—ェチ二ルー 3—ホルミルイ ンドール— 2—ィル基、 5—クロロー 3— （N， N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィル基、 5—ブロモ _ 3 _ (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィル基、 5—ェチニル— 3— (N， N _ジメチルカルバモイル ) インドール— 2—ィル基、 6—クロ口インドール— 2—ィル基、 6—フルォロ インドールー 2—ィル基、 6 _ブロモインドール— 2—ィル基、 6—ェチニルイ ンドール一 2—ィル基、 6 _メチルインドール— 2 —ィル基、 5—クロ口べンゾ チォフェン— 2—ィル基、 5 _フルォロベンゾチォフェン— 2 —ィル基、 5—ブ ロモベンゾチォフェン一 2 Γル基、 5—ェチニルペンゾチォフェン— 2—ィル 基、 5—メチルベンゾチォフェン一 2—^ fル基、 5—クロ口— 4一フルォロベン ゾチォフェン一 2—ィル基、 6—クロ口ベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—フ ルォロベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン— 2ーィル 基、 6—ェチニルペンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 _メチルベンゾチォフェン —2—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 5 _フルォロベンゾフラ ン— 2—ィル基、 5—ブロモベンゾフラン— 2—ィル基、 5—ェチニルペンゾフ ラン— 2—ィル基、 5—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5 _クロ口一 4—フ ルォ口べンゾフラン— 2—ィル基、 6 _クロ口べンゾフラン— 2—ィル基、 6 _ フルォロベンゾフラン— 2 Γル基、 6—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 6 —ェチェルべンゾフラン— 2—ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロ口べンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾ一ル —2—ィル基、 5—ブロモベンゾイミダゾール— 2—ィル基、 5—ェチニルベン ゾイミダゾール— 2—ィル基、 6 _クロ口キノリン— 2—ィル基、 6 _フルォロ キノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン— 2—ィル基、 6—ェチニルキノリ ン一 2—ィル基、 7 _クロ口キノリン _ 3—ィル基、 7—フルォロキノリン _ 3 —ィル基、 7—ブロモキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルキノリン一 3—ィル 基、 7—クロ口イソキノリン一 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン一 3—ィ ル基、 7 _ブロモイソキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン一 3 _ ィル基、 7 _クロ口シンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—ィ ル基、 7—ブロモシンノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルシンノリン— 3—ィル 基、 7—クロ口 _ 2 H—クロメンー 3—ィル基、 7—フルオロー 2 H—クロメン —3—ィル基、 7—ブロモ— 2 H—クロメン _ 3—ィル基、 7—ェチニルー 2 H —クロメン一 3—ィル基、 6—クロ口一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン 一 2—ィル基、 6—フルォロ— 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン— 2 Γ ル基、 6—ブロモー 4—ォキソ— 1 , 4—ジヒドロキノリン一 2 Γル基、 6— ェチニルー 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 _クロロー 4 _ォキソ— 1 , 4—ジヒドロキナゾリン— 2 Γル基、 6 _フルオロー 4ーォ キリ— 1, 4—ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6—ブロモ—4—ォキソ— 1， 4—ジヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 6—ェチニルー 4—ォキソ— 1， 4ージ ヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 フエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4—フル オロフェニル基、 4—ブロモフエニル基、 4ーェチニルフエニル基、 3_クロ口 フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—ェチニルフ ェニル基、 3 _クロロー 4—フルオロフェニル基、 4—クロ口— 3—フルオロフ ェニル基、 4—クロ口— 2—フルオロフェニル基、 2_クロ口 _4一フルオロフ ェニル基、 4—ブロモ— 2 _フルオロフェニル基、 2 _ブロモ _4_フルオロフ ェニル基、 2, 4—ジクロロフェニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2, 4_ジブロモフエニル基、 4一クロロー 3—メチルフエニル基、 4_フルオロー 3 _メチルフエニル基、 4—ブロモ— 3—メチルフエニル基、 4_クロ口— 2_ メチルフエニル基、 4一フルオロー 2 _メチルフエニル基、 4—ブロモ—2—メ チルフエニル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 3, 4—ジフルオロフェニル基、 3， 4一ジブロモフエニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 _ピリジル 基、 4 _クロ口— 2—ピリジル基、 4 _フルオロー 2—ピリジル基、 4—ブロモ — 2—ピリジル基、 4一ェチニル— 2—ピリジル基、 4—クロ口— 3 _ピリジル 基、 4—フルオロー 3—ピリジル基、 4—ブロモ _ 3 _ピリジル基、 4—ェチニ ル— 3 _ピリジル基、 5—クロロー 2—ピリジル基、 5—フルオロー 2—ピリジ ル基、 5—ブロモ—2—ピリジル基、 5—ェチニル _ 2—ピリジル基、 4—クロ ロー 5—フルオロー 2—ピリジル基、 5 _クロ口— 4一フルオロー 2 _ピリジル 基、 5—クロ口— 3—ピリジル基、 5 _フルオロー 3 _ピリジル基、 5—ブロモ 一 3 _ピリジル基、 5—ェチニル _ 3—ピリジル基、 6 _クロロー 3 _ピリダジ ニル基、 6—フルオロー 3—ピリダジニル基、 6—ブロモ— 3—ピリダジニル基、 6—ェチニル _ 3—ピリダジニル基、 5—クロ口— 2—チアゾリル基、 5—フル オロー 2—チアゾリル基、 5—ブロモ _ 2—チアゾリル基、 5—ェチニリレー 2— チアゾリル基、 2 _クロロチエノ [2, 3 -b] ピロール— 5—ィル基、 2—フ ルォロチエノ [2, 3 -b] ピロール— 5—^ ίル基、 2—ブロモチエノ [2, 3 -b] ピロール— 5—ィル基または 2 _ェチニル―チエノ [2， 3— b] ピロ一 ルー 5 —ィル基である請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N _ォキシド。
7 . 式 （1 ) 中、 基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
8 . 式 （1 ) 中、 基 Q1が、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあ るチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジ ル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有すること もあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピラノ チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基 を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフ 口ピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるピ ロロピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基 を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもある ピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル 基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有すること もあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ 口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換 基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒド 口ピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも あるチアゾロピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロ ァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノァゼピニル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5， 6， 7—テト ラヒドロー 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基を有 することもある 5， 6—トリメチレン一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
9. 基 Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 八ロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 C,— C6アルキル基、 c3- ( 6シクロアルキル C,— C6アルキル基、 ヒドロキシ C6アルキル基、 C,— C6 アルコキシ基、 d—Ceアルコキシ 〇6ァルキル基、 カルボキシル基、 C2_C
6カルポキシアルキル基、 c2— c6アルコキシカルボ二ル - アルキル基、 c2 —c6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、 c2-c6アルケニル基、 c2
—C6アルキニル基、 C2— Csアルコキシカルポニル基、 アミノ（：,— c6アルキル基
、 C,一 Csアルキルアミノ（： C6アルキル基、 ジ （C!—Ceアルキル） アミノ〇, — C6アルキル基、 C2— C6アルコキシ力ルポニルァミノ C,一 C6アルキル基、
—C6アルカノィル基、 一 c6アルカノィルァミノ c,— c6アルキル基、 c,— c6 アルキルスルホニル基、 C ,一 C6アルキルスルホニルァミノ C ,— c6アルキル基、 力ルバモイル基、 —じ6ァルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ （Ci—Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 C,一 c6アルキルアミノ基、 ジ （ - ァルキル） ァミノ 基、 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜
6員の複素環式基、 5〜 6員の複素環式基一 C ,一 C4アルキル基および 5〜 6員 の複素環式基—ァミノ— C , _ C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請求項
1〜8のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—才 キシド。
10. 式 （1) 中、 基 T1がカルボ二ル基、 基一 C (=0) — C ( = 0) — N ( R') ―、 基— C (=S) — C ( = 0) -N (R') ―、 基 _C (=0) - C (= S) -N (R') —または基— C (=S) — C (=S) — N (R' ) —(基中、 R' は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。）である請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシ ド。
11. 式 （1) 中、 基 T1が基 _C (=0) — C (=0) 一 N (R') ―、 基— C (=S) — C ( =〇） — N (R，） ―、 基—C ( =〇） — C (=S) -N (R' ) —または基一 C (=S) -C (=S) -N (R' ) - (基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） である請求項 1〜9のいずれ か 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N_ォキシド。
12. 式 （1) 中、 基 が
Figure imgf000762_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜6のアルキレン基または基— （CH2) m-CH2-A- CH2- (CH2) n- (基中、 mおよび nは各々独立して 0または 1を示し、 A は前記に同じものを示す。 ） を示し、 R3および R4は各々独立して水素原子、 水 酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアル キル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル 基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァ シル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルアミ ノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシ カルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルコキシカルボニル アミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N— アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアル キル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N_アルケニルカルバモ ィルアルキル基、 N—アルケニル—N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニ ルー N_アルキル力ルバモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N 一アルキル— N—アルコキシ力ルバモイル基、 N -アルコキシ力ルバモイルアル キル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜3個のァ ルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アル キルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル 基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキル基、 カル バモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイ ルォキシアルキル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシ カルボニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキ シカルボニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ ニル基、 ハロゲノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 ァシルォキシ ァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスル ホニル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N， N—ジアルキルカル バモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチ オイル基、 N—アルキルアミノカルポチオイル基、 N， N—ジアルキルアミノカ ルポチオイル基またはアルコキシアルキル （チォカルボエル） 基を示す。 ） であ る請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物ま たはそれらの N—ォキシド。
1 3 . 式 （1 ) 中、 基 Q3が
Figure imgf000763_0001
(基中、 Q5は基一 （C H2) m- C H2- A - C H2- ( C H2) n— （基中、 mおよ び nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じものを示す。 ） を示し、 R3および R4は各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ 基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を 有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル 基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシ力 ルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N _アルキル力ルバモイル基、 アルキル基 上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル 力ルバモイル基、 N _アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニル _ N 一アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニル _ N -アルキル力ルバモイルアルキ ル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル—N—アルコキシカルバモ ィル基、 N _アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—アルコキ シカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよいカル バゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を 有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の 複素環カルボニルォキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォ キシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアル キル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N— アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N ージアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル スルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキ ル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 力 ルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 カルボキシァ シル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ二ル基、 ハロゲノアシル基、 N, N - ジアルキルアミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アル コキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキル力ルバ モイルァシル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アル キルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N _アルキルアミノカルボ チオイル基、 N， N—ジアルキルアミノカルポチオイル基またはアルコキシアル キル （チォカルボニル） 基を示す。 ） である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記 載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
1 4 . 式 （1 ) 中、 基 Q3が
Figure imgf000765_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜 6のアルキレン基を示し、 R3および R4は各々独立して 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N， N—ジアルキルアミノア ルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置換基を有してもよいァシルアミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルコキシ 力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有して もよい N _アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイル基、 N—アルケニ ルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二ルー N _アルキル力ルバモイル基、 N 一アルケニルー N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 N -アルコキシカルバモ ィル基、 N—アルキル一 N _アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバ モイルアルキル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1 〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホ二 ル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環 カルボ二ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキ ル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル 力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアル キル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキ シカルボ二ル基、 ハロゲノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 ァシ ルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアル キルスルホニル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N, N—ジアル キル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノ カルポチオイル基、 N—アルキルアミノカルボチオイル基、 N， N—ジアルキル ァミノカルポチオイル基またはアルコキシアルキル (チォカルボニル)基を示す。 ) である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシド。
