JP4648626B2 - 血小板ａｄｐレセプターインヒビター - Google Patents

Description

本出願は、２００１年８月２日出願の米国特許出願第０９／９２０，３２５号（その開示は、全ての目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される）の利益を主張する。

（発明の分野）
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）（本明細書中以降、「式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）」といわれる）の新規化合物に関し、これらの化合物としては、より具体的には、有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターである、スルホニルウレア誘導体、スルホニルチオウレア誘導体、スルホニルグアニジン誘導体、スルホニルシアノグアニジン誘導体、チオアシルスルホンアミド誘導体、およびアシルスルホンアミド誘導体が挙げられる。これらの誘導体は、種々の薬学的組成物中で使用され得、特に、心臓血管疾患、特に、血栓症に関する疾患の予防および／または処置のために有効である。

（関連技術の記載）
血栓症の合併症は、工業先進国における死亡の主な原因である。これらの合併症の例としては、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、発作、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深在静脈血栓症（ｄｅｅｐ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、塞栓症、汎発性血管内凝固症候群および血栓性血小板減少性紫斑病（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ）が挙げられる。血栓性のおよび再狭窄性の合併症はまた、侵襲性手順（例えば、血管形成術、頸動脈血管内膜切除術、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植片）後手術、血管移植手術（ｖａｓｃｕｌａｒ ｇｒａｆｔ ｓｕｒｇｅｒｙ）、ステント配置ならびに血管内デバイスおよびプロテーゼの挿入）の後に生じる。一般に、血小板凝集が、これらの事象において重要な役割を果たすと考えられる。アテローム硬化症の病巣の破裂によって、または侵襲性処置（例えば、血管形成術）によって引き起こされる血流の妨害で、血小板（これは、通常、血管系内を自由に循環する）は活性化状態になり、凝集して、血栓を形成し、結果として、血管閉塞を生じる。血小板活性化は、種々の因子（例えば、露出された内皮下マトリクス分子（例えば、コラーゲン））によって、または凝固カスケードにおいて形成されるトロンビンによって開始され得る。

血小板活性化および凝集の重要なメディエーターは、ＡＤＰ（アデノシン５’−ジホスフェート）であり、これは、種々の因子（例えば、コラーゲンおよびトロンビン）による活性化の際に血管系において血小板から、および損傷を受けた血球、内皮または組織から放出される。ＡＤＰによる活性化は、より多くの血小板の補充および既に存在する血小板凝集物の安定化を生じる。血小板ＡＤＰレセプター媒介性凝集は、ＡＤＰおよびその誘導体のいくつかにより活性化され、ＡＴＰ（アデノシン５’−トリホスフェート）およびその誘導体のいくつかにより拮抗される（Ｍｉｌｌｓ，Ｄ．Ｃ．Ｂ．（１９９６）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．７６：８３５−８５６）。従って、血小板ＡＤＰレセプターは、プリンヌクレオチドおよび／またはピリミジンヌクレオチドにより活性化されるＰ２レセプターのファミリーのメンバーである（Ｋｉｎｇ，Ｂ．Ｆ．，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ−Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ａ．およびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：５０６−５１４）。

最近の選択的アンタゴニストを使用した薬理学的データにより、ＡＤＰ依存性血小板凝集が、少なくとも２つのＡＤＰレセプターの活性化を必要とすることが示唆されている（Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：３９１−３９４；Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．およびＤａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ ３３６：５１３−５２３；Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１−１１７）。１つのレセプターは、クローニングされたＰ２Ｙ_１レセプターと同一であるようであり、ホスホリパーゼＣ活性化および細胞内カルシウム移動を媒介し、血小板形状の変化に必要とされる。凝集に重要な第２の血小板ＡＤＰレセプターは、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する。このレセプター（Ｐ２Ｙ_１２）の遺伝子またはｃＤＮＡの分子クローニングが、最近報告された（Ｈｏｌｌｏｐｅｔｅｒ，Ｇ．ら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４０９：２０２−２０７）。その薬理学的特性およびシグナル伝達特性に基づいて、このレセプターは、以前にＰ２Ｙ_ＡＤＰ（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら（１９９７）ＴＩＰＳ １８：７９−８２）、Ｐ２Ｔ_ＡＣ（Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：３９１−３９４）またはＰ２Ｙ_ｃｙｃ（Ｈｅｃｈｌｅｒ，Ｂ．ら（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２，１５２−１５９）といわれていた。

種々の、抗血栓活性でのＡＤＰ依存性血小板凝集の直接的または間接的に作用する合成インヒビターが、報告された。経口的に活性な抗血栓チエノピリジンであるチクロピジンおよびクロピドグレルは、おそらく不安定な不可逆的に作用する代謝産物の形成を介してＡＤＰ誘導性血小板凝集、放射性標識されたＡＤＰレセプターアゴニスト２−メチルチオアデノシン５’−ジホスフェートの血小板への結合、および他のＡＤＰ依存性事象を間接的に阻害する（Ｑｕｉｎｎ，Ｍ．Ｊ．およびＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｄ．Ｊ．（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００：１６６７−１６６７）。内因性アンタゴニストＡＴＰのいくつかのプリン誘導体（例えば、ＡＲ−Ｃ（以前はＦＰＬまたはＡＲＬ）、６７０８５ＭＸおよびＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ）は、選択的血小板ＡＤＰレセプターアンタゴニストであり、これらは、ＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、動物の血栓症モデルにおいて有効である（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら（１９９５），Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６，１７９；Ｉｎｇａｌｌ，Ａ．Ｈ．ら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，２１３−２３０）。新規なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物が、Ｐ_２Ｔ−アンタゴニストとして開示された（ＷＯ９９／０５１４４）。血小板ＡＤＰレセプターインヒビターとしての三環式化合物もまた、ＷＯ９９／３６４２５に開示された。これらの抗血栓化合物の標的は、アデニリルシクラーゼの血小板ＡＤＰレセプター媒介性阻害であるようである。

これらの化合物にも拘わらず、より有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターが必要である。特に、心臓血管疾患、特に血栓に関連する疾患の予防および／または処置において有用な、抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰレセプターインヒビターが必要である。

（発明の要旨）
本発明は、以下の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、および式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する：

Ａは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルへテロアリールからなる群より選択される。

Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。

Ｅは、Ｈ、−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ポリハロアルキル、−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールからなる群より選択される。

Ｄは、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^２、−Ｏ−Ｒ^１；

からなる群より選択され、ここで：
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ポリハロアルキル、−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_ｌ〜Ｃ_８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）−置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群より選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、直接結合され得るか、または長さが１〜約８個の炭素原子の炭素鎖を通じて間接的に結合され得、
ｎは０〜４であり、
ｍは０または１であり、
ｙは０〜４であり、そして
Ｑは、独立して、ＣまたはＮであり、ただしＱが環の炭素原子である場合、各環の炭素原子は、独立して、Ｘによって置換される。

Ｘは、各場合に、Ｈ、ハロゲン、ポリハロアルキル、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ_１〜１０−アルキル、−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、１〜４個のＲ^３基によって置換されたアリール、アミノ、アミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜３−アシルアミノ、Ｃ_１〜３−アシルアミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の縮合または非縮合の芳香族または非芳香族のヘテロ環式環系、からなる群より独立して選択されるメンバーであり、ただし、その炭素原子および窒素原子は、ヘテロ環式環系に存在する場合、置換されていないか、０〜２個のＲ^４基で独立して一置換されているかもしくは二置換されている。

Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、アミノ、アミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜３−アシルアミノ、Ｃ_１〜３−アシルアミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、−チオおよびチオ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群より選択される。

Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＯＲ^５、およびＮＲ^５からなる群より選択され、
ここでＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、ＮＲ^２、およびＣＮからなる群より選択され；そして
Ｚは、ＮＲ^１およびＯからなる群より選択される。

本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の全ての薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを包含する。

別の局面において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、哺乳動物における血栓症を予防または処置するための薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによる、哺乳動物における血栓症を予防または処置するための方法を提供する。

（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明に従って、および本明細書中で使用される場合、以下の用語は、別段明示されない限り、以下の意味を有すると規定される。

用語「アルケニル」とは、三価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族ラジカルをいう。用語「アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）」（または「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」）とは、三重結合によって結合された少なくとも２つの炭素を含む、直鎖または分枝鎖の脂肪族ラジカルをいう。炭素数が特定されていない場合、アルケニルおよびアルキニルとは、各々、２〜１２個の炭素原子を有するラジカルをいう。

用語「アルキル」とは、特定された炭素原子数、または炭素数が特定されていない場合は約１２個までの炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖および環式基を含む飽和脂肪族基をいう。本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜約１４個の炭素原子、好ましくは、３〜約７個の炭素原子を有する、単環式、二環式、または三環式の脂肪族環をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」とは、酸素が、示された数の炭素原子の直鎖または分枝鎖に結合されているいずれかの部分をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「モノ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ」とは、窒素が、１つのＨおよび１つのＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基で置換されている（後者は、上記で規定されるとおりである）アミノ部分をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ」とは、窒素が、上記で規定されるような、２つのＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基で置換されているアミノ部分をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「モノアリールアミノ」とは、窒素が、１つのＨおよび１つのアリール置換基（例えば、フェニル）で置換されている（後者は、上記で規定されるとおりである）アミノ部分をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「ジアリールアミノ」とは、窒素が、２つのアリール置換基（例えば、フェニル）で置換されている（後者は、上記で規定されるとおりである）アミノ部分をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル」とは、硫黄原子がまた、１つのＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基に結合されている（後者は、上記で規定される通りである）ジオキソ硫黄部分をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル」とは、水素が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基により置換されている（後者は、上記で規定される通りである）ヒドロキシカルボニル部分をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「炭素環式環構造」および「Ｃ_３〜１６炭素環式の単環式、二環式、または三環式の環構造」などは、各々、環原子として炭素原子のみを有する安定な環構造を意味することが意図される。ここで、この環構造は、以下からなる群より選択される置換メンバーまたは非置換メンバーである：６つの環原子を有する芳香族環である（「フェニル」）安定な単環式環（「アリール」）；環の中に３〜約７個の環原子を有する安定な単環式非芳香族環；２つの環の中に合計７〜約１２個の環原子を有する安定な二環式環構造（ここで、この二環式環構造は、その環の両方が芳香族である環構造、その環のうちの一方が芳香族である環構造、およびその環の両方が非芳香族である環構造からなる群より選択される）；ならびに３つの環において合計約１０〜約１６個の原子を有する、安定な三環式環構造（ここで、この三環式環構造は、その環のうちの３つが芳香族である環構造、その環のうちの２つが芳香族である環構造、およびその環のうちの３つが非芳香族である環構造からなる群より選択される）。各場合において、単環式環構造、二環式環構造または三環式環構造に存在する場合、非芳香族環は、独立して、飽和であっても、部分飽和であっても、完全に飽和であってもよい。このような炭素環式環構造の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）。さらに、本明細書中で規定される環構造は、安定な環構造を生じる任意の炭素原子を介して１つ以上の示されるペンダント基に結合され得る。単環式環構造において使用される場合、用語「置換（置換された）（置換される）」は、本明細書中に記載される環構造の環炭素原子に結合された水素原子が、示される１つ以上の置換基が安定な化合物を生じる場合にその構造について示されるこのような置換基によって置換され得ることを意味する。

用語「炭素環式環構造」に含まれる用語「アリール」とは、置換されていない芳香族環または１つ、２つもしくは３つの置換基で置換された芳香族環であって、その置換基が、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから選択される、芳香族環をいい、これらとしては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基など（これらの全ては、必要に応じて、置換されていてもよい）。好ましいアリール基としては、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニルおよびナフタセニルが挙げられる。

用語「炭素環式アリール」に含まれる用語「アリールアルキル」とは、指定された炭素原子数を有するアルキル基にぶら下がっている（ａｐｐｅｎｄｅｄ）、指定された炭素原子数を有する１つ、２つまたは３つのアリール基をいう。適切なアリールアルキル基としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：ベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンジルヒドリル、トリチルなど（これらの全ては、必要に応じて置換されてもよい）。

