JP7080346B2 - 老化細胞によって引き起こされるかまたは媒介される状態の臨床管理における使用のためおよびがんを治療するための、Bclファミリーアンタゴニストであるホスホノアミダート - Google Patents
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Description
本願は、すべて2018年4月30日に出願の米国仮特許出願第62/664,850号(アシルベンジルアミン)、米国仮特許出願第62/664,891号(ホスホノアミダート)、米国仮特許出願第62/664,860号(ホスホリジン)、および米国仮特許出願第62/664,863号(アシルホスホノアミダート)の優先権を主張する。上に列挙した優先出願はすべて、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
下に開示されかつ権利請求される技術は概して、老化細胞、および加齢関連状態におけるそれらの役割、の分野に関する。特に、本開示は、Bclタンパク質活性を阻害する化学構造のための新規なスキャフォールドを提供する。
ここで提供される発明は、老化関連状態の治療のための新規なパラダイムを創出する。以下の開示は、老化細胞を選択的に排除するための戦略を概説し、有効な化合物、薬学的組成物、開発戦略、および治療プロトコルを提供し、それに続く多くの利点を記載している。
[本発明1001]
式(I)の化合物:
であって、式中、
X 1 が、OまたはSであり;
R 1 が、SR 21 、OR 21 、およびNR 21 R 22 より選択され;
R 3 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 4 が、水素、アルキル、置換アルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、シアノ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、C(O)OH、C(O)NH 2 、ハロゲン、SO 2 NH 2 、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよび置換アルキルオキシカルボニルより選択され;
R 21 およびR 22 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか;
またはR 21 およびR 22 がそれらが結合するN原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR 23 で置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成し;
Z 2 が、-NR 5 R 6 、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、置換アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、置換アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロより選択され;
Z 3 が、ヘテロ環、置換ヘテロ環、-NR 5 R 6 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環および置換炭素環より選択され;
R 5 およびR 6 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 11 およびR 12 がそれぞれ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニルおよび-NR 5 R 6 よりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R 31 が、H、R 12 およびL 3 -Y 3 より選択され、ここで、L 3 はリンカーであり、Y 3 は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択される、
化合物。
[本発明1002]
式(II)の化合物:
である、本発明1001の化合物であって、式中、
R 21 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;かつ
R 3 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択される、化合物。
[本発明1003]
立体異性体の式(IIa)または式(IIb):
が濃縮されている、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
Z 2 が-NR 5 R 6 であり、ここで、R 5 およびR 6 は独立して、
水素、
アルキル、および
アリールスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、(ヘテロ環)スルファニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロ環より選択される1つまたは複数の基で置換されたアルキル
より選択され、ここで、該1つまたは複数の基はさらに置換されていてもよく;かつ
Z 3 が、トリアリーレン、トリヘテロアリーレン、アリール-ヘテロアリール-アリール、ヘテロアリール-ヘテロアリール-アリール、アリール-ヘテロアリール-ヘテロアリールおよびアリール-ヘテロ環-アリールより選択される基で置換されたヘテロ環であり、ここで、該基の各環はさらに置換されていてもよい、
本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
式(IIIa)または式(IIIb)の化合物:
である、本発明1001~1004のいずれかの化合物であって、式中、
Z 4 が、CH、CR 13 およびNより選択され;
L 2 、L 3 、L 4 およびL 5 が、それぞれ独立してリンカーであり;
Y 2 が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、-NR 7 R 8 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
Y 3 が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択され;
Y 4 、Y 5 およびY 6 が独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、および置換ヘテロ環より選択され;
R 7 およびR 8 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか、またはR 7 およびR 8 がそれらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員のヘテロ環式環または置換5、6もしくは7員のヘテロ環式環を形成し;かつ
R 13 が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基である、化合物。
[本発明1006]
(i) Y 3 が置換または非置換縮合二環式ヘテロアリールである、式(IIIa)の化合物;および
(ii) Y 3 が置換または非置換フェニルである、式(IIIb)の化合物、
より選択される、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
Y 2 が、OR、OP(=O)(OR) 2 およびNR 7 R 8 より選択され、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
Y 4 およびY 6 が独立して、フェニルおよび置換フェニルより選択され;
Y 5 が、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択され;
L 4 およびL 5 が、任意のリンカーであり;
R 7 およびR 8 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか、またはR 7 およびR 8 がそれらが結合する窒素と一緒になって、5または6員のヘテロ環式環を形成し、ここで
(i)該5または6員のヘテロ環式環は、炭素上で1つまたは複数のR 40 で置換されていてもよく;かつ
(ii)該5または6員のヘテロ環式環が第2の窒素を含む場合、その第2の窒素はR 40* で置換されて第三級アミンを形成してもよく、
R 40* が、アルキル、置換アルキル、-(CH 2 ) m1 ORおよび-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;かつ