1 5 . 式 （1 ) 中、 基 が
Figure imgf000766_0001
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4はアル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基を示す。 ） である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシド。
1 6 . 式 （1 ) 中、 基 が
Figure imgf000767_0001
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R ま N, N _ジメチルカルバモイル基を示す。 ） である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
1 7 . 一般式 （ 1 )
Q-Q-T-N (R1) -Q-N (R2)-T-Q4 (1)
(式中、 R 1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000767_0002
(基中、 Q5は基— （C H2) m - C H2- A - C H2- (C H2) n— （基中、 mおよ び nは各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原 子、 —S O—、 — S〇2_、 一 NH―、 一 0— NH―、 一 NH— NH―、 — S— N H—、 一 S O— NH—または一 S〇2— N H—を示す。 ） ) を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N， N—ジアルキルアミノア ルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボ キシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニ ルー N _アルキル力ルバモイル基、 N一アルケニルー N -アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N _アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N _アルキル— N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい Ν, Ν—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 Ν—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 Ν, Ν—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルボ二ル基、 ァリールスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリールスルホ ニルァミノカルボニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルボキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキ ルァミノカルポチオイル基、 N, N—ジアルキルアミノカルポチオイル基または アルコキシアルキル （チォ力ルポニル） 基を示すか、 あるいは、 R3および R4は 一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭 素数 1〜5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ） を示 し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ一 ルアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ルァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
T"は、 カルボニル基またはチォカルボ二ル基を示し； T1は、 カルボニル基、 スルホニル基またはチォカルボ二ル基を示す。 ） で表され る請求項 1記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの Ν—ォキシ ド。
1 8 . Qiが、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、 Q 2が、 単結合である請求項 1 7 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの Ν—ォキシド。
1 9 . Q1が、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピ リジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基 を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することも あるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテ トラヒドロォキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジェ ル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジェル基、 置換基を有す ることもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口ォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することも あるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも あるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジェル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、 置換 基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノア ゼピニル基、 置換基を有することもある 4, 5， 6， 7—テトラヒドロー 5, 6 ーテトラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基を有することもある 5， 6—トリメチレン— 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基であ る請求項 17または 18記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれら の N—ォキシド。
20. Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 _(：6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル C,— C6アルキル基、 ヒドロキシ C,一 C6アルキル基、 じ C6 アルコキシ基、 — アルコキシ C,— C6アルキル基、 カルボキシル基、 C2— C 6カルポキシアルキル基、 C2-C6アルコキシカルボニル C C6アルキル基、 C2 —Csアルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、 C2-C6アルケニル基、 C2 一 C6アルキニル基、 C2-C6アルコキシカルポニル基、 アミノ^— C ルキル基
、 （： c6アルキルアミノ 一 c6アルキル基、 ジ （c,— c6アルキル） アミノ
— C6アルキル基、 C2— C6アルコキシカルボニルァミノ Ci-Ceアルキル基、 C, 一 c6アルカノィル基、 〇 c6アルカノィルァミノ c,— c6アルキル基、 c,— c6 アルキルスルホニル基、 C , _ C 6アルキルスルホニルァミノ C ,— C 6アルキル基、 力ルバモイル基、 C,— C6アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ （C Ceアルキ ル） 力ルバモイル基、 〇6ァルキルアミノ基、 ジ （Ci—Ceアルキル） ァミノ 基、 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環式基、 5〜 6員の複素環式基一 C ,一 C4アルキル基および 5〜 6員 の複素環式基—ァミノー C ,— C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請求項 17〜19のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N ーォキシド。
21 · Q3が、
Figure imgf000772_0001
(基中、 Q5は基一 （C H2) m— C H2— A— C H2— (C H2) n - (基中、 mおよ び nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ） を示し、 R3および R 4は各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキ シィミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジァ ルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよい ァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキ シカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルポニルアミ ノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上 に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル 基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニル—N—アルキル力 ルバモイル基、 N—アルケニル _ N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 N—ァ ルコキシカルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイル基、 N— アルコキシカルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N -アルコキシ力ルバモイ ルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ ニルォキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル 基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキルカル バモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル 力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一 ルスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアル キルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 カルポキシァシル基、 アル コキシアルキルォキシカルボニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルァ ミノァシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホ二 ルァシル基、 ァミノカルボチオイル基、 N _アルキルアミノカルポチオイル基、 N, N—ジアルキルァミノカルポチオイル基またはアルコキシアルキル （チォ力 ルポニル）基を示す。 )である請求項 1 7〜 2 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