本明細書中で使用される場合、用語「フェニル」とは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシカルボニル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルで種々に一置換または多置換され得る、６個の炭素を含有する芳香族環をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「複素環式環」または「複素環式環系」は、その環自体の中に５〜７員を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ環原子を有する安定な単環式環；その２つの環の中に合計７〜１２個の原子を有する安定な二環式環構造（ここで、２つの環のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）（示された安定な単環式の複素環式環のうちのいずれかが、ヘキサンまたはベンゼン環に縮合されている二環式環構造を含む）；ならびに３つの環の中に合計１０〜１６個の原子を有する安定な三環式複素環式環構造（ここで、３つの環のうちの少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）からなる群より選択される置換されたまたは置換されていないメンバーを意味することが意図される。このような複素環式環構造の複素環式環に存在する任意の窒素原子および硫黄原子は、酸化され得る。別段示されない限り、用語「複素環式環」または「複素環式環系」としては、芳香族環、ならびに非芳香族環（これは、飽和、部分飽和、または完全飽和の非芳香族環であり得る）が挙げられる。また、別段示されない限り、用語「複素環式環系」は、環の全てが、少なくとも１つのヘテロ原子を含む環構造、ならびに少なくとも１つのヘテロ原子を含む環構造の中に全てより少ない環を有する構造（例えば、１つの環がベンゼン環であり、環のうちの１つが１つ以上のヘテロ原子を有する二環式環構造）を含み、これらは、用語「複素環式環系」および二環式環構造（ここで、２つの環の各々は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する）内に含まれる。さらに、本明細書中に記載される環構造は、安定な構造を生じる、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して、１つ以上の示されるペンダント基に結合され得る。さらに、用語「置換（置換された）（置換される）」は、このような置換が、安定な化合物を生じる場合に、本明細書中に記載の環構造における環の各々の環炭素または環窒素上の１つ以上の水素原子が、示される１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味する。環構造における窒素原子は、四級化され得るが、そのような化合物は、具体的に示されるか、または特定の化合物についての用語「薬学的に受容可能な塩」内に含まれる。単一の複素環式環におけるＯ原子およびＳ原子の総数が、１より多い場合、このような原子が、互いに隣接していないことが好ましい。好ましくは、所定の複素環式環構造の同じ環において１個のＯまたはＳの環原子はもはや存在しない。

単環式および二環式の複素環式環系の例は、アルファベット順で、以下である：アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフルオロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（ｐｒｙｉｄｏｏｘａｚｏｌｅ）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、トラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニル。好ましい複素環式環構造としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、またはイサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）。上記の複素環式環構造を含む縮合環、および例えば、スピロ化合物もまた、含まれる。

本明細書中で使用される場合、用語「芳香族複素環式環系」は、この環系のうちの少なくとも１つの環が、芳香族複素環式環であるか、またはその二環式環が、芳香族炭素環式環構造に縮合された芳香族または非芳香族の複素環式環を有すること以外は、それらの単環式環系または二環式環系についての定義と本質的に同じ定義を有する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、Ｃｌ置換基、Ｂｒ置換基、Ｆ置換基またはＩ置換基をいう。用語「ハロアルキル」などとは、少なくとも１個の水素原子がＣｌ原子、Ｂｒ原子、Ｆ原子またはＩ原子によって置き換えられた、脂肪族炭素基（異なるハロ原子の混合物を含む）をいう。トリハロアルキルとしては、例えば、好ましい基として、トリフルオロメチルなどが挙げられる。

用語「メチレン」とは、−ＣＨ_２−をいう。

用語「薬学的に受容可能な塩」としては、化合物と有機酸または無機酸との組み合わせから誘導される化合物の塩が挙げられる。これらの化合物は、遊離塩基形態と塩形態との両方において有用である。実際には、これらの塩形態の使用は、塩基形態の使用と等しく；酸付加塩と塩基付加塩との両方が、本発明の範囲内である。

「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的効力および遊離塩基の特性を保持する塩をいい、これは、生物学的またはそれ以外で望ましくないものではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）を用いて形成される。

「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミノウムの塩など）から誘導されるものが挙げられる。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が、特に好ましい。薬学的に受容可能な無毒性有機塩基から誘導される塩としては、以下が挙げられる：第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩。特に好ましい無毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

本明細書中での目的のための「生物学的特性」とは、インビボエフェクターまたは抗原性の機能または活性を意味し、これは、インビトロアッセイによってしばしば示される本発明の化合物によって直接的または間接的に達成される。エフェクター機能としては、レセプター結合またはリガンド結合、任意の酵素活性または酵素調節活性、任意のキャリア結合活性、任意のホルモン活性、細胞の、細胞外マトリクスもしくは細胞表面分子への接着を促進もしくは阻害する任意の活性、または任意の構造的役割が挙げられる。抗原性機能としては、それに対して惹起される抗体と反応し得るエピトープまたは抗原性部位の保有が挙げられる。

本発明の化合物において、４つの異なる置換基に結合された炭素原子は、不斉性である。従って、この化合物は、ジアステレオアイソマー、エナンチオマーまたはそれらの混合物として存在し得る。本明細書中に記載される合成は、出発材料または中間体として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用い得る。このような合成から得られるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー方法または結晶化方法によってか、あるいは当該分野で公知の他の方法によって分離され得る。同様に、エナンチオマー生成混合物は、同じ技術を使用してかまたは当該分野で公知の他の方法によって分離され得る。これらの不斉炭素原子の各々は、本発明の化合物中に存在する場合、２つの配置（ＲまたはＳ）のうちの１つであり得、これらの両方が、本発明の範囲内である。

（本発明の化合物の実施形態）
以下の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物は、本発明の１つの実施形態を表わし：

Ａは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールからなる群より選択される。

Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。

Ｅは、Ｈ、−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ポリハロアルキル、−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。

Ｄは、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^２、−Ｏ−Ｒ^１；

からなる群より選択され、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ポリハロアルキル、−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）−置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは、
Ｒ^１およびＲ^２は、直接連結され得るか、または１〜約８の炭素原子長である炭素を介して間接的に連結され得、
ｎは０〜４であり、
ｍは、０または１であり、
ｙは、０〜４であり、そして、
Ｑは、独立してＣまたはＮであり、但し、Ｑが環炭素原子である場合、各環炭素原子は、独立してＸによって置換され、ここで、
Ｘは、各場合において、以下：Ｈ、ハロゲン、ポリハロアルキル、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ_１〜１０−アルキル、−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、１〜４個のＲ^３基によって置換されたアリール、アミノ、アミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜３−アシルアミノ、Ｃ_１〜３−アシルアミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、および５〜１０員の縮合または非縮合の芳香族複素環式環系または非芳香族複素環式環系（Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）（但し、炭素原子および窒素原子がこの複素環式環系中に存在する場合、これらは、置換されていないか、０〜２個のＲ^４基で独立して一置換されているかまたは二置換されている）からなる群より独立して選択されるメンバーであり、そしてここで、
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、アミノ、アミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜３−アシルアミノ、Ｃ_１〜３−アシルアミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、−チオ、およびチオ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＯＲ^５およびＮＲ^５からなる群より選択され、ここで、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、およびＣＮからなる群より選択され；そして、
Ｚは、ＮＲ^１およびＯからなる群より選択される。

本発明はまた、式Ｉ〜式ＶＩＩＩの化合物の全ての薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグも包含する。

本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下：

であり、
Ａは、以下：

からなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＯＲ^５およびＮＲ^５からなる群より選択され、
Ｅは、Ｈ、またはＣ_１〜８アルキルからなる群より選択される。

Ｗは、以下：

からなる群より選択され、
Ｄは、以下：

からなる群より選択される。

本発明のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｄが以下：

である化合物を含む。

本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、以下の表１〜４に示される化合物を含む：
（表１）

（表２）

（Ａ．表３）

（Ｂ．表４）

。

特定の好ましい化合物の例が、以下に列挙される：

（本発明の化合物の調製）
式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の文献に概略されるような種々の方法によって調製され得る：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２３−９３−２４０７（１９９０）；Ｂｉｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．、第２巻、Ｎｏ．９、９８７−９９２頁（１９９２）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３０１２−３０１６（１９９２）；米国特許第５，２３４，９５５号（１９９３）、米国特許第５，３５４，７７８号（１９９４）；米国特許第５，５６５，４９４号（１９９６）；米国特許第５，５９４，０２８号（１９９７）；米国特許第５，３０２，７２４号（１９９４）；およびＷＯ ９７／０８１４５（これらは、それら全体が本明細書中で参考として援用される）。他の周知の複素環式合成手順および炭素環式合成手順、ならび上で組み込まれた手順の改変が、使用され得る。

式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、当該分野で公知の代表的な単離技術および精製技術（例えば、クロマトグラフィー方法および再結晶方法）を使用して、単離され得る。

本発明の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物において、４つの異なる置換基が結合されている炭素原子は、不斉性である。従って、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物として存在し得る。このエナンチオマーおよびジアステレオマーは、クロマトグラフィー方法または結晶方法によってか、または当該分野で公知の他の方法によって分離され得る。不斉炭素原子は、本発明の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物中に存在する場合、２つの配置（ＲまたはＳ）のうちの１つであり得、両方が、本発明の範囲内である。最終的に精製された生成物中における、少量の反対のエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在は、このような化合物の治療アプローチまたは診断アプローチに影響を及ぼさない。

本発明に従って、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成するために、さらに処理され得る。酸または塩基での本発明の化合物の処理は、上で各々定義される、薬学的に受容可能な酸付加塩および薬学的に受容可能な塩基付加塩をそれぞれ形成し得る。当該分野で公知の種々の無機酸および有機酸ならびに塩基（本明細書中で規定されるものを含む）が、その塩への転換をもたらすために使用され得る。

本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の、薬学的に受容可能な異性体、水和物、および溶媒和物に関する。式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、種々の異性体形態および互変体形態で存在し得、これらとしては、このような異性体および互変体の、薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物が挙げられる。

本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物のプロドラッグ誘導体を包含する。用語「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために生物内での生体内変化（自発的または酵素学的のいずれか）を必要とする親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体をいう。プロドラッグは、本発明の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物のバリエーションまたは誘導体であり、これらは、代謝条件下で切断可能な基を有する。生理学的条件下で加溶媒分解を受けるかまたは酵素学的分解を受ける際に、インビボにおいて薬学的に活性であるプロドラッグは、本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬物を放出することが必要とされる生体内変化段階の数に依存して、一連、二連、三連などと呼ばれ得、これは、前駆体型形態において存在する官能基の数を示す。プロドラッグ形態はしばしば、溶解度、組織適合性、または哺乳動物生物中での遅滞放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９，２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、ｐｐ．３５２−４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９２））。一般的に当該分野で公知のプロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸の安定性アルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物のアミンとの反応によって調製されるアミド）、またはアシル化塩基誘導体を形成するように反応する塩基性基が挙げられる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティーを増強することが教示されている本明細書中の他の特徴と組み合わせられ得る。

（実施例１）

（５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝（シアノイミノ）メチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの調製）
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−クロロフタリルイミド（０．１４ｇ、０．５ ｍｍｏｌ）とジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボネート（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）とを含有するピリジン（１．３ｍＬ）溶液を、１１５℃にて８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮した。この粗製中間体（５６ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）を含有するピリジン（０．７ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（３３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１１５℃にて２３時間加熱し、２時間後にＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。酸性化およびＨＰＬＣ精製により、（２Ｚ）−２−アザ−３−｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−３−｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝プロプ−２−エンニトリル（１４ｍｇ、２４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４、５３６（Ｃｌ）。

。

（実施例１０６１）

（（５−クロロ（２−チエニル））−Ｎ−（｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝チオキソメチル）カルボキサミドの調製）
（Ａ．５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドの合成）
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＤＭＦ（１滴）との冷却溶液に、ニートな塩化オキサリル（９２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、攪拌して２時間冷却し、減圧下で濃縮して、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを得た。

（Ｂ．（５−クロロ（２−チエニル））−Ｎ−（｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ}チオキソメチル）カルボキサミドの合成）
ＫＳＣＮ（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含有する乾燥アセトニトリル（０．２ｍＬ）懸濁液に、粗製塩酸（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ_３ＣＮ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を、室温にて３０分間攪拌した。このアシルチオイソシアネートをインサイチュで、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−クロロフタリルイミド（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ_３ＣＮ懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌し、濾過し、そして乾燥させて、純粋な（５−クロロ−（２−チエニル））−Ｎ−（｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリル−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝チオキソメチル）カルボキサミド（６６ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０、４９２（Ｃｌ）。

（実施例１０６２）

（５−クロロ−２−（４−｛［５−（５−クロロ（２−チエニル））（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）］アミノ｝−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオンの調製）
（５−クロロ（２−チエニル））−Ｎ−（｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝チオキソメチル）カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）とヒドラジンジヒドロクロリド（４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とを含有するＤＭＦ（０．３ｍＬ）懸濁液に、ＨｇＯ（７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温にて１７時間攪拌し、そしてＨＰＬＣで精製して、所望の生成物５−クロロ−２−（４−｛［５−（５−クロロ（２−チエニル））（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）］アミノ｝−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（２ｍｇ）（ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０、４７２）およびアミノグアニジン中間体Ｎ−（（１Ｅ）−２−アザ−１−｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−２−アミノビニル）（５−クロロ（２−チエニル））カルボキサミド（２ｍｇ）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８、４９０（２Ｃｌ）を得た。

（実施例１０６３）

３−（４−｛［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンの調製を、実施例１０６１からの工程Ｂにおけるアニリンとして３−（４−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンを使用して、実施例１０６１および実施例１０６２に示すのと同じ方法論を用いて実施した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７，４３９（Ｃｌ）。