各R 40 が独立して、-OR、-N(R) 2 、-(CH 2 ) m1 OR、-(CH 2 ) m3 N(R) 2 、-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルである、
本発明1005または1006の化合物。
[本発明1008]
式(IV)の化合物:
である、本発明1005~1007のいずれかの化合物であって、式中、
Y 2 が、OR''、OP(=O)(OR'') 2 およびNR 7 R 8 より選択され;
Z 5 が、NR 19 、NH、OおよびSより選択され;
Z 7 が、SおよびOより選択され;
L 6 およびL 7 が独立して、共有結合、C 1~6 アルキルリンカーまたは置換C 1~6 アルキルリンカーであり;
R 13 およびR 14 および各R 15 が独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
R 16 が、水素、ハロゲンおよびR 15 より選択され;
R 17 およびR 18 が独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、OR、SR、NRR'、COR、OCOR、CO 2 R、CONRR'、CONRSO 2 R'、-C 1~3 アルキレンCH(OH)CH 2 OH、SO 2 RおよびSO 2 NRR'より選択され;
R 19 が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、OR、SR、NRR'、COR、OCOR、CO 2 R、CONRR'、CONRSO 2 R'、NRCOR、NRCONRR'、NRC(=S)NRR'、NRSO 2 RおよびSO 2 NRR'より選択され;
各R''が独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;かつ
RおよびR'が独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環-アルキル-および置換ヘテロ環-アルキル-より選択される、化合物。
[本発明1009]
式(Va)の化合物:
である、本発明1005~1008のいずれかの化合物であって、式中、
Z 6 が、O、NR 40* 、CHR 40 、C(R 40 ) 2 およびCH 2 より選択され;
R 40* が、アルキル、置換アルキル、-(CH 2 ) m1 ORおよび-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
各R 40 が独立して、-OR、-N(R) 2 、-C(O)OR、-(CH 2 ) m1 OR、-(CH 2 ) m3 N(R) 2 、-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;かつ
q 1 およびq 2 は独立して1~6の整数である、化合物。
[本発明1010]
式(Vb)の化合物:
である、本発明1005~1008のいずれかの化合物であって、式中、
Y 2 が、OH、OR、NH 2 、NHR、NR 2 、-OP(=O)(OR) 2 および-OP(=O)(OH) 2 より選択され、ここで、各Rは独立して、C 1~6 アルキルまたは置換C 1~6 アルキルであり;かつ
q 1 およびq 2 は独立して1~6の整数である、化合物。
[本発明1011]
式(VIa)の化合物:
である、本発明1009の化合物であって、式中、
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
Z 4 が、CHおよびNより選択され;
Z 6 が、O、CHC(O)R 18 、およびCH(CH 2 ) p R 18 より選択され、ここで、pは0~6であり、各R 18 は独立して、-OR、-N(R) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 14 およびR 16 が独立して、水素およびハロゲンより選択され;
R 17 が、SO 2 R 52 、COR 52 、CO 2 R 52 、CONR 51 R 52 、CONR 52 SO 2 R 51 およびSO 2 NR 51 R 52 より選択され;
R 18 およびR 19 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択され;かつ
R 52 が、水素、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択される、化合物。
[本発明1012]
式(VIa)の化合物であり、以下の表:
の化合物1~11のうちの1つより選択される、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
式(VIb)の化合物:
である、本発明1010の化合物であって、式中、
Y 2 が、-OR 52 、-N(R 52 ) 2 、および-OP(=O)(OR 52 ) 2 より選択され;
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
Z 4 が、CHおよびNより選択され;
R 14 およびR 16 が独立して水素であり;
R 17 が、SO 2 R 52 、COR 52 、CO 2 R 52 、CONR 51 R 52 、CONR 52 SO 2 R 51 およびSO 2 NR 51 R 52 より選択され;
R 18 およびR 19 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択され;かつ
R 52 が、水素、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択される、化合物。
[本発明1014]
式(VIb)の化合物であり、以下の表:
の化合物12~29のうちの1つより選択される、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
X 1 がOである、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
X 1 がSである、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 1 が、OHまたはOR 21 である、本発明1001~1011および1013のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 1 が、SHまたはSR 21 である、本発明1001~1011および1013のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 1 が、NH 2 またはNR 21 R 22 である、本発明1001~1011および1013のいずれかの化合物。
[本発明1020]
式(VIIa)の化合物:
である、本発明1011の化合物であって、式中、
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
Z 6 が、OおよびCH(CH 2 ) p R 18 より選択され、ここで、pは0~6であり、R 18 は、-OR、-N(R) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1~4 アルキル)であり;
R 3 およびR 21 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;かつ
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択される、化合物。
[本発明1021]
式(VIIb)の化合物:
である、本発明1013の化合物であって、式中、
Y 2 が、-OR 52 、-N(R 52 ) 2 、および-OP(=O)(OR 52 ) 2 より選択され;
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
R 3 およびR 21 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択され;かつ
R 52 が、水素、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択される、化合物。
[本発明1022]
以下の構造:
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート;
メチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート;
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート;