2 2 . Q 4が、 基 Q4が置換基を有することもあるナフチル基、 置換基を有する こともあるアントリル基、 置換基を有することもあるフエナントリル基、 置換基 を有することもあるスチリル基、置換基を有することもあるフェニルェチニル基、 置換基を有することもあるチェニルェテニル基、 置換基を有することもあるピリ ジルェテニル基、 置換基を有することもあるインデニル基、 置換基を有すること もあるインダニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチル基、 置換 基を有することもあるべンゾフリル基、 置換基を有することもあるイソべンゾフ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチェニル基、 置換基を有することもあ るインドリル基、 置換基を有することもあるインドリニル基、 置換基を有するこ ともあるイソインドリル基、 置換基を有することもあるイソインドリニル基、 置 換基を有することもあるインダゾリル基、置換基を有することもあるキノリル基、 置換基を有することもあるジヒドロキノリル基、 置換基を有することもある 4— ォキソージヒドロキノリル基 （ジヒドロキノリン一 4一オン） 、 置換基を有する こともあるテトラヒドロキノリル基、置換基を有することもあるイソキノリリレ基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイソキノリル基、 置換基を有することも あるクロメニル基、 置換基を有することもあるクロマニル基、 置換基を有するこ ともあるイソクロマニル基、 置換基を有することもある 4 H— 4—ォキソベンゾ ビラ二ル基、 置換基を有することもある 3， 4—ジヒドロ— 4 H— 4—ォキソベ ンゾピラニル基、 置換基を有することもある 4 H—キノリジニル基、 置換基を有 することもあるキナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロキナゾリ二 ル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキナゾリニル基、 置換基を有する こともあるキノキサリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキノキサ リニル基、 置換基を有することもあるシンノリニル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロシンノリニル基、 置換基を有することもあるインドリジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロインドリジニル基、 置換基を有すること もあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチア ゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾォキサゾリル基、 置換基を有するこ ともあるべンゾイソチアゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイソォキサ ゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイミダゾリル基、 置換基を有するこ ともあるナフチリジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジ ニル基、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロチェノビリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリジル 基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基 を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有すること もあるピリドキナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピリドキナゾ リニル基、 置換基を有することもあるピリドピリミジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロピリドピリミジェル基、 置換基を有することもあるピラノ チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基 を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフ 口ピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるォ キサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピ リダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有する こともあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるピロロォキ サゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾリル基、 置換基 を有することもあるチェノピロリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジニル基、 置換基を有することもある 4—ォキソ一テトラヒドロシンノリニル 基、 置換基を有することもある 1 , 2， 4一べンゾチアジアジニル基、 置換基を 有することもある 1， 1—ジォキシ— 2 H— 1 , 2 , 4—べンゾチアジアジニル 基、 置換基を有することもある 1， 2， 4一べンゾォキサジアジニル基、 置換基 を有することもあるシクロペンタビラ二ル基、 置換基を有することもあるチェノ フラニル基、 置換基を有することもあるフロビラ二ル基、 置換基を有することも あるピリドォキサジニル基、置換基を有することもあるピラゾ口ォキサゾリル基、 置換基を有することもあるイミダゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるィ ミダゾピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル基、 置換基を有することもあるビラジノピリダジニル基、 置換基を有することもある ベンズイソキノリル基、 置換基を有することもあるフロシンノリル基、 置換基を 有することもあるピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもある テトラヒドロピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるへキ サヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、 置換基を有することもあるイミダ ゾトリアジニル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を 有することもあるベンゾォキセピニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼ ピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基 を有することもあるべンゾジァゼピニル基、 置換基を有することもあるべンゾト リアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェ ノジァゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノトリアゼピニル基、 置換基 を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもある 4 , 5， 6 , 7—テトラ ヒドロ— 5 , 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および置換基を有する こともある 5 , 6—トリメチレン一 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロチアゾロピリ ダジニル基から選ばれる基である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項に記載の化合 物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの Ν—ォキシド。
2 3 . Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルポニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状も しくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のアルコキ シカルポニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2 〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシカルボ二ル基、 カルバモ ィル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状 の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および 5〜 6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1 7〜2 1のい ずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または Ν—ォキシド。
2 4. Q 4が、
Figure imgf000776_0001
(基中、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力ルポ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ） 、
( b )
Figure imgf000777_0001
(基中、 R9および R111は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000777_0002
(基中、 R "、 R 12および R 13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000778_0001
(基中、 X1は、 C H2、 C H、 NH、 N OH、 N、 Oまたは Sを示し、 R "、 R 15 および R i6は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000778_0002