（実施例１０６４）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のトリホスゲン（２２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）およびジエチルイソプロピルアミン（７０μＬ）中のＮ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−クロロフタルイミド（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間に亘って滴下した。この反応混合物を、１０分間撹拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ）中のベンゼンスルホニルヒドラジド（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。この混合物を、室温で１７時間撹拌し、酸性化し、そしてＨＰＬＣ精製し、Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］［２−（フェニルスルホニル）ヒドラジノ］−カルボキサミド（４３ｍｇ、４６％）を得た。

（実施例１０６５）

（｛［（５−クロロ（２−チエニル））メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］カルボキサミドの調製）
（Ａ．５−クロロ−２−［（１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デシル）メチルチオフェンの合成）
ＣＨＣｌ_３（３５ｍＬ）中のヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）（３．１２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロ−５−クロロメチルチオフェン （１．０２ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流下で４時間加熱し、冷却し、そして濾過し、白色固体の５−クロロ−２−［（１，３，５，７−テトラアザトリシクロ−［３．３．１．１（３，７）］デシル）メチル］チオフェン（２．２８ｇ、８８％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ）＋＝２７１，２７３（Ｃｌ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．２７（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．５７（ＡＢｑ，６Ｈ），５．０６（ｓ，６Ｈ），７．２１−７．２４（ＡＢｑ，２Ｈ）。

（Ｂ．（５−クロロ−２−チエニル）メチルアミンの合成）
メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−［（１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デシル）メチル］チオフェン（２．１５ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３時間還流し、水に注ぎ、そしてエチルエーテルで洗浄した。この水層を、４Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、そしてエチルエーテル中に抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮して、（５−クロロ−２−チエニル）メチルアミン（０．８ｇ、７８％）を得た。

（Ｃ．｛［（５−クロロ（２−チエニル））メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］カルボキサミドの合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のトリホスゲン（２２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）およびジエチルイソプロピルアミン（７０μＬ）中のＮ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−クロロフタルイミド（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間に亘って滴下した。この反応混合物を、１０分間撹拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ）中の、工程Ｂからの（５−クロロ−２−チエニル）メチルアミン（４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、室温で１７時間撹拌し、酸性化し、そしてＨＰＬＣ精製して、｛［（５−クロロ（２−チエニル））メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］カルボキサミド（１８ｍｇ、２０％）を得た。

（実施例１０６６）

（５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの調製）
（Ａ．４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンイソチオシアネートの合成）
アセトン（２ｍＬ）中の１５０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−クロロベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンのスラリーに、４１μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）のチオホスゲンを添加した。黄色のスラリーが溶解するとすぐに、白色の沈殿物が形成された。１時間後、この固体を、濾過によって収集し、そして乾燥させて、１２７ｍｇ（７４％）の所望の生成物を得た。

（Ｂ．５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの合成）
ＤＭＳＯ（３００μＬ）中の上記で調製した５１ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）のイソチオシアネートおよび３１ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェンスルホンアミドのスラリーに、２６μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を添加した。数分後、この反応混合物を１．２ｍＬの水で希釈し、そして酢酸でｐＨ４（このとき、沈殿物が形成する）まで酸性化し、収集し、そして乾燥させて７７ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．８（２Ｃｌ）。

（実施例１０６７）

（２−［４−（｛（１Ｚ）−２−アザ−２−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−１−メチルチオビニル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−５−クロロベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの調製）
アセトン（７８０μＬ）および０．６Ｍ ＮａＨＣＯ_３（６３μＬ）中の２０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３ジオンの溶液に、ヨウ化メチル（５．９μＬ）を添加した。２時間後、この反応混合物を酢酸で酸性化し、そしてその沈殿物を収集し、そして乾燥させて、１３ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。

（実施例１０６８）

（５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝イミノメチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの調製）
５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝チオキソメチル）−アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３ジオンの１５ｍｇ部分を、濃水酸化アンモニウム（６．６ｍｇ）を含むＤＭＦ（１２０μＬ）中に溶解し、酸化第２水銀（６ｍｇ）を添加した。１８時間撹拌した後、硫化第２水銀を濾過して取り除き（ｆｉｌｔｅｒ ｏｆｆ）、この溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１ｍｇ（７％）の白色固体を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９（２Ｃｌ）。

（実施例１０６９）

（５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝（ヒドロキシイミノ）メチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの調製）
表題化合物を、実施例１０６８と同様の様式において調製した（１０％収率（精製後））。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５（２Ｃｌ）。

（実施例１０７０）

（５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝メチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの調製）
（Ａ．２−［４−（（１Ｅ）−１−アザ−２−エトキシビニル）−２−メチルフェニル］−５−クロロベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの合成）
トリエチルオルト蟻酸（２ｍＬ）中の５０ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）部分の２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−クロロベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンを、還流下で１時間加熱し、次いで、蒸留して固体（５９８ｍｇ（１００％））を得た。

（Ｂ．５−クロロ−２−｛４−［（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝メチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの合成）
２−［４−（（１Ｅ）−１−アザ−２−エトキシビニル）−２−メチルフェニル］−５−クロロベンゾ［ｃ］−アゾリジン−１，３−ジオンおよび５８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェンスルホンアミドの１００ｍｇサンプルを、１．２ｍＬのＭｅＯＨ中でスラリーにし、還流下で２時間加熱し、そしてメタノールを蒸留して除いた。残った固体を、ＡＣＮ／ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、そして濃縮して１０４ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４。

（実施例１０７１）

（５−クロロ−２−［４−（｛１−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）｝アミノ）−２−メチルフェニル］ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの調製）
表題化合物を、実施例１０６８と同様の様式において調製し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後に１８％収率を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５（２Ｃｌ）。

（実施例１０７２）

（５−クロロ−２−［４−（｛１−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）｝アミノ）−２−メチルフェニル］ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオン）
（Ａ．クロロフェニルスルホキシドの合成）
２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のベンゼンスルフィン酸ナトリウムに、５ｍＬのチオニルクロリドを添加し、そして０℃で４時間撹拌した。この生成物を、バルブ−バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留（４ｍｍＨｇにおいて１８０℃）によって単離し、１．２５ｇ（６４％）の液体塩化ベンゼンスルフィン酸を得た。

（Ｂ．ベンゼンスルフィンアミドの合成）
クロロフェニルスルホキシド（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、０℃で５ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、そして無水アンモニアを、沈殿物が形成されなくなるまで泡立てた。この溶液を濾過し、そして濃縮して固体を得た。この固体を、水から再結晶化し、１５２ｍｇ（３５％）のベンゼンスルフィンアミドを得た。

（Ｃ．５−クロロ−２−［４−（｛１−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）｝アミノ）−２−メチルフェニル］ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンの合成）
ベンゼンスルフィンアミドの１６ｍｇ部分および４７ｍｇの２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−クロロベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンを、２３２μＬのＣＡＮ、続いて１８μＬのＤＢＵに溶解した。この反応物を、２３℃で１時間撹拌し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して２０ｍｇ（３８％）の所望の物質を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４（２Ｃｌ）。

（実施例１０７３）

（｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブチルフェニルスルホンイミドイル）カルボキサミドの調製）
（Ａ．（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホニル）アミンの合成）
実施例１０７２Ｂの調製と類似の様式において、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５当量）を使用して、７５％収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６７（ｍ，２）；７．４５（ｍ，３）４．８３（ｂｒ ｓ，１）；１．３９（ｓ，９）。

（Ｂ．（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルイミノスルホニル）アミンの合成）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５０ｍｇ部分（０．２５ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホニル）アミンに、アルゴン雰囲気下で５８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＮ−クロロサッカリンを添加した。数分後、この反応混合物を、−７８℃まで冷却し、そして無水アンモニアを、泡立てた。２３℃まで加温した後、この溶媒をエバポレートし、その残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、そして濃縮して３７ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６。

（Ｃ．｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブチルフェニルスルホンイミドイル）カルボキサミドの合成）
実施例１０７２Ｃの調製と類似の様式において、表題化合物を調製した（２％収率（ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後））。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５。

（実施例１０７４）

（｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（Ｎ−ベンジルフェニルスルホンイミドイル）カルボキサミドの調製）
（Ａ．（ベンジル）（フェニルスルホニル）アミンの合成）
実施例１０７２工程Ｂの調製と類似の様式において、ベンジルアミン（５当量）を使用して、７４％収率で表題化合物を調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２．１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｍ，２）；７．５１（ｍ，３）；７．２８（ｍ，５）；４．２８（ＡＢＸ，１）；４．２３（ＡＢＸ，１）；３．８９（Ｘ，１）。

（Ｂ．（ベンジル）（フェニルイミノスルホニル）アミンの合成）
実施例１０７２工程Ｃの調製と類似の様式において、定量的収率で表題化合物を調製した。

（Ｃ．｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（Ｎ−ベンジルフェニルスルホンイミドイル）カルボキサミド）
実施例１０７２Ｃの調製と類似の様式において、３４％収率（ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後）で表題化合物を調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９。

（実施例１０７５）

（｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジルフェニルスルホンイミドイル）カルボキサミドの調製）
（Ａ．（ｐ−メトキシベンジル）（フェニルイミノスルホニル）アミンの合成）
実施例１０７２工程Ｂの調製と類似の様式において、ｐ−メトキシベンジルアミン（５当量）を使用して、６６％収率で表題化合物を調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（ｍ，２）；７．４９ （ｍ，３）；７．１８（ｄ，２）；６．８１（ｄ，２）；４．２０（ｍ，２）；３．８（ｄｄ，１）；３．７４（ｓ，３）。

（Ｂ．（ｐ−メトキシベンジル）（フェニルイミノスルホニル）アミンの合成）
実施例１０７２工程Ｃの調製と類似の様式において、定量的収率で表題化合物を調製した。物質を、精製せずに次の工程で使用した。

（Ｃ．｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（Ｎ−ベンジルフェニルスルホンイミドイル）カルボキサミドの合成）
実施例１０７２工程Ｃの調製と類似の様式において、１７％収率（ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後）で表題化合物を調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８９。

（実施例１０７６）

（｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（フェニルスルホンイミドイル）カルボキサミドの調製）
３８０μＬのＣＡＮ、それに続いて９６μＬの水に溶解した１０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の｛［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−アミノ｝−Ｎ−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジルフェニルスルホンイミドイル）カルボキサミドに、７０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の硝酸セリウム（ｃｅｒｒｉｃ）アンモニウムを添加した。２０分後、この反応を完了し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して１．８ｍｇ（２３％）（凍結乾燥後）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９（Ｃｌ）。

（実施例１０７７）

（Ｎ−｛［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）フェニル］スルホニル（フェニルアミノ）カルボキサミドの調製）
（Ａ．４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成）
ピリジン（３．６ｍＬ）中の１．０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のｐ−アミノフェニルスルホンアミドの溶液に、８７８μＬ（６．１ｍｍｏｌ）のフタル酸ジクロリドを添加した。１８時間６０℃まで加熱した後、この溶液を、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、０℃まで冷却し、この沈殿物を濾過によって収集し、そして減圧下で乾燥させて１．５８ｇ（９０％）の表題化合物を得た。

（Ａ．Ｎ−｛［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝（フェニルアミノ）カルボキサミドの合成）
ＤＭＳＯ（６６０μＬ）中の４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの溶液に、６０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、続いて３６μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）のフェニルスルホニルイソシアネートを添加した。０．５時間撹拌した後、この混合物を、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、冷却し、そしてその沈殿物を濾過によって収集し、そして減圧下で乾燥させて１３７ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。

（実施例１０７８）

（Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−Ｎ’−［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］エタン−１，２−ジアミドの調製）
２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェンスルホンアミドを、０．５ｍＬのオキサリルクロリド中でスラリーにし、そして６時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、そして生じた３６ｍｇの固体を、２４０μＬのアセトニトリル中に溶解し、そして４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−クロロベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンで処理した。１時間撹拌した後、この溶媒を除去し、そしてその残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、３３ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８（２Ｃｌ）。

（実施例１０７９）

（［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−カルボキサミドの調製）
（Ａ．Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル）スルホニル］（４−ニトロフェニル）カルボキサミドの合成）
アセトン（２ｍＬ）中に溶解した８５ｍｇ部分（０．４３ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェンスルホンアミドを、１１０μＬの４Ｎ ＮａＯＨ（０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて８０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリドを添加した。１２時間撹拌した後、この溶液を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてその沈殿物を、濾過により収集し、そして乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化によって、１２０ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７（Ｃｌ）。

（Ｂ．（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］カルボキサミドの合成）
７４ｍｇ部分（０．２１ｍｍｏｌ）の［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−カルボキサミド、１９２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のスズジクロリド二水和物を合わせ、そして１．４ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解した。この混合物を、４時間還流し、セライトを通して濾過し、そして減圧下で乾燥させて、固体を得た。この固体を、シリカゲルで精製（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）し、定量的収率の表題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７（Ｃｌ）。

