KR20090057314A - 혈소판 ａｄｐ 수용체 억제제로서의 질소를 포함하는 치환된 헤테로사이클 - Google Patents

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로버트 엠. 스캐보로
슈완 엠. 바우어
안잘리 팬디
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포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

환자에서 혈전증을 치료하고, 2차 허혈성 사건의 발생 가능성 및/또는 정도를 감소시키기 위한 혈소판 ADP 수용체의 억제제로서 유용한 화합물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112009022921245-PCT00199
ADP 수용체 억제제, 심혈관 질환, 허혈성 사건

Description

혈소판 ＡＤＰ 수용체 억제제로서의 질소를 포함하는 치환된 헤테로사이클 {NITROGEN CONTAINING SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS PLATELET ADP RECEPTOR INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 본원에 그 전체가 참조로 포함된, 2006년 9월 20일에 출원된 US 60/846,328 및 2007년 9월 17일에 출원된 US 11/856,616에 대한 우선권을 주장한다.
연방 후원 연구 및 개발 하에 실시된 발명의 권리에 대한 진술: 해당 없음.
"서열 목록", 표, 또는 컴팩트 디스크 상에 제출된 부록을 나열하는 컴퓨터 프로그램에 대한 참조: 해당 없음.
혈전성 합병증은 산업화 세상의 주요 사망 원인이다. 이러한 합병증의 예로는 급성 심근경색증, 불안정성 협심증, 만성 안정성 협심증, 일과성 허혈발작, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 자간전증/자간증, 심부 정맥 혈전증, 색전증, 파종성 혈관내 응고 및 혈전성 혈소판감소성 자반증이 있다. 혈전성 및 재협착 합병증은 또한 다음과 같은 침습적 시술 이후에 발생할 수 있는데, 침습적 시술은 예를 들어, 혈관 성형술, 경동맥 내막절제술, CABG (관상동맥 우회로 이식술) 후 수술, 혈관 이식술, 혈관 내 장치 및 보철물의 스텐트 설치 및 삽입이다. 혈소판 응집체는 이러 한 사건들에서 결정적인 역할을 담당하는 것으로 일반적으로 생각된다. 파열된 죽상경화성 병변에 의해 또는 혈관 폐색을 일으키는, 혈관 성형술과 같은 침습적 치료에 의해 야기되는 교란된 혈류로 인해, 보통은 혈관 내에서 자유롭게 순환하는 혈소판이 활성화되고, 응집되어 혈전을 형성한다. 혈소판 활성화는 다양한 제제, 예를 들어, 콜라겐과 같은 노출된 내피하 기질 분자에 의해, 또는 응고 폭포에서 형성되는 트롬빈에 의해 시작될 수 있다.
혈소판 활성화 및 응집의 중요한 매개체는 콜라겐 및 트롬빈과 같은 다양한 제제에 의해 활성화되는 즉시 혈관내의 혈소판으로부터, 그리고 손상된 혈구, 내피 또는 조직으로부터 방출되는 ADP (아데노신 5'-디포스페이트)이다. ADP에 의한 활성화는 더 많은 혈소판을 수집하고, 기존 혈소판 응집체를 안정화시키는 결과를 가져온다. 응집을 매개하는 혈소판 ADP 수용체는 ADP 및 그의 일부 유도체에 의해 활성화되고, ATP (아데노신 5'-트리포스페이트) 및 그의 일부 유도체에 의해 길항된다 (문헌 [Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835~856]). 따라서, 혈소판 ADP 수용체는 퓨린 및/또는 피리미딘 뉴클레오티드에 의해 활성화되는 P2 수용체과의 구성원이다 (문헌 [King, B.F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506~514]).
선택적 길항제를 사용하는 최근의 약리학상 데이타는 ADP-의존성 혈소판 응집이 2종 이상의 수용체의 활성화를 필요로 한다는 사실을 제안한다 (문헌 [Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391~394]; [Kunapuli, S.P. & Daniel, J.L. (1998) Biochem. J. 336:513~523]; 및 [Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111~117]). 한 수용체는 클로닝된 P2Y1 수용체와 동일한 것으로 보이며, 포스포리파제 C 활성화 및 세포내 칼슘 이동을 매개하고, 혈소판 형태 변화를 위해 필요하다. 응집을 위해 중요한 제2 혈소판 ADP 수용체는 아데닐릴 시클라제의 억제를 매개한다. 이 수용체 (P2Y12)를 위한 유전자 또는 cDNA의 분자 클로닝이 최근 보고되었다 (문헌 [Hollopeter, G. et. al. (2001) Nature 409:202~207]). 약리학상 및 신호전달 특징에 기초하여, 이 수용체는 이미 P2YADP (문헌 [Fredholm, B.B. et al. (1997) TIPS 18:79~82]), P2TAC (문헌 [Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391~394]) 또는 P2Ycyc (문헌 [Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152~159])로 명명되었다.
직접적으로 또는 간접적으로 작용하는, 항혈전성 활성을 가진 ADP-의존성 혈소판 응집의 다양한 합성 억제제가 보고되어 왔다. 경구 활성의 항혈전성 티에노피리딘 티클로피딘 및 클로피도그렐은 ADP-유발 혈소판 응집, 방사 표지된 ADP 수용체 작용제인 2-메틸티오아데노신 5'-디포스페이트의 혈소판에의 결합, 및 기타 ADP-의존성 사건을, 간접적으로, 아마도 불안정하고, 비가역적으로 작용하는 대사산물의 형성을 통해 억제한다 (문헌 [Quinn, M.J. & Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100:1667~1667]). 내인성 길항제 ATP의 일부 퓨린 유도체, 예를 들어 AR-C (예전에는, FPL 또는 ARL) 67085MX 및 AR-C69931MX는 ADP-의존성 혈소판 응집을 억제하는 선택적인 혈소판 ADP 수용체 길항제이고, 동물 혈전증 모델에서 효과적이다 (문헌 [Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179]; 및 [Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230]). 새로운 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물은 P2T-길항제 (WO 99/05144)로 공개되었다. 혈소판 ADP 수용체 억제제로서의 트리시클릭 화합물은 또한 WO 99/36425에 공개되었다. 피페라진 유도체는 WO 02/098856에서 기술되었다. 이러한 항혈전성 화합물의 표적은 아데닐릴 시클라제 또는 P2Y12의 억제를 매개하는 혈소판 ADP 수용체인 것으로 보인다.
이러한 화합물에도 불구하고, 보다 효과적인 혈소판 ADP 수용체 억제제에 대한 요구가 존재한다. 특히, 심혈관 질환, 그 중에서도 혈전증과 관련된 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 항혈전성 활성을 가진 혈소판 ADP 수용체 억제제에 대한 요구가 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009022921245-PCT00001
기호 Y1은 N, NH, O, CR5 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다.
기호 Y2는 CO, CH2, CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기호 R1, R2 및 R3 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NR7 2, C1-6알콕시, 할로겐, C1 - 6할로알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 시아노, -C(O)R6, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬, 아릴 및 아릴C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴의 각 부분은 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아미노, C1 - 6알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, C3 - 6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기호 R4는 H 또는 -(CH2)mCO2H이다.
기호 R5는 H, C1-6알킬, 시아노, 할로겐, 할로C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 및 -C(O)R6로부터 선택된다.
기호 R6는 H, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 헤테로시클릴C1 - 6알콕시 및 -NR7 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기호 R7 각각은 H, C1-6알킬 및 아릴C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로, 질소에 부착된 2개의 R7기는 질소 원자와 합하여 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고; 여기서 상기 C1-6알킬 및 아릴C1-6알킬 각각은 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각 치환체는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1 - 6알콕시, 시아노, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기호 Ar1 및 Ar2 각각은, 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 각각 치환되는, 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 테트라졸 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 고리이다.
기호 R8 각각은 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 5시클로알킬-C1 - 6알콕시, -NR7, -C(=NR8a)-N(R8b)2, -C(O)R8a, -O(CH2)mOR8b, -(CH2)mOR8b, -O(CH2)mN(R8b)2 및 -(CH2)mN(R8b)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 독립적으로 나타낸다.
기호 R8a 각각은 H, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 -NR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원을 나타낸다.
기호 R8b 각각은 H, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원을 나타내고, 임의로, 질소에 부착된 2개의 R8b기는 질소 원자와 합하여 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고; 여기서 상기 C1 - 4알킬 및 C1 - 4알카노일 각각은 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각 치환체는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-6알콕시, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기호 L1은 결합, -CO-, -CH2-, -NHCO- 및 -CH2CO-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이다.
기호 L2는 결합, -CR9 2-, -CR9 2CH2- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이다.
기호 R9 각각은 H, C1 - 6알킬, 히드록시알킬, -(CH2)mC(O)R6, -C(O)R6 및 할로겐족, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 옥소 및 티 오로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원이다.
아래 첨자 m 각각은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
본원에 제시된 화합물에 추가하여, 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 혈전증 치료 및 2차 허혈성 사건 발생의 예방에서의 화합물을 사용 방법을 포함한다.
<도면의 간단한 설명>
해당 없음.
정의
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 이에 수반하는 증상을 완화하거나 저지하는 임의의 방법을 나타낸다.
용어 "치료적 유효량"은 치료가 필요한 1종 이상의 질환, 상태 또는 장애의 증상의 발달을 예방하거나 또는 감소시키는데 충분한 화합물의 투여량을 나타낸다.
용어 "억제하다"는 관련 활성 (예를 들어, ADP)의 기능 또는 활성을 감소시키는 화합물의 능력을 나타낸다. 본원에서 다양한 형태로 사용되는 용어 "억제"는 ADP와 관련된 활성의 길항작용 및 부분적인 길항작용을 포함한다. ADP의 억제제는 효소에 결합하여, 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단하는 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 특정 분자체뿐만 아니라 염, 전구약물 콘쥬게이트, 예를 들어 에스테르 및 아미드, 대사 산물, 수화물, 용매화물 등을 포함하나, 이에 국한되지는 않는 그의 제약상 허용가능하고 약리학상 활성인 유도체를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 분량만큼 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정 성분들의 특정 분량의 조합으로부터 비롯하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "제약상 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 기타 성분과 융화될 수 있어야 하고, 그의 수용체에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 포함하나, 이에 국한되지는 않는 것으로 본원에서 정의된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "ADP-매개 질환 또는 상태" 등은 보통보다 낮거나 높은 ADP 활성에 의해 특징화되는 질환 또는 상태를 의미한다. ADP-매개 질환 또는 상태는 ADP의 조절이 잠재적인 상태 또는 질환에 일부 영향을 미치는 것이다 (예를 들어, ADP 억제제 또는 길항제는 적어도 일부 환자에게서, 환자의 복지 증진을 가져온다).
용어 "알킬"은 별도로 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 기타 치환체의 일부로, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼로서, 지정된 탄소 원자수 (예를 들어, C1-8는 1개 내지 8개의 탄소를 의미한다)를 가진다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 직접 탄소 라디칼에 부착된 1개 이상의 이중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 의미한다. 이와 유사하게, 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 의미한다. 이러한 불포화 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 큰 유사체 및 이성질체를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 용어 "시클로알킬"은 명시된 숫자의 고리 원자를 가지고, 완전히 포화되었거나, 또는 고리 꼭지점 사이에 1개를 넘지 않는 이중 결합을 가지는 탄화수소 고리 (예를 들어, C3-6시클로알킬)를 의미한다. C3-5 시클로알킬-알킬에서와 같이, "시클로알킬"이 "알킬"과 함께 사용되는 경우, 시클로알킬 부분은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 가지고, 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소원자를 가지는 알킬렌 잔기 (예를 들어, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-)이다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 전형적인 의미로 사용되었고, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 의미한다. 줄여서, 용어 C1-6알킬아미노는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기 또는 그의 조합, 예를 들어 메틸, 에틸, 2-메틸프로필, 시클로부틸 및 시클로프로필메틸을 포함한다.
용어 "아릴알킬", "아릴알케닐" 및 "아릴옥시알킬"은 각각 알킬 기, 알케닐 기, 또는 알킬 기에 부착된 산소에 직접 부착된 아릴 라디칼을 나타낸다. 줄여서, 상기의 조합 용어의 일부로서의 아릴은 헤테로아릴도 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 별도로 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 기타 치환체의 일부로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬를 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 포화 탄화수소 고리를 의미하고, 바이시클릭 및 폴리시클릭 고리를 포함한다. 이와 유사하게, 탄소 고리 원자 대신에 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S 또는 Si)를 가지는 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 각각 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클로알킬렌"으로 언급될 것이다. 따라서, 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로아릴 기 또는 고리를 포함한다. 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기의 예는, 예를 들어, 시클로헥실, 노르보르닐, 아다만틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 피리디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라조일, 티아조일 등이 있다. 시클로알킬 및 헤테로시클릴 잔기는 또한 할로겐 원자, 또는 기타 기, 예를 들어 니트로, 알킬, 알킬아미노, 카르복실, 알콕시, 아릴옥시 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 및 시클로알케닐 잔기는 고리 내에 3개 내지 12개의 탄소 원자를 가진다 (예를 들어, 시클로헥실, 시클로옥틸, 노르보르닐, 아다만틸 등). 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬렌 잔기는 고리 내에 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것 (예를 들어, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐 등)이다. 추가로, 용어 "(시클로알킬)알킬"은 알킬 잔기에 부착된 시클로알킬 잔기를 가지는 기를 의미한다. 예로는 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 및 시클로펜틸프로필이 있다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)을 포함한다.