(基中、 X2は、 NH、 N、 〇または Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R i7および R 18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ただし、 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hである場合を除く。 ） 、
Figure imgf000779_0001
(基中、 Nは R 19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R 19、 R2"および R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルボ二ル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示 す。 ) 、
Figure imgf000779_0002
(基中、 X5は C H2、 C H、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは〇を示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H2、 C H、 S、 S〇2または C =〇 を示し、 X5—Z 2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシ ル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 R24は水素原子またはァ ルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000780_0001
(基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R25および R26は、 各々独立に水素原子、 水酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ） 、 または、
Figure imgf000780_0002
(基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ） である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それら の溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
2 5 . Q 4が、
Figure imgf000781_0001
(基中、 R5および R6は各々独立して水素原子またはアルキル基を示し、 R7は水 素原子を示し、 R8は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を 示す。 ） 、
Figure imgf000781_0002
(基中、 R9は水素原子を示し、 R1()は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基また はアルキニル基を示す。 ） 、
Figure imgf000781_0003
(基中、 R11および R1'2はいずれも水素原子を示し、 R13は水素原子、 ハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、
Figure imgf000781_0004
(基中、 X1は、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R'4は水素原子、 ハロゲ ン原子、 ァシル基、 N_アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキルカルバモ ィル基またはアルキル基を示し、 R'5は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、
Figure imgf000782_0001
(基中、 X2は、 NH、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cまたは CHを示し、 R17は水素原子を示し、 R18は水素原子、 ハロゲン原子 、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ただし、 X3および X4が Cと CHの組 合せの場合およびともに Cまたは CHである場合を除く。 ） 、
Figure imgf000782_0002
(基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19および R2"はいずれも水素原子を示し、 R21は、 水素原 子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または ハロゲノアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000782_0003
(基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは 0を示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S02または C =〇 を示し、 X5— Z 2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22は水素原子を示し、 R23は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ 二ル基を示し、 R"は水素原子を示す。 ） 、
Figure imgf000783_0001
(基中、 Xsは Oを示し、 R25は水素原子を示し、 R26は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、 または
Figure imgf000783_0002
(基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R35は水素原子 またはハロゲン原子を示し、 R36は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基を示す。）である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
2 6 . Q4が、 4—クロロスチリル基、 4 _フルォロスチリル基、 4—ブロモス チリル基、 4—ェチニルスチリル基、 4—クロ口フエニルェチニル基、 4一フル オロフェニルェチニル基、 4一ブロモフエニルェチニル基、 4—ェチニルフエ二 ルェチニル基、 6 —クロロー 2—ナフチル基、 6—フルオロー 2 —ナフチル基、
6 —ブロモ _ 2—ナフチル基、 6 —ェチニル— 2 —ナフチル基、 7—クロロー 2 一ナフチル基、 7 —フルオロー 2 —ナフチル基、 7—プロモー 2—ナフチル基、
7 —ェチニルー 2 —ナフチル基、 5—クロ口インドール— 2—ィル基、 5—フル ォロインドール— 2—ィル基、 5 —ブロ乇インドールー 2—ィル基、 5 _ェチニ ルインドール— 2—ィル基、 5—メチルインド一ルー 2—ィル基、 5—クロロー 4—フルォロインド一ルー 2—ィル基、 5—クロ口— 3 _フルォロインドール— 2—ィル基、 3—ブロモ—5—クロ口インドール— 2—ィル基、 3—クロ口— 5 一フルォロインドール— 2—ィル基、 3—ブロモ— 5—フルォロインドール— 2 ーィル基、 5 _ブロモ— 3—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 5—ブロモー 3— フルォロインドール一 2—ィル基、 5—クロ口— 3—ホルミルインドール— 2— ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5 —ブロモ _ 3 ーホルミルインドール— 2—ィル基、 5—ェチニルー 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5—クロ口— 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィル基、 5 _フルオロー 3— (N, N _ジメチルカルバモイル） インドール 一 2—ィル基、 5 _ブロモ—3— （N, N—ジメチルカルバモイル） インドール _ 2—ィル基、 5—ェチニルー 3 _ (N, N—ジメチルカルバモイル） インドー ルー 2—ィル基、 6—クロ口インドール— 2—ィル基、 6—フルォロインド一ル 一 2—ィル基、 6—ブロモインドール— 2—ィル基、 6—ェチニルインドールー 2—ィル基、 6 _メチルインドール— 2—ィル基、 5 _クロ口ベンゾチォフェン —2—ィル基、 5 _フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾ チォフェン一 2—ィル基、 5—ェチニルペンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—メ チルベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—クロ口— 4—フルォロベンゾチォフエ ン— 2 Γル基、 6 _クロ口ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—フルォロベン ゾチォフェン— 2—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン— 2 —ィル基、 6—ェ チニルベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6 _メチルベンゾチォフェン— 2—ィル 基、 5—クロ口べンゾフラン— 2—ィル基、 5 _フルォロベンゾフラン— 2—ィ ル基、 5—ブロモベンゾフラン— 2—ィル基、 5—ェチェルベンゾフラン— 2— ィル基、 5 —メチルベンゾフラン— 2—ィル基、 5 _クロ口一 4 _フルォロベン ゾフラン一 2—ィル基、 6 —クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 6—フルォ口べ ンゾフラン一 2 ίル基、 6—ブロモベンゾフラン— 2—ィル基、 6—ェチニル ベンゾフラン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロ口 ベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾール— 2 —ィル 基、 5—ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾイミダゾ 一ルー 2—ィル基、 6—クロ口キノリン— 2—ィル基、 6—フルォロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン— 2—ィル基、 6—ェチニルキノリン— 2—ィ ル基、 7—クロ口キノリン一 3—ィル基、 7—フルォロキノリン— 3—ィル基、 7—ブロモキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルキノリン一 3—ィル基、 7—ク ロロイソキノリン一 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン _ 3—ィル基、 7— ブロモイソキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン一 3—ィル基、 7 —クロ口シンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリンー 3—ィル基、 7— プロモシンノリン一 3—ィル基、 7—ェチニルシンノリン— 3—ィル基、 7—ク ロロ一 2H—クロメン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2 H—クロメン— 3—ィル 基、 7—ブロモ— 2H—クロメン一 3 fル基、 7—ェチニル— 2H—クロメン —3 Γル基、 6—クロ口一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン— 2—ィル 基、 6—フルオロー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン— 2—ィル基、 6— ブロモ—4—ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキノリン一 2 Γル基、 6—ェチニル— 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 2 fル基、 6_クロ口— 4—ォキソ 一 1, 4—ジヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 6—フルオロー 4一ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキナゾリン _ 2—ィル基、 6 _ブロモ— 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキナゾリン— 2 Γル基、 6—ェチニル— 4_ォキソ— 1， 4—ジヒドロキ ナゾリン— 2—ィル基、 2—クロロチエノ [2， 3— b] ピロ一ル— 5—ィル基、 2—フルォロチエノ [2， 3 -b] ピロ一ル—5—ィル基、 2—ブロモチエノ [ 2, 3 -b] ピロ一ルー 5 _ィル基または 2—ェチニルチエノ [2， 3-b] ピ ロール一 5—ィル基である請求項 17〜2 1のいずれか 1項に記載の化合物、 そ の塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