（Ｃ．［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］カルボキサミドの合成）
２２ｍｇ部分（０．０７０）の（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］カルボキサミドを、ＤＭＦ（１４０μＬ）中の１５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の無水フタル酸と合わせた。１１０℃で１８時間加熱した後、この混合物を冷却し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇ（５５％）の所望の化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４７（Ｃｌ）。

（実施例１０８０）

（［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］−Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］カルボキサミド）
４４ｍｇ部分（０．１４）の（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］カルボキサミドを、ＴＨＦ（５００μＬ）中の２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のメチル２−イソシアナトベンゾエートと合わせ、それに続いて、１当量のＴＥＡ（２４μＬ）および１当量のＤＢＵを添加した。１８時間後、この混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、２１ｍｇ（３４％）の所望の化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６２（Ｃｌ）。

（スキーム１ フタルイミド化合物の一般的合成）

（フタルイミド目的物を合成するための一般手順）
（Ａ．無水フタル酸反応のための一般的手順）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の無水フタル酸（０．９６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および置換されたニトロアニリン（５ｍｍｏｌ）の混合物を、２２時間で１２０℃まで加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、純粋な生成物を得た（置換基に依存して３５〜６５％収率）。

（Ｂ−１．一般的還元手順１）
酢酸エチル（４．５ｍＬ）中のニトロフェニル中間体（０．７５ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を、氷（２５ｍＬ）に注ぎ、５％ＮａＨＣＯ_３（１３ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮して、非常に良好な収率（代表的には９０％より高い）で純粋なアニリン生成物を得た。

（Ｂ−２．一般的還元手順２）
メタノール（３ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中のニトロフェニル中間体（０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下で１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１気圧Ｈ_２下で２時間水素化し、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、非常に良好な収率でアニリン塩酸塩を得た。

（Ｃ．アニリン中間体を５−クロロチオフェンスルホンアミドとカップリングさせて、スルホニル尿素を形成させるための一般的手順）
無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、工程Ｂからのアニリン（０．２ｍｍｏｌ）を、さらなるアセトニトリル（１ｍＬ）と共に固体として添加し、そしてこの反応物を、７０℃まで加熱し、そしてさらに１７時間撹拌した。粗反応生成物の酸性化およびＨＰＬＣ精製により、変動する収率（２０〜７０％）で最終化合物を得た。

（実施例７および実施例１０８１〜１０９３）

上記の目的物を、スキーム１、工程Ａ〜Ｃにおいて概説した手順を用いて、種々の置換ニトロアニリンを使用して調製した（ここで、Ｒ＝３−Ｃｌ；３−ＣＮ；３−ＣＦ_３；３−Ｆ；３−Ｂｒ；３−ＯＭｅ；３−ｉＰｒ；２−ＣＦ_３；２−Ｃｌ、５−Ｍｅ；２−ＮＭｅ_２、５−Ｃｌ；２，５−ｄｉＭｅ；３，５−ｄｉＭｅ；３，５−ｄｉＣｌ；２−ＯＭｅ、５−Ｍｅ；そしてＸ＝Ｎ、Ｒ＝Ｈである）。

（実施例７）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−クロロフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６，４９８（２Ｃｌ）。

（実施例１０８１）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−シアノフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７，４８９（Ｃｌ）。

（実施例１０８２）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０，５３２（Ｃｌ）。

（実施例１０８３）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０，５３２（Ｃｌ）。

（実施例１０８４）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−ブロモフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０，５４２（Ｃｌ）。

（実施例１０８５）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．０（Ｃｌ）。

（実施例１０８６）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３−（メチルエチル）フェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．９（Ｃｌ）。

（実施例１０８７）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３，４６５（Ｃｌ）。

（実施例１０８８）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−２−クロロ−５−メチルフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０，５１２（２Ｃｌ）。

（実施例１０８９）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−５−クロロフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））−スルホニル］アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９，５４１（２Ｃｌ）。

（実施例１０９０）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−２，５−ジメチルフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．０（Ｃｌ）。

（実施例１０９１）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．０（Ｃｌ）。

（実施例１０９２）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−３，５−ジクロロフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．９，５３２．０（２Ｃｌ）。

（実施例１０９３）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−５−メチル−２−メトキシフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６，５０７（Ｃｌ）。

（実施例１０９４）

２−アミノ−５−ニトロピリジンを用い、スキーム１、工程Ａ〜Ｃに概略を示した手順を用いて、Ｎ−［６−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）（３−ピリジル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミドの調製を達成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３，４６５（Ｃｌ）。

（実施例１０９５）

スキーム１、工程Ａ〜Ｃに概略を示した手順を用いて、Ｎ−［６−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）（３−フェニル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミドの調製を達成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．０（Ｃｌ）。

（実施例１０９６）

スキーム１、工程Ａ〜Ｃに概略を示した手順を用いて、Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）−４−ナフチル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミドの調製を達成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．９（Ｃｌ）。

（スキーム２）

（実施例１０９７）

Ｎ−［５−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）（２−ピリジル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））−スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製
（Ａ．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（５−ニトロ（２−ピリジル））カルボキサミドの合成）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロピリジン（０．５５５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた暗赤色の懸濁液を１５分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（０．８７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この反応混合物を、室温にて２１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（５−ニトロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．６３ｇ、７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋＝１８４。

（Ｂ．Ｎ−（５−アミノ（２−ピリジル））（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成）
メタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（４ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１６ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（５−ニトロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．２７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。この反応混合物を、１ａｔｍ Ｈ_２下で２０時間にわたり水素化し、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（５−アミノ（２−ピリジニル））（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（０．２２６ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）。

（Ｃ．Ｎ−［５−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）（２−ピリジル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））−スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
Ｎ−［５−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）（２−ピリジル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドを、スキーム１、工程Ａにおける以下の手順に従って調製し、次いで、ＴＦＡ脱保護、次いで、スキーム１、工程Ｃで概略を示した手順でカップリングを行った。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３，４６５（Ｃｌ）。

（実施例１０９８）

Ｎ−［２−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製
（Ａ．Ｎ−（２−アミノピリミジン−５−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成）
メタノール（４ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロピリミジン（０．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）ホルメート（０．５ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（９６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。この反応混合物を、１ａｔｍ Ｈ_２下で５時間にわたり水素化し、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−アミノピリミジン−５−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド）（０．４３５ｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１。

（Ｂ．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］カルボキサミドの合成）
ピリジン（１ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリミジン−５−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド）（０．２３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フタロイルジクロリド（０．１４４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた懸濁液を、４５℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］カルボキサミド（０．３１ｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１；（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋＝２８５。

（Ｃ．Ｎ−［２−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］カルボキサミドのＴＦＡ脱保護および５−クロロチオフェンスルホンアミドとの結合（スキーム１、工程Ｃを参照のこと）により、Ｎ−［２−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドを、２７％の収率で得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４，４６６（Ｃｌ）。

（スキーム３ ベンズアミドを含むスルホニル尿素）

（実施例１０９９）

Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］−ベンズアミドの調製
（Ａ．Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンズアミドの合成）
トルエン（２５ｍＬ）中の２−メチル−４−ニトロアニリン（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ニートの塩化ベンゾイル（０．５９ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間還流させ、冷却し、そして濾過して、Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンズアミド（１．２１ｇ、９５％）を、ベージュの固形物として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７。

（Ｂ．Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ベンズアミドの合成）
酢酸エチル（６ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ベンズアミド（０．２５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．８９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で１９時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、５０ｍＬの氷に注ぎ、５％ ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃに抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（０．２２ｇ、９７％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２４９。

（Ｃ．Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの合成）
ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）およびＤＢＵ（４５μＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１時間加熱した。この混合物に、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３日間加熱した。酸性化およびＨＰＬＣ 精製により、Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニル−アミノ）−２−メチルフェニル］ベンズアミド（２４ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０，４５２（Ｃｌ）。

（実施例１１００）

Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
（Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンズアミドの合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンズアミド（実施例１０９９Ａ）（０．３８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて２時間を攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−ベンズアミド（０．３８ｇ、９５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１。

（Ｂ．Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルベンズアミドの合成）
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンズアミドを、実施例１０９９、工程Ｂおよび工程Ｃに示される手順と同じ手順を用いて、５−クロロ−チオフェンスルホンアミドで還元およびカップリングし、Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド（４４ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４，４６６（Ｃｌ）。

（実施例１１０１）

Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（３−クロロフェニル）−カルボキサミドを、第１工程で塩化ベンゾイルの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを用いた実施例１０９９、工程Ａ〜工程Ｃに示される手順と類似の手順を用い、調製した。その最終生成物を、４３％の収率で得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４，４８６（２Ｃｌ）。

（実施例１１０２）

Ｎ−［２−ブロモ−４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］ベンズアミドを、第１工程で２−メチル−４−ニトロアニリンの代わりに２−ブロモ−４−ニトロ−アニリンを用いた実施例１０９９、工程Ａ〜工程Ｃに示される手順と類似の手順を用いて調製した。その最終生成物を、６４％の収率で得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４，５１６，５１８（Ｃｌ，Ｂｒ）。

（スキーム４）

（実施例１１０３）

Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製
（Ａ．Ｎ−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−メチルフェニル｝｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＤＢＵ（０．３ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（０．３０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１６時間攪拌した。この混合物に、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４０℃で２時間過熱した。酸性化およびＨＰＬＣ精製により、Ｎ−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−メチルフェニル｝｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミド（０．２８ｇ、６３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４６８，（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＝３９０，３９２（Ｃｌ）。

（Ｂ．Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のＮ−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−メチルフェニル｝｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミド（０．２４６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ニートのＴＦＡ（１．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、冷却して、１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ヘプタンとともに共沸し、そして乾燥させて、Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド（０．２６ｇ）をモノＴＦＡ塩として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６。

（実施例１１０４〜実施例１１１６）

上記の化合物を、以下の一般的な合成手順を用いたスキーム４に従って調製した：１．１当量の安息香酸および１当量のＮ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドをＤＭＦ（０．５Ｍ）中に溶解し、１．２当量のＰｙＢＯＰを添加した。２時間後、この反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製し、上記の目的物（Ｒ＝ｐ−ＣＨ_３、ｐ−ＯＣＨ_３、ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−ＮＯ_２、ｏ−ＯＢｎ、ｏ−ＯＨ、ｍ−Ｆ、ｍ，ｐ−ジＣｌ、ｏ−ｐｙｒ、ｍ−ｐｙｒおよびｐ−ｐｙｒ）を得た。そのｏ−ＮＨ_２アナログを、メタノール中のＨ_２／Ｐｔ／Ｃを用いたｏ−ＮＯ_２の還元によって得た。

（実施例１１０４）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（４−メチルフェニル）−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４，４６６（Ｃｌ）。

（実施例１１０５）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（４−メトキシフェニル）−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０，４８２（Ｃｌ）。

（実施例１１０６）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（４−クロロフェニル）−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．９，４８５．９，４８７．９（２Ｃｌ）。

（実施例１１０７）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（２−クロロフェニル）−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４，４８６（２Ｃｌ）。

（実施例１１０８）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（２−ニトロフェニル）−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５，４９７（２Ｃｌ）。

（実施例１１０９）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］［２−（フェニルメトキシ）−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６，５５８（Ｃｌ）。

（実施例１１１０）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］［２−ヒドロキシフェニル］−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６，４６８（Ｃｌ）。

（実施例１１１１）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（３−フルオロフェニル）−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８，４７０（Ｃｌ）。

（実施例１１１２）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（３，４−ジクロロフェニル）−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．９，５１９．９，５２１．９（３Ｃｌ）。

（実施例１１１３）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］−２−ピリジルカルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１，４５３（Ｃｌ）。

（実施例１１１４）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］−３−ピリジルカルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１，４５３（Ｃｌ）。

（実施例１１１５）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］−４−ピリジルカルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１，４５３（Ｃｌ）。

（実施例１１１６）
Ｎ−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］（２−アミノフェニル）−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５，４６７（Ｃｌ）。

（実施例１１１７〜１１２０）

（実施例１１１７）
１．０当量のＮ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドを、１．０当量のＰｈＣＨ_２ＣＯＯＨ／ＰｙＢＯＰで処理し、Ｘ＝ＣＨ_２，｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛３−メチル−４−［ベンジルアミノ］フェニル｝カルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４，４６６（Ｃｌ）。

（実施例１１１８）
あるいは（Ｘ＝ＳＯ_２の場合）、上記の化合物を、以下の一般的な合成手順を使用しスキーム４に従って調製した：ＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶解した１．０当量のＮ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミドを、１．０当量のＰｈＳＯ_２Ｃｌおよび１．２当量のＤＩＥＡで処理し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、Ｘ＝ＳＯ_２、｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛３−メチニル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６、４８８（Ｃｌ）。