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(3-(メチルスルホニル)-4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)フェニル)ホスホノアミダート;
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート;
リン酸二水素(1-((3R)-3-((4-(((4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)(エトキシ)ホスホリル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-4-(フェニルチオ)ブチル)ピペリジン-4-イル)メチル
のうちの1つを有する、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
アポトーシス促進活性を有する、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
p16を発現する非がん性細胞として規定される老化細胞を、非老化細胞と比較して特異的に死滅させる、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1025]
同じ組織型の非がん細胞と比較して、がん細胞を特異的に死滅させる、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1026]
放射線照射されたIMR90細胞に対するEC 50 が0.1μM未満である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1027]
放射線照射されたIMR90細胞に対するEC 50 が、コンフルエントなIMR90細胞に対するEC 50 または増殖性IRM90細胞に対するEC 50 の、3分の1以下である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1028]
FL5.12細胞に対するEC 50 が0.1μM未満である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1029]
薬学的に適合性のある賦形剤中に本発明1001~1028のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1030]
細胞、細胞集団または組織を、本発明1001~1029のいずれかの化合物または組成物と接触させる工程
を含む、混合細胞集団または組織から老化細胞および/またはがん細胞を選択的に除去する方法。
[本発明1031]
対象における組織中の老化関連状態(ここで、老化関連状態は、老化細胞によって少なくとも部分的に引き起こされるかもしくは媒介されることを特徴とするか、または影響を受けていない組織と比較して組織内もしくはその周囲に老化細胞を過剰に有することを特徴とする)を治療する方法であって、以下の工程を含む、方法:
それを必要とする対象の組織に、組織から老化細胞を選択的に除去するのに有効な量の本発明1001~1029のいずれかの化合物または組成物を投与する工程であって、これにより対象における老化関連状態の徴候または症状を少なくとも寛解させる、工程。
[本発明1032]
老化細胞によって少なくとも部分的に引き起こされるかまたは媒介される老化関連状態の治療における使用向けに構成された、Bcl機能を阻害する量の化合物
を含む、単位用量の薬学的組成物であって、
化合物は、本発明1001~1028のいずれかの化合物であり、
組成物は、老化関連状態を呈する対象における標的組織への投与向けに構成された化合物の製剤を含み、
単位用量中の化合物の製剤および量は、対象における組織内またはその周囲の老化細胞を選択的に除去するのに効果的になるよう単位用量を構成し、これにより単回用量として組織に投与された場合に、対象において有害作用を引き起こすことなく状態の1つまたは複数の徴候または症状の重篤さを低減する、
薬学的組成物。
[本発明1033]
組織または混合細胞集団から老化細胞を選択的に排除する際の使用のためまたは老化関連状態を治療する際の使用のための、本発明1001~1028のいずれかの化合物または本発明1029の薬学的組成物。
[本発明1034]
老化関連状態を治療するための薬の製造における、本発明1001~1028のいずれかの化合物の使用。
[本発明1035]
状態が、変形性関節症である、本発明1031~1034のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1036]
状態が、眼の状態である、本発明1031~1034のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1037]
状態が、肺の状態である、本発明1031~1034のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1038]
がんを治療する方法であって、以下の工程を含む、方法:
それを必要とする対象の組織に、組織からがん細胞を選択的に除去するのに有効な量の本発明1001~1029のいずれかの化合物または組成物を投与する工程。
[本発明1039]
組織または混合細胞集団からがん細胞を選択的に排除する際の使用のためまたはがんを治療する際の使用のための、本発明1001~1028のいずれかの化合物または本発明1029の薬学的組成物。
老化細胞は、もはや複製能力を有さないが、起源の組織に残存しており、細胞老化関連分泌現象(SASP)を誘発する細胞として特徴付けられる。本開示は、多くの加齢関連状態が老化細胞によって媒介されること、および、該状態にあるかまたはその状態に近い場合に、組織からの該細胞の選択的除去をそのような状態の治療のために臨床的に用いることができること、を前提としている。
Bclタンパク質ファミリー(TC# 1.A.21)は、Bcl-2相同(BH)ドメインを共有する、進化の過程で保存されたタンパク質を含む。Bclタンパク質は、ミトコンドリアでの、プログラム細胞死の一形態であるアポトーシスを、上方または下方制御するそれらの能力が最もよく知られている。以下の説明は、本開示の化合物の科学的根拠のいくつかをユーザーが理解するのを助けるために提供される。これらの概念は発明を実施するためには必要ではないし、明示的に記載されているかまたは要求されていることを超えて本明細書において記載の化合物および方法の使用を何ら限定するものではない。
本開示は、Bclタンパク質の活性部位における好ましい結合コンホメーションを提供することができ、強力な阻害活性を有しかつ/または標的細胞のアポトーシスを促進する化合物を与える、コアN-置換ホスホノアミダート結合部分に基づくスキャフォールドを有するBcl阻害剤ホスホノアミダート化合物を含む。
によって記載されるホスホノアミダート化合物を含み、式中、
X1は、OまたはSであり;
R1は、SH、SR21、OH、OR21およびNR21R22より選択され;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか;または、R1およびR3はそれらが結合するNおよびP原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR23で置換されていてもよい、5、6または7員のヘテロ環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、シアノ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、C(O)OH、C(O)NH2、ハロゲン、SO2NH2、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよび置換アルキルオキシカルボニルより選択され;
R21およびR22は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか;
またはR21およびR22はそれらが結合するN原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR23で置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成し;
各R23は独立して、アルキル、置換アルキル、-CONH2、COOH、CONHR21、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシより選択され;
Z2は、-NR5R6、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、置換アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、置換アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロより選択され;