용어 "아릴"은, 별도로 언급되지 않는 한, 다중 불포화, 전형적으로 방향족인, 서로 융합되거 있거나, 또는 공유 결합으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리 (고리 3개까지)의 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 기의 예로는 페닐 (또는 벤젠), 나프틸, 바이페닐 등이 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 기 (또는 고리)를 의미하는데, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4가로 된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적 예로는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐 (또는 2-티오페닐), 3-티에닐 (또는 3-티오페닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라질, 4-피라질, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 4-테트라조일, 5-테트라조일, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각의 치환체는 하기 기술된 허용가능한 치환체 군으로부터 선택된다.
용어 "치환된"은 화합물의 원자 또는 원자 군을 다른 원자 또는 원자 군으로 교체하는 것을 의미한다. 예를 들어, 원자 또는 원자 군은 1개 이상의 다음 치환체 또는 기로 치환될 수 있다: 할로, 니트로, C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노, 히드록시C1-C8알킬, 할로 C1-C8알킬, 카르복실, 히드록실, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 할로C1-C8알콕시, 티오 C1-C8알킬, 아릴, 아릴옥시, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C8알킬, 헤테로아릴C1-C8알킬, 1개 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 C2-C8알케닐, 1개 내지 2개의 삼중 결합을 포함하는 C2-C8알키닐, C2-C8알킬/C2-C8알케닐/C2-C8알키닐/C2-C8알케닐릴, 시아노, 포르밀, 옥소, 티오, C1-C8알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 카르복시, C1-C8알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴C1-C8알킬아미노카르보닐, 아릴옥시, 할로C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, C2-C8알키닐옥시, 아릴C1-C8알콕시, 아미노C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노C1-C8알킬, C1-C8디알킬아미노C1-C8알킬, 아릴아미노C1-C8알킬, 아미노, C1-C8디알킬아미노, 아릴아미노, C1-C8알킬아릴아미노, C1-C8알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아지도, 메르캅토, C1-C8알킬티오, 아릴티오, 할로C1-C8알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, C1-C8알킬술피닐, C1-C8알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, C1-C8알킬아미노술포닐, C1-C8디알킬아미노술포닐 및 아릴아미노술포닐. 용어 "치환된"이 일련의 가능한 치환된 기 앞에 있는 경우, 그 용어는 그 군의 모든 구성원에 적용되는 것으로 의도된다.
용어 "비치환된"은 원자 또는 원자 군의 교체가 없는 본래의 화합물을 의미한다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은 본원에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성의 산 또는 염기로 제조되는 활성인 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 포함하는 경우, 염기 부가염은 그 화합물의 중성 형태를 단독으로, 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 소정의 염기와 접촉시켜 수득할 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄, 아연 또는 마그네슘 염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 포함하는 경우, 산 부가염은 그 화합물의 중성 형태를 단독으로, 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 소정의 산과 접촉시켜 수득할 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염의 예로는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도된 것들과 함께, 상대적으로 비독성인 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산 염 및 유기산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical salts" Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1~19] 참조)을 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성인 관능기를 모두 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 전형적인 방법으로 단리하여 재생할 수 있다. 화합물의 모 형태는 일부 물리적 성질, 예를 들어 극성 용매에서의 용해도에서 다양한 염 형태들과 차이를 보이지만, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 추가하여, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에 쉽게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 시험관 내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법으로 본 발명의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 경피 패치 저장소 내에 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 배치된 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 변환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물을 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 일부 화합물은 다중 결정형 또는 부정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 의도된 용도에 대해서 동등하며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자 (키랄 중심) 또는 이중 결합을 포함한다: 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별적인 이성질체 (예를 들어, 별도의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 부자연스러운 동위원소 비율을 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 인-32 (32P) 또는 탄소-14 (14C)로 방사표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 조성범위는, 방사성이든지 아니든지, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
실시양태의 설명
화합물
상기 관점에서, 본 발명은 일면으로, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009022921245-PCT00002
기호 Y1는 N, NH, O, CR5 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다.
기호 Y2는 CO, CH2, CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기호 R1, R2 및 R3는 각각 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, -NR7 2, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1-6할로알킬, 히드록시C1-6알킬, 시아노, -C(O)R6, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, 아릴 및 아릴C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴 부분 각각은 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각 치환체는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아미노, C1 - 6알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, C3 - 6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기호 R4는 H 또는 -(CH2)mCO2H이다.
기호 R5는 H, C1-6알킬, 시아노, 할로겐, 할로C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 및 -C(O)R6로부터 선택된다.
기호 R6는 H, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 헤테로시클릴C1 - 6알콕시 및 -NR7 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기호 R7은 각각 H, C1-6알킬 및 아릴C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로, 질소에 부착된 2개의 R7기는 질소 원자와 합하여 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성한다; 여기서 상기 C1 - 6알킬 및 아릴C1 -6 알킬은 각각 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각 치환체는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1 - 6알콕시, 시아노, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기호 Ar1 및 Ar2는 각각 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되는, 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 테트라졸 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방항족 고리를 나타낸다.
기호 R8은 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C3-5시클로알킬-C1-6알콕시, -NR7, -C(=NR8a)-N(R8b)2, -C(O)R8a, -O(CH2)mOR8b, -(CH2)mOR8b, -O(CH2)mN(R8b)2 및 -(CH2)mN(R8b)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 독립적으로 나타낸다.
기호 R8a는 각각 H, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 -NR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원을 나타낸다.
기호 R8b는 각각 H, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원을 나타내고, 임의로, 질소에 부착된 2개의 R8b기는 질소 원자와 합하여 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성한다; 여기서 상기 C1-4알킬 및 C1-4알카노일은 각각 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-6알콕시, 시아노, C1-6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
기호 L1은 결합, -CO-, -CH2-, -NHCO- 및 -CH2CO-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이다.
기호 L2는 결합, -CR9 2-, -CR9 2CH2- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이다.
기호 R9는 각각 H, C1-6알킬, 히드록시알킬, -(CH2)mC(O)R6, -C(O)R6, 및 할로겐족, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 옥소 및 티오로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원을 나타낸다.
각 아래 첨자 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
일군의 실시양태에서, Y1은 NH이고, Y2는 CO이다. 일군의 실시양태에서, Y1은 O이고, Y2는 CH2이다. 일군의 실시양태에서, Y1은 CH이고, Y2는 CH이다. 일군의 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CH이다. 일군의 실시양태에서, Y1은 CH이고, Y2는 N이다. 일군의 실시양태에서, Y1 및 Y2는 CH2이다.
또다른 일군의 실시양태에서, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 벤젠, 티오펜 또는 테트라졸이다. 일군의 실시양태에서, Ar1은 벤젠이다. 일군의 실시양태에서, Ar1은 티오펜이다. 일군의 실시양태에서, Ar2는 테트라졸이다. 일군의 실시양태에서, Ar2는 벤젠이다. 일군의 실시양태에서, Ar2는 티오펜이다. 본원의 임의의 실시양태에서, Ar1 및 Ar2를 포함하는 각 기는 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환된다.
일군의 실시양태에서, L1은 화학 결합이다. 일군의 실시양태에서, L1은 -CO-이다. 일군의 실시양태에서, L1은 -CH2-이다. 일군의 실시양태에서, L1은 -NHCO-이다. 일군의 실시양태에서, L1은 -CH2CO-이다. 일군의 실시양태에서, L2는 결합이다. 일군의 실시양태에서, L2는 -CR9 2-이다. 일군의 실시양태에서, L2는 -CR9 2CH2-이다. 일군의 실시양태에서, L2는 -CO-이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 1개 이상의 R9는 H이다. 일군의 실시양태에서, 1개 이상의 R9는 -C(O)R6이다. 일군의 실시양태에서, 1개 이상의 R9는 -(CH2)mC(O)R6이다. 일군의 실시양태에서, 1개 이상의 R9는 헤테로시클릴이다. 일군의 실시양태에서, 1개 이상의 R9는
Figure 112009022921245-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 할로겐족, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 옥소 및 티오로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되고, 여기서 물결선은 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다. 일군의 실시양태에서, 1개 이상의 R9는
Figure 112009022921245-PCT00004
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 물결선은 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00005
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00006
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00007
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00008
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00009
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00010
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00011
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00012
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009022921245-PCT00013
여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 일군의 실시양태에서, R1은 H, NHR7 또는 할로겐이고; R2는 H, C1-6알킬, NHR7 또는 할로겐이고; R3은 H이고; R7은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; R8는 할로겐 또는 알콕시이고; n은 1이다. 일군의 실시양태에서, R1은 F이고; R2는 NHR7이고, R7은 CH3 또는 4-플루오로벤질이다.
본 발명의 또다른 화합물들은 다음과 같다:
N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산;
N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((3-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((4-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(3-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-N-((5-메틸티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드;
메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(5-메틸티오펜-2-일)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((1H-테트라졸-5-일)(m-톨릴)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-N-((3-메톡시페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드;
4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-N-((3-플루오로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
N-((2-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((3,4-디클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((3,5-디클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((1H-테트라졸-5-일)(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-((1H-테트라졸-5-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-모르폴리노에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
N-(1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-히드록시에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-요오도-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-이소프로폭시-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
3-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)아세트산;
2-(2-클로로-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-플루오로-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
(S)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
(R)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미도)아세트산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미드;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미드;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
3-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-페닐아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)-N,N-디메틸아세트아미드;
N-(1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미드;
N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-페닐프로판산;
(S)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-페닐프로판산;
4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-N-((5-메틸티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드;
(S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산;
(S)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-페닐아세트산;
메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(8-메톡시-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-에틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
N-((3-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(3-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(티아졸-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(4-메틸티아졸-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
3-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
(S)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
(R)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미드;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(4-(6-카르바모일-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(4-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
4-(4-카르바모일-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(4-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(4-(4-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산;
2-(5-클로로-N-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤질)티오펜-2-카르복스아미도)아세트산;
3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤질아미노)프로판산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤질아미노)아세트산;
3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤질아미노)프로판산;
1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레아;
2-(3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
2-(3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)-3-(티오펜-2-일)프로판산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(5-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)티오펜-2-카르복스아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(5-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)티오펜-3-카르복스아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤질아미노)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)아세테이트;
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산; 및
2-(1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일티오)아세트산.
당업자의 프랙티스에 맞추어, 비방사표지 결합 (예를 들어, 비방사표지 말단을 가진 결합)은 메틸 (CH3) 기를 나타내기 위한 것이다.
일반적인 합성 반응식
Figure 112009022921245-PCT00014
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급원, 예를 들어 알드리치 케미칼 (Aldrich Chemical Co.)로부터 이용가능하거나, 또는 [Fieser and Fieser's Reagents for organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals], 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1-65]과 같은 참고 문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시에 불과하고, 이러한 합성 반응식의 다양한 변형이 가능하고, 본 출원에 포함된 명세를 참조한 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 기술을 이용하여 단리하고, 원하는 경우, 정제할 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 이러한 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상적인 방법을 사용하여 특징화될 수 있다.
반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응들은 비활성 대기 하에, 대기압에서, 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃의 반응 온도에서, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온 (또는 상온), 예를 들어, 약 20 ℃에서 실시하였다.
반응식 A는 화학식 I (여기서, Y1은 O이고, 기타 기호들은 본원에서 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조 방법을 기술한다.
Figure 112009022921245-PCT00015
화학식 I의 화합물은 살리실산을 무수 아세트산과 반응시키고, 이어서 다양한 벤조에이트 화합물과 반응하여 아미드로 변환되는 옥살릴 클로라이드와 산 클로라이드를 형성하여 제조할 수 있다. 염기성 상태 하에서, 트랜스에스테르화 반응은 살리실아미드 화합물 3을 수득한다. 중간체인 살리실아미드 화합물 3을 파라포름알데히드와 고리화반응을 시켜 바이시클릭 화합물 4를 수득한다. 화합물 4의 에스테르를 당업자에게 공지된 절차에 따라 가수분해시켜 유리 카르복실산을 수득할 수 있다. 예를 들어, 가수분해의 한 방법은 보조용매, 전형적으로 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 함께 수성 수산화 리튬을 이용하여 실시할 수 있다. 아미드 결합의 형성은 카르복실산 화합물 5를 커플링제, 예를 들어, 3차 아민 염기 존재 하에서 HATU로 처리하고, 아민을 첨가하여 커플링시켜 적절한 시간이 지난 후 아미드 화합물 6을 수득하는 방법으로 수행할 수 있다.
반응식 B는 다양한 Ar1, Ar2, L1 및 L2기의 화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법을 제시한다.
Figure 112009022921245-PCT00016
다양한 Ar1, Ar2, L1 및 L2기의 화학식 I의 화합물은 4 단계 (반응식 A)의 공통의 중간체인 화합물 5를 먼저 합성하여 제조할 수 있다. 반응식 A의 산 클로라이드를 p-메톡시벤질아민으로 처리한 후, 파라포름알데히드로 고리화 반응시켜 바이시클릭 고리계를 수득할 수 있다. p-메톡시벤질 관능기를 산성 조건 하에서 절단하여 공통의 중간체 5를 수득할 수 있다. 다양한 할로-치환 화합물을 구리 촉매 커플링을 이용하여 화합물 5와 커플링시켜 화합물 6을 수득하고, 필요한 경우 임의의 관능기를 탈보호한다. 합성의 완결은 반응식 A의 조건을 이용한 아미드 형성 커플링에 의해, 또는 환원성 아민화 반응에 의해 축소된 결합을 수득하는 방법으로 수행할 수 있다. 하기 상세하게 설명된 실시예는 제시된 일반적인 방법에 의해 제조한 화합물을 나타낸다.