（実施例１１１９）
Ｘ＝Ｃ＝ＮＨの場合：ＤＭＦ中の塩酸メチルベンズイミデート（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｔｅ）（１．４当量）で処理して、アミジンＸ＝Ｃ＝ＮＨ、｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［（イミノフェニルメチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９、４５１（Ｃｌ）。

（実施例１１２０）
Ｘ＝ＮＨ−Ｃ＝Ｏの場合：ＤＭＦ中のフェニルイソシアネート（１．０７当量）で処理して、尿素Ｘ＝ＮＨ−Ｃ＝Ｏ、｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛３−メチル−４−［（フェニルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５、４６７（Ｃｌ）。

（スキーム５）

（実施例１１２１）

（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル]カルボキサミドの調製）
（Ａ．４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル]アミノ}カルボニルアミノ）安息香酸メチルの合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＤＢＵ（０．３ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（０．３０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物に、４−アミノ安息香酸メチル（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応物を１７時間室温で撹拌し、酸性化し、そしてＨＰＬＣ精製をすることで、４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル−アミノ）安息香酸メチル（０．２３ｇ、６１％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５、３７７（Ｃｌ）。

（Ｂ．４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）安息香酸の合成）
メタノール（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中の４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）安息香酸メチル（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、２１時間室温で撹拌し、次いで、さらに０．３２ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨを加え、この反応物を４０℃でさらに２１時間撹拌して、完全に反応させた。減圧下で濃縮し、粗製の４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）安息香酸（６９ｍｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１。

（Ｃ．｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］−カルボキサミドの合成）
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）安息香酸（６９ｍｇ）の溶液に、アニリン（２１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３当量）を加え、そこにさらにＰｙＢＯＰ（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２８時間撹拌し、酸性化させ、そしてＨＰＬＣ精製することで、｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］−カルボキサミド（２９ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６、４３８（Ｃｌ）。

（スキーム６：イソキノリノン含有スルホニル尿素の合成のための一般的な手順）

（イソキノリノン含有スルホニル尿素を合成するための一般的な手順）
（Ａ．桂皮酸の合成の一般的な手順）
ピリジン（２０ｍＬ）中のマロン酸（１０．４ｇ、０．１ｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ニートのピペリジン（０．７５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、冷却した後に、次いで、２００ｍＬの冷水に加えた。この混合物を、濃塩酸（２５ｍＬ）で酸性化し、そしてろ過によって回収した白い沈殿物を、１０ｍＬの水で５回洗浄し、乾燥することで、精製された桂皮酸（代表的な収率は９５％より高い）を得た。

（Ｂ−１．イソキノリノンへの桂皮酸の環化のための一般的な手順１）
ベンゼン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）中の桂皮酸（２５ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液に、ニートの塩化チオニル（２．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、冷却した後に、減圧下で濃縮し乾燥することで、粗製の酸クロライドを得た。１，２−ジクロロベンゼン（２２ｍＬ）中の酸クロライドの溶液に、ＮａＮ_３（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。１４０℃で６時間加熱した後に、イソシアネートへの完全な転化が観測され、触媒のＩ_２を加え、そしてこの反応物を１８０℃で１７時間加熱した。反応の後処理は、ヘキサンでの生成物の沈殿または濃縮、およびＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーのいずれかを含んだ。収率は、置換基に依存して広範に変化した（５〜８０％）。

（Ｂ−２．イソキノリノンへの桂皮酸の環化のための一般的な手順２）
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）中の桂皮酸（１６ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ニートのクロロギ酸エチル（１．８５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を数分にわたって滴下した。得られた懸濁液を、冷却しながら１時間撹拌し、次いで、１０ｍＬの水中のＮａＮ_３（１．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の後処理は、反応沈殿物の回収か、またはＣＨ_２Ｃｌ_２への生成物の抽出物のいずれかを含み、純粋なアシルアジド（収率９０％を越える）を得た。次いで、１，２−ジクロロベンゼン（１８ｍＬ）中のアシルアジドの溶液を、イソシアネート形成のために１４０℃まで加熱し、それに続いて触媒のヨウ素を加え、そして１８０℃で一晩加熱した。後処理は、一般的な手順Ｂ−１のものと同じであった。

（Ｃ．１−フルオロ−４−ニトロベンゼンによるイソキノリノンのアルキル化のための一般的な手順）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のイソキノリノン（２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ニートのフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間撹拌し、その後冷水へ注ぎ、ろ過することで、純粋な生成物を得た（代表的な収率８５％〜９５％）。

（Ｄ．一般的な還元手順）
エタノール（８ｍＬ）中の手順Ｃからのニトロフェニル中間体（０．７５ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．６８ｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトと混合した後に、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）で塩基性化し、次いで、ろ過した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後に、減圧下で乾燥することで、生成物アニリンを得た（代表的な収率は８５％〜９５％）。

（Ｅ．５−クロロチオフェンスルホンアミドとのアニリン中間体のカップリングのための一般的な手順）
乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、手順Ｄからのアニリン（０．２ｍｍｏｌ）を、追加のアセトニトリル（１ｍＬ）とともに固体として加え、そしてこの反応物を７０℃まで加熱し、さらに１７時間撹拌した。粗製反応物の酸性化およびＨＰＬＣ精製によって、最終目的物を得た（収率は置換基に依存して変化する（２０％〜７０％））。

（実施例３７１、３７２，３７４，３７６，３７９，３８０および１１２２〜１１２８）

例えば、Ｒ＝７−ＣＨ_３、７−Ｃｌ、７−Ｆ、７−ＣＦ_３、７−ＯＣＨ_３、６−ＣＨ_３、６−Ｃｌ、６−Ｆ、６−Ｂｒ、６−ＣＦ_３、６−ＯＣＨ_３、および６，７−ジクロロである上記の化合物を、スキーム６に概略を示す一般的な手順を使用して、市販のベンズアルデヒドまたは桂皮酸から合成した。７，８−ジクロロアナログを、６，７−異性体の合成の間の副生成物として単離した。

（実施例３７１）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−メトキシ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０、４９２（Ｃｌ）。

（実施例３７２）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−クロロ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４、４９６、４９８（２Ｃｌ）。

（実施例３７４）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−クロロ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４、４９６、４９８（２Ｃｌ）。

（実施例３７６）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．０（Ｃｌ）。

（実施例３７９）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−トリフルオロメチル−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８、５３０（Ｃｌ）。

（実施例３８０）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−メトキシ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０、４９２（Ｃｌ）。

（実施例１１２２）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−メチル−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．９、４７５．９（Ｃｌ）。

（実施例１１２３）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−メチル−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４、４７６（Ｃｌ）。

（実施例１１２４）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−フルオロ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．９（Ｃｌ）。

（実施例１１２５）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−ブロモ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７．９（Ｃｌ）。

（実施例１１２６）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−トリフルオロメチル−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８、５３０（Ｃｌ）。

（実施例１１２７）
Ｎ−［４−（６，７−ジクロロ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８、５３０、５３２（３Ｃｌ）。

（実施例１１２８）
Ｎ−［４−（７，８−ジクロロ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８、５３０、５３２（３Ｃｌ）。

（実施例１１２９）

（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−クロロ−６−メトキシ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］カルボキサミドの調製）
（Ａ．４−クロロ−３−メトキシトルエンの合成）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチルフェノール（１０．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、それに続き、ニートのヨウ化メチル（４．９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出、水およびブラインで洗浄した後に、乾燥させ、減圧下で濃縮することで、４−クロロ−３−メトキシトルエン（１０．８ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．７１〜６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．２４（ｄ、１Ｈ）。

（Ｂ．４−クロロ−３−メトキシ安息香酸の合成）
粗製のトルエン（７．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、水（３００ｍＬ）中のＫＭｎＯ_４（１９．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、還流下で１７時間激しく撹拌し、セライトを通じて温めながらろ過し、２００ｍＬの熱水でろ塊を洗浄した。透明なろ液を、エチルエーテル（１５０ｍＬを２回）で洗浄し、濃塩酸（９ｍＬ）で酸性化した後に、ろ過することで、純粋な白色固体の４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（５．３６ｇ、５８％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７。

（Ｃ．（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メタン−１−オールの合成）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（４．８８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、添加ロートを通じ１０分間かけてボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中の５２ｍＬ １Ｍ溶液、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した後に、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、５％Ｎａ_２ＣＯ_３およびブラインで洗浄した後に、乾燥し、減圧下で濃縮することで、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メタン−１−オール（４．５ｇ、９９％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＋＝１５５、１５７（Ｃｌ）。

（Ｄ．４−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒドの合成）
ベンゼン（１２０ｍＬ）中の（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メタン−１−オール（５．０８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ_２（５．６５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１７時間還流した後に、冷却し、そしてセライトを通じてろ過し、ろ過塊をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮することで、４−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．５ｇ、８９％）を得た。

（Ｅ．｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−クロロ−６−メトキシ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］カルボキサミドの合成）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−クロロ−６−メトキシ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］カルボキサミドを、スキーム６、工程Ａ〜Ｅに概略を示す一般的な手順を使用してベンズアルデヒドから合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９、４９１（Ｃｌ）。

（実施例１１３０）

（Ｎ−｛２−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］−１−オキソ−６−２−ヒドロイソキノリル｝アセトアミドの調製）
（Ａ．Ｎ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミドの合成）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−アミノベンジルアルコール（９．２４ｇ、７５ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液に、ニートの無水酢酸（８．１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、冷却下で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した後に、ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮することで、Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド（１０．５ｇ、８５％）を得た。

トルエン（２５０ｍＬ）中のＮ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド（１０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ_２（７．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を、２９時間還流し、さらに２４時間目にＭｎＯ_２（０．７ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を冷却した後に、セライトを通じてろ過し、そして減圧下で濃縮することで、Ｎ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミド（９．２ｇ、７５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６４。

（Ｂ．Ｎ−｛２−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］−１−オキソ−６−２−ヒドロイソキノリル｝アセトアミドの合成）
Ｎ−｛２−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］−１−オキソ−６−２−ヒドロイソキノリル｝アセトアミドを、スキーム６、工程Ａ〜Ｅに概略を示す一般的な手順を使用して、Ｎ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミドから合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７、５１９（Ｃｌ）。

（実施例１１３１）

Ｎ−［４−（６−アミノ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−カルボキサミドの調製：この化合物を、Ｎ−｛２−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニル−アミノ）フェニル］−１−オキソ−６−２−ヒドロイソキノリル｝アセトアミドをＭｅＯＨ中の３０当量のＮａＯＭｅで処理し、１晩還流することによって合成した。それをまた、ニートのヒドラジン水和物と７０℃で処理することによって合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５、４７７（Ｃｌ）。

（実施例３７３）

（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−（６−（メチルアミノ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル｝カルボキサミドの調製）
（Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ（６−２−ヒドロイソキノリル）］アセトアミドの合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗製のＮ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−６−２−ヒドロイソキノリル］アセトアミド（０．２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．６４５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、それに続き、ニートのヨウ化メチル（７５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１７時間室温で撹拌し、水の添加により沈殿させ、ろ過することによって、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ（６−２−ヒドロイソキノリル）］アセトアミド（７５ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８。

（Ｂ．Ｎ−｛２−［４−（｛［５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］−１−オキソ（６−２−ヒドロイソキノリル）｝−Ｎ−メチルアセトアミドの合成）
還元およびカップリングの工程を、スキーム６の工程ＤおよびＥに概説した手順を使用して実施した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１、５３３（Ｃｌ）。

（Ｃ．｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［６−（メチルアミノ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）］フェニル｝カルボキサミドの合成）
Ｎ−｛２−［４−（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］−１−オキソ（６−２−ヒドロイソキノリル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、メタノール（１．２ｍＬ）中の溶液に、メタノール中０．５Ｍ ＮａＯＭｅ（０．４４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、酸性化し、そしてＨＰＬＣで精製して、｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［６−（メチルアミノ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）］フェニル｝カルボキサミド（２２ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９、４９１（Ｃｌ）。

（実施例３８３および１１３２〜１１３５）

例えば、ＲがＥｔ、ｎ−Ｐｒ、ＣＨ_２−ｃ−Ｐｒ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆおよびベンジルである上記化合物を、実施例３７３においてＲ＝Ｍｅについて概説した手順を使用して、工程Ａにおけるアルキル化剤を変化させて、合成した。

（実施例３８３）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［６−（エチルアミノ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）］−フェニル｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３、５０５（Ｃｌ）。

（実施例１１３２）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［１−オキソ−６−（プロピルアミノ）（２−２−ヒドロイソキノリル）］−フェニル｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７、５１９（Ｃｌ）。

（実施例１１３３）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）｝フェニル）カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９、５３１（Ｃｌ）。

（実施例１１３４）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）｝フェニル）カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１、５２３（Ｃｌ）。