Z3は、ヘテロ環、置換ヘテロ環、-NR5R6、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環および置換炭素環より選択され;
R5およびR6は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R11およびR12はそれぞれ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニルおよび-NR5R6よりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R31は、H、R12およびL3-Y3より選択され、ここで、L3はリンカーであり、Y3はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択される。
によってさらに記載することができ、式中、R21は、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;R3は水素、アルキルおよび置換アルキルより選択される。
が濃縮されていてもよい。
によってさらに記載することができ、式中、
Z4は、CH、CR13およびNより選択され;
L2、L3、L4およびL5は、それぞれ独立してリンカーであり;
Y2は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、-NR7R8、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
Y3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択され;
Y4、Y5およびY6は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、および置換ヘテロ環より選択され;
R7およびR8は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員のヘテロ環式環または置換5、6もしくは7員のヘテロ環式環を形成し;かつ
R13は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基である。
によってさらに記載することができ、式中、
Y2は、OR''、OP(=O)(OR'')2およびNR7R8より選択され;
Z5は、NR19、NH、OおよびSより選択され;
Z7は、SおよびOより選択され;
L6およびL7は独立して、共有結合、C1~6アルキルリンカーまたは置換C1~6アルキルリンカーであり;
R13およびR14および各R15は独立して、アルキル、置換アルキル(例えば、CF3)、アルコキシ、置換アルコキシ(例えば、-OCF3)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
R16は、水素、ハロゲンおよびR15より選択され;
R17およびR18は独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、OR、SR、NRR'、COR、OCOR、CO2R、CONRR'、CONRSO2R'、-C1~3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2RおよびSO2NRR'より選択され;かつ
R19は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、OR、SR、NRR'、COR、OCOR、CO2R、CONRR'、CONRSO2R'、NRCOR、NRCONRR'、NRC(=S)NRR'、NRSO2RおよびSO2NRR'より選択され;
各R''は独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~6アルキル)であり;かつ
RおよびR'は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環-アルキル-および置換ヘテロ環-アルキル-より選択される。
Y2がNR7R8であり、
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒になって、1つまたは複数の-OR、-N(R)2、-(CH2)m1OR、-(CH2)m3N(R)2、-(CH2)m2OP(=O)(OR)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2でさらに置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成してもよい、式(IV)の化合物
を含み、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルである。Rは、メチル、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキルであってもよい。R7およびR8によって形成される5または6員のヘテロ環式環は、さらに置換されていてもよい、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルなどの6員環であってもよい。
またはその立体異性体でさらに記載することができ、式中、
Z6は、O、NR40*、CHR40、C(R40)2およびCH2より選択され;
R40*は、アルキル、置換アルキル、-(CH2)m1ORおよび-(CH2)m2OP(=O)(OR)2より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
各R40は独立して、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-(CH2)m1OR、-(CH2)m3N(R)2、-(CH2)m2OP(=O)(OR)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
q1およびq2は独立して1~6の整数である。
でさらに記載することができ、式中、Y2は、OH、OR、NH2、NHR、NR2、-OP(=O)(OR)2および-OP(=O)(OH)2より選択され、ここで、各Rは独立してC1~6アルキルまたは置換C1~6アルキルであり;q1およびq2は独立して1~6の整数である。
でさらに記載することができ、式中、
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
Z4は、CHおよびNより選択され;
Z6は、O、CHC(O)R18、およびCH(CH2)pR18より選択され、ここで、pは0~6であり、各R18は独立して、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2より選択され、ここで各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
R14およびR16は独立して、水素およびハロゲンより選択され;かつ
R17は、SO2R52、COR52、CO2R52、CONR51R52、CONR52SO2R51、およびSO2NR51R52より選択され;
R18およびR19は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R52は、水素、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択される。
でさらに記載することができ、式中、
Y2は、-OR52、-N(R52)2、および-OP(=O)(OR52)2より選択され;
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
Z4は、CHおよびNより選択され;
R14およびR16は独立して、水素およびハロゲンより選択され;かつ
R17は、SO2R52、COR52、CO2R52、CONR51R52、CONR52SO2R51およびSO2NR51R52より選択され;
R18およびR19は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R52は、水素、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択される。
でさらに記載することができ、式中、
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
Z6は、OおよびCH(CH2)pR18より選択され、ここで、pは0~6であり、R18は、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