Figure 112009022921245-PCT00017
다양한 Ar1, Ar2, L1 및 L2기의 화학식 I의 화합물은 적합한 안트라닐릭 에스테르 화합물 I 및 적절하게 치환된 Ar1 아닐린 화합물 2를 출발물질로 하여, 과량의 포스겐 및 필요한 경우 3차 아민 염기로 화합물 중 하나를 처리하여 제조할 수 있다. 여분의 포스겐을 제거한 후, 활성화된 중간체를 디클로로메탄과 같은 용매 중에 흡수하고, 남은 시약 및 3차 아민 염기를 첨가한다. 고리화된 생성물을 이전 반응식에 기술된 조건을 이용하여 더 다듬어서 최종적으로 화합물 4를 수득할 수 있다.
조성물
본 발명의 또다른 측면에서, 단독의 또는 조합된 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 조합한 제약 조성물이 제공된 다.
본 발명의 제약 조성물을 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 혈전성 장애의 관리에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 예를 들어, 경구 투여를 위해서는 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르제, 및 좌제, 주사 투여를 위해서는 무균 용액 또는 현탁액 등의 형태로 존재하거나, 또는 성형품 내에 혼입될 수 있다.
정제, 캡슐제 등에 혼입될 수 있는 전형적인 보조제는 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 미세결정질 셀룰로즈와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 수크로즈 또는 락토즈와 같은 감미제, 또는 풍미제를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 제형이 캡슐제인 경우, 상기 물질 이외에, 물, 염수 또는 지방유와 같은 액체 담체를 또한 포함할 수 있다. 다양한 형태의 기타 물질들은 코팅제, 또는 단위 제형의 물리적 형태 변형제로 사용될 수 있다. 주사를 위한 무균 조성물을 전형적인 제약상 프랙티스에 따라 조제할 수 있다. 예를 들어, 오일과 같은 비히클 또는 에틸 올레인산염과 같은 합성 지방 비히클 내 또는 리포좀 내 활성 화합물의 용해 또는 현탁이 필요하다. 버퍼, 보존제, 항산화제 등은 허용된 제약상 프랙티스에 따라 혼입될 수 있다.
추가로, 치료상 투여를 위해 사용되는 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물의 투약 제제, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 무균 상태이어야 한다. 무균 상태는 0.2 미크론의 막과 같은 무균 막을 통해 여과하거 나, 기타 전형적인 방법을 통해 쉽게 달성할 수 있다. 제제는 전형적으로 고체 형태, 바람직하게는 동결건조된 형태로 저장될 것이다. 바람직한 투여 경로는 경구이나, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물의 투약 제제, 또는 본 발명의 제약 조성물은 정맥 (볼루스 및/또는 인퓨젼), 피하, 근육내, 결장, 직장, 비강, 경피 또는 복강내 주사로 투여될 수 있다. 다양한 제형은 좌제, 주입식 펠렛 또는 소형 실린더, 에어로졸, 경구 투약 제제 및 연고, 적제 및 피부 패치와 같은 국부 제제를 포함하여 적용될 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 및 본 발명의 제약 조성물은 또한 생분해성 고분자 또는 합성 실리콘, 예를 들어, 실라스틱 (SILASTIC), 실리콘 고무 또는 기타 상업적으로 이용가능한 고분자와 같은 비활성 물질을 사용하는 임플란트와 같은 제품 및 성형품에 혼입될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예를 들어 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 제공될 수 있다. 리포좀은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 다양한 지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
치료/투여 방법
또다른 측면에서, 본 발명의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 치료적 유효량의 화합물을, 단독으로 또는 상기 기술된 본 발명의 제약 조성물의 일부분으로 포유동물에게 투여하여, 포유동물에서의 혈전증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물 은 심혈관 질환, 특히 혈전증과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위하여, 단독으로 또는 다-성분 치료 처방의 일부분으로 사용하는데 적합하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 급성심근경색증, 불안정성 협심증, 만성 안정성 협심증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 자간전증/자간증, 심부 정맥 혈전증, 색전증, 파종성 혈관내 응고 및 혈전성 혈소판감소성 자반증, 및 침습적 시술, 예를 들어, 혈관 성형술, 경동맥 내막절제술, CABG (관상동맥 우회로 이식술) 후 수술, 혈관 이식술, 혈관 내 장치 및 보철물의 스텐트 설치 및 삽입 후의 혈전성 및 재협착 합병증을 포함하는 (이에 국한되지는 않음) 임의의 혈전증, 특히 혈소판-의존성 혈전성 징후를 위한 약제 또는 치료제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 포유동물에서의 혈전증의 예방 또는 치료에 있어서 기타 치료제 또는 진단제와 조합하여 다-성분 치료 처방의 일부로도 사용될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 혈소판 응집 억제제, 조직 플라스미노겐 활성체, 유로키나제, 프로유로키나제, 스트렙토키나제, 헤파린, 아스피린, 또는 와파린을 포함하는 항응고제, 혈전용해제, 또는 기타 항혈전제와 같이 일반적으로 허용되는 의학적 프랙티스에 따라 이러한 상태에 대해서 전형적으로 처방되는 기타 화합물과 공동 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 제제는 항혈소판 화합물, 혈전용해제, 항-염증 화합물, 콜레스테롤-저하제, 혈압-강하제 및 세로토닌 차단제를 포함한다. 적합한 항혈소판 화합물은 GPIIB-IIIa 길항제, 아스피린, 포스포디에스테라제 III 억제제 및 트롬복산 A2 수용체 길항제를 포함한다. 적합한 항응고제는 트롬빈 억 제제, fXa 억제제, 쿠마딘 (coumadin) (와파린), 헤파린 및 로베녹스® (Lovenox®)를 포함한다. 적합한 항-염증 화합물은 비-스테로이드성 항-염증제, 시클로옥시게나제-2 억제제 및 류마티스성 관절염 치료제를 포함한다. 이러한 치료제와 본 발명의 화합물을 공동 투여하는 것은 또한 혈전용해제의 투여량을 감소시킴으로써, 잠재적인 출혈성 부작용을 최소화하는 것을 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 성공적인 혈전용해 요법에 수반되는 재협착을 예방하고/거나 재관류 시간을 감소시키는 공동상승적 방식으로 작용할 수 있다.
관련 방법에서, 본 발명의 화합물은 2차 허혈성 사건의 예방에 유용하다. 이러한 방법에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 2차 사건의 발생을 예방하거나, 그 발생 가능성을 감소시키는데 충분한 양으로, 1차 허혈성 사건을 겪은 환자에게 투여한다. 일반적으로, 1차 및/또는 2차 허혈성 사건은 심근경색, 안정성 또는 불안정성 협심증, 경피적 관상동맥 성형술 후 급성 재혈관폐색, 재발협착증, 혈전성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 가역적 허혈성 신경 결손 및 간헐성 파행증으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 생체 내에서, 통상적으로는 포유동물, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스에서, 또는 시험관 내에서 이용할 수 있을 것이다. 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물의 생물학적 특성은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 항혈전성 효율성, 및 지혈 및 혈액매개변수에 대한 영향을 평가하기 위한 생 체 내 연구에 의해 쉽게 특징화할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 이용한 치료가 필요한 대상체 (전형적으로, 포유동물)에 최적의 효과를 제공할 용량을 투여한다. 투여 용량 및 방법은 대상체에 따라 변화하고, 치료받는 포유동물의 종류, 성별, 중량, 식단, 동시에 복용 중인 약, 전반적인 임상 조건, 사용하는 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 특정 화합물, 화합물 또는 제약 조성물이 사용되는 특정 용도와 같은 인자 및 의료계 당업자가 인식할 기타 인자에 의해 좌우된다.
치료에 효과적인 용량은 시험관 내 또는 생체 내 방법에 따라 결정된다. 본 발명의 각 특정 화합물 또는 제약 조성물에 대해서, 필요한 최적의 용량을 결정하기 위해서 개별적으로 측정할 수 있다. 치료에 효과적인 용량의 범위는 투여 경로, 치료 대상 및 환자의 상태에 의해 영향을 받을 것이다. 피하 주사기로 주입하는 경우, 투여량은 체액으로 전달되는 것으로 가정한다. 기타 투여 경로에 대해서는, 약리학에서 공지된 방법에 따라 각 화합물에 대한 흡수 효율을 결정하여야 한다. 따라서, 치료사는 최적의 치료 효과를 얻기 위해서 요구되는 대로 투여량을 조절하고, 투여 경로를 변경할 필요가 있다.
효과적인 투여량 수준, 즉, 의도한 결과, 바꿔 말하면 혈소판 ADP 수용체의 억제를 위해 필요한 투여량 수준은 당업자에 의해 쉽게 결정될 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 낮은 투여량 수준에서 시작하여, 의도한 효과를 얻을 때까지 투여량을 늘리는 방식으로 적용한다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 단일 또는 다수의 구분된 일일 복용량의 투약 계획에 따라, 약 0.01 내지 1000 mg/kg의 투여량 범위 내의 유효량으로 구강 투여할 것이다. 제약상 허용가능한 담체를 본 발명의 제약 조성물 내에 사용하는 경우, 전형적으로 약 5 내지 500 mg의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물을 생리학상 허용가능한 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 염료, 풍미제 등을 포함하는 (이에 국한되지는 않음) 허용된 제약상 프랙티스에 의해 요구되는 제약상 허용가능한 담체와 조합한다. 이러한 조성물 내의 활성 성분의 양은 명시된 범위 내의 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다.
다음의 제법 및 실시예는 당업자가 더욱 확실하게 이해하고, 본 발명을 실시할 수 있도록 제공되었다. 이러한 제법 및 실시예는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니라, 단지 예시에 불과하고, 그의 대표적인 것으로만 고려되어야 한다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 단리하고, 필요한 경우, 정제할 수 있으나 여기에 국한되지는 않는다. 이러한 물질들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 전형적인 방법을 이용하여 특징화할 수 있다.
다르게 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응들은 바람직하게는 비활성 분위기 하에, 대기압에서, 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃의 반응 온도에서, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온 (또는 상 온)에서, 예를 들어, 약 20 ℃에서 실시되었다.
하기 실시예와 관련하여, 본 발명의 화합물들은 본원에 기술된 방법에 의해서, 또는 당업계에 공지된 기타 방법을 이용하여 합성되었다.
화합물 및/또는 중간체는 2695 분리 모듈을 갖춘 워터스 얼라이언스 (Waters Alliance) 크로마토그래피 시스템을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) (미국 매사츄세츠주 밀포드 소재)에 의해 특징화된다. 분석 컬럼은 머크 (Merck) KGaA (독일 다름스타트 소재)의 C-18 스피드로드 (SpeedROD) RP-18E 컬럼이다. 이 물질의 거울상이성질체의 순도는 25 mM의 암모늄 아세테이트 및 1%의 트리에틸 아민과 함께 75/25 헥산/에탄올을 용리액으로 사용하는, 레지스 테크놀로지스 (Regis Technologies)의 (R,R)-ULMO 컬럼 (25 cm×4.6 mm, 5 um)을 이용하는 키랄 HPLC로 측정하였다. 별법으로, 워터스 애쿼티 (Waters Acquity)의 UPLC BEH C-18 2.1 mm x 15 mm 컬럼을 갖춘 워터스 유니티 (Waters Unity) (UPLC) 시스템을 사용하여 특징화하였다. 구배 용리는 전형적으로 5%의 아세토니트릴/95%의 물로부터 시작하여, 얼라이언스 시스템에 대해 5분, 그리고 애쿼티 시스템에 대해 1분에 걸쳐 95%의 아세토니트릴까지 진행시켰다. 모든 용매는 0.1%의 트리플루오로아세트산 (TFA)을 포함하였다. 화합물을 220 또는 254 nm에서 자외선 (UV) 흡수로 감지하였다. HPLC 용매는 이엠디 케미칼스 (EMD Chemicals, Inc.) (미국 뉴저지주 깁스타운 소재)로부터 구입하였다. 몇몇 경우에, 순도는 유리로 뒷면을 댄 실리카겔 판, 예를 들어 이엠디 실리카겔 60 2.5 cm×7.5 cm 판을 사용하는 박막 크로마토그래피 (TLC)로 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에, 또는 공지된 요오드 증기 및 기타 다양한 착색 기술을 적용하여 시각적으로 쉽게 감지할 수 있다.
질량 분광 분석은 이동상으로 아세토니트릴/물을 사용하는 2개의 애질런트 (Agilent) 1100 시리즈 LCMS 기기 중 하나에서 실시하였다. 한 시스템은 TFA를 변형제로 이용하여 양이온 모드에서 측정하고, 다른 한 시스템은 포름산 또는 암모늄 아세테이트를 이용하여 양이온 및 음이온 모드 둘 다에서 측정하였다.