（実施例１１３５）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−｛−１−オキソ−６−［ベンジルアミノ］（２−２−ヒドロイソキノリル）｝−フェニル）カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５、５６７（Ｃｌ）。

（実施例１１３６）

（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［１−オキソ−６−（フェニルアミノ）（２−２−ヒドロイソキノリル）］フェニル｝カルボキサミドの調製）
（Ａ．２−（４−ニトロフェニル）−６−（フェニルアミノ）−２−ヒドロイソキノリン−１−オン）
乾燥ＲＢＦに、アルゴン下で、６−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロイソキノリン−１−オン（６６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）（実施例１１２５に概説されるように調製された）、炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１２ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）およびニートアニリン（０．０２６ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコに、乾燥ジオキサン（０．５ｍＬ）および乾燥トルエン（０．５ｍＬ）を添加した。この反応物を８０℃で５時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、純粋な２−（４−ニトロフェニル）−６−（フェニルアミノ）−２−ヒドロイソキノリン−１−オン（５５ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８。

（Ｂ．｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［１−オキソ−６−（フェニルアミノ）（２−２−ヒドロイソキノリニル）］フェニル｝カルボキサミド）
最終目標物の調製を、スキーム６の工程Ｄ〜Ｅに概説される一般的な手順を使用して達成し、上記で命名したスルホニル尿素を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１、５５３（Ｃｌ）。

（実施例１１３７）

｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）｝フェニル）カルボキサミドの調製を、実施例１１３６に示されるものと類似のＢｕｓｈｗａｌｄ手順を使用して、達成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．０（Ｃｌ）。

（実施例１１３８）

（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−ヒドラジノ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］カルボキサミドの調製）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−フルオロ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））−フェニル］カルボキサミドの５ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のサンプルを、５０μＬのニートな無水ヒドラジンに溶解し、そして１８時間撹拌した。この溶液を２５０μＬの水で希釈し、そして凍結乾燥させて、３．８ｍｇ（７４％）の所望の物質を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．０（Ｃｌ）。

（実施例１１３９）

Ｎ−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）］フェニル｝｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製：｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［６−（メチルアミノ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）］フェニル｝カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）（実施例３７３において調製された）の、氷酢酸（０．７ｍＬ）中の懸濁物に、ホルムアルデヒド（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４５℃で２時間攪拌した。ＨＰＬＣでの精製により、最終生成物（７ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３、５０５（Ｃｌ）。

（実施例１１４０）

（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］カルボキサミドの調製）
（Ａ．６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロイソキノリン−１−オンの合成）
６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）（スキーム６において概説される一般的手順によって調製された）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ ＢＢｒ_３の溶液（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１８時間還流し、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を水で粉砕し、そして得られた緑色がかった固体を収集し、そして乾燥して、６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロイソキノリン−１−オン（８９ｍｇ、９３％）を得た。

（Ｂ．２−（４−アミノフェニル）−６−ヒドロキシ−２−ヒドロイソキノリン−１−オンの合成）
６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロイソキノリン−１−オンを、スキーム６の一般的手順に従って還元して、対応するアニリンを２７％の収率で得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２．９。

（Ｃ．｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］カルボキサミドの合成）
２−（４−アミノフェニル）−６−ヒドロキシ−２−ヒドロイソキノリン−１−オンを、スキーム６に概説される一般的手順に従ってカップリングして、上記で命名されるスルホニル尿素を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６（Ｃｌ）。

（実施例１１４１）

｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［６−（メチルエトキシ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）］フェニル｝カルボキサミドの調製：
（Ａ．６−（メチルエトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロイソキノリン−１−オンの合成）
６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロイソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３８ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモプロパン（０．０３ｍＬ）および炭酸セシウム（８６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間加熱した後に、水を添加し、そしてこの溶液を撹拌し、そして０℃に冷却した。沈澱物を収集し、そして乾燥させて、６−（メチルエトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロイソキノリン−１−オン（３４ｍｇ、５９％）を得た。

（Ｂ．２−（４−アミノフェニル）−６−（メチルエトキシ）−２−ヒドロイソキノリン−１−オンの合成）
この物質を、スキーム６の一般的手順に従って還元して、対応するアニリンを９１％の収率で得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５。

（Ｃ．｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［６−（メチルエトキシ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）］フェニル｝カルボキサミドの合成）
２−（４−アミノフェニル）−６−（メチルエトキシ）−２−ヒドロイソキノリン−１−オンを、スキーム６に概説される一般的手順に従ってカップリングして、上記で命名されたスルホニル尿素を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８（Ｃｌ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋＝５１６。

（実施例１１４２）

｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシエトキシ）−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル）］フェニル｝カルボキサミドの調製を、実施例１１４１の手順に従って達成し、所望のスルホニル尿素を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．１（Ｃｌ）。

（実施例１１４３）

｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−メチルチオ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］カルボキサミドの調製を、実施例１１４５の手順に従って、｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−オキソ（２−２−ヒドロイソキノリル））フェニル］−カルボキサミドを出発物質として使用して達成し、所望のスルホニル尿素を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６（Ｃｌ）。

（スキーム７：キナゾリノンの調製のための一般的合成スキーム）

（実施例１１４４）

（｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドの調製）
（Ａ．２−アミノ−４−フルオロ安息香酸エチルの合成）
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１．５７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、無水エタノール（２０ｍＬ）中の冷溶液に、ニートな塩化チオニル（４．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＳＯＣｌ_２（８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）をさらに添加しながら合計４日間還流し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸エチルを得た（１．７３ｇ、９４％）。

（Ｂ．７−フルオロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸エチル（１．７３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の、ホルムアミド（８ｍＬ）中の懸濁物に、ギ酸アンモニウム（０．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１４０℃で２４時間攪拌した（６時間目に、さらなるギ酸アンモニウム（０．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した）。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、７−フルオロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ）を得た。これは、いくらかのホルムアミドを含有する。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５。

（Ｃ．｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドの合成）
｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドを、キナゾリンから、スキーム６の工程Ｃ、ＤおよびＥに概説されるアルキル化、還元およびカップリングのための手順を使用して、合成した。このアルキル化生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、先の工程から持ち越されたホルムアミドを除去し、純粋な中間体を４２％の収率で得た。還元工程を、ＥｔＯＨではなくＥｔＯＡｃ中で実施した。カップリングは、５０％の収率で進行した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９、４８１（Ｃｌ）。

（実施例５０７）

｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−メトキシ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドの調製：｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロ−キナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の、メタノール（０．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮａＯＭｅ（０．４２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌し、酸性化し、そしてＨＰＬＣで精製して、純粋な｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−メトキシ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド（７ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１、４９３（Ｃｌ）。

（実施例１１４５）

｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−メチルチオ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドの調製：｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロ−キナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．２１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＳＭｅ（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、酸性化し、そしてＨＰＬＣで精製して、純粋な｛｛（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（７−メチルチオ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド（１７ｍｇ、８０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７、５０９（Ｃｌ）。

（スキーム８：キナゾリンジオン含有スルホニル尿素を調製するための一般的合成スキーム）

（実施例１１４６）

（Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））−３−ブロモフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製）
（Ａ．３−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンの合成）
２−イソシアナト安息香酸メチル（０．２６６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−ニトロアニリン（０．３２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１７時間目にＤＢＵ（０．２２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、３−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン（０．２４ｇ、４４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２、３６４（Ｂｒ）。

（Ｂ．３−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンの合成）
３−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（５ｍＬ）中の懸濁物を、７０℃で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、セライトと混合し、４Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で塩基性にし、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（０．１５５ｇ、９４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２、３３４（Ｂｒ）。

（Ｃ．アニリンをアリールスルホンアミドとカップリングしてスルホニル尿素を形成するための一般的手順）
アリールスルホンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（０．１８ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＤＢＵ（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）中の溶液を、室温で１６時間攪拌した。この混合物に、アニリン中間体（０．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）およびＤＢＵ（２３μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）（アニリンがＴＦＡ塩である場合）を添加した。この反応物を６０℃で１７時間加熱し、酸性化し、そしてＨＰＬＣで精製して、スルホニル尿素生成物を、代表的な収率２５〜７０％の間で得た。

Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））−３−ブロモフェニル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製を、２５％の収率で達成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６．９、５５８．９（Ｂｒ、Ｃｌ）。

（実施例３０２）

Ｎ−［６−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））（３−ピリジル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製：
この化合物を、最初に実施例１１４６の工程Ａに従い、２−アミノ−５−ニトロピリジンを、２−イソシアナト安息香酸メチルと反応させることにより調製した。そのニトロ基を、１ａｔｍのＨ_２、１０％Ｐｄ／Ｃ、１当量のＨＣｌ、ＭｅＯＨの条件下で６時間還元した。濾過および濃縮後に、そのアニリンを５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドと、実施例１１４６の工程Ｃにおいて概説した条件を使用してカップリングして、Ｎ−［６−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））（３−ピリジル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミド（４７ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８、４８０（Ｃｌ）。

（実施例１１４７）

（３−（４−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン トリフルオロ酢酸塩の調製）
（Ａ．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドの合成）
２−イソシアナト安息香酸メチル（０．９７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ１，４−フェニレンジアミン（１．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．７５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、オフホワイトの固体を濾過し、そしてエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物（１．４９ｇ、８５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋＝３７６．１、（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝２９８．０。

（Ｂ．３−（４−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン トリフルオロ酢酸塩の合成）
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）懸濁液に、ニートのＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を冷却して１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ヘプタンと共沸させ、そして乾燥して所望の化合物（０．３７６ｇ、９９％）をモノＴＦＡ塩として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４。

（種々のアリールスルホニルウレアアナログの合成）

上記のスルホニルウレア標的物を、実施例１１４６の工程Ｃで概説される手順を使用して、実施例１１４６からのアニリンを以下の市販の１３種類のスルホンアミドと反応させて調製した：５−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド；チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；Ｎ−（３−メチル−５−スルファモイル）−３Ｈ（１，３，４）チアジアゾール−２−イリデン）アセトアミド；２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；アゼトアゾールアミド（ａｚｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）；５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−スルホンアミド；２−クロロベンゼンスルホンアミド；３−クロロベンゼンスルホンアミド；４−メトキシベンゼンスルホンアミド；４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド。

（実施例１１４８）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−ニトロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８。

（実施例１１４９）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］［（２−チエニルスルホニル）アミノ］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．０。

（実施例１１５０）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１，５４３（Ｃｌ）。

（実施例１１５１）
｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６。

（実施例１１５２）
（｛［２−（１−アザ−２−オキソプロピリデン）−３−メチル（１，３，４−チアジアゾリン−５−イル）］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６。

（実施例１１５３）
｛［（２，４−ジメチル（１，３−チアゾール−５−イル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（ｌ，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２。

（実施例１１５４）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（３−ブロモ−５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４．８、５５６．９、５５８．８（ＢｒＣｌ）。

（実施例１１５５）
Ｎ−｛５−［（｛Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２。

（実施例１１５６）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−イソオキサゾール−３−イル（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０。

（実施例１１５７）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１，４７３（Ｃｌ）。

（実施例１１５８）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］−アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１、４７３（Ｃｌ）。

（実施例１１５９）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７。

（実施例１１６０）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝アミノ）カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５。

さらなる６種のスルホンアミドを、以下の市販の塩化スルホニルから調製し、そして続いて実施例１１４６の工程Ｃの手順を使用してアニリンとカップリングした：２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリド；４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド；５−（ピリド−２−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリド；３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド；２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド。

（実施例１１６１）
Ｎ−｛５−［（｛Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５。

（実施例１１６２）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．１。

（実施例１１６３）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−（２−ピリジル）（２−チエニル））スルホニル］−アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０。

（実施例１１６４）
｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（ｌ，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５、５０７（２Ｃｌ）。

（実施例１１６５）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−アミノ）カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５。

（実施例１１６６）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５。

（実施例１１６７）

（Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］カルボキサミドの調製）
（Ａ．（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミンの合成）
２−メルカプトチアゾール（０．１６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）懸濁液に、水（７ｍＬ）、次いでＮ−クロロスクシンイミド（０．７５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１．５時間激しく攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製スルホニルクロリド（０．２５ｇ）を得た。このスルホニルクロリドおよびｔ−ブチルアミン（０．７５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。この反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して所望の化合物（０．１６ｇ、５３％）を得た。

（Ｂ．１，３−チアゾール−２−スルホンアミドの合成）
（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミン（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（０．２６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で９時間加熱し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて純粋なスルホンアミド（０．１４ｇ、８８％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６４．９。

（Ｃ．Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］［（１，３−チアゾール−イルスルホニル）アミノ］カルボキサミドの合成）
このスルホニルウレアを、実施例１１４７からのアニリンを１，３−チアゾール−２−スルホンアミドと実施例１１４６の工程Ｃで概説した手順を使用してカップリングすることにより調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．０。