R3およびR21は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;かつ
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択される。
でさらに記載することができ、式中、
Y2は-、OR52、-N(R52)2、および-OP(=O)(OR52)2より選択され;
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
R3およびR21は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R52は、水素、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択される。
これらおよび他の化合物は、それらが本開示に係る使用のための候補薬剤であることを示す様式でそれらが作用する能力について分子レベルで評価することができる。
本開示に係る使用のための医薬品の調製および製剤化は、例えば、現行版のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに記載されているような標準的な技術を組み込むことができる。製剤化は、典型的には、標的老化細胞への活性剤のアクセスを向上し、かつ、治療されている状態に関与していない組織に対する副作用または曝露を最小限に抑えながら効果の至適期間を提供する様式で、例えば局所投与による、標的組織への投与向けに、最適化される。
老化細胞は年齢とともに蓄積され、これが、老化細胞によって媒介される状態が、高齢者でより頻繁に起こる理由である。さらに、肺組織に対する様々な種類のストレスが老化細胞の出現およびそれらが現れる表現型を促進し得る。細胞ストレッサーは、酸化ストレス、代謝ストレス、DNA損傷(例えば、環境紫外光曝露または遺伝的障害の結果として)、がん遺伝子の活性化、およびテロメア短縮(例えば、過剰増殖から生じる)を含む。そのようなストレッサーに晒される組織は、老化細胞の保有率がより高い可能性があり、これは翻って、より若い年齢でまたはより重症の形態で、特定の状態の発症につながり得る。特定の状態に対する遺伝的感受性は、疾患を媒介する老化細胞の蓄積が、直接的または間接的に遺伝的要素によって影響され得、これがより早期の発症につながる場合があることを示唆している。
本開示のBcl阻害剤は、様々な老化関連状態の予防または治療のために用いることができる。そのような状態は、典型的には(必ずというわけではないが)、状態の部位内またはその周辺の老化細胞(p16および他の老化マーカーを発現する細胞など)またはp16および他の老化マーカーの発現が、そのような細胞の頻度または影響を受けていない組織におけるそのような発現のレベルと比較して過剰であることによって特徴付けられる。現状で着目する非限定例は、以下のセクションで説明するように変形性関節症、眼疾患、および肺疾患の治療を含む。
本開示に列挙するBcl阻害剤のいずれも、本開示に従って変形性関節症を治療するために開発することができる。同様に、本開示に列挙するBcl阻害剤は、変形性関節症に侵された関節を非限定的に含む、それを必要とする対象における関節内またはその周辺の老化細胞を選択的に排除するために開発することができる。
本開示に列挙されているBcl阻害剤のいずれも、対象の眼内またはその周囲の老化細胞を除去することによって、それを必要とする対象における眼の状態を予防するかまたは治療するために用いることができ、これにより疾患の少なくとも1つの兆候または症状の重症度が低下する。そのような状態は眼底疾患および前眼疾患の両方を含む。同様に、本開示に列挙するBcl阻害剤は、それを必要とする対象における眼組織内またはその周辺の老化細胞を選択的に排除するために開発することができる。
本開示に列挙するBcl阻害剤のいずれも、本開示に従って肺疾患を治療するために開発することができる。同様に、本開示に列挙するBcl阻害剤は、それを必要とする対象の肺内またはその周辺の老化細胞を選択的に排除するために開発することができる。治療できる肺の状態は、特発性肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および肺気腫を含む。
老化細胞死滅化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療に用いることができ、例えば、対象におけるアテローム性動脈硬化プラークの形成、拡大、または進行を阻害することによる。老化細胞死滅化合物はまた、対象の1つまたは複数の血管に存在するアテローム性動脈硬化プラークの安定性を向上するために用いることができ、これにより、それらが血管を破裂させることおよび閉塞させることを阻害する。
以下の例示的化合物が上に示す式に含まれ、これらは本開示の一部として記載される様々な用途向けにスクリーニングおよび開発することができる。
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-ヒドロキシ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
メチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(3-(メチルスルホニル)-4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)フェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-ヒドロキシ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-(メチルスルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-(メチルスルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-(メチルスルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
N-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミジン酸
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
リン酸二水素(1-((3R)-3-((4-(((4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)(エトキシ)ホスホリル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-4-(フェニルチオ)ブチル)ピペリジン-4-イル)メチル
リン酸二水素1-((3R)-3-((4-(((4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)(エトキシ)ホスホリル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-4-(フェニルチオ)ブチル)ピペリジン-4-イル
エチル(R)-N-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(S)-N-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
「老化細胞」は、典型的には複製する細胞型に由来すると一般的に考えられているが、老化または細胞状態に変化を引き起こす他の事象の結果としてもはや複製することができない。文脈に応じて、老化細胞は、p16、またはp16、老化関連β-ガラクトシダーゼ、およびリポフスチンより選択される少なくとも1つのマーカー;場合によってはこれらのマーカーのうちの2つ以上、ならびに非限定的にはインターロイキン6ならびに炎症性、血管新生および細胞外マトリクス修飾タンパク質などの細胞老化関連分泌現象(SASP)の他のマーカーを発現しているとして特定することができる。特に明記しない限り、特許請求の範囲で言及される老化細胞は、がん細胞を含まない。
米国においておよび有効である他の法域におけるすべての目的で、本開示で引用されるあらゆる刊行物および特許文書は、そのような各刊行物または文書が参照により本明細書に組み入れられることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
候補化合物がBcl-2およびBcl-xL活性を阻害する能力は、直接結合によって分子レベルで測定できる。このアッセイは、PerkinElmer Inc., Waltham, Massachusettsによって市販されている酸素チャネリングに基づく均質アッセイ技術を用いる;Eglin et al., Current Chemical Genomics, 2008, 1, 2-10を参照されたい。試験化合物は、標的Bclタンパク質、および、ビオチンで標識された対応する同族リガンドであるペプチドと組み合わされる。混合物を次いでストレプトアビジン含有発光ドナービーズおよび発光アクセプタービーズと組み合わせ、これは、化合物がペプチドのBclタンパク質への結合を阻害した場合に発光を比例的に減少させる。