27. T1が、 カルポニル基である請求項 1 7〜26のいずれか 1項に記載の 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
28. 一般式 （ 1 )
Q-Q— T-N (R1) -Q-N (R2)-T-Q4 (1)
(式中、 R1および R ま各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q 1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000786_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基また は基— （CH2) m— CH2_A_CH2_ (CH2) n— (基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 —SO 一、 _SO「、 一 NH―、 _〇_NH—、 -NH-NH-, _S_NH—、 一 S O— NH—または— S02_NH—を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 八ロゲノア ルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N—ァ ルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 ァ シルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 アル コキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニル アルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ 基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に 置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい Ν, Ν—ジアルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 Ν -アルケニルカルバモイルアルキル基、 Ν -アルケニル— Ν—アルキル力ルバ モイル基、 Ν—アルケニル _ Ν—アルキル力ルバモイルアルキル基、 Ν _アルコ キシカルバモイル基、 Ν—アルキル— Ν—アルコキシ力ルバモイル基、 Ν—アル コキシ力ルバモイルアルキル基、 Ν -アルキル一 Ν -アルコキシカルバモイルァ ルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ二ル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい Ν—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい Ν， Ν—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシァ ルキル基、 Ν—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 Ν, Ν—ジアルキル力 ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ二 ルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキ ル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキル 基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 アルキルスル ホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニルァミノアルキル基、 アルキルスル ホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノカルポニル基、 アルキル スルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノカルボニル アルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 カルポキ シアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリールスル ホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルス ルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ ニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロゲノアシル基、 カルボ キシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキル スルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコキシアルキルスルホ二 ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル基、 N—アルキルアミ ノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキル基上に置換基を有し てもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキルス ルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカルポチオイ ル基、 N, N—ジアルキルアミノカルポチオイル基またはアルコキシアルキル （ チォカルポニル） 基を示すか、 あるいは、 R3および R4は一緒になつて炭素数 1 〜5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜5のアルキレ ンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ） を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリー ルアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリールァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
Tuは、 カルボニル基またはチォカルポ二ル基を示し；
は、 基— C (=〇） 一 C ( = 0) — N (R') ―、 基— C (=S) -C (=〇 ) -N (R') ―、 基— C ( =〇） 一 C (=S) -N (R') ―、 基— C (=S) -C (=S) -N (R') 一（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示す。 )、 基— C (=〇） -A'-N (R") - (基中、 A1は置換基 を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基 、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C ( = 0) ― NH―、 基 _C (=S) ― NH―、 基 _C (=0) -NH-NH-, 基 _C ( = 0) —A2— C ( =〇） - (基中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ) 基— C ( = 0) 一 A3— C (=0) -NH- (基中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン 基を示す。 ） 、 基— C (=0) ― C ( = NORa) -N (Rb) 一、 基— C (=S ) ― C ( = NORa) -N (Rb) — （基中、 Raは水素原子、 アルキル基またはァ ルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を 示す。 ） 、 基一 C ( =〇） — N = N―、 基— C (- S ) — N = N―、 基— C (= N O R c) 一 C ( = 0) — N (R d) - (基中、 R eは水素原子、 アルキル基、 ァ ルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 R dは水素原子、水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基— C (= N - N (R e) (R f) ) — C ( = 0) - N (R g) - (基中、 R eおよび R fは各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォ力ルポニル） 基を示し、 R gは水 素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） またはチォカルボ二 ル基を示す。 ) で表される請求項 1記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物ま たはそれらの N—ォキシド。
2 9 . Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、 Q 2が、 単結合である請求項 2 8 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
3 0 . Q1が、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピ リジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基 を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することも あるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテ トラヒドロォキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニ ル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有す ることもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口ォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することも あるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも あるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、 置換 基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノア ゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5， 6， 7—テトラヒドロ— 5, 6 —テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基を有することもある 5 , 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基であ る請求項 28または 29に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれ らの N—ォキシド。
31. Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 C,一 C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル C,— C6アルキル基、 ヒドロキシ (： アルキル基、 C,一 C6 アルコキシ基、 C,一 C6アルコキシ C,-C6アルキル基、 力ルポキシル基、 C2-C 6カルボキシアルキル基、 C2-C6アルコキシカルボ二ル〇 C6アルキル基、 C2 —C6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、 C2—C6アルケニル基、 C2 —C6アルキニル基、 C2— C6アルコキシカルポニル基、 ァミノ C,— C6アルキル基 、 c,— c6アルキルアミノ - アルキル基、 ジ （(： c6アルキル） アミノじ, 一 CRアルキル基、 C2_CSアルコキシ力ルポニルァミノ 一 Cfiアルキル基、 C, —C6アルカノィル基、 C,— Cfiアルカノィルァミノ（： アルキル基、 （： c6 アルキルスルホニル基、 一 C6アルキルスルホニルァミノ 一 c6アルキル基、 力ルバモイル基、 C!— Ceアルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ （Ci—Cfiアルキ ル） 力ルバモイル基、 C,一 c6アルキルアミノ基、 ジ （c,— cfiアルキル） ァミノ 基、 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環式基、 5〜 6員の複素環式基一 C ,一 C4アルキル基および 5〜 6員 の複素環式基—ァミノ— C ,— C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請求項 2 8〜 3 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N ーォキシド。
3 2 . Q3が、
Figure imgf000791_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜6のアルキレン基または基— （C H2) m- C H2- A - C H2— ( C H2) n— (基中、 mおよび nは各々独立して 0または 1を示し、 A は前記に同じ。 ） を示し、 R3および R4は各々独立して水素原子、 水酸基、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァ ミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N—ァ ルキルアミノアルキル基、 N， N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 ァ シルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル 基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルポキシ ル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアル キル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力 ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバ モイル基、 N _アルケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキ ル基、 N—アルケニルー N _アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル _ N—ァ ルキルカルバモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル —N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N 一アルキル一 N -アルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で 置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホ ニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルポニル基、 置換基 を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキル基、 力ルバモイルァ ルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシァ ルキル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に 置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置 換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスル ホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキ シ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニル アルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシ力ルポ二 ルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボニル基、 八 ロゲノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、アルコキシァシル基、アルコキシアルキルスルホニル基、 N ， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルアル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N —アルキルアミノカルポチオイル基、 N， N—ジアルキルアミノカルポチオイル 基またはアルコキシアルキル （チォカルボニル） 基を示す。 ) である請求項 2 8 〜3 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—才 キシド。
3 3 . Q3が
Figure imgf000792_0001
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4はアル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基を示す。 ） である請求項 2 8〜 3 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシド。
3 4. Q3が
Figure imgf000793_0001
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4は N， N—ジメチルカルバモイル基を示す。 ） である請求項 2 8〜 3 1のいずれか 1項 に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
3 5 . Q4が置換基を有することもあるフエニル基、 置換基を有することもある ピリジル基、 置換基を有することもあるピリダジニル基、 置換基を有することも あるピラジニル基、 置換基を有することもあるフリル基、 置換基を有することも あるチェニル基、 置換基を有することもあるピロリル基、 置換基を有することも あるチアゾリル基、 置換基を有することもあるォキサゾリル基、 置換基を有する こともあるピリミジニル基および置換基を有することもあるテトラゾリル基から 選ばれる基である請求項 2 8〜 3 4のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
3 6 . Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状も しくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜7のアルコキ シカルポニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2 〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、 カルバモ ィル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状 の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および 5〜 6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 2 8〜3 5のい ずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—才キシド。
3 7 . Q 4が、
Figure imgf000794_0001
(基中、 R27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000794_0002
(基中、 E 1及び E2は、それぞれ独立して Nまたは C Hを示し、 R29および R は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 八ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシ アルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N ージアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアル コキシカルボニルアルキル基を示す。 ） 、 または
R3'
. ( k )
八 Y2ノ
(基中、 Υ ま C Hまたは Νを示し、 Υ2は、 — N ( R33) 一 （基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 Oまたは Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ） である請求項 28〜34のいずれ か 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
38. Q4が、
R27
、28
( i )
(基中、 R"は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、 R28は、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、
(J )
Figure imgf000795_0001
(基中、 E1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは CHを示し、 R29は、 水素原 子またはハロゲン原子を示し、 R3°は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基を示す。 ） 、 または
R31
. / (k)
へ2ノ