（実施例１１６８）

（Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］カルボキサミドの調製）
（Ａ．（ｔｅｒｔ−ブチル）［（５−クロロ（１，３−チアゾール−２−イル））スルホニル］アミンの合成）
（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミン（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム１．６Ｍヘキサン溶液（０．８７５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をシリンジを介してアルゴン下で加えた。この反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、次いでニートのベンゼンスルホニルクロリド（９０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で２時間攪拌した。この反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、純粋な所望の化合物（５８ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２７７、２７９（Ｃｌ）、（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝１９９、２０１（Ｃｌ）。

（Ｂ．５−クロロ−１，３−チアゾール−２−スルホンアミドの合成）
（ｔｅｒｔ−ブチル）［（５−クロロ（１，３−チアゾール−２−イル））スルホニル］アミン（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（５０μＬ、０．７７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、純粋なスルホンアミド（４２ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９９（Ｃｌ）。

（Ｃ．Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］カルボキサミドの合成）
このスルホニルウレアを、実施例１１４７からのアニリンを５−クロロ−１，３−チアゾール−２−スルホンアミドと実施例１１４６の工程Ｃにおいて概説した手順を使用してカップリングすることにより調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８、４８０（Ｃｌ）。

（実施例１１６９）

（［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（ｌ，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドの調製）
（Ａ．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドの合成）
ベンゾチオフェン（１．６３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に０℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（８．５ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を１０分かけてシリンジを介してゆっくりと加えた。この反応系を冷却して１０分間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、そして反応系全体をカニューレを介して、ヘキサン（８ｍＬ）中のスルフリルクロリド（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を含む容器に０℃で移した。得られた黄色懸濁液を、０℃で１時間攪拌し、そしてこれは、最終的に透明の黄色溶液になった。この溶液を、約１０ｍＬの体積まで濃縮し、アセトン（１２ｍＬ）で希釈し、そして水酸化アンモニウム（８ｍＬ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、氷浴上で２００ｍＬの水に加え、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化した。沈殿を濾過して明黄色固体（１．７８ｇ）を得た。この粗製生成物を、０．５ＮのＫＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濃ＨＣｌ（６ｍＬ）での酸性化の際に、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）に抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して純粋なスルホンアミド（０．９９ｇ、３９％）を得た。

（Ｂ．［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドの合成）
このスルホニルウレアを、実施例１１４７からのアニリンをベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドと実施例１１４６の工程Ｃにおいて概説された手順を使用してカップリングすることにより調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３。

（実施例１１７０）

（Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−メトキシ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製）
（Ａ． ５−メトキシチオフェン−２−スルホンアミドの合成）
２−メトキシチオフェン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけてシリンジを介して加えた。この反応系を−７８℃で２時間攪拌した。ＳＯ_２（気体）をこの反応混合物中に約１０分間通気し、次いでこの反応系を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。次いで、酢酸ナトリウム（６．５６ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．１４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を加え、この反応系を激しく２時間攪拌した。この反応を４ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で塩基性化し、エチルエーテルで洗浄し、６ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して純粋なスルホンアミド（１．０１ｇ、５３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９４。

（Ｂ．Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−メトキシ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
このスルホニルウレアを、実施例１１４７からのアニリンを５−メトキシチオフェン−２−スルホンアミドと、実施例１１４６の工程Ｃにおいて概説した手順を使用してカップリングすることにより調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３。

（実施例１１７１）

（Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（ｌ，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］チオール−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製）
（Ａ． Ｎ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ナフチル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
実施例７からのスルホンアミド（０．２１３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．４９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２０時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮してスルホンアミド（０．１７ｇ、７１％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６。

（Ｂ．Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル）フェニル］｛［（１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］チオール−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
このスルホニルウレアを、実施例１１４７からのアニリンをＮ−［４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリジン−２−イル）ナフチル］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドと、実施例１１４６の工程Ｃにおいて概説される手順を使用してカップリングすることにより調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５。

（実施例１１７２）

（｛［（５−アミノ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］カルボキサミドの調製）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−ニトロ（２−チエニル））スルホニル］アミノカルボキサミド（実施例１１４８から）（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。この反応混合物を１ａｔｍのＨ_２下で３時間水素化し、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製してアニリン（６ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８。

（実施例１１７３）

（Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製）
実施例１１５０からのスルホニルウレア（５２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２μＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＰｔＯ_２（７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を２５０ｐｓｉのＨ_２下で４日間水素化し、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、脱ハロゲン化生成物（２ｍｇ、１０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７。

（実施例１１７４〜１１７６）

上記のスルホニルウレア標的を、アニリン ３−（４−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオントリフルオロ酢酸塩（実施例１１４７）と、３種の市販の置換フェニルスルホニルイソシアネート（１．５当量）（Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ_３）とのＤＭＦ中の反応により調製した。生成物を、代表的にはＤＭＦ反応混合物からの水を用いた沈殿および濾過により単離した。

（実施例１１７４）
（Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン）−３−イル））フェニル］［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．０。

（実施例１１７５）
（Ｎ−「４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１、４７３（Ｃｌ）。

（実施例１１７６）
（Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボキサミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。

（実施例１１７７）

Ｎ−［５−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））（２−ピリジル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの調製
（Ａ．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（５−ニトロ（２−ピリジル））カルボキサミドの合成）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロピリジン（０．５５５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＮａＨＭＤＳを添加した。得られた暗赤色の懸濁液を１５分間攪拌し、続いて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の無水Ｂｏｃ（０．８７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で２１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（０．６３ｇ、７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０、（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝１８４。

（Ｂ．Ｎ−（５−アミノ（２−ピリジル））（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成）
メタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（４ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１６ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（５−ニトロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．２７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１ａｔｍ Ｈ_２下で、２０時間水素化し、セライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（０．２２６ｇ、９７％）を得た。

（Ｃ．［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−Ｎ−［５−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミドの合成）
上記指定された化合物を、Ｎ−（５−アミノ（２−ピリジル））（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドと２−イソシアナト安息香酸メチルとの反応によって、実施例１１４６に概説される手順を使用して調製した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５。

（Ｄ．Ｎ−［５−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））（２−ピリジル）］｛［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−Ｎ−［５−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３０μＬ）を添加した。反応混合物を、９０℃で３日間加熱し、酸性化し、そしてＨＰＬＣで精製して、このスルホニルウレアを得た（７ｍｇ、１６％）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８、４８０（Ｃｌ）。

（実施例１１７８）

Ｎ−［５−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））（２−ピリジル）］［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボキサミドの調製
この化合物を、実施例１１７７、工程Ｃからの［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−Ｎ−［５−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミドのＴＦＡ脱保護、続く、ＤＭＦ中でのこのアミノピリジンとフェニルスルホニルイソシナネート（１．５当量）との反応、０．１％ＴＦＡからの沈殿および生成物を濾過して調製し、このスルホニルウレアの所望の化合物（収率４０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。

（実施例１１７９）

Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−クロロ−３−フルオロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミド
（Ａ．（ｔｅｒｔ−ブチル）［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミンの合成）
０℃の乾燥ＴＨＦ中の５．５ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の塩化５−クロロチオフェニルスルホニルの溶液を、５．７ｍＬ（７５．５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアミンの溶液で処理した。２３℃に温めた後、この反応混合物を、１２５ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、濾過し、そして１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。減圧下で濃縮して、オイルとして、６．４ｇ（９８％）の指定された化合物を生じる。

（Ｂ．（ｔｅｒｔ−ブチル）［（５−クロロ−３−フルオロ（２−チエニル））スルホニル］アミンの合成）
１２８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブチル）［（５−クロロ（２−チエニル））スルホニル］アミンのＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を、−７８℃に冷却し、そして９５４μＬ（１．５ｍｍｏｌ）のヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液で処理した。１時間後、１５９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のビス（フェニルスルホニル）フルオロアミンを添加し、そしてこの溶液を、２３℃まで温めた。反応物を１ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧で濃縮して、定量的収率（１４７ｍｇ）の所望の生成物を得た。^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−１１３．４。

（Ｃ．Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロキナゾリン−３−イル））フェニル］｛［（５−クロロ−３−フルオロ（２−チエニル））スルホニル］アミノ｝カルボキサミドの合成）
（ｔｅｒｔ−ブチル）［５−クロロ−３−フルオロ（２−チエニル））スルホニル］アミンの１９ｍｇのサンプル（０．０７ｍｍｏｌ）を、ニートなＴＦＡ中に溶解させ、そして１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、直接次の変換に使用した。このサンプルを、１５０μＬのＤＣＭ中に溶解させ、そして２１ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＳＣを添加し、続いて、２１μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）のＤＢＵを添加した。この溶液を１８時間攪拌し、２６ｍｇ（０．０７）の３−（４−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオントリフルオロアセテート塩を添加し、１５０μＬの乾燥アセトニトリルを添加し、２時間還流した。次いで、この物質をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１１ｍｇ（３４％）の所望の生成物を得た。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５（Ｃｌ）。

（薬学的組成物および処置の方法）
本発明に従う式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物を、薬学的組成物に処方し得る、従って、本発明はまた、哺乳動物において血栓症（特に、血小板凝集を含む病理学的状態）を予防または処置するための薬学的組成物に関し、この組成物は、それぞれ上記される、治療的有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは薬剤を含む。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、哺乳動物（特に、ヒト）における血小板凝集（より好ましくは、ＡＤＰ依存性凝集）を阻害するのに有効な量で、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を含む。薬学的に受容可能なキャリアまたは薬剤としては、当該分野で公知のキャリアが挙げられ、そして以下に記載される。

本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物と生理学的に受容可能なキャリアまたは薬剤とを混合することによって調製され得る。本発明の薬学的組成物は、さらに、賦形剤、安定化剤、希釈剤などを含み得、徐放性処方物または時限式放出処方物で提供され得る。治療的使用のための受容可能なキャリア、薬剤、賦形剤、安定化剤、希釈剤などは、薬学の分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編（１９８５）に記載される。このような物質は、使用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、これには、以下が挙げられる：緩衝液（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、低分子量（約１０残基未満）のペプチド（例えば、ポリアルギニン）、タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）、親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリジノン）、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン）、単糖類、二糖類および他の炭水化物（セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、対イオン（例えば、ナトリウム）、ならびに／あるいは非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ、またはポリエチレングルコール）。

本発明によって採用される、哺乳動物における血栓症を予防または処置するための方法は、哺乳動物（特に、ヒト）に、治療的有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物を単独で、または上記の本発明の薬学的組成物の一部として、投与する。式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物および本発明の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物を含む本発明の薬学的組成物は、単独で、または、心血管疾患（特に、血栓に関連する疾患）の予防または処置のための多成分処置レジメンの一部としての使用に適切である。例えば、本発明の化合物または薬学的組成物は、任意の血栓症、特に、血小板依存性血栓症適応症（限定しないが、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、発作、末梢血管疾患、子かん前症／子かん、深在静脈血栓症、塞栓症、汎発性血管内凝固症候群および血栓性血小板減少紫斑症、侵襲性手順（例えば、血管形成術、頸動脈血管内膜切除術、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、血管移植片手術、ステント配置、および血管内デバイスおよびプロテーゼ（ｐｒｏｔｈｅｓｅ）の挿入）に続く血栓および再狭窄合併症が挙げられる）のための薬物または治療剤として使用され得る。

本発明の化合物および薬学的組成物はまた、哺乳動物における血栓症の予防または処置において、他の治療剤または診断剤と組み合わせた多成分処置レジメンの一部として使用され得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物または薬学的組成物は、一般的に受容される医療行為に従って、これらの状態のために代表的に処方される他の化合物（例えば、抗凝固剤、血栓溶解剤、または他の抗血栓剤（血小板凝集インヒビター、組織プラスミノゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンを含む））とともに同時投与され得る。同時投与はまた、減少した用量の血栓溶解剤の適用を可能にし得、従って、潜在的な出血の副作用を最小化し得る。本発明の化合物および薬学的組成物はまた、首尾良い血栓溶解治療に続く再閉塞を妨げるため、および／または再灌流のための時間を減少させるための相乗的な様式で作用し得る。

本発明の化合物および薬学的組成物は、インビボで、通常、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス）において、またはインビトロで使用され得る。本発明の化合物または薬学的組成物の上記の生物学的性質は、当該分野で周知の方法によって（例えば、抗血栓効力、ならびに止血および血液学的パラメーターに対する効果を評価するためのインビトロ研究によって）、容易に特徴付けられ得る。

本発明の化合物および薬学的組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。血栓障害の管理において、本発明の化合物および薬学的組成物はまた、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤、注入可能投与のための坐剤、滅菌溶液または懸濁液などのような形態であり得るか、あるいは成形された物品に組み込まれ得る。本発明の化合物または薬学的組成物を使用する処置の必要な被験体（代表的には、哺乳動物）に、最適な効力を提供する投薬量で投与され得る。投与の用量および方法は、被験体間で変化し、そして処置される哺乳動物のタイプ、その性別、体重、食餌、同時の投薬、全体的な臨床状態、使用される式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の特定の化合物、化合物または薬学的組成物が使用される特定の使用、および当業者が認識する他の因子のような因子に依存する。