ヒト線維芽細胞IMR90細胞は、American Type Culture Collection (ATCC(登録商標))からCCL-186という名称で入手可能である。細胞は、3%O2、10%CO2、および約95%湿度の雰囲気中で、FBSおよびPen/Strepを含むDMEM中で、75%未満のコンフルエンシーに維持される。細胞を、放射線照射細胞(使用前に、放射線照射後14日間培養)、および静止細胞(使用前に、4日間高密度で培養)に群分けする。
単一ロットからのヒト臍帯静脈(HUVEC)細胞を、ATCCからの内皮細胞増殖キット(商標)-VEGFを補充した血管細胞基本培地で約8倍まで集団を倍加させ、次いで凍結保存した。アッセイ開始の9日前に老化集団用の細胞を解凍し、約27,000個/cm2で播種した。すべての細胞を5%CO2および3%O2の加湿インキュベータで培養し、培地を48時間毎に交換した。播種の2日後、細胞にX線源から12Gyの放射線を送り放射線照射した。アッセイ開始の3日前に非老化集団用の細胞を解凍し、老化集団と同様に播種する。アッセイの1日前に、すべての細胞をトリプシン処理し、55μL/ウェルの最終容量で、5,000個/ウェルの老化細胞と10,000個/ウェルの非老化細胞とを、別々の384ウェルプレートに播種した。各プレートでは、中央の308ウェルが細胞を含み、外周のウェルを70μL/ウェルの脱イオン水で満たした。
この実施例は、変形性関節症の治療のためのマウスモデルにおける、MDM2阻害剤の試験を説明する。臨床治療における使用のためのBcl阻害剤を試験しかつ開発するために必要な変更を加えて適合させることができる。
この実施例は、眼底疾患、特に糖尿病性網膜症の治療のためのマウスモデルにおけるBcl阻害剤の試験を説明する。臨床治療における使用のために老化細胞死滅剤を試験すべく必要な変更を加えて適合させることができる。
この実施例は、肺疾患の治療のためのマウスモデル、具体的には特発性肺線維症(IPF)向けのモデルにおける阻害剤の試験を説明する。臨床治療における使用のためのBcl阻害剤を試験しかつ開発するために必要な変更を加えて適合させることができる。慢性閉塞性肺疾患(COPD)のモデルとして、マウスを紙巻きタバコの煙に曝露した。
この実施例は、アテローム性動脈硬化症の治療のためのマウスモデルにおけるMDM2阻害剤の試験を説明する。試験化合物は、局所的よりもむしろ全身的に投与される。モデルは、低密度リポタンパク質の受容体が不足したLDLR-/-系統のマウスにおいて行われる。ここに記載の実験は、臨床治療における使用のための他のタイプの阻害剤を試験しかつ開発するために必要な変更を加えて適合させることができる。
化合物の細胞活性は、インターロイキン-3(IL-3)依存性前リンパ球性FL5.12マウス細胞株において評価できる。IL-3がなくなると、アポトーシス促進因子BimおよびPumaの上方制御により、FL5.12アポトーシスを誘導する。Bcl-2(FL5.12-Bcl-2)またはBcl-xL(FL5.12-Bcl-xL)の過剰発現は、BimおよびPumaを隔離することによって、IL-3がない影響から保護する。化合物は、Bcl-2またはBcl-xLの過剰発現によってもたらされる防護を反転させる。化合物は、FL5.12細胞がアポトーシス促進刺激を受けないIL-3の存在下では、細胞死の誘発に効果がない。IL-3がない場合にFL5.12-Bcl-2またはFL5.12-Bcl-xL細胞を死滅させる化合物の能力は、カスパーゼ阻害剤ZVADの存在下で弱めることができ、細胞死滅がカスパーゼ依存性であることを示す
図1A、1B、および1Cは、ホスホノアミダートを調製するために用いることができる一般的な合成スキームを示す。
ジオキサン(4M、5mL)中の塩酸の溶液に(R)-(4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(615mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣(2R)-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-アミン二塩酸塩を精製せずに用いた。
LCMS (ESI) M+H = 267.2(遊離塩基)
0℃で冷却した濃硫酸(180mL)にN-ヨードスクシンイミド(15.9g、70.8mmol)を少しずつ加えた。均一になるまで混合物を15分間撹拌した。シリンジを介して1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5g、35.4mmol)を3分間かけて滴下し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。砕いた氷(800mL)に混合物を注ぎ、色が薄黄色まで薄くなるまで10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(200mL)で処理した。水相をDCM(3×200mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~10%酢酸エチル、ヘキサン)によって精製して、1-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンゼンを薄黄色の油状物として得た(8.85g、収率94%)。
DMF(15mL)中の(2R)-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-アミン二塩酸塩(517mg、1.5mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL、7.5mmol)を加えた。次いでDMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンゼン(502mg、1.88mmol)の溶液を加え、混合物を80℃まで3時間加熱した。混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(Reveleris、20gシリカカートリッジ、20~60%酢酸エチル、ヘキサン)で精製して、4-ヨード-N-[(2R)-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-イル]-2-ニトロアニリンを赤色の油状物として得た(580mg、収率66%)。
LCMS (ESI) M+H = 514.0, M-H = 512.0
ドライアセトニトリル(5mL)中の次亜リン酸アニリニウム(270mg、1.70mmol)の溶液に窒素雰囲気下でトリエトキシ(オクチル)シラン(470mg、1.7mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、次いで4-ヨード-N-[(2R)-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-イル]-2-ニトロアニリン(290mg、0.56mmol)、Pd2(dba)3(55mg、0.06mmol)、キサントホス(69mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(78mL、0.56mmol)を加え、混合物を1時間加熱還流させた。混合物をアセトニトリル(20mL)で希釈し、ヘキサン(2×20mL)で洗浄した。アセトニトリル相をブライン(50mL)および水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(フラッシュマスターII、24gシリカカートリッジ、0~5%メタノール、DCM)によって精製して、(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスフィン酸エチルをオレンジ色の樹脂(189mg、収率70%)として得、これを精製せずに用いた。
LCMS (ESI) M+H = 480.1, M-H = 478.2