핵자기공명 (NMR) 분석은 배리안 (Varian) 400 MHz NMR (미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)으로 일부 화합물에 대해서 실시하였다. 스펙트럼 표준은 TMS 또는 알려진 화학적 변위의 용매를 사용하였다. 일부 화합물 샘플을 샘플의 용해도 증가를 촉진하기 위하여 고온에서 (예를 들어, 75 ℃에서) 실시하였다.
정제용 단리는 모두 텔레다인 이스코 (Teledyne Isco) (미국 네브래스카주 링컨 소재)로부터 구입한 Sq16x 또는 Sg100c 크로마토그래피 시스템 및 미리 충전한 실리카겔 컬럼을 사용하여 수행하였다. 별법으로, 화합물 및 중간체는 실리카겔 (230-400 메시) 충전 물질을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피, 또는 C-18 역상 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 이스코 시스템 및 플래시 컬럼 크로마토그래피를 위해 사용하는 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 히드록시아민 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC를 위해 사용하는 전형적인 용매는 0.1%의 트리플루오로아세트산과 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물이다.
실시예 1
N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디 히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 4)
Figure 112009022921245-PCT00018
Figure 112009022921245-PCT00019
단계 1: 1a:
Figure 112009022921245-PCT00020
2 L의 3-목 R.B.플라스크 중 3,4-디플루오로벤조산 (120.0 g, 0.7589 mol)에 진한 H2SO4 (96.4%, 1.0 L)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 기계적으 로 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 발연 HNO3 (HNO3 함량 > 90%, 57.30 mL, 1.273 mmol, 1.677 당량)를 30분간 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 계속 교반하면서 쇄빙 (5 Kg) 상에 소량씩 나누어 천천히 부었다. 4,5-디플루오로-2-니트로벤조산이 황색 고체로 침전하였다. 슬러리를 0.5시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 고체 생성물을 뷰흐너 (Buckner) 깔대기를 통해 여과하여 수집하였다. 연황색의 고체 1a를 냉각시킨 물로 헹구고, 자연 건조시켰다. 수율은 120 g (79%)이었다.
단계 2: 1b:
Figure 112009022921245-PCT00021
무수 MeOH (1.0 L) 중 4,5-디플루오로-2-니트로벤조산 1a (40.0 g, 196.947 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (60.0 mL)를 첨가하고, 투명한 혼합물을 2일간 환류하였다. 이후, 메탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 메틸 4,5-디플루오로-2-니트로벤조에이트 1b를 연황색의 고체 (39.71 g, 93%)로 수득하였다.
단계 3:
Figure 112009022921245-PCT00022
EtOAc (200 mL) 중 메틸 4,5-디플루오로-2-니트로벤조에이트 1b (23.0 g, 106 mmol)의 용액에 10%의 Pd/C (습식, 물 50%, 6.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 50 PSI에서 파 쉐이커 (Parr hydrogenator)에서 흔들어 섞었다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 패드로 여과하고, 여과액을 회전 증발기로 농축하여 메틸 2-아미노-4,5-디플루오로벤조에이트 1c를 무색의 고체 (19.0g, 96%)로 수득하였다.
단계 4:
DCM (26 mL) 중 아닐린 1c (4.8 g, 26 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (DIPEA) (4.9 mL, 28 mmol) 및 메틸 4-이소시아나토벤조에이트 (5.0 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일간 교반하였다. 회백색의 진한 현탁액이 형성되었다. 여과하여 고체를 수집하였다. 이 고체는 비고리화 우레아 (1d) 및 의도한 소량의 퀴나졸린디온을 포함하였다. 디메틸술폭사이드 (DMSO) (19 mL) 중 고체 (6.95 g, 19 mmol)의 일부분에, 메틸아민 (THF 중 2M, 19 mL, 38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 모든 출발 물질이 목적 생성물로 변환될 때까지 100 ℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각하고, 총 부피가 200 mL가 되도록 물로 희석하고, 여과하였다. 고체를 밤새 흡기 건조시키고, 진공에서 건조시켜 화합물 1e를 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00023
단계 5:
1,4-디옥산 80 mL 중 단계 4로부터의 메틸 에스테르 1e의 용액에 1 M의 수성 수산화리튬 (38 mL, 38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 고체의 카르복실산의 침전이 멈출 때까지 3 M의 HCl로 산성화시키고, 총 부피가 300 mL가 되도록 물로 희석하고, 여과하였다. 백색 고체를 밤새 흡기 건조시키고, 진공에서 건조시켜 화합물 1f를 정량적 수율의 짙은 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00024
단계 6:
테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 5-클로로티오펜-2-카르복스알데히드 (1g) (3 mL, 28 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (1.6 g, 42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄, 이어서 1 M의 염산으로 반응을 종결시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 진공에서 농축하여 알코올 1h을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00025
단계 7:
디에틸 에테르 (50 mL) 중 알코올 1h (2.39 g, 16 mmol)의 용액에 0 ℃에서 삼브롬화인 (1.5 mL, 16 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고, 2일간 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 브로마이드 1i 및 출발 알코올 1h의 3:4 혼합물을 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00026
단계 8:
DMF (10 mL) 중 단계 7로부터의 조 혼합물에 나트륨 아지드 (2.0 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0~20% DCM/헥산)로 목적 알킬 아지드 화합물 1j를 수득 (1.02 g, 33%)하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112009022921245-PCT00027
단계 9:
메탄올 (20 mL) 중 아지드 화합물 1j (1.02 g, 5.9 mmol)의 용액에 염화 주석 이수화물 (2.67 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. HPLC로 측정하여 모든 아지드가 아민으로 변환될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 1k를 연황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00028
단계 10:
DMF (2 mL) 중 산 화합물 1f (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA (40 uL, 0.23 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (104 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 혼 합물을 아민 화합물 1k (41 mg, 0.28 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 단리하여 목적 아미드 화합물 (4)를 연베이지색 고체로 수득하였다. C21H16ClFN4O3S의 MS 실측치: (M+H)+ 459.1.
실시예 2
N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6,7-디플루오로-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 55)
Figure 112009022921245-PCT00029
단계 1:
N,N'-디메틸 이미다졸리디논 (DMI) (200 mL) 중 트리플루오라이드 화합물 2a (15 g, 96 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (15 g, 382 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃로 가열하고, 모든 출발 물질이 소진될 때까지 교반하였다. 생성된 진한 베이지색 반고체를 쇄빙 (2 L)으로 처리하고, 진한 염산으로 pH=2까지 산 성화시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 밤새 진공 하에 건조시켜 화합물 2b를 백색 고체 (14.2 g)로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00030
단계 2:
피리딘 (10 mL) 중 페놀 2b (5.5 g, 32 mmol)의 현탁액에 무수 아세트산 (4.4 mL, 47 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 3 M의 염산 (120 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 아세테이트 화합물 2c를 백색 고체 (5.12 g, 72%)로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00031
단계 3:
DCM (20 mL) 중 산 화합물 2c (1.16 g, 5.4 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.70 mL, 8.1 mmol)를 첨가한 후, DMF를 몇 방울 첨가하였다. 가스 발생이 멈춘 후, HPLC로 반응을 체크하여 반응이 종결된 것을 확인하였다. 혼합물을 농축하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 4:
DCM (10 mL) 중 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.90 g, 6.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 mL, 3 당량)의 용액에 DCM (10 mL) 중 단계 3으로부터의 조질의 산 염화물을 적가하였다. HPLC로 반응이 종결된 것을 확인한 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 농축 하여 아세테이트 화합물 2e 및 유리 페놀 화합물 2f의 혼합물을 고체 (1.34g, 수율 71%)로 수득하였다.
단계 5:
메탄올 (10 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 단계 4로부터의 조 생성물 (1.34 g, 3.8 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.53 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후, 1 M의 염산으로 산성화하였다. 밤새 반응시킨 후, 형성된 침전물을 여과하고, 밤새 흡기 건조시켜 페놀 화합물 2f를 백색 고체 (0.86 g, 74%)로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00032
단계 6:
아미드 화합물 2f (0.86 g, 2.8 mmol)을 파라포름알데히드 (0.42 g, 14 mmol) 및 톨루엔 술폰산 (0.21 g, 1.12 mmol)과 합한 후, 혼합물을 30 mL의 톨루엔으로 희석하고, 먼저 톨루엔으로 채워진 딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩 하에 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 2g를 연베이지색 고체 (0.92 g, 정량적)로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00033
단계 7:
DMSO (10 mL) 중 디플루오라이드 화합물 2g (0.92 g, 2.9 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2 M, 4.4 mL, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐가능한 시험관에서 3시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 이후, 냉각하고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 백색 침전물을 여과 단리하고, 건조시켜 화합물 2h (0.81 g, 86%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00034
단계 8:
디옥산 (5 mL) 중 메틸 에스테르 화합물 2h (200 mg, 0.60 mmol)의 용액에 1 M의 수산화 리튬 (1.2 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 모든 에스테르가 소진될 때까지 (HPLC) 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고, 1 M의 HCl 1 mL 및 물 3 mL로 희석하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 밤새 건조시켜 화합물 2i (178 mg, 94%)를 연베이지색 분말로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00035
단계 9:
디클로로에탄 (10 mL) 중 카르복스알데히드 화합물 1g (168 uL, 1.58 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 화합물 2j (200 mg, 1.44 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (TEA) (270 uL, 1.58 mmol)을 첨가한 후, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.46 g, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온 에서 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산나트륨/물/에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1~10% 에틸 아세테이트/DCM)로 정제하여 목적 아민 화합물 2k (73 mg, 22%)를 연황색의 오일로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00036
단계 10:
화합물 2L을 실시예 1, 단계 10과 유사한 방법으로 합성하였다. C25H23ClFN3O5S의 MS 실측치: (M+H)+ 532.2.
단계 11:
화합물 55를 실시예 1, 단계 5와 유사한 방법으로 합성하였다. C23H19ClFN3O5S의 MS 실측치: (M+H)+ 504.1.
실시예 3-5
2-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 6);
3-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2- 디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산 (화합물 40);
Figure 112009022921245-PCT00038
3-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산 (화합물 86);
Figure 112009022921245-PCT00039
화합물 6, 40 및 86을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 화합물 6의 MS 실측치: (M+H)+ 517.0. 화합물 40의 MS 실측치: (M+H)+ 531.0. 화합물 86의 MS 실측치: (M+H)+ 518.0.
실시예 6
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 5)
Figure 112009022921245-PCT00040
단계 1:
디옥산 (300 mL) 및 메탄올 (150 mL)의 혼합물 중 아미노산 화합물 3a (10 g, 63 mmol)의 현탁액에 트리메틸실릴디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2 M, 48 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 모든 산 출발 물질이 메틸 에스테르 화합물 3b로 변환될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농후한 오일로 농축하고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 2:
0 ℃에서 아세트산 (120 mL) 중 화합물 3b의 용액에 염화 설퍼릴 (4.8 mL, 60 mmol)을 3부분으로 나누어 첨가하였다. 추가로 염화 설퍼릴 (3 mL)을 모든 티오펜 출발 물질이 소진될 때까지 천천히 첨가하였다. 조 혼합물을 진공 농축한 후, 수성 중탄산나트륨 (조심스럽게) 및 DCM에 분배하였다. 유기층을 농축하고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0~5% 에틸 아세테이트/DCM)로 정제하여 화합물 3c를 연황색 오일로 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르 (100 mL)에 용해시키 고, 격렬하게 교반하면서 디옥산 중 4 M의 염산으로 산성화하였다. 이후, 고체를 여과하여, 화합물 3c를 베이지색 HCl 염 (6.24 g, 51%)으로 수득하였다. C7H8ClNO2S의 MS 실측치: (M+H)+ 206.0, 208.0.
단계 3:
화합물 3d (화합물 18)를 실시예 1, 단계 10과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009022921245-PCT00041
단계 4:
화합물 5를 실시예 1, 단계 5와 유사한 절차에 따라 합성하였다. C22H16ClFN4O5S의 MS 실측치: (M+H)+ 503.0.
실시예 7-8
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 56);
Figure 112009022921245-PCT00042
3-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산 (화합물 57);
Figure 112009022921245-PCT00043
화합물 56 및 57을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 합성하였다. 화합물 56의 MS 실측치: (M+H)+ 490.1. 화합물 57의 MS 실측치: (M+H)+ 504.1.
실시예 9
3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산 (화합물 27)
Figure 112009022921245-PCT00044
단계 1:
1,4-디옥산 (20 mL) 중 티오펜 카르복스알데히드 화합물 4a (3 mL, 30 mmol)의 용액에 말론산 (3.43 g, 33 mmol) 및 아세트산 암모늄 (4.6 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 밤새 반응시킨 후, 형성된 침전물을 여과하여 단리하고, 진공에서 건조시켜 화합물 4b를 백색 고체 (2.13 g, 34%)로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00045
단계 2:
아미노산 화합물 4b (1.38 g, 8.1 mmol), DCM (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2 M, 6 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0~70% 에틸 아세테이트/DCM)로 정제하여, 목적 아미노 에스테르 화합물 4c를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00046
단계 3:
화합물 4d를 실시예 6, 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. C8H8ClO2S의 MS 실측치: (M-NH2)+ 203.0, 205.0.
단계 4:
화합물 4e를 실시예 1, 단계 10과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009022921245-PCT00047
단계 5:
화합물 27을 실시예 1, 단계 5와 유사한 방법으로 합성하였다. C23H18ClFN4O5S의 MS 실측치: (M-H)- 515.0, 517.0.