(基中、 Y1は CHまたは Nを示し、 Y2は、 — N (R33) - (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1~6のアルキル基を示す。 ） 、 0または Sを示し、 R3'は、 水 素原子またはハロゲン原子を示し、 R32は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル 基またはアルキニル基を示す。 ） である請求項 2 8〜3 4のいずれか 1項に記載 の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
3 9 . Q4が、 フエニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4 _フルオロフェニル基、 4一ブロモフエニル基、 4ーェチニルフエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3— フルオロフェニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—ェチニルフエニル基、 3—ク ロロ一 4—フルオロフェニル基、 4—クロ口— 3 _フルオロフェニル基、 4ーク ロロ一 2—フルオロフェニル基、 2—クロロー 4 _フルオロフェニル基、 4—ブ ロモ— 2—フルオロフェニル基、 2—ブロモー 4 _フルオロフェニル基、 2 , 4 —ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4 _ジブロモフエ ニル基、 4—クロ口 _ 3—メチルフエニル基、 4—フルオロー 3—メチルフエ二 ル基、 4ーブロモ— 3—メチルフエニル基、 4一クロロー 2—メチルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基、 4—ブロモ— 2—メチルフエニル基、 3， 4—ジクロロフェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 3， 4 _ジブロモフ ェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 _ピリジル基、 4—クロロー 2 —ピリジル基、 4一フルオロー 2—ピリジル基、 4 _ブロモ _ 2—ピリジル基、
4—ェチニルー 2 _ピリジル基、 4一クロ口— 3 _ピリジル基、 4—フルオロー 3—ピリジル基、 4一ブロモ _ 3—ピリジル基、 4—ェチニル— 3—ピリジル基、
5—クロロー 2—ピリジル基、 5—フルォロ— 2—ピリジル基、 5—プロモー 2 一ピリジル基、 5—ェチニル— 2—ピリジル基、 4—クロ口— 5—フルオロー 2 —ピリジル基、 5—クロ口一 4—フルォロ— 2—ピリジル基、 5 _クロ口一 3— ピリジル基、 5—フルオロー 3 _ピリジル基、 5—ブロモー 3—ピリジル基、 5 —ェチ二ルー 3—ピリジル基、 6—クロ口 _ 3—ピリダジニル基、 6—フルォロ 一 3—ピリダジニル基、 6—ブロモ _ 3—ピリダジニル基、 6 _ェチニルー 3— ピリダジニル基、 5—クロ口— 2 _チアゾリル基、 5—フルオロー 2—チアゾリ ル基、 5—プロモー 2一チアゾリル基または 5—ェチニルー 2一チアゾリル基で ある請求項 2 8〜 3 4のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシド。
40. T1が、 基— C (=0) — C ( = 0) -N (R' ) ―、 基— C (=S) 一 C ( = 0) -N (R' ) ―、 基— C ( = 0) — C (=S) — N (R' ) —また は基— C (=S) — C (=S) -N (R' ) 一である請求項 28〜39のいずれ か 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
41. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドを含有する医薬。
42. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドを含有する活性化血液凝固第 X因子阻害剤。
43. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドを含有する血液凝固抑制剤。
44. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドを含有する血栓または塞栓の予防および Zまた は治療剤。
45. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドを含有する脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人 ェ弁 Z関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症 性反応症候群 （S I RS) 、 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成ま たは採血時の血液凝固の予防剤およびノまたは治療剤。
46. 請求項 1〜40のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドおよび薬学的に許容される担体を含有する医薬組 成物。
47. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの、 医薬製造のための使用。
48. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤製造のため の使用。
49. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドの、 血液凝固抑制剤製造のための使用。
50. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの、 血栓または塞栓の予防および Zまたは治療 剤製造のための使用。
51. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの、 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗 塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反 応症候群 （S I RS) 、 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または 採血時の血液凝固の予防剤および/または治療剤製造のための使用。
52. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする血栓また は塞栓の処置方法。
53. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁ノ関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓 形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I R S) 、 多臓器不全 (MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の処置方法。
54. 下記の一般式 （4) HN (R1) -Q3 — N (R2) -T1 -Q4 (4)
(式中、 R R2および T1は、 請求項 1記載のものを示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000798_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 1記載のものを示す。 ） を示し、 Q4は、 置換 基を有することもあるァリ一ル基、置換基を有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物 またはそれらの N—ォキシド。
55. 下記の一般式 （9)
Q1 -Q2-C (=0) -N (R1) 一 Q3 — NHR2 (9)
(式中、 Q R1および R2は、 請求項 1記載のものを示し、 Q1は、 置換基を有す ることもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し、 Q3は、 下記の基
Figure imgf000799_0001
(基中、 QK R3および R4は請求項 1記載のものを示す。 ） を示す。 ） で表され る化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
56. 下記の一般式 （4) HN (R1) -Q3 -N (R2) -T1 -Q4 (4)
(式中、 R'、 R2および T ま、 請求項 17記載のものを示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000799_0002
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 17記載のものを示す。 ) を示し、 は、 換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合 炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合複素環式基を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシド。
57. 下記の一般式 （9)
Q1 -Q2-C (=0) -N (R1) -Q3 -NHR2 (9)
(式中、 Q2、 R1および R2は、 請求項 17記載のものを示し、 Qiは、 置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 の縮合複素環式基を示 し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000800_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 17記載のものを示す。 ） を示す。 ） で表さ れる化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
58. 下記の一般式 （4) HN (R1) 一 Q3 - N (R2) -Τ' -Q4 (4)
(式中、 R1, R2および Τ1は、 請求項 28記載のものを示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000800_0002
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 28記載のものを示す。 ） を示し、 Q4は、 置 換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるへテロァリール 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合 炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合複素環式基を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシド。
59. 下記の一般式 （9)
Q1 -Q2-C (=0) -N (R1) 一 Q3 -NHR2 (9)
(式中、 Q2、 R1および R2は、 請求項 28記載のものを示し、 Q1は、 置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示 し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000801_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 28記載のものを示す。 ） を示す。 ) で表さ れる化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N_ォキシド。
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