トルエン(80mL)および氷酢酸(4mL)中の3-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド(40.8g、201mmol)の溶液にアセト酢酸エチル(28.5mL、225mmol)およびピペリジン(1.2mL)を加えた。混合物を2.5時間加熱還流させ、遊離した水をディーン・スターク装置で集めた。混合物をトルエン(100mL)、EtOAc(200mL)およびヘキサン(100mL)の混合物で希釈した。得られた溶液を1M HCl水溶液(100mL)、水(100mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣を熱ヘキサン(100mL)で処理し、室温まで冷却し、さらに氷/アセトン浴で冷却した。固形物をろ過により集め、氷冷ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジリデン)-3-オキソブタノエートを黄色の固形物(38.18g、収率60.3%)として得た。ろ液を80mLまで濃縮し、分離した物質をろ過により集め、シリカフラッシュクロマトグラフィー(Reveleris、40gカートリッジ、ヘキサン中0~100%DCM)により精製して、追加の所望の生成物を黄色の固形物(8.8g、収率13.9%)として得た。
LCMS (ESI) [M+H]+ = 315.0/317.0 [M+Na]+ = 337.0/339.0
エタノール(240mL)中のエチル-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジリデン)-3-オキソブタノエート(46.8g、148.5mmol)および4-クロロベンズアルデヒド(21.4g、152.2mmol)の溶液にトリエチルアミン(31mL、222mmol)を加えた。混合物に5分間窒素ガスを吹き込み、次いで3-ベンジル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウムクロリド(6.0g、22mmol)を加えた。混合物を70℃まで2時間窒素雰囲気下で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣の粗生成物をEtOAc(700mL)に溶解し、1M HCl水溶液(130mL)、水(2×150mL)およびブライン(2×20mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、2-アセチル-3-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタン酸エチルをオレンジ色のガム状物(73.1g)として得、これを精製せずに用いた。
LCMS (ESI) [M+Na]+ = 477.0/479.0
窒素ガスを混合物に吹き込みながら氷酢酸(140mL)中の2-アセチル-3-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブタン酸エチル(73.1g)の溶液にイソプロピルアミン(85mL)を15分間かけて滴下した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下130℃で2時間加熱した。混合物をEtOAc(600mL)で希釈し、水(500mL)およびブライン(50mL)で処理した。pHが約1に達するまで1M HCl水溶液を加えた。有機層を分離し、水(4×500mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣を熱メタノール(250mL)で処理し、得られた溶液を室温まで冷却し、次いでアイス-アセトン浴でさらに冷却した。析出した固形物をろ過により集め、冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-2-メチル-ピロール-3-カルボン酸エチルを薄黄色の固形物として得た(44.4g、2工程で収率62%)。
LCMS(ESI)単一の主ピーク、イオン化不良。
トリフルオロ酢酸(190mL)に4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-2-メチル-ピロール-3-カルボン酸エチル(44.3g、92.5mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流させた。混合物を氷水(800mL)に注ぎ、EtOAc(800mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をpH>9に達するまで水(4×500mL)および飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。次いで有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して3-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピロールを薄黄色の固形物として得(36.1g、収率96%)、これを精製せずに用いた。
LCMS (ESI) [M+H]+ = 406.1/408.1
無水DMSO(200mL)中の3-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピロール(24.0g、59.0mmol)の溶液に窒素雰囲気下で4-ニトロフェニルピペラジン(33.0g、159mmol)およびDMPAO(11.6g、60.0mmol)を加えた。混合物を温め、超音波処理して可溶化を促進し、窒素ガスを溶液に数分間吹き込んだ。次いで炭酸カリウム(32.44g、234.7mmol)およびヨウ化銅(I)(2.88g、15.1mmol)を加え、窒素の吹き込みをさらに5分間続けた。混合物を窒素下で6時間120℃まで加熱した。混合物をDCM(800mL)、水(1.5L)および飽和NH4Cl水溶液(400mL)で処理した。有機層を分離し、水層をDCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5×500mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をDCM(最小量)に溶解し、MeOH(過剰)で処理した。体積がほぼ半分に減少するまで混合物を70℃まで加熱した。懸濁液を0℃で冷却し、固形物をろ過により集め、冷MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させて1-[3-[2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-ピロール-3-イル]-5-フルオロ-フェニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを黄色の固形物(19.2g、収率61%)として得た。追加の固形物がろ液中に析出するのが観察され、ろ過によって集め、冷MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、追加の所望の生成物を黄色の固形物(1.28g、収率4%)として得た。
LCMS(ESI)単一の主ピーク、イオン化不良。
DMF(250mL)中の1-[3-[2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-ピロール-3-イル]-5-フルオロ-フェニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(20.4g、38.3mmol)の溶液にDMF(50mL)中のN-ヨードスクシンイミド(10.45g、46.4mmoL)の溶液を0℃で加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を氷/水(1.3L)で希釈した。析出した固形物をろ過により集め、水で洗浄し、次いでDCMに溶解した。得られた溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をMeOHでトリチュレーションし、固形物をろ過により集め、真空下で乾燥させて1-[3-[2-(4-クロロフェニル)-4-ヨード-1-イソプロピル-5-メチル-ピロール-3-イル]-5-フルオロ-フェニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを黄色の固形物(23.0g、収率91%)として得、これを精製せずに用いた。
LCMS(ESI)単一の主ピーク、イオン化不良。