실시예 10
3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산 (화합물 79);
Figure 112009022921245-PCT00048
화합물 79를 실시예 9와 유사한 방법으로 합성하였다. 화합물 79의 MS 실측치: (M+H)+ 504.0.
실시예 11
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 7);
Figure 112009022921245-PCT00049
단계 1:
알데히드 화합물 1g (3 mL, 28 mmol)를 트리메틸실릴시아나이드 (4.5 mL, 34 mmol) 및 약 50 mg의 ZnI2와 혼합하였다. 생성된 갈색의 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 암모니아 (메탄올 중 7 M, 20 mL, 140 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90분간 밀폐가능한 시험관에서 50 ℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 화합물 5a (2.17 g, 45%)를 연베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00050
단계 2:
화합물 5b를 실시예 1, 단계 10과 유사한 방법으로 합성하였다. C22H15ClFN5O3S의 MS 실측치: (M+H)+ 484.1.
단계 3:
이소프로판올 및 물의 1:1 혼합물 (5 mL) 중 니트릴 화합물 5b (65 mg, 0.14 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (18 mg, 0.28 mmol) 및 브롬화 아연 (16 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지, 혼합물을 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하고, 정제용 HPLC로 즉시 정제하여 화합물 7을 백색 고체로 수득하였다. C22H16ClFN8O3S의 MS 실측치: (M-H)- 525.0, 527.0.
실시예 12-24
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 54)
Figure 112009022921245-PCT00051
N-((3-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 11);
Figure 112009022921245-PCT00052
N-((4-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 12);
Figure 112009022921245-PCT00053
4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-N-((5-메틸티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 16);
Figure 112009022921245-PCT00054
N-((1H-테트라졸-5-일)(m-톨릴)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 22);
Figure 112009022921245-PCT00055
4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-N-((3-메톡시페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 23);
Figure 112009022921245-PCT00056
4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-N-((3- 플루오로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 24);
Figure 112009022921245-PCT00057
N-((2-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 28);
Figure 112009022921245-PCT00058
N-((3,4-디클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 29);
Figure 112009022921245-PCT00059
N-((3,5-디클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 30);
Figure 112009022921245-PCT00060
N-((1H-테트라졸-5-일)(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸 아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 31);
Figure 112009022921245-PCT00061
N-((1H-테트라졸-5-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 34)
Figure 112009022921245-PCT00062
4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-N-((5-메틸티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 61);
Figure 112009022921245-PCT00063
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 54) 및 화합물 11, 12, 16, 22, 23, 24, 28, 29, 30, 31, 34 및 61을 실시예 11에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
화합물 54:
Figure 112009022921245-PCT00064
화합물 54의 MS 실측치: (M+H)+ 514.0. 화합물 11의 MS 실측치: (M+H)+ 521.3. 화합물 12의 MS 실측치: (M+H)+ 521.3. 화합물 16의 MS 실측치: (M+H)+ 507.0. 화합물 22의 MS 실측치: (M+H)+ 501.0. 화합물 23의 MS 실측치: (M+H)+ 517.0. 화합물 24의 MS 실측치: (M+H)+ 505.0. 화합물 28의 MS 실측치: (M+H)+ 521.0. 화합물 29의 MS 실측치: (M+H)+ 556.0. 화합물 30의 MS 실측치: (M+H)+ 556.0. 화합물 31의 MS 실측치: (M+H)+ 571.0. 화합물 34의 MS 실측치: (M+H)+ 555.0. 화합물 61의 MS 실측치: (M+H)+ 492.3.
실시예 25
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 21)
Figure 112009022921245-PCT00065
단계 1:
DMSO (1 mL) 중 니트릴 5b (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (73 mg, 1.05 mmol) 및 DIPEA (183 uL, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (약 10 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과 단리하여, 화합물 6a를 연베이지색 고체로 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00066
단계 2:
DMF (2 mL) 중 히드록시아미딘 화합물 6a (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 피리딘 (9 uL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (10 uL, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 고체를 여과 단리하여 화합물 6b를 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00067
단계 3:
DMF (5 mL) 중 카보네이트 화합물 6b (465 mg, 0.90 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (350 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 총 부피가 40 mL가 되고 pH가 약 3이 되도록 물과 1 M의 HCl로 희석하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 21 (107 mg, 22 %)을 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00068
실시예 26
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미 드 (화합물 25)
Figure 112009022921245-PCT00069
테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 화합물 6a (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에, 티오카르보닐디이미다졸 (37 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 클로로포름 및 메탄올의 5:1 혼합물 20 mL 중 실리카겔 (1 g)을 반응물에 첨가하고, 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 25를 백색 고체 (9 mg, 10%)로 수득하였다. C23H16ClFN6O4S2의 MS 실측치: (M-H)- 557.0, 559.0.
실시예 27
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 32).
Figure 112009022921245-PCT00070
DMF (3 mL) 중 화합물 6a (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 티오카르보닐디이미다졸 (52 mg, 0.29 mmol) 및 DBU (113 uL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실 온에서 4~5시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 32를 백색 고체로 수득하였다. C23H16ClFN6O4S2의 MS 실측치: (M-H)- 556.7, 558.8.
실시예 28
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 71);
Figure 112009022921245-PCT00071
화합물 71을 실시예 25에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물: C23H18ClFN4O5S의 MS 실측치 (M+H)+530.0.
실시예 29
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 75);
Figure 112009022921245-PCT00072
화합물 75를 실시예 27에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 합성하였다. 화 합물 75의 MS 실측치: (M+H)+ 545.8.
실시예 30
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (화합물 51)
Figure 112009022921245-PCT00073
단계 1:
디플루오로안트라날리드 화합물 1c (5.69 g, 30 mmol)에 톨루엔 (1.9 M, 160 mL, 300 mmol) 중 포스겐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 진공 농축하고, 톨루엔 (20 mL)으로부터 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 화합물 8a를 연베이지색 고체로 수득하였다. 이 물질을 암모니아로 처리하면 목적한 우레아를 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌으나, 그 밖에는 특징화하지 않았다.
단계 2:
0 ℃에서 티오닐 클로라이드 (1.46 mL, 20.4 mmol) 및 메탄올 (10 mL)을 첨가하여 무수 HCl을 제조하였다. 여기에, 3-메톡시-4-니트로벤조산 화합물 8b (2.00 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 진공 농축하여 메틸 에스테르 화합물 8c를 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00074
단계 3:
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 화합물 8c의 용액에 10%의 Pd/C (데구사 (Degussa), 200 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하고, 셀라이트로 여과하고, 농축하여 아닐린 화합물 8d를 백색 고체 (1.54 g, 2단계에 걸쳐 83%)로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00075
단계 4:
DCM (10 mL) 중 아닐린 화합물 8d (200 mg, 1.1 mmol)의 용액에 DIPEA (290 uL, 1.66 mmol)를 첨가하고, 이어서 카르바모일 클로라이드 화합물 8a (0.35 g, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 진공 농축하고, 조 생성물 (우레아 및 소량의 화합물 8e)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5:
DMSO (5 mL) 중 단계 4로부터의 조 생성물의 용액에 메틸 아민 (THF 중 2 M, 1.7 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐가능한 시험관에서 밤새 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 여과 단리하여 화합물 8e를 연베이지색 고체 (330 mg, 2단계에 걸쳐 80%)로 수득하였다. C18H16FN3O5의 MS 실측치: (M+H)+ 374.2.
단계 6:
화합물 8f를 실시예 1, 단계 5와 유사한 방법으로 합성하였다.
단계 7:
화합물 8g를 실시예 1, 단계 10과 유사한 절차에 따라, 화합물 8f 및 화합물 3c를 이용하여 제조하였다.
Figure 112009022921245-PCT00076
단계 8:
화합물 51을 실시예 1, 단계 5와 유사한 절차에 따라 합성하였다. 화합물 51의 MS 실측치: (M+H)+ 533.0.
실시예 31
2-(3-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나 졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 15)
Figure 112009022921245-PCT00077
단계 1:
아미노니트릴 화합물 7a (화합물 5a에 대해 기술된 것과 유사한 절차에 따라 3-클로로벤즈알데히드로부터 제조함) (0.76 g, 3.8 mmol)를 6 M의 염산 (15 mL) 중에 용해하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 농축하고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 2:
화합물 7c를 실시예 30, 단계 2와 유사한 방법에 따라 합성하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 3:
화합물 7d를 실시예 1, 단계 10과 유사한 방법으로 합성하였다
단계 4:
화합물 15를 실시예 1, 단계 5와 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009022921245-PCT00078
화합물 15의 MS 실측치: (M+H)+ 497.0.
실시예 32-38
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(5-메틸티오펜-2-일)아세트산 (화합물 19);
Figure 112009022921245-PCT00079
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-페닐아세트산 (화합물 58);
Figure 112009022921245-PCT00080
(S)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-페닐프로판산 (화합물 60);
Figure 112009022921245-PCT00081
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아 미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산 (화합물 63);
Figure 112009022921245-PCT00082
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산 (화합물 64);
Figure 112009022921245-PCT00083
(S)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-페닐아세트산 (화합물 65);
Figure 112009022921245-PCT00084
2-(3-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 81);
Figure 112009022921245-PCT00085
화합물 19, 58, 60, 63, 64, 65 및 81을 에스테르화 반응 후 상응하는, 상업적으로 이용가능한 아미노산으로부터 실시예 31에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다. 화합물 19의 MS 실측치: (M+H)+ 483.0. 화합물 58의 MS 실측치: (M+H)+ 450.1. 화합물 60의 MS 실측치: (M+H)+ 464.2. 화합물 63의 MS 실측치: (M+H)+ 456.0. 화합물 64의 MS 실측치: (M+H)+ 470.2. 화합물 65의 MS 실측치: (M+H)+ 448.2. 화합물 81의 MS 실측치: (M+H)+ 484.0.
실시예 39
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-페닐프로판산 (화합물 59)
Figure 112009022921245-PCT00086
상응하는, 상업적으로 이용가능한 아미노산으로부터 상기 실시예에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009022921245-PCT00087
실시예 40
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸벤즈아미도)아세트산 (화합물 41)
Figure 112009022921245-PCT00088
Figure 112009022921245-PCT00089
단계 1:
화합물 9b를 실시예 30, 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009022921245-PCT00090
단계 2:
THF (20 mL) 중 아릴 브로마이드 9b (1.00 g, 4.4 mmol)의 용액에 t-부틸 카르바메이트 (0.61 g, 5.2 mmol), 탄산 세슘 (2.87 g, 8.8 mmol), 및 잔트포스 (Xantphos) (8.38 g, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 아르곤으로 용액에서 가스를 제거하였다. 이 용액에, Pd(dba)2Cl2을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하고, 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 카르바메이트 화합물 9c (1.08 g, 93%)를 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00091
단계 3:
Boc로 보호된 아민 화합물 9c (1.04 g, 3.9 mmol)를 디옥산 (10 mL) 중 4 M의 염산에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과될 수 있는 고체가 형성될 때까지, 반응물을 소량의 디에틸 에테르로 천천히 희석하였다. 고체를 여과하여 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 9d를 연베이지색 고체 (HCl 염) (482 mg, 61%)로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00092
단계 4:
화합물 41을 실시예 30과 유사한 절차에 따라 제조하였다. C23H18ClFN4O5S의 MS 실측치: (M-H)- 515.0, 517.0.
실시예 41
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)아세트산 (화합물 42);
Figure 112009022921245-PCT00093
화합물 42를 실시예 40의 단계 1 내지 3 및 실시예 30의 단계 4와 유사한 절차에 따라 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트를 출발 물질로 하여 합성하였다. 화합물 42의 MS 실측치: (M+H)+ 533.0.
실시예 42
2-(2-클로로-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산 (화합물 43);
Figure 112009022921245-PCT00094
화합물 43을 실시예 30과 유사한 절차에 따라 4-브로모-2-클로로벤조산을 출발 물질로 하여 합성하였다. 화합물 43의 MS 실측치: (M+H)+ 537.0.
실시예 43
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-플루오로-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 44);
Figure 112009022921245-PCT00095
화합물 44를 실시예 40의 단계 1 내지 3 및 실시예 30의 단계 4와 유사한 절차에 따라 4-브로모-2-플루오로벤조산을 출발 물질로 하여 합성하였다. 화합물 44의 MS 실측치: (M+H)+ 521.0.
실시예 44
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미드 (화합물 52);
Figure 112009022921245-PCT00096
화합물 52를 실시예 11에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 실시예 30의 중간체 화합물 8f 및 실시예 11의 화합물 5a로부터 제조하였다. 화합물 52의 MS 실측치: (M+H)+ 557.0.
실시예 45
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미드 (화합물 53);
Figure 112009022921245-PCT00097
화합물 53을 실시예 25에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 실시예 30의 중간체 화합물 8f로부터 제조하였다.
Figure 112009022921245-PCT00098
화합물 53의 MS 실측치: (M+H)+: 573.0.
실시예 46
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 111);
Figure 112009022921245-PCT00099
화합물 111을 실시예 40의 단계 1 내지 3 및 실시예 30의 단계 4와 유사한 절차로 합성하였다.
Figure 112009022921245-PCT00100
화합물 111의 MS 실측치: (M+H)+: 503.0.