治療的投与のために使用される、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の投薬処方物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物は、滅菌でなければならない。滅菌は、滅菌膜（例えば、０．２ミクロン膜）を通して濾過することによって、または他の従来の方法によって、容易に達成される。処方物は、代表的に、固体形態で、好ましくは、凍結乾燥形態で、保存される。投与の好ましい経路が経口であるものの、本発明の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的組成物の投薬処方物はまた、静脈内的（ボーラスおよび／または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ））、皮下的、筋肉内的、結腸内的、直腸的、経鼻的、経皮的、または腹腔内的に注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって、投与され得る。種々の投薬形態が同様に使用され、これには、限定しないが、坐剤、移植されたペレットまたは小さいシリンダ、エアロゾル、経口投薬処方物ならびに局所処方物（例えば、軟膏、ドロップおよび経皮パッチ）が挙げられる。本発明の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物および薬学的組成物はまた、形状および物品（例えば、移植片）に組み込まれ得、これは、不活性な材料（例えば、生分解性ポリマーまたは合成シリコーン（例えば、ＳＩＬＡＳＴＩＣ）、シリコーンゴムまたは他の市販のポリマーを使用し得る。本発明の化合物および薬学的組成物はまた、リポソーム送達システムの形態（例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクル）で投与され得る。リポソームは、種々の脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。

治療的有効投薬量は、インビトロ方法またはインビボ方法のいずれかで決定され得る。本発明の各々の特定の化合物または薬学的組成物について、個々の決定は、必要とされる最適投薬量を決定するためになされ得る。治療的有効投薬量の範囲は、投与経路、治療目的および患者の状態によって影響を受ける。皮下針による注入のために、投薬量が、体液内に送達されると推定され得る。他の投与経路について、吸収効率は、薬理学において周知の方法によって、各化合物について個々に決定されなければならない。従って、最適な治療効果を得るために、治療者が、投薬量を滴定し、そして必要とされる場合、投与経路を改変することが必要であり得る。

有効投薬量レベルの決定、すなわち、所望の結果（すなわち、血小板ＡＤＰレセプター阻害）を達成するのに必要な投薬量レベルは、当業者によって容易に決定される。代表的には、本発明の化合物または薬学的組成物の適用を、より低い投薬量レベルで開始し、投薬量レベルを、所望の効果が達成されるまで増加させる。本発明の化合物および薬学的組成物は、単回用量またはいくつかに分割された毎日の用量のレジメンで、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲内の有効量で経口的に投与され得る。薬学的に受容可能なキャリアが本発明の薬学的組成物で使用される場合、代表的に、約５〜５００ｍｇの式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物が、受け入れられた薬学的実施に必要とされる薬学的に受容可能なキャリア（限定しないが、生理学的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、香料などが挙げられる）と配合される。これらの組成物の活性成分の量は、示された範囲内の適切な投薬量が得られるような量である。

錠剤、カプセルなどに取り込まれ得る代表的なアジュバントとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：結合剤（例えば、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）、および賦形剤（例えば、微小結晶性セルロース）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、甘味剤（例えば、スクロースまたはラクトース）、または香味剤。投薬形態がカプセルである場合、上記の物質に加えて、この投薬形態は、液体キャリア（例えば、水、生理食塩水または脂肪油）もまた含み得る。種々の型の他の物質が、投薬単位の物理的形態のコーティングまたは修飾物質として使用され得る。注射用の滅菌組成物は、従来の薬学的手法に従って処方され得る。例えば、ビヒクル（例えば、油または合成脂肪ビヒクル（オレイン酸エチルなど））またはリポソーム中の活性化合物の溶解または懸濁が、所望され得る。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤などが、受け入れられた薬学的手法に従って取り込まれ得る。

（薬理学的アッセイ）
本発明に従う化合物の各々の薬理学的活性を、以下のインビトロアッセイによって決定する：
（Ｉ．インビトロでのＡＤＰ媒介性血小板凝集の阻害）
本発明に従う試験中の化合物の、ＡＤＰ誘導性のヒト血小板凝集に対する効果は、好ましくは、９６ウェルのマイクロタイターアッセイで評価される（一般的な手順については、Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら、（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１−１１７を参照のこと）。ヒト静脈血を、健康な薬物未使用の志願者から、ＰＧＩ_２を含むＡＣＤ（８５ｍＭのクエン酸ナトリウム、１１１ｍＭのグルコース、７１．４ｍＭのクエン酸）（血液１０ｍｌ当たり１．６μＭのＰＧＩ_２を含む１．２５ｍｌのＡＣＤ；ＰＧＩ_２は、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯからのものであった）中に収集する。血小板リッチな血漿（ＰＲＰ）を、室温で２０分間１６０×ｇで遠心分離することによって調製する。洗浄した血小板を、７３０ｇで１０分間ＰＲＰを遠心分離することによって調製し、そして血小板ペレットを１Ｕ／ｍｌのアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含むＣＧＳ（１３ｍＭのクエン酸ナトリウム、３０ｍＭのグルコース、１２０ｍＭのＮａＣｌ；元の血液容量１０ｍｌ当たり２ｍｌのＣＧＳ）中に再懸濁する。３７℃で１５分間のインキュベーション後、血小板を７３０ｇで１０分間の遠心分離によって収集し、そして０．１％のウシ血清アルブミン、１ｍＭのＣａＣｌ_２および１ｍＭのＭｇＣｌ_２を含むＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１３８ｍＭのＮａＣｌ、５．５ｍＭのグルコース、２．９ｍＭのＫＣ１、１２ｍＭのＮａＨＣＯ_３、ｐＨ７．４）中、３×１０^８血小板／ｍｌの濃度で再懸濁する。この血小板懸濁物を、４５分間より長く３７℃で維持し、その後凝集アッセイにおいて使用する。

ＡＤＰ依存性凝集の阻害を、好ましくは、マイクロタイタープレートシェーカーおよびプレートリーダーを、Ｆｒａｎｔａｎｔｏｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．９４、６１３（１９９０）に記載される手順と類似の手順を使用して、９６ウェルの平底マイクロタイタープレートにおいて決定する。全ての工程を室温で実施する。０．２ｍｌ／ウェルの総反応容量は、Ｈｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液／０．１％のＢＳＡ中に、以下を含む：０．６％のＤＭＳＯ中の４．５×１０^７のアピラーゼ洗浄血小板、０．５ｍｇ／ｍｌのヒトフィブリノゲン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｉｎｃ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）、試験化合物の連続希釈（コントロールウェルについては緩衝液）。室温で約５分間予めインキュベートした後、ＡＤＰを、最大未満の凝集を誘導する２：Ｍの最終濃度まで添加する。緩衝液を、ＡＤＰの代わりに、１セットのコントロールウェルに添加する（ＡＤＰ⁻コントロール）。次いで、サンプルのＯＤを、マイクロタイタープレートリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、ＣＡ）を使用して４９０ｎｍで決定し、０分での読み取りを得る。次いで、これらのプレートを、マイクロタイタープレートシェーカー上で５分間攪拌し、そして５分での読み取りを、プレートリーダーで得る。凝集は、ｔ＝０分での４９０ｎｍでのＯＤと比較した、ｔ＝５分での４９０ｎｍでのＯＤの減少から計算し、そして未凝集のコントロールサンプルにおける変化についての較正後に、ＡＤＰコントロールサンプルにおける減少の％として示す。

（ＩＩ．血小板に対する［^３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰの結合の阻害）
本発明に従う化合物がＡＤＰ依存性の血小板凝集を阻害することを、上記のアッセイを用いて最初に決定し、第二のアッセイを使用して、このような阻害が血小板ＡＤＰレセプターとの相互作用によって媒介されるものであるか否かを決定する。第二のアッセイを使用して、全血小板に対する［^３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰの結合に関して、このような化合物の阻害の効力を決定する。［^３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合実験を、病院の血液バンクにて標準的な手順によって収集した期限切れのヒト血小板を用いて、慣用的に実施する。アピラーゼ洗浄した期限切れの血小板を、以下のように調製する（全ての工程は、他に示されない限り、室温で行う）：
期限切れの血小板懸濁物を、１容量のＣＧＳで希釈し、そして血小板を１９００×ｇで４５分間の遠心分離によってペレット化する。血小板ペレットを、１Ｕ／ｍｌのアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含むＣＧＳ中に、３〜６×１０^９血小板／ｍｌで再懸濁し、そして３７℃で１５分間インキュベートする。７３０×ｇで２０分間の遠心分離後、ペレットを、０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含むＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液中に、６．６６×１０^８血小板／ｍｌの濃度で再懸濁する。結合実験を、４５分間より長い血小板の休止後に実施する。

あるいは、結合実験を、（Ｉ．インビトロでのＡＤＰ媒介性血小板凝集の阻害）に記載されるように調製した新鮮なヒト血小板を用いて実施する。但し、血小板は、０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含むＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液中に、６．６６×１０^８の血小板／ｍｌの濃度で再懸濁する。非常に類似した結果が、新鮮な血小板および期限切れの血小板を用いて得られる。

トリチウム化した強力なアゴニストリガンド［^３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰを使用する血小板ＡＤＰレセプター結合アッセイ（Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら、（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１−１１７）を、９６ウェルのマイクロタイター形式に適合させた。０．１％のＢＳＡおよび０．６％のＤＭＳＯを含む０．２ｍｌのＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液のアッセイ容量において、１×１０^８のアピラーゼ洗浄血小板を、１ｎＭの［^３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（［^３Ｈ］２−メチルチオアデノシン−５’ジホスフェート、アンモニウム塩；比活性４８〜４９Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬまたはＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから注文合成によって得られる）の添加の前に、９６ウェルの平底マイクロタイタープレートにおいて、５分間にわたって、試験化合物の連続希釈と共に予めインキュベートする。総結合を、試験化合物の非存在下で決定する。非特異的結合についてのサンプルは、１０^−５Ｍの未標識２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を含み得る。室温で１５分間のインキュベーション後、未結合の放射性リガンドを、急速濾過によって分離し、そして９６ウェルの細胞回収器（Ｍｉｎｉｄｉｓｃ ９６，Ｓｋａｔｒｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ、ＶＡ）および８×１２ ＧＦ／Ｃのガラス繊維フィルタマット（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａについて、Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ａ、Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して、冷（４〜８℃）結合洗浄緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭのＮａＣｌ）で２回洗浄する。フィルタマット上の血小板結合放射活性を、シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０、Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）で決定する。特異的結合を、総結合から非特異的結合を差し引くことによって決定し、そして試験化合物の存在下での特異的結合を、試験化合物希釈物の非存在下での特異的結合の％として示す。

上記の議論、実施形態および実施例は、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を示すにすぎないことが、理解されるべきである。種々の改変および等価物が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることは、当業者に明らかである。上記で議論または引用された全ての特許、学術論文および他の文書は、本明細書中で参考として援用される。

Claims (4)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
   Ａは、ヘテロアリールであり、ここで、Ａは、必要に応じて１〜３個の置換基を有し、該置換基は独立して、アルコキシ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
   Ｗは、必要に応じて１〜３個の置換基を有するアリールであり、該置換基は独立して、アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
   Ｅは、Ｈであり；
   Ｄは、
   

   

   であり；
   ここで：
   ｎは、１〜４の整数であり、
   各場合において、Ｘは、以下：ハロゲン、ポリハロアルキル、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ^３、Ｃ_１〜１０−アルキル、−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、１〜４個のＲ^３基によって置換されたアリール、アミノ、アミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜３−アシルアミノ、Ｃ_１〜３−アシルアミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の縮合または非縮合の芳香族または非芳香族の複素環式環系からなる群より独立して選択されるメンバーであり、但し、該複素環式環系中に存在する場合、該炭素原子および窒素原子は、非置換であるか、０〜２個のＲ^４基によって、独立して一置換または二置換されており、
   Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、以下：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、アリール、アミノ、アミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜３−アシルアミノ、Ｃ_１〜３−アシルアミノ−Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、−チオおよびチオ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群より選択され；
   そして
   Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＯＲ^５およびＮＲ^５からなる群より選択され、
   ここでＲ^５は、以下：Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルキルおよびＣＮからなる群より選択される、
   化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. 請求項１に記載の化合物であって、
   Ａは、以下：
   

   

   からなる群より選択され、
   Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＯＲ^５およびＮＲ^５からなる群より選択され、
   Ｅは、ＨまたはＣ_１〜８アルキルからなる群より選択され、
   Ｗは、以下：
   

   

   からなる群より選択される、化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、
   Ｄは、以下：
   

   

   からなる群より選択される、化合物。
4. 請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
   

   

   からなる群より選択される、化合物。