無水DMSO(120mL)中の1-[3-[2-(4-クロロフェニル)-4-ヨード-1-イソプロピル-5-メチル-ピロール-3-イル]-5-フルオロ-フェニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(13.35g、18.23mmol)の溶液に窒素雰囲気下でプロリンナトリウム塩(3.05g、22.3mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩(20.2g、198mmol)を加えた。次いでヨウ化銅(I)(3.52g、18.5mmol)を加え、混合物を105℃まで19時間加熱した。混合物をEtOAc(1.5L)、水(500mL)および飽和NH4Cl水溶液(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×500mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~60%EtOAc)で精製した。所望の生成物含有画分を合わせ濃縮し、EtOAc/ヘキサンからの再結晶化によってさらに精製して1-[3-[2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-メチルスルホニル-ピロール-3-イル]-5-フルオロ-フェニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンをオレンジ色の固形物(9.18g、41%)として得た。シリカクロマトグラフィーおよびEtOAc/ヘキサンからの再結晶化のプロセスを繰り返すことを経て追加の所望の生成物(2.7g、12%)を得た。
LCMS (ESI) [M+H]+ = 611.2
エタノール(50mL)中の1-[3-[2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-メチルスルホニル-ピロール-3-イル]-5-フルオロ-フェニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.34g、3.82mmol)の溶液に窒素雰囲気下で濃塩酸(4mL)および二塩化スズ(II)二水和物(4.32g、19.1mmol)を加えた。混合物を5時間加熱還流させた。混合物を1/3の容量まで濃縮し、酢酸エチル(200mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)とに分割した。層を分離し水層を酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水(3×80mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)アニリンを黄褐色の泡状固形物(2.30g、>100%)として得、これを精製せずに用いた。
LCMS (ESI) M+H = 581.2
ドライTHF(2mL)中の4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)アニリン(158mg、0.271mmol)の溶液に窒素雰囲気下0℃で(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスフィン酸エチル(130mg、0.27mmol)、四臭化炭素(270mg、0.81mmol)およびトリエチルアミン(113μL、0.813mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:DCM(8:2)中の0%MeOHを酢酸エチル:DCM(8:2)中の5%MeOHまで増加)により精製しエチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダートをジアステレオ異性体の混合物(21mg、収率7%)として得た。
LCMS (ESI) M+2H/2 = 529.8.
選択した化合物を実施例1に記載の方法に従って、インビトロアッセイにおいてBcl-2へのリガンド結合の阻害について評価した。化合物を実施例3に記載の方法に従って、HRMEC細胞株における老化細胞死滅活性についても評価した。
Claims (27)
- 式(VIa)の化合物またはその塩形態:
式中、
X 1 が、OまたはSであり;
R 1 が、SR 21 、OR 21 、およびNR 21 R 22 より選択され;
R 3 が、水素、およびC 1~6 アルキルより選択され;
R4が、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
Z4が、CHおよびNより選択され;
Z6が、O、CHC(O)R18a、およびCH(CH2)pR18aより選択され、ここで、pは0~6であり、各R18aは独立して、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2であり、ここで、各Rは独立して、H、またはアルキルであり;
R14およびR16が独立して、水素およびハロゲンより選択され;
R17が、SO2R52、COR52、CO2R52、CONR51R52、CONR52SO2R51およびSO2NR51R52より選択され;
R18 、R19 、R 21 、R 22 およびR 52 が独立して、水素、およびC 1~6 アルキルより選択され;
R51が、C1~6アルキルである。 - 式(VIb)の化合物またはその塩形態:
式中、
X 1 が、OまたはSであり;
R 1 が、SR 21 、OR 21 、およびNR 21 R 22 より選択され;
R 3 が、水素、およびC 1~6 アルキルより選択され;
Y2が、-OR52、-N(R52)2、および-OP(=O)(OR52)2より選択され;
R4が、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
Z4が、CHおよびNより選択され;
R14およびR16が独立して水素およびハロゲンより選択され;
R17が、SO2R52、COR52、CO2R52、CONR51R52、CONR52SO2R51およびSO2NR51R52より選択され;
R18 、R19 、R 21 、R 22 およびR 52 が独立して、水素、およびC 1~6 アルキルより選択され;
R51が、C1~6アルキルである。 - 以下の構造:
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート;
メチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート;
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート;
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(3-(メチルスルホニル)-4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)フェニル)ホスホノアミダート;
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート;
リン酸二水素(1-((3R)-3-((4-(((4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)(エトキシ)ホスホリル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-4-(フェニルチオ)ブチル)ピペリジン-4-イル)メチル
のうちの1つより選択される、化合物またはその塩形態。 - R 1 が、OR 21 である、請求項1記載の化合物。
- R 3 が、水素である、請求項1記載の化合物。
- R 4 が、NO 2 である、請求項1記載の化合物。
- R 14 が、ハロゲンである、請求項1記載の化合物。
- R 16 が、ハロゲンである、請求項1記載の化合物。
- R 17 が、SO 2 R 52 である、請求項1記載の化合物。
- R 18 が、C 1~6 アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R 19 が、C 1~6 アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Z 4 が、Nである、請求項1記載の化合物。
- Z 6 が、O、およびCH(CH 2 ) p R 18a より選択され、R 18a が、-OH、および-OP(=O)(OH) 2 より選択される、請求項1記載の化合物。
- R 1 が、OR 21 である、請求項3記載の化合物。
- R 3 が、水素である、請求項3記載の化合物。
- R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、およびSO 2 CF 3 より選択される、請求項3記載の化合物。
- R 14 が、ハロゲンである、請求項3記載の化合物。
- R 16 が、ハロゲンである、請求項3記載の化合物。
- R 17 が、SO 2 R 52 である、請求項3記載の化合物。
- R 18 が、C 1~6 アルキルである、請求項3記載の化合物。
- R 19 が、C 1~6 アルキルである、請求項3記載の化合物。
- Z 4 が、Nである、請求項3記載の化合物。
- Y 2 が、-OH、および-N(C 1~6 アルキル) 2 より選択される、請求項3記載の化合物。
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