실시예 47
Figure 112009022921245-PCT00101
단계 1:
메탄올 (70 mL) 및 물 (20 mL) 중 (R)-페닐글리시놀 화합물 9a (5.0 g, 34 mmol) 및 알데히드 화합물 5a (5.6 g, 41 mmol)의 용액에 아황산나트륨 (4.3g, 41 mmol) 및 칼륨 시아나이드 (2.7 g, 41 mmol)를 첨가하였다. 소량만의 이민이 잔류할 때까지, 생성된 현탁액을 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. DCM과 물을 첨가하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 2:1 비율의 부분입체이성질체로 구성된 화합물 9b를 황색 오일 (4.62 g, 46%)로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00102
단계 2:
니트릴 화합물 9b를 실시예 6, 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차로 히드록시아미딘 화합물 9c로 변환하였다. 조질의 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS 실측치: (M+H)+ 326.3, 328.0.
단계 3:
히드록시아미딘 화합물 9c를 실시예 6, 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차로, 카보네이트 화합물 9d로 변환하였다. MS 실측치: (M+H)+ 398.0, 400.0.
단계 4:
카보네이트 화합물 9d를 실시예 6, 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차로 옥사디아졸론 화합물 9f로 변환하였다. 이 단계에서, 2종의 부분입체이성질체가 정 제용 HPLC에 의해 분리될 수 있다. MS 실측치: (M+H)+ 352.0, 354.0.
단계 5:
0 ℃에서 DCM (6 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 옥사디아졸론 화합물 9f (30 mg, 0.085 mmol)의 용액에 테트라아세트산 납 (38 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 아민 화합물 9g를 백색 고체로 수득하여, 다음 단계에서 즉시 사용하였다. MS 실측치: (M-H)- 230.2, 232.0.
단계 6:
화합물 45를 실시예 1, 단계 10에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 이 물질의 거울상이성질체 순도를 (R,R)-ULMO 컬럼 (25 cm×4.6 mm, 5 um) (레지스 테크놀로지스 (Regis Technologies))을 이용하고, 25 mM의 아세트산 암모늄 및 1%의 트리에틸 아민과 함께, 75/25 헥산/에탄올로 용출하는 키랄 HPLC로 측정한 결과, 90% ee를 초과하는 것으로 측정되었다. 화합물 45의 MS 실측치: (M+H)+ 542.8.
실시예 48
(R)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 46);
Figure 112009022921245-PCT00103
화합물 46을 (S)-페닐글리시놀을 출발 물질로 하여 실시예 47에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 541.0, 543.0. 상기 조건을 사용한 키랄 순도는 90% ee를 초과하는 것으로 측정되었다.
실시예 49
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 48);
<반응식 10>
Figure 112009022921245-PCT00104
단계 1:
DMF (5 mL) 중 디플루오로아렌 화합물 1a (3.0 g, 14 mmol)의 용액에 메틸 아민 (THF 중 2 M, 24 mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 실온에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 화합물 10a를 적색 오일로 수득하고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
Figure 112009022921245-PCT00105
단계 2:
아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 10a의 용액에 t-부틸 피로카보네이트 (3.3 g, 15 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.68 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수분간 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 카르바메이트 화합물 10b를 농후한 황색 시럽 (4.2 g, 2단계에 걸쳐 91%)으로 수득하였다.
Figure 112009022921245-PCT00106
단계 3:
메탄올 (70 mL) 중 니트로아렌 화합물 10b (4.2 g, 12.8 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (데구사, 10%, 약 1.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 퍼징하고, 수소 분위기 하에 두었다. 밤새 교반한 후, 아르곤으로 퍼징하고, 짧은 패드 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축하여 아닐린 화합물 10c를 무색의 유리질 물질로 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009022921245-PCT00107
단계 4:
DCM (50 mL) 중 아닐린 화합물 10c (이론에 근거하여 12.8 mmol)의 용액에 DIPEA (2.4 mL, 5.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 메틸 4-이소시아나토벤조에이트 (2.50 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주말 내내 교반하였고, 이 기간에 침전물이 형성되었다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 고체 및 여과액 모두 목적 생성물과 소량의 불순물을 포함하였다. 이후, 여과액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (0~10% 에틸 아세테이트/DCM)로 정제하여 목적 생성물 10d를 무색 오일 (1.2 g, 21%)로 수득하였다. MS 실측치: (M-H)- 442.3.
단계 5:
화합물 10e를 실시예 1, 단계 5와 유사한 방법으로 합성하였다. MS 실측치: (M-H)- 428.3.
단계 6:
화합물 10f를 실시예 1, 단계 6과 유사한 방법으로 합성하였다.
단계 7:
화합물 10g를 실시예 1, 단계 5와 유사한 방법으로 합성하고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 8:
DCM (9 mL) 중 카르바메이트 화합물 10g (135 mg, 0.22 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 화합물 48을 백색 고체 (85 mg, 76%)로 수득하였다. MS 실측치: (M-H)- 501.2, 503.0.
실시예 50
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 49);
Figure 112009022921245-PCT00109
화합물 49를 중간체 화합물 10e를 사용하여 실시예 11과 유사한 방법으로 합성하였다. 화합물 49의 MS 실측치: (M+H)+ 527.2.
실시예 51
N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 50);
Figure 112009022921245-PCT00110
화합물 50을 실시예 49로부터의 중간체 화합물 10e를 이용하여 실시예 25와 유사한 방법으로 합성하였다. 화합물 50의 MS 실측치: (M+H)+ 543.0.
실시예 52
N-((1H-테트라졸-5-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 34);
Figure 112009022921245-PCT00111
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112009022921245-PCT00112
화합물 34의 MS 실측치: (M+H)+ 555.0.
실시예 53
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)아세트산 (화합물 110);
Figure 112009022921245-PCT00113
단계 1:
DCM (10 mL) 중 아닐린 11a (336 mg, 1.62 mmol)의 용액에 DIPEA (1.97 mL, 11.34 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 빙조 중 포스겐 (톨루엔 중 2 M, 2.43 mL, 4.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 HPLC로 체크하여 반응성 중간체가 형성된 것을 확인하였다. 조 반응 혼합물을 농축하고, DCM (10 mL) 중에 재현탁시키고, 혼합물을 DMF 15 mL 중 아미노산 화합물 11b (238 mg, 1.25 mmol) 및 DIPEA (0.43 mg, 2.5 mmol)을 포함하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 주말 내내 실온에서 교반하고, 물로 희석하고, 1 M의 HCl로 산성화하여 pH = 2로 조절하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (0~10% 메탄올/DCM)로 정제하여 화합물 11c를 소량의 DMF를 포함하는 옅은 적색 오일로 수득하였다. MS 실측치: (M-H)- 424.0, 426.2.
단계 2:
화합물 11d를 실시예 49, 단계 8과 유사한 방법으로 합성하였다. MS 실측치: (M+H)+ 326.0, 328.0.
단계 3:
화합물 11e를 용매를 DMF로 이용하여 실시예 29, 단계 4와 유사한 방법으로 합성하였다. C22H17ClF2N4O6S의 MS 실측치: (M-H)- 537.3, 539.0.
단계 4:
화합물 110을 실시예 1, 단계 4와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 516.0, 518.0.
실시예 54-122
N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 1);
Figure 112009022921245-PCT00114
화합물 1을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 535.0.
2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산 (화합물 2);
Figure 112009022921245-PCT00115
화합물 2를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 545.0.
2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산 (화합물 3);
Figure 112009022921245-PCT00116
화합물 3을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 559.0.
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산 (화합물 8);
Figure 112009022921245-PCT00117
화합물 8을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 470.0.
2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산 (화합물 9);
Figure 112009022921245-PCT00118
화합물 9를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 483.0.
N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 10);
Figure 112009022921245-PCT00119
화합물 10을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 487.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 13);
Figure 112009022921245-PCT00120
화합물 13을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 503.0.
2-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 14);
Figure 112009022921245-PCT00121
화합물 18을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 497.0.
메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트 (화합물 18);
Figure 112009022921245-PCT00122
화합물 18을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 517.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 20);
Figure 112009022921245-PCT00123
화합물 20을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 485.0.
에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트 (화합물 26);
Figure 112009022921245-PCT00124
화합물 26을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 531.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 33);
Figure 112009022921245-PCT00125
화합물 33을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 456.0.
2-모르폴리노에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트 (화합물 35);
Figure 112009022921245-PCT00126
화합물 35를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)-617.0.
N-(1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-히드록시에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 36);
Figure 112009022921245-PCT00127
화합물 36을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 489.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-요오도-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 37);
Figure 112009022921245-PCT00128
화합물 37을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 581.7.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-이소프로폭시-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 38);
Figure 112009022921245-PCT00129
화합물 38을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 515.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아 미도)아세트산 (화합물 39);
Figure 112009022921245-PCT00130
화합물 39를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 422.0.
N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 47);
Figure 112009022921245-PCT00131
화합물 47을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 502.0.
(S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 62);
Figure 112009022921245-PCT00132
화합물 62를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 490.0.
메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트 (화합물 66);
Figure 112009022921245-PCT00133
화합물 66을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 504.0.
에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트 (화합물 67);
Figure 112009022921245-PCT00134
화합물 67을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 518.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(8-메톡시-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 68);
Figure 112009022921245-PCT00135
화합물 68을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 473.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 69);
Figure 112009022921245-PCT00136
화합물 69를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 457.0.
N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 70);
Figure 112009022921245-PCT00137
화합물 70을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 489.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 72);
Figure 112009022921245-PCT00138
화합물 72를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 471.0.
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 73);
Figure 112009022921245-PCT00139
화합물 73을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 528.0.
N-((5-클로로티오펜-2-일)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 74);
Figure 112009022921245-PCT00140
화합물 74를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 528.0.
메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트 (화합물 76);
Figure 112009022921245-PCT00141
화합물 76을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 471.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 77);
Figure 112009022921245-PCT00142
화합물 77을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 457.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-에틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 78);
Figure 112009022921245-PCT00143
화합물 78을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 471.0.
N-((3-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 80);
Figure 112009022921245-PCT00144
화합물 80을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 508.0.
N-((5-클로로티오펜-2-일)(티아졸-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 82);
Figure 112009022921245-PCT00145
화합물 82를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 529.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 83);
Figure 112009022921245-PCT00146
화합물 83을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 443.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 84);
Figure 112009022921245-PCT00147
화합물 84를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 566.0.
N-((5-클로로티오펜-2-일)(4-메틸티아졸-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 85);
Figure 112009022921245-PCT00148
화합물 85를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 544.0.
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 87);
Figure 112009022921245-PCT00149
화합물 87을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 514.0.
(S)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 88);
Figure 112009022921245-PCT00150
화합물 88을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 530.0.
(R)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드 (화합물 89);
Figure 112009022921245-PCT00151
화합물 89를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 514.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 90);
Figure 112009022921245-PCT00152
화합물 90을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 486.0.
N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미드 (화합물 91);
Figure 112009022921245-PCT00153
화합물 91을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 510.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 92);
Figure 112009022921245-PCT00154
화합물 92를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 487.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아 세트산 (화합물 93);
Figure 112009022921245-PCT00155
화합물 93을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 467.0.
2-(4-(6-카르바모일-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산 (화합물 94);
Figure 112009022921245-PCT00156
화합물 94를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 482.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 95);
Figure 112009022921245-PCT00157
화합물 95를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 430.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 96);
Figure 112009022921245-PCT00158
화합물 96를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 439.0.
2-(4-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산 (화합물 97);
Figure 112009022921245-PCT00159
화합물 97을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 405.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 98);
Figure 112009022921245-PCT00160
화합물 98을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 464.0.
4-(4-카르바모일-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산 (화합물 99);
Figure 112009022921245-PCT00161
화합물 99을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 482.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(4-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 100);
Figure 112009022921245-PCT00162
화합물 100을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 464.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 101);
Figure 112009022921245-PCT00163
화합물 101을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 469.0.
2-(4-(4-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산 (화합물 102);
Figure 112009022921245-PCT00164
화합물 102를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 518.0.
2-(5-클로로-N-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤질)티오펜-2-카르복스아미도)아세트산 (화합물 103);
Figure 112009022921245-PCT00165
화합물 103을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 517.0.
3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드 로퀴나졸린-3(4H)-일)벤질아미노)프로판산 (화합물 104);
Figure 112009022921245-PCT00166
화합물 104를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 503.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤질아미노)아세트산 (화합물 105);
Figure 112009022921245-PCT00167
화합물 105를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 476.0.
3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤질아미노)프로판산 (화합물 106);
Figure 112009022921245-PCT00168
화합물 106을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 490.0.
1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레아 (화합물 107);
Figure 112009022921245-PCT00169
화합물 107을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 551.0.
2-(3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)-2-(티오펜-2-일)아세트산 (화합물 108);
Figure 112009022921245-PCT00170
화합물 108을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 559.2.
2-(3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)-3-(티오펜-2-일)프로판산 (화합물 109);
Figure 112009022921245-PCT00171
화합물 109를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 574.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(5-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)티오펜-2-카르복스아미도)아세트산 (화합물 112);
Figure 112009022921245-PCT00172
화합물 112를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 509.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(5-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)티오펜-3-카르복스아미도)아세트산 (화합물 113);
Figure 112009022921245-PCT00173
화합물 113을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 509.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)아세트산 (화합물 114);
Figure 112009022921245-PCT00174
화합물 114를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 504.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤질아미노)아세트산 (화합물 115);
Figure 112009022921245-PCT00175
화합물 115를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 472.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 116);
Figure 112009022921245-PCT00176
화합물 116을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 487.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 117);
Figure 112009022921245-PCT00177
화합물 117을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 487.0.
메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)아세테이트 (화합물 118);
Figure 112009022921245-PCT00178
화합물 118을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 518.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산 (화합물 119);
Figure 112009022921245-PCT00179
화합물 119를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 469.0.
2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)-N,N-디메틸아세트아미드 (화합물 120);
Figure 112009022921245-PCT00180
화합물 120을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 558.0.
N-(1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미드 (화합물 121);
Figure 112009022921245-PCT00181
화합물 121을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 558.0.
N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미드 (화합물 122);
Figure 112009022921245-PCT00182
화합물 122를 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M-H)- 503.0.
실시예 123
약리학상 분석
본 발명에 따른 각 화합물의 약리학상 활성은 다음의 시험관 내 분석에 의해 측정되었다:
I. 시험관 내 ADP-매개 혈소판 응집의 억제
1.
ADP-유발 인간 혈소판 응집에 대한 본 발명에 따른 화합물 실험의 효과는 96-웰 마이크로티터 분석기 (문헌 [Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111~117]의 일반적 절차 참조) 또는 혈소판이 풍부한 인간 혈장 (PRP) 또는 세척한 인간 혈소판을 사용하는 표준 큐벳 광투과 응집력 측정기에서 평가하였다.
응집 분석을 위한 혈소판이 풍부한 인간 혈장을 준비하기 위해, 인간의 정맥혈을 건강하고, 약물을 복용하지 않는 지원자로부터 0.38%의 시트르산 나트륨 (0.013 M, 최종적으로 pH=7.0) 중에 수집하였다. 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)은 전 혈을 160 xg로 20분간 실온에서 원심분리하여 준비하였다. PRP 층을 제거하고, 새로운 시험관으로 이동시키고, 필요한 경우, 혈소판 총 개수를 혈소판이 부족한 혈장 (PPP)을 이용하여 혈소판 농도를 약 3×108 혈소판/mL으로 조절하였다. PPP는 잔류 혈액 샘플 (PRP 제거 후)을 20분간 800 xg로 원심분리하여 준비하였다. 준비한 PRP는 그 이후에도 96-웰 플레이트 또는 표준 큐벳 응집력 측정기에서의 응집 분석을 위해 사용될 수 있다.
세척한 혈소판 준비를 위해서, 인간 정맥혈을 건강하고, 약물을 복용하지 않는 지원자로부터 PGI2 (최종적으로 0.2 μM의 PGI2를 포함하는 1.25 mL의 ACD; PGI2는 미국 미주리주 세인트 루이스 소재 시그마 (Sigma)로부터 구입함)를 포함하는 ACD (85 mM의 시트르산 나트륨, 111 mM의 글루코즈, 71.4 mM의 시트르산) 중에 수집하였다. 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)은 실온에서 20분간 160 xg로 원심분리하여 준비하였다. 세척한 혈소판은 PRP를 10분간 730 xg로 원심분리하고, 1 U/mL의 아피라아제 (V 등급, 시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 포함하는 CGS (13 mM의 시트르산 나트륨, 30 mM의 글루코즈, 120 mM의 NaCl; 2 mL의 CGS/10 mL의 원래 혈액 부피) 중에 혈소판 펠렛을 재현탁시켜 준비하였다. 37 ℃에서 15분간 인큐베이션한 후, 혈소판을 10분간 730 xg로 원심분리하여 수집하고, 0.1%의 소혈청 알부민, 1 mM의 CaCl2 및 1 mM의 MgCl2를 포함하는 헤페스-티로드 (Hepes-Tyrode) 버퍼 (10 mM의 헤페스, 138 mM의 NaCl, 5.5 mM의 글루코즈, 2.9 mM의 KCl, 12 mM의 NaHCO3, pH 7.4) 중에 3×108 혈소판/mL의 농도로 재현탁시켰다. 이 혈소판 현탁액을 37 ℃에서 45분 이상 유지한 후, 응집 분석에 사용하였다.
2.
큐벳 광투과 응집 분석을 위해서, 96 웰 V-바닥 플레이트 (큐벳 중 DMSO의 최종 농도는 0.6%이었음)에 100%의 DMSO로 시험 화합물의 일련의 희석액 (1:3)을 준비하였다. 시험 화합물 (DMSO 중 3 μL의 일련의 희석액)을 37 ℃에서 작용제 (5 또는 10 μM의 ADP)를 PRP 490 μL에 첨가하여 크로노로그 (ChronoLog) 응집측정기에서 수행되는 응집 반응 개시에 앞서 30~45초간 PRP와 먼저 인큐베이션하였다. 일부 경우에는, 광투과 응집 분석은 37 ℃에서 490 μL의 세척한 혈소판 (상기 기술한 대로 준비함)을 이용하여 실시하고, 응집은 5 μM의 ADP 및 0.5 mg/mL의 인간 피브리노겐 (아메리칸 디아그노스틱스 (American Diagnostics, Inc.), 미국 코네티컷주 그린위치 소재)을 첨가하여 개시되었다. 응집 반응을 약 5분간 기록하고, 응집 최대 범위는 분석 5분간 일어나는 최대 응집과 비교하여, 기준점에서의 응집 정도와의 차이로 결정하였다. 응집의 억제는 억제제의 존재 하에 관찰한 최대 응집을 억제제 없이 관찰한 최대 응집과 비교하여 계산하였다. IC50은 프리즘 (Prism) 소프트웨어 (그래프패드 (GraphPad), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 이용한 비-선형 회귀 분석으로부터 얻었다.
3.
ADP-의존성 응집의 억제는 문헌 [Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990)]에 기술된 절차와 유사한 마이크로티터 플레이트 진탕기 및 플레이트 리더를 이용하여 96-웰 평저 마이크로티터 플레이트에서 측정하였다. 모든 단계는 실온에서 실시하였다. 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)을 이용하는 96-웰 플레이트 응집을 위해서, 0.2 mL/웰의 총 반응 부피는 PRP (~3×108 혈소판/mL, 상기 참조) 180 μL, 20%의 DMSO 또는 버퍼 (대조군 웰의 경우) 중 시험 화합물의 일련의 희석액 6 μL, 및 20×ADP 작용제 용액 (100 μM) 10 μL를 포함하였다. 샘플의 OD는 450 nm에서 마이크로티터 플레이트 리더 (소프트맥스 (Softmax), 몰리큘러 디바이스 (Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재)를 이용하여 0분에서의 리딩으로 측정하였다. 이후, 플레이트를 5분간 마이크로티터 플레이트 진탕기 상에서 흔들어주고, 플레이트 리더에서 5분에서의 리딩을 얻었다. 450 nm에서, 0분에서와 비교하여 5분에서의 OD의 감소로부터 응집을 계산하였고, 응집이 일어나지 않은 대조군 샘플에서의 변화에 대해 보정한 후, ADP 대조군 샘플에서의 감소를 백분율 (%)로 표현하였다. IC50은 비-선형 회귀 분석으로 얻었다.
세척한 혈소판을 이용하는 96-웰 플레이트 응집에 대해서, 0.2 mL/웰의 총 반응 부피는 헤페스-티로드 버퍼/0.1%의 BSA: 4.5×107 아피라아제-세척한 혈소판, 0.5 mg/mL의 인간 피브리노겐 (아메리칸 디아그노스틱스, 미국 코네티컷주 그린위치 소재), 0.6%의 DMSO 중 시험 화합물의 일련의 희석액 (대조군 웰의 경우 버퍼)을 포함한다. 실온에서 약 5분간 먼저 인큐베이션한 후, ADP를 최대하 응집을 유발하는 2 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 한 세트의 대조군 웰에 ADP 대신에 버퍼 를 첨가하였다 (ADP-대조군). 샘플의 OD를 450 nm에서 마이크로티터 플레이트 리더 (소프트맥스, 몰리큘러 디바이스, 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재)를 이용하여 0분에서의 리딩으로 측정하였다. 이후, 플레이트를 5분간 마이크로티터 플레이트 진탕기 상에서 흔들어주고, 플레이트 리더에서 5분에서의 리딩을 얻었다. 450 nm에서, 0분에서와 비교하여 5분에서의 OD의 감소로부터 응집을 계산하였고, 응집이 일어나지 않은 대조군 샘플에서의 변화에 대해 보정한 후 ADP 대조군 샘플에서의 감소를 백분율 (%)로 표현하였다. IC50은 비-선형 회귀 분석으로 얻었다.
II. [3H]2-MeS-ADP의 혈소판에의 결합의 억제
1. [3H]2-MeS-ADP가 혈소판 상의 P2Y12 수용체에 결합하는 것을 억제하는 후보 분자의 능력은 방사리간드 결합 분석을 이용하여 측정하였다.
이 분석을 이용하여, [3H]2-MeS-ADP의 전체 혈소판에의 결합에 대한 이러한 화합물의 억제 효과를 측정하였다. 하기 II (3)에 기술된 조건 하에, [3H]2-MeS-ADP의 결합은, 이 분석에서 측정된 모든 특정 결합은 P2Y12 길항제 (즉, 특정 결합은 과량의 P2Y12 길항제와 경쟁하여 배경 수준으로 감소된 반면, P2Y12 길항제를 혈소판 제제와 먼저 인큐베이션한 경우에는 결합 경쟁이 없었음)와 경쟁한다는 점에서, 단지 이러한 리간드와 P2Y12 수용체와의 상호작용 때문이다. [3H]2-MeS-ADP 결합 실험은 일반적으로 병원의 혈액 은행에서 표준 절차에 따라 수집한 기존의 인간 혈소판을 가지고 실시하였다. 아피라아제-세척된 기존의 혈소판은 다음과 같이 준비하였다 (모든 단계는 별도로 언급되지 않는 한 실온에서 실시함):
기존의 혈소판 현탁액을 CGS 및 1900 xg로 45분간 원심분리하여 펠렛화한 혈소판의 1 부피로 희석하였다. 혈소판 펠렛을 1 U/mL의 아피라아제 (등급 V, 시그마, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 포함하는 CGS 중 3~6×109 혈소판/mL가 되도록 재현탁시키고, 37 ℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 730 xg에서 20분간 원심분리한 후, 펠렛을 0.1%의 BSA를 포함하는 헤페스-티로드 버퍼 (시그마, 미국 미주리주 세인트루이스 소재) 중에 6.66×108 혈소판/mL의 농도로 재현탁시켰다. 혈소판을 45분 이상 둔 후, 결합 실험을 실시하였다.
2.
별법으로, 결합 실험을 0.1%의 BSA를 포함하는 헤페스-티로드 버퍼 (시그마, 미국 미주리주 세인트루이스 소재) 중에 6.66×108 혈소판/mL의 농도로 혈소판을 재현탁시킨 것을 제외하고는, 섹션 I (시험관 내 ADP-매개 혈소판 응집의 억제)에 기술된 대로 준비한 새로운 인간 혈소판을 가지고 실시하였다. 새로운 혈소판 및 기존의 혈소판을 가지고 수득한 결과는 매우 유사하였다.
3.
삼중수소로 치환된 강력한 작용제 리간드인 [3H]2-MeS-ADP (문헌 [Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111~117])를 이용하는 혈소판 ADP 수용체 결합 분석 (ARB)을 96-웰 마이크로티터 형식에 맞추었다. 0.1%의 BSA 및 0.6%의 DMSO를 포함하는 헤페스-티로드 버퍼 0.2 mL의 분석 부피에, 1×108 아피라아제-세척된 혈소판을 96-웰 평저 마이크로티터 플레이트에서 시험 화합물의 일련의 희석액과 함께 5분간 먼저 인큐베이션한 후, 1 nM의 [3H]2-MeS-ADP ([3H]2-메틸티오아데노신-5'-디포스페이트, 암모늄 염; 비활성 20-50 Ci/mmole, 애머샴 라이프 사이언스 인크. (Amersham Life Science, Inc.) (미국 일리노이주 알링톤 하이츠 소재) 또는 엔이엔 라이프 사이언스 프로덕츠 (NEN Life Science Products) (미국 매사추세츠주 보스톤 소재)로부터 주문 합성하여 얻음)를 첨가하였다. 시험 화합물 없이 전체 결합을 측정하였다. 비특정 결합을 위한 샘플은 10 μM의 비표지된 2-MeS-ADP (알비아이 (RBI), 미국 매사추세츠주 나틱 소재)를 포함할 수 있다. 15분간 실온에서 인큐베이션한 후, 96-웰 세포 수확기 (미니디스크 (Minidisc) 96, 스캐트론 인스트루먼트 (Skatron Instruments), 미국 버지니아주 스털링 소재) 및 8×12 GF/C 유리섬유 필터매트 (인쇄된 필터매트 A, 1450 마이크로베타 (Microbeta) 용, 월락 인크. (Wallac Inc.), 미국 메릴랜드주 게티스버그 소재)를 이용하여, 빠르게 여과하고, 차가운 (4~8 ℃) 결합 세척 버퍼 (10 mM의 헤페스, pH 7.4, 138 mM의 NaCl)로 2회 세척함으로써, 결합하지 않은 방사리간드를 분리하였다. 필터매트 상 혈소판-결합 방사활성은 섬광 계수기 (마이크로베타 1450, 월락 인크., 미국 메릴랜드주 게티스버그 소재)로 측정하였다. 특정 결합은 총 결합으로부터 비-특정 결합을 제하여 결정하였고, 시험 화합물 존재 하의 특정 결합은, 시험 화합물 희석액 부재 하의, 특정 결합의 백분율 (%)로 표시되었다. IC50은 비-선형 회귀 분석으로 얻었다.
하기 표에서, PRP 분석에서의 활성은 다음과 같이 제시되었다: +++, IC50 < 10 μM; ++, 10 μM < IC50 < 30 μM; 및 +, IC50 > 30 μM. ARB 분석에서의 활성은 다음과 같이 제시되었다: +++, IC50 < 0.05 μM; ++, 0.05 μM < IC50 < 0.5 μM; 및 +, IC50 > 0.5 μM.
Figure 112009022921245-PCT00183
Figure 112009022921245-PCT00184
Figure 112009022921245-PCT00185
Figure 112009022921245-PCT00186
상기 논의, 실시양태 및 실시예는 일부 바람직한 실시양태의 상세한 설명을 제시하는 것에 불과하다는 사실을 이해하여야 한다. 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형물 및 등가물을 제조할 수 있다는 사실은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 논의되고 언급된 모든 특허, 문헌 및 기타 자료는 본원에 참조로 포함되어 있다.

Claims (83)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009022921245-PCT00187
    식 중,
    Y1은 N, NH, O, CR5 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y2는 CO, CH2, CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3는 각각 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, -NR7 2, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6할로알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 시아노, -C(O)R6, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-6알킬, 아릴 및 아릴C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴 부분은 각각 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각 치환체는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아미노, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, C3 - 6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H 또는 -(CH2)mCO2H이고;
    R5는 H, C1-6알킬, 시아노, 할로겐, 할로C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 및 -C(O)R6로부터 선택되고;
    R6는 H, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 헤테로시클릴C1 - 6알콕시 및 -NR7 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R7은 H, C1-6알킬 및 아릴C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로, 질소에 부착된 2개의 R7기가 질소 원자와 합하여 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고; 여기서, 상기 C1 - 6알킬 및 아릴C1-6알킬은 각각 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각 치환체는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-6알콕시, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar1 및 Ar2는 각각 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 테트라졸 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 고리이고, 각각은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되고;
    각 R8는 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 5시클로알킬-C1 - 6알콕시, -NR7, -C(=NR8a)-N(R8b)2, -C(O)R8a, -O(CH2)mOR8b, -(CH2)mOR8b, -O(CH2)mN(R8b)2 및 -(CH2)mN(R8b)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R8a는 H, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 -NR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원이고;
    각 R8b는 H, C1-4알킬 및 C1-4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원이고, 임의로, 질소에 부착된 2개의 R8b기는 질소 원자와 합하여 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고; 여기서, 상기 C1 - 4알킬 및 C1-4알카노일은 각각 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 치환체 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1 - 6알콕시, 시아노, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L1은 결합, -CO-, -CH2-, -NHCO- 및 -CH2CO-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    L2는 결합, -CR9 2-, -CR9 2CH2- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    각 R9은 H, C1-6알킬, 히드록시알킬, -(CH2)mC(O)R6, -C(O)R6 및 할로겐족, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 옥소 및 티오로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 아래 첨자 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, Y1은 NH이고, Y2는 CO인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y1은 O이고, Y2는 CH2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y1은 CH이고, Y2는 CH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y1은 N이고, Y2는 CH인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y1은 CH이고, Y2는 N인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 CH2인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 벤젠, 티오펜 또는 테트라졸이고, 벤젠, 티오펜 또는 테트라졸 각각은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ar1은 벤젠이고, 벤젠은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Ar1은 티오펜이고, 티오펜은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 테트라졸이고, 테트라졸은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 벤젠이고, 벤젠은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 티오펜이고, 티오펜은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 결합인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -CO-인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -CH2-인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -NHCO-인 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -CH2CO-인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -CR9 2-인 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -CR9 2CH2-인 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -CO-인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R9은 H인 화합물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R9은 -C(O)R6인 화합물.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R9은 -(CH2)mC(O)R6인 화합물.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R9은 헤테로시클릴인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 1개 이상의 R9은
    Figure 112009022921245-PCT00188
    (이 중 각각은 할로겐족, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 옥소 및 티오로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되고; 여기서 물결선은 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타냄)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 1개 이상의 R9은
    Figure 112009022921245-PCT00189
    (여기서 물결선은 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타냄)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00190
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  30. 제29항에 있어서, R1은 H, NHR7 또는 할로겐이고; R2는 H, C1-6알킬, NHR7 또는 할로겐이고; R3는 H이고; R7은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; R8은 할로겐, 또는 알콕시이고; Ar2는 티오펜 또는 벤젠이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되고; n이 1인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R1은 F이고, R2는 NHR7이고, R7은 CH3 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(5-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)티오펜-2-카르복스아미도)아세트산; 및
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(5-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2- 디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)티오펜-3-카르복스아미도)아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00191
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  34. 제33항에 있어서, R1은 H, NHR7 또는 할로겐이고; R2는 H, C1-6알킬, NHR7 또는 할로겐이고; R3는 H이고; R7은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; R8는 할로겐, 또는 알콕시이고; Ar2는 티오펜 또는 벤젠이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되고; n은 1인 화합물.
  35. 제30항에 있어서, R1은 F이고, R2는 NHR7이고, R7은 CH3 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
  36. 제1항에 있어서,
    2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산;
    2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산;
    N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((3-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((4-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(3-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-((1H-테트라졸-5-일)(m-톨릴)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-N-((3-메톡시페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드;
    4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-N-((3-플루오로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드;
    N-((2-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((3,4-디클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((3,5-디클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((1H-테트라졸-5-일)(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((1H-테트라졸-5-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로-N-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤질)티오펜-2-카르복스아미도)아세트산;
    3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤질아미노)프로판산;
    1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레아;
    2-(3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
    2-(3-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)-3-(티오펜-2-일)프로판산; 및
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)우레이도)아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00192
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  38. 제37항에 있어서, R1은 F이고, R2는 NHR7이고, R7은 CH3 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
  39. 제1항에 있어서,
    N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소- 1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-N-((5-메틸티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드;
    메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
    2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(5-메틸티오펜-2-일)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메 틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
    3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-((1H-테트라졸-5-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-모르폴리노에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
    N-(1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-히드록시에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-요오도-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-이소프로폭시-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    3-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)아세트산;
    2-(2-클로로-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-플루오로-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미도)아세트산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미드;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메톡시벤즈아미드; 및
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제1항에 있어서, N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드의 화학식을 가지는 화합물.
  41. 제1항에 있어서, (S)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드의 화학식을 가지는 화합물.
  42. 제1항에 있어서, (R)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드의 화학식을 가지는 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00193
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  44. 제43항에 있어서, R1은 H, NHR7 또는 할로겐이고; R2는 H, C1-6알킬, NHR7 또는 할로겐이고; R3는 H이고; R7은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; R8는 할로겐, 또는 알콕시이고; Ar2는 티오펜 또는 벤젠이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 치환체로 임의로 치환되고; n은 1인 화합물.
  45. 제30항에 있어서, R1은 F이고, R2는 NHR7이고, R7은 CH3 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
  46. 제1항에 있어서,
    3-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
    2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-페닐아세트산;
    2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-페닐프로판산;
    2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)프로판산;
    N-((3-클로로페닐)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(3-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤질아미노)아세트산;
    3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[ e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤질아미노)프로판산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)아세트산;
    메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)아세테이트;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미도)-N,N-디메틸아세트아미드;
    N-(1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미드; 및
    N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)페닐)아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  47. 제1항에 있어서,
    (S)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-페닐아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00194
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  49. 제1항에 있어서,
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-N-((5-메틸티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)벤즈아미드;
    (S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
    메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H- 벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
    에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(8-메톡시-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아 미드;
    메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세테이트;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-에틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(티아졸-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-(4-플루오로벤질아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(4-메틸티아졸-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드; 및
    3-(N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미도)프로판산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  50. 제1항에 있어서,
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드; 및
    (S)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  51. 제1항에 있어서, (R)-N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤즈아미드인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00195
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  53. 제52항에 있어서, R1은 H, NHR7 또는 할로겐이고; R2는 H, C1-6알킬, NHR7 또는 할로겐이고; R3는 H이고; R7은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; R8은 할로겐, 또는 알콕시이고; n은 1인 화합물.
  54. 제30항에 있어서, R1은 F이고, R2는 NHR7이고, R7은 CH3 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
  55. 제1항에 있어서,
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    N-((5-클로로티오펜-2-일)(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(4-(6-카르바모일-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(4-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(티오펜-2-일)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    4-(4-카르바모일-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(4-시아노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산;
    2-(4-(4-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)-2-(5-클로로티오펜-2-일)아세트산; 및
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤질아미노)아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00196
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  57. 제56항에 있어서, R1은 H, NHR7 또는 할로겐이고; R2는 H, C1-6알킬, NHR7 또는 할로겐이고; R3는 H이고; R7은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; R8는 할로겐, 또는 알콕시이고; n은 1인 화합물.
  58. 제30항에 있어서, R1은 F이고, R2는 NHR7이고, R7은 CH3 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-플루오로-7-(메틸아미노)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미도)아세트산인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00197
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  61. 제60항에 있어서, R1은 H, NHR7 또는 할로겐이고; R2는 H, C1-6알킬, NHR7 또는 할로겐이고; R3는 H이고; R7은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; R8는 할로겐, 또는 알콕시이고; n이 1인 화합물.
  62. 제30항에 있어서, R1은 F이고, R2는 NHR7이고, R7이 CH3 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(7-플루오로-6-(메틸아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산인 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009022921245-PCT00198
    여기서, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다.
  65. 제64항에 있어서, R1은 H, NHR7 또는 할로겐이고; R2는 H, C1-6알킬, NHR7 또는 할로겐이고; R3는 H이고; R7은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; R8은 할로겐, 또는 알콕시이고; n은 1인 화합물.
  66. 제30항에 있어서, R1은 F이고, R2는 NHR7이고, R7은 CH3 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
  67. 제1항에 있어서, 2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-(6-에틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈아미도)아세트산인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 혈전증 및 혈전증 관련 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 포유 동물이 인간인 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 화합물이 제2 치료제와 조합하여 투여되는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 제2 치료제가 급성심근경색증, 불안정성 협심증, 만성 안정성 협심증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 자간전증/자간증, 심부 정맥 혈전증, 색전증, 파종성 혈관내 응고 및 혈전성 혈소판감소성 자반증, 그리고 혈관 성형술, 경동맥 내막절제술, CABG (관상동맥 우회로 이식술) 후 수술, 혈관 이식술, 혈관내 장치 및 보철물의 스텐트 설치 및 삽입으로 인한 침습적 시술 후의 혈전성 및 재협착 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태 또는 장애를 치료하는데 유용한 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 제2 치료제가 항혈소판 화합물, 항응고제, 혈전용해제, 항-염증 화합물, 콜레스테롤-저하제, 혈압-강하제 및 세로토닌 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  74. 제71항에 있어서, 상기 제2 치료제가 GPIIB-IIIa 길항제, 아스피린, 포스포디에스테라제 III 억제제 및 트롬복산 A2 수용체 길항제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항혈소판 화합물인 방법.
  75. 제71항에 있어서, 상기 제2 치료제가 트롬빈 억제제, 쿠마딘, 헤파린 및 로베녹스®로 이루어진 군으로부터 선택된 항응고제인 방법.
  76. 제71항에 있어서, 상기 제2 치료제가 비-스테로이드성 항-염증제, 시클로옥시게나제-2 억제제 및 류마티스성 관절염 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 항-염증 화합물인 방법.
  77. 제71항에 있어서, 상기 화합물이 경구, 비경구 또는 국소 투여되는 방법.
  78. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 함께 1차 허혈성 사건을 겪은 환자에게 투여하는 것을 포함하는 2차 허혈성 사건 발생의 예방 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 1차 및/또는 2차 허혈성 사건이 심근경색, 안정성 또는 불안정성 협심증, 경피적 관상동맥 성형술 후 급성 재혈관폐색, 재발협착증, 혈 전성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 가역적 허혈성 신경 결손 및 간헐성 파행증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  80. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 적어도 부분적으로 ADP-유발 혈소판 응집에 의해 매개되는 포유 동물의 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 부분적으로 ADP-유발 혈소판 응집에 의해 매개되는 포유 동물의 상태 또는 장애의 예방 또는 치료 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 포유 동물이 심혈관 질환의 경향이 있는, 또는 심혈관 질환을 겪는 것인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 급성심근경색증, 불안정성 협심증, 만성 안정성 협심증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 자간전증/자간증, 심부 정맥 혈전증, 색전증, 파종성 혈관내 응고 및 혈전성 혈소판감소성 자반증, 그리고, 혈관 성형술, 경동맥 내막절제술, CABG (관상동맥 우회로 이식술) 후 수술, 혈관 이식술, 혈관 내 장치 및 보철물의 스텐트 설치 및 삽입으로 인한 침습적 시술 후의 혈전성 및 재협착 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
  83. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 제약상 허용되는 비히클 